TW200918078A - Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-O-glucoside derivative - Google Patents

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200918078 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含如下文所述之式⑴之吡唑葡萄糖 苷衍生物與如下文指定之DPP IV抑制劑之醫藥組合物，該 醫藥組合物適於治療或預防一或多種選自〗型糖尿病、2型 糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常及高血糖 症之病狀。 而且，本發明係關於在有需要之患者中達成以下之方 法： 預防 碼绂代榭失凋進展、延遲或治療代謝失調； 改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白Hb A1 c ; 預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、空腹血 液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或自代謝症候群發 型糖尿病； 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症； 減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕； 預防或、冶療胰腺β細胞變性及/或改善及/或恢復騰腺㈣ 胞功能及/或恢復胰腺胰島素分泌功能； 預防、減緩、延遲或治療由 康由肝月曰異常堆積 病或病狀； 1巧 < 疾 維持及/或改善胰島素敏感性 血症及/或胰島素抗性， 哥靠 132757.doc 200918078 其特徵在於組合或交替投與如下文所定義之式⑴之吡唑_ 0-葡萄糖苷衍生物與如下文所定義之DPP IV抑制劑。 另外’本發明係關於如下文所定義之式⑴之吡唑葡 萄糖苷衍生物的用途，其係用以製造用於上文及下文所述 方法之藥劑。 另外’本發明係關於如下文所定義之DPP Iv抑制劑的用 途，其係用以製造用於上文及下文所述方法之藥劑。 本發明亦係關於本發明醫藥組合物用以製造用於上文及 下文所述方法之藥劑的用途。 【先前技術】 專利申請案歐洲專利第！ 213 296號、歐洲專利第} 338 603 A1號、歐洲專利第！ 354 888號、歐洲專利第1364 號、歐洲專利第1 364 958號、歐洲專利第} 4〇〇 529號、歐 洲專利第 1 389 621 號、WO 03/020737 及 w〇 2〇〇7/〇8〇17〇 闡述新穎吡唑-0-葡萄糖苷衍生物。該等吡唑_〇_葡萄糖苷 衍生物被建議作為泌尿器官糖排泄之誘導劑且作為治療糖 尿病之藥劑。歐洲專利申請案第Ep】5〇〇4〇3川虎闡述腎 臟葡萄糖重吸收抑制劑與降血糖劑之組合。國際專利申請 案WO 2007/014895闡述作為SGLT2抑制劑之吡唑_〇_葡萄 糖苷衍生物及其用於治療代謝失調之用途。 腎過濾及對葡萄糖之再攝取及其他機制可解釋血漿葡萄 糖濃度穩定狀態且因此可作為抗糖尿㈣標。經過遽葡萄 糖跨腎臟上皮細胞之再攝取係沿鈉梯度⑴經由位於小管刷 狀緣膜（brush-border membr叫上之納依賴性葡萄糖協同 132757.doc 200918078 轉運蛋白（SGLT)進行。至少有3種表現型不同且理化性質 不同之SGLT同型異構體（2)。SGLT2僅在腎中表現⑺，而 SGLT1還在如腸、結腸、骨骼肌及心肌等其他組織中表現 (4·5) ’。已發現SGLT3在腸之間質細胞中為葡萄糖傳感器而 無任何轉運機能（6h此外，潛在地，其他相關但尚未經表 徵之基因可能有助於腎臟葡萄糖重攝取（7, 8, 9)。在正常血 糖濃度下，葡萄糖藉由腎臟中之SGLT完全吸收，而在葡 萄糖濃度高於1 〇 mM時，腎臟之再攝取能力達到飽和，此 導致葡萄糖尿（糖尿病）。該閾值濃度可藉由SGLT2抑制降 低。已在用SGLT抑制劑根皮苷之實驗中顯示，SGLT抑制 會部分抑制葡萄糖自腎小球遽液至血液中之重攝取而導致 血液葡萄糖濃度降低並導致糖尿（10;n)。 (1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol.280, F10-F18 ； (2) Wright, E.M.等人.（2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8 ； (3) You，G.等人.（1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371 ； (4) Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560 ； (5) Zhou，L.等人.（2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346 ; (6) Diez-Sampedro，A· 等人(2003)Proc·Natl·Acad·Sci· USA 100(20), 1 1753-1 1758 ； (7) Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330 ； 132757.doc 200918078 (8) Curtis，R.AJ. (2003)美國專利申請案第 2003/0054453 號； (9) Bruss，M.及 Bonisch，H. (2001) Cloning and functional

kidney(Genbank 登記號為 AJ305237); (10) Rossetti，L·等人.（987) J. Clin. Invest· 79, 1510- 1515 ； (11) Gouvea，W.L. (1989) Kidney Int· 35(4):1041-1048。 DPP IV抑制劑代表經研發用於治療或改善患有2型糖尿 病之患者之血糖控制的新藥劑種類。 用於治療2型糖尿病之目前在臨床試驗中的特定〇ρρ IV 抑制劑包括（例如）以下： -具有下文結構式A之西他列^丁（sitagliptin) (MK-0431)係 (370-3-胺基 _ι_[3_(三氟甲基）_5,6,7,8四氫 _5H_[12,4]三唑 并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁 _1_酮，亦命名為 (2幻側氧基三氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8//)_基]_1_(2,4,5_三氟苯基）丁_2_胺，

在一個實施例中，西他列汀係呈其磷酸二氫鹽（即磷酸 西他列>丁）形式。在又一實施例中，磷酸西他列汀係呈其 結晶無水合物或單水合物形式。一類該實施例係指磷酸西 132757.doc 200918078 他列汀單水合物。西他列汀游離驗及其醫藥上可接受之鹽 揭示於美國專利第6,6"，871號及WO 03/004498之實例7 中。結晶磷酸西他列汀單水合物揭示於WO 2005/003 135及 WO 2007/050485中。因此，對於（例如）該化合物或其鹽之 製造或調配方法的細節請參照該等文件。西他列汀之錠劑 調配物可以商品名Januvia®購得。 -具有下文結構式B之維格列汀（vildagliptin) (LAF-237) 係（2S)-{[(3-羥基金剛烷-1-基）胺基]乙醯基}吡咯啶-2-曱 腈，亦命名為（S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2_ 氰基-D比嘻啶，

維格列汀具體揭示於美國專利第6，166,063號及w〇 00/34241之實例1中。維格列汀之特定鹽揭示於w〇 2007/019255中。維格列汀之結晶形式以及維格列汀錠劑 調配物揭示於WO 2006/078593中。維格列汀可如 00/34241或WO 2005/067976中所述調配。緩釋維格列汀調 配物闡述於WO 2006/135723中。因此，對於（例如）該化合 物或其鹽之製造或調配方法的細節請參照該等文件。預期 維格列江之錠劑調配物可以商品名Gaivus(g)購得。 -具有下文結構式c之薩沙列汀（SaxagHptin) 132757.doc -10- 200918078 4771 18)係（lS，3S，5S)-2-{(2S)-2-胺基-2-(3-羥基金剛烷-1- 基）乙醯基}-2-氮雜二環[3.1_〇]己烷_3_甲腈，亦命名為（s)_ 3-羥基金剛烷基甘胺酸-L-順式-4,5-亞曱基脯胺酸腈，

薩沙列汀具體揭示於美國專利第6,395,767號及w〇 01 /68603之實例60中。在一個實施例中，薩沙列汀係呈其 HC1鹽或其單苯甲酸鹽形式（如w〇 2004/05285〇中所揭 示）。在又一實施例中’薩沙列汀係呈其游離鹼形式。在 再一實施例中，薩沙列汀係呈游離鹼之單水合物形式（如 WO 2004/052850中所揭示）。用於製備薩沙列汀之方法亦 揭示於WO 2005/10601 1及WO 2005/1 15982中。薩沙列汀 可如WO 2005/1 17841中所述調配於錠劑中。因此，對於 (例如）該化合物或其鹽之製造、調配或使用方法的細節請 參照該等文件。

-具有下文結構式D之德納列汀（Denagliptin) (GSK 823093)係（2S，4S)-l-[(2S)-2-胺基-3,3-雙（4·氟笨基）丙酿 基]-4-氟吼咯啶-2-甲腈，亦命名為（2S，4S)-4-氟β (4-氟苯基）_L-苯基丙胺醯基]-2-η比咯啶甲腈 132757.doc 200918078

德納列汀具體揭示於美國專利第7，132,443號及w〇 03/00253 1中。在一個實施例中，德納列汀係呈其鹽酸鹽 形式（如WO 03/002531之實例2中所揭示）或其曱笨磺酸鹽 形式（如WO 2005/009956中所揭示一類該實施例係指德 納列汀曱苯磺酸鹽。結晶無水德納列汀甲苯磺酸鹽揭示於 WO 2005/009956中。因此，對於該化合物或其鹽之製造方 法的細節請參照該等文件。 -具有下文結構式E之阿格列汀（Ai〇giiptin) (SYR-322)係 2-({6-[(3R)-3-胺基六氫吡啶基]_3_甲基_2,4_二側氧基_ 3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基}甲基）苄腈

阿格列汀具體揭示於美國專利第2005/261271號、歐洲 專利第1586571號及WO 2005/095381中。在一個實施例 132757.doc 12 200918078 中，阿格列汀係呈其苯甲酸鹽、其鹽酸鹽或其甲苯磺酸鹽 形式，各形式皆揭示於wo 2007/035629中。一類該實施例 係指阿格列汀苯甲酸鹽。阿格列汀苯曱酸鹽之多晶形體揭 不於WO 2007/035372中。用於製備阿格列汀之方法揭示於 WO 2007/1 12368及（尤其）WO 2007/035629 中。阿格列；丁 (即其笨甲酸鹽）可如W〇 2007/033266中所述調配於錠劑中 並投與。因此，對於（例如）該化合物或其鹽之製造、調配 或使用方法的細節請參照該等文件。 • (2*S)-1-{[2-(5 -甲基-2-苯基惡嗅-4-基）-乙基胺基]_乙醯 基}-°比略咬_2_曱腈或其醫藥上可接受之鹽（較佳為曱績酸 鹽），或 (2*S)-l-{[i，i，_二甲基_3_(4-d比咬_3_基-ρ米嗤-i_基）_丙基胺 基]-乙醯基}-吡咯啶-2-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。 該等化合物及其製備方法揭示於WO 03/037327中。前者 化合物之曱磺酸鹽以及其結晶多晶形體揭示於w〇 2006/100181中。後者化合物之富馬酸鹽以及其結晶各曰 形體揭示於WO 2007/071576中。該等化合物可如w〇 2007/017423中所述調配於醫藥組合物中。因此，對於（例 如）該等化合物或其鹽之製造、調配或使用方法的細節請 參照該等文件。 -(Q-1-((25,3&111^)-2-胺基-9，10-二曱氧基-1，3,4,7，1 lb-六氫-2Η-ΠΛ。定[2，l-a]異喧淋-3-基）-4-氟甲基比嘻。定_2_酮戍 其醫藥上可接受之鹽。 132757.doc -13- 200918078

F

該化合物及其製備方法揭示於WO 2005/000848中。用於 製備該化合物（具體而言其二鹽酸鹽）之方法亦揭示於w〇 2008/031749、WO 2008/031750及 WO 2008/055814 中。該 化合物可如WO 2007/017423中所述調配於醫藥組合物中。 因此，對於（例如）該化合物或其鹽之製造、調配或使用方 法的細節請參照該等文件。 -(3,3-一 乱0比洛咬-1-基）_((2S，4S)-4-(4-(°密 °定-2-基）六氫 °比嗪-1-基）吡咯啶-2-基）曱酮或其醫藥上可接受之鹽。 該化合物及其製備方法揭示於WO 2005/1 16014及美國專 利第729161 8號中。因此’對於（例如）該化合物或其鹽之製 造、調配或使用方法的細節請參照該等文件。 -(l((3S，4S)-4-胺基-1-(4-(3,3-二氟。比洛咬-1-基）-ΐ，3,5-三 嗪-2-基）》比咯啶-3-基）-5,5-二氟六氫吡啶酮或其醫藥上 可接受之鹽。

該化合物及其製備方法揭示於WO 2007/1481 85及美國專 利第20070299076號中。因此，對於（例如）該化合物或其鹽 之製造、調配或使用方法的細節請參照該等文件。 _ (23,43)-1-{2-[(38，111)-3-(111-1，2,4-三唑_1_基甲基）環戊 132757.doc •14- 200918078 基胺基]-乙酿基卜4-氟吡咯啶_2_甲腈或其醫藥上可接受之 鹽0

該化合物及其製備方法揭示於wo 2006/040625及wo 2008/001 195中。明確主張之鹽包括曱烷磺酸鹽及對曱苯 石買酸鹽。因此，對於（例如）該化合物或其鹽之製造、調配 或使用方法的細節請參照該等文件。 -2-[6-(3·胺基-六氫吡啶小基）_3_甲基_2,4_二側氧基_ 3,4-二氫-2H-嘧啶_1_基甲基]_4_氟-苄腈或其醫藥上可接受 之鹽。

該化合物及其製備方法及用途揭示於WO 2005/095381、 美國專利第 2007060530 號、w〇 2007/035629、WO 2007/074884、WO 2007/1 12368及 WO 2008/03385 1 中。明 確主張之鹽包括琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、苯確酸鹽、對曱苯 磺酸鹽、（R)-扁桃酸鹽及鹽酸鹽。因此，對於（例如）該化 合物或其鹽之製造、調配或使用方法的細節請參照該等文 件。 為避免任何疑問’上文所引用之每一前述文件的揭示内 132757.doc •15- 200918078 容（連同明確說明之DPP IV抑制劑）之全文皆以引用方式明 確併入本文中。 2型糖尿病係日益普遍之疾病，其由於高頻率併發症而 導致預期壽命顯著縮短。由於糖尿病有關之微血管併發 症，2型糖尿病因此係當前工業化世界中成人視力損失、 腎臟衰竭及截肢術之最常見原因。此外，2型糖尿病之存 ' 在與心血管疾病風險之兩倍至五倍增加有關。 ( 在疾病持續較長時間後，大多數患有2型糖尿病之患者 ' 將最終失敗於口服療法上並變得胰島素依賴性而需要每天 注射及每天多次葡萄糖量測。 UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究（United幻叫如⑺ Prospective Diabetes Study))證實，用二甲雙胍（metf〇rmin)、 石頁醯脲或胰島素之強化治療僅達成血糖控制之有限改善 約〇.9%)。料，即使在強幻台療期間之患: 中，臂血糖控制仍隨時間推移而顯著惡化且此係由㈣胞 C, 冑能惡化引起。重要的是，強化治療並未伴隨微血管併發 症（即’心血管事件）之顯著減少。 因此’人們對於在血糖控制、疾病減輕特性及心血管發 ， 料及死亡率減少態樣具有較好功效而同時顯示改善安全 性質的方法、藥劑及醫藥組合物之醫學需要仍未得到滿 足。 【發明内容】 本發明之目的係提供用於預防、诘 找防减鲛代謝失調（尤其為2 型糖尿病）進展、延遲或治療代謝类綱^ 深代忒矢凋（尤其為2型糖尿病） 132757.doc 200918078 之醫藥組合物及方法。 制 本發明之再一目的係提供在有需要 之醫藥組合物及方法。 之患者中改善血糖控

本發明之另一目的係提供用於預防、減緩或延遲自葡萄 糖耐受不良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（ifg)、姨島素抗 性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病的醫藥組合物及方 法0 、，本發明之又-目的係提供用於預防、減緩選自由糖尿病 併發症組成之群之病狀或病症的進展、延遲或治療該病狀 或病症的醫藥組合物及方法。 本發明之再-目的係提供在有需要之患者中減輕重量或 防止重量增加之醫藥組合物及方法。 本發明之另一目的係提供新穎醫藥組合物，其對於治療 代謝失調’尤其糖尿病、葡萄糖耐受不良（igt)、空腹血 液葡萄糖異⑦（IFG)、及/或高血糖症具有高功效並具有好 非书好之萬理學及/或藥物代謝動力^及/或物理化學特 性。 熟習此項技術者藉由上文及下文闡述及藉由實例可易知 本發明之其他目的。 一在本發明範疇内’現已令人驚奇地發現，包含如下文所 疋義之式⑴之吡唑葡萄糖苷衍生物之醫藥組合物可較 、/、如下文所彳S疋之DPP IV抑制劑組合使用來預防、減緩 代謝失調進展、延遲或治療代謝失調（尤其改善患者血糖 控制）。此在2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病併發症及 132757.doc •17. 200918078 鄰近疾病狀態之治療及預防中開創了新的治療可能。 因此’在本發明第一態樣中提供包含以下之醫藥組合 物：式⑴之吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物

R表示Ci.3_烧氧基， L1、L2彼此獨立表示η或F， R6表示H、（q.3-烷基）羰基、（Cl_6_烷基）氧基羰基、苯基氧 基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基， 與選自由下列組成之群之DPP IV抑制劑： 西他列汀、維格列汀、薩沙列汀、阿格列汀、德納列 汀、 (2幻-l-{ [2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙基胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-甲腈、 (2*^)-1-{[1，1，-_一 甲基-3-(4-° 比 α定-3-基-11米。坐-1-基）-丙基胺 基]-乙醯基} -〇比ρ各咬_2_甲腈、 (5·)-1-((2<5,35·，111^)-2-胺基·9，10·二甲氧基-l，3,4,7，llb-六 氫-2H-。比啶[2,1-a]異喹啉_3_基）-4-氟曱基-吼咯啶-2-酮、 (3,3-二氟吼咯啶-i_基）_((2s，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基）六氫口比 嗪-1-基）吡咯啶-2-基）甲酮、 132757.doc •18- 200918078 (l((3S，4S)-4-胺基·ι_(4·(3,3_二氣 Dttp各。定小基 h，3,5_4. 2基）比洛唆·3_基）_5,5-二氟六氫0比咬_2__、 胺基]-乙醯基}-4-氟0比嘻咬-2-甲腈、及 2-[6-(3-胺基-六氫吼咬小基）_3•甲基_2,4_二側氧基_3,4_二 氫-2Η·嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈， 或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之另-態樣，提供-種在有需要之患者中預 防減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調之方法，該 代較：係選自由下列組成之群：i型糖尿病、2型糖尿 ，、㈣糖耐受不良（IGT)、空腹企液葡萄糖異常（IFG)、 同血糖症、餐後南血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群， 該方法之特徵在於組合或交替投與如上文及下文所定義之 吡唑-〇_葡萄糖苷衍生物與如上文及下文所定義之Dpp ιν 抑制劑。 根據本發明之另—態樣，提供—種在有需要之患者中改 善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖 及/或糖基化A紅蛋白HbAlc之方法，其特徵在於組合或交 替投與如上文及下文所定義之蛛"萄議生物與 如上文及下文所定義之DPP IV抑制劑。 空 有 本發明醫藥組合物亦可對於與葡萄糖耐受不良(igt)、 腹企液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群 關之疾病或病狀具有重要的疾病減輕特性。 根據本發明之另-態樣，提供—種在有需要之患者中預 132757.doc -19- 200918078 防、減緩、延遲或逆轉自諳 得自荀甸糖耐受不良（IGT)、空腹血 液葡萄糖異常（IFG)、胰島 I抗生及或自代謝症候群發展 成2型糖尿病的方法，其特 符徵在於組合或交替投與如上文 及下文所定義之D比嗤_〇·葡葙〜 蜀甸糖苷何生物與如上文及下文 所定義之DPP IV抑制劑。 由於藉由使用本發明醫藥相人 前樂組合物可達成有需要之患者血 糖控制之改善，因此其亦可户疼姑笙豳丄+ 』療彼等與血液葡萄糖濃度增 加有關或由其引起之病狀及/或疾病。 根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者甲預 防、減緩選自由糖尿病併發症（例如白内障及微血管及大 血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺 血動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病） 組成之群之病狀或病症的進展、延遲或治療該病狀或病症 之方法’其特徵在於組合或交替投與如上文及下文所定義 之比坐_〇_葡萄糖苷衍生物與如上文及下文所定義之Dpp IV抑制劑。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大企管 病、糖尿病性微血管病、傷口治癒不良及糖尿病性潰瘍。 藉由投與本發明醫藥組合物且由於咄唑_〇_葡萄糖苷衍 生物之SGLT2抑制活性，過量之血液葡萄糖濃度不會轉化 成不溶儲存形式（如脂肪）而是通過患者之尿排泄出來。因 此’結果為無體重增加或甚至體重減輕。 根據本發明之另一態樣，提供一種為有需要之患者減輕 體重或防止體重增加或促進體重減輕之方法，其特徵在於 組合或交替投與如上文及下文所定義之咄唑_〇_葡萄糖苷 132757.doc -20- 200918078 衍生物與如上文及下文所定義之DPP IV抑制劑。 根據本發明醫藥組合物中吼唑葡萄糖苷衍生物之藥 理學效果與胰島素無關。因此，可能改善血糖控制而對月夷 腺β細胞無額外壓力。藉由投與本發明醫藥組合物可延遲 或防止β細胞變性及β細胞功能衰退（例如胰腺β細胞祠亡或 壞死）。而且可改善或恢復胰腺細胞功能，並增加騰腺ρ細 胞之數量及大小。可顯示由高血糖症所擾亂之胰腺ρ細胞

的分化狀況及過度增生可藉由用本發明醫藥組合物治療而 正常化。 根據本發明之另一態樣，提供一種為有需要之患者預 防、減緩、延遲或治療胰腺Ρ細胞變性及/或胰腺卩細胞功 能衰退及/或改善及/或恢復胰腺Ρ細胞功能及/或恢復胰腺 胰島素分泌功能之方法，其特徵在於組合或交替投與如上 文及下文所定義之吡唑_〇_葡萄糖苷衍生物與如上文及下 文所定義之DPP IV抑制劑。 藉由投與本發明組合或醫藥組合物可減少或抑制肝中脂 肪之異常堆m，根據本發明之另—態樣，提供一種 為有需要之患者預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積 而引起之疾病或病狀之方法，其特徵在於組合或交替投愈 如上文及下文所定義之㈣小葡萄糖”生物師上^ =所定義之DPPIV抑制劑。由肝脂異常堆積而引起之 精二Γ尤其選自由下列組成之群：-般脂肪肝、非酒 S肪肝（NAFL)、非酒精性脂 過度誘發之脂肪肝、糖尿病性 炎(NASH) s養 月曰肪肝、酒精誘發之脂肪肝 132757.doc 21 200918078 或中毒性脂肪肝。 本發明之另一態樣提供一種在有需要之患者中維 持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高姨島素血症 及/或胰島素抗性之方法’其特徵在於組合或交替投與如 文及下文所定義之吡唑_〇_葡萄糖苷衍生物與如上文及 下文所定義之DPP IV抑制劑。 根據本發明之另一態樣’提供如上文及下文所定義之吼 Γ 嗤-〇1萄糖料生物的㈣，其係用於製造在有需要之 患者中達成以下之藥劑： -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調1 代謝失調係選自由下列組成之群：1型糖尿病、 尿病、葡萄糖耐受不良_)、空腹血液葡萄糖異常 (IFG)同血糖症、餐後高血糖症、超重、 謝症候群；或 及代 -改善血糖控制及/或減少空腹编萄糖、餐後 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAic;或 -預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄㈣受不良（igt)“ 腹血液葡萄糖異常（IFG)、騰島素抗性及/或自代謝症候 群發展成2型糖尿病；或 ' _ _'減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併 I 症係例如白内障及微血管及大血管疾病， 病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或 132757.doc •22· 200918078 -減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 "預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺β細 胞功能衰退及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能及/或恢 復胰腺胰島素分泌功能；或 預防'減緩 '延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾 病或病狀；或 _維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素 血症及/或胰島素抗性。 該用途之特徵在於組合或交替投與該吡唑_〇_葡萄糖苷 衍生物與如上文及下文所定義之DPP IV抑制劑。 根據本發明之另一態樣，提供如上文及下文所定義之 DPP IV抑制劑的用途’其係用於製造在有需要之患者 成以下之藥劑： ^ 預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該 代謝失調係選自由下列組成之群：】型糖尿病、2型： 尿病、葡萄糖财受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常 叫高血糖症、餐後高血糖症、超重及 謝症候群；或 汉代 _改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐，4 — .j.,. >偉·血想韵 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAle;或 -預防、減緩 '延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良ug 扣 腹血液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及^ =T)、空 群發展成2型糖尿病；或 —代謝症候 -預防、減緩選自由糖尿病併發症組成 之病狀或病 132757.doc •23· 200918078 该等糖尿病併 疾病，例如腎 、動脈硬化、 症的進展、延遲或治療該病狀或病症， 發症係例如白内障及微血管及大血管 病、視網膜病變、神經病變、組織缺血 心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或

-減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 -預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺戸細 胞功能衰退及/或改善及/或恢復胰腺Ρ細胞功能及/或恢 復騰腺騰島素分泌功能；或 預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾 病或病狀；或 維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高騰島素 血症及/或胰島素抗性。 δ亥用途之特徵在於組合或交替投與該Dpp IV抑制劑與如 上文及下文所定義之吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物。 根據本發明之另一態樣，提供本發明醫藥組合物之用 途’其係用以製造用於上文及下文所述治療及預防方法之 藥劑。 【實施方式】 定義 術語本發明醫藥組合物之「活性成份」意指本發明吡 °坐-〇-葡萄糖苷衍生物及/或DPP IV抑制劑。 術語人類患者之「體重指數」或「ΒΜΙ」定義為以公斤 十之重里除以以米計身高之平方，如此ΒΜΙ之單位為 kg/m2 ° 132757.doc • 24· 200918078 術語「超重」定義為其中個體具有大於或25 kg/m2且小 於30 kg/m2之BMI的病狀。術語r超重」與「前期肥胖」 可互換使用。 術語「肥胖症」定義為其中個體具有等於或大於3〇 kg/m2之BMI的病狀。根據WH0定義，術語肥胖症可如下 分類：術語「I級肥胖症」係其中BMI等於或大於3〇 kg/m2 但小於35 kg/m2之病狀；術語r η級肥胖症」係其中ΒΜι等 於或大於35 kg/m2但小於4〇 kg/m2之病狀；術語「ΙΠ級肥 胖症」係其中ΒΜΙ等於或大於4〇 kg/m2之病狀。 術語「内臟性肥胖症」定義為其中量測到男性腰臀比大 於或等於1.0且女性腰臀比大於或等於〇 8之病狀。其反映 騰島素抗性及形成前期糖尿病之風險。 術語「腹型肥胖症」通常定義為其中男性腰圍>4〇英吋 或102 cm且女性腰圍>35英吋或94 cm之病狀。對於日本種 族或日本患者，腹型肥胖症可定義為男性腰圍& 85 cm且 女性腰圍2 90 cm(參見例如日本代謝症候群診斷調查委員 會（investigating Committee for the diagn〇sis 〇f 細如以 syndrome in Japan)) ° 術語「血糖正常」定義為其中個體具有在正常範圍内 (大於 70 mg/dL (3.89 mmol/L)且小於 m 叫肌（6 ιι mmol/L))之空腹血液葡萄糖濃度的狀況詞語「空腹」具有 醫學術語之通常含義。 μ 術語「高血糖症」定義為其中個體具有超過正常範圍 (大於U0 mg/dL (⑶mm〇1/L))之空腹血液葡萄糖濃度的 132757.doc -25- 200918078 病狀。詞語「空腹」具有醫學術語之通常含義。 術語「低血糖症」定義為其中個體具有低於6〇至工15 mg/dL(3.3至6.3 mmol/L)正常範圍之血液葡萄糖濃度的病 狀。 術語「餐後高血糖症」定義為其中個體具有大於2〇〇 mg/dL (11.11 mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄 糖》農度的病狀。 術語「空腹血液葡萄糖異常」或「IF(3」定義為其中個 體具有介於100至125 11^/£11(即5.6至6.9 111111〇1/1)範圍内之空 腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度的病狀，尤其大 於 110 mg/dL且小於 126 mg/dl (7.00 mmol/L)。具有「正常 工腹葡萄糖」之個體具有小於（即小於5.6 mmol/1)之空腹葡萄糖濃度。 術語「葡萄糖耐受不良」或「IGTj定義為其中個體具 有大於 14〇 mg/dl (7.78 mmol/L)且小於 200 mg/dL ⑴ u mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病 狀。異常葡萄糖耐量(即餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄 糖濃度)可以在於空腹後攝取75 g葡萄糖後2小時以mg葡萄 :胤血漿計之血糖濃度來量測。具有「正常葡萄糖耐 量」之個體具有小於140 mg/dl (7_78 mmol/L)之餐後2小時 血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度。 術°°回胰島素血症」定義為其中個體具有胰島素抗 性，、血糖正常或血糖不正常、空腹或餐後血清或血梁騰島 素農度回於正W瘦、無騰島素抗性且具有(男性）或 I32757.doc -26- 200918078 <〇.8(女性）之腰臀比之個體的病狀。 術語「胰島素敏感化」、「胰島素 素抗性降低」係同義的且可互換使用。〇」或姨島 “：：「胰島素抗性」定義為其中需要超過正常葡萄糖負 何反應之循環胰島素濃度方 、 (Ford Es ^ , r 乍丹正市血搪狀況的狀況 =，! _) 287:356 … 之！二糖-高膜島素鉗夹試驗。騰島素與葡萄糖 之比值測定法係在組合胰島素.葡萄糖輸注技術範嘴内。 右葡萄糖吸收低於所調查背景群體25個百分點則認為是姨 島素抗性（WHO定義）。比鉗夹試驗簡單者係所謂極小模 j ’其中在靜脈内葡萄糖耐量測試期間，以固定時間間隔 量測血液中之胰島素及葡萄糖濃度並由此計算胰島素抗 性。但該方法不能區別肝臟與外周姨島素抗性。 而且’姨島素抗性、患有胰島素抗性之患者對療法之反 應、胰島素敏感性及高胰島素血症可藉由評估「姨島素抗 性之:環境穩定模型評估⑽MA_IR)」分值（胰島素抗性 之可靠指標）予以量化（Katsuki A，等人.Diabetes Care 2001; 62 5)另外可參照用於測定姨島素敏感性之Η〇ΜΑ指 故（Matthew4K’ Diabet〇l〇gia 1985, 28: 412，、蚊完 整騰島素原與胰島素之比（F〇m等人仏▲如鹰3，叫增 刊1)·· J459)之方法及正常血糖鉗夾研究。可監測血漿脂締 素（adlponectin)濃度，作為胰島素敏感性之可能替代量測 值。用下式計算藉助内環境穩定評估模型之胰島素抗性 (HOMA)-IR分值估計（Galvin p，等人 Diabet Med 1992; 132757.doc -27- 200918078 9:921-8)： h〇ma-IR =[空腹血清騰島素 糖（mmol/L)/22.5] [二腹血漿葡萄 性床實踐中使用其他參數來評估胰島素抗 之甘使用患者之甘油，濃度，因為增加 之甘m辰度與存在騰島素抗性顯著相關。 f 傾向發展出IGT或IFG或2型糖 香椐琢病之患者係彼等血糖正 吊，但患有尚姨島素血症者， 根據疋義為胰島素抗性。 島素抗性之典型患者通常超重或肥胖。若能檢測到 胰島素抗性’則尤其強烈顯示其出現前期糖尿病之迹象。 因此’可能為了維持葡萄糖體内平衡，一人需要Μ倍於 健康人之胰島素，此並不導致任何臨床症狀。 研究胰腺β細胞機能之方法與關於胰島素敏感性、高騰 症或胰島素抗性之上述方法類似：_胞機能之改 口可藉由以下里測.例如，測定ρ細胞機能之恥Μα指數 {Matthews^ K，Diabet〇l〇gia 1985 28 412 叫完签μ 素原與胰島素之比心如谓3，叫增们） ' 口服葡萄糖耐量測試或膳食耐量測試後之胰島素/ 肽刀泌或在頻繁取樣靜脈内葡萄糖耐量測試後利用高 血糖甜夹研究及/或極小模型⑼謂vo//等人，五j c/b

Invest 20(n，31: 380_81)o ^ 别期糖尿病」係其中使個體易於發生2型糖尿病 病狀七期糖尿病將葡萄糖财受不良之定義擴展至包括 具有在尚正常範圍> mg/dL内之空腹血液葡萄糖（J. B. 132757.doc -28- 200918078

Meigs，等人·Diabetes 2〇〇3; 52:1475-1484)及空腹高胰島素 血症（升南之血漿胰島素濃度）之個體。確定前期糖尿病為 嚴重健康威脅之科學及醫學基礎在由美國糖尿病協會 (American Diabetes Ass〇ciati〇n)及國立糖尿病及消化及腎 臟疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同出版之標題為「The preventi〇n or Delay 〇f 2型糖尿病」之立場聲明（p〇shi〇n statement)中 提出（Diabetes Care 2002; 25:742-749)。 可能具有胰島素抗性之個體係彼等具有兩種或更多種以 下屬性者：1)超重或肥胖；2)高血壓；3)高脂血症；4)一 或多個直係親屬被診斷為1(3丁或117(3或2型糖尿病。該等個 體之胰島素抗性可藉由計算H〇MA_IR*值證實。對本發明 而5，胰島素抗性定義為其中個體具有>4 〇之h〇ma_ir* 值或HOMA-IR分值超過對實驗室實施葡萄糖及胰島素分析 所定義之正常值之上限的臨床病狀。 術語「2型糖尿病」定義為其中個體具有大於125叫他 (6.94 mm〇l/L)之空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病 狀。在常規醫學分析中，血液葡萄糖值之量測係標準程 序。若實施葡萄糖耐量測試，則在空腹進食75 g葡萄糖後 2小時糖尿病患者之血糖濃度會超過·叫葡萄糖胤 (1 1.1 mmol/1)血漿。在葡萄糖耐量測試中，於空腹10-12小 時後將75 g葡萄糖口服投與給所測試之患者並在進食葡萄 糖之前即刻及進食後1及2小時記錄血糖濃度。在健康個體 中’進食葡萄糖前之血糖濃度將介於6〇與11〇叫胤血漿 I32757.doc •29· 200918078 之間，進食葡萄糖後1小時將小於200爪岁乩且之小時後將 小於140 mg/dL。若在2小時後該值介於140與200 mg之 間，則視此為異常葡萄糖耐量。 術语「晚期2型糖尿病」包括患有繼發藥物失效、需要 胰島素/π療及進展至微血管及大血管併發症（例如糖尿病 性腎病變、冠心病（CHD))之患者。 術5吾「HbAlc」係指血紅蛋白B鏈非酶促糖化作用之產 物。热習此項技術者已熟知其測定。在糖尿病治療之監測 中HbAlc值具有特殊重要性。因為其產生基本上依賴於血 糖濃度及紅細胞壽命，因此111?入1(;在「血糖記憶」意義上 反映前4-6週之平均血糖濃度。HbAlc值藉由強化糖尿病治 療調節為持續良好之糖尿病患者（即佔樣品中總血紅蛋白 之<6.5°/〇)可顯著較好地防止糖尿病性微血管病。例如二甲 雙胍自身在糖尿病患者中達成約丨〇 - 1 5%之HbAic值平均 改善。該HbAl c值減少並不足以在所有糖尿病患者中達成 <6 · 5且較佳<6% HbA1 c之期望目標範圍。 「代謝症候群」’亦稱為「症候群X」（當用於代謝失調 語境中時）’亦稱為「代謝障礙症候群」，其係以胰島素 抗性為主要特徵之症候群症候群（Laaksonen DE，等人.«/ 2002; 156:1070-7)。按照 ATP III/NCEP指導原則 (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: 132757.doc •30- 200918078

Journal 〇f the American Medical Association (2001) 285:2486-2497),當存在三種或更多種以下風險因素時則 診斷為代謝症候群： 1.腹型肥胖症’定義為男性腰圍>4〇英吋或1〇2 cm且女 性腰圍>3 5英吋或94 cm ;或對於日本種族或日本患者， 定義為男性腰圍285 cm且女性腰圍> 90 cm ;

2·甘油三酸g旨：>150 mg/dL

3. 男性HDL-膽固醇<40 mg/dL 4. 血壓 2i3〇/85mmHg(SBP2 13〇4DBP285)

5. 空腹血液葡萄糖silo mg/dL 該等NCEP定義已予以證實（Laaksonen DE，等人/ 处油mb/.(2002) 156:1070-7).血液中之甘油三酸酯及 HDL膽固醇在醫學分析中亦可藉由標準方法來測定且例如 闡述於 Thomas L(編者）：「Labor und Diagnose」，TH_

Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000 中。 根據常用定義，若收縮血壓（SBP)超過140 mm Hg之值且 舒張血壓（DBP)超過90 mm Hg之值則診斷為高血壓。若患 者患有明顯糖尿病，則通常建議將收縮血壓降低至低於 130 mm Hg之量且舒張血壓降低至低於80 mm Hg。 術語「治療（treatment及treating)」包含對已患有該病狀 (尤其為明顯形式）之患者實施治療性治療。治療性治療可 為減輕特定迹象症狀之症狀性治療或逆轉或部分逆轉迹象 病狀或終止或減緩疾病進展之病因治療。因此，本發明組 132757.doc -31 · 200918078 之治療性治療以及用於 合物及方法可用作（例如）一段時間 慢性療法。 術语預防性治療（prophylactically加㈣及 ♦及「預防」可互換使用且包含對具有發生上文 所提及病狀之風險的患者實施治療由此降低該風險。 本發明之態樣，尤其醫藥組合物、方法及用途係指如上 文及下文所定義之式⑴之m葡萄糖*衍生物。

取代基Rl較佳表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧 基。 較佳地，Ll表示FW表示及L2二者均表示 及L 一者均表示F。 、。較佳=，R6係選自H、（Cl.3_院基）幾基、（Ci6_烷基）氧基 羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其係 Η、（C〗·3-烷基）羰基或（Ci广烷基）氧基羰基。甚至更佳之ν 係選自Η、乙醯基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，尤其係H 或乙氧基幾基。最佳地，R6表示Η。 較佳之η比唑-0-葡萄糖苷衍生物係選自化合物（1)至（i4) 及化合物（1)至（14)之彼等衍生物的群組： (1) 4-(2,3-二氣-4-甲氧基_节基）-l-異丙基_5_曱基_3_β_D_ D比喃葡萄糖-1 -基氧基-1Η -0比。坐； (2) 4-(2,5-二氟-4-甲氧基-苄基）-1-異丙基_5_甲基 °比喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑； (3) 4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苄基）_卜異丙基_5_曱基gj-D- 比喃匍萄糖-1 -基氧基-1Η -0比0坐； 132757.doc •32· 200918078 (4) 4-(3,5-二氟4田条甘 軋-4-甲氧基_苄基）―卜異丙基_5_甲基-3-β-ϋ- 。比°南葡萄糖+基氧基♦卜坐； (5) _4 r ^ «· ^ -乙乳基-苄基）-1-異丙基-5-甲基吡喃 葡萄糖-1-基氧基_1H_吡唑； (6) 4 - (3 -1 _ 4 s 工 # 丙虱基-苄基）·1-異丙基-5-甲基-3-β-Κ吡 喃葡萄糠-1-基氧基-1Η-吡唑；

()氟曱氧基-苄基）-1-異丙基-5-曱基-3-β-ϋ-〇ϋ喃 葡萄糖-1·基氧基-1Η-吡唑； (8) 4-(2-氟_4_異丙氧基·苄基）_卜異丙基乃·曱基_3_β_〇_吡 喃葡萄糖-1·基氧基-1Η-吡唑； (9) 4 (2_氟乙氧基-苄基）-1-異丙基-5-曱基-3-B-D-nt喃 葡萄糖_1-基氧基-1H-吡唑； 4·(2,3-二氟_4_異丙氧基-苄基兴丨·異丙基_5_甲基_3_β_ D_°比°南葡萄糖-1-基氧基-1Η-吡唑； (11) 4-(3_氟·4_曱氧基-苄基）-1-異丙基-5-甲基比喃 葡萄糖-1_基氧基_1H_吡唑； (12) 4_(4-曱氧基-苄基）-1-異丙基-5-曱基-3-β-D-0比喃葡萄 糖-1-基氧基-1H-吡唑； (13) 4-(4-乙氧基-苄基）_丨_異丙基_5-甲基—吡喃葡萄 糖-1-基氧基-1H-吡唑； (14) 4_(4-異丙氧基-节基）-1-異丙基-5-曱基-3-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基-1H-吡唑； 其中與β-D-吡喃葡萄糖基第6位上之碳原子相連接之HO-基團的H原子（對應於取代基R6)經選自由（(^-3-烷基）羰基及 132757.doc -33- 200918078 (C!·4-烧基）氧基幾基之取代基置換，甚至更佳之取代美為 乙醯基、甲乳基红基或乙乳基幾基，尤佳為乙氧基幾基: 更佳之吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物係化合物（7)。 根據本發明’應瞭解上文所列示吡唑_0_葡萄糖苷衍生 物之定義亦包含其水合物、溶劑合物及其多晶型形式。對 於較佳之化合物（7)，有利的結晶形式闡述於國際專利申請 案W〇2〇〇7/〇80170中，其全文併入本文中。該結晶形式： 有較佳之溶解特性，使SGLT2抑制劑具有較佳之生物利用 性。而且，該結晶形式在物理化學上係穩定的且因此提供 較佳之存架穩定性。 、 本發明之態樣，尤其醫藥組合物、方法及料係指如上 文及下文所定義之DPP IV抑制劑或其前藥或其醫藥上可 受之鹽。 較佳之DPP IV抑制劑係選自由西他列 '汀、維格列汀、薩 沙列汀及阿格列汀組成之群。 根據本發明’應瞭解上文所列示DPP IV抑制劑之定義亦 包含其醫樂上可接受之鹽以及其水合物、溶劑合物及多晶 型形式。對於其鹽、水合物及多晶㈣式，尤其參照彼等 上文月景技術」段落中所提及者。 本發明W藥組合物、方法及用途最佳係關於選自表1之 132757.doc •34- 200918078 表1 編號 吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物之化合物編號 DPPIV抑制劑 Ο) (1) 西他列汀 (2) 0) 維格列汀 (3) (1) 薩沙列汀 (4) (1) 阿格列汀 (5) (2) 西他列汀 ⑹ (2) 維格列汀 ⑺ (2) 薩沙列汀 ⑻ (3) 阿格列汀 (9) (3) 西他列江 (1〇) (3) 維格列汀 (11) (3) 薩沙列汀 (12) (3) 阿格列汀 (13) (4) 西他列汀 (14) (4) 維格列汀 (15) (4) 薩沙列汀 (16) (4) 阿格列汀 07) (5) 西他列汀 (18) ⑶ 維格列汀 (19) (5) 薩沙列汀 (20) ⑶ 阿格列汀 (21) (6) 西他列汀 (22) ⑹ 維格列汀 (23) (6) 薩沙列汀 (24) ⑹ 阿格列汀 (25) (7) 西他列汀 (26) ⑺ 維格列汀 (27) (7) 薩沙列汀 (28) ⑺ 阿格列汀 132757.doc -35- 200918078 編號 吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物之化合物編號 DPP IV抑制劑 (29) (8) 西他列汀 (3〇) ⑻ 維格列汀 (31) (8) 薩沙列汀 (32) ⑻ 阿格列汀 (33) (9) 西他列汀 (34) (9) 維格列汀 (35) (9) 薩沙列汀 (36) (9) 阿格列汀 (37) (10) 西他列汀 (38) (1〇) 維格列汀 (39) (10) 薩沙列汀 (40) (1〇) 阿格列汀 (41) (11) 西他列汀 (42) (11) 維格列汀 (43) (11) 薩沙列汀 (44) (11) 阿格列汀 (45) (12) 西他列汀 (46) (12) 維格列汀 (47) (12) 薩沙列汀 (48) (12) 阿格列汀 (49) (13) 西他列汀 (50) 03) 維格列汀 (51) (13) 薩沙列汀 (52) (13) 阿格列汀 (53) (14) 西他列汀 (54) (14) 維格列汀 (55) (14) 薩沙列汀 (56) (14) 阿格列汀 較佳之組合說明於表1之編號25、26、27及28。 132757.doc -36- 200918078 與使用吡唑_〇_葡萄糖苷衍生物或Dpp 抑制劑之單方 療法相比，根據本發明吡唑_〇_葡萄糖苷衍生物與〇卯π 抑制劑之組合可§自# Μ ^ 1, 口了』者改善血糖控制，尤其在本文所述患者 中改σ之血糖控制測定為血液葡萄糖之下降程度增加及

HbAlc之j·降程度增加。在患者中（尤其如本文所述之患者 )單方療/去’藉由投與高於一定帛高劑量之藥物通 常不能進一步顯著改善血糖控制。另外，馨於潛在之副作 用可月匕不期望使用最高劑量長期治療。因此，經由使用 = 葡萄糖芽衍生物或Dpp _制劑之單方療法不能 在所有患者中達成總血糖控制。在該等患者中，糖尿病之 進展可能繼續且可能發生與糖尿病有關之併發症，例如大 “并發症與對應單方療法相比，本發明醫藥組合物以 及方法可以使更多患者的HbAic值降低到期望目標範圍， 例如<7%且較佳<6.5%。 另外，本發明之吡唑_〇 葡萄糖苷衍生物與DPP iv抑告丨 齡合容許降L〇·㈣㈣衍生物或耐IV抑制劑 =種7成份之劑量。降低劑量對患者有益，否則在使 „ ^ ^ 匍萄糖苷何生物或ϋρρ IV抑制劑之 早方療法中患者將可能遭受副作用^ .. j作用。因此，本發明醫藥組 合物以及方法顯示較少副作 未、、且 祕廿π .Μ Η乍用，由此使得該療法更具耐受 性並侍以改善所治療患者之依從性。 使用本發明DPP IV抑制劑 * . 之早方療法並非與患者之胰島 素为泌能力或胰島素敏感性盔 島 ，"、關 另一方面，投與本發昍 吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物 务月 口療法則不依賴患者之胰島素 I32757.doc •37- 200918078 刀/必月b力或姨島素敏感性。田+ 島素抗性及/或高騰島辛血广:，與一般月夷島素濃度或姨 太私P 無關之任何患者皆可因使用 本發明°比唾-〇_ 苗她廿& ,, 從用 法… ㈣何生物與DPPI”制劑組合之療 :…。由於組合或交替投與…_葡： 物，因此與-般胰島素濃度或胰島素抗性或高姨島素血二 無關之該等患者仍可用請IV抑制劑治療。 正

本發明DPP IV抑制劑能夠經由活性gL 少患者中之胰高血糖素分泌。因 ：：曰加來減 ^ . 此此將限制肝臟葡萄糖 生。而且，藉由DPP IV抑制劑產生之活性⑽^濃 向將對β細胞再生及新生具有有益效果，p W抑制^之 所有該等特徵使其與SGLT2抑制劑之組合非常有用且適於 治療。 、 當本發明提及需要治療或預防之患者時，其主要係關於 人類治療及預防’但該醫藥組合物亦可相應用於哺乳動物 獸醫學。 如上所述，藉由投與本發明醫藥組合物且尤其鑒於其中 吡唑-〇-葡萄糖皆衍生物之8(^丁2抑制活性，過量之:液 葡萄糖通過患者之尿排泄’因此不可能造成重量增加或甚 至可能達成體重減輕。因此’本發明之治療或預防較佳適 於彼等需要該治療或預防且經診斷患有一或多種選自由下 列組成之群之病狀的患者：超重、〗級肥胖症、Η級肥胖 症、III級肥胖症、内臟性肥胖症及腹型肥胖症或適於彼等 禁忌重量增加之個體。 本發明醫藥組合物且尤其其中之吼唑葡萄糖苷衍生 132757.doc •38· 200918078 物展不極佳之血糖控制功效，尤其就減少空腹血漿葡萄 糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白（HbAlc)而言。 藉由投與本發明醫藥組合物，可達成等於或大於較佳 〇’5/°，甚至更佳等於或大於1.0%之HbAlc減少且該減少尤 佳在1.0〇/。至1.5%範圍内。 而且，本發明方法及/或用途較佳適用於彼等出現— 種、兩種或更多種以下病狀之患者： U)空腹Α液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於11〇mg/dL， 尤其大於125 mg/dL ; (b) 餐後血漿葡萄糖等於或大於14〇mg/dL; (c) HbAlc值等於或大於6 5%，尤其等於或大於8〇%。 本發明亦揭示該醫藥組合物之用途，其係用於改善患有 2型糖尿病或顯示前期糖尿病最初病徵之患者之血糖控 制。因此，本發明亦包括糖尿病預防。因此，若一出現上 述别期糖尿病病徵之一即使用本發明冑藥組合物來改善血 糖控制，則可延遲或防止明顯2型糖尿病發作。 而且，本發明醫藥組合物尤其適於治療具有胰島素依賴 !生之患者’即經騰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或 包3騰島素或其衍生物或替代物之調配物治療或原本欲經 «亥等治療或需要使用該等治療之患者。該等患者包括患有 2型糖尿病之患者及患有1型糖尿病之患者。 可以發現，藉由使用本發明醫藥組合物，即使在彼等 (尤其）儘管用抗糖尿病藥物治療（例如，儘管使用最大耐受 J里之一曱雙胍或SGLT2抑制劑（尤其本發明sglt2抑制 132757.doc 39- 200918078 劑）、或DPP IV抑制劑（尤其本發明dpp ιν抑制劑））口服單 方療法治療）仍無法充分控制血糖之患者中亦可改善血糖 控制。對於二曱雙胍而言，最大耐受劑量係（例如）每天三 次850 mg或其任何等效量。對於本發明sgLT2抑制劑（尤 其化合物（7))而言，最大耐受劑量係（例如）每天兩次400 g或八任何專效量。A maximal d〇Se with regard ( PP IV inhibitor according to this invention is for example西他列iTl〇〇 mg 〇nce如办〇r抓丫 thereof.在本發明範疇巾’術語「無法充分控制血糖」意 指其中患者顯示HbA! c值高於6.5%、尤其高於8%之病狀。 匕根據本發明之較佳實施例，提供一種在有需要之 心者中改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血 漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc之方法，該患者經診 斷患有葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常 (IFG)、患有胰島素抗性、患有代謝症候群及/或患有2型或 1糖尿病’該方法之特徵在於組合或交替投與如上文及 =所定義之吨嗤葡萄糖芽衍生物與如上文及下文所 疋義之DPP iv抑制劑。 藉由投與本發明吡唑·〇_葡葙 萄糖濃卢诉生物來降低血液葡 尤Ή认， 因此’本發明醫藥組合物 尤/'適於治療經診斷患有一或 眭ή ± 及夕種从下病狀之患者·· 胰島素抗性、 '向胰島素血症、 •前期糖尿病、 132757.doc 40- 200918078 • 2型糖尿病’尤其患有晚期2型糖尿病、 -1型糖尿病。 而且，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或 多種以下病狀之患者： (a)肥胖症（包括I、n及/或m級肥胖症）、内臟性肥胖症及/ 或腹型肥胖症； (b) 甘油二酸醋血液濃度$ 15〇 mg/dL ;

(c) 在女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<4〇 mg/dL且在男 性患者中<50 mg/dL ; (d) 收縮血壓& 130 mm Hg且舒張血壓& 85 mm Hg (e) 空腹血液葡萄糖濃度$丨丨〇 mg/dL。 假定經診斷患有葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血液葡萄 糖異常（IFG)、患有胰島素抗性及/或患有代謝症候群之患 者遭受發生諸如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血检才: 塞事件等心血管疾病之風險增加。本發明血糖控制可使得 心血管風險降低。 —本發明醫藥組合物（尤其由於其中之心坐葡萄糖請 不較佳之安全性質。因1"匕，本發明之治療或預防在彼等林 忌用諸如二甲雙胍等另—抗糖尿病藥物之單方療法及二 對治療劑量之該等藥物具有不耐性之患者中係較佳可 的-體而δ，本發明之治療或預防在彼等顯示或具有車产 高之一或多種以下病症風險之患者中係較佳可行的了^ 能不全或腎疾病、心臟病、心力衰竭、肝臟疾病、肺1 病、分解代謝狀況㈣abolytie她）及/或乳酸酸中毒危 132757.doc -41 - 200918078 險’或紅娠或哺乳期期間之女性患者。 而且’可以發現投與本發明醫藥組合物可造成無風險或 低風險低血糖症。因此，本發明之治療或預防在彼等顯示 或具有較高之低血糖症風險之患者中亦是較佳可行的。 本發明醫藥組合物尤其適於上文及下文所述疾病及/或 病狀之長期治療或預防，尤其適於患有2型糖尿病之患者 之長期血糖控制。 上文及下文所用之術語「長期的」表示患者之治療或投 與在長於12週、較佳長於25週，甚至更佳長於^ 段内。 因此，本發明之尤佳實施例提供一種在患有2型糖尿病 之患者中’尤其在患有晚期2型糖尿病之患者中，更尤其 在另外經診斷患有超重、肥胖症（包括卜lm/或職肥胖 症）、内臟性肥胖症及/或腹型肥胖症之患者中治療（較佳口 服治療）以改善（尤其長期改善）血糖控制之方法。 當組合（例如同時地）投與及當交替（例如以分別調配物形 式相繼地）投與該吼。坐_〇_葡萄糖苦衍生物及該Dpp ιν抑制 劑時均觀察到上文所提及之效果。 應瞭解，擬投與至患者及用於本發明治㈣預防所需要 之本發明醫藥組合物的量將隨投與途徑、需要治療或預防 之病狀的性質及嚴重性、患者年齡、重量及病狀、伴隨藥 物而有所變化且將最終由主治醫師確定。然而，通常，本 發明吼嗤-Ο-葡萄糖苦衍生物及DPP IV抑制劑係以藉由宜 組合或交替投與足以改善擬治療患者之血糖控制的量包括 132757.doc •42· 200918078 於醫藥組合物或劑型中。 下文將闡述本發明醫藥組合物及方法及用途中所用吨 唑-〇葡萄糖*衍生物及DPP IV抑制劑之量的較佳範圍。 該等範圍係指就成人患者而言每天擬投與之量且可針對每 天投與2、3' 4或更多次及針對其他投與途徑 年齡相應調整。 有 在本發明料内，該醫藥組合物較佳經口投與。亦可採 用其他投與形式且將該等投與形式闡述於下文中”交佳 地’包含対0_㈣料之劑型係經口投與。卿以抑 制劑之投與途徑係經口或通常熟知之途徑。 一般而言，在本發明醫藥組合物及方法中之対·〇葡 萄糖苦衍生物的量較佳介於使用該…_葡萄糖苦衍生 物之單方療法通常所建議量的1/5至ιη之間。較佳地，本 發明組合療法㈣用於單方療法或用於常規療法中之單獨 ^坐-〇葡萄糖苷衍生物或單獨Dpp Iv抑制劑之較低劑 1 ’由此避免在彼等藥劑用作單方療法時所出現之可能的 毒性及不利副作用。 對於⑼如）約70 _重之人類而言，吼。坐_〇·葡萄糖苦 的量較佳介於每天⑼叫至㈣叫之間’甚至更佳介於每 天⑽至刪mg之間，最佳介於每天2〇〇至_ _間。 :二口投與較佳。因& ’對於每天投與一次而言，醫藥組合 可包含上文所提及量且對於每天投與兩次而言，該醫藥 組合物可包含25W〇mg，甚至更佳5〇至·叫，最 佳1〇0至4〇0 mg。尤佳之劑量強度（例如，對於鍵劑或膝 132757.doc -43- 200918078 囊）係（例如）200、300、400或500 mg化合物⑺（每天給與兩 次）或400或500 mg(每天一次）。 一般而言，本發明醫藥組合物及方法中之Dpp IV抑制劑 的量較佳介於使用該DPP IV抑制劑之單方療法通常所建議 量的1/5至1/1之間。 通常而言，擬投與至哺乳動物（例如人類，例如約7〇 kg 體重）中之DPP IV抑制劑的劑量可為〇·5 mg至約35〇 mg(例 如約 10 mg至約 250 mg，較佳 20-200 mg，更佳 20-100 mg) 活性部分/人/天或約〇·5 mg至約20 mg(較佳2.5-10 mg)/人/ 天，較佳分成1至4次單次劑量（單次劑量可具有（例如）相同 罝）。單次劑量強度包含（例如）1 〇、2 5、4 0、5 0、7 5、 1 00、1 50及200 mg DPP IV抑制劑活性部分。 DPP IV抑制劑西他列汀之劑量強度通常介於25與2〇〇 mg 活性部分之間。西他列汀之推薦劑量係每天一次1 〇〇 mg(以活性部分（游離鹼無水合物）計算）。西他列汀游離鹼 無水合物（活性部分）之單位劑量強度係25、5〇、75、1〇()、 15〇及2〇0 mg。西他列汀之尤佳單位劑量強度（例如每錠 劑）係25、50及1 〇〇 mg。與西他列汀游離鹼無水合物等效 量的磷酸西他列汀單水合物用於醫藥組合物中，即分別 32.13、64.25、96.38、128.5、192.75 及 257 mg。25及 50 mg之西他列汀調整劑量用於患有腎衰竭之患者。 DPP IV抑制劑維格列汀之劑量範圍通常介於每天1〇與 150 mg之間，尤其介於每天25與150 mg、25與100 mg或25 與50 mg或5〇與1〇〇 mg之間。曰口服劑量之特定實例係 132757.doc -44- 200918078 25、30、35、45、50、55、60、80、100或 150 mg。在更 具體態樣中，維格列汀之日投與量介於25與1 5〇 mg之間或 介於50與1 〇〇 mg之間。在另—更具體態樣中，維格列汀之 曰投與量係5 0或1 〇〇 mg。活性成份之應用每天可至多發生 二次，較佳每天一次或兩次。特定劑型（例如錠劑）包含5〇 mg或1 〇〇 mg維格列汀。 阿格列汀可以如下日劑量投與至患者〔介於5 mg/天與 250 mg/天之間’視情況介於1〇 mg與2〇〇 mg之間，視情況 介於10 mg與150 mg之間’且視情況介於10 mg與1〇〇 mg阿 格列、/丁之間（在每一情形下皆基於阿格列汀之游離鹼形式 的分子量）。因此’可使用之具體劑量包括（但不限於）每天 10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg及 100 mg 阿格列汀。阿格列汀可以其游離鹼形式或醫藥上可接受之 鹽形式投與。 薩沙列汀可以如下日劑量投與至患者：介於2·5 mg/天與 100 mg/天之間，視情況介於2·5 1^與50 mg之間。可使用 之具體劑量包括（但不限於）每天2.5 mg、5 mg、1〇 mg、15 mg、20 mg、30 mg 、40 mg、50 mg及 100 mg薩沙列、;丁。 本發明醫藥組合物中之吡唑_〇_葡萄糖苷及DPP iv抑制 劑的里與上文所k供之各自劑量範圍一致。例如，醫藥組 合物包含100至400 mg量的化合物（7)及1至100 mg(活性部 分）量的西他列汀。根據另一實例，醫藥組合物包含1〇〇至 400 mg里的化合物⑺及1至1〇〇 mg(活性部分）量的維格列 汀。根據另一實例，醫藥組合物包含100至4〇〇 mg量的化 132757.doc •45· 200918078 合物（7)及1至100 mg(活性部分）量的阿格列汀。根據另一 實例，醫藥組合物包含10〇至4〇〇 mg量的化合物（7)及1至 100 mg(活性部分）量的薩沙列汀。 在本發月方法及用途中，該吡唑葡萄糖苷衍生物與 該DPP IV抑制劑係組合或交替投與。術語「組合投與」意 指在相同時間（即同時地）或基本上在相同時間投與兩㈣ 成=U父替投與」意指f先投與第一活性成份且 在·^間後投與第二活性成份，即依序投與兩種活性成 二::::可介於3°-至12小時之間。組合或交替投 〇 母天實施一次、兩次、三次或四次。 ^於組合投與該対_〇·葡萄㈣衍生物與該卿W抑 為，七— 川生（例如以錠劑或膠囊）存 在或母一活性成份可以單獨劑型（例 同劑型）存在。 4⑼h㈣不同或相 對於其交替投與，每一活性成份係以 ㈣不同或相同劑型）存在β ㈤ 口此，本發明醫藥組合物可以包 衍生物及該Dpp Μ匕唑-ο-葡萄糖苷 讚Ρ Ιν抑制劑二者之單

型包含該…-葡萄糖苦衍生物且另=其中-種劑 IV抑制劑之單獨劑型存在。 W型包含該DPP 可能出現以下情形：其中一種活 (例如）需要备壬讲& 73不件不比另一種 天投與—次之活性成份更 兩次）。因此，術語「組合或交替投與又。（例如每天 組合或交替投與兩種活性成份且 」’、包括其中首先 132757.doc 奴時間後僅再次投與 • 46 · 200918078 一種活性成份之投與方案或反之亦然。 因此，本發明，亦包括以單獨劑型存在之醫藥組合物，其 中種劑型包含該吼唾_〇_葡萄糖苦衍生物及該Dpp㈣ 制劑且另一種劑型包含該0比峻-〇-葡萄糖芽衍生物或該DPP IV抑制劑。 以^獨或多劑型、較佳以含多個部分的套组之形式存在 的醫樂組合物可用於組合療法以靈活適應患者之個體治療 需要。 ” C: 較佳之含多個部分的套組包含 ⑷含有包含該。比唾_〇_葡萄糖脊及至少一種醫藥上可接受 之載劑之劑型的第一容器；及 ⑻含有包含該DPPIV抑制劑及至少一種醫藥上可接受之 載劑之劑型的第二容器。 之另態樣係製造品，其包含以本發明單獨劑型 存在之醫藥組合物及包含該等單獨劑型擬組合或交替投盘 之說明的標籤或包裝插頁。 本發明之又一態樣係.4 σ& 明… 糸製，其包含藥劑(其包含本發 ^ At ^ 戴或包裝插頁（其包含該藥

知可月b或擬與包含本發明Dpp J 投與之說明#制劑之藥劑組合或交替 本發明之另一態樣係萝.σ ，甘A flaDpp τν, ^ °其包含藥劑（其包含本發 月DPP IV抑制劑）及包含該 唑-〇-葡萄糖#〜& & 、劑了此或擬與包含本發明吡 籤或包裝插頁。 Κ口或父替投與之說明的標 132757.doc •47- 200918078 本發明醫藥組合物之期望劑量可方便地以每天一次或以 合適間隔投與之分開劑量（例如每天兩次、三次或更多次 劑量）形式提供。 該醫藥組合物可調配成供經口、經直腸、經鼻、局部 (包括含服及經舌下）、經皮、經陰道或非經腸（包括肌内、 f

及靜脈内）4又與之液體或固體形式或適於藉由吸入或 吹入投與之形式。口服施用較佳。該等調配物可(若合適) 方便=以離散劑型提供且可藉由製藥技術中所熟知之任何 方法製備。所有方法包括使活性成份與-或多種醫藥上可 T又之載劑(如液體載劑或微細固體載劑或二者)結合，且 隨後（若需要）使產物成形為期望調配物之步驟。 5亥醫樂組合物可調配成以下形式：錠劑、顆粒劑、細顆 =、粉劑、膠囊、膜衣錠、軟膠囊、丸劑、口服溶液、 縣^無水糖聚、口且嚼錠劑、口含鍵、泡騰旋劑、滴劑、 ’二、\速溶錠劑、口服快速分散錠劑等。 載及劑型較佳包含-或多種醫藥上可接受之 「可接：的須在與調配物其他成份相容意義上為 了接文的」且對其接受者無害。 適於經口投盘> s觉 〇之醫柰組合物可方便地 離散單位，例如各自含有箱…、如下形式知供. 明膠膠囊）、筚力 疋里活性成份之膠囊（包括軟 或乳液，例如1，溶液、懸浮液 等活性成份亦可 化遞达系統（SEDDS)。該 經口投與之錠劑及脒/、樂糖劑或膏糊形式存在。適於 •膝囊可含有諸如結合劑、填充劑、潤滑 J32757.doc -48- 200918078 二:解劑或潤濕劑等習用賦形劑。錠劑可按照 :法:：包膜。口服液體製劑可呈(例如财或油性懸浮 以在使用^液、糖浆或馳劑形式’或可以乾燥產品提供 m υ或其他適宜媒劑配合。該等液體製劑可含 懸净劑、乳化劑、非水性媒劑（其 防腐劑等習用添加劑。 括食用根 藉醫樂組t物亦可經調配用於非經腸投與(例如， ^安咬瓶Γ如浪注或連續輸注）’且可以單位劑型提供 、女瓿瓶、預填充注射器、小容量輸液管中 加防腐劑之多劑量容器中。、有斤添 水性媒劑中之H ， 物可呈諸如於油性或 早W中之懸吁液、溶液或乳液等形式，且 懸乳劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。或者，0 成份可為藉由無菌固體 =專活性 之於古叱斗- 刀雕次猎由自洛液凍乾所獲得 配1 以在使用前與適宜媒劑（例如無菌無熱原水） 伟適於經直腸投與之醫藥組合物（其中载劑為固體载劑）最 以早位劑量栓劑形式提供。適宜載劑包括可可脂及 ::常用物質：且拾劑可方便地藉由將該(等)活性化：物 /、經軟化或熔融裁劑混合繼 備。 隹棋具中冷部且成形來製 與僅包含兩種活性成份之一種之醫藥組 比，本發明醫藥組合物 方法相 蓉…^ 方法顯不治療及預防上文所述彼 效果。有利效果可見於(例如)功效 度、心頻率、藥物效應動力學特性、藥物代謝動 132757.doc -49· 200918078 力學特性、較少不利效果等態樣β 醫藥上可接受之載劑之實例已為熟習此項技術者所熟 知。

製造本發明吡唑· 〇 -葡萄糖苷衍生物及其前藥之方法已 為熟習此項技術者所熟知。較佳地，本發明化合物可利用 闡述於文獻中之合成方法製備，具體而言如歐洲專利第i 338 603 A1號、歐洲專利第i 389 62l A1號、w〇 03/020737、WO 04/014932、w〇 〇4/〇i849i、w〇

04/019958、WO 04/031203 、w〇 04/050122 及 WO

2007/0 14895中所闡械。乂土上丄 A 阑这較佳地，化合物（7)係如歐洲專利 第1 338 6〇3 A1號（參見實例j 〇或w〇 2〇〇7/〇1〇〇15(參見實 例37)或WO 2007/080170中所述製備。 DPP IV抑制劑之合成方法闡述於科學文獻及/或公開專 利文件中，尤其闌述於彼等上文「背景技術」段落中所引 用者中。 DPP IV抑制劑可以罌驢 > 面藥上可接受之鹽形式存在。醫藥上 可接受之鹽包括（但；.. -限於，例如）諸如鹽酸、硫酸及磷酸

等無機酸鹽；諸如箪酴、7 M A 早馱乙酸'檸檬酸、蘋果酸、苯甲 酸、馬來酸、富馬赫 、# 酒石酸、琥珀酸及麩胺酸等有機羧 酉夂鹽及诸如甲院續酸及對甲贫这缺Μ ▲ 一 夂對甲本石灵酸專有機磺酸鹽。該等鹽 可藉由在》谷劑及分解劑中以人、奋从曰η 創τ以合適的I及比將該化合物與酸 組合形成。其亦可粒Α ώ 4 9自/、他鹽形式陽離子或陰離子交換 摱付。 έ亥口比〇坐-〇,葡萄输往么— 甸糖甘何生物及/或該DPPIV抑制劑或其醫 132757.doc -50· 200918078 藥上可接受之鹽可以溶劑合物（例如水合物或醇加合物）形 式存在。 在本發明範疇内之任何上文所提及之組合及方法可藉由 業内已知動物模型予以測試。在下文中闡述適於評價本發 明醫藥組合物及方法之藥理學相關特性之活體内實驗： 可在患有遺傳性高胰島素血症或糖尿病之動物（如db/db 小氣、ob/ob 小鼠、Zucker Fatty (fa/fa)大鼠或 Zucker

Diabetic Fatty (ZDF)大鼠）中對本發明醫藥組合物及方法予 以'則°式°此外’其可在患有用實驗方法誘導之糖尿病動物 (預先、，、工鏈尿黴素處理之HanWistar或Sprague Dawley大 鼠）中予以測試。 本發明組合之血糖控制效果可在上述動物模型中單次單 獨及組合給藥吡唑_〇_葡萄糖苷衍生物及W抑制劑後 於口服葡萄糖耐量測試中予以測試。在禁食過夜動物中， 於口服葡萄糖激發後對血液葡萄糖時程進行追縱。與各單 υ #療法相比，本發明之組合可顯著增加葡萄糖漂移，表現 =萄糖濃度降低或葡萄糖AUC降低。此外，在多次給 ==合…葡萄糖普衍生物及Dp” =動物模型中，可藉由量測血液中之h

HbAlc。 ”各早方療法相比，本發明組合顯著降低 。比唾·〇-葡萄糖苦衍生物或Dpp 份之可能的劑量減少可心兩種活性成 該等組合及單方瘠去3 《動物模型"交低劑量之 療法之血糖控制效果予以測試。與安慰劑 132757.doc 200918078 治療相比’較低劑量之本發明組合能顯著改善丘糖控制， 然而較低劑量之單方療法則不能。 本發明治療之對胰島素改盖 又。之獨立性可在單次給藥後於 上文所述動物模型之口服葡萄糖耐量測試中顯示。在“ 過夜動物中’於葡萄糖激發後對如聚胰島素時二 蹤。與單獨DPP IV抑制劑相屮 L , 迫 ㈣相比"比嗤葡萄糖苷衍生物 與DPP IV抑制劑之組合將展 辛AUC曰A 权低之胰島素峰濃度或胰島 Γ 京AUC且血液匍甸糖漂移較低。

單次或多次給藥後藉由太I 钱㈣本發明治療增加之活性⑽ 量測本文上述禁食中或餐後動物模型血衆中之彼 =度來測定。同f漿中胰高血糖讀度之降低亦可 在相同條件下予以量測盥 相… 與早獨吡嗤葡萄糖苦衍生物 相比，吡唑〇_葡萄糖苷衍 s -如山 柳” Iv抑制劑之組合將 展:較南之活性GUM濃度及較低之姨高血糖素濃度。 ，明吼。坐-〇_葡萄糖*衍生物與卿iy抑制劑之組合 優於卓獨σ比σ坐-〇_葡箱撼过^丄（ 果可| μ Μ 生物對β細胞再生及新生之效 果了在上文所述動物模型中 島辛合^ . 夕人、，口樂後藉由置測胰腺胰 '、3 1：支曰加、或藉由在對膜政八〜 色後藉“ϋ 冑腺邓刀進仃免疫組織化學染 色後藉由形態學分析量測 經分籬腺“以 1曰刀之μ'、，田胞Ϊ、或藉由量測 、，，=島中增加之葡萄糖激發的姨島素分泌予以測定。 α實例意欲闡釋本發明而非對其加以限制。 調配物實例 以下可以類似於業内習知 例用以® X 万沄之方式獲侍之調配物的實 例用U更全面地闡釋本 评不贫明，而非使其限定於 132757.doc •52- 200918078 r 内谷術口口活性物質」表示本發明之一或多種化合物， 即表不本發明吡唑_0_葡萄糖苷衍生物或本發明Dp?…抑 制β或》亥吡唑-〇_葡萄糖苷衍生物與該Dpp IV抑制劑之組 °例如其選自列於表1中之組合1至56。適於DPP IV抑 制d之，、他調配物可為彼等可在市場上講得之調配物、或 閣述於上文「背景技術」段落中所引用之專利申請案中之 調配:勿、或彼等閣述於文獻中者，例如如在「Rote Liste j (Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany)^ p—cian’sDeskReference」現期刊物中所揭示。 實W含有75mg活性物f/I〇mI之無水安瓶劑 組成： 活性物質 75.0 mg 甘露醇 50.0 mg 注·射用水添加至1 〇. 〇 m 1 製備： 將活性物質及甘露醇溶解於水中。在 液。為製備即用溶液，將產物溶解於注射用水中 U乾燥溶 = 24t35mg活性物f/2mi之無㈣。 組成： 活性物質 35.0 mg 甘露醇 lOO.Omg >主射用水 添加至2.0 ml 製備： 將活性物質及甘露醇溶解於水中 在封裝後 冷凍乾燥 132757.doc -53- 200918078 溶液。 為製備即用溶液’將產物溶解於注射用水中。 實例3 ·含有5 〇 mg活性物質之錠劑 組成： 50.0 mg 98.0 mg 50.0 mg 15.0 mg 2.0 mg (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米搬粉 (4) 聚乙埽基D比咯咬酮 (5) 硬脂酸鎂 215.0 mg 製備： 將（5) ，該等 將（1)、（2)及（3)混合在一起並用（4)之水溶液粒化。 添加至經乾燥粒化之物質中。自該混合物壓製錠劑 錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。 錠劑直徑：9 mm。 實例4 :含有35〇 mg活性物質之錠劑 製備： (1) 活性物質 350.0 mg (2) 乳糖 136.0 mg (3) 玉米澱粉 80.0 mg (4) 聚乙烯基吡咯啶酮 3 0,0 mg (5) 硬脂酸鎂 6〇〇·0 mg 。將（5) 將（1)、（2)及（3)混合在一起並用（4)之水溶液粒化 132757.doc -54- 200918078 添加至經乾燥粒化之物質中。自該混合物壓製健劑，該等 錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。 鍵劑直徑：12 mm。 實例5 :含有5 0 mg活性物質之膠囊 組成： (1) 活性物質 50.0 mg (2) 乾燥玉米殿粉 5 8.0 mg (3) 粉末狀乳糖 50.0 mg (4) 硬脂酸鎂 2.0 ms 160.0 mg 製備： 將（1)用（3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添 加至（2)與（4)之混合物中。在膠囊填充機中將該粉末混合 物裝入3號硬明膠膠囊中。 實例6 :含有3 50 mg活性物質之膠囊 組成： (1) 活性物質 350.0 mg (2) 乾燥玉米澱粉 46.0 mg (3) 粉末狀乳糖 3 0.0 mg (4) 硬脂酸鎂 4.0 mg 430.0 mg 製備： 將（1)用（3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添 加至（2)與（4)之混合物中。在膠囊填充機中將該粉末混合 物裝入0號硬明膠膠囊中。 132757.doc -55.

Claims (1)

1. 200918078 十、申請專利範圍： 葡萄糖苷衍生物 其中

   R1表示C〗-3-烷氧基； L1、L2彼此獨立表示η或ρ ; R6表不Η、（C!.3·烷基）羰基、（Cl.6_烷基）氧基羰基、苯基 氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基； 組合使用選自由下列組成之群之DPP IV抑制劑： 西他列 >丁（sitagliptin)、維格列汀（vildagliptin)、薩沙列 汀（saxagliptin)、阿格列汀（alogliptin)、德納列汀 (denagliptin)、

   1. 一種醫藥組合物，其包含式（I)之吡唑

   (25)-1-{[2·(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙基胺基]-乙醯 基}-吡咯啶-2-甲腈、 (2»S)-1-{[1，1，-二曱基-3-(4-0比咬-3 -基-ρ米唾-1-基）-丙基胺 基]-乙醯基}-吡咯啶-2-曱腈、 (5)-1-((25,3&111^)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1，3,4,7,lib-六 氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-3-基）-4-氟甲基-吡咯啶-2-酮、 (3,3-二氟吡咯啶-1-基）-((2S,4S)-4-(4_(嘧啶-2-基）六氫吡 嗪-1-基）吡咯啶-2-基）甲酮、 132757.doc 200918078 1 ((3S，4S)-4-胺基-1-(4-(3,3_ —盡 、一貺吡咯啶_ι_基）_丨，3,5_三 0秦-2-基）卩比哈咬-3-基）-5,5-二蟲L 。 ; 亂氫吼咬-2-酮、 、I2,1•二唑-1-基曱基）環戊 基胺基]-乙酿基}-1_氟〇比1!各咬_2·甲猜、及 2-[6-(3-胺基-六氫吼啶小基）_3_甲基--二側氧基κ 二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]_4-氟-苄腈， 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之醫藥組合其中該…-葡萄糖苦衍生 物係選自化合物⑴至（14)及該等化合物⑴至（Μ)之彼等 衍生物的群組： ⑴4-(2,3-二氟_4_甲氧基_节基)小異丙基_5_甲基冬β_ 吡喃葡萄糖-1-基氧基_1Η•吡唑； ()1 (2,2_一氟_4_甲氧基-节基）-1-異丙基-5-甲基-3-β-〇-吡喃葡萄糖·1·基氧基-丨札吡唑； 132757.doc 1 ()(3’5_一氟—4-曱氧基-苄基）-l-異丙基_5_曱基-3-β_ 比味葡刼糖-1 -基氧基_ 1 H_ D比吐； 2 ()1 (3-氟-4-乙氧基_苄基）_丨_異丙基_5_曱基_3B_D_nfc 喃葡萄糖-1-基氧基_1H_吡唑； 3 4_(2,6-二氟·1·甲氧基-节基）-1-異丙基-5-曱基-3各 D吡喃葡萄糖-1-基氧基_1Η_吡唑； 200918078 W 4-(2-氟·4_異丙氧基_节基)_卜異丙基 吡喃葡萄糖-r基氧基_1H•吡唑； 化 (9) 4-(2-筑_4·乙氧基_节基）小異丙基士甲基_3 喃葡萄糖基氧基-1Η-吼。坐； “比 (1〇) 4·(2,3-二氟_4_異丙氧基_节基）小異丙基巧、甲義 B_D·0比0南葡萄糖小基氧基_1Η-吡唑； H (11) 4 (3-氟-4-甲氧基_苄基）異丙基·5_甲基乃 。南葡萄糖-1-基氧基-m-吡唑； -“比 (12) 4-(4-甲氧基_节基）_卜異丙基士曱基_3冬〇1 萄糖-1-基氧基-IH-o比唾； 葡 (13) 4-(4-乙氧基_节基）小異丙基_5_甲基_3n ‘ 萄糖-1 -基氧基· 1 Η- η比唾； 葡 (14) 4-(4-異丙氧基-苄基）-1-異丙基-5-曱基_3_β七 葡萄糖-1-基氧基-1Η-吡唑； 彼等化合物（1)至（14)之衍生物中與該p_D_吡喃葡萄糖 第6位上之碳原子相連接之HO-基團的Η原子經選自（c 土 烧基）幾基及（Ci·4-烷基）氧基羰基之取代基置換。 K3- 3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該Dpp Ιν抑制劑係淫 自由西他列汀、維格列汀、薩沙列汀及阿格列汀或其醫 藥上可接受之鹽組成之群。 4. 如請求項1或2之醫藥組合物’其特徵在於該組合物適於 組合或同時或依序使用該吡唑-〇-葡萄糖苷衍生物及該 DPP IV抑制劑。 5. 如請求項1或2之醫藥組合物’其特徵在於該。比唾_〇_葡萄 132757.doc 200918078 糖苦衍生物與該DPPIV抑制劑存在於單一劑型中。 6.如請求項1或2之醫藥組合物，其特徵在於該…-葡萄 糖皆衍生物與該DPPIV抑制劑各存在於單獨劑型中。 入:種如請求項…中所定義之式⑴之㈣葡萄糖芽 竹生物的用途，立你田制 八係用以製造用於在有需要之患者中達 成以下之藥劑·· 預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，令 代謝失調係選自由下列組成之群：1型糖尿病、2型糖 尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血 糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群； -改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿 葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA丨c;或 -預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、胰島素 抗性及/或代謝症候群發展成發展成2型糖尿病丨或 -預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併 發症係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎 病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或 •減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 -預防、減緩、延遲或治療胰腺p細胞變性及/或胰腺p 細胞功能衰退及/或改善及/或恢復胰腺p細胞功能及/ 或恢復胰腺姨島素分泌功能；或 132757.doc 200918078 預防、減緩、延遲或治療由肝月旨異常堆積而 病或病狀；或 起之疾 維持及’或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島 素血症及/或胰島素抗性。 馬 8.種如印求項1或3中所定義之DPP IV抑制劑 係用以製造用於在有需要之患者中達成以下之藥=” •預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該 代謝失調係選自由下肋成之群：1型糖尿病、2型糖 尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血 糖症養後向血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群； 或 ' ’ -改善血糖控制及/或減少空腹血浆葡萄糖 葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc;$ 聚 預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖对受不良、騰島素 抗I·生及/或自代謝症候群發展成發展成2型糖尿病；或 ，I緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併 發症係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎 病視.周膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 。肌梗基、中風及外周動脈閉塞性疾病；或 減車：體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 預防I緩、延遲或治療騰腺β細胞變性及/或胰腺β 細胞功能衰退及/或改善及/或恢復姨腺β細胞功能及/ 或恢復胰腺胰島素分泌功能；或 132757.doc 200918078 預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而 病或病狀；或 叛 維符及/或改善胰島素敏感性及/或 素血症及/或胰島素抗性 9. -種如請求項⑴中任一項之醫藥組合物的用途 用以製造用於在有需要之患者中達成以下之藥劑：— -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該 代謝失調係選自由下列組成之群：丨型糖尿病、2型： 尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血 糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候^ 或 :善血糖控制及’或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿 葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc;或 預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖财受不良、姨島素 抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病，·或 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展延遲H療該病狀或病症，該等糖尿病併 發症係例如白内障及微灰管及大血管疾病，例如腎 病、視網膜病t、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病；或 減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 預防減緩延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺β 、、’田胞力此衰退及/或改善及/或恢復胰腺Ρ細胞功能及/ 或恢復胰腺胰島素分泌功能；或 132757.doc 200918078 •預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾 病或病狀；或 ' -維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高騰島 素血症及/或胰島素抗性。 10. 如請求項7至9中任-項之用途，其中該患者係經診斷患 有一或多種選自由超重、肥胖症、内臟性肥胖症及腹型 肥胖症組成之群之病狀的個體。 11. 如言青求項7至9中任-項之用*，其中該患者係出現一 種、兩種或更多種以下病狀之個體： (a) 空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於u〇 尤其大於125 mg/dL ; (b) 養後血漿葡萄糖等於或大於mg/孔； (c) HbAlc值等於或大於6.5%，尤其等於或大於8 〇%。 12. 如請求項7至9中任一項之用途，其中該患者係出現一 種、兩種、三種或更多種以下病狀之個體： (a) 肥胖症、内臟性肥胖症及/或腹型肥胖症； (b) 甘油三酸酯血液濃度& 15〇瓜以儿； (c) 在女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<4〇 mg/dL且在 男性患者中<50 mg/dL ; (d) 收縮血壓213〇mmHg且舒張血壓285mmHg; (e) 空腹jk液葡萄糖濃度211()mg/dL。 13. 如請求項7至9中任一項之用途，其中該患者係禁忌二曱 雙胍（metf〇rmin)單方療法及/或對治療劑量之二甲雙胍具 有不耐性之個體。 132757.doc 200918078 14. 如請求項7至9中任-項之用、余， SGLT2抑制劑單方療法， &，其中該患者係儘管用 義之式⑴之㈣小葡萄如請求項1或2中所定 制血糖之個體。 T生物時，仍無法充分控 15. 如請求項7至9中任— Dpp τν. Α 、之用途，其中該患者係儘管用 DPP IV抑制劑單 用 Μ ^ 縻忐特疋吕之如請求項1或3中所仝 之ΡΡ IV抑制劑時，仍無法充分控制血糖之個體。 132757.doc 200918078 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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