TW200845965A

TW200845965A - Amino-5-[substituted-4-(difluoromethoxy)phenyl]-5-phenylimidazolone compounds as β-secretase inhibitors

Info

Publication number: TW200845965A
Application number: TW097109933A
Authority: TW
Inventors: Michael Sotirios Malamas; Albert Jean Robichaud; Alexander Michael Porte; William Ronald Solvibile; Koi Michele Morris; Schuyler Adam Antane; Ji-In Kim; Robert Emmett Mcdevitt
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2008-03-20
Publication date: 2008-12-01
Also published as: RU2009133807A; CR11020A; CL2008000784A1; NI200900164A; CN101641335A; ZA200906542B; WO2008115552A1; PE20090160A1; SV2009003373A; AU2008229327A8; EP2137161A1; BRPI0808944A2; AU2008229327A1; US20090042964A1; CA2681243A1; IL200961A0; AR065811A1; PA8772701A1; MX2009009699A; CO6140056A2

Description

200845965 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於作為β-分泌酶抑制劑之胺基經取代_4_ (一氟甲氧基）苯基]-5 -苯基喃嗤酮化合物、含有該等衍生物之組合物及套組，及其製備方法及使用其預防及治療與 ’ 卜類殿粉沈積及神經原纖維纏結相關之疾病或病症之方 w 法’遠等疾病或病症包括阿茲海默氏病（Alzheimer^ disease)、第21對染色體三體症（Trisomy 21)(唐氏症候群 • (Down’s syndrome))、荷蘭型遺傳性腦出血併發澱粉樣變性病（HCHWA-D)及其他神經退化性病症。【先前技術】 β-類澱粉沈積及神經原纖維纏結為與阿茲海默氏病（AD) • 相關之兩種主要病理特徵。AD在臨床上表現為記憶力、認知力、推理力、判斷力及方位感之喪失。隨著疾病進展，運動、感覺及語言能力亦受影響，直至出現多種認知功此之全面受損。該等認知損失逐漸發生，但通常導致嚴 • ί受損且最終在4-12年内死亡。類澱粉生成斑塊及血管類澱粉血管病變亦為患有第21對 ' 染色體二體症（唐氏症候群）、荷蘭型遺傳性腦出血併發澱、粉樣變性病（HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者之腦部特徵。神經原纖維纏結亦出現於其他神經退化性病症 (包括癡呆誘發病症）中（Varghese，J等人，J0urnal of

Medicinal Chemistry，2003, 46, 4625-4630)。 β-類澱粉沈積物主要為Αβ肽之聚集體，其又為類澱粉前 I29552.doc 200845965 驅蛋白質（APP)之蛋白質水解產物。更特定言之，Αβ肽由 ΑΡΡ在C末端由一或多種γ-分泌酶且在Ν末端由β-分泌酶 (BACE)(亦稱作天冬胺醯基蛋白酶）裂解產生，作為β-類澱粉生成途徑之部分。 BACE活性與Λβ肽自ΑΡΡ之產生直接相關（Sinha等人， Nature，1999，402，537-540)，且研究日益指示 BACE 之抑制作用抑制Αβ肽之產生（Roberds，S. L.等人，Human Molecular Genetics，2001，10，1317-1324) 〇因此，本發明之一目的在於提供作為β -分泌酶抑制劑且適用作治療、預防或改善患者之特徵為β-類澱粉沈積或β-類殿粉含量升高之疾病或病症的治療劑之化合物。除有效抑制性BACE活性之外，成功藥物候選物應通過眾多與毒性及安全性相關之測試。一種此測試為所謂 nhERG測試 ’’。hERG(人類 eag相關基因（human Ether-a_go· go Related Gene))通道為負責心臟動作電位之重要钟（K)通道。藥物與hERG通道之相互作用可降低造成後天性QT節段延長症侯群（long QT syndrome)之通道功能及由心臟機能障礙造成之潛在死亡。因此，hERG阻斷性質將終止潛在藥物之前景。令人失望的是，如今無法先驗地預測特定種類之化合物是否將阻斷hERG通道。因此，本發明之另一目的在於提供大體上不阻斷hERG 通道之化合物。本發明之另一目的在於提供可用於治療、預防或改善患者之特徵為β-類澱粉沈積或β-類澱粉含量升高之疾病或病症的治療方法及醫藥組合物。 129552.doc 200845965 步研究本lx月之特徵為所提供之化合物亦可用於進及說明β-分泌酶。本發明之該等及其他目的根據下文中列出之詳細描述及特徵將變得更顯而易見。【發明内容】本發明提供一種式I化合物，

其中：

Ri及R2各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或心及心可連同其所連接之原子一起形成視情況雜有另一選自〇、N*s之雜原子之視情況經取代的5至7員環； R3為Η或各自視情況經取代之烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； R4、R5及R6各自獨立地為Η、_素、N〇2、CN、c〇R9、 NR10CO2Rn . NR12R13 ^ 〇R14 . NR15COR16 > SOnR17^ 各自視情況經取代之烷基、^烷基、烯基、齒烯基、 129552.doc 200845965 、炔基、環烧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或環雜烷基’或當與相鄰碳原子連接時，1及匕可連同其所連

接之原子一起形成視情況含有一或兩個選自Ο、N或S 之雜原子之視情況經取代的5至7員環； η為〇、1或2 ; 1及ΙΙδ各自獨立地為Η、鹵素、NR^R2!或各基團視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基，其限制條件為&或R8 之一者應不為Η ; 9及R”各自獨立地為Η、NRisR"或各自視情況經取代之烷基、_烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基或方基； 1 〇及R15各自獨立地為Η或視情況經取代之烧基；

Rn、尺“及]^6各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基、i烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基；尺^及！^3各自獨立地為H或各自視情況經取代之烷基或環烷基，或Rl2&Rl3可連同其所連接之原子一起形成視情況含有另一選自〇、>^或8之雜原子之視情況經取代的5至7員環；心8及19各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基、烯基、炔基或環烷基，或Ru&Rl9可連同其所連接之原子一起形成視情況含有另—選自〇、贼8之雜原子之視情況經取代的5至7員環； r2〇及r21各自獨立地為h、COR22或視情況經取代之烧基； 129552.doc 200845965 且尺22為視情況經取代之烷基；或其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦係關於此專化合物用於治療卜類澱粉沈積及神經原纖維纏結之用途。式I化合物尤其適用於治療阿茲海默氏病、認知障礙、唐氏症候群、HCHWA-D、認知下降、老年癡呆症、腦類澱粉血管病變、退化性癡呆或其他神經退化性病症。【實施方式】阿餘海默氏病（AD)為主要腦部退化性疾病，其臨床上表現為記憶力、認知力、推理力、判斷力及情緒穩定性之進行（'生彳貝失且逐漸導致完全智力衣退及死亡。Ad之確切病因尚未知，但日益增加之證據指示類澱粉p肽（Ap)在該疾病之發病機理中起重要作用（D· B. Schenk ; R· E. Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141及 D J Selkoe，Physiology Review，2001，81，741)。患有 AD 之患者顯示特徵性神經病理標記，諸如在屍體剖檢時於腦中偵測到之神經炎性斑（及在β_類澱粉血管病變中，腦血管中之沈積物）以及神經原纖維纏結。Αβ為AD腦中神經炎性斑之主要組份。另外，β-類澱粉沈積及血管類澱粉血管病變亦為患有唐氏症候群、荷蘭型遺傳性腦出血併發澱粉樣變性病及其他神經退化性病症及癡呆誘發病症之個體之特徵。類澱粉前驅蛋白質（ΑΡΡ)之過度表現、Αρρ裂解為Αβ 129552.doc -10- 200845965 之改變或Αβ自患者腦部之清除減少可增加腦中可溶性或纖維形式之Αβ之含量。1999年鑑別出β位點ΑΡΡ裂解酶 BACE1(亦稱作 memapsin-2 或 Asp-2)(R. Vassar，Β· D· Bennett等人，Nature，1999, 402, 537)。BACE1為具有 β-分泌酶之所有已知功能性質及特徵之膜結合天冬胺酸蛋白酶。迫切尋求作為β-分泌酶研究中之助劑與作為潛在治療劑之低分子量、非肽、非底物相關性BACE1或卜分泌酶抑制劑。同在申睛中之專利申請案第1 1/52651 1號揭示胺基_5_[4_ (一氟甲氧基）本基]-5-苯基味嗤酮化合物，其顯示β ACE活性且其含有在苯環上不具有進一步取代之5·[4_(二I曱氧基）苯基]。目前已驚人地發現本發明之胺基巧_[經取代-4_ (一氟甲氧基）本基]-5 -苯基啤。坐酮化合物顯示優於其中‘ (二氟曱氧基）苯環未經取代之彼等化合物之增加的卜分泌酶抑制作用。另外，驚人地展示5-[經取代_4_(二氟甲氧基）苯基]-5-苯基咪唑酮化合物（尤其在I上經烷基取代之本發明之彼等化合物）具有有利hERG性質，藉此與阻斷hERG通道相關之潛在併發症及/或造成後天性QT節段延長症侯群之通道功能之降低得以減少或消除。本發明之該等5_[經取代4 ( 一氟甲氧基）本基]-5 -苯基味嗤酮化合物可有利地用作治療、預防或改善患者之特徵為類澱粉沈積或類澱粉含量升高之疾病或病症的安全且有效治療劑。因此，本發明提供一種式1之胺基-5-[經取代-4-(二氟甲氧基）苯基]_ 5-苯基咪唑酮化合物， 129552.doc 11 200845965

Ri-N

其中：

Ri及R2各自獨立地為jl或各自視情況經取代之烧基、環燒基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或Ri&R2可連同其所連接之原子一起形成視情況雜有另一選自〇、N或s之雜原子之視情況經取代的5至7員環； R3為Η或各自視情況經取代之烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；籲 R4 R5及R6各自獨立地為Η、i素、n〇2、CN、COR9、 NR10CO2Rn、NRi2Ru、〇Ri4、NRi5C〇r“、s〇nR”或、各自視情況經取代之烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或環雜烷基，或當與相鄰碳原子連接時，R4及R5可連同其所連

接之原子一起形成視情況含有一或兩個選自Ο、N或S 之雜原子之視情況經取代的5至7員環； η為0、1或2 ; 129552.doc -12- 200845965 R7及R8各自獨立地為Η、鹵素、NR20R21或各基團視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基，其限制條件為117或118 中之一者應不為H; R9及R〗7各自獨立地為Η、NR18R19或各自視情況經取代之烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、·環烷基或方基； R10&R1S各自獨立地為Η或視情況經取代之烷基；

rh、汉14及R10各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基、i烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基；

Ri2及R13各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基或環烷基，或汉^及！^3可連同其所連接之原子一起形成視情況含有另一選自〇、N4S之雜原子之視情況經取代的5至7員環；

Ri8&R〗9各自獨立地為H或各自視情況經取代之烷基、烯基炔基或環烷基，或Ri8*!^9可連同其所連接之原子一起形成視情況含有另—選自〇、贼8之雜原子之視情況經取代的5至7員環； 20及R21各自獨立地為H、c〇R22或視情況經取代之烷基；且 R22為視情況經取代之烷基；或其互變異構體、1立辦昱嫌辦 /、JL體異構體或其醫藥學上可接受之在另一實施例中右R4、R5及R0中之兩者為Η，則另一 129552.doc -13- 200845965 基團不為對位-QCH'P I @ π 了议mF2基團。在另一實施例中，r4、〜或^ 均不為對位-〇CHF2基團。應瞭解申凊專利範圍涵蓋所有可能之立體異構體及前藥。此外’除非另外說明，㈣涵蓋各自呈視情況經取代开>式之烧基、院氧基、埽基、快基、環烧基、環雜院基、芳基或雜芳基。

視情況經取代之部分可經-或多個取代基取代。視情況存在之取代基可為通常用於形成醫藥化合物或使此等化合物改貝以衫響其結構/活性、持久性、吸收、穩定性或其他有益性質的取代基中之—或多者。此等取代基之特定實例包括_素原？、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、經基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、絲、烷胺基、二烷胺基、甲醯基、羰基、烷氧基羰基、羧基、烷醯基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺甲醯基、烷基1^胺基、苯基、苯氧基、节基、节氧基、環烧基或環雜烷基，較佳為i素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，其中 ’’低碳”為1至4個碳原子。在一實施例中，取代基可選自鹵基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基 '烯基、炔基、烷氧基、環烷基或鹵基取代之 %烷基。除非另外說明，否則通常可存在〇_4個取代基。當前述取代基中之任一者表示或含有烷基取代基時，該烷基取代基可為直鏈或支鏈的且可含有至多12個碳原子、較佳至多6個碳原子、更佳至多4個碳原子。具有一或多個可用氫原子之取代基又可視情況帶有其他獨立選定之取代 I29552.doc -14· 200845965 基，最多三級取代。舉例而言，術語”視情況經取代之芳基”意欲意謂可視情況具有至多四個經如上文所定義之取代基置換（亦~，第_級取代）之氫原？的芳基，其中與該芳基連接之該等取代基中之每一者可視情況具有至多四個、二如上文所疋義之取代基置換（亦即，第二級取代）之氫原子，且該第二級取代之取代基中之每一者可視情況具有至夕四個、、工如上文所定義之取代基置換（亦即，第三級取代）之氯原子。如本文中所用，術語”院基，，包括具有^^個碳原子、較佺1-6個奴原子（c^C：6烷基）之直鏈與支鏈（除非另外定義）單 4貝飽和L。卩刀，更佳為具有1-4個碳原子之"低破，，烧基。飽和烴烷基部分之實例包括（但不限於）化學基團，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳同系物，諸如正戊基、正己基及其類似基團。烷基可視情況經取代。適合烷基取代包括（但不限於）CN、OH、鹵素、烯基、炔基、環烷基、苯基、胺甲醯基、羰基、烷氧基或芳氧基。如本文中所用’術語’’鹵烧基”表示具有1至2n+1個可相同或不同之鹵素原子2CnH2n+1基團。鹵烷基之實例包括 CF3、CH2C1、C2H3BrCl、C3H5F2或其類似基團。類似地，術語鹵烷氧基表示具有1至2n+l個可相同或不同之鹵素原子之ocnH2n+〗基團。_烷基較佳為Ci_Cj烷基。如本文中所用，術語π烧氧基烷基”係指經至少一個匕-^^ 烧氧基或Ci-C6烧氧基取代之如上文所定義之烧基。 129552.doc -15- 200845965

如本文中所用，術語”烯基"係指含有至少一個雙鍵且具有2-12個碳原子、較佳2_6個碳原子（C2-C6烯基）、更佳2-4 個厌原子之直鏈或支鏈烴部分。此等烴烯基部分可單不飽和或多不飽和，且可以構型存在。本發明之化合物意欲包括所有可能之E&z構型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分之實例包括（但不限於）諸如乙稀基、丙稀基、異丙烯基、巴丑基、2_異戊烯基、丁：烯基、2_(丁二婦基）、 2,4-戊二烯基、；3_(1，心戊二烯基）之化學基團，及高碳同系物、異構體或其類似基團。較佳烯基為烯基。如本文中所用，術語”自烯基"表示經一或多個可相同或不同之鹵素原子取代之如上文所定義之烯基。如本文中所用，術語"炔基”係指具有一或多個碳碳參鍵之烷基。炔基較佳含有2至6個碳原子^2-^炔基）。炔基之實例包括（但不限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其類似基團。在一些實施例中，炔基可經至多四個如上文所述之取代基取代。較佳炔基為C2-C6炔基。如本文中所用，術語，，烷氧基”、”烯氧基”及”快氧基"分別係指-0-烷基、-0-烯基及_〇_炔基，其中該等烷基、烯基及炔基係如本文中所定義。如本文中所用，術語”環烷基”係指具有3_1〇個碳原子之單環、雙環、二環、稠合、橋接或螺飽和碳環部分環烧基）°環烧基部分之任何適合環位置可與指定化學衾士構共價鍵聯。環烷基部分之實例包括（但不限於）諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降福基、金剛烷 129552.doc -16- 200845965 基螺[4·5]六基之化學基團，及同系物、異構體或其類似基團。如本文中所用之術语"環雜烷基，，表示含有卜2或3個選自Ν、Ο或S之可相同或不同之雜原子且視情況含有一個雙鍵的5至7員環烧基環系統。如本文中所示之術語中包括之例示性環雜烷基環系饼Α 于、、兄為以下裱，其中X】為NRf、〇或S，且R’為Η或如上文所定義之可選取代基。

A

Xl

Xl Y,

- NRf 如本文中所用，術語，’芳基，，表示具如6-20個碳原子）之芳族碳環人^于（例 . 刀/、可為單一環（單環）或稠合在一起或共價鍵聯之多基部分之實例包括(…衣(…至多三個環)。芳某、…广(不限於)諸如苯基、1-萘基、2-萘基一虱奈基、四氫萘基、聯苯基、貧美— 二氫茚基、聯苯基烯基:…非基、11基、其類似基®。在—此f i a i π基之化學基團’及代。較佳芳基仏基。方基了心5個取代基取如本文中所用之術語”雜芳美” 原子之芳族雜環環系統，i =❹）具有5·20個環起或共價鍵聯之多個環(雙環二:，(單環)或稍合在-為5至6員環。哕箄夕—個環）。雜芳基較佳可含有1至4個選自氮、氧或硫之雜原 129552.doc 200845965 子，其中該（等）氮或硫原子視情況經氧化，或該（等）氮原子視情況經季銨化。雜芳基部分之實例包括（但不限於）諸如呋喃基、噻吩基、咣咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異嚼峻基、嘆°坐基、異°塞嗤基、1H-四嗤基、ι，3,4-σ惡二嗤基、1Η-1，2,4-三嗤基、1，3,4-三σ坐基、吼咬基、哺咬基、 °比嗓基、噠σ秦基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻嗯基、苯并咪唑基、0引 σ朵基、11引唾基、喧琳基、異啥琳基、啥嗤琳基、喧π若琳基、嘌呤基、喋啶基、9Η-咔唑基、咔啉基之雜環基或其類似基團。如本文中所用，術語”鹵素”表示氟、氯、溴或碘。本發明之化合物可使用技術公認程序轉化為鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。與鹼形成之適合鹽為（例如）金屬鹽，諸如驗金屬鹽或驗土金屬鹽，例如鈉鹽、钾鹽或鎮鹽；或與氨或諸如以下各物之有機胺形成之鹽：嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶、單低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基胺（例如乙基-第三丁基胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、二丁胺或二甲基丙基胺），或單經基低碳烧基胺、二羥基低碳烧基胺或三羥基低碳烧基胺（例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺）。此外可形成内鹽。亦包括不適於醫藥用途、但可用於（例如）分離或純化游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鹽。如本文中所用，當本發明化合物含有鹼性部分時，術語，，醫藥學上可接受之鹽”係指衍生自諸如以下各酸之有機酸及無機酸之鹽：乙酸、丙酸、乳 129552.doc -18- 200845965 酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰笨二曱酸、鹽酸、氯: 酸、碟酸、硝酸、硫酸、甲石黃酸、萘石黃酸、笨續酸、甲/笨確酸1腦續酸及類似已知可接受之酸。當本發明化合物 :有羧酸部分或酚部分或能夠形成鹼加成鹽之類似部分時’亦可由有機驗及無機驗形成鹽，較佳驗金屬鹽（例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽）。本發明化合物可以一或多種互變異構體形式存在。孰習此項技術者將認識到式他合物亦可以如下文所示之互異構體It形式存在。

a互變異構體通常彼此平衡存在。因為該等互變異構體在衣化及生理條件下相互轉化，所以其提供相同之有用生物作用本毛明包括此等互變異構體之混合物以及異構體。本發明化合物可含有不對稱碳原子且—些本發明化合物可含有-或多個不對稱中心且因此可產生光學異構體及非對映異構體。儘管未關於U之立體化學進行展示，但本 129552.doc •19- 200845965 發明包括此等光學異構體及非對映異構體；以及外消旋及 t拆为對映異構純R及S立體異構體；以及R及S立體異構體之其他混合物及其醫藥學上可接受之鹽。若立體異構體較佳，則在一些實施例中其可以大體上不含相應對映異構體之形式提供。因此，大體上不含相應對映異構體之對映異構體係指經由分離技術分離之化合物或經製備為不含相應對映異構體之化合物。如本文中所用，"大體上不含"意谓化合物由顯著較大部分（較佳小於約5〇%、更佳小於約 75%且甚至更佳小於約9〇%)之一種立體異構體組成。較佳式I化合物為1^及1^為Η之彼等化合物。另一組較佳化合物為RsgCi-C4烷基之彼等式i化合物。更佳地，1為甲基。亦車父佳為R4、Rs及各自獨立地為Η、鹵素或各自視情況經取代之烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基之彼專式I化合物。更佳本發明化合物為R?為鹵素、Ci_C4烷基或C3_C6環烷基之彼等式I化合物。更佳地，R?為鹵素、甲基、乙基、丙基或環丙基。亦更佳為R4為各自視情況經取代之烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基之彼等化合物。1及R6較佳各自獨立地為Η或鹵素。Rs較佳為Ci_c4烷基。亦更佳為彼等化合物，其中R7為鹵素、Ci_C4烷基或C3_C6環烷基，:^及R2為Η且R3為甲基。另一組更佳本發明化合物為彼等式I化合物，其中R?為鹵素、甲基、乙基、丙基或環丙基，R4為各自視情況經取代之烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；且Rs及R0各自獨立地為Η或鹵素。在一實 129552.doc -20 - 200845965 鉍例中，R4為視情況經環烷基取代之炔基。在另一實施例中’ R4在苯環之3位上。另一組更佳本發明化合物為彼等式J化合物，其中1及 I為Η ; Rs為甲基；R4為各自視情況經取代之烯基、炔基、烧氧基、烯氧基或炔氧基；尺5及116各自獨立地為Η或鹵素；R7為鹵素、甲基、乙基、丙基或環丙基；且化4在苯壞之3位上。較佳本發明化合物包括： (5R)-2-胺基_5-[3-(環丙基乙炔基氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基）-3_甲基苯基]甲基_3,5_二氳_4H-咪唾-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3-甲基苯基卜3_甲基苯基_3,5_ 二氫-4H-咪嗤-4-明； (5S)-2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）_3_甲基苯基]_3_甲基-5_苯基·3，5-二氫- 4H-咪。坐-4-酮； (5R)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基]_3_甲基_5_苯基-3,5-二氫-4H-咪唾-4-酮； 2-胺基-4-(4-(二氟甲氧基）曱基苯基）_4_(4_氟苯基）_〗_曱基-1H-咪唑-5(4H)-酮； (5S)-2-胺基-4-(4-(二氟曱氧基）_3_甲基苯基）-4-(4_氟苯基）_ 1-曱基-1H-咪唑-5(4H)-酮； (5R)-2-胺基-4-(4-(二氟曱氧基>3_甲基苯基）_4_(4_氟苯基）_ 1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-5-(3-丁氧基苯基氯-4-(二氟甲氧基）-苯基]-3- 曱基-3,5 -一氣- 4H·口米嗤-4-嗣； 129552.doc -21 - 200845965 2_胺基-5吋3·(環丙基乙炔基）苯基]-5-[4-(二氟-甲氧基）-3-甲基本基]-3-甲基- 3,5-二氯- 4H -味嗤-4-嗣； 2-胺基-5-[4_(二氟甲氧基）-3_甲基苯基]_5_[4_氟_3_(3_甲基丁 -1-炔-1-基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3·曱基苯基]·5_[4•氟_3-((e)_3_ 甲氧基丙烯基）苯基]_3_甲基-3,5-二氫-咪唑-4-酮； 2-胺基-5_[4-(二氟甲氧基）_3•甲基苯基]_5-[4-氟-3-((E)-4-就丁-1-烯基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4//-咪唑+酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基l·5_[4_氟_3_((El·丙-l-烯基）苯基]_3-甲基-3,5-二氫 -4//-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3·甲基苯基]-5-[4·氟-3-((E)-4- 曱氧基-丁-1-稀基）苯基]-3 -甲基-3,5-二氫-4打-咪峻-4- 酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-甲基苯基]-3-曱基-5-[((E)-3-丙-1-稀基）苯基]-3,5-二氫-4/7-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4(-二氟曱氧基）-3-甲基苯基]-5-[3-((E)-3-甲氧基丙-1-稀基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4//-口米嗤-4-ig ; 2-胺基-5·[4-(二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-5-[3-((E)-4-氟丁· 1-烯基）苯基]-3 -曱基-3,5-二氫-4//-口米嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-5-[3-((E)-4-曱氧基丁-1-浠基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4//-咪峻-4-酮； 2-胺基- 5_[3 -氣-4-(二氟曱氧基）苯基]冬甲基- 5-[((Ε)-3·丙_ 1-烯基）苯基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮； 2-胺基-5·[3 -氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-5-[3…((Ε)-3 -曱氧基 129552.doc -22- 200845965 丙-1-烯基）-苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4孖-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基）_5_[3_((E)-4-甲氧基丁-1-烯基）苯基]-3 -曱基-3，5-二氫-4//-咪嗅-4-嗣； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基）_5_[3-((E)_4-氟 _丁_1_ 稀基）苯基]-3 -甲基-3,5-二氫-4/f-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5，5-雙-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4//-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3,5_二甲基苯基]-3·甲基-5-苯基-3，5 -二鼠-4 Η _味嗤-4 -晒； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-乙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氮- 4H -味嗤-4 -嗣； 2-胺基-4-[4-(二氟甲氧基）-3-乙基苯基]-4-(4-氟苯基）-1-甲基-1H -味嗤- 5(4H) -嗣； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-異丙基苯基]-3-曱基-5-苯基- 3.5- 二氫-4H-咪唾-4-酮； 2-胺基-5-[3-環丙基-4-(二氟曱氧基）苯基]_3-甲基苯基_ 3.5- 二氫-4H-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3·乙烯基苯基）-3 -曱基-5-苯基· 3.5- 二氫-4H-咪唾-4-酮； 2-胺基-5-[4-(一氟曱氧基）-3-(三氟甲基）苯基]_3_曱基-5-苯基-3,5-二氫-4H-味唾-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3·(氟甲基）苯基]_3_甲基苯基_ 129552.doc -23- 200845965 3.5- 二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-(氟甲基）苯基]-3 -甲基-5-苯基_ 3.5- 二氫-4H-咪唑·4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3 -曱氧基苯基]-3 -甲基-5-笨基_ 3.5- 二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基卜3-甲基-5-苯基_3,5-二 - 氮-4 Η -味唆-4 -嗣； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3 -氟苯基]-3 -甲基-5-苯基_3,5-二春氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-(3-溴苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基笨基]_3_甲基-3,5-二氫-4H-咪峻-4·酮； 2-胺基-5-(3-溴-4-氟苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）-3 -甲基苯基]_ 3 -甲基- 3,5-二氫- 4H-咪π坐-4-麵j ; 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基）-3 -甲基-3,5-二氫-4H-咪。坐-4-酮； _ 5·{2-胺基-4-[4-(二氟曱氣基）·3_甲基苯基]甲基·5_側氧基-4,5·二氫-1Η-咪唑-4-基卜2_甲氧基苯曱腈； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-(氟甲基）苯基]-3-甲基-3,5-二氣《·4Η-味嗤; ’ （5S)-2-胺基_4-[4-(二氟曱氧基）_3_乙基苯基]-1-曱基-4-苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮； (5R)-2-胺基-4-[4-(二氟甲氧基）_3_乙基苯基]-1-曱基_4_苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮； (5R)-2-胺基-5-[3-環丙基-4-(二氟甲氧基）苯基]-3 -曱基-5- -24- 129552.doc 200845965 苯基-3，5 -二氮-味嗤-4-嗣； (5S)-2-胺基-5-[3-環丙基-4-(二氟曱氧基）苯基;1-3-曱基乃_ 苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮； (5S)-2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基•曱基_5_苯基· 3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； (5R)-2-胺基- 5-[3-氯-4-(一氟曱氧基）苯基]-1-曱基-5-苯基_ 、 3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (58)-2-胺基-5-(3-溴苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）_3-甲基苯基]-_ 3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑《4-酮； (5R)_2-胺基-5-(3-溴苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]_ 3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-氯- 4-(二氟曱氧基）苯基]-5-[3-(2 -氟乙氧基）苯基]-3 -曱基-3,5-二氫- 4H_咪嗤-4-姻； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基]-5-(3-乙氧基苯基）_3_ 甲基-3,5-二氫·4Η-咪唑-4-酮； 2 -胺基- 5-[3 -氣-4-(二敗甲氧基）苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基）苯基]-3 -甲基-3,5-二氫- 米嗤-4-姻； 2-胺基-5-[3-氣-4-(二氟曱氧基）苯基]-3 -甲基-5-(3-丙氧基 • 苯基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4·酮；、 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基）苯基]-3-曱基-3,5-二氫嗣； 2-胺基_5-[4-(二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-5·(3-乙氧基苯基）_ 3 -甲基-3，5 -.一鼠-4 Η - 口米。坐-4 -綱； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3•曱基苯基>3-曱基-5-(3·丙氧 129552.doc -25- 200845965 基苯基）-3,5 -二鼠- 4H -味峻-4 -嗣； 2-胺基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基）苯基]-5-[4·(二氟甲氧基）-3_ 曱基苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-曱基Κ3-丙氧基苯基）-3,5 -二氫- 4H-味嗤-4-明； • 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基） ’ 苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4H-味嗤-4-酮； 2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基）_ ® 3-甲基苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-[4-氟甲基丁-1-炔-卜基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑酮； (5R)-2 -胺基·5-[3·(ί^丙基乙快基）苯基]_5-[4-(二乳曱乳> ) 3 -曱基苯基]-3 -甲基-3,5-二氫- 4Η-咪峻-4-酮； (5S)-2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）苯基]巧_[4-(二氟甲氧基）_ 3-曱基苯基]-3-甲基·3,5-二氯-4H-17米嗤-4-嗣； ^ (5S)-2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）-4-氟苯基]二氣甲氧基）-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑酮·， (SS)-2-胺基-5_[4-(二氟曱氧基）-3-乙烯基苯基]甲基_5-苯基- 3,5 -二氮- 4H-味嗤-4 -闕； ** (5 R)-2-胺基-5-[4-(二氣甲氧基）-3 -乙浠基苯基]-3_曱基_5· 本基· 3，5 -二鼠-4 Η -13 米°坐-4 -嗣； (5S)-2-胺基-5-[4-(二氟i曱氧基）·3 -甲基苯基]-5-[3-(3 -甲氧基丙-1-炔-1-基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唾-4-_; (5R)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3 -甲基苯基]-5-[3-(3 -甲氧 129552.doc -26- 200845965 基丙-1-炔-1-基）苯基]-3-甲基_3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）_3_甲基苯基]•5_[4_氟_3_(3_ 甲氧基丙-1-炔-1-基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫_4H•咪唑_4- 酮； (5R)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基]_5_[4_氟_3-(3_ • 甲氧基丙-^炔-卜基）苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4- ^ 酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-甲基苯基][4-氟-3-(3 -甲氧 ⑩ 基丙-1·炔基）苯基]小甲基二氫-4H-咪嗤冰酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3 -甲基苯基卜5-[3-(3 -甲氧基丙_ 1-快-1-基）本基]-3 -甲基-3,5 -二氯- 4H-17米嗤-4-綱；或其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。可使用習知合成方法及（必要時）標準分離技術來製備式I 化合物。舉例而言’可藉由在諸如金屬碳酸鹽之鹼存在下使式II之二酮與式III之胺基胍衍生物反應得到所需式I化合 ⑩ 物來製備式Η匕合物。反應展示於下文流程圖I中。

流程圖I

(II)

129552.doc -27- 200845965 可藉由使式IV之炔與氧化劑（諸如Pd(II)Cl2/DMSO、N-溴代丁二醯亞胺/DMSO、臭氧、高碘酸鈉與水合氧化釕 (IV)、三氧化硫、KMn04、I2/DMSO或其組合，較佳為 ΚΜη04及I2/DMSO)反應來製備式II之二酮化合物。反應展示於流程圖II中。

流程圖II

可藉由在Pd催化劑（諸如二氯雙（三苯膦）鈀（II))及Cul存在下使式V之乙炔基苯化合物與式VI之經取代-4-(二氟甲氧基）-1-鹵苯化合物反應得到所需式IV之苯基乙炔基苯化合物來製備式IV之炔化合物。反應展示於流程圖III中，其中Hal表示Br或I。

流程圖III

Cul, Et3N, DMF 〇CHF〇 PdCI2(PPh3)2

0CHF〇式I化合物有利地充當B ACE抑制劑以治療與諸如阿茲海默氏病、第21對染色體三體症（唐氏症候群）、荷蘭型遺傳性腦出血併發澱粉樣變性病（HCHWA-D)及其他神經退化性 129552.doc -28- 200845965

病症之疾病相關之β-類澱粉沈積及神經原纖維纏結。因此’本發明提供調控BACE且治療、預防或改善與諸如阿餘海默氏病、第21對染色體三體症（唐氏症候群）、荷蘭型逍傳性腦出血併發澱粉樣變性病（HCHWA-D)或其他神經退化性病症之疾病及病症相關之β-類澱粉沈積及神經原纖維纏結的方法。該等方法包括向罹患或易於患上與過度 BACE活性相關之疾病或損傷之患者提供有效量之式ζ化合物。根據本發明，亦提供一種治療人類或其他哺乳動物之可茲海·次氏病及相關老年癡呆症之方法，其包含向人類或其他哺乳動物投與有效量之本發明化合物。本發明亦提供一種為有需要之患者治療與過度BACE活性有關或相關之病症的方法’其包含向該患者提供治療有效里之至J 一種式j化合物。代表性病症包括阿茲海默氏病ϋ障礙、唐氏症候群、HCHWA-D、認知下降^、老年癡呆症、腦類殿粉血管病變、退化性癡呆或其他神經退化性病症m財某些之特徵在於產終_ 或神經原纖維纏結。積本1¾明亦提供一種拍7告| R A p ^ . 俚抑制BACE活性之方法，其包含者投與有效量之至少一種弋 " 種式1化合物或使其受體與有效量合物接觸。某些方法此外包含在該接觸步驟之則或之後測定BACE活性。本發明亦提供一種改盖咭5 ^ ^ _礼動物中卜類澱粉沈積或神妳原纖維纏結之方法，苴白入、f、二其包含向該哺乳動物提供有效少一種式I化合物。 α双里之至 129552.doc -29· 200845965 亦提供改善哺乳動物之阿茲海默氏病、認知障礙、唐氏症候群、HCHWA-D、認知下降、+车、离眾严辦、下降老年癌呆症、腦類殺粉、吕’丙欠、退化性癡呆或其他神經退化性病症之症狀的方法，其包含向該哺乳動物提供有效量之至少_種式！化合物0 σ

其他方法對已知罹患阿兹海默氏病、認知障礙、唐氏症 2群HCHWA-D、認知下降、老年療呆症、腦類殿粉血官病變、退化性癡呆或其他神經退化性病症或懷疑處於罹患此等疾病之風險中之哺乳動物產生預防作用。該等方法包含向該哺乳動物提供有效量之至少一種式〗化合物。如根據本發明所用，關於提供本發明所涵蓋之化合物或物質之術語”提供，，意謂直接投與此化合物或物質，或投與將在體内形成有效量之化合物或物質之前藥、衍生物或類似物。本發明亦涵蓋提供本發明化合物，以治療可用該等七&物療之本文中所揭示之疾病狀態。如本文中所用，術語"患者"係指哺乳動物，較佳人類。如本文中所用，術語"投與”或”投藥”係指向患者直接投與化合物或組合物，或向該患者投與化合物之前藥衍生物或；、員Ο物其將在患者體内形成等量之活性化合物或物如本文中所用，術語”有效量"、，，治療有效量"及,,有效劑量"係指在投與患者後可有效地至少部分改善（且在較佳實施例中為治癒）該患者疑似罹患之病狀之化合物用量。應瞭解本發明之活性化合物之有效劑量可視所用特定化 129552.doc •30- 200845965

合物、投藥模式、待治療病症及其嚴重性以及與待治療之個體相關之各種身體因素而改變。對於治療阿兹海默及其他相關老年癡呆症而言，當本發明化合物係以較佳每日兩次至六次分次給藥或以持續釋放形式每公斤體重投盘約（U mg至約！ mg之每日劑量投與有需要之個體時，通常可獲得令人滿意之結果1於大多數大型哺乳動物而言，總每日劑量為約3.5 mg至約14〇 mg，較佳約3 5叫至約 5 mg。在70 kg成人之情況下，總每日劑量通常將為約7 mg至約70 mg且可經調節以提供最佳治療結果。可調整此療程’以提供最佳治療效應。在一態樣中’本發明係關於包含一或多種式】化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑之組合物。本發明亦包含包括上述式工化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。如本文中所用，術語，，載劑”應涵蓋载劑、賦形劑及稀釋劑。载劑之實例為熟f此項技術者所熟知且其係根據可接 ^Remington's Pharmaceutical Sciences, 弟 17 版，Alf〇_ R· Gennar〇編，pubiishing C〇mpany，East〇n，pA (1985)中所述之程序，該文獻係以引用的方式全部併人本文中）來製備。醫藥學上可接受之戴劑為可與調配物巾之其他成份相容且生物學上可劑。秋本發明之化合物可以純形式或組合習知醫藥載劑經口或非經腸投與。可用固體載劑可包括—❹種物質，其亦可 129552.doc -31 - 200845965 充”周未劑、潤滑劑劑、I縮助劑、… ，…卜填充劑、助流習知方式(― 劑崩解劑或囊封物質。其係以 ϋ以與已知抗高血壓筚劑、利所用方式類似之方… 利尿劑及β阻斷劑口服心⑽ 含有本發明之活性化合物之囊：：包含任何常用口服形式，其包括錠劑、膠

在"式、口含錠、含片及口服液、懸浮液或溶液。 =，载劑為細粉刪，其係與細粉狀活性成份混所、2 ^中，活性成份係與適合比例之具有必要壓縮性貝之載n且壓製成所f形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有至多99%之活性成份。，膠囊可含有一或多種活性化合物與惰性填充劑及/或稀釋劑（諸如醫藥學上可接受之殿粉（例如玉米殿粉、馬铃箸 ”又粕或木薯澱粉）、糖、人造甜味劑、粉末狀纖維素（諸如、、、。μ纖維素及微晶纖維素）、麵粉、明膠、膠等）之混合物0 有用錠劑調配物可藉由習知壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法來製造且使用醫藥學上可接受之稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改質劑（包括界面活性劑）、懸浮或穩疋劑’該懸浮或穩定劑包括（但不限於）硬脂酸鎂、硬脂 ^ 月桂基硫酸納、滑石、糖、乳糖、糊精、殿粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、魏曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、聚乙烯吡咯啶、褐藻酸、阿拉伯膠、三仙膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘 129552.doc -32- 200845965 露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟及離子交換樹脂。較佳表面改質劑包括非離子型及陰離子型表面改質劑。表面改質劑之代表性實例包括（但不限於）泊洛沙姆188(poloxamer 188)、氯化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇 (cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化石夕、填酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁及三乙醇胺。本文中之口服調配物可利用標準延遲或時間釋放調配物以改變活性化合物之吸收。口服調配物亦可由投與於需要時含有適當增溶劑或乳化劑之水或果汁中之活性成份組成。液體载劑可用於製備溶液' 懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。本發明之活性成份可溶解或懸浮於醫藥學上可接受之液體載劑（諸如水、有機溶劑、兩者之混合物或醫藥學上可接受之油或脂肪）中。液體載劑可含有其他適合醫藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、|色劑、黏度調節劑、穩定劑或透[調即劑。用於經σ及非經腸投藥之液體載劑之適合實例包括水（尤#含有上述添加_，例如纖維素衍生物’較佳為竣甲基纖維素納溶液）、醇（包括_元醇及多元醇，例如乙二醇）及其衍生4勿，及油（例如分館挪子油及花生油）。對於非經腸投藥㈣，_亦^油㈣，諸如腸投藥之無菌液體形式組合物中。 σ物中。用於加壓組合物之液體蜊可為豳化烴或其他醫藥學上可接受之推進劑。液體醫藥組合物（其為盔菌溶 π “、、囷/合液或懸汙液）可藉由（例如） 129552.doc -33 - 200845965 肌肉内、腹膜内或皮下注射來使用。無菌溶液亦可經靜脈内投與。用於經口投藥之組合物可為液體或固體形式。醫藥組合物較佳為單位劑型，例如呈錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或栓劑形式。在此形式中，組合物經細分為含有適當量活性成份之單位劑量；該等單位劑型可為包裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓶、預填充糖漿或含有液體之藥囊。單位劑型可為（例如）膠囊或錠劑自身，或其可為適當數目之呈包裝形式之任何此等組合物。此單位劑型可含有約1 mg/kg至約250 mg/kg，且可以單一劑量或兩個或兩個以上分次劑量提供。該等劑量可以適於將本文中之活性化合物導引至接受者血流中之任何方式投與，該方式包括經口、經由植入物、非經腸（包括靜脈内、腹膜内及皮下注射）、經直腸、經陰道及經皮。該等投藥可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以洗劑、乳膏、發泡體、貼片、懸浮液、溶液及栓劑（經直腸及經陰道）形式進行。田技蕖以冶療或抑制特定疾病狀態或病症時，應瞭解有效劑量可視所用特定化合物、投藥模式、待治療病狀之狀況=其嚴重性以及與待治療之個體相關之各種身體因素而卜欠在/〇療性應用中，本發明化合物係以足以治癒或至夕,：改善疾病及其併發症之症狀之量提供至已罹患該疾 ;^者中。足以實現此目的之量經定義為π治療有效量”。用2治療特定病例之劑量應由主治醫師主觀決定。所涉及欠數包括特定病狀及患者之體型、年齡及反應類型。 129552.doc -34 - 200845965 在-些情況下，可需要以氣霧劑形式直接向氣管投與化合物。對於藉由鼻内或支氣管内吸入投藥而言，本發明化合物可經凋配入水性或部分水性溶液中。本發明化合物可非經腸或經腹膜内投與。可於與諸如經基-丙基纖維素之界面活性劑適當混合之水中製備該等呈游離驗或醫藥學上可接受之鹽形式之活性化合物的：液：懸净液。亦可於油"備於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中之分散液。在普通儲存及使用條件下，該等製劑= 防腐劑以抑制微生物之生長。適於注射劑使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下，該形式應無菌且應在存在可易於注射性之程产其在製造及財條件τ應穩定且應具有減 2物(諸如細菌及真菌)之污染作用之防腐性。载劑可為 :有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙-酵）、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。本發明化=物可經由使用經皮貼片而經皮投與。就本發 ::的而w ’經皮投藥應理解為包括穿透身體表面及身 f H之内概（包括上皮及黏膜組織）之所有投藥。該等投 =錢本發明化合物或其醫藥學上可接受之心洗劑、孔Θ 、务泡體、貼片、縣浮 ^ 陰道）形式進行。，… A液及栓劑（經直腸及經了亡由使用含有活性化合物及载劑之經皮貼片來實現經又樂’該载劑對該活性化合物呈惰性，對皮膚無毒，且 129552.doc -35- 200845965 允許藥劑傳遞以經由皮膚全身性吸收人血流中。載劑可採許夕形式諸如乳▼及軟貧、糊狀物、凝膠及閉合裝置。乳膏及軟膏可為黏性液體或水包油或油包水型半固體乳液。包含分散於含有活性成份之石油或親水性石油中之吸收性粉末的糊狀物亦可為適合的。多種閉合裝置可用於將活性成份釋放入血流中，諸如覆蓋含有活性成份（有或無載劑）之儲集器之半滲透性膜，或含有活性成份之容器。文獻中已知其他閉合裝置。本發明化合物可以習知栓劑形式經直腸或經陰道投與。栓劑調配物可由傳統材料（包括可可脂；添加或不添加蠟以改變栓劑之熔點；及甘油）製成。亦可使用諸如各種分子s之聚乙二醇之水溶性栓劑主劑。在某些μ施例中，本發明係關於前藥。此項技術中已知各種形式之前藥，例如如以下文獻中所述：Bundgaard (編），Design of Pr〇drugs，Elsevier (1985) ; Widder 等人 (編），Methods in Enzymology，第 4卷，Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen 等人（編），"Design and Application of Prodrugs"，Textbook of Drug Design and Development ’ 第 5章，113-191 (1991) ; Bundgaard等人，

Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992)；

Bundgaard，J· of Pharmaceutical Sciences，77:285 及下文 (1988)，及 Higuchi及 Stella(編），Prodrugs as Novel Drug

Delivery Systems, American Chemical Society (1975) ° 應瞭解該等化合物之劑量、方案及投藥模式將根據待治 36- 129552.doc 200845965 療之疾病及個體而改變且將經受所涉及醫學專業人員之判斷。一或多種本文中化合物之投藥較佳以低劑量開始且增加至達成所需作用。為更清楚理解，且為更清楚說明本發明，在下文中列出其特定實例。以下實例僅為說明性且不應理解為以任何方式限制本發明之範疇及潛在原則。

除非另外說明，否則所有份數為重量份。術語DMSO及 DMF分別表示二甲亞砜及N，N-二甲基甲醯胺。術語EtOAc 及THF分別表示乙酸乙酯及四氫呋喃。術語NMR表示質子核磁共振且術語MS表示質譜，其中（+)係指正模式，其通常提供M+1(或M+H)吸收，其中Μ =分子質量。所有化合物均至少由MS及NMR進行分析。實例1 製備2 -胺基-5-【4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-甲基_5_苯基-3,5·二氫·4Η-咪嗤-4-酮

步琢1 : 1-(二氣甲氧基）-4-蛾-2-甲基苯將4-碘-2-甲基酚（10 g，42.7 mmol)於DMF及水中之混合 129552.doc -37- 200845965 物用2-氯-2,2-二氟乙酸（3.61 ml，42.7 mmol)及碳酸鉀 (23.62 g，171 mmol)處理，加熱至120°C歷時12小時，冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。將有機相分離，依次用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析（0-1 0% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之二氟曱氧基）-4-蛾-2-甲基苯（3g，10.56 mmol， 24.72%產率）。！H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·66 (d，J = 1·5 Hz，1H)，7.56 (dd，J = 8·47及 2·09 Hz，1H)，7.15 (t，JH_F =74 Hz，1H)，6·92 (d，J = 8,47 Hz，1H)，2.15 (s，3H)。步驟2 ·· 1-(二氟甲氧基）-2-甲基·4·(苯基乙炔基）苯將1-(二氟甲氧基）-4-埃-2-甲基苯（3 g，10.56 mmol)、乙炔基苯（1.160 ml，10.56 mmol)及三乙胺（7.36 ml，52.8 mmol)於DMF(21.12 ml)中之混合物用雙（三苯膦）二氯鈀 (0.371 g，0.528 mmol)及碘化銅（1)(0.201 g，1·〇56 mmol) 處理，在25 °C下攪拌2小時且在乙醚與1 M HC1之間分溶。將有機相分離，依次用1 M HC1及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析（100%己烷）純化所得殘餘物，得到呈深棕色油狀之1-(二氟甲氧基）_2_曱基_4-(苯基乙炔基）苯（2.13 g，8.25 mmol，78%產率）。將此油如原樣用於下個步驟中。步驟3 · 1-(4-(二氣甲氧基）-3_甲基苯基）-2·苯基乙- i，2-二嗣將1-(二氟甲氧基）-2-甲基-4-(苯基乙炔基）苯（213 g， 8·25 mmol)於DMSO中之溶液用二氯雙乙腈鈀（〇214 g，〇·825 mmol)處理，在145°C下加熱1小時，使其冷卻至室溫 129552.doc -38- 200845965 且在水與乙醚之間分溶。將有機相分離，依次用水及鹽水洗滌，經NajCU乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析（〇_2〇% EtOAc/己烧）純化所得殘餘物，得到呈橙色油狀之1-(4彳二氟曱氧基）_3_甲基苯基）-2-苯基乙_ι，2 -二酮（2.04 g，7.03 mmol， 85%產率）’其在靜置後固化。ms (m-H)· 289.05 〇步驟4 : 2-胺基-4-(4-(二氟甲氧基）_>甲基苯基）4•甲基苯基-1H-咪唑-5(4H)-酮將^(4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基）-2-苯基乙-1，2-二酮（2· g， 6.89 mmol)於乙醇中之溶液用碳酸鈉（1〇95 g，34 min〇i) 及1-甲基脈鹽酸鹽（1J32 g，1〇·34 mmol)處理，加熱至 80°C ’冷卻至室溫且過濾。用玢〇11洗滌濾餅。將濾液合併且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2(1〇瓜乙）中且藉由急驟層析（於中之0-10% MeOH)純化，得到呈灰白色固體狀之標題產物（2·〇4 g，5·91 mmol，86%產率），藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。MS m/e (m+h)+ 346,〇〇。實例2 製備（5S)-2-胺基_5-[4_(二氟甲氧基）_3_甲基苯基】_3甲基_ 5-苯基-3,5-二氫_4H_咪唑酮【A]及（5R)-2胺基_5_丨4 (二氟甲氧基）-3-甲基苯基]_3-甲基苯基-3,5_二氫·4H_咪唑· 4-酮【B]

129552.doc •39· 200845965 將2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮（1.8 g，5.21 mmol)之外消旋混合物藉由對掌性層析（Chiral Cel OJ 5x50 cm，移動相為於己烷中之15% 2-丁醇（0.1 % DEA))分離，得到呈白色固體狀之標題產物A(S·對映異構體）峰1，RT=8.5 min，（0.9 g， 2.61 mmol，50.0% 產率），MS m/e (M+H)+346.10， [a]D25=+ll,2(c=l%，於MeOH中）；及呈白色固體狀之標題產物 B(R-對映異構體）峰 2，RT=11.8 min，（0·84 g，2.432 mmol，46.7%產率），MS m/e (Μ+Η)+346·10，[a]D25=-9.2(c=l%，於MeOH中）。實例3

製備2-胺基-4-(4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基）-4-(4-氟苯基）-1·甲基-1H-咪唑_5(4H)_酮

步驟1 : {[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基】乙炔基}三甲基矽烷將4-溴-1-(二氟甲氧基）-2-甲基苯（5.3 g，22.36 mmol)、乙炔基三甲基矽烷（4.74 ml，33·5 mmol)及三乙胺（15.58 129552.doc -40- 200845965 ml，112 mmol)於DMF中之溶液藉由用乂鼓泡而脫氣川分鐘，在持續A鼓泡下用雙（三苯膦）二氯鈀（〇 785 g，κιΐ8 mino1)處理，用碘化銅（1)(0.426 g，2.236 mmol)處理，溫至65 C歷時12小時，冷卻至室溫，在乙醚與2 μ HC1之間为溶且經由Cehte過濾。分離濾液且將有機相依次用2 Μ HC1及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析（100%己烷）純化所得殘餘物，得到（(4_(二氟甲氧基）·3-甲基苯基）乙炔基）三甲基矽烷（5 49 g，21 58 mm〇1， 97%產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·39 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.32 (dd，J=8.47及 1·5 Hz，1H)，7.20 (t，Jh.f=74 Hz, 1H)，7.08 (d，J=8.47 Hz，1H)，2·15 (s，3H)，0·18 (s， 9H)。步驟2 : 1-(二氟甲氧基）-4-乙炔基-2-甲基苯將（(4-(二氟曱氧基）-3-甲基苯基）乙炔基）三甲基矽烷 (5·49 g，2L5 8 mmol)於CH3OH中之溶液用碳酸鉀（29.8 g， 216 mmol)處理，攪拌3小時且在己烷與水之間分溶。將有機相分離，經NajO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之1-(二氟-甲氧基）-4-乙炔基-2-甲基苯（2.55 g，14.00 mmo卜 64.9%產率）。4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 7.39 (d，J=1.4 Ηζ，1Η)，7.32 (dd，J=8.46及 1.1 Ηζ，1Η)，7.18 (t， JH-f=74 Hz，1H)，7·09 (d，J = 8.35 Hz，1Η)，2·16 (s，3H)。

步驟3 : 1-(二氟甲氧基）-4_((4-氟苯基）乙炔基）_2_甲基苯將4 -氟-1埃苯（〇·6 g，2·7 mmol)及1-(二就-甲氧基）-4-乙炔基-2-甲基苯（〇·74 g，4.05 mmol)之混合物用1 mL DMF 129552.doc -41 - 200845965 及三乙胺（2.6 m卜19 mmGl)處理，接著用蛾化銅⑶叫， (M4匪⑷、雙（三苯膦）二氯飽（〇 29 g，〇 4ι酿叫及2灿 DMF處理。將反應物在室溫下在氮下攪拌隔夜且在直空下濃縮。藉由急驟層析（Et0AC:己烧）純化所得濃縮物，、得到呈油狀之1-(二氣甲氧基）_4_((4_氟苯基）乙炔基甲基苯 (> 700 mg，93%產率）。步驟4及S: 2·胺基-4_(4_(二氣甲氧基）3甲基苯基卜心(4·氣苯基）-1-甲基-1H-咪唾_5(4u)·酮使用與實例i步驟3及4中所述基本上相同之程序且使用 1-(二氟甲氧基）-4-((4-敦苯基）乙炔基）_2_甲基苯及卜^氟甲氧基）_4冬2·甲基苯’獲得呈白色固體狀之標題產物，藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。Ms(m+h)+ 364.3 °

實例4 製備（5S)-2-胺基-4-(4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基卜4_(4_氟苯基）-1-甲基_1H-咪唑_5(4H)-酮丨A]及（5R) 2胺基_4 (4 (二氟曱氧基）-3_甲基苯基）_4-(4_氟苯基）4—甲基_m-咪唑_ 5(4H)·酮[B]

使用與實例2中所述基本上相同之程序且使用2_胺基_4_ (4-(二氟曱氧基）-3-甲基苯基）_4_(4_氟苯基）_卜甲基_1H-咪 129552.doc -42- 200845965 唑-5(4H)-酮之外消旋混合物，獲得標題產物且藉由NMR 及質譜分析對其進行鑑別。標題產物A(S-對映異構體）， MS m/e (M+H)+ 364.3 ;[仪]25二+12.9(。= 1%，於MeOH中）；及標題產物B(R-對映異構體），MS m/e (Μ+Η)+ 364·3， [a]25 = -12.0(c=l%，於 MeOH 中）。實例5-22 製備2-胺基-5-[經取代-4-(二氟甲氧基）苯基】-3-甲基-3,5-二氫-4H-妹嗅-4_酮化合物

使用與實例1及3中所述基本上相同之程序且使用適當鹵苯及苯基乙炔，獲得表I中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。

表I

129552.doc -43 - 200845965 實例號 R4 _ Rs _R7 Rs [m+h】+ 0123456789012 1 1111111 1 1 2 2 2 HHHHHHHHHHHHHBrBrCH3CNIH2 c

F hhfh hhhhhhhhhhffchfo ch3 ch3 360.1 C2H5 H 360.1 C2H5 H 378,4 正丙基 H 374.2 異丙基 H 374 環丙基 H 370* ch=ch2 H 358 cf3 H 400.1 ch2f H 364.1 ch2f H 382.1 och3 H 360* Cl H 311 F H 350.05 ch3 H 429.3 ch3 H 442.1 ch3 H 378.14 ch3 H 401.14 ch3 H 396.13 實例23-34 製備5(S)-2-胺基_5_[經取代-4-(二氟曱氧基）苯基]-3-甲基-—氮_4及-味唾-4-嗣及5(R)-2-胺基-5-[經取代- 4-(二氣甲氧基）苯基】-3-甲基_3,5_二氫-41/-咪嗤·4-酮化合物

使用與實例2中所述基本上相同之程序且使用適當外消旋2_胺基-5-[經取代_4-(二氟甲氧基）苯基]_3_曱基_3,5_二氫咪唑-4-酮，獲得表η中所示之對映異構化合物且 129552.doc -44- 200845965 由NMR及質譜分析對其進行鑑別

表II

Rs

Rv [M+H]+ [a]D25^ Η c2h5 360.20 +11.8 Η C2H5 360.20 -13.6 Η 環丙基 370** +18.0 Η 環丙基 372.15 -13.0 s R R S I I 脚 5 5 5 5 Η Η Η Η 實例號對掌性 R4 23 24 25 26 表II(續） r4

實例號 78901234 22233333 對掌性 R4 SRSRSRRS .麵 I I I I I . 55555555 ΗΗΗΗΒΓΒΓΗΗ

Rs R7 [M+H]+ [a]D25^ Η C1 366.10 +32.6 Η C1 366.10 -29.8 Η Βγ 424 •11 Η Βγ 424.1 +18 F ch3 — +31 F ch3 — -23 Η ch=ch2 356** +17 Η ch=ch2 358 -19 * 1%甲醇溶液 ** [Μ-ΗΓ 實例35 129552.doc -45- 200845965 製備2-胺基-5-(3-丁氧基苯基）-5-丨3-氯-4-(二氟甲氧基）-苯基]-3 -曱基· 3，5 -二氮_ 4 Η 味唾_ 4 嗣

Η〇Χ7

Cl 4 ochf2

HO

PdCI2(PPfi3)2 Cul， Et3N, DMF

ochf2 DMSO

PdCi2(CH3CM)2

Cl

步驟1 : 3-((3-氣-4-(二氟曱氧基）苯基）乙炔基）酚將雙（三苯膦）二氯鈀（11)(242 mg，0.345 mmol)、Cul(39 mg，0.207 mmol)、三乙胺（3·49 g，4·8 ml，3 4·5 mmol)及 2-氣-1-(二氣甲氧基）-4-乙快基苯（1.54 g’ 7.6 mmol)於 DMF中之混合物用3-碘酚（1.52 g，6.9 mmol)處理，攪拌3 小時，用水稀釋且用EtOAc萃取。將萃取物合併，用水洗滌，經Na2SQ4乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析（Si02，1:9至3:7 EtOAc:己烷）純化該殘餘物，得到呈紅色油狀之3-((3_氯-4-(二氟甲氧基）苯基）乙炔基）酚 (1.55 g，73%產率），MS (-ESI): m/z 293 ([M-Η]·); 步称2 : 1-(3-氣-4·(二氟甲氧基）苯基）-2-(3 ·經基苯基)乙_ 1，2-二酮 129552.doc -46- 200845965 將3-((3-氯-4·(二氟甲氧基）苯基)乙炔基）盼（1.55 g，5·25 mmol)於無水DMS0中之溶液用雙（乙腈）二氯把（ΙΙ)(135 mg，0·525 mmol)處理，在145。〇下加熱隔夜，冷卻至室溫’用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之萃取物用水洗條’經NajCU乾燥且在真空中於5 g celite上濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，1:9至1:4 EtOAc:己烷）純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基）-2-(3-羥基苯基)乙-1，2-二酮（1.45 g，84%產率），MS (+ESI): m/z 327 ([M+H]+) 〇步驟3 : 2-胺基-4·(3-氣-4-(二氟甲氧基）苯基）-4-(3-羥基苯基）-1•甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮將1-(3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基）-2-(3-羥基苯基)乙-1，2· 二酮（1.45 g，4.43 mmol)及 1-甲基胍（727 mg，6.65 mmol) 於EtOH中之混合物用Na2CO3(705 mg，6·65 mmol)處理，在回流溫度下加熱1小時，冷卻至室溫且過濾。用EtOH洗滌濾餅，且將經合併之濾液在Celite上濃縮。藉由急驟層析（Si02 ’ DCM至1:9 MeOH:DCM)純化所得殘餘物，得到呈灰色泡沫狀之2-胺基-4-(3-氯4-(二氟甲氧基）苯基）-4-(3-羥基苯基）_1_甲基-1H-咪唑-5(4H)_酮（965 mg，56%產率）。步驟4 : 2-胺基-4-(3-丁氧基苯基）-4-(3-氣-4-(二氟甲氧基）苯基）-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮將2-胺基-4-(3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基）-4-(3-羥基苯基）_ 1-甲基-1H-口米吐- 5(4H)-_(50 mg，0.131 mmol)於 DMF 中之混合物依次用Cs2C〇3(43 mg，0· 13 1 mmol)及正丁基漠化物 129552.doc -47- 200845965 (20 mg，15·4 μί，0.144 mmol)處理。將混合物在室溫下擾拌隔仪’用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之萃取物經NazSCU乾燥，且在真空中濃縮得到油狀物。將該油吸收於250 mg Celite上且藉由急驟層析（si〇2，dcm至1:9

MeOH:DCM)純化，得到呈白色黏性油狀之標題產物（25 mg，43%產率），藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。MS (+ESI): m/z 438 ([M+H]+)。實例36_45

製備2-胺基-5-(3-烷氧基苯基）-5-[經取代-4-(二氟甲氧基）-苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物

R，一 Hal CS2CO3

Hal =丨或BR 使用與實例3 5中所述基本上相同之程序且使用適當2-胺基-5-(3-羥基苯基經取代_4_(二氟曱氧基）苯基曱基-3，5-二氫-4H_咪唑-4-酮化合物及所需烷基碘化物或烷基 >臭化物’獲得表m中所示之化合物且藉由Nmr及質譜分析對其進行鑑別。

表III

129552.doc -48- 200845965 實例號 Rf _R7_ [M+H]+ 36 C2H5 CI 410.1 37 CH2CH2F C1 428.1 38 CH2CHF2 C1 446.1 39 正丙基 C1 424.1 40 3-氟丙基 C1 442.1 41 c2H5 ch3 390.1 42 CH2CH2F ch3 408.1 43 CH2CHF2 ch3 426.1 44 正丙基 ch3 404 45 3-氟丙基 ch3 422.1 實例46

製備2-胺基-5-[3·(環丙基乙炔基）苯基]-5_[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H·咪唑-4-酮

步驟1 :1-(3-(環丙基乙快基）苯基）-2-(4-(二氣甲氧基）-3 -甲基·苯基）乙-1，2 -二嗣將1-(3 ->臭苯基）-2-(4-(二氟甲氧基）-3 -甲基苯基）-乙-1，2_ 二酮（1 g，2.71 mmol)、乙炔基環丙烧(0.385 ml，3.25 mmol)及三乙胺（1.888 ml，13.54 mmol)於DMF中之混合物藉由用N2鼓泡而脫氣30分鐘，用雙（三苯膦）二氯鈀（0.095 g，0,135 mmol)處理，持續N2鼓泡，隨後用蛾化銅 (1)(0.052 g，0.271 mmol)處理，溫至65°C歷時2小時（根據 LC/MS，反應完成），冷卻至室溫且在乙醚與1 M HC1之間 129552.doc -49- 200845965 分溶。將有機相用i M HC1&鹽水依次洗滌，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析（梯度為〇_3〇% Et〇Ac: 己烷）純化所得殘餘物，得到呈橙色固體狀之環丙基乙炔基）苯基）-2-(4-(二氟甲氧基）_3_甲基笨基）乙“，、二酮 (•92 g，2.60 mmol，96%產率）。 MS m/e (M-H)· 353.0 〇步驟2 : 2-胺基-4-(3-(環丙基乙炔基）苯基卜(二氟甲氧基）-3-甲基苯基）-1-曱基-in-咪唑-5(4H)_酮將1-(3-(環丙基乙炔基）苯基）-2-(4-(二氟甲氧基）-3_甲基苯基）乙-1，2-二酮（.92 g，2.60 mmol)於乙醇中之溶液依次用1-甲基脈鹽酸鹽（0.284 g，2.60 mmol)及碳酸鈉（0.275 g， 2·60 mmol)處理，加熱至80°C歷時2小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由急驟層析（梯度為〇-1〇% MeOH:CH2Cl2) 純化所得油殘餘物，得到呈棕褐色固體狀之標題產物（〇·78 g，1.905 mmol，73.4%產率），藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。MS m/e (M-H)· 408.2。實例47及48 製備2_胺基-5-【3-(炔基）-4-氟苯基]·5-[4-(二氟甲氧基）-3-曱基本基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-味峻-4_嗣化合物

129552.doc -50- 200845965 使用與貝例46中所述基本上相同之程序且在步驟丄中使用適當二酮及所需炔’獲得表IV中所示之化合物且藉由 NMR及質错分析對其進行鏗別。

表IV

實例號 47 48

Rs R，，環丙基異丙基

F F 426.1* 430.1 實例49 製備2-胺基-5-【4_(二氟甲氧基甲基苯基卜-氟-3-(3_ 曱基丁-1·块-1-基）苯基卜夂甲基_3,5_二氫_4H咪嗤·4_闕

將2-胺基-4-(3-溴-4-氟苯基）-4-(4-(二氟甲氧基甲基苯基）小甲基-1H-咪嗤 _5(4H)·酮（0·75 g，1696 mm〇1)、乙腈及吼洛咬之混合物藉由經N2鼓泡而脫氣，在持續％鼓泡下用戍-1-快（0·251 ml，2·54 mmol)處理，隨後用雙（三苯 129552.doc -51 - 200845965 膦）-二氯鈀（0.119 g，0.170 mmol)及碘化銅⑴（0 016 g，〇·〇85 mmol)處理，加熱至6(rc歷時3〇分鐘。將反應混合物用額外量之戊-1-炔（〇·251 ml，2.54 mmol)處理，冷卻至室酿且在EtOAc與飽和NaHC〇3之間分溶。將有機相分離，用鹽水洗滌，經NajCU乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析 (梯度為0-10% MeOH，CHCh)純化所得殘餘物，得到呈淺色固體狀之標題產物（.635 g，1.479 mmol，87%產率），藉由NMR及質禮分析對其進行鏗別。ms m/e (M+H)+ 43 0.2。

實例50 製備2-胺基·5_丨4_(二氟甲氧基）甲基苯基]5丨4•氟-3_(3_ 甲氧基丙-1-炔-1-基）苯基卜3-甲基-3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮

使用與實例49中所述基本上相同之程序且使用2-胺基-4-(3-溴-4-氟苯基）-4-(4-(二氟曱氧基）甲基苯基）·；|_甲基_ 1H_咪唑-5(4H)-酮及甲基炔丙醚，獲得標題產物且藉由 NMR及質譜分析對其進行鑑別。實例51-56 製備（5R)-2-胺基-5_[3-(炔基）苯基】_S-【4兴二氟甲氧基）-3-甲基苯基】-3-甲基-3,5·二氫-4H-咪唑_4_酮及（5S)-2-胺基-5-[3-(炔基）苯基卜5-丨4_(二氟甲氧基曱基苯基卜甲基_ 3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮化合物 129552.doc -52- 200845965

使用與實例2中所述基本上相同之程序且使用適當外消旋2-胺基-5-[3·(炔基）苯基]_5-[4-(二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-3·甲基·3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，獲得表V中所示之對映異構化合物且藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。

表V

實例號對掌性 ----—_ R” Rs [m+h] [a]D25* • 51 52 53 54 55 56 5-R 5-S 5-R 5-S 5-S 5-R 環丙基環丙基環丙基環丙基 ch3och2 CH30CH2 Η Η F F F F 410.2 410.2 428.1 428.1 432.4 432.4 -7.2 +7.2 •14 +15 -24 +22 * 1 %甲醇實例57 製備胺基二氟甲氧基-3-甲基苯基）·5·丨4·氟-3_((ε) 3·甲氧基丙烯基）苯基]甲基d，5·二氫、唑_4_酮 129552.doc -53- 200845965

將2-胺基-5-(3-溴-4-氟苯基）-5-[4-(二氟曱氧基甲基苯基]-3-甲基_m-味唾-4-酮（1當量）及3_甲氧基丙烯酸（1·5當量）於2MK2C〇3與DME之1:1混合物中之脫氣溶液

用PcKCHWNhCWO.OS當量）處理，在”它下在氮氣氛下加熱I6小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用CHWh萃取。將萃取物合併，用鹽水洗滌，經NkSCU乾燥且在真空中濃縮，得到標題產物，藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。出 NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ ppm 7.63 (dd, 1 H)? 7.35-7.41 (m，1 H)，7.25-7.35 (m，2 H)，7.13 (dd，1 H)，7.03-7.10 (m， 1 H)? 7.10 (t? 1 H)? 6.65-6.81 (m5 3 H), 6.25 (dt5 1 H), 4.〇6 (dd，2 H)，3.29 (s，3 H)，2·98 (s，3 Η), 2·18 (s，3 H)。實例58_68 製備2-胺基二氟甲氧基）苯基]_3_曱基_5 (3_經取代_ 苯基）_3,5_二氫-4H-咪唑酮化合物使用與實例57中所述基本上相同之程序且使用適當2_胺基-5-(3-漠苯基）-5-[4-(二氟曱氧基）_3_曱基苯基]_3_甲基_ 1H-咪唑-4-酮及所需烯基蝴酸，獲得下文所示之化合物且藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。實例％: 2_胺基-5-【4_(二氟甲氧基)_3_甲基苯基]_5_【4_氣 ((E)-4·氟丁-1-稀基）苯基】_3_甲基_3,5_二氫_4丑_咪唑_4_酮 129552.doc -54- 200845965

H2N / N、 1H NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ ppm 7.62 (dd? I H)? 7.21-7.46 (m，3 H)，7.12 (dd，1 H)，7.07 (d，1 H)，7·10 (t，1 H)， 6_68 (br. s·，2 H)，6.58 (d，1 H)，6·22 (dt，1 H)，4.56 (dt，2 Η), 2·98 (s，3 H)，2.53-2.70 (m，2 H)，2.17 (s，3 H)。實例59 : 2-胺基-5 _【4_(二氟甲氧基）-3-甲基苯基】_ 5-[4-敗_ 3_((E)·丙-1·烯基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4_酮 η2ν /

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (dd? 1 H)? 7.22-7·38 (m，3 H)，6.99-7.15 (m，2 H)，7.10 (t，1 H)，6·66 (br· s·，2 H)，6·46 (dd，1 H)，6.22 (dq，1 H)，2.98 (s，3 H)，2.18 (s，3 H)，1.87 (dd，3 H)。實例60 : 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-曱基苯基】-5-[4-氟-3·((Ε)-4-甲氧基-丁-1-烯基）苯基】-3-曱基·3,5-二氫·4Η-咪唾-4-酮

129552.doc -55- 200845965 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (dd? 1 H)5 6.82-7.41 (m，6 H)，6.68 (br· s·，2 H)，6.51 (d，1 H)，6·21 (dt，1 H)，3.44 (t，2 H)，3·25 (s，3 H)，2·98 (s，3 H)，2.39-2.48 (m， 2 H)，2.18 (s，3 H) 〇實例61 : 2-胺基-5-【4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基甲基-5-【((E)-3-丙-1-烯基）苯基]-3,5-二氫·4Η-咪唑-4-酮 h2n /

1Η NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.17-7.47 (m，6 Η)， 7·06 (d，1 H)，7.10 (t，1 H)，6·63 (br. s·，2 H)，6·37 (dd，1 H)，6.18 (dq，1 H)，2.98 (s，3 H)，2.17 (s，3 H)，1·82 (dd，3 H)。實例62 : 2-胺基-5-【4(-二氟甲氧基）-3·甲基苯基】-5-【3-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基）苯基]-3-甲基二氫-4H-咪唑-4-酮 h2n /

1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) d ppm 7.44-7.56 (m，1 H)， 7.17-7.44 (m，5 H)，7.07 (d，1 H)，7·10 (t，1 H)，6.64 (br· s.， 2 H)，6.56 (d，1 H)，6.22 (dt，1 H)，4.02 (dd，2 H)，3.27 (s，3 H)，2.98 (s，3 H)，2.18 (s，3 H) 〇 129552.doc -56- 200845965 實例63 : 2-胺基-5-丨4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-丨3-((E)-4-氟丁-1-烯基）苯基]-3·甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4·酮 h2n /

1H NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ ppm 7.42-7.51 (m? 1 H)? 7.17-7.37 (m，5 H)，7·07 (d，1 H)，7.10 (t，1 H)，6.64 (br. s·， 2 H)，6·47 (d，1 H)，6.17 (dt，1 H)，4,54 (dt，2 H)，2.98 (s，3 H)，2·52·2·67 (m，2 H)，2_17 (s，3 H)。實例64 : 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基】-5-[3-((E)-4-甲氧基丁-1-烯基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 h2n /

1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.39-7.46 (m，1 H)， 7.15-7.38 (m，5 H)，7.06 (d，1H)，7.10 (t，1 H)，6.66 (s，2 H)，6·40 (d，1 H)，6.13 (dt，1 H)，3.43 (t，2 H)，3.24 (s，3 H)，2.98 (s，3 H)，2·39 (dt，2 H)，2.17 (s，3 H)。實例65 : 2-胺基-5·[3-氣-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-曱基-5· [((E)-3-丙-1-烯基）苯基]-3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮 129552.doc -57- 200845965

1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d，1 Η)，7·48 (dd，1 H)，6·91-7·46 (m，6 H)，6.77 (br. s·，2 H)，6·38 (dq，1 H)，6.20 (dq，1 H)，2.99 (s，3 H)，1.83 (dd，3 H) 〇實例66 : 2-胺基-5-【3-氣-4-(二氟甲氧基）苯基]-5-[3-((E)-3_ 甲氧基丙-1-烯基）苯基]-3-甲基_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮 H2N\ /

1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.60 (d，1 H)，7.49 (dd，1 H)，6·94-7·47 (m，6 H)，6.78 (br· s·，2 H)，6.57 (d，1 H)，6·24 (dt，1 H)，4.02 (dd，2 H)，3·23-3·28 (m，3 H)，3.00 (s? 3 H) 〇實例67 : 2-胺基- 5-[3 -氣- 4-(二氣甲氧基）苯基）-5-【3-((E)-4-甲氧基丁-1-烯基）苯基]-3-曱基-3,5·二氫-4H-咪唑-4-酮

1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d5 1 H), 7.48 129552.doc -58- 200845965 (dd，1 H)，6.92-7.47 (m，6 Η), 6.77 (br· s·，2 Η)，6·42 (d5 1 H)，6.18 (dt，1 H)，3.43 (t，2 H)，3.25 (s，3 H)，2,99 (s，3 H)，2.40 (qd，2 H)。實例68 : 2-胺基-5-[3-氣-4-(二氟甲氧基）苯基）-5-[3-((E)-4-氟-丁-1-稀基）苯基]-3 -甲基-3,5-二氮- 4H-味峻-4-酮

1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d, 1 H), 7.48 (dd，1 H)，7.41-7.46 (m，1 H)，7.23-7.38 (m，4 H)，7·22 (d，1 H)，6·77 (br*· s·，2 H)，6_49 (d，1 H)，6·19 (dt，1 H)，4·54 (dt， 2 H)，2·99 (s，3 H)，2.53-268 (m，2 H)。實例69 製備（5S)-2-胺基-4-(4-(二氟甲氧基）-3·甲基苯基）-4-(3-(3-甲氧基丙-1-快基）苯基甲基-1H·味嗤- 5(4H) -嗣

將（5R)-2-胺基-4-(3-溴苯基）-4-(4-(二氟曱氧基）-3-曱基本基）-1-甲基-11^-17米11坐-5(411)-_(0,25 8，0.59 111〇1〇1)及 1 mLϋ比洛唆於2 ml乙腈中之溶液藉由將氮鼓泡通過該溶液 129552.doc -59- 200845965 而脫氣15分鐘。在持續進行吹掃時，添加甲基炔丙醚(0.16 g， 2·36 mmol，4當量），接著以此次序添加？(1(：12(??113)2 (0.041 g，0.06 mmol，10 mol%)及 Cul(0.006 g，0·03 mmol，5 mol%)。將混合物攪拌且加熱至60°C歷時18小時，冷卻至室溫且在EtOAc與NaHC03水溶液之間分溶。將有機相分離，依次用NaHC03溶液及鹽水洗滌，經Mg2S04 乾燥且在真空中濃縮。藉由Isco Companion之急驟層析（0-5% DCM:MeOH梯度）純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題產物（60%產率），藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別〇 (MS m/e (M+H)+414.4)，[0^1)25=+1(0==1%，於MeOH 中）。實例70 製備（5R)-2 -胺基- 4·(4-(二氟甲氧基）·3-甲基苯基）-4-(3-(3-曱氧基丙-1-炔基）苯基）-1-甲基-1H·咪唑-5(4H)-酮

使用與實例69中所述基本上相同之程序且使用（5S)-2-胺基-4-(3 ->臭苯基）-4-(4-(二氟甲氧基）-3-曱基苯基）-1-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮，獲得呈灰白色固體狀之標題產物（65% 產率），藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。（MS m/e (M+H)+414.4)，[a]D25=-l(c=l%，於 MeOH 中）。 129552.doc -60- 200845965 實例71 製備2-胺基-5,5-雙-丨4-(二氟甲氧基）-3_甲基苯基】_3甲基_ 3,5-二氫-4H·咪唾-4-酮

步驟1 :雙（4-二氟甲氧基-3·甲基-苯基）乙炔將二甲基碎烧基乙快（〇·2〇7 g’ 2.11 mmol)、4-漠-1 -二氟甲氧基·2-曱基-苯（1.00 g，4.22 mmol)、肆（三苯膦）#巴 (56 mg，0.0485 mmol)及咄咯啶（1 ml，12 mmol)合併於 CEΜ頂部搭扣式波瓶（CEM snap top microwave vial)中。將反應瓶置於CEM ExplorerTM微波中且在8〇。〇下照射30分鐘。將粗反應混合物直接傾於矽膠上且藉由管柱層析（己烷）純化，得到0.519 g呈透明油狀之ΐ，ι，-(ι，2-乙炔二基）雙 [4-二氟甲氧基-3-曱基苯](73%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2·24 (s，6 Η) 7·19 (d， 2 Η) 7·26 (t，J=73.7 Ηζ，2Η) 7.44 (q，/=8.6, 2·1 Ηζ，2 Η) 7.51 (d，J=1.4 Ηζ，2 Η) ; MS (El) m/z 338 [Μ+]。步驟2 : 1，2-雙_(4_二氟甲氧基冬甲基-苯基）_乙-ΐ，2·二酮將雙（4-二氟曱氧基-3-曱基-苯基）乙炔（〇·494 g，1.46 129552.doc -61 - 200845965 mmol)於DMSO中之溶液用雙（乙腈）二氯鈀（43 mg，〇 166 mmol)處理，在i45°C下加熱7小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烧萃取。將萃取物合併，經硫酸鎂乾燥且濃縮於矽膠上。藉由管柱層析（於己烷中之1〇% Et〇Ac)純化此殘餘物，得到呈油狀之^胃雙-(4_二氟曱氧基_3-曱基_苯

基）-乙-1，2-二酮（0.447)，4 NMR (400 MHz，DMS〇j6) δ ppm 2.29 (s，6 Η) 7.35 (d，J=8.6 Ηζ，2 Η) 7·42 (t，/=74,2 Ηζ，2Η) 7·82 (dd，《7=8·6, 2·3 Ηζ，2 Η) 7·90 (d，2 Η) ·，MS (APPI) m/z 371 [Μ-Η]。步驟3 ·· 2-胺基-5,5_雙-(4-二氟甲氧基_3-f基_苯基）_3_甲基-3，5 - 一·氮-- 4 -嗣將1，2-雙-[4-(二氟曱氧基）·3_甲基苯基]乙·丨，2•二酮 (0.367 g，0.991匪〇1)於異丙醇中之溶液依次用甲基胍鹽酸鹽（0.163 g，1·48 mmol)及碳酸鈉（〇.157 g，1〇5 99 g/mol，1 ·48 mmol)處理，在86°C下加熱14小時且在真空中濃縮。將所得殘餘物在水與氯仿之間分溶。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥且濃縮於矽膠上。藉由管柱層析[階段梯度·，i:i(Et〇Ac/己烷），隨後100% Et0Ac]純化此殘餘物，得到透明油狀物（0.300公克）。將此油再溶解於乙醚中且濃縮，進行兩次，隨後置於真空下，得到呈白色泡沫狀之標題產物（71%)，藉由NMR及質譜分析對其進行鑑別。 H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.17 (s，6 H) 2 96 (s 3 Η) 6.68 (s? 2 Η) 7.06 (d5 J=8.4 Hz5 2 H) 7.11 (t? ^

Hz，2 H) 7.30 (dd，J=8.6, 2·3 Hz，2 H) 7.34 (d，2 H) ; MS 129552.doc -62· 200845965 (ES) m/z 424 [M-Η]。實例72 評估測試化合物之BACE1結合親和性螢先動力學檢定最终檢定條件：ίο nM人類BACE1(或10 nM鼠科動物 BACE1、1·5 nM 人類 BACE2)，25 μΜ 底物（WABC-6，MW 1549·6，來自 AnaSpec)，緩衝液：50 mM 乙酸鈉（pH 4·5)， 0·05% CHAPS，25% PBS，室溫。乙酸鈉係來自 Aldrich，目錄號 24，124-5，CHAPS係來自 Research Organics，目錄號 1304(3 1\，？88係來自]\^以&16(：11(〇61181〇)，目錄號21-031-CV，肽底物 AbzSEVNLDAEFRDpa係來自 AnaSpec，肽名稱：WABC-6。測定儲備底物（AbzSEVNLD AEFRDpa)濃度：使用肽重量及MW於DMSO中製備約25 mM儲備溶液，且以lxPBS稀釋至約25 μΜ(1:1000)。使用18172 JV^cnT1之消光係數藉由 354 nm下之吸光度測定濃度，校正該儲備底物之濃度，且將底物儲備液以小等分試樣儲存在-80°C下。 [底物儲備液]=ABS 354 nm X 106/18172(以 mM 計）根據TACE肽底物調節消光係數ε354 nm，該TACE肽底物具有相同淬滅基團（quencher)-螢光團對。測定儲備酶濃度··於6 Μ鹽酸胍（來自Research Organics，目錄號5134G-2)(pH值約為6)中使用64150 M^cm·1(對於 hBACEl 及 MuBACEl 而言）、62870 M-km·1(對於 hBACE2 而 129552.doc -63 - 200845965 言）之ε藉由280 nm下之吸光度測定各酶之儲備液濃度。根據已知胺基酸組成及Trp殘基之已公開消光係數（5·69 Μ·ι cm·1)及Tyr殘基之已公開消光係數（128 μ·1 cm·1)來計算各酶之消光係數ε280 nm(J心/. 182，319-326)。稀釋及混合步称：總反應物體積：1 〇〇製備於緩衝液Α(66·7 mM乙酸鈉（pH 4.5)，0.0667% CHAPS)中之2χ抑制劑稀釋液，製備於緩衝液A(66.7 mM乙酸鈉（pH 4.5)，0.0667% CHAPS)中之4χ酶稀釋液，製備於lxPBS中之100 μΜ底物稀釋液，且將50 μΐ 2x抑制劑、25 μί 100 μΜ底物添加至96孔培養盤（來自 DYNEX Technologies，VWR 號：11311-046)之各孔中’接著立即添加25 μί 4χ酶（添加至抑制劑及底物混合物中），且啟始螢光讀數。螢光讀數：在室溫下每40秒讀取在Xex 32G nm及Xem 420 nm 下之讀數歷時30分鐘且測定底物裂解速率（Vi)之線性斜率〇計算抑制％ : 抑制％=1〇〇 X (l-Vi/v〇)

Vi :存在抑制劑之情況下之底物裂解速率 ν〇 :不存在抑制劑之情況下之底物裂解速率 1C 50測定：抑制％=(@ X IC5〇n) + (100 X I〇n))/(IC5〇n + I〇n) (Excel中LSW工具攔之第39號模型’其中B為酶對照物之 129552.doc -64· 抑制％，其應接近〇。） )將抑制％對# 資料對上述方程式擬人，1 制蜊濃度（1(0繪圖且將 °传到各化合物之IC5G值及Hill值 ⑷。較佳測試至少10種不同抑制劑濃度。結果展示於表VI中。

關於表VI ^ Α=<〇.〇1 μΜ-0.10 μΜ * Β = Ο.Π μΜ-I.〇〇 μΜ C=i> 1 ·〇〇 μΜ

⑩ 表VI 實例 BACE1 號 1^50 μΜ 1 Β 2Α Β 2Β C 3 Β 4Α C 4Β Β 5 Β 6 Β 7 Β 8 Β 9 Β 10 A 11 Β 12 Β 13 Β 14 Β 15 Β 16 Β 17 Β 18 麵· 19 •嶋 20 Β 21 Β 129552.doc -65- 200845965

實例 BACEl號 IC50 |i]VI 23456789012345678901234567890123456789012 22222222333333333344444444445555555555666 BAC!-bccabaacabaaaaaaaaaaaaa caacabaaaaaa 129552.doc -66- 200845965 實例 BACEl 號 IC5〇 μΜ

A A A A A A A B B 63 64 65 66 67 68 69 70 71

129552.doc -67-

Claims

200845965 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

其中： Ri及R2各自獨立地為H或各自視情況經取代之烷基、環烷基、％雜烷基、芳基或雜芳基，或心及化可連同其所連接之原子一起形成視情況含有另一選自〇、n 或S之雜原子之視情況經取代的5至7員環；心為Η或各自視情況經取代之燒基、環烧基、環雜烧 φ 基、芳基或雜芳基； 4 5及汉6各自獨立地為Η、_素、Ν02、CN、COR9、 NRigC〇2Ri1、NRl2Ri3、〇R14、NR15COR16、SOnRn 或各自視情況經取代之烧基、函统基、稀基、函烯土块基％燒基、垸氧基、稀氧基、快氧基或環雜烷基’或當與相鄰碳原子連接時，&及&可連同其所連接之原子一故：py >、日法起形成視情況含有一或兩個選自、〇 N或S之雜原子之視情況經取代的5至7員環； 129552.doc 200845965 R7及Rs各自獨立地為Η、齒素、NR2❾R21或各基團視情況經取代之烧基、環烷基或烷氧基，其限制條件為r7 或118中之一者應不為Η; 化及R”各自獨立地為Η、NRUR〗9或各自視情況經取代之烧基、#烧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基；各自獨立地為Η或視情況經取代之燒基； Rn、化“及反!6各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基、齒烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基； R!2及R〗3各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷基或環烷基，或以^及以!3可連同其所連接之原子一起形成視情況含有另一選自〇、N*s之雜原子之視情況經取代的5至7員環；尺以及！^9各自獨立地為H或各自視情況經取代之烷基、烯基、炔基或環烷基，或Rl8&Rl?可連同其所^接之原子一起形成視情況含有另一選自〇、之雜原子之視情況經取代的5至7員環；及RS1各自獨立地為Η、CORK或視情況經取代之烷基；且 R22為視情況經取代之烷基；或其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。、 2·如請求項丨之化合物，其中心及112為11。 129552.doc I -2 - 200845965 3.如請求項_之化合物，其中R34(vc4烧基 4·如請求項3之化合物，其中&為甲基。其中R4、115及116各自取代之烯基、炔基、 5·如請求項1至4中任一項之化合物，獨立地為Η、卣素或各自視情況經烧氧基、烯氧基或炔氧基。 6’如請求項5之化合物’其仏為視情況經我基取代之炔基；且114在苯環之3位上。

7·如請求項5或6之化合物鹵素。其中汉5及Re各自獨立地為Η或 8. 如請求項！至7中任一項之化合物，其中心為函素、Ci-C4 烷基或(：3-€：6環烷基。 9. 如請求項8之化合物，其中R?為齒素、甲基、乙基、丙基或環丙基。 10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中Rs及心各自獨立地為Η或鹵素；且R?為鹵素、曱基、乙基、丙基或環丙基0

11·如請求項1之化合物，其選自基本上由以下各物組成之群： (5R)-2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）_4_氟苯基]_5•[心（二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4H-咪。坐; 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-甲基苯基]-3-曱基-5-笨基_ 3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-甲基_5β苯基-3,5-二氫-4H-咪峻-4-酮； 129552.doc 200845965 (5R)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基]_3_甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-4-(4-(二氟曱氧基）·3·甲基苯基）_4·(4-氟苯基）-；1_ 甲基-1Η-咪唑-5(4Η)-酮； (5S)-2-胺基-4-(4-(二氟甲氧基甲基苯基）_4_(4_氟苯基）-1-甲基-1H_咪唑_5(4H)〜_ ; (5R)-2-胺基-4-(4-(二氟曱氧基）_3_甲基苯基）·4_(4_氟苯基）-1-甲基-1Η_咪唑-5(4Η)·_ ; 2-胺基-5-(3-丁氧基笨基）-5_[3-氯_4-(二氟甲氧基）_苯基]_ 3 -曱基·3,5_二氫-4H-17米唾 _4-_ ; 2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）笨基]·5·[4_(二氟甲氧基）_3_ 曱基本基]-3 -曱基- 3,5 -二氣- 4Η -咪嗤-4- _ ; 2-胺基-5-[4-(一氟曱氧基）-3 -甲基苯基]_5_[4_氟-3-(3-甲基丁 -1-炔-1-基）苯基]-3-甲基_3,5-二氫-4H-咪唑-4- 酮； 2-胺基-5-(4-二氟曱氧基_3_甲基苯基兴5-μ-氟-3-((E)-3- 甲氧基丙稀基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-味唾-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]_5_[4ϋ((Ε)-4_ 氟丁-1-埽基）本基]-3 -曱基- 3,5_二氫·4Η· 口米嗤·4-酮； 2胺基二氟甲氧基）-3·曱基苯基]-5-[4_氟-3-((Ε)_ 丙-1-烯基)苯基]_3_甲基-3,5_二氫-4Η-咪嗅-4-酿1 ; 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-甲基苯基]-5-[4-氟-3-((Ε)-4- 甲氧基-丁-1-烯基）苯基]_3_甲基-3,5-二氫_4Η-咪唑·4- 酮； 129552.doc 200845965 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-3-甲基丙-1-烯基）苯基]-3,5-二氫-4H-咪嗤·4-酮； 2-胺基-5-[4(-二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-[3-((Ε)-3-甲氧基丙_1_~基）苯基]曱基_3,5_二氫- 4Η-111米嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4_(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-[3_((Ε)-4-氟丁· 1-烯基）苯基]-3-甲基-3,5_二氫-4Η-咪唑冰姻； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-[3-((Ε)-4-甲氧基丁 -1-稀基）苯基]甲基·3,5·二氫σ坐_4_酮； 2-胺基-5-[3-氯-4_(二氟甲氧基）苯基]_3_甲基-5_[((ε)_3_ 丙-1·稀基）苯基]-3,5-二氫-4Η-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基]_5_[3气(Ε)_3-曱氧基丙-1-烯基）-苯基]-3-曱基_3,5-二氫-4Η-咪峻-4-酮； 2-胺基-5-[3-氣-4-(二氟曱氧基）苯基）_5_[3_((Ε)_4_曱氧基丁基）苯基]· 3 -甲基-3,5-二氫-4 Η-味唾-4-酮； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基）_5_[3_(斤)_4-氟^丁_ 1-烯基）苯基]-3·甲基-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； 2-胺基-5,5-雙-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]·3_甲基-3,5-二氫-4Η-0米嗤-4_酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3,5-二曱基苯基]-3-曱基-5-苯基- 3,5 -二氮- 4Η -嗦嗤-4-嗣； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3·乙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-411-11米。坐-4-酮； 2-胺基-4-[4-(二氟甲氧基）-3-乙基苯基]-4-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-味唾-5(4H)-酮； 129552.doc 200845965 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H·咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-異丙基苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5 -二氮-4 Η -味嗤-4 -嗣； 2-胺基-5-[3-環丙基-4-(二氟甲氧基）苯基]-3-曱基-5-苯 * 基-3,5-二氫-4H-咪嗤-4-酮； - 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3 -乙烯基苯基）-3 -甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； • 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-(三氟曱基）苯基]-3-甲基-5- 本基-3，5 -二鼠· 4 Η -味°坐-4 -嗣； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）-3-(氟甲基）苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5 -二氮-4 Η ·味 17坐-4 -銅； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-(氟甲基）苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪峻-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基)-3-曱氧基苯基]-3-甲基-5-苯基·3,5 -二氮- 4H-P米嗤-4 -晒； ® 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5- 二氫-4H-咪嗤-4-酮； * 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-氟苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5- . 二氫-4H-味吐-4-酮； 2-胺基-5-(3-溴苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）-3-曱基苯基]-3-甲基-3,5-二氮-4H-口米。坐-4-嗣； 2_胺基-5-(3 -溴-4 -氟苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）-3 -甲基苯基]· 3 _甲基-3，5 -二氮-4 Η - 口米°坐-4 -嗣， 129552.doc -6- 200845965 2-胺基-5-[4·(二氟甲氧基)_3_甲基苯基]·5_(4-氟_3_甲基苯基）-3-曱基-3,5-一氫咪唾_4-酮； 5-{2-胺基-4-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基]_^甲基巧_側氧基-4,5-二氫·1Η-咪唑_4_基卜2-甲氧基苯甲腈； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基曱基苯基]_5_[4_氟_3_(氟甲基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4Η-味嗤-4-酮； (5S)-2-胺基-4-[4-(二氟甲氧基）乙基苯基]甲基_4_苯基-1H-咪唑·5(4Η)_酮； (5R)-2-胺基·4-[4-(二氟甲氧基）乙基苯基]-；1_甲基_4_苯基-1Η-咪唑-5(4Η)-酮； (5R)-2-胺基-5-[3-環丙基-4-(二氟曱氧基）苯基]-3_甲基_5· 苯基- 3,5 -二鼠- 4Η-σ米σ坐-4-嗣； (5 S)_2-胺基-5-[3-環丙基-4-(二氟甲氧基）苯基]甲基_5_ 苯基-3,5-二氫-4H-咪唾-4-酮； (5S)-2-胺基-5-[3-氣-4-(二氟甲氧基）苯基]甲基·5_苯基-3,5·二氫-4H-咪唑-4-酮； (5R)-2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基]曱基_5_苯基-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； (5S)-2-胺基- 5-(3-溴苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）甲基苯基]-3 -曱基- 3,5 -二氮- 4H -味嗤-4-酿J ; (5R)-2-胺基-5-(3-溴苯基）-5-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基笨基]-3 -甲基- 3,5 -二鼠- 4 -嗣； 2 -胺基- 5-[3 -氯-4-(二就曱氧基)苯基]_5-[3-(2 -氣乙氧美）苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 129552.doc -7- 200845965 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-5-(3_乙氧基苯基）· 3-甲基-3,5-二氫-4H-咪嗤-4·酮； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-5-[3-(2,2-二氟乙氧基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基]-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基）-3,5-二氫-4H-味嗤-4-嗣； 2-胺基-5-[3-氯_4-(二氟甲氧基）苯基]巧-[3-(3-氟丙氧基）苯基]-3-曱基-3,5-二氫-4H-咪唾-4·酮； 2-胺基-5-[‘（二氟曱氧基）_3_甲基苯基]_5-(3-乙氧基苯基）-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；胺基_5-[心（二氟曱氧基）-3-曱基苯基]-3-曱基-5-(3-丙氧基苯基）-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮； 2-胺基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基）苯基]_5_[4_(二氟甲氧基> 3-曱基笨基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪口坐-4 _鋼； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）·3一甲基苯基]·3_甲基_5-(3_丙氧基本基）-3,5-二氫·4Η-味峻-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）_3_甲基苯基]-5_[3-(3-氟丙氧基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）_‘氟苯基]_5_[4_(二氟甲氧基）-3 -甲基苯基]-3 -曱基_3，5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟曱氧基）_3_甲基苯基]-5_[‘氟·3_(3•曱基丁 -1-炔-1-基）笨基]_3_甲基-3,5-二氫_4Η_咪唑-4_ 酮； (5R)-2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）苯基ρ5_[4_(二氟曱氧 I29552.doc 200845965 基）_ 3 -甲基本基]-3 -甲基- 3,5-二氯- 綱； (5S)-2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）苯基]_5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]·3 -曱基- 3,5·二氫-4H-味嗤-4-酮； (5S)-2-胺基-5-[3-(環丙基乙炔基）-4_氟苯基]_5-[4-(二氟甲氧基）-3_甲基苯基]-3·曱基-3,5·二氫-4H-咪唾-4-_ ; (5S)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-乙烯基苯基]·3-甲基-5- 苯基-3,5-二氫-4H-味嗤_4_酮；

(5R)-2-胺基_5_[4·(二氟甲氧基）-3 -乙烯基苯基]-3 -甲基-5-苯基-3,5-二氫- 米峻-4-酮； (5S)-2-胺基-5_[4-(二氟甲氧基）-3 -甲基苯基]-5-[3-(3 -甲氧基丙-1-块-1-基）苯基]-3 -曱基- 3,5 -二氫-4H-咪唾-4-酮； (51〇-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]_5-[3-(3-甲氧基丙-1-块-1-基）苯基]-3 -甲基- 3,5 -二氯-4H-味唾-4_ (5S)-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3•甲基苯基]-5-[4-氟-3-(3-曱氧基丙·1-炔-1-基）苯基]-3 -甲基-3,5-二氫-4H-口米嗤-4-酮； (51〇-2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]_5-[4-氟-3-(3 -甲氧基丙-1-炔-1-基）苯基]-3 -甲基-3,5-二氫-4H-咪嗤-4-酮； 2-胺基-5-[4-(二氟甲氧基）-3-甲基苯基]_5-[4-氟-3-(3-曱氧基丙-1-炔-1-基）苯基]-3 -曱基-3,5-二氫-4H-咪唾-4- 129552.doc -9- 200845965 胺基二氟甲氧基）-3-甲基苯基]-5-[3-(3-曱氧基丙炔小基）苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-味哇-4-酮；其互變異構體；其立體異構體；及其醫藥學上可接受之鹽。 12· —種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及有效里之如請求項1至11中任一項之式I化合物。種為有高要之患者治療與過度BACE活性相關之疾病或病症的方法，其包括向該患者提供治療有效量之如請求項1至11中任一項之式合物。 14.如請求項13之方法，其中該疾病或病症係選自由阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease);認知障礙；唐氏症候群 (Down’s Syndr〇me); HCHWA_D;認知下降；老年癡呆症，腦類澱粉血管病變；及神經退化性病症組成之群。 1 5 ·如明求項13之方法，其中該疾病或病症之特徵在於產生 β-類殿粉沈積或神經原纖維纏結。 16· —種調控BACE活性之方法，其包含使其受體與有效量之如凊求項1至11中任一項之化合物接觸。 1 7· —種為有需要之患者治療阿茲海默氏病之方法，其包括向該患者提供治療有效量之如請求項i至〗i中任一項之化合物。 18· —種如請求項丨至12中任一項之化合物或組合物，i係用於治療與過度BACE活性相關之疾病或病症。八” 129552.doc -10- 200845965 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

129552.doc