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TW200817310A - New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TW200817310A
TW200817310A TW096123644A TW96123644A TW200817310A TW 200817310 A TW200817310 A TW 200817310A TW 096123644 A TW096123644 A TW 096123644A TW 96123644 A TW96123644 A TW 96123644A TW 200817310 A TW200817310 A TW 200817310A
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TW
Taiwan
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compound
formula
pharmaceutically acceptable
propyl
fluoro
Prior art date
Application number
TW096123644A
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English (en)
Inventor
Said Yous
Basile Peres
Ahmed Sabaouni
Pascal Berthelot
Michael Spedding
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Mark Millan
Original Assignee
Servier Lab
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Filing date
Publication date
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Description

200817310 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 其製備方法及含彼之醫藥 本發明係關於新穎萘化合物 組合物。 【先前技術】 本無明之化合物為新穎的且具有與抑黑素能受體相關之 極具價值之藥理學特徵。 Ο
，過去的1G年裏，大量研究已證實抑黑素（Ν-乙醯基 甲氧基色胺）在許多病理生理學現象中及在晝夜節律之# 制中之關鍵作用H由於其迅速代謝之事實，其半^ d非本紐因此，人們之主要關注點在於向臨床醫師提二 7黑素類似物之可能性，此等類似物應可在代謝上更穩 定，具有促效劑或拮抗劑特徵且可期望具有優於激素本身 之治療作用。 抑黑素能系統之配位體除對晝夜節律失調（J. Neur〇surg. 1985, 63,第 321-341 頁）及睡眠障礙（Psych〇pharmac〇1〇gy， 1990, 100,第222_226頁）之有益作用外’其關於中枢神經 系統亦具有有價值之藥理學性質，尤其抗焦慮及精神抑制 性質（Neuropharmacology 〇f pineal Secreti〇ns，199〇，8 (3-4) ’ 弟 264-272 頁）及止痛性質（pharmacopsychiat·，1987, 20，第222-223頁）以及用於治療帕金森氏病（Parkins〇n，s disease)(J. Neurosurg· 1985, 63，第 321-341 頁）及阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease)(Brain Research，1990，528，第 170-174頁）。亦證實彼等化合物關於某些癌症（Melatonin· 121900.doc 200817310
Clinical Perspectives, Oxford University Press，1988，第 164-165 頁）、排卵（Science 1987，227，第 714-720 頁）、糖 尿病（Clinical Endocrinology，1986，24，第 359-364 頁）及治 療肥胖症（International Journal of Eating Disorders，1996, ， 20 (4)，第 443-446 頁）之活性。 彼等不同作用係經由特定抑黑素受體之中間調節來發 揮。分子生物學研究已證明存在大量能夠結合該激素之受
體亞型（Trends Pharmacol. Sci·，1995，16，第 50 頁；WO 97.04094)。就包括哺乳動物之不同物種而言，有可能定位 且表徵彼等受體中之一些。為能夠更佳地理解彼等受體之 生理功能，具有可利用之選擇性配位體極為有利。此外， 對臨床醫師而言，藉由與彼等受體中之任一個進行選擇性 相互作用，該等化合物可能為治療與抑黑素能系統相關聯 之病狀之極佳藥劑，該等病狀中之一些已在上文提及。 除本發明之化合物為新穎化合物之事實外，其亦展示對 (J 抑黑素受體之極強之親和性。 匕外其具有對5_HT2c受體之強親和性，該受體具有加 • 強在抑黑素能受體之情況下(尤其在抑鬱領域中)所觀察到 之性質的作用。 • 【發明内容】 更洋吕之，本發明係關於式⑴化合物·· ^19〇〇.doc (I)， 200817310 OH Ο
Me * 其對映異構體及其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽。 • 在醫藥學上可接受之鹼中，可以非限定性實例之方式提 及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。 〇 甚至更詳言之，本發明係關於為以下各物之化合物： 2-氟-N-[3-羥基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]乙醯胺、2-氟-N-[(2S)-3-羥基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]乙醯胺及2-氟-N-[(2R)-3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]乙醯胺。 本發明之較佳化合物與醫藥學上可接受之鹼形成之加成 鹽構成本發明之組成部分。 本發明亦係關於製備式（I)化合物之方法，該方法之特徵 在於使用式（II)化合物作為起始物質：
使式（II)化合物在鹼性介質中經受碳酸二甲酯之作用以產 生式（III)化合物： 121900.doc 200817310 /〇 〇
Me
(ΠΙ) 使式（III)化合物在氫化物存在下經受還原作用以產生式 (IV)化合物：
OH
Γ (IV) 使式（IV)化合物與氟乙酸乙酯縮合以產生式（I)化合物， 可將式（I)化合物根據習知分離技術純化，需要時，使其轉 化為其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽及可根據習知 分離技術在對掌性管柱上分離之對映異構體。 〇 本發明之化合物之藥理學研究已展示其為無毒的，具有 對抑黑素受體之強選擇性親和性且具有關於中樞神經系統 . 之顯著活性；且尤其已發現關於睡眠障礙、抗抑鬱、抗焦 慮、精神抑制及止痛性質之治療性質及關於微循環之性 質，使得能夠確定本發明之化合物適用於治療以下疾病： 精神緊張、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙或嚴重抑鬱 症、心血管病狀、消化系統病狀、歸因於時差之失眠及疲 勞、精神分裂症、驚恐發作、憂鬱症、食慾障礙、肥胖 121900.doc 200817310 症、失眠、精神障礙、癲癇碎、 僩症、搪尿病、帕金森氏病、 年癌呆症、與正常或病理學去彳卜4 两里予老化相關聯之各種病症、偏 痛、記憶喪失及阿茲海默氏病及 八届及細循裱病症。在另一活性 領域内，似乎本發明之化合铷 σ物可用於治療性功能障礙，复 具有抑制排卵及免疫調節性質且並既 ，、」/曰在用於治療癌症。 化合物較佳將用於治療嚴番女鏃 席嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、 睡眠障礙、心血管病狀、消Α会 狀确化糸統病狀、歸因於時差之 Ο Ο 眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症。 舉例而言，化合物將用於、;二、麻载舌 用於/口療嚴重抑鬱症、季節性情感 障礙及睡眠障礙。 心 亡發明亦係關於醫藥組合物，其包含單獨或與一或多種 醫藥學上可接受之賦形劑組合的至少一種式⑴化合物。 在本發明之醫藥組合物中，更尤其可能提及彼等適於經 口、非經腸、經鼻、經皮、直腸、經舌、經眼或呼吸投盥 之組合物及尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊： paquet、膠囊、glossette、口含劑、栓劑 '乳膏、軟膏、 皮膚用凝膠及可飲用或可注射安瓶。 劑量係根據患者之性別、年齡及體重、投藥途徑、治療 適應症之特性或任何相關治療而變化且在以一或多次投藥 母24小時〇·〇ι mg至1 g之範圍内。 【實施方式】 以下實例說明本發明但無論如何不限制本發明。 實例1 : 2-氟善[3_經基_2_(7_甲氧基小萘基）丙基】乙酿胺 步驟A:氰基（7-甲氧基-1-萘基）乙酸甲醋 121900.doc -10- 200817310 將（7-曱氧基-萘-1-基）乙腈（20 g)溶解於150 ml無水四氫 °夫喃中。在周圍溫度下，添加氫化鋼（202.8 mmol)，且使 混合物回流30分鐘。小心添加碳酸二甲酯（12 ml)，且使反 應混合物回流30分鐘。將混合物傾入冰冷水中，且將水相 用21 ml 37%鹽酸溶液酸化且隨後用10〇 ml乙醚萃取兩 -人。將有機相用水洗務，乾燥，脫色且蒸發。自乙_沈殿 所獲得之油狀物，且將所形成之沈澱在抽吸下濾出且隨後 再結晶以產生呈白色固體形式之標題產物。
嫁點·· 80-82 〇C 步驟B : 3-胺基-2-(7-甲氧基-1-萘基）-1-丙醇鹽酸鹽 在〇 C下’將溶解於200 ml無水乙中之氯化|呂（8〇 mmol)添加至虱化铭鐘於3〇〇 nil無水乙鱗之懸浮液中。擾 拌10分鐘後，添加溶解於200 ml之無水乙醚中之步驟a中 所獲得的化合物（20 mmol)。30分鐘後，小心地且在冷態 下使用氫氧化鈉溶液（10 g ; 40 ml)使混合物水解。隨後， 將所形成之沈澱濾出且用大量乙醚洗滌。將蒸發後所獲得 之殘餘物溶解於水中且將水相用二氯曱烷萃取。將有機相 隨後用水洗滌，乾燥且脫色，且隨後用氣態氯化氫處理且 蒸發。自乙&L乙g曰沈殺所獲得之油狀物，且將所形成之沈 澱在抽吸下濾出且隨後再結晶以產生呈白色固體形式之標 題產物。
熔點：164_166°C 步驟C : 2-氟-7V-[3-羥基-2_(7-曱氧基萘基）丙基]乙醯胺 將步驟B中所獲得之呈鹼形式之化合物（5·6 mm〇1)溶解 121900.doc -11 - 200817310 ^40 ml 2,2,2- a 6 Sit ； ^ ^ ^ (2 〇.3 mm〇1)i 使混合物回流12小時。當反應已完成時，將混合物傾入水 中且將水相用60 ml乙醚萃取兩次，將有機相用水洗滌， 乾燥且蒸發。將所獲得之油狀物溶解於30 ml甲醇及10 ml 水中，添加氫氧化鈉（8.25 mmol)且將混合物在4〇它下加熱 3〇分鐘。將混合物隨後傾入水中，將水相用15…鹽酸溶 液（1 M)中和且隨後用60 ml乙醚萃取兩次。將有機相用水 洗滌、乾燥且蒸發。將所獲得之油狀物自乙醚與石油醚 (40/60)之混合物沈澱；將所形成之沈澱在抽吸下濾出且隨
後自曱苯再結晶以產生呈白色固體形式之標題化合物。 熔點·· 110-112〇C 元素微量分析： % C Η Ν 計算值： 65.97 6.23 4.81 實驗值： 66Λ 0 6.29 4.63 〇 將實例1中所獲得之化合物在以異丙醇/正庚烷/二氣曱烷 (60/40/5)為溶離劑且在275 _下偵測的對掌性管柱 (R’R)WHELKO-l上純化以產生實例2及3 : 實例2 : 2-氟-^[(2!§)_3-羥基_2_(7_曱氧基+萘基）丙基】乙 酼胺 實例3 : 2•氟羥基_2_(7_甲氧基+萘基）丙基]乙 醯胺 藥理學研究 實例A :急性毒性研究 121900.doc -12- 200817310 向各包含8隻小鼠（26土2 g)之組經口投藥後，評估急性毒 ^ 在苐天期間’定時觀察該等動物，且每曰治療後觀 察该等動物歷時兩週。評估乙仏❹（引起5〇%之動物死亡之劑 置）且證明本發明之化合物之低毒性。 實例B :強迫游泳測試 在行為模型即強迫游泳測試中測試本發明之化合物。 口又備包含一充滿水之塑膠玻璃氣缸。個別測試動物歷時
U 6刀鉍之日$段。各測試開始時，將動物置放於氣缸之中 央°己錄不動所用之時間。當動物停止掙扎且停留在水之 表面不動時，視其為不動，僅進行彼等使其頭部保持在水 以上之運動。 測试開始之前40分鐘投藥後，本發明之化合物顯著降低 不動所用之時間，指示其抗抑鬱活性。 實例c:抑黑素MTl&MT2受體結合研究 配位體進行MT!* 使用2-[ I]-埃抑黑素作為參考放射性 MT2焚體結合實驗。使用液體閃爍計數器測定所保留之放 射性。 隨後使用各種測試化合物以—式三份進行競爭性結合實 驗二測試各化合物之多種不同濃度。結果使得能夠測定所 測試之化合物之結合親和性（Ki)。 舉例而言，實例1中所獲得之化合物具有4 7 nM之 κί(ΜΤ!)及 〇·5 nM2Ki(MT2)。 實例D·血清素能5_Ητ^受體結合研究 對來自穩定表現人類5_HT2c受體之⑽細胞之膜製劑評 121900.doc -13 - 200817310 估化合物對該受體之親和性。 在[3H] -美舒麥角（[3H]-mesulergine)(l nM)及 25 fmol/ml 受體存在下，在含有10 mM MgCl2及0.1% BSA之50 mM TRIS緩衝液（pH 7.4)中進行培養。在ΐ〇 μΜ米安色林 (mianserin)存在下測定非特異性結合。 Ο c； 藉由添加50 mM TRIS緩衝液（pH 7.4)停止反應，接著為 過濾步驟及3次連續漂洗：藉由液體閃爍計數測定停留在 濾紙（GF/B，用〇·ι% PEI預處理）上之與膜結合之放射性。 所獲得之結果展示本發明之化合物具有對5-HT2C受體之 親和性，其中&值< μΜ。 實例Ε:本發明之化合物對大鼠之移動活性之畫夜節律的 作用 抑黑素涉及因晝/夜交替而影響大部分生理學、生物化 子及仃為晝夜節律已使建立用於搜索抑黑素能配位體之 理學模型成為可能。 /、 測試2合物對大量參數且尤其對構成内在晝夜時鐘之活 性之可靠指標的移動活性之晝夜節律的效應。 置放於 在忒研九中，評估該等化合物對特定實驗模型即 暫時隔離(永久性黑暗)中之大鼠之效應。 實驗方案 大之雄性大鼠一到達實驗室就使其 /24小時（LD 12:12)之光照週期。 配備有一連接於一 之相位且因此監測 記錄系統 隨晝夜差 適應2至3週後，將其置放於 之滾輪之蘢内以偵測移動活性 121900.doc -14 - 200817310 異而變化之節律(LD)或晝夜節律⑽)。 -旦光照週期LD 12:12期間所記 式，就將大鼠置放於永久性黑暗⑽)中。“穩定模 兩至三週後，當明顯建立自由 時:每日向大鼠投與待測試之化合物。”反映内在時鐘） 藉助於觀測活性之節律進行如下觀察·· 光照/黑暗週期對活性之節律之影響， 永久性黑暗中對節律之影響之消失， 每曰投與化合物對活性之影響；短暫或持久效應。 軟體包使如下事項變得可能·· 置測活性之持續時問；5. ^只才間及強度，自由過程期間及治療期間 動物之節律之週期， 可能由光譜分析證明晝夜節律及非晝夜節律（例如超晝 夜）組分之存在。 旦 結果 顯然，本發明之化合物似乎允許經由抑黑素能系統對晝 夜節律產生強大作用。 實例F:光照/黑暗籠測試 在行為模型中測試本發明之化合物，光照/黑暗籠測 試，其使得證明化合物之抗焦慮活性。 設備係由兩個經塑膠玻璃覆蓋之聚乙烯盒子組成。一個 盒子處於黑暗中。另一盒子上置放一燈以在盒子中心處產 生約4000 lux之光照強度。不透明塑料隧道將光照盒子與 黑暗盒子分開。個別測試動物歷時5分鐘之時段。各測試 121900.doc -15 - 200817310 時段之間’清潔各盒孑之地面。各測試開始時，將小鼠置 放於隧道中’面對黑睹食子。，記錄小鼠在第一次進入黑 暗盒子後在照明盒子中所用之時間及經由㈣之穿行次 測試開始之前30分鐘，投與化合物後，本發明之化合物 顯著增加在照明籠中所用之時間及經由隧道之穿行次數， 證明本發明之化合物之抗焦慮活性。 Ο 實例G :醫藥組合物：錠劑 1 〇〇〇個各含5 mg 2-氟-象[3_羥基-2-(7-曱 乙醯胺（實例1)之錠劑......................... 小麥澱粉.......................................... 玉$ ........................................... 氧基-1-萘基）丙基] .................... g .................20 g ..............…‘ 20 g 乳糖 *·· 30 g Ο 硬脂酸鎮......... -一氧化發......... 經基丙基纖維素 2 g 1 g 2 g 121900.doc -16-

Claims (1)

  1. 200817310 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物： OH 〇 (I)， 其對映異構體及其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成 鹽 ° 2. 如請求項1之式（I)化合物、其對映異構體及其與醫藥學 上可接受之鹼形成之加成鹽，其中該式（I)化合物為 2-氟-Ν-[3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]乙醯胺。 3. 如請求項1之式（I)化合物及其與醫藥學上可接受之鹼形 成之加成鹽，其中該式（I)化合物為2-氟-N-[(2S)-3-羥 基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]乙醯胺。 4. 如請求項1之式⑴化合物及其與醫藥學上可接受之鹼形 成之加成鹽，其中該式（I)化合物為2-氟-N-[(2R)-3-羥 基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]乙醯胺。 5. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其特徵在於 使用式（II)化合物作為起始物質： .CN
    121900.doc 200817310 使該式（II)化合物在鹼性介質中經受碳酸二曱酯之作 用以產生式（III)化合物：
    (III)
    該式（III)化合物在氫化物存在下經受還原作用以產生 式（IV)化合物： OH
    Me
    (IV) 該式（IV)化合物與氟乙酸乙酯縮合以產生式（I)化合 物， 可將式（I)化合物根據習知分離技術純化，需要時，使 其轉化為其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽及可根 據習知分離技術在對掌性管柱上分離之對映異構體。 6. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至4中任一 項之式（I)化合物或其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成 鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 7. 如請求項6之醫藥組合物，其係用於製造治療抑黑素能 系統之病症之藥劑。 121900.doc 200817310 8. 帕金森氏病（ParkinS0n，s disease) n廢呆症、與正常 或病理學老化相關之各種病症、偏頭痛、記憶喪失、阿 兹海默氏病（Alzheimer’s disease)、腦循環病症或性功能 障礙’作為排卵抑制劑或免疫調節劑或用於治療癌症。 J长項6之醫藥組合物，其係用於製造治療以下疾病 :樂劑：睡眠障礙、精神緊張、焦慮、嚴重抑鬱症或季 即性情感障礙、心血管病狀、消化系統病狀、歸因於時 差之失眠及疲勞、精神分裂症、驚恐發作、憂營症、食 慾障礙、肥胖症、失眠、精神障礙、癲癇症、糖尿病： 121900.doc 200817310 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ο OH
    Ο
    (I) Me
    121900.doc
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FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
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