[go: up one dir, main page]

TW200813019A - CGRP receptor antagonists - Google Patents

CGRP receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
TW200813019A
TW200813019A TW096121362A TW96121362A TW200813019A TW 200813019 A TW200813019 A TW 200813019A TW 096121362 A TW096121362 A TW 096121362A TW 96121362 A TW96121362 A TW 96121362A TW 200813019 A TW200813019 A TW 200813019A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
alkyl
ring
aliphatic
Prior art date
Application number
TW096121362A
Other languages
English (en)
Inventor
Corey Don Gutierrez
Andreas Termin
Hayley Binch
Sara Hadida-Ruah
Pramod Joshi
Daniele Bergeron
Sanghee Yoo
Jon Come
Suganthi Nanthakumar
Jingrong Cao
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of TW200813019A publication Critical patent/TW200813019A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200813019 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於CGRP受體拮抗劑、其醫藥組合物及其用 於治療CGRP受體介導之疾病及病狀之方法。 【先前技術】 CGRP(抑鈣素基因相關肽）為天然存在之37胺基酸肽， 其藉由抑鈣素信使RNA之組織特異性交替加工而產生且廣 泛分布於中樞及外周神經系統中。CGRP主要位於感覺傳 f 入神經元及中樞神經元中且介導若干種生物作用，包括血 管擴張。CGRP以α-形式及β-形式表現，該等α-形式及β-形 式在大鼠與人類中分別存在一及三個胺基酸不同。CGRP-a 及CGRP-β呈現相似生物特性。CGRP當自細胞中釋放時可 藉由與主要偶聯以活化腺苷酸環化酶之特異細胞表面受體 結合來引發其生物反應。若干組織及細胞中之CGRP受體 (包括腦、心血管、内皮及平滑肌來源之彼等CGRP受體）已 得到鑑別且得到藥理學評估。 I， CGRP為有效血管擴張劑，其與腦血管病症（諸如偏頭痛 及叢集性頭痛）之病理有關。在臨床研究中，發現偏頭痛 發作期間在頸靜脈中存在高含量之CGRP (Goadsby等人， Ann. Neurol·，1990，28，183-187)。CGRP活化顱内血管平 滑肌上之受體，導致血管擴張增強，咸信此為偏頭痛發作 期間頭痛之主要根源（Lance，Headache Pathogenesis: Monoamines， Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide， Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。腦膜中動脈（硬腦 121775.doc 200813019 膜中之主動脈）係受來自含有若干神經肽（包括CGRP)之三 叉神經節中之感覺纖維神經支配。貓體内之三叉神經節刺 激導致CGRP含量增加，而人類體内三叉神經系統之活化 導致臉部潮紅及外頸靜脈中CGRP含量升高（Goadsby等 人，Ann· Neurol·，1988，23，193-196)。電刺激大鼠之硬腦 膜可增加腦膜中動脈之直徑、增強藉由先前投與CGRP (8-37)(肽CGRP拮抗劑）阻斷之效應（Williamson等人， Cephalalgia，1997，17，525-53 1)。三叉神經節剌激可增加大 鼠體内受CGRP (8-37)抑制之臉部血液流動（Escott等人， Brain Res· 1995，669，93-99)。電刺激狨猿之三叉神經節產 生可經非肽CGRP拮抗劑BIBN4096BS阻斷之臉部血液流動 增加（Doods 等人，Br· J· Pharmacol·，2000，129, 420-423) 〇 因此可經CGRP拮抗劑減弱、阻止或抵消CGRP之血管效 應。在新近報導之臨床試驗中，報導CGRP受體拮抗劑 BIBN 4096 BS可有效治療偏頭痛之急性發作（Olesen等 人，N· Engl· J. Med. 2004, 350:1104-1110)。 CGRP介導之大鼠腦膜中動脈之血管擴張表明可敏化三 叉神經神經核尾之神經元（Williamson等人，The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)? Amylin and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247) o 類似地，偏頭痛期間硬腦膜血管之膨脹可敏化三叉神經神 經元。偏頭痛（包括顱外痛及臉部觸摸痛）之某些相關症狀 可為三叉神經神經元敏化之結果（Burstein等人，八1111· Neurol. 2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可有利於減弱、 121775.doc 200813019 阻止或抵消神經元敏化之效應。 本發明化合物充當CGRP拮抗劑之能力使其成為適用於 人類及動物（但尤其人類）之CGRP相關病症的藥劑。該等病 症包括：偏頭痛及叢集性頭痛（Doods，Curr· Opin· Inves· Drugs，2001，2 (9)， 1261-1268 ; Edvinsson 等人，
Cephalalgia，1994，14，320-327);慢性緊張性頭痛（Ashina 等人，Neurology，2000，14，1335-1340);疼痛（Yu等人， Eur. J. Pharm·，1998, 347, 275-282);慢性疼痛（Hulsebosch 等人，Pain，2000，86，163-175);神經原性炎症及炎症性 疼痛（Holzer，Neurosci·，1988，24，739-768 ; Delay-Goyet等 人，Acta Physiol. Scanda. 1992，146，537-538 ; Salmon等 人，Nature Neurosci·，2001，4 (4)，357-358);目艮痛（May等 人，Cephalalgia，2002，22，195-196);牙痛（Awawdeh 等 人，Int· Endocirin. J·，2002，35，30_36);非胰島素依賴性 糠尿病（Molina等人，Diabetes，1990，39，260-265);血管 病症；炎症（Zhang等人，Pain，2001，89，265)、關節炎、 支氣管反應過度、哮喘（Foster等人，Ann· NY Acad. Sci·， 1992，657，397-404 ; Schini等人，Am· J. Physiol·，1994, 267, H2483-H2490 ; Zheng等人，J. Virol·，1993, 67, 5786· 5791);休克、敗血症（Beer等人，Crit. Care Med.，2002, 3 0 (8)，1794-1798);鴻片戒斷症候群（Salmon等人，Nature Neurosci.，2001，4 (4)，357-358);嗎啡耐受症（Menard 等 人，J· Neurosci·，1996，16 (7)，2342-2351);男女潮熱 (Chen 等人，Lancet，1993，342，49 ; Spetz 等人，J. 121775.doc 200813019
Urology，2001，166，1720-1723);過敏性皮炎（Wallengren， Contact Dermatitis，2000，43 (3)，137-143);牛皮癬；腦 炎、腦外傷、局部缺血、中風、癲癇症及神經變性疾病 (Rohrenbeck等人，Neurobiol. of Disease 1999，6，15-34); 皮膚病（Geppetti 及 Holzer 編，Neurogenic Inflammation, 1996，CRC Press，Boca Raton，Fla.)、神經原性皮膚赤紅、 皮膚玫瑰色及紅療；耳鳴（Herzog等人，J. Membrane Biology，2002，189 (3)，225);炎症性腸病、大腸急躁症 (Hoffman等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology， 2002，37(4) 414-422)及膀胱炎。其中急性治療或預防性治 療頭痛（包括偏頭痛及叢集性頭痛）尤其重要。 本發明係關於適用作CGRP受體之配位體的化合物，詳 吕之’ C GRP受體之抬抗劑、其醫樂組合物及其用途。 【發明内容】 本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。 該等化合物適用作CGRP受體之拮抗劑且因此適用於治 療CGRP介導之病狀。本發明亦提供其醫藥組合物及其用 途0 121775.doc 200813019 【實施方式】 4匕合物及定義： 本發明之化合物包括上文一般性所述之彼等化合物且藉 由本文中所揭示之種類、亞類及物質進一步說明。除非另 有說明，否則如本文中所用而應用以下定義。 為本發明之目的起見，化學元素係根據元素週期表 (Periodic Table of the Elements，CAS 版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版）鑑別。此外，有機化學之 一般原理描述於’Organic Chemistry’’，Thomas Sorrell， University Science Books, Sausalito: 1999 及，，March’s Advanced Organic Chemistry”，第 5 版，Smith，M.B.及 March，J.編，John Wiley & Sons，New York: 2001，其全部 内容以引用方式併入本文中。 如本文中所述，本發明之化合物視情況可經一或多個取 代基（諸如上文一般性說明或如本發明之特定種類、亞類 及物質所例示）取代。應瞭解短語π視情況經取代”可與短語 ’’經取代或未經取代π互換使用。一般而言，術語”經取代π 無論是否冠之以術語”視情況π均係指給定結構中之氫基經 特定取代基置換。除非另有說明，否則視情況經取代之基 團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何給 定結構中具一個以上位置可經一個以上選自特定基團之取 代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。本發明 所設想之取代基組合較佳為可形成穩定化合物或化學上可 行之化合物的彼等取代基組合。如本文中所使用，術語 121775.doc -10- 200813019 π穩定’’係指當經受容許其製備、偵測及較佳其回收、純化 之條件時實質上不改變且用於本文中所揭示之一或多種目 的之化合物。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行 之化合物為當在4〇t：44(rc以下之溫度、無水分存在下或 在其他化學反應性條件下保持至少一週時實質上不改變的 化合物。 如本文中所使用，術語，，脂族”或，，脂族基”意謂完全飽和 或a有一或多個不飽和單元之經取代或未經取代之直鏈 (亦即非支鏈）或支鏈烴鏈；或完全飽和或含有一或多個不 飽和但非芳族單元（本文中亦稱為"碳環”、”環脂族"或"環 烷基Ί、與分子中其餘部分具有單個連接點之單環烴或雙 裱烴。除非另有說明，否則脂族基含有1-2〇個脂族碳原 子。在一些實施例中，脂族基含有卜1〇個脂族碳原子。在 其他實施例中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在其他實 施例中，脂族基含有卜6個脂族碳原+，且在其他實施例 中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在一些實施例中，，，環 脂族"（或”碳環”或”環烷基”）係指完全飽和或含有一或多個 不飽和但非芳族單元、與分子其餘部分具有單個連接點之 單環q-C8烴或雙環或三環C8_Ci4烴，其中該雙環系統中之 任何個別環具有3_7個成員。適當脂族基包括（但不限於）： 經取代或未經取代之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基及其組 :諸如（〗衣烷基）烷基、（環烯基）烷基或（環烷基）烯基。適 當環脂族基包括環烷基、雙環環烷基（例如，十氫萘）、橋 式雙環烷基（諸如降搐基或[2·2·2]雙環辛基）或橋式三環烷 121775.doc 200813019 基（諸如金剛燒基）。 如本文中所使用，術語•，雜脂族"意謂其中一或兩個碳原 子獨立地置換為氧、硫、氮、鱗或石夕中之一或多者的脂族 基。旨族基可為經取代或未經取代之支鏈或非支鏈環基 或非環基且包括’’雜環”、，丨雜供甘""^ ^ % 雜？衣基、，雜環脂族，，或"雜環基,， 基團。 如本文中所使用，術語"雜環，，、”雜環基”、"雜環脂族" 或塡環基1謂-或多個環原子為經獨立選擇之雜原子的 非芳知f環、雙環或二環系統。在一些實施例中，"雜 環，，、"雜環基”、，，雜環脂族，，或"雜環基"具有三至十四個環 成員，其中-或多個環成員為獨立選自氧、硫、氮或鱗之 雜原子；且系統中各環含有3至7個環成員。 術語”雜原子”意謂氧、硫或氮（包括其任何氧化形式，例 如S=0、S〇2等；任何驗性氮之季錢形式；或雜環之可 取代氮’例如n(如3,4_m略基中）、nh(如料咬 基中）或NR+(如N-取代之吡咯啶基中））之一或多者。 術語"鹵代脂族"及"齒代烷氧基”意謂視情況經一或多個 鹵原子取代之脂族基或烷氧基。術語"豳素"或"卣基"責謂 F、C1、^或1。_代脂族之實例包括-CHF2、明 -CF3、_CF2-或全_代烷基，諸如_CF2CF” 單獨使用或作為更大部分之部分（如在"芳燒基"、"芳烧 氧基"或"芳氧基炫基"令）使用的術語"芳基”係指且有她丘 五至十四個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該二 中至少-環為芳族的且其中該系統中各環含有3至7個環成 121775.doc -12- 200813019 員。術語”芳基，，可與”芳基環，，互換使用。術語”芳基"亦係 指如下文所定義之雜芳基環系統。 單獨使用或作為更大部分之部分（如在”雜芳烷基”或”雜 芳基烷氧基”中）使用的術語"雜芳基”係指具有總共五至十 四個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中至少 一環為芳族的，該系統中至少一環含有一或多個雜原子， 且其中該系統中各環含有3至7個環成員。’’雜芳基，，可與術 語’’雜芳基環”或術語”雜芳族”互換使用。 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基 團）或雜芳基（包括雜芳烷基及雜芳基烷氧基及其類似基團） 可含有一或多個取代基。芳基或雜芳基之不飽和碳原子上 之適當取代基係選自鹵基；-R。； -OR。； -SR。； 1,2-曱二氧 基；1，2-乙二氧基；視情況經R。取代之苯基（Ph);視情況 經R°取代之-O(Ph);視情況經R。取代之-(CHJbKPh);視 情況經 R° 取代之 _CH=CH(Ph) ; -N02 ; -CN ; -N(R°)2 ; _NRC(0)R° ； -NRC(0)N(R0)2 ； -NRC02R° ； -NR°NRC(0)R° ； -NR°NRC(0)N(R°)2 ； -NR0NRC02R0 ; -C(0)C(0)R。； -C(0)CH2C(0)R° ; -C02R° ; -C(0)R。； -c(o)n(ro)2 ; -0C(0)N(R0)2 ; -s(o)2ro ; -so2n(ro)2 ; -S(0)R0 ; ·ΝΙ10802Ν(Ι10)2 ; -NR0S02R0 ; -C(=S)N(R0)2 ; -C(=NH)-N(R°)2 ;或-(CH2)0_2NHC(O)R。，其中各獨立出現 之R°係選自氫、視情況經取代之Ci-6脂族基、未經取代之 5-6員雜芳基或雜環、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者儘管 上文已有定義，但同一取代基或不同取代基上兩個獨立出 121775.doc •13- 200813019 現之V與各R。基團所結合之原子一起形成具有〇_3個獨立 選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基環。R。之脂族基上之可選取代基係選自、 NHCCm脂族基）、n(Ck4脂族基）2、鹵基' Cw脂族基、 0H、〇(c"脂族基）、N〇2、CN、c〇2H、c〇2(cw 脂族 基）、〇(鹵代C!·4脂族基）或鹵代Ci4脂族基，其中R。之上述 各。！·4脂族基未經取代。 脂族或雜脂族基或非芳族雜環可含有一或多個取代基。 脂族或雜脂族基或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基係 選自以上對於芳基或雜芳基之不飽和碳所列舉之彼等取代 基且另外包括以下基團：=0、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、 —NNHC(0)R、=丽HC〇2(烧基）、=nnhso2(烧基）或 本 -NR ’其中各R*獨立地選自氫或視情況經取代之ci 6脂族 基。R之脂族基上之可選取代基係選自NH2、ΝΗ((^_4脂族 基）、N(CN4脂族基）2、鹵基、Cl_4脂族基、oh、CKCm脂 族基）、N02、CN、C02H、CCMCu脂族基）、〇(齒代 Cw 脂族基）或鹵代（Cw脂族基），其中R*之上述各Cl_4脂族基 未經取代。 η υ 非芳族雜環之氮上之可選取代基係選自_R+、_N(R+)2、 -C(0)R+、_C02R+、-C(0)C(0)R+、·<：(〇)(：Η2(：(0)ΙΙ+、 -S02R+、-S02N(R+)2、_c(=s)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2 或 -NR+S〇2R+ ;其中R+為氫、視情況經取代之Cl_6脂族基、 視情況經取代之苯基、視情況經取代之_0(ph)、視情況經 取代之-CH2(Ph)、視情況經取代之-(CHObKPh)、視情況 121775.doc -14- 200813019 經取代之-CH=CH(Ph)或具有一至四個獨立選自氧、氮咬 硫之雜原子之未經取代之5_6員雜芳基或雜環，或者儘管 上文有定義，但同一取代基或不同取代基上獨立出現之兩 個R與各R基團所結合之原子一起形成具有〇_3個獨立選 自氮、氧或硫之雜原子的3-8員環烷基、雜環基、芳基或 雜芳基環。R+之脂族基或苯基環上之可選取代基係選自 νη2、νη〇^·4脂族基）、N(Cl_4脂族基）2、鹵基、Ci4脂族 基、OH、〇((^·4脂族基）、n〇2、CN、C02H、COyc! 4脂 族基）、0(鹵代Cw脂族基）或_代（<：1·4脂族基），其中R+之 上述各C 1 _ 4脂族基未經取代。 術語”螺環系統’’係指包含兩個或兩個以上環之部分，其 中至少一環經由共用碳環原子與另一環具有兩個連接點。 在一些實施例中，如上文詳述，獨立出現之兩個R。（或 R ，或本文中類似定義之其他任何可變基團）與各可變基 團所結合之原子一起形成具有〇-3個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子的3-8員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環。獨 立出現之兩個R。（或R+，或本文中類似定義之其他任何可 變基團）與各可變基團所結合之原子一起形成之例示性環 包括（但不限於）以下：a)獨立出現之兩個與同一原子結合 且與彼原子一起形成環的R。（或R+，或本文中類似定義之 其他任何可變基團），例如N(R。)2,其中出現之兩個r。與氮 原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪―丨-基或嗎啉_4_基；及…獨 立出現之兩個與不同原子結合且與彼等原，子一起形成環的 R°(或R+，或本文中類似定義之其他任何可變基團），例如 121775.doc -15- 200813019 ,OR〇 其中笨基經出現之兩個〇R。取代。，該等出現之兩 個其所結合之氧原子一起形成稠合之6員含氧環： 應瞭解，當獨立出現之兩個R〇(或R+，或本文 中類似定義之其他任何可變基團）與各可變基團所結合之 原子一起時可形成其他各種環，且上文詳述之實例並非意 欲限制。 “ 除非另有說明，否則本文中所示之結構亦意欲包括該結 構之所有異構（例如對映、非對映及幾何（或構型》形式； 例如各不對稱中心之汉構型及s構型；（z)及⑻雙鍵異構體 及(Z)及⑻構型異構體。因&，單獨立體化學異構體以及 違等化合物之對映體、非對映體及幾何體（或構型體）混合 物均在本發明範圍内。除非另有說明，否則本發明化合物 之所有互變異構形式均在本發明範圍内。此外，除非另有 r月否則本文中所不之結構亦意欲包括僅因存在一或多 個經同位素濃化之原子而不同之化合物。舉例而言，具有 忒等結構（除氫置換為氖或氣，或碳置換為13c濃化碳或％ 濃化碳之外)之化合物均在本發明範圍内。該等化合物在 生物檢定中適用作（例如）分析工具或探針。 術語丨f芳基·C1-C6脂族美”另甘你， a 、土及，、類似術語意謂芳基經Cl 月曰教基連接子與核心分子連 于運接舉例而言，術語”芳 土 -C2-烷基-，’意謂 _CH2CH2ph 連接。 土固及本基乙基與核心分子 在一實施例中’本發明提供式I化合物： 121775.doc -16 - 200813019
其中： X為 S、SO或 so2; Z 為一鍵或 NR7、ο、s、ch2、c(0)、NR7C(0)NR7，其 中R為氫、Cl-C4脂族基或C(0)C1-C4脂族基； Z7 為一鍵、ο、CH20 或 c(〇); 壤A為苯基或4-7員雜環或雜芳基環或10_14員雙環雜芳 基環或雜環，其中該雜環或雜芳基環具有1 _4個選自〇、N 或S之雜原子；其中環A視情況經至多5個Ri取代基取代； 其中： Z2 為一鍵，z1 為一鍵、NR7、〇、S、CH2、C(O)、 nr7c(o)nr7 ;或 其中： z1、Z2及R6不存在，環A不為芳族且環A與環B—起形 成螺環系統； R6為氫或C1-C4脂族基； m為 1-3 ; η為1-3，其限制條件為m+ny ; RY為芳基、雜芳基、環脂族基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、雜芳基_C1_C6脂族基…雜環基_C1_C6脂 121775.doc -17- 200813019 方矢基-或$衣脂力矢基-C1-C6脂族基·，其中Ry視情況經至多5 個R2取代基取代； R為虱、芳基、雜芳基、C1-C6脂族基、芳基_ci_C6脂 方矢基-、雜方基-C1-C6脂族基-，其中Rx視情況經至多5個 R3取代基取代； 或兩個Rx與其所連接之碳原子一起形成3_9員單環、9一 14員雙環或12-14員三環芳基、雜芳基或雜環系統，其中 各雜芳基或雜環具有至多3個選自〇、S及N之雜原子；其 中由兩個Rx形成之該環系統視情況經至多5個R4取代基取 代； Z > R不存在，為鼠、CN、C1-C6脂族基、鹵基—C1-C6脂族 土 Cl C6月日方矢基、〇_(鹵基_ci_C6脂族基）、鹵基、芳 基-C1-C6脂族基或雜芳基-C1_C6脂族基； =為單鍵或雙鍵；其限制條件為當其為雙鍵時，則rZ 及一 不存在； 各尺〜不存在、獨立地為氫、鹵基、側氧基、C1_C6脂族 基、鹵基-C1-C6脂族基、_〇_C1_C6脂族基、_〇_(鹵基_C1_ C6月曰知基）、芳基、芳基-C1-C6脂族基-、C3-C7環脂族 基；或 兩個R 一起形成視情況經取代之C3-C7環脂族基或雜 %其中該雜環具有至多3個選自〇、S及N之雜原子；其 中由兩個R形成之該環視情況經至多5個R5取代基取代； -中各自出現之Ri、R2、r3、尺4及化5獨立地為q_rM ; 其中Q為一鍵或為C1_C6脂族鏈，其中q中至多兩個不相 121775.doc 200813019 鄰亞曱基單元視情況且獨立地置換為CO、co2、coco、 CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC〇2、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或NR ; 其中各自出現之RM獨立地選自R’、鹵素、N02、CN、 OR’ 、SRf 、N(Rf)2 、NRlC(0)R, 、NR’C(0)N(R，）2 、 NR，C02R，、C(〇)Rf、C02R，、OC(0)R，、C(0)N(R，）2、 〇C(0)N(R，）2、SOR’、S02R，、S02N(Rf)2、NR’SC^R1、 NRfS02N(R’）2、C(0)C(〇)R’或 C(0)CH2C(0)R’ ； 其中各自出現之R獨立地選自氫或視情況經出現之0-5個 RK取代之C!_6脂族基；且各自出現之RK獨立地選自-Rv、 鹵素、-N02、-CN、-ORv、-SRV、-N(RV)2、-NRvCORv、 -NRvCON(Rv)2 、-nrvco2rv 、-CORv 、-C02Rv 、 -OCORv、-CON(Rv)2、-C(=N-CN)、-OCON(Rv)2、 -SORv、-S02Rv、-S02N(Rv)2、-NRvS02Rv、-NRvS02N(Rv)2、 -COCORv、-COCH2CORv、-op(o)(orv)2、-p(o)(orv)2、 -op(o)2〇rv、-P(0)2ORv、-PO(Rv)2 或-OPO(Rv)2，其中 Rv 為氫或未經取代之CN6脂族基；且其中各自出現之R’獨立 地為氫、視情況經出現之0-5個RM1取代之C!_6脂族基；且 各自出現之RM1獨立地選自-RT、鹵素、-N02、-CN、-ORT、 -SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTC02RT、 -CORT、-C02RT、-OCORT、-CON(RT)2、-C(=N-CN)、 -OCON(RT)2、-SORT、-S02RT、-S02N(RT)2、·NRTSOsRT、 -NRTS02N(RT)2、-COCORT、-coch2cort、-op(o)(ort)2、 121775.doc -19- 200813019 -Pt(o)(ort)2、_〇P(〇)2〇rT、_P0(rT)2 或 _〇p〇(RT)2，其中 f為氫或未經取代之C1.6脂族基；駐，為具有G_3個獨立 虱、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或完全不 飽和單壞，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8_ 12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環系統，其中該單 環或雙環視情況經出現之〇_5個Ru取代；且各自出現之rU 獨立地選自視情況經出現之〇_3個氺(^取代且具有〇_3個獨 立選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或 元全不飽和單環，或-RQ、鹵素、=0、=NRQ、-N02、 -CN、-〇RQ、SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、 -NRQC02RQ、-C0RQ、_c〇2rQ、-〇c〇rq …c〇n(rQ)2、 -C(=N-CN)、-0C0N(RQ)2、-sorQ、-S02rQ、-S02N(rQ)2、 -NRQS02RQ、-NRQS02N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、 -0P(0)(0Rq)2 > -P(〇)(〇rQ)2 . -OP(〇)2〇rQ . -P(〇)2〇rQ . -P0(RQ)2或-OPO(rQ)2，其中RQ及RQ1為氫或未經取代之Cl6 脂族基；或R及R1(出現之兩個R或出現之兩個R，）與其所結 合之原子一起形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子的3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙環， 其中該單環或雙環視情況經出現之0-5個RT1取代；且各自 出現iRT1獨立地選自-Rs、鹵素、=0、=NRS、-N〇2、-CN、 ORs、-SRs、-N(RS)2、-NRsCORs、-NRsCON(Rs)2、 -NRsC02Rs、-CORs、-C02Rs、-OCORs、-CON(Rs)2、 -C(=N-CN)、·0(：0Ν(Ι13)2、-SORs、-S02Rs、義S02N(Rs)2、 -NRsS02Rs、-NRsS02N(Rs)2、-COCORs、-COCH2CORs、 121775.doc -20- 200813019 -op(o)(ors)2、-P(0)(orS)2、_〇p⑼2〇RS、_p⑼2〇RS、 PO(R )2或OP〇(R )2 ’丨中Rs為氫或未經取代之Ci.6脂族 基。 、 在式I之一實施例中’ z2為一鍵，R6為氫且21為一鍵。 在式I之另一實施例中，Z2為一鍵，R6為氫且"為^^7、 Ο、S、CH2、c(0)或 NR7C(0)NR7。 在式I之一實施例中，Z、R6不為氳且21為一鍵。 在式I之一實施例中，Z2-R6不為氫XZ^NR7、〇、s、 CH2、c(0)或 NR7C(〇)NR7。 在式i之一實施例中，=為單鍵。 在式I之一實施例中，二為單鍵且兩個Rw均為氫。 在式I之一實施例中，Rz若存在則為C1_C6烷基、鹵基_ C1-C6烷基-或-0-C1-C6烷基。 在式I之一實施例中，RZ若存在則為氟基、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe 或 〇Et。 在式I之一實施例中，至少烷基、鹵基<卜 C6烷基或-〇_ci-C6烷基。 在式I之一實施例中，至少一 為氟基、甲基、乙基、 正丙基、CF3、CHF2、OMe或 OEt。 在式I之一實施例中，一 Rw為氫且另一 ^為以-以烷 基、鹵基-C1-C6烷基-或-0-C1-C6燒基。 在式I之一實施例中，一 Rw為氫且另一 Rw為氟、甲基、 乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。 在式I之一實施例中，RY為視情況經鹵'基、〇H、_c卜C4 121775.doc -21 - 200813019 烧氧基、-C1-C4烷氧羰基或二（C1-C4烷基）胺基-之一或多 者取代之C1-C6脂族基。 在式I之一實施例中，RY為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第三丁基、3,3·二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2· 甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰 基）_3_甲基-丁基' 羥甲基）_3_甲基-丁基、烯丙基、乙炔 基、2-(—乙胺基）乙基、1-甲基-2-曱氧基-乙基、3-經基-2,2-二甲基-丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-丙基或 2,2,3,3,3-五氟-丙基。 在式I之一實施例中，Ry為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基或2· 甲基-丙基。 在式I之一實施例中，1^為（：3_(：：8環脂族基或經C3-C8環 脂族基取代之C1-C6脂族基_。 在式I之一實施例中，1^為(：3-(：：6環烷基或經C3-C6環烷 基取代之C1-C6烷基-。 在式I之一實施例中，ry為環丙基、環己基、環己基甲 基-、環丙基甲基-或環己基乙基-。 在式I之一實施例中，Ry為吡啶基（C1-C6)烷基-、四氫呋 喃基（C1-C6烷基）-、或N_(ci_cg基分吡咯啶基烷 基）·。 在式I之一實施例中，四氫呋喃-2_基-甲基-、吡啶_3_基_ 甲基-、吡啶-4-基·乙基·、吡啶_2-基-乙基_、吡啶_4_基-甲 基-、1Η-吲唑_5_基或2_(Ν-甲基）-吡咯啶-2-基-乙基-。 121775.doc -22- 200813019 在式I之一實施例中，RY為苯基或經苯基取代之C1-C6脂 族基-，其視情況各經至多5個R2取代基取代，R2取代基獨 立地選自鹵素或具有1-3個選自Ν、Ο或S之雜原子的5_6員 雜環。 在式I之一實施例中，RY為苯基、2,6-二氟苯基、苄基、 4-氟苯基甲基-、4-嗎啉幷苯基_、2-哌啶基苯基-或苯基乙 基-〇 在式I之一實施例中，一Rx為氫且另一;rX為視情況經至 多5個R3取代基取代之芳基或雜芳基環，R3取代基獨立地 選自C1-C6脂族基、苯基、鹵素、C3-C6環脂族基或4-7員 雜環’其中該雜環視情況經至多3個Ru取代基取代，其中 該雜芳基或雜環具有至多三個選自N、〇或S之雜原子。 在式I之一實施例中，一Rx為氫且另一 px為具有至多2個 R3取代基之苯基或u比啶基，r3取代基獨立地選自鹵素或4_ 7員雜環，其中該雜環視情況經至多2個Ru取代基取代，其 中該雜環具有至多三個選自N、Ο或S之雜原子。 在式I之一實施例中，一Rx為氫且另一Rx為在2位置經4_ 7員雜環取代且在3位置經鹵素取代的苯基。 在式I之一實施例中，一 rx為氫且另一 Rx為苯基或經以 下基團取代之苯基：哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪— I基、‘丙基-哌嗪-1-基、4_丁基-哌嗪-1-基、4_異丙 基-旅嗪-1 -基、4-第三丁基哌嗪-1 -基、4-環丙基哌嗪-；[_ 土 4弟一 丁氣幾基·旅唤-1-基、4 -經基-旅σ定基、4-乙氧 幾基-派咬-1·基、嗎啉-4-基、；ϋ吡唑·1-基、咪唑-丨-基、 121775.doc -23- 200813019 0比洛σ定-1-基、3 -二曱胺基-°比洛唆-1-基、4-(旅唆-1-基）〇辰 啶、吡啶基（1-曱基哌啶-4-基）哌嗪-1-基或1-(2,2,2-三氟乙 基）旅嘻-1-基。 在式I之一實施例中，一 Rx為氫且另一 Rx為吼啶基或經 以下基團取代之吡啶基：哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基、4_ 乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、4-丁基-哌嗪-1-基、 4-異丙基-哌嗪-1-基、4-第三丁基哌嗪-1-基、4-環丙基哌 17秦-1-基、4-第三丁氧幾基_旅唤-1-基、4-經基-旅唆基、4-乙氧羰基-哌啶-1-基、嗎啉-4-基、l-好-吡唑_1_基、咪唑-i_ 基、σ比洛咬_1_基、3_二甲胺基比a各唆_ι_基、4-(旅咬_1_ 基）哌啶、吡啶基（1-甲基哌啶—4-基）哌嗪-1-基或1-(2,2,2-三 氟乙基）痕嗪-1-基。 在式I之一實施例中，一 Rx為氫且另一 Rx為視情況經一 或多個獨立選自以下基團之取代基取代之苯基或雜芳基： C1-C6脂族基、氰基、鹵基、鹵基_C1_C6脂族基…芳基_ C1-C6脂族基-、雜芳基_C1_C6脂族基-、芳烷氧基、二（Cl_ C6脂族基）胺基·、_0_C1-C6脂族基、-s(〇)_cl_C6脂族基 或-S(0)2-C1-C6 脂族基。 在式I之一實施例中，一Rx為氫且另一 Rx為視情況經至 多五個R3取代基取代且具有至多三個選自〇、^^或8之雜原 子的C3-C7環脂族基或雜環脂族基環，其中該環視情況與 一或多個苯基環或雜芳基環稠合。 在式I之一實施例中，該Rx係選自環戊基、環己基、環 己烯基、環庚基、四氫_2丑_哌喃基、四氫_2H_噻喃基、 121775.doc •24- 200813019 9H-苐-9_基或略σ定基。 在式I之一實施例中，兩個Rx與其所連接之碳原子一起 形成3-9員單環、9-14員雙環或12·14員三環芳基、雜芳基 或雜環系統，其中各雜芳基或雜環具有至多3個選自〇、§ 及N之雜原子；其巾由兩個Rx形成之該環系、统視情況經至 多5個R4取代基取代； 在Ϊ之一實施例中，該環系統係選自9Η_^_9_基、四氫_ 2Η-哌喃-4-基、四氫-2Η-噻喃-4-基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、環己烯基、哌啶基或苄基-哌啶·‘基。 在式I之另一實施例中，該化合物具有式ΙβΑ : 〇
其中： 環Α為4-7員雜環，其經由碳原子卜與該旅咬環形成螺環 系統，式中環A視情況與視情況經至多亏個…取代基取代^ 苯基或雜芳基環稠合； 其中該環A除氮環原子外亦具有至多兩個選自〇、 之其他環雜原子； 其中環Α除側氧基外亦視情況經至多”固…取代基取代； …、^、尺^一及乂如本文中所定義。 在式Ι-A之一實施例中，=為單鍵，且rZ若存在則為 121775.doc -25- 200813019 氫。 在式I-Α之一實施例中，=為單鍵且^為^-以烷基、鹵 基-C1-C6烧基-或-0-C1-C6烧基。 在式Ι-A之一實施例中，Rz若存在則為氟、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或 〇Et。 在式Ι-A之一實施例中，至少烷基、鹵基_ C1-C6烧基-或- 0-C1-C6烧基。 在式I-Α之一實施例中，至少一 rW為氟、曱基、乙基、 正丙基、CF3、CHF2、OMe 或 OEt。 在式I-A之一實施例中，二為單鍵，一 rW為氫且另一 rW 為C1-C6烷基、_基-(：1-〇6烷基或-0-C1-C6烷基。 在式Ι-A之一實施例中，一 rW為氫且另一 rW為氟基、曱 基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。 在式Ι-A之一實施例中，二為單鍵且各Rw為氫。 在式Ι-A之一實施例中，Ry為視情況經鹵基、〇H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基）胺基-之一或 多者取代的C1-C6脂族基。 在式Ι-A之一實施例中，ry為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3_乙氧基丙基、ι_(甲氧羰 基）-3-甲基-丁基、羥甲基）_3_甲基-丁基、烯丙基、乙炔 基、—乙胺基）乙基、ι_甲基-2-甲氧基-乙基、3-經基_ 2,2-二甲基-丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-丙基或 2,2,3,3,3-五氟-丙基。 121775.doc -26- 200813019 在式I-A之一實施例中，RY為曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。 在式Ι-A之一實施例中，RY為C3-C8環脂族基或經C3-C8 環脂族基取代之C1 - C 6脂族基-。 在式Ι-A之一實施例中，RY為C3-C6環烷基或經C3-C6環 烷基取代之C1-C6烷基-。 在式Ι-A之一實施例中，RY為環丙基、環己基、環己基 曱基-、環丙基甲基-或環己基乙基-。 在式Ι-A之一實施例中，RY為吡啶基（C1_C6)烷基-、四 氫呋喃基（C1-C6烷基）-、N-(C1-C4烷基）-吡咯啶基-(C1-C6 烷基）-。 在式I_A之一實施例中，RY為四氫呋喃-2-基-曱基-、吡 σ定-3-基-甲基-、。比17定-4-基-乙基-、®比咬-2·基-乙基-、π比 啶-4-基-甲基-、1Η-吲唑-5-基或2-(Ν-甲基）-吡咯啶-2-基一 乙基_。 在式Ι-A之一實施例中，RY為苯基或經苯基取代之C1-C6 脂族基-，其視情況經至多5個R2取代基取代，R2取代基獨 立地選自鹵素或具有1-3個選自Ν、Ο或S之雜原子的5-6員 雜環。 在式Ι-A之一實施例中，RY為苯基、2,6-二氟苯基、节 基、4 -氟苯基甲基-、4-嗎琳幷苯基-、2 -旅唆基苯基-或笨 基乙基-。 在式Ι-A之一實施例中，―為單鍵，一 Rx為氫且另一 Rx 121775.doc -27- 200813019 為視情況經至多5個R3取代基取代之芳基或雜芳基環，R3 取代基獨立選自C1-C6脂族基、苯基、鹵辛、〜 矛、環脂 族基或具有至多3個Ru取代基之4-7員雜環，其中該雜芳義 或雜環具有至多三個選自N、Ο或S之雜原子。 在式Ι-A之一實施例中，一Rx為氫且另一Rx為具有至多2 個R5取代基之苯基或吼啶基，R5取代基獨立選自_素或具 有至多2個Ru取代基之4-7員雜環，其中該雜環具有至多二 個選自N、Ο或S之雜原子。 在式Ι-A之一實施例中，一 Rx為氫且另一 Rx為在2位置經 4-7員雜環取代且在3位置經鹵素取代的苯基。_ 在式Ι-A之一實施例中，一 Rx為氫且另一 Rx為苯基或經 以下基團取代之苯基：哌嗪基、4-曱基-哌嗪_丨_基、4_乙 基-派嗓-1-基、4-丙基-旅嗪-1-基、4-丁基辰嗪_丨-基、4-異丙基-派嗓-1-基、4-第三丁基旅嗓-1 -基、4-環丙基派嗪_ 1-基、4-第三丁氧羰基-哌嗪_；[_基、4_羥基_哌啶基、4_乙 氧羰基-哌啶_1_基、嗎啉-4-基、1-/7-吡唑·ΐ_基、味唑-；μ 基、吡咯啶_1_基、3_二甲胺基_吡咯啶_丨_基、4_(哌啶_卜 基）旅咬、°比。定基（1-甲基旅咬基）♦♦_；[·基或ι_(2,2,2-三 氟乙基）σ底嗪-1_基。 在式Ι-A之一實施例中，一Rx為氫且另一Rx為啦啶基或 經以下基團取代之吡啶基：哌嗪基、甲基_哌嗓-；1-基、 4-乙基-略嗪基、4-丙基-旅嗪_1_基、4-丁基《_旅嗓-1-基、4-異丙基-哌嗪-丨·基、第三丁基哌嗪基、環丙 基旅秦-1-基、4 -第三丁氧魏基_旅唤_1_基' 4 -經基-旅唆 121775.doc -28- 200813019 基、4-乙氧戴基-旅°定-1-基、嗎琳-4-基、比嗅-1-基、 口米唾-1-基、σ比17各11 定-1-基、3 -二甲胺基-吼11各咬_1_基、4-(旅 σ定-1 -基）派σ定、°比ϋ定基（1 -甲基娘σ定_ 4 -基）旅唤-1 -基或1 _ (2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1_基。 在式Ι-A之一實施例中，一 Rx為氫且另一 Rx為視情況經 一或多個獨立選自以下基團之取代基取代之苯基或雜芳 基· C1-C6脂族基、乱基、鹵基、鹵基- C1-C6脂族基-、芳 基- C1-C6脂族基-、雜芳基-C1-C6脂族基-、芳烧氧基、二 (C1-C6脂族基）胺基-、-0-C1-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族 基或-S(0)2-C1-C6脂族基。 在式Ι-A之一實施例中，至少一 Rx為氫且另一 Rx為視情 況經至多五個R3取代基取代且具有至多三個選自〇、s 之雜原子的C3-C7環脂族基或雜環脂族基環，其中該環視 情況與一或多個苯基環或雜芳基環稠合。 在式Ι-A之一實施例中，該Rx係選自環戊基、環己基、 環己烯基、環庚基、四氫_2沁哌喃基、四氫·2H_噻喃基、 9H-苐-9_基或哌啶基。 在式Ι-A之一實施例中，=為單鍵，兩個RX與其所連接 之碳原子一起形成3-9員單環、9-14員雙環或12_14員三環 芳基、雜芳基或雜環m中各雜芳基或雜環具有至多 3個選自0、SD之雜原子；其中由兩個rX形成之該環系 統視情況經至多5個R4取代基取代； 在Ι-A之-實施例中，該環系統係選自9η_“·基、四 n底喃基、四氫基、環丁基、環戊 121775.doc -29- 200813019 基、環己基、環庚基、環己烯基、哌啶基或丨_节基-哌啶 4-基。 在式I或I-A之一實施例中，環A係選自： X X v v
>wA)rc\. s
CwB)〇
r—NT X 乂 A-i
A-iv 或 其中： p 為 0 - 2， q為0-2 ;其限制條件為p + q$2 ; 1八及WB各獨立地選自NR1、〇、S、SO、S02、（^(R1)】或 ^CR1(當P或q為2時）； W 為-〇(Ε^)2、=〇(Κ^)-、=N-或-Ν(Κ^)-; WF不存在或係選自 _c(ri)2、=c(Ri)·、=N_4_N(Rl卜； 其限制條件為\\^與WFf同時為=N-或-NCR1)·; 環B1為視情況經至多5個R1取代基取代之苯基或5_6員雜 芳基環；且 R1如本文中所定義。 在式I或Ι-A之另一實施例中，環a具有式A-i。 121775.doc -30· 200813019 在式I或I-Α之， 在式I或Ι·Α之· 在式I或I-Α之· 在式I或I-Α之· 在式I或I-Α之-在式I或I-Α之· 在式I或I-Α之-在式I或I-Α之· 在式I或I-Α之-在式I或Ι_Α之-在式I或I-Α之-在式I或I-Α之-在式I或I-Α之-在式I或I-Α之-在式I或I-Α之-在式I或Ι·Α之-在式I或I-Α之 或-CRkCR1- 〇 在式I或I-Α之 或-CRkCR1-。 在式I或I-Α之· 例中，環A具有式A-ii。 只&例中，環A具有式A-iii。 實^例中，環A具有式A-iv。 $施例中，WE與WF均為=c(Rl)。 只施例中，WE為且WF為=N-。 實施例中，p為。 實施例中，Ρ為lJLq為〇。 實施例中，P為OJLq為2。 實施例中，WA為NRi。 實施例中，WA為〇。 實施例中，WA為c(Rl)2。 實施例中，wA為c(Ri)2aRi為氫。 實施例中，WB為NR1。 實施例中，\\^為〇。 實施例中，Wb為c(ri)2。 實施例中，wb為c(Rl)2&Rl為氫。 •實施例中，？為2且1八為c(r1)2_c(r1) -實施例中，q為2且矿為c(r1)2_c(r1) 實施例中，環A係選自： 121775.doc • 31 - 200813019
Α·Η A-i-k 或 A-i-1 其中該環視情況經至多4個Ri取代基取代。 在式I或I-A之一實施例中，環a係選自：
A-i-e A-i-f 或 A_i_g · 其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 在式I或I-A之一實施例中，環A係選自：
其中該環系統視情況經至多4個R1取代基取代。 在式I或I-A之一實施例中，環A係選自： 121775.doc -32- 200813019
ζχΝχ
Η A-ii-g
〇 A-ii-h
其^中Ί亥jsa备 、 ’、μ衣糸統視情況經至多4個R1取代基取代。 在式1或^八之另一實施例中，該化合物具有式Ι-Β 〇
其中環Α為視情況與視情況經至多5個R1取代基取代之苯 基或雜芳基環稠合之4-7員雜環； 其中該環Α除氮環原子外亦含有至多兩個選自〇、1<[或s 之額外環雜原子； 其中環A除側氧基外亦視情況經至多5個R1取代基取代； Ri、Rx、RY及X如本文中所定義。 在式I-B之一實施例中，ry為視情況經一或多個鹵基、 OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二_(ci-C4烷基）胺 基·取代之C1-C6脂族基。 在式I-B之一實施例中，ry為甲基、乙基、丙基、異丙 121775.doc -33- 200813019 基、丁基、第三丁基、3，3-二甲基-丁基、3 -甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3 -乙氧基丙基、1-(曱氧罗炭 基）-3 -甲基-丁基、1-(經甲基）-3 -曱基-丁基、烯丙基、乙炔 基、2-(二乙胺基）乙基、1-甲基-2-曱氧基-乙基、3-經基-2,2_二甲基-丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-丙基或 2,2,3,3,3_五氟-丙基。 在式I-B之一實施例中，RY為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第三丁基、3，3 -二曱基-丁基、3 -甲基-丁基或2_ 曱基-丙基。 在式I-B之一實施例中，1^為€3-€8環脂族基或經C3-C8 環脂族基取代之CM-C6脂族基-。 在式I-B之一實施例中，RY為C3-C6環烷基或經C3-C6環 烷基取代之C1-C6烷基-。 在式I-B之一實施例中，RY為環丙基、環己基、環己基 曱基-、環丙基甲基-或環己基乙基-。 在式I-B之一實施例中，RY為吡啶基（C1-C6)烷基-、四氫 呋喃基（C1-C6烷基）·、N-(C1-C4烷基）-吡咯啶基-(C1-C6烷 基）-。 在式I-B之一實施例中，ry為四氫呋喃-2-基-曱基·、吡 咬-3·基-甲基-、吼咬-4-基-乙基-、π比咬_2_基-乙基-、口比 啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基）-吡咯啶-2_基· 乙基-。 在式I-B之一實施例中，ry為苯基或經苯基取代iC1_C6 脂族基-，其視情況各經至多5個R2取代基取代，R2取代基 121775.doc -34- 200813019 獨立地選自鹵素或具有丨_3個選自N、〇或8之雜原子的5_6 員雜環》 在式1-B之一實施例中，RY為苯基、2,6-二氟苯基、节 基、4-氟苯基甲基-、4_嗎琳幷苯基…2_旅咬基苯基·或苯 基乙基-。 在式I-B之一實施例中，Rx為視情況經至多5個&3取代基 取代之芳基或雜芳基環，R3取代基獨立地選自C1_C6脂族 基本基、鹵素、環脂族基或具有至多3個Ru取代基 之4-7員雜環，其中該雜芳基或雜環具有至多三個選自n、 0或S之雜原子。 在式I-B之一實施例中，Rx為具有至多2個113取代基之苯 基或吼啶基，R3取代基獨立選自鹵素或4_7員雜環，其中 u亥雜環視6況經至多2個Ru取代基取代，其中該雜環具有 至多三個選自Ν、Ο或S之雜原子。 在式I-B之一實施例中，Rx為在2位置經4_7員雜環取代 且在3位置經_素取代之苯基。 在式I-B之一實施例中，Rx為吼啶基、苯基或經以下基 團取代之苯基：旅嗓基、4-甲基-旅唤-1-基、4·乙基底嗓_ 1基、4 -丙基_派0秦_ι_基、4 -丁基-旅嗔-1-基、4 -異丙基底 嗪-1-基、4-第三丁基哌嗪·ι_基、4-環丙基哌嗪基、‘ 第二丁氧羰基-旅嗪-1-基、4-羥基-旅啶基、4-乙氧幾基_旅 咬1""基、嗎琳-4-基、1 ΰ比嗤-1-基、味嗤-1-基、吨略唆_ 1-基、3·二甲胺基-吡咯啶-丨·基、4-(哌啶_丨_基）哌啶、此咬 基（1-甲基派σ定-4-基）旅°秦-1-基或1-(2,2,2-三氟乙基）略唤_ 121775.doc -35- 200813019 1 -基0 在式I-Β之一實施例中，Rx為視情況經一或多個獨立選 自以下基團之取代基取代之苯基或雜芳基：C1-C6脂族 基、氰基、齒基、鹵基-C1-C6脂族基_、芳基_(^1_匸6脂族 基-、雜芳基-C1-C6脂族基-、芳烷氧基、二（C1_C6脂族基） 胺基、-0-C1-C6 脂族基、-S(0)_C1-C6 脂族基或-S(0)2-C1-C6脂族基。 在式I-B之一實施例中，Rx為視情況經至多五個R3取代 基取代且具有至多三個選自Ο、N或S之雜原子的C3-C7環 脂族基或雜環脂族基環，其中該環視情況與一或多個苯基 環或雜芳基環稠合。 在式I-B之一實施例中，該稠環係選自環戊基、環己 基、環己烯基、環庚基、四氫-2/7-旅喃基、四氫塞喃 基、9H_第-9-基或旅咬基。 在式I-B之一實施例中，環A係選自：
其中： 為、C(O)或 sCR1-; r 為 〇 _ 2 ; W^N或=C-; 1£為、=(:(111). ' =N_ 或 ^(R1)·; 121775.doc -36- 200813019 WF不存在或係選自-c(ri)2、=c(Rl)_、=N或 _N(Rl)_ ; 其限制條件為\\^與WF不同時為=1^_或_N(Ri)_ ; Y為 c(0)、s(0)或 s(0)2 ; 環B1為視情況經至多5個以1取代基取代之苯基或5_6員雜 ♦基環，且=為單鍵或雙鍵，· R1如本文中所定義。 在式I-B之一實施例中，wc^_c(Rl)2。 在式I-B之另一實施例中，wC^=cr1_。 在式1-：8之一實施例中，Wc為c(〇)。 在式I-B之一實施例中，^為〇。 在式I-B之一實施例中，1<為1。 在式I-B之一實施例中，。 在式I-B之一實施例中，wD為n。 在式1-B之一實施例中，wd為=c_。 在式I-B之一實施例中，¥為（：（〇)。 在式I-B之一實施例中，¥為s(〇)。 在式I-B之一實施例中，γ為s(〇)2。 在式I-B之一實施例中，環a係選自：
121775.doc •37· 200813019
A-v-e
>
A-y-h
其中該環視情況經至多4個r i取代基取代。 在式I-B之一實施例中，環a係選自：
A-vi-a
A-vi-b
A-vi-d A-vi-c
设。 A-vi-h
H 或 A-vi-I \ 其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 在式I-B之一實施例中，環A視情況經至多5個選自以下 基團之取代基取代：C1-C6脂族基、C1-C6脂族基·氧基、 C1-C6鹵代脂族基、CN、鹵基、侧氧基、視情況經取代之 C3-C7環脂族基，或選自以下基團之視情況經取代之琴· 121775.doc -38- 200813019 本基、吱喃基、π比洛基、吼洛琳基、吼洛咬基、味嗤基、 咪吐啉基、味唾啶基、吡唑基、吡唑琳基、吡唑啶基、吡 咬基、痛咬基、旅啶基、哌嗪基或嗎啉基。 在式Ι-Β之一實施例中，Ri中之q為一鍵。 在式Ι·Β之一實施例中，Ri中之q_rm為q_r，。 在式Ι·Β之一實施例中，Q存在且R為氫。 在式Ι-Β之一實施例中，q存在且r為ci-C6脂族基。 在式Ι-Β之一實施例中，r為曱基、乙基、丙基或丁基。 在式Ι-Β之一實施例中，r，為氫。 在式Ι-Β之一實施例中，R，為視情況經至多3個選自以下 基團之取代基取代之C1 -C8脂族基：鹵基、CN、CF3、 CHF2、OCF3或OCHF2，其中該C1-C8脂族基中至多兩個亞 甲基單元視情況置換為-CO·、-C0NH(C1_C4烷基）_、-C〇2-、-OCO-、_N(C1-C4 烷基）C〇2-、-Ο-、-N(C1-C4 烷 基）CON(Cl_C4 烷基）-、-0C0N(C1-C4 烷基）-、-N(C1-C4 烷 基）CO-、-S_、-N(C1-C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烷基）-、 N(C1-C4烷基）S02-或-N(C1-C4烷基）S02N(C1-C4烷基）-。 在式I-B之一實施例中，R，為具有0-3個獨立選自氮、氧 或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單 環，其中R’視情況經至多3個選自鹵基、CN、CF3、 CHF2、OCF3、〇CHF2或C1-C6烷基之取代基取代，其中該 C1-C6烷基中至多兩個亞甲基單元視情況置換為-CO-、 -C0NH(C1-C4 烷基）-、-C02-、-OCO-、-N(Cn-C4 烷 基）C02_、-〇-、-N(C1-C4 烷基）C0N(C1_C4 烷基）-、 121775.doc -39- 200813019 -OCON(Cl-C4 烷基）-、-N(C1-C4 烷基）CO-、-S-、-N(C1-C4 烷基）·、-S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1-C4 烷基）S02-或-N(C1-C4 烷基）S02N(C1-C4 烷基）-。 在式I-B之一實施例中，R’為具有個獨立選自氮、氧 或硫之雜原子的8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙 環系統，其中R，視情況經至多3個選自鹵基、CN、CF3、 CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基之取代基取代，其中該 C1-C6烷基中至多兩個亞曱基單元視情況置換為-CO-、 -C0NH(C1-C4 烧基）-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4 烷 基）C02-、-0_、-N(C1-C4 烷基）CON(Cl-C4 烷基）-、 -OCON(Cl-C4 烷基）-、-N(Cn-C4 烷基）CO-、-S·、-N(C1-C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1-C4 烷基）S02-或-N(C1-C4 烷基）S02N(C1-C4 烷基）-。 在式I-B之一實施例中，出現之兩個與其所結合之原 子一起形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視 情況經取代之3 · 12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環 或雙環，其中R，視情況經至多3個選自鹵基、CN、CF3、 CHF2、〇CF3、〇CHF2或C1-C6烧基之取代基取代’其中該 C1-C6烷基中至多兩個亞甲基單元視情況置換為-co-、 -C0NH(C1-C4 烷基）-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4 烷 基）C〇2-、-Ο-、-N(C1-C4 烷基）C0N(C1-C4 烷基）-、 -OCON(Cl-C4 烷基）-、-N((n-C4 烷基）CO-、-S·、-N(C1-C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1-C4 烷基）S02-或-N(C1-C4 烷基）S02N(C1-C4 烷基）-。 121775.doc -40- 200813019 在一實施例中，本發明之化合物包括表1及表1A中之彼 等化合物。 在另一實施例中，本發明之化合物包括表1中之彼等化 合物。 在另一實施例中，本發明之化合物包括表1Α中之彼等化 合物。 在另一實施例中，本發明之化合物包括表i Α及表1中之 彼等化合物，其例外為第85、97及105號化合物。 在另一實施例中’本發明之化合物包括表1中之彼等化 合物，其例外為第85、97及105號化合物。 在一實施例中，本發明提供式j，化合物：
其中： X為 S、so或 so2 ; z存在或不存在； 其中： 當Z存在時，則環A經由單鍵與環B連接； 環A為4-7員雜環或雜芳基環或 ^當Z不存在時，則環A與環B—起形成螺環系統 10-14員雙環雜環，其中 N或S之雜原子； 多5個R1取代基取代； 環A具有丨-4個選自〇、N或S之雜 其中環A視情況經至多5個1^1 121775.doc -41 - 200813019 m為 1-3 ; n為1-3 ;其限制條件為m+n$4 ·， RY為芳基、雜芳基、環脂族基、C1-C6脂族基、芳基-脂 族基或環脂族基-脂族基；其中ry視情況經至多5個R2取代 基取代；
Rx為氫、鹵基、芳基、雜芳基、C1—C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基、雜芳基_C1_C6脂族基，其中Rx視情況經至 多5個R3取代基取代； 或兩個RX與其所連接之碳原子一起形成3-9員環脂族基 或雜環’其中該雜環具有至多3個選自〇、8及>^之雜原 子；其中該環視情況經至多3個R3取代基取代； 其中由兩個Rx形成之該環視情況經至多5個化4取代基取 代； Z _ R不存在，為氫、CN、C1-C6脂族基、鹵基-C1-C6脂族 基、0-C1-C6脂族基、〇_(鹵基_C1-C6脂族基）、鹵基、芳 基-C1-C6脂族基或雜芳基_C1_C6脂族基； =為單鍵或雙鍵；其限制條件為當其為雙鍵時，則“及 一 Rw不存在；
Rw獨立地為氫、鹵基、侧氧基、C1_C6脂族基、鹵基_ C1-C6脂族基、0-C1-C6脂族基、基_ci-C6脂族基）、 芳基、芳基-C1-C6脂族基、C3_C7環脂族基；或 兩個RW 一起形成視情況經取代之C3-C7環脂族基或雜 裱，其中該雜環具有至多3個選自〇、S&N之雜原子；其 中由兩個11〜形成之該環視情況經至多5個化5取代基取代； 121775.doc -42- 200813019 其中各自出現之R1、R2、R3、R4及R5獨立地為Q-RM ; 其中Q為一鍵或為CrCs脂族鏈，其中Q中至多兩個不相 鄰亞曱基單元視情況置換為CO、C02、COCO、CONR、 OCONR 、 NRNR 、 NRNRCO 、 NRCO 、 NRC02 、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或NR ; 其中各自出現之RM獨立地選自R’、鹵素、N02、CN、 OR1 、SRf 、N(R，)2、NR，C(0)R’ 、NR，C(0)N(R，)2、 NR丨C02R，、C(0)R，、C02Rf、0C(0)R，、C(0)N(R，)2、 0C(0)N(R，)2、SORf > S02R? - S〇2N(Rf)2 ^ NR,S02R, ^ ΝΕ^02Ν(ΙΙ’)2、C(0)C(0)R’或 C(0)CH2C(0)R’，其中各自 出現之R獨立地選自氫或視情況經取代之Cw脂族基；· 其中各自出現之R’獨立地選自氫或選自以下基團之視情 況經取代之基團：Cw脂族基、C6_1G芳基、具有5-10個環 原子之雜芳基環或具有3-10個環原子之雜環，或其中R及 R’與其所結合之原子一起或出現之兩個R’與其所結合之原 子一起形成具有〇_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-8員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環。 在一實施例中，為雙鍵且Rz及一Rw不存在； 在另一實施例中，=為單鍵。在另一實施例中，一 Rw為 氫且另一 Rw不為氫。在另一實施例中，兩Rw均為氫。 在一實施例中，m為1且η為1。在另一實施例中，m為1 且η為2。或，m為2且η為1。或，m為2且η為2。 在另一實施例中，1^為（：1-〇6烷基或鹵基-C1-C6烷基。 121775.doc -43- 200813019 或’ RZS-0-Cl-C6烷基。例示性Rz包括氟、甲基、乙基、 正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。 在另一實施例中，烷基或鹵基_C1_C6烷基。 或，Rw為-〇_C1_C6烷基。例示性以…包括氟、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。 在另一實施例中，兩個rW與其所連接之碳原子一起形成 視情況經取代之C3-C9環烷基或3-9員雜環。例示性該等環 包括環丙基、環戊基或環己基。
在一實施例中，RY為視情況經一或多個鹵基、OH、ci-C4烧氧基、C1_C4烷氧羰基或二-(C1_C4烷基）胺基取代之 c 1-C6脂族基。例示性實施例包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-丁 基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲 氧羰基）-3 -曱基-丁基、1-(羥曱基）-3-甲基·丁基、烯丙基、 乙炔基、2-(二乙胺基）乙基、1-甲基_2_甲氧基-乙基、3-羥 基-2,2-二甲基-丙基、2,2,2 -三氟乙基、3,3,3-三氣-丙基或 2,2,3,3,3-五氣-丙基。 在另一實施例中，RY為C3-C8環脂族基或經C3-C8環脂 族基取代之Cn-C6脂族基。在一實施例中，RY為C3-C6環 烷基或經C3-C6環烷基取代之C1-C6烷基。例示性實施例 包括環丙基、環己基、環己基甲基、環丙基甲基或環己基 乙基。 在另一實施例中，RY為吼啶基（C1-C6)烷基、四氫呋喃 基（C1-C6烷基）、N-(C1-C4烷基）-响咯啶基-(C1-C6烷基）。 121775.doc -44- 200813019 例示性實施例包括四氫呋喃_2_基甲基、吡啶-3_基_曱基、 咄啶-4-基-乙基、吡啶_2-基_乙基、吡啶_4-基_曱基、1H_ 吲嗤-5-基或2-(N_曱基比洛咬^基-乙基。 在另一實施例中，RY為視情況經取代之苯基或經（視情 況經取代之苯基）取代之C1_C6脂族基。例示性實施例包括 苯基、2,6-二氟苯基、苄基、4_氟苯基甲基或苯基乙基。 在一實施例中，兩Rx均為氫。 在一實施例中，Rx為苯基或雜芳基，諸如吼σ定基，其中 該苯基或雜芳基視情況經具有至多三個選自〇、s或Ν之雜 原子的視情況經取代之3-7員雜環基或雜芳基環取代。例 示性Rx包括苯基、吼啶基或經以下基團取代之苯基：哌嗪 基、4-曱基-哌嗪-1-基、4_第三丁氧羰基-哌嗪_丨_基、‘羥 基-哌啶基、4-乙氧羰基·哌啶·^基、嗎啉_4_基、卜丑·吡 嗤_ 1 -基、味ϋ坐_ 1 _基或π比咬基。 在另一實施例中，Rx為視情況經一或多個獨立選自以下 基團之取代基取代之苯基或雜芳基：C1_C6脂族基、氰 基、_基、画基-C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基、雜芳 基-C1-C6脂族基、芳烷氧基、二（C1_C6脂族基）胺基、〇_ C1-C6脂族基、S(0)_C1_C6脂族基4S(〇)2_cl_C6脂族基。 在另一實施例中，Rx為具有至多三個選自〇、N4S之雜 原子的視情況經取代之C3_C7環脂族基或雜環脂族基環， 其中該環視情況與一或多個苯基或雜芳基環稠合。例示性 環包括環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、四氫_2凡哌 喃基、四氫-2凡噻喃基、9H-苐冬基、哌啶基等。 121775.doc -45- 200813019 在另一實施例中，兩個RX與其所連接之碳原子一起形成 視情況經取代之3-9員環脂族基或雜環基單環、雙環或三 環。例示性實施例包括9Η·苐_9_基、四氫_2扒哌喃_心基、 四氫_2开-噻喃-4-基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環己烯基、哌啶基或节基_哌啶_4_基。 在另一實施例中，本發明提供式A化合物： 〇
其中： 環A為4_7員雜環，其經由碳原子CA與該哌啶環形成螺環 系統，其中該雜環視情況與視情況經取代之苯基或雜芳基 環稠合； 其中該環A除氮環原子外亦含有至多兩個選自〇、汉或$ 之其他環雜原子； 其中環A除側氧基外亦視情況經至多5個Rl取代基取代； R、Rx、RY、Rz、Rw及χ如上文所定義。 在一實施例中，=為雙鍵且Rz及一Rw不存在； 在另一實施例中，=為單鍵。 在另一實施例中，1^為C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基。 或’ RZa_〇-Cl-C6烷基。例示性Rz包括甲基、乙基、正丙 基、CF3、CHF2、OMe、〇Et等。 在另一實施例中，rw為C1-C6烷基或鹵基_C1_C6烷基。 121775.doc -46- 200813019 乙基、正 一起形成 性該等環 或，Rw為-0-C1-C6烷基。例示性！^包括甲基、 丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。 在另一實施例中，兩個Rw與其所連接之碳原子 視情況經取代之C 3 - C 9環烧基或3 - 9員雜環。例矛 包括環丙基、環戊基或環己基。 在一實施例中，環A係選自： f
X %
I R1
A-i
P為 0-2 ; q為0-2 ;其限制條件為p + q$2 ; WA及WB各獨立地選自皿1、〇、S、SO、S02、C^R1)】或 ^CR1(當p或q為2時）；
We^-C(R1)2 > =C(R1)- > =N-^-N(R1)-； WF不存在或係選自-C(ri)2、=c(Ri)_、=1^_或 _N(Ri)·; 其限制條件為同時為=N-或-N^1)-; 121775.doc -47- 200813019 環Β1為視情況經取代之苯基或5_6員雜芳基環； R1如上文所定義。 在另一實施例中，環A 或’環A具有式A-iv。 在一實施例中，環Α具有式A-i。 具有式A-ii。或，環A具有式A-iii。 在另一實施例 在一實施例中，\\^與WF均為=c(Rl) 中，W^=C(R!)-且 WF 為=N-。 ί 在一實施例中，p為Oic^O。在另一實施例中，…且 q為0。在另一實施例中，P為0且q為1。在又一實施例中， P與q均為1。或，p為〇且1為2。或，？為2且。 在-實施例中’ WA為NR丨。在另一實施例中，〇。 或，wA為c(Rl)2。在一實施例中，Rl為氫。 在一實施例中，Wb為NRl。在另一實施例中，_為〇。 或，wB為C(R1)2。在一實施例中，Rl為氫。 在另—實施例中，P為2且WA為c(r1)2_c(r1)2 -crLcr1 … \ 在另一實施例中 -CRkCR1 … ’ q 為 2 且 wB 為 或 在一實施例中，環A係選自：
A-1-c
X 乂 X K gn A-i-d A-i-h 121775.doc 200813019 X 乂 X K Κ X Κ ΓΧ rT rT rt Οτ^Λο hvnh γΝΗ HNy° A-i-i A-i-j A-i-k A-i-1 其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 在另一實施例中，環A係選自：
A-i_e A-i-f A-i-g
其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 在另一實施例中，環A係選自： X % X % X %
A-ii-a A-ii-b 其中該環系統視情況經至多4個R1取代基取代 在另一實施例中，環A係選自：
A-ii-h 121775.doc -49- 200813019
其中該環系 統視情況經至多4個R1取代基取代。
實施例中 本發明之化合物具有式Γ-Β f
其中該環A除氮環原子外亦含有至多兩個選 之額外環雜原子； 〇、N或 s 至多5個R1取代基取代 /、中環A除側氧基外亦視情況經 R、R、RY及X如上文所定義。 在—實施例十，環A係選自··
其中：
Wc為-(^(R1)〕、C(O)或 ^CR1-; r為 0-2 ; wd4n或=c·; w^-C(r1)2、=c(r1)_、=N|N(r1)·，· 121775.doc -50- 200813019 WFf 存在或係選自-(:(1^)2、、=N-或-N^1)-; 其限制條件為WE與WF不同時為=N-或-Ν^1)-; Υ為 C(O)、S(O)或 s(o)2; 環B 1為視情況經取代之苯基或雜芳基環； =為單鍵或雙鍵； R1如上文所定義。 在一實施例中，Wc為-CnR1)〗。或，Wc為^CR1-。或， WC為 C(O)。 在一實施例中，r為0。或，r為1。或，r為2。 在另一實施例中，冒°為1^。或，WD為=C-。 在一實施例中，Y為C(O)。或，Y為S(O)。或，Y為 s(0)2。 在一實施例中，環A係選自：
A-v-a A-v-b A-y-c A-v-d
A-v-e A_v-f A-v-g A-v-h
121775.doc -51 - 200813019 其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 在一實施例中，環A係選自··
其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 在一實施例中，環A視情況經至多5個選自以下基團之取 代基取代：C1-C6脂族基、C1-C6脂族基-氧基、C1_C6^ 代脂族基、CN、鹵基、侧氧基、視情況經取代之c3_C7環 脂族基，或選自以下基團之視情況經取代之環：苯基、咬 喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉 基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡啶基、 嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。 在一實施例中，Q不存在。在其他實施例中，q_rm為 R’。 在一實施例中，R為氫。或，尺為^-以脂族基。例示性 R包括C1-C6烧基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。 121775.doc -52- 200813019 在一實施例中，R’為氫。 在一實施例中，R’為視情況經至多3個選自以下基團之 取代基取代之C1-C8脂族基：鹵基、CN、CF3、CHF2、 OCF3或OCHF2，其中該C1-C8脂族基中至多兩個亞甲基單 元視情況置換為-CO-、-C0NH(C1-C4烷基）-、-C02-、 -OCO-、-N(C1-C4 烷基）C02-、-〇-、-N(C1-C4 院 基）CON(Cn-C4 烷基）-、-0C0N(C1-C4 烷基）_、-N(cn-C4 燒 基）CO-、-S-、-N(C1-C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烧基）-、 N(C1_C4烷基）S02-或-N(C1-C4烷基）S02N(C1-C4烧基° 在一實施例中，R，為具有0_3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環’其 中R，視情況經至多3個選自鹵基、CN、CF3、CHh、 OCF3、OCHF2或C1-C6烷基之取代基取代’其中該C1-C6 烷基中至多兩個亞甲基單元視情況置換為-co-、 -CONH(C 卜 C4 燒基）-、-CO2-、、-N(C1-C4 烧基）C〇2-、-〇-、-N(C1-C4烧基）CON(C卜C4烧基）、-OCON(Cl-C4 烷基）-、-N(C1-C4 烷基）CO-、-S-、-N(C1-C4 烷基）-、 -S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1-C4 烷基）SO2-或-N(C1-C4 烧 基）S02N(C1-C4 烷基）-。 在一實施例中，R，為具有Ο·5個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子的8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環系 統，其中R，視情況經至多3個選自鹵基、CN、CF3、 CHF2、OCF3、〇CHF2或CH-C6烷基之取代基取代’其中該 C1-C6烧基中至多兩個亞甲基單元視情況置換為、 121775.doc -53- 200813019 -C0NH(C1-C4 烷基）-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4 烷基）C02-、-O-、-N(C1-C4 烷基）C0N(C1-C4 烷基）-、-OCON(Cl-C4 烷基）-、-N(C1-C4 烷基）CO_、_S-、-N(C1-C4 烷基）、 -S02N(C1-C4 烷基）_、N(C1-C4 烷基）S02-或 _N(C1-C4 烷 基）S02N(C1-C4 烷基）-。 在一實施例中，出現之兩個R’與其所結合之原子一起形 成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取 代之3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙環， 其中R’視情況經至多3個選自鹵基、CN、CF3、CHF2、 OCF3、OCHF2或C1-C6烷基之取代基取代，其中該C1-C6 烷基中至多兩個亞曱基單元視情況置換為-CO-、 -C0NH(C1-C4 烷基）-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4 烷基）C02-、-Ο-、-N(C1-C4 烷基）C0N(C1-C4 烷基）-、-OCON(Cl-C4 烷基）-、-N(C1-C4 烷基）CO-、-S-、-N(C1-C4 烷基）-、 -S02N(C1-C4 烷基）_、N(C1-C4 烷基）S02-或 _N(C1-C4 烷 基）S02N(C1-C4 烷基）-。 本發明之例示性化合物展示於下表1及表1A中。 表1 : 121775.doc -54- 200813019
121775.doc -55- 200813019
121775.doc 56- 200813019
121775.doc -57- 200813019
121775.doc -58- 200813019
121775.doc -59- 200813019
121775.doc 60- 200813019
121775.doc -61 - 200813019
121775.doc 62- 200813019 17 _ Γ\ \ ο^η〇 0 Γ%〇 ύ^ ' W 0 fV ιΤ 讎 101 ...................................................—涵——w— ΊΛί Η ι t .JI ▲ ·典 〇λ·Α^Ι ^Ο ^Ys ...…一” ‘ .1¾¾ HP； 1通 < V^VS 厂0❹▲利、！ ▲㈣ 〇 〇C^° H Q 〇Νό 1D8 107 --，…—m.................................... _ Γ^Νν^ (Ογ^ 厂g 〇°<i 0 0Q=° 121775.doc •63- 200813019
121775.doc 64- 200813019
121775.doc -65- 200813019
121775.doc 66- 200813019 145 146 147 η气/ . . Η %。 ό r^O 〇 TO S=：o 0 rv 148 149 150 Η y/Ά / 0 o^n^s f?n-a U。 0 f N户G g° 0 f~nr° 151 152 153 〇ro tt3 0 f >° C^〇 154 155 156 Q：X° ΟΛη Ό K Vo 0 f%〇 〇 人 67- 121775.doc 200813019
121775.doc 68- 200813019
121775.doc 69- 200813019
121775.doc 70- 200813019
121775.doc -71 - 200813019 205 208 207 0¾ f“ H v〇 0 r%〇 Ho jesO ...... 〇 rv 208 209 210 〇人校人^ yru}X 厂。。丄 。‘以 .-H ：' ft <5" 211 212 213 H>〇 0人H人 214 215 216 。^ο t 0 rV Ho >： 〇 . ： . 0 f%〇 \ 〜τΓ^ι Ο义H丄 -72- 121775.doc 200813019
121775.doc 73- 200813019
121775.doc -74- 200813019
121775.doc 75- 200813019
121775.doc -76- 200813019
121775.doc 77- 200813019
表ΙΑ : 121775.doc -78- 200813019
121775.doc 79- 200813019
121775.doc -80 - 200813019
121775.doc -81 - 200813019
121775.doc -82- 200813019
121775.doc -83 - 200813019
121775.doc 84- 200813019
121775.doc -85- 200813019
121775.doc -86 _ 200813019
121775.doc -87 - 200813019
121775.doc -88 - 200813019
121775.doc •89- 200813019
121775.doc 90- 200813019
121775.doc -91 - 200813019
121775.doc -92- 200813019
121775.doc -93 - 200813019
本發明之化合物易藉由此項技術中熟知之方法製備。為 說明起見，以下展示用於製備本發明化合物之合成流程。 流程1 :式I化合物之製備： 121775.doc -94- 200813019
ΝΗ
Rw pw 噻唑啶酮酸核心 Θ 胺核心 甴謝六丨' ^ a) HATU，D〖PEA，DMF，RT，16小時 式I化合物如以上流程1中所示加以制 Ώ ^ 表備，其中將含有環 Α之胺核心及噻唑啶酮酸核心在適當欲μ ^ 人此 田條件下組合產生式！化 合物。 流程1Α :式I化合物之製備：
HCT (I)
流程2 :噻唑啶酮核心酸（酸-I)之製備··
a) DMF或甲苯或苯，4 Α分子篩，80°C，1_2小時 b) 魏基丁二酸，80°C，16小時 流程3 °塞唑啶酮核心酸（酸·ΙΙ)之製備： 121775.doc -95- 200813019
^Rx :N、rY
rRX :N、rY (酸-II) a) Et0H/H2S04，80°C，24小時 b) LiHMDS，THF，15 分鐘，接著RW-LG，0°C至室溫， 16小時
NaOH(水溶液），Me〇H ;其中LG為適當離去基團。 流程4 :噻唑啶酮核心酸（酸-III)之製備··
(酸-III) a) BOP，DZPEA，THF，6小時，接著 NaBH4，室溫 b) LiC卜 LiHMDS，RZ-LG，-78°C 至-4〇°c ;其中 LG為適 當離去基團 c) Jones氧化，〇°c 流程5 :嗟嗤π定酮核心酸（酸-IV)之製備·· 121775.doc • 96- 200813019
a) THF/三甲氧基原曱酸酯，硫代乙酸，80°C，16小時或 DMF，2小時，80°C ;接著硫代乙酸，80°C，16小時。
b) LDA，-78°C至室溫；接著乙醛酸乙酯，室溫，16小時 c) NaOII(水溶液）；MeOII。 流程6 :噻唑啶酮核心酸（酸V)之製備：
a)mCPBA，CHC13，0°C至室溫，16小時 流程7 ·胺核心（C_A_i-d)之製備：
i. (A-i-d) & (A-i-h) ·
a) 4-甲氧基苄基氣，TEA，〇MF b) 雙（2-氯乙基）胺基甲酸第-
1 又禾二 丁酯，LDA，THF
c) TFA/DCM 其中環A為A-i-e(參見上令“ & 、 見上文）之胺核心C-A-i-e可使用流程 121775.doc -97. 200813019 7之方法製備。 流程8 :胺核心C-A-ii-c之製備： 〇
ν' Bz
Ν 、Ό Η (C-A-ii-c)
a) 多磷酸，100°C ;接著苯脲，150°C b) MeOH，HC卜 Pd/C，H2 流程9 :胺核心C_A-ii-d之製備：
b
a) LiHMDS
b) TFA/DCM
流程10 :胺核心C_A-ii-e之製備：
a) NaHMS
b) H2，Pd/C 121775.doc -98 - 200813019 c) HC1 流程11 :胺核心C-A_v-e之製備：
Boc I
a) NaBH4CN b) CDI或S0C12或1，1’_磺醯基二咪唑
c) TFA/DCM 分別含有環A實施例A-v-a、A_v_c及A-v-f之胺核心C-A-v-a、C-A-v_c及C-A-v-f可使用流程11之方法容易地製備。 流程12 :胺核心C-A-v-e之替代製備 Boc Boc Rno
a) C0C12 b) 胺基乙醛縮二甲醇
c) TFA/DCM 流程13 :胺核心C-A-vi-a之製備：
a) TEA，DCM，室溫，16小時 121775.doc -99- 200813019 b) CDI，THF/DCM，16小時。
c) TFA/DCM 流程14:胺核心C_A-vi-c之製備：
nh2 (C-A-vi-c) a) TEA，DCM，室溫，16小時
b) 1，Γ-磺醯基二咪唑，THF/DCM /
c) TFA/DCM 流程15 :胺核心C_A-vi-f之製備：
Boc I M
(C-A-vi-f) N~\ N—Boc
a) PPh3，CBr4，DCM，0°C 至室溫，隔夜
b) NaN3，H20，CH3CN c) 1) PPh3，甲苯，室溫，16小時； 2)乙酸/乙酸中48% HBr，100°C，1小時
d) 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯，NaBH(OAc)3 ， AcOH，DMF 121775.doc -100- 200813019
e) CDI，THF
f) TFA/DCM 流程16 :胺核心A-v_e之製備··
a) DCM，D'PEA b) NaOCN，AcOH，
c) TFA/DCM 流程17 :胺核心A-v-f之製備：
a) H2，Pd/C，MeOH 流程18 :胺核心A-v_g之製備：
a) H2NNHBoc，EtOH b) Pt02，AcOH，H2
c) TFA 121775.doc 101 - 200813019
d) D，PEA，THF e) Et2NH，THF 流程19 :胺核心A-vi-h之製備： ?oc
(A-vi-h)
a) NaBH(OAc)3，DCE
b) CDI，CH3CN c) HCM，Et20 流程20 :胺核心A-vi-i之製備：
(A-vi-i)
a) 2,4-二甲氧基苯曱胺，DMA，TEA
b) LiAlH3，THF
NaBH(OAc)3，
c) 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯 AcOH，DCE
d) CDI，DMF 121775.doc -102- 200813019
e) TFA/DCM 流程21 :胺核心A-ii_h之製備：
a) NaH，SEM-C卜 DMF b) 吡啶氫溴酸鹽高溴化物，二噁烷
c) Zn，AcOH
d) 順-1，4-二氯丁-2_烯，Cs2C03，DMF
e) TFA/DCM
f) 0S04，Me3N-0，DCM g) NaI04，EtOH，H20
h) NH4OH，H2，Pd/C 流程22 :胺核心A-ii-i之製備：
a) NaHMDS，B0C20，THF
b) nBuLi，TMEDA，4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯，THF
c) H2，Pd/C 121775.doc -103 - 200813019
d) EtOH 流程23 ··胺核心A-i-h之製備：
早〇c
A-i-h
a) KHMDS，3-溴丙烯，THF
b) 03，MeOH，DCM，接著 Me2S
c) 'BuSONH2，CuS04，DCE d) PhLi，Et20
e) HC1，MeOH 流程24 :胺核心A-ii-j之製備： % 〇 〇
A-ii-j 121775.doc -104- 200813019 a) (2-甲氧基-2-側氧基乙基）（三苯基）氯化鱗，苯
b) DBU，DMF
c) 3·溴-2-胺基吡啶，AlMe3，DCE
d) NaH，SEM-C卜 THF e) PdfBwh，二環己基甲胺，二噁烷
f) TFA
g) H2，Pd/C 流程25 :胺核心A-i-i之製備：
Boc、 'U-
Boc、
BoCv
N C〇〇H NHCbz NHCIdzH2 nh2 NH2 c
d
Nl c Bo
a) EDC，HOBt，NH3，TEA，DMF
b) H2，Pd/C，EtOH c) 1·(三曱氧基甲基）苯，甲苯
d) TFA/DCM 流程26 :胺核心A-i-j之製備： 121775.doc -105- 200813019
A-H
a) 2,4-二甲氧基苯甲胺，TMSCN b) H2，Rh/氧化鋁
c) CDI
d) TFA/DCM
e) H2，Pd/C 流程27 :胺核心A-i-k之製備：
121775.doc -106 200813019
a) 2,4-二甲氧基苯曱胺，TMSCN b) H2S04
c) 1) KOH
2) H2S04，KOH d) LiAlH4
e) CDI
f) 1) TFA/DCM 2)H2，Pd/C 流程28 :胺核心A-i-1之製備：
a) TMSCN b) LiAlH4 c) COCl2
d) 1) TFA/DCM 2) H2，Pd/C 胺核心A-i-a可根據W02005097795中所揭示之方法製 備。胺核心A_ii-a可根據US2006293281中所揭示之方法製 121775.doc 107- 200813019 …合6員環…基的胺核心 200701 _7中所揭示之方法製備。胺核心A v h根據0 屬嶋咐所揭示之方㈣備。胺核心Α· _根據醫 ~㈣揭示之方法製備。呈鹽酸: 1 —I „ ττ r ^ 核〜A - V i - 2GG5G5655G中所揭示之方法製備。㈣心A_ v卜可根據 CW PWW.域，34 (5)，第 i9〇7 i9 / # (觀）中所揭示之方法製備。胺核心A_vi_e可為市隹的。 胺核心A-v-h可根據w〇2〇〇7〇 16〇87中所揭示之方法製備。 本文流程、實驗或參考文獻中未描述之其他胺核心;藉由 熟習此項技術者已知之方法製備。 亦應瞭解，本發明之某些化合物可作為游離形式存在以 供處理，或若適當則作為其醫藥學上可接受之衍生物存 在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括（但不限 於）：醫藥學上可接受之鹽、酯、該等酯之鹽，或任何其 他投與有需要之患者後能夠直接或間接形成如本文中所述 之化合物或其代謝物或殘餘物的加合物或衍生物。 如本文中所使用，術語”醫藥學上可接受之鹽”係指在正 確醫療判斷範圍内適於與人類及低等動物之組織接觸使用 而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似方面且與合理益 處/風險比相對應的彼等鹽。”醫藥學上可接受之鹽”意謂本 發明化合物之任何無毒鹽或本發明化合物之酯之鹽，其投 與受者後能夠直接或間接形成本發明化合物或其活性代謝 物或殘餘物。如本文中所使用，術語”其活性代謝物或殘 餘物”意謂其代謝物或殘餘物亦為CGRP之拮抗劑。 121775.doc -108- 200813019 此項技術中已熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而言， S.M. huge専 k 於 J· Pharmaceutical Sciences，19ηη，66, X- 19中詳述醫藥學上可接受之鹽，其以引用方式併入本文 中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括由適當無機 及有機酸及鹼所衍生之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性 酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、構 酸、硫酸及高氯酸）或與有機酸（諸如乙酸、草酸、順丁浠 二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸）或使用此項技 術中所用之其他方法（諸如離子交換）所形成之鹽。其他醫 藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、環戊烷 丙酸鹽、二葡萄酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲 酸鹽' 反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺 酸鹽 '乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋 果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘續 酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、 雙羥萘酸鹽 '果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、嶙酸 鹽、苦酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、 硫酸鹽、麗石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯橫酸鹽、十一燒酸 鹽、戊酸鹽及其類似鹽。由適當鹼衍生之鹽包括鹼金屬 鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及NlQ-4烷基）4鹽。本發明亦涵蓋 本文所揭示化合物之任何含鹼性氮基團之季銨化反應。水 121775.doc -109- 200813019 溶性或油溶性或可分散性產物可藉由該季錢化反應獲得。 典型驗金屬鹽或驗土金屬鹽包括鈉鹽、鐘鹽、卸鹽、舞 鹽、鎂鹽及其類似鹽。若適當，則其他醫藥學上可接受之 鹽包括使用平衡離子（諸如由離子、氣氧根、甲酸根、硫 酸根、礙酸根、硝酸根、低碳烧基確酸根及芳基項酸根) 所形成之無毒性銨、季銨及胺陽離子。 如上所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含 醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文中所使用， C其包括適於所要特定劑型的溶劑、稀釋劑或其他液體媒 劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳 化劑、^^腐劑、固體黏合劑、_滑劑及其類似物之任何及 所有。Remington，s Pharmaceutical ，第 16版，£ w
Martin (Mack Publishing c〇 , East〇n，、i98〇)揭示用於 調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及其已知的製備 技術。除非任何習知載劑介質與本發明化合物不相容，諸 如與醫藥學上可接受之組合物之其他任何成分以有害方式 產生任何非所要生物效應或相互作用，否則其用途涵蓋於 本發明之範圍内。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的 某些實例包括(但不限於)：離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸 鋁，印Θ月曰，血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質， 諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀，·飽和植物脂肪 酸之偏甘油醋混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋 白、碟酸氫二納、磷酸氫卸、氣化納、辞鹽、膠體二氧化 矽、三石夕酸鎮，·聚乙稀料唆剩；聚丙婦酸鹽；蝶；聚乙 121775.doc > 110- 200813019 稀-聚氡化丙婦-嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡 萄糖及庶糖；搬粉’諸如玉米澱粉及馬铃箸戮粉；纖維素. :物諸如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素鈉及乙酸 纖維素鈉·，黃箸粉；麥芽；日月膠；滑石粉；賦形劑，諸如 可可月曰及栓劑蠟；;由，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝 麻油、撖欖油、x ^ _ 、米油及豆油；二醇’諸如丙二醇或聚乙 :醇，酯，諸如油酸乙酯及十二烷酸乙_ ;瓊脂；缓衝
諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等 張鹽水，林格氏溶液（Ringer，s s〇luti〇n);乙醇及磷酸鹽緩 衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如 納及硬脂酸鎮，以及著色劑、脫模劑、包心 调味劑及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑亦可根據配方師之判 斷而存在於組合物中。 視所治療感染之嚴重程度而定，本發明之醫藥學上可接 受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池内、陰道内、 腹膜内、局部（如藉由散劑、軟膏劑或滴劑）、經頰（如經口 或經鼻噴霧）或類似方式投與人類及其他動物。在某些實 施例中，本發明之化合物可以每日每公斤受檢者體重約 〇·〇1 mg至約50 rng且較佳約i mg至約25 mg之劑量水準經 口或非經腸投藥一或多次，以獲得所要治療效果。 適於經口投藥之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接 受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性 化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑（諸如水或其他溶劑）、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異 121775.doc -111 - 200813019 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1，3 - 丁二醇、二甲基甲醯胺、油（詳言之，棉籽油、花 生油、玉米油、種子油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其 混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸 如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可使 用適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑根據已知技術加以調配。 無菌可注射製劑亦可為可接受之無毒非經腸稀釋劑或溶劑 中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如丨，3_丁二醇中 之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、 U.S.P·及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常用作溶 劑或懸浮介質。為此，可使用任何溫和固定油，包括合成 性甘油單醋或甘油二醋。此外’可使用諸如油酸之脂肪酸 製備可注射劑。 可注射調配物可如下滅菌：例如經滯留細菌之過濾器過 濾來滅菌，或藉由合併使用前可溶解或分散於無菌2或其 職菌可注射介質中之無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅 、主:延長本發明化合物之效果，通常需要減緩皮下或肌内 /射之化合物的吸收。此舉可藉由利用具有不良水溶性之 晶形物質之液體懸浮液來完成。接著化合物之吸 溶解速率而定，此又視晶體尺寸及結晶形式而 或者’猎由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非 121775.doc -112- 200813019 經腸投與化合物形式之延遲吸收。可注 生物可降解性聚合物（諸如聚丙交醋· 曰形式稭由以 之微囊基質來开彡成彳μ人 人 父酉日）形成化合物 :囊基質來⑷化合物釋放速率視化合 比率及所用特定聚合物之性f μ可加以二:物之 可降解性聚合物之實例台括乎 " 八他生物 h 實例包括請酸醋）及聚（酸軒）。儲桿 ::注射：配物亦藉由將化合物捕集於與身體組織相容： 你支脂粒或微乳液中來製備。 適於經直腸紐道投藥之組合物較佳為㈣，栓劑可科 由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑(諸如； 可月日、來乙^一龄或检劑壤）混合爽_供 鼠）口术I備，该等賦形劑或載 劑在¥ ;^兄溫度下為固體，作A辦、、w τ & v> 販彳一在體/凰下為液體且因此在直腸 或陰道腔内融化而釋放出活性化合物。 適於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物係與至少一種 醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑混合，諸如擰檬酸鈉 或磷酸一約及/或· a)填充劑或增量劑，諸如殿粉、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如緩甲基 纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯α比u各咬酮、蔬糖及阿拉 伯膠’ c)保濕劑’诸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂—瓊脂、 碳酸弼、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、褐藻酸、某些石夕酸鹽及 碳酸鈉；e)溶解阻滞劑，諸如石躐；f)吸收加速劑，諸如 季銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷醇及單硬脂酸甘油 酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如 滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基 121775.doc -113- 200813019 硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑 型亦可包含緩衝劑。 亦可使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之 賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠 膠囊中之填充劑。錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之 固體劑型可用包衣及外殼（諸如腸溶衣及醫藥調配技術中 熟知之其他包衣）製備。其視情況可含有遮光劑且亦可具 有使付其視情況僅在或優先在腸道某部分中以延遲方式釋 放活性成分之組成。可使用之包封組成之實例包括聚合物 及蝶。亦可使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似 物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充 明膠膠囊中之填充劑。 亦可利用如上所述之一或多種賦形劑使活性化合物為微 囊岔封之形式。錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固 體劑型可用包衣及外殼（諸如腸溶衣、釋放控制型包衣及 醫藥調配技術中熟知之其他包衣）製備。在該等固體劑型 中，可使活性化合物與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、 乳糖或殺粉）混合。按照慣例，該等劑型亦可包含除惰性 稀釋劑外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑， 諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況 下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其視情況可含有遮光劑且 亦可具有使得其視情況僅在或優先在腸道某部分中以延遲 方式釋放活性成分之組成。可使用之包封組成之實例包括 聚合物及蠟。 121775.doc -114- 200813019 適於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、 膏劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入 劑或貼片。將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之
載劑及任何所需防腐劑或缓衝劑如所需加以混合。眼用調 配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範圍内。此外， 本發明涵蓋經皮貼片之使用’其額外優勢為可使化合物押 制傳遞至身體。該等劑型係藉由將化合物溶解或分散於^ 當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿越 皮膚之通篁。吸收速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化 合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 亦應瞭解，本發明化合物及醫藥學上可接受之組合物可 用於組合治療，亦即該等化合物及醫藥學上可接受之組合 物可/、其他一或多種所要治療劑或醫療程序同時或在其之 前或之後投藥。詩組合方案中之敎治療（治療劑或程 序）組合應考量所要治療劑及/或程序之相容性及欲獲得之 所要治療效果。亦應瞭解，利療法可針對同—病症達到 所要：果(例如，本發明化合物可與用於治療相同病症之 另一樂劑同時投藥），或其可達到不同效果（例如，控制任 =副作用h如本文中所使用，其他f用於治療或預防特 ，定。疾病或病狀之治療劑稱作，，專用於所治療之疾病或病狀 彳彳而„，例示性其他治療劑包括（但不限於）：非鴉片 樣止痛藥類(吲哚，諸如依託度酸(Etodolac)、吲哚美辛 (Ind〇methacin)、舒林酸（Suiindac)、托美：丁⑽酬⑷萘 基燒綱’諸如萘丁美_(Nabumet_);昔康（oxicam)類， 121775.doc -115 - 200813019 諸如吡羅昔康（Piroxicam);對胺基苯酚衍生物，諸如乙醯 胺苯酚（Acetaminophen);丙酸類，諸如非諾洛芬 (Fenoprofen)、氟比洛芬（Flurbiprofen)、布洛芬 (Ibuprofen)、酮洛芬（Ketoprofen)、萘普生（Naproxen)、萘 普生鈉（Naproxen sodium)、噁丙嗪（Oxaprozin);水楊酸鹽 類，諸如阿斯匹靈（Asprin)、三水楊酸膽鹼鎂、二氟尼柳 (Diflunisal);芬那酸（fenamate)類，諸如曱氯滅酸 (meclofenamic acid)、曱滅酸（Mefenamic acid);及口比吐， 諸如苯丁唾酮（Phenylbutazone));或鴆片樣物質（麻醉藥） 促效劑類（諸如可待因（Codeine)、芬太尼（Fentanyl)、氫嗎 口非酮（Hydromorphone)、左啡諾（Levorphanol)、派替咬 (Meperidine)、美沙酮（Methadone)、嗎啡（Morphine)、氧 可酮（Oxycodone)、氧嗎啡酮（Oxymorphone)、丙氧芬 (Propoxyphene) 、 丁丙諾口非（Buprenorphine)、布托勻卜諾 (Butorphanol)、地佐辛（Dezocine)、納布啡（Nalbuphine)及 喷他佐辛（Pentazocine))。此外，非藥物止痛方法可與本發 明之一或多種化合物之投藥結合使用。舉例而言，亦可使 用麻醉學（脊柱内輸注、神經阻滯）、神經外科學（CNS通道 之神經松解術）、神經刺激（經皮膚電神經刺激、脊柱刺 激）、物理治療（物理療法、矯形裝置、透熱療法）或心理學 (認知方法-催眠術、生物反饋，或行為方法）方法。其他適 當治療劑或方法一般描述於The Merck Manual，第17版， Mark H. Beers 及 Robert Berkow 編，Merck Research Laboratories，1999以及食品與藥物管理局（Food and Drug 121775.doc -116- 200813019
Administration)網站www fda g〇v中，其全部内容以引用方 式併入本文中。 其他治療劑存在於本發明組合物中之量不超過通常以包 含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物所投藥之量。較佳 地，其他治療劑在本發明所揭示之組合物中之量之範圍為 彼藥劑通常存在於包含彼藥劑作為唯—治療活性劑之組合 物中之量的約50%至1〇〇〇/0。 本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物亦可併入適 於塗覆可植人醫療器件的組合物中，可植人醫療器件諸如 修復體、人工瓣膜、血管移植體、血管内支架及導管。因 此在另一態樣中，本發明包括適於塗覆可植入器件的組合 物，該組合物包含上文一般性描述及本文中各種類及各亞 類之本發明化合物及適於塗覆該可植入器件之載劑。在又 一態樣中，本發明包括塗有一種组合物的可植入器件，該 組合物包含如上文一般性描述及本文中各種類及各亞類之 本發明化合物以及適於塗覆該可植入器件之載劑。適當包 衣及經塗佈可植入器件之一般製法描述於美國專利 6,099,562 ; 5,886,026及5,304，121中。該等包衣通常為生 物相容性聚合物材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二碎氧 烧、聚己酸内醋、聚乙二醇、聚乳酸、乙婦錯酸乙烤醋及 其混合物。該等包衣視情況可由適當氟聚石夕氧、多聽、聚 乙二醇、填脂或其組合進一步覆蓋以碑予纽合物之控制釋 放特性。 本發明之化合物適用於在需要該拮抗作用之f者（諸如 121775.doc •117- 200813019 哺乳動物）中拮抗CGRP受體的方法，該方法包含投與有效 量之化合物。本發明係關於本文中所揭示之化合物作為 CGRP受體之拮抗劑的用途。除靈長類動物（尤其人類）外， 其他各種哺乳動物可根據本發明之方法加以治療。 本發明之另-實施例係關於一種治療、控制、改善或減 幸二心者之CGRP文體相關疾病或病症之風險的方法，該 方法包含將治療有效量之化合物(其為CGRp受體之拮抗劑) 投與該患者。
l 本發明另外係關於一種製備可抬&人類及動物中$ CGRP受體活性之藥物的方法’該方法包含將本發明之介 合物與醫藥載劑或稀釋劑組合。 以該等方法治療之受檢者通常為需要枯抗cGRp受體活 性的雄性或雌性哺乳動物，例如人類。術語"治療有效量， 意謂正由研究員、獸醫、内科醫生或其他臨床醫師尋求之 該化=物可誘發組織、系統、動物或人類之生物或醫療反 :之量。如本文中所使用’術語"治療"係指治療及預防所 、及病狀或所提及病狀之預防性療法，尤其對於易感染該 疾病或病症之患者而言。 ^發明化合物充當CGRp拮抗劑之能力使得其成為適用 於人類及動物(但尤其人類)之咖相關病症的藥劑。 下一 I二"物可用於治療、預防、改善、控制或減輕以 ^種絲或疾病之風險：頭痛；偏頭痛； 緊張性頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經原性炎症及 疼痛；神經性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病」非姨島 121775.doc -118- 200813019 素依賴性糖尿病· ‘ #十_ ^ 丙’金&病症；炎症；關節炎；支氣管反應 十生過度、哮口装·技古· ’外見·’敗血症；鴆片劑戒斷症候群；嗎啡 耐文症，男女潮熱；過敏性皮炎；腦炎；腦外傷；癲癇 症；神經變性疾病；皮膚疾病；神經原性皮膚赤紅、皮膚 玫瑰色及紅疹，耳鳴；炎症性腸病、大腸急躁症、膀胱 炎；及其他藉由拮抗CGRP受體可治療或預防之病狀。其 μ㈣療或㈣“療頭痛（包括偏頭痛及叢集性頭痛） 尤其重要。 本七明化合物另外適用於預防、治療、控制、改善或減 幸工本文中所述之疾病、病症及病狀之風險的方法中。 本毛月化a物另外適合與其他藥劑組合用於預防、治 療控制改善或減輕上述疾病、病症及病狀之風險的方 法中。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預 防、控制、改善或減輕疾病或病狀之風險，其中式〗化合 物或其他藥物對該等疾病或病狀具有效用，其中藥物組合 總體上比單獨藥物更安全或更有效。該(等)其他藥物可藉 ㈣用投藥途徑^以常用量與式I化合㈣時或依序投 藥。當式I化合物與-或多種其他藥物同時使用時，含有 該等其他藥物及式]化合物t單位劑型之醫藥組合物較 佳。然而，組合療法亦可包括將式J化合物及一或多種其 他藥物按照不@交疊進程投藥之療法。纟發明亦涵蓋，當 與-或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其 他活性成分可以比每一者單獨使用時之劑量低之劑量使 121775.doc 119- 200813019 用。因此，本發明之醫藥組合物包括除式i化合物外亦含 有一或多種其他活性成分的彼等組合物。 舉例而言，本發明化合物可配合以下藥劑使用：消炎藥 或止痛劑或防偏頭痛劑，諸如麥角胺（ergotamine)或5-HT.sub.l促效劑，尤其5-HT.sub.lB/lD促效劑，例如舒馬 曲坦（sumatriptan)、那拉曲坦（naratriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、依來曲坦（eletriptan)、阿莫曲坦 (almotriptan)、夫羅曲坦（frovatriptan)、達尼曲坦 (donitriptan)及利紮曲坦（rizatriptan);環加氧酶抑制劑， 諸如選擇性環加氧酶-2抑制劑，例如羅非考昔 (rofecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、塞來考昔 (celecoxib)、 伐地考昔（valdecoxib)或帕瑞考昔 (paracoxib);非類固醇消炎劑或細胞激素抑制性消炎劑， 例如配合以下化合物，諸如阿斯匹靈、布洛芬、酮洛芬、 非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康 (meloxicam) 、 羅昔康（piroxicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、氣諾昔康（lornoxicam)、酮洛來克 (ketorolac)、依託度酸、曱滅酸、甲氣滅酸、氟滅酸 (flufenamic acid)、托滅酸（tolfenamic acid)、雙氣芬酸 (diclofenac)、σ惡丙唤、阿紮丙腙（apazone)、尼美舒利 (nimesulide)、萘 丁美酮（nabumetone)、替尼達普 (tenidap)、依那西普（etanercept)、托美汀（tolmetin)、苯丁 吐酮、經保泰松（oxyphenbutazone)、二氟尼柳、雙水楊酸 酯（salsalate)、奥沙拉秦（olsalazine)或柳氮績胺吡啶 121775.doc -120- 200813019 (sulfasalazine)及其類似物；或類固醇止痛藥。類似地，本 發明化合物可與止痛藥共同投藥，止痛藥諸如乙醯胺苯 紛、非那西汀（phenacetin)、可待因、芬太尼（fentanyl)、 舒芬太尼（sufentanil)、美沙酮、乙醢美沙酮（acetyl methadol)、丁 丙諾啡（buprenorphine)或嗎π非。 此外，本發明化合物可與以下藥劑共同使用··介白素抑 制劑，諸如介白素-1抑制劑；ΝΚ-1受體拮抗劑，例如阿瑞 匹坦（aprepitant) ; NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1 受體拮抗劑；腺苷A1受體促效劑；鈉通道阻斷劑，例如拉 莫三嗓（lamotrigine);搞片促效劑，諸如左旋乙醯美沙酮 (levomethadyl acetate)或乙酸美沙多（methadyl acetate);脂 氧合酶抑制劑，諸如5-脂氧合酶之抑制劑；α受體拮抗 劑，例如吲u朵旅胺（indoramin) ; α受體促效劑；類香草素 受體拮抗劑；mGluR5促效劑、拮抗劑或增效劑；GABA A 受體調節劑，例如乙醯高牛磺酸約（acamprosate calcium);煙驗拮抗劑或促效劑，包括煙驗；蕈毒驗促效 劑或拮抗劑；選擇性血清素再攝取抑制劑，例如費洛克汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林（sertraline)、 度洛西汀（duloxetine)、依他普侖（escitalopram)或西献普蘭 (citalopram);三環抗抑鬱藥，例如阿密曲替林 (amitriptyline)、多塞平（doxepin)、普羅替林 (protriptyline)、地昔帕明（desipramine)、曲米帕明 (trimipramine)或米帕明（imipramine);白細胞三烯拮抗 劑，例如孟魯司特（montelukast)或紮魯司特（zafirlukast); 121775.doc -121- 200813019 氧化氮之抑制劑或氧化氮合成抑制劑。 本發明化合物亦可與以下藥劑結合使用：麥角生物鹼， 例如麥角胺（ergotamine)、麥角新驗（ergonovine)、麥角新 驗、甲基麥角新驗(methylergonovine)、甲麥角林(metergoline)、 甲石黃酸麥角驗（ergoloid mesylate)、二氫麥角胺 (dihydroergotamine)、二氫麥角村寧驗（dihydroergocornine)、 二氫麥角克驗（dihydroergocristine)、二氫麥角隱亭 (dihydro ergo cry p tine)、二氫-I-麥角隱亭（dihydro-I-ergocryptine)、二氫 _θ-麥角隱亭（dihydro-.theta·-ergocryptine)、麥角毒驗（ergotoxine)、麥角柯寧驗 (ergocornine)、麥角克驗（ergocristine)、麥角隱亭 (ergocryptine)、I-麥角隱亭（I-ergocryptine)、Θ-麥角隱亭 (•theta.-ergocryptine)、麥角生驗（ergosine)、麥角甾烧 (ergostane)、漠麥角環肽（bromocriptine)或美西麥角 (methysergide) 〇 此外，本發明化合物可與以下藥劑結合使用：β-腎上腺 素拮抗劑，諸如°塞嗎洛爾（timolol)、普萘洛爾 (propanolol)、阿替洛爾（atenolol)或納多洛爾（nadolol)及其 類似藥劑；MAO抑制劑，例如苯乙肼（phenelzine);約離 子通道阻斷劑，例如氟桂嗪（flunarizine)、尼莫地平 (nimodipine)、洛美利唤（lomerizine)、維拉帕米 (verapamil)、硝苯地平（nifedipine)、丙氯拉喚 (prochlorperazine)或加巴喷丁（gabapentin);神經安定藥， 諸如奥氮平（olanzapine)及喧硫平（quetiapine);抗驚厥 121775.doc -122- 200813019 藥，諸如妥比那梅（topiramate)、唆尼沙胺（zonisamide)、 托拉博沙（tonabersat)、卡拉博沙（carabersat)或雙丙戊酸鈉 (divalproex sodium);血管緊張素II拮抗劑，例如洛沙坦 (losartan)及坎地沙坦西來替昔 i旨（candesartan cilexetil); 血管緊張素轉化酶抑制劑，諸如賴諾普利（lisinopril);或 A型肉毒桿菌毒素。 本發明化合物可與以下藥劑結合使用：增效劑，諸如咖 啡鹼（caffeine) 、H2-拮抗劑、聚二曱矽氧烷 (simethicone)、氫氧化銘或氫氧化鎭；解充血藥，諸如苯 腎上腺素（phenylephrine)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、 假麻黃驗（pseudoephedrine)、經甲0坐琳（oxymetazoline)、 腎上腺素、萘吐淋（naphazoline)、 賽洛嗤琳 (xylometazoline)、環己丙甲胺（propylhexedrine)或左旋脫 氧麻黃素（levo-desoxy_ephedrine);止咳藥，諸如可待因、 氫可酮（hydrocodone)、卡臘米芬（caramiphen)、維靜寧 (carbetapentane)或右甲嗎喃（dextromethorphan);利尿劑； 促動力劑，諸如甲氧氣普胺（nietoclopramide)或多潘立酮 (domperidone);及鎮靜性或非鎮靜性抗組織胺。 在一尤其較佳實施例中，本發明化合物與以下藥劑結合 使用：防偏頭痛劑，諸如麥角胺；5_HT.sub.l促效劑，尤 其5-HT.sub.lB/lD促效劑，詳言之，舒馬曲坦、那拉曲 坦、佐米曲坦、依來曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、達尼曲 坦及利紮曲坦；及環加氧酶抑制劑，諸如選擇性環加氧 酶-2抑制劑，詳言之，羅非考昔、依託考昔、塞來考昔、 121775.doc -123 - 200813019 美洛曰康、伐地考昔或帕瑞考昔。 人述、、且σ不僅包括本發明化合物與另一活性化合物之組 •而且匕括與兩種或兩種以上其他活性化合物之組合。 5樣本ix明化合物可與用於預防、治療、控制、改善或 減輕本發明化合物所適用之疾病或病狀之風險的其他藥物 組合使用。該等其他藥物可藉由常用途徑且以常用量、與 本毛月化口物同時或依序投藥。當本發明化合物與一或多 種，他藥物同時使用時，除本發明化合物外亦含有該等其 他藥物之醫藥組合物較佳。因此，本發明之醫藥組合物包 括除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成分的 組合物。 1 本’X明化合物與其他活性成分之化合物重量比可變且視 :成刀之有效劑里而定。通常應使用各有效成分之有效劑 因此例如田本發明化合物與另一藥劑組合時，本發 明化合物與其他藥劑之重量比通常在約购：1至約卜胸 或約200:1至約咖之範圍内。本發明化合物與其他活性 成分之組合通常亦在上述範圍内，但在各種情況下應使用 各活性成分之有效劑量。 在料組合中’本發明化合物與其他活性劑可分開或聯 5投樂。此外’一種成分可在其他藥劑投與之前、同時或 之後且經由相同或不同的投藥途徑投藥。 本發明化合物可經口、北级阻/ y丨 非經腸（例如肌内、腹膜内、靜 脈内、，、腦池内注射或輸注、皮下注射或植入、)藉： 及入喷旅、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投藥途徑投 121775.doc -124- 200813019 樂’且可單獨或共同調配成含有適於㈣投藥途徑之醫藥 f上可接受之習知無毒載劑、佐劑及媒劑的適當單位劑量 δ周配物。除治療溫血動物外，本發明化合物對人類使用亦 有效。 為更透徹瞭解本文中所述之本發明而闡述以下實例。應 瞭解該等實例僅為說明性目的且不應視為以任何方式㈣ 本發明。 / 實例 通用LC/MS方法 LC/MS數據使用以下各物獲得：pESciex αρι_15(ΚΕΧ LC/MS，Shimadzn LC-8A 泵，Gilson 215 自動取樣器， Gilson 819注射模組，3.0 mL/min流速，10-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18 柱（5〇χ4·60 mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis 债測 器，Cedex 75 ELSD谓測器。 分離非對映體混合物之質譜方法： ' 使用 Gilson 322泵、Gilson 215液體處理器、Gilson 819 注射模組，利用半製備型Gilson HPLC純化本發明之各種 非對映體混合物。使用Gilson 156 UV/Vis偵測器監測，在 Agilent Zorbax，SB-C18 柱（21.2x100 mm，5 #111)上使用20-70% CH3CN (0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA)之梯度，流速為 15·0 mL/min 〇 4-(l，2-二氫-2-側氧基-5-苯基咪唑-3-基）哌啶-1-甲酸第三 丁酯 121775.doc -125- 200813019
^Boc 如 J. Med· Med· Chem·，2005, 48，5 921 中所述合成 4-(1，2- 二氫-2-側氧基_5_苯基咪唑_3·基）哌啶-丨_甲酸第三丁酯。 經1小時將2_溴-1-苯乙酮（5 g，25 mmol)於DCM (10 ml)中 之溶液逐滴添加至4-胺基哌啶-1 —甲酸第三丁酯（6 g，30 mmol)與 DZPEA (9.84 ml，57.5 ml)於 DCM (50 ml)中之經攪 拌溶液中，接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加 氰酸鈉（3.41 g，52.5 mmol)，接著將反應混合物冷卻至 〇°C ’用乙酸使pH值為pH 4，且將反應混合物在〇。〇至室溫 下攪拌16小時。將反應混合物倒入水中且用DCM萃取（3 次）。將有機物組合，用水（3次）、鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 且蒸乾。將殘餘物用醚濕磨，過濾且將固體用鱗洗滌以得 到淺黃色固體（4.04 g，47%)。LC/MS (10% 至 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=344 ; tR=3.01。 5-苯基-3-(哌啶-4-基）-1Η-咪唑-2(3H>酮
广NH 將TFA(4 ml)添加至4-(1，2-二氫-2-側氧基-5-苯基咪唑-3-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（4 g)於DCM(20 ml)中之溶液中， 且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發得到所要產物 之 TFA鹽（定量）。LC/MS (10%至 99%): M/Z (M+H)+(觀測 值）=244 ; iR= 1.06 〇 121775.doc -126- 200813019 4_(2_硝基苄基胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
將 1-(溴甲基）-2-硝基苯（13.2 g，61 mmol)於 DCM (60 ml)中之溶液逐滴添加至4-胺基旅啶_丨-甲酸第三丁自旨（14·6 g，73 mmol)與 TEA (13.4 m卜 91 mmol)於DCM (1〇〇 ml)中 之溶液中’接著將反應混合物再攪拌16小時。接著將反應 混节、物倒入水中，且將各層分離。接著用DCM萃取水層（2 次）。將有機層組合，用水（2次）、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4) 且蒸乾。將殘餘物溶解於EtOAc中且經由二氧化石夕大塞過 濾。將二氧化矽用EtOAc洗滌直至TLC分析展示無其他物 質溶離為止。蒸發得到橙色油狀產物（24 g，74%)。 LC/MS(10%至 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=336 ;/R=2.23。 4-(2_胺基苄基胺基）哌啶甲酸第三丁酯
將4-(2-硝基苄基胺基）哌啶q·甲酸第三丁酯（24 g，71·6 mmol)於MeOH (150 ml)中之溶液在氫氣氛下攪拌24小時。 將反應混合物過濾且蒸發以得到粗胺，粗胺無需進一步純 化便可使用。 4-(1，2-二氫-2-側氧基喹唑啉-3(411)_基）哌啶-1-曱酸第三 丁酯 121775.doc •127- 200813019
經 1小時將 CDI(7.7 g，47.5 mmol)於 1:1 DCM:THF (100 ml)中之溶液逐滴添加至4-(2 -石肖基节基胺基）旅唆-1-甲酸第 三丁酯（13.2g，43.2 mmol)於 THF (400 ml)中之溶液中，接 著將反應混合物再攪拌16小時。將反應混合物蒸發以得到 油，當用EtOAc處理該油時，可使所要產物沈澱。將沈澱 物用冷EtOAc洗滌且乾燥以得到黃色固體（3.5 g)。 LC/MS(10% 至 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）= 332 ; iR=3.01。 3,4-二氫_3-(哌啶-4_基）喹唑啉_2(1H)-酮
將TFA(15 ml)添加至4-(1，2-二氫-2-側氧基喹嗤琳·3(4Η)_ 基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（3·5 g，10.6 mmol)於DCM (20 ml)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物蒸發，接著與EtOH共蒸發（2次），以得到所要 產物之 TFA鹽（定量）。LC/MS (10%至 99%): M/Z (M+H)+(觀 湏丨J 值）=232 ; tR=0.38 〇 1-(2-溴乙基）·2-硝基苯
在0C下將CBr4(49.5 g，150 mmol)逐份添加至1·(2·經乙 121775.doc -128- 200813019 基）-2-硝基苯（21 ml，150 mmol)與三苯基膦（39.2 g，150 mmol)於DCM (400 ml)中之溶液中，且將反應混合物在0°C 至室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和Na2C03水溶液中 止，將各層分離且將有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且 蒸乾。將殘餘物用EtOAc處理且將所沈澱之Ph30過濾且將 溶劑移除。將此舉重複兩次以上。柱層析（〇%至10% EtOAc於Hx中）純化得到油，靜置固化。 2-(2-硝基苯基）乙胺
將NaN3(6 g，91.6 mmol)於水（20 ml)中之溶液添加至1-(2-溴乙基）-2-硝基苯（6.96 g，30.5 mmol)於CH3CN中之溶 液中，且將反應混合物回流20小時。將溶液冷卻且用DCM 萃取（3次）。將有機物組合，用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且 蒸乾。將殘餘物溶解於曱苯（160 ml)中，且向其中添加 PPh3 (8 g，30.5 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 小時。將溶劑蒸乾，且在l〇〇°C下將殘餘物用乙酸（30 ml) 及乙酸（30 ml)中之48% HBr處理1小時。將反應混合物冷 卻，濃縮且用DCM萃取。用NaOH(水溶液）使水溶液pH值 為約10，且用EtOAc萃取（3次）。將有機物組合，用鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)且蒸乾（4.2 g)。 4-(2-硝基苯乙胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 121775.doc -129- 200813019 ?oc
藉由添加乙酸，使2-(2-硝基苯基）乙胺（4 g，24 mmol)與 4-侧氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（4.8 g，24 mmol)於MeOH (48 ml)中之經攪拌溶液pH值為5。添加NaBH3CN (2.3 g， 36 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑 蒸發且將殘餘物溶解於EtOAc及飽和Na2C03水溶液中。將 分/W '刀-離’儿府有機層周鹽水洗蘇5乾無（Na2S〇4)且蒸 乾。藉由柱層析（0%至7°/。MeOH於DCM中）純化得到所要 產物。LC/MS (10% 至 99%)·· M/Z (M+H)+(觀測 值）= 350 ,"λ = 2·22。 4-(2-胺基苯乙胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
zBoc 將10% Pd/C (1.05 g)添加至4-(2-硝基苯乙胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（10.5 g)於EtOH (180 ml)中之溶液中，且將 反應混合物在室溫下、在H2氣氛下攪拌隔夜。將反應混合 物過濾且將所得溶液蒸乾，得到所要產物（9.6 g)。LC/MS (10% 至 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=320 ;心=2.06。 4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基苯幷[d][l，3】二氮呼_3_基）哌啶· 1-甲酸第三丁酯 121775.doc -130- 200813019
將CDI (4.86 g，30 mmol)逐份添加至4-(2-胺基苯乙胺 基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（6.9 g，30 mm〇l)於 DMF (110 ml) 中之溶液中，接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機物組合，用 水、鹽水洗滌且蒸乾，以得到所要產物。LC/MS (10%至 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=346 "及=3.24。 4,5-二氫-3-(哌啶-4·基）-1Η-苯幷[d][l，3]二氮呼-2(3H)-酮
將TFA (5 ml)添加至4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基苯幷 [d][l，3]二氮呼-3-基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（10 g，2.89 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中，且將反應混合物在室溫 下攪拌1小時。將反應混合物蒸發，接著與EtOH共蒸發（2 次），以得到所要產物之TFA鹽（定量）。LC/MS(10%至 ί 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=246 ; tR= 1.75。 4-(2-胺基吡啶-3-基胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-側氧基旅咬-1-甲酸第三丁酯（5.75 g，28.8 mmol)添 加至 2,3-二胺基吼口定（3.0 g，27.5 mmol)於 DCE (45 ml)中之 121775.doc -131· 200813019 溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，隨後逐份 添加NaBH(OAc)3 (8.7 g，41.7 mmol)，且在室溫下繼續攪 拌直至藉由LCMS判斷反應完成為止。將反應用5〇/。Na〇H 中止’將各層分離且將有機層經由Na2S〇4乾燥。蒸發得到 褐色固體狀之所要產物（4.96 g)。LC/MS (10%至99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=293 ;心=2.31。 4-(2,3_二氫-2-側氡基咪唑幷[4,5_b]吡啶-1_基）哌啶_1_甲 酸第三丁酯
在室溫下將CDI(4.2 g，25.7 mmol)逐份添加至4-(2-胺基
吡啶-3-基胺基）哌啶-i_甲酸第三丁酯（3〇 g，mm〇1)K CKbCN (206 ml)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪 样16小時。將反應混合物蒸乾且將殘餘物溶解於dcm及水 中。將各層分離，且將有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4) 且蒸乾。藉由柱層析（1-1〇〇/0 MeOH於DCM中）純化，得到 米色固體狀之所要固體（3.55 g)。LC/MS (10%至99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=319 ; q = 31。 1-(旅咬-4-基）-1Η_咪唑幷[4,5-b】。比啶-2(3H)-酮 121775.doc -132- 200813019
P 价。 將4-(2,3-二氫-2-側氧基咪唑幷[4,5-b]吡啶-1-基）哌啶_；[_ 曱酸第三丁酯（3.39 g，1〇·7 mmol)於 2 N HC1 之 Et2〇 (20 ml)中之溶液在〇°c至室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發且將 殘餘物用EhO濕磨，用EhO洗濾且乾燥以得到所要產物之 雙-HC1 鹽（2.62 g)。LC/MS (10%至 99%): M/Z (M+H)+(觀測 值）=219 ; ίπ = 0·36 〇 2_(2,4_二曱氧基苄基胺基比咬腈
I 將2,4-二甲氧基苯甲醛（52 ml，34.6 mmol)及 TEA (4.8 ml，34.6 mmol)添加至 2_ 氯-3_ 氰基吼咬（4.0 g，28.9 mmol) 於DMA (58 ml)中之溶液中且將反應混合物在8〇。〇下攪拌4 小時。將反應混合物倒入水中且用Et20萃取。將有機物組 合，乾燥（Na2S04)且蒸乾。柱層析（〇·5〇/。至5% EtOAc(具有 0.1% TEA)於DCM中）得到所要產物。LC/MS (10%至99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=270 ; g = 3.05。 N-(2,4-二甲氧基苄基）·3_(胺基甲基）吡啶-2_胺
121775.doc -133- 200813019 將2-(2,4-二甲氧基苄基胺基）吡啶-3-甲腈（〇·55 g，2·04 mmol)與LiAlH4 (2.2 ml，1 Ν，4·4 mmol)之溶液在室溫下 攪拌直至藉由LCMS判斷反應完成為止。將反應用飽和 Na2C03水溶液中止且將各層分離。將有機層乾燥（Na2S04) 且減壓移除溶劑，得到所要產物，其無需進一步純化便可 使用。LC/MS(10% 至 99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=274 ; tR=0 · 2 8 〇 4-((2-(2,4-二甲氧基苄基胺基）吡啶-3-基）甲胺基）哌啶-1_ 甲酸第三丁酯
將 NaBH (OAc)3(0.43 g，2.04 mmol)添加至 N-(2,4_ 二甲 氧基苄基）-3-(胺基甲基）吼啶-2-胺（2.04 mmol)與4-側氧基 口底咬-1_甲酸第三丁酉旨（0.41 g，2·04 mmol)於DCE (8 ml)與 AcOH (115 pL，2·04 mmol)中之經授拌溶液中，且在室溫 下攪拌反應物直至藉由LCMS判斷反應完成為止。將反應 混合物用DCM及飽和Na2C03水溶液稀釋，將各層分離且 將有機層乾燥（Na2S04)且蒸乾。藉由柱層析（MeOH/DCM) 純化，得到所要產物（0.64 g，69%)。LC/MS (10%至99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=457 ; G=2.19。 4-(1-(2,4-二曱氧基苄基）_1，2_二氫-2-側氧基吼啶幷[2,3-d]嘧啶_3(4H)·基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 121775.doc -134- 200813019
將 CDI (1.23 g，7.6 mmol)逐份添加至 4_((2-(2,4-二甲氧 基节基胺基）啦啶-3_基）甲胺基）哌啶-曱酸第三丁酯（2_89 g ’ 6.33 mmol)於DMF (42 ml)中之溶液中且將反應混合物 (、 在120 C下攪拌2小時。添加另一份(〇 82 g)且將反應混 合物在13〇°C下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌16小時。將 反應物用水稀釋且用DCM萃取。將有機物組合，乾燥 (Na2S04)且蒸乾。藉由柱層析（1()至8〇0/〇 EtOAc於Hx中）純 化，得到所要產物（1.17 g)。LC/MS (10% 至 99%): M/Z (M+H)(觀測值）=483 ; Q = 3.58。 3,4_二氫·3·(哌啶_4_基）吡啶幷[2,3-d】嘧啶-2(1H)-酮
Ο 2_(4_側氧基-2-苯基-3-((吡啶_4_基）甲基）噻唑啶-5-基）乙酸
將具有4人分子篩之苯曱醛（0.75 mmol，79.6 mg)與2-(吡 啶-4-基）乙胺（97.3 mg，0.9 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液 121775.doc -135- 200813019 在80。〇下加熱2小時。添加Μ基丁二酸（1.13 mmol，168 mg)於DMF (0.2 ml)中之溶液且將反應物在80°C下再加熱16 小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層 用1 N HC1、水洗滌且蒸乾以得到所要產物，其無需進一 步純化便可使用。LC/MS(10%至99%): M/Z (M+H)+ (〇bs)=329 ; ^ = 1.95。 1_(1-(2·(4-侧氧基-2-苯基-3-((吨啶-4-基）甲基）噻唑啶-5-基）乙醯基）哌啶-4·基）-1Η-苯幷[d]咪唑-2(3Η)-酮（化合物 #45)
3-((吼口定-4-基）甲基）嘆嗤咬-5-基）乙酸（0.15 mmol，49 mg)、1-(哌啶-4-基）-1Η-苯幷[d]咪唑-2(3H)-酮（0.15 mmol，3 3 mg)及 DJPEA (0.375 mmol，65·3 μΐ)於 4:1 CH3CN:DMF(0.5 ml)中之溶液中且將反應混合物在室溫下 攪拌16小時。藉由使用10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0·〇5% TFA)之製備型逆相HPLC純化得到標題化 合物。LC/MS(10% 至 99%): M/Z (Μ+Η)+(觀測值）=528.1 ； h=2.28。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.00 (s，1H)，8.60 (d，J=6.3 Ηζ，2Η)，7.40-7.38 (m，2Η)，7.33-7.29 (m，5Η)， 121775.doc -136- 200813019 7.06-6.92 (m，4H)，5.55-5.53 (m，1Η)，4·55 (d，J=4.4 Hz， 2H)，4.45 -4.42 (m，3H)，4.07 (d，m，2H)，3·42·3·41 (m， 1H)，3.20-3.15 (m，1H)，3·(Η-2.90 (m，1H)，2.66 (m，2H)， 1.88 (m，2H) ppm 〇 2-(3-甲基-4-側氧基苯基噻唑啶基）乙酸
將具有4 A分子師之笨曱駿（〇·75 ，79.6 mg)及T胺 鹽酸鹽（60·8 mg，0.9 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液在 80°C下加熱2小時。添加巯基丁二酸（113 mm〇1，168 mg) 於DMF (0·2 ml)中之溶液且將反應物在肋它下再加熱16小 時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用1 N HC1、水洗滌且蒸乾以得到所要產物，其無需進一步純 化便可使用。 3,4-二氫-3-(1-(2-(3•甲基-4-側氧基-2-苯基噻唑啶-5-基） 乙醯基）哌啶-4-基）喹唑啉_2(ih)_酮（化合物#273)
將 HATU (〇· 1 8 mmol，68 mg)添加至 2-(3-曱基-4-側氧基-2-苯基嚷 °坐唆-5-基）乙酸（〇_2 mmol，50 mg)、3,4-二氫-3-(口辰唆-4-基）喧唾琳-2(1H)-酮 TFA 鹽（0.15 mmol，49 mg)及 D>EA (0·375 mmol，65.3 μΐ)於4:1 CH3CN:DMF (0.5 ml)中 121775.doc -137- 200813019 之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由使 用 10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)之製備 型逆相HPLC純化得到標題化合物。LC/MS (10%至99%): M/Z(M+H)+(觀測值）=465.5;ίR=2·18。1HNMR(400 MHz， CDC13) δ 7.34-7.22 (m，5H)，7.12 (t，J=7_5 Hz，1H)，7.00 (d， J=7.5 Hz，2H)，6.95-6.89 (m，2H)，6.61 (d，J=7.8 Hz，2H)， 5.46-5.41 (m，1H)，4.70 (m，1H)5 4.56 (m，1H)，4.26 (m， 3H)，3.86 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.32 (m，1H)，3.12-3.08 (m，1H)，2.89 -2.73 (m，1H)，1.69 (m，3H) ppm。 2-(3-異丙基-4-侧氧基-2·苯基噻唑啶-5-基）乙酸
將具有4A分子篩之苯甲醛（〇 75 mmol，79.6 mg)與異丙 胺（53.1 mg，0.9 mmol)於 DMF (0.5 ml)中之溶液在 80°C 下 加熱2小時。添加疏基丁二酸（1 · 13 mmol，168 mg)於DMF (0.2 ml)中之溶液且將反應物在8(rc下再加熱16小時。將 反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用1 N HC1、水洗滌且蒸乾以得到所要產物，其無需進一步純化 便可使用。 3,4-二氫·3-(ΐ-(2-(3_異丙基_4_側氧基-2·苯基噻唑啶·5-基）乙醯基）旅啶-4_基）喹唑啉-2(1Η)-酮（化合物#255) 121775.doc -138- 200813019
& 將HATU (0.18 mmol，68 mg)添加至2-(3-異丙基-4-侧氧 基-2-苯基嗟峻咬_5_基）乙酸（〇·2 mmol’ 56 mg)、1-(旅。定-4 -基）_ 1H-苯幷[d]味嗤-2(3H)-酮（0· 1 5 mmol，33 mg)及 DJPEA (0.375 mmo卜 65·3 μΐ)於4:1 CH3CN:DMF(0.5 ml)中 之溶液在室溫下攪拌16小時。藉由使用10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H20 (〇·〇5% TFA)之製備型逆相 HPLC 純化得到標題化合物。LC/MS (10%至99%): Μ/Ζ (Μ+Η)+(觀測值）=493.5 ; h = 3.1。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.31-7.25 (m，5H), 7.14-7.10 (m，1H)，7.05 (s， 1H)，7.00 (m，1H)，6.93-6.89 (m，1H)，6.62 (d，J=7.8 Hz， lH)，5.56(m，lH)，4.72(m，lH)，4.47-4.41(m，2H)，4.27-4.19 (m，2H)，4.02-3.96 (m，1H)，3.87 (m，1H)，3,36-3.29 (m，1H)，3.13-3.10 (m，1H)，2.70 (m，2H)，1.70-1.60 (m， 3H)，1.20 (dd，J=2.0, 6·9 Hz，3H)，0.94 (m，3H)。 異戊基-4-側氧基-2-苯基噻唑啶-5_基）乙酸
將苯曱醛（5.06 ml，50 mmol)與異戊胺（5.82 ml，50 121775.doc -139- 200813019
(7.51 g’ 50 mmol)’且在8(rc下再攪拌16小時。將反應混 合物倒入水中且用EtOAc萃取。將有機物組合，乾燥且蒸 乾。藉由柱層析（EtOAc/Hx)純化得到黃色油狀所要產物 (11.3 g)。 2-(3-異戊基-4-側氧基-2_苯基噻唑啶-5·基）乙酸乙酯
將2-(3 -異戊基-4 -側氧基-2-苯基嗟峻咬-5-基）乙酸（2 2 g，7.2 mmol)於EtOH (20 ml)&H2S04 (1 ml)中之溶液回流 16小時。將溶液蒸乾且將殘餘物溶解於Et〇Ac中且用飽和
Na2C〇3水溶液（3次）、鹽水洗滌且蒸發以得到油狀所要產 物。 2-(3-異戊基-4-側氧基-2-苯基嗟嗤咬基）丙酸乙酿
在 〇°C 下將 LiHMDS (0.28 ml，1 N，0.28 mmol)逐滴添加 至2-(3-異戊基-4-側氧基-2-苯基噻唑啶-5-基）乙酸乙酯（84 mg，0.25 mmol)於THF中之經攪拌溶液中且將反應混合物 在〇°C至室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入1 N HC1中 且用EtOAc萃取（4次）。將有機物組合，乾燥（MgS04)且蒸 121775.doc -140- 200813019 乾。藉由製備型TLC (7:1 ; Hx:EtOAc)純化得到油狀所要 產物（12 mg)。 2-(3-異戊基-4-側氧基-2-苯基嗓唾咬-5-基）丙酸
將2-(3-異戊基-4-側氧基-2-苯基β塞嗤咬-5-基）丙酸（12 mg，〇·〇34 mmol)與 NaOH水溶液（0.068 ml，1 N，0.068 mmoi)於MeOH (0.2 ml)中之溶液在6(TCT攪拌16小時。將 溶液用1 N HC1 (0.068 ml ’ 1 N)中和，移除溶劑，且粗產 物無需進一步純化便可使用。 3-(1-(2-(3-異戊基-4-側氧基-2-苯基嗔嗤咬_5_基）丙醜基） 哌啶-4-基）-3,4_二氫喹唑啉-2(1H)-酮（化合物#156)
將 HATU (17 mg，0.044 mmol)添加至 2-(3-異戊基·4_ 側 乳基-2-本基σ塞嗤咬-5-基）丙酸（11 mg，0.034 mmol)、3,4_ 二氫-3-(哌啶-4-基）喹唑啉·2( 1H)-酮 TFA (17 mg，0.051 mmol)及 Ε^ΡΕΑ(24 μΐ，0.14 mmol)於 DMF (0·2 ml)中之溶 液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由使用 10%-99。/〇 CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)之製備型 逆相HPLC純化得到標題化合物。 121775.doc -141- 200813019 3-異戊基_2_苯基噻唑啶-4-酮
將異戊胺（0.58 ml，5 mmol)、苯甲醛（1 ml，1〇 mm〇i)及 魏基乙酸（1·〇5 ml，15 mmol)於THF (7 ml)中之溶液在75°C 下攪拌16小時。將rm倒入水中且用EtOAc萃取（3次）。將 有機物組合，用1 N HC1 (2次）、鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 且孔w精ty枉層析（10-25¾ EtOAe於Hx中）純化得到油狀 所要產物（1.07 g，86%)。 2_(3_異戊基-4-側氧基-2-苯基亞嗟嗤咬-5-基）乙酸乙酯
在-78°C下將LDA (1.1 m卜約1 μ於THF中；由nBuLi及 二異丙胺新製成）添加至3 -異戊基-2-苯基嗟唆唆-4-酮（0.25 g，1 mmol)於THF中之經攪拌溶液中且將反應混合物溫至 至溫。添加乙备酸乙醋（〇·24 ml，約50% w/v於甲苯中， 1.2 mmol)且將反應混合物在室溫下擾拌16小時。將反應混 合物倒入1 N HC1中且用EtOAc萃取（3次）。將有機物組 合，用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸乾。藉由柱層析（5至 15% EtOAc於Hx中）純化得到油狀所要產物。 2-(3-異戊基_4_側氧基-2-苯基亞嘆唑咬-5-基）乙酸 121775.doc -142- 200813019
將2-(3-異戊基-4-側氧基-2-苯基亞噻唑啶_5_基）乙酸乙酯
(0.031 g，〇.1 mm〇l)與 NaOH 水溶液（〇·3 ml，1 N)於 MeOH 中之溶液在40°C下攪拌2小時。添加HC1 (0.5 ml，1 N)且將 MeOH蒸發。添加水及Et0Ac且將各層分離。用玢〇八(：萃取 水層（2次），將所有有機層組合，乾燥（MgS〇4)且蒸乾以得 到橙色油狀所要產物（11 mg，36%)。 3,4-二氫-3_(1-(2-(3_異戊基側氧基苯基亞噻唑啶_ 5-基）乙醯基）n底唆-4-基）啥嗤琳·2(1 H)-酮
氧基-2·本基亞嗟峻咬基）乙酸（π mg，0.03 6 mmol)、 3，4-二氳-3-(哌啶-4·基）喹唑啉-2(1 Η)-酮 TFA (18 mg，0.054 mmol)及 DZPEA (22 μΐ，0.14 mmol)於 DMF(0.2 ml)中之溶 液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由使用 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)之製備型 逆相HPLC純化得到標題化合物。 製備A : 1Ή-螺[旅啶_4,4，·喹啉]_2，（3Ή)_酮之合成 121775.doc -143 - 200813019
將3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1，4，_哌啶]-1，-甲酸第三丁醋 f (20 g，06.4 mmoi)與 MeOH/HCi (2.5 moi/L，i00 mL)之混 合物攪拌隔夜。蒸發後，藉由石油醚洗滌殘餘物以得到螺 [節-1，4’-哌啶]-3(2H)-酮鹽酸鹽（15.4 g，97.6%)。 在〇°C下將Cbz-Cl (4.66 g，27.33 mmol)逐滴添加至螺 [茚-1，4、哌啶]-3(2H)-酮鹽酸鹽（5.0 g，24.84 mmol)與 Et3N (7.54 g，74.53 mol)於 CH2C12(50 mL)中之溶液中。將反應 1./ 物溫至室溫且攪拌隔夜。將沈澱物過濾，用玢2〇洗滌且乾 燥以得到3-側氧基_2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-1，-甲酸苄酯 (6.1 g，產率 99%)。 將3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]_1，甲酸苄酯（3 g， 10·3 mmol)於含有 NH2OH.HCl (1·43 g，20·6 mmol)及 NaOAc (1·52 g，18.53 mmol)之 EtOH (30 mL)中之溶液在 回流下加熱1.5小時。蒸發移除溶劑，且使殘餘物於 CH2Cl2與水之間分溶。將有機相用鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥且遭縮以得到3_(羥亞胺基）·2,3-二氫螺[茚d〆，·哌啶]_Γ· 121775.doc -144 - 200813019 曱酸苄酯（3.14 g，產率99%)，其可直接用於下一步驟中。 在維持於25°C之情況下，將2,4,6-三氯-[1，3,5]-三嗓（1.32 g，7.16 mmol)添加至DMF (9·6 mL)中。由TLC監控反應直 至TCT耗盡為止。接著添加DMF (17 mL)中之3-(羥亞胺 基）-2,3 -二氫螺[茚_1，4’_哌啶]-1，-甲酸苄酯（1.6 g，4.77 mmol)。添加後，將混合物在室溫下授拌隔夜。添加水。 用EtOAc萃取混合物。將經組合之有機層用飽和Na2C03洗 滌，再用1 N HC1及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮。藉 由製備型HPLC純化殘餘物以獲得2’-側氧基-2，，3，_二氫-1，H-螺[旅唆-4，4’·喧琳]-1 -甲酸苄g旨（260 mg，產率1 6%)。 將2’-側氧基_2’，3’_二氫-1Ή-螺[哌啶·4,4’_喹啉]-1-甲酸苄 酯（1.2 g，3.4 mmol)與 Pd/C (200 mg)於 MeOH (20 mL)中之 混合物在室溫下、在大氣壓下氫化3 h。將催化劑過濾且 減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次以得 到作為TFA鹽之1Ή-螺[哌啶-4,4f-喹啉]-2’（3Ή)-酮（11〇 mg，11%) 〇 4 NMR (CDC13) δ 7.65 (d，J=7_5 Ηζ，1 Η)， 7·29-7·45 (m，3 H)，3.45 (d，/=12.3 Hz，2 H)，3.20 (t， «7=12.3 Hz，2 H)，2.96 (s，2 H)，2.10-2.21 (m，2 H)，1.70 (d， 7=14.1 Hz，2 H)。MS (ESI) m/z 217.06 [M+H]+。 製備B ··螺[4H-3，1-苯幷噁嗪-4,4，-哌啶]-2(1//)-酮之合成
121775.doc -145 200813019 將N_Boc-苯胺（16.12 g，83.4 mmol)溶於無水四氫吱喃 (120 mL)中且冷卻至_7〇°C。在-7(TC下在氮氣氛下，向此 溶液中逐滴添加第三丁基鋰於戊烷（11〇 mL，187 mmol)中 之1·7 Μ溶液。在_70°C下30分鐘後，將溶液溫至_20°c，且 在彼溫度下維持2小時。再將溶液冷卻至-70°C且用N-Boc- 4·哌啶酮（15.98 g，80.2 mmol)於無水四氫呋喃（5〇 mL)中 之溶液逐滴處理。將溶液緩慢溫至室溫，用第三丁醇鉀 (2 5 mg)處理且在室溫下、在氮氣氛下攪拌隔夜。將溶液 用乙醚（300 mL)稀釋，於冰水浴中冷卻且用1 ·〇 # HC1(水 溶液）調整至pH 7。將各層分離且將水層用乙醚（1〇〇 mL)萃 取一次。將彙集之有機層用HW及飽和鹽水洗滌，接著經 NaaSO4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液以得到39 〇9 g淺黃色黏 油狀粗產物。將粗產物經由矽膠急驟層析（25-5〇%乙酸乙 酷於己烧中）純化以得到淺黃色固體狀2-側氧基-i，2-二氫 螺[苯幷[d][l，3]噁嗪_4,4、哌啶]-1，-甲酸第三丁酯（8.687 g , 34%產率）。LC/MS m/z 319.0 [M+H]+，滯留時間2.72 min (RP-Ci8j 10-99% CH3CN/0.05% TFA); ^-NMR (400 MHz? CDC13) δ 9·06 (br s，1H)，7.28 (m，1H)，7·12 (m，2H)，6.91 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.12 (br d，J=9.9 Hz，2H)，3.36 (br t， J=12.4 Hz, 2H)? 2.13 (br d? J=13A Hz3 2H)5 1.98 (m, 2H), 1_51 (s，9H)。 將側氧基-1，2·二氫螺[苯幷[d][l，3]噁嗪-4,4，-哌啶]_1，_ 曱酉夂第二丁酉曰（6·71 g，21.1 mm〇i)溶於二氣甲烷（50 mL) 中’用二氣乙酸（20 mL)處理且在室溫下攪拌45分鐘。將 121775.doc -146- 200813019 反應物在減壓下濃縮，再溶於乙腈中且減壓下再濃縮。將 粗TFA鹽於冰水浴中冷卻，溶於冰冷飽和鹽水（2〇 mL)及 HW (5 0 mL)中，且用冰冷的35% NaOH(水溶液）鹼化。將 少量產物（用50 mL乙酸乙酯萃取所得）添加至水層中以引 發結晶。將所得懸浮液冷卻於冰水浴中，過濾，用冰冷 出0沖洗且乾燥以得到3·071 g白色結晶固體狀螺[苯幷 [(1][1，3]°惡嗪-4,4’-旅α定]-2(lH)-g同游離驗。經由用乙酸乙酯 (10x50 mL)萃取母液且隨後用乙腈濕磨粗游離鹼獲得額外 800 mg游離鹼（總產率=84%)。LC/MS m/z 219.2 [M+H]+， 滯留時間0·58 min (RP-C18，10-99% CH3CN/0.05% TFA); W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.17 (br s，1H)，7.23 (m， 2H)，7.02 (m，1H)，6.87 (dd，>8.2，1·2 Hz，1H)，2.89 (m， 2H)，2.82 (m，2H)，1.84 (m，4H)。 1-节基氣啥琳-3-基）旅咬-4-酵
在-78°C 下將 2-氯喹啉（1.0 g，6.11 mmol)於 THF (10 ml) 中之溶液逐滴添加至LDA (3.4 ml，2 Μ於庚烷/THF中）於 THF (5 ml)中之溶液中，且將反應混合物在·78°(3攪拌1小 時，接著逐滴添加1_苄基哌啶-4-酮（1·22 g，6·22 mmol)於 THF (2 ml)中之溶液。將反應混合物在-78°C至室溫下擾拌 兩小時，冷卻到-20°C，用水中止且用EtOAc萃取。將有機 物組合，乾燥（Na2S04)且蒸乾。藉由柱層析（1至15% 121775.doc -147- 200813019
MeOH於DCM中）純化得到所要產物。lC/MS(10%至99%): M/Z (M+H)+(觀測值）=353; iR=2.24。 3-(1-苄基-1，2,3,6-四氫咐|咬-4_基）喹淋-2(111)-酮
/ 將1-苄基-4-(2-氯喹琳-3-基）旅唆-4-醇（1 g，2.84 mmol) 於6 N HC1 (9 ml)中之溶液在10(rc下加熱8小時。將反應混 合物冷卻，添加水且將沈澱產物過濾且乾燥（0,27 g)。 LC/MS(10〇/〇 至 99%): M/Z (M+H)+ (觀測值）=317; iR=2.18。 3-(哌啶-4-基）喹啉-2(1H)·酮
在40 C下將3-(1-节基-1，2,3,6-四氫°比唆-4-基）啥淋-2(1 H)-酮（〇·25 g，0.29 mmol)與 1〇% Pd/c (130 mg)於MeOH (20 ml)中之溶液攪拌6小時。將催化劑過濾且將溶劑蒸 發’得到所要產物。LC/MS (10%至99%): M/Z (M+H)+(觀 測值）=229; ^ = 1.27。 本發明之某些化合物的分析資料展示於下表2中。 表2 121775.doc -148- 200813019 化合物# LC/MS IVI+1 LC/RT min 1 533.5 3.36 2 633. 1.45 3 603.5 3.35 4 551.5 3.22 5 599.5 3.07 6 549.5 1.98 7 632.7 2.34 8 549.5 3.63 9 507.5 3.24 10 620.5 1.89 11 563.5 3.77 12 521. 3.31 13 621.5 3.77 14 595.5 3.8 15 559.3 3.72 16 597.5 3.62 17 633. 1.47 18 569.5 3.37 19 593.5 3.17 20 615.5 3.23 21 577.7 3.94 22 619.7 1.39 23 621.5 3.8 24 507.3 3.25 25 571.5 3.72 26 567.5 3.72 27 562.4 3.28 28 615.7 1.41 29 506.4 2.96 30 509.7 2.91 31 545.7 3.64 32 527.3 1.98 33 555.3 3.55 34 647. 1.46 35 529.3 3.12 36 583.3 1.86 37 541.7 3.8 38 507.5 3.25 39 626.7 1.53 40 633.5 1.42 41 535.5 3.54 42 704.7 2.23 43 536.3 2.24 44 571.3 3.57 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 45 542.5 2.13 46 542.5 2.39 47 620.5 1.27 48 585.3 3.82 49 634.5 1.74 50 632.7 1.49 51 563.7 2.08 52 661.7 1.47 53 568.5 2.22 54 585.3 3.84 55 619.5 3.68 56 612.5 1.52 57 555.5 2.13 58 555.3 3.37 59 606.4 2.39 60 601.5 1.37 61 563.5 3.34 62 573.4 3.06 63 546.5 3.27 64 563.5 3.36 65 641.3 3.89 66 573.4 3.05 67 539.5 3.45 68 667.5 1.42 69 508.6 3.1 70 634.5 1.93 71 543.5 2.31 72 690.5 2.16 73 563.5 3.82 74 557.5 4.15 75 501.5 3.5 76 589.5 1.98 77 562.5 2.41 78 535.5 3.51 79 587.3 3.79 80 551.5 3.47 81 665.7 1.46 82 550.5 2.42 83 549.5 3.12 84 531. 1.78 85 517.5 1.21 86 513.3 3.53 87 525.5 3.5 88 615.5 1.88 -149- 121775.doc 200813019 化合物# LC/MS M+1 1:麗_1 min 89 603.5 3.77 90 551.5 3.22 91 541.5 2.05 92 583.5 3.6 93 535.5 3.51 94 574.5 2. 95 527.3 1.96 96 505.3 3.2 97 487.5 1.41 98 549.7 3.63 99 733.7 2.26 100 553.5 2.08 101 549.5 1.89 102 619.5 2.58 103 579.5 3.64 104 507. 3.22 105 487.5 1.37 106 604.7 2.21 107 507.5 3.27 108 528.1 2.28 109 533.3 3.11 110 533. 3.28 111 492.5 3.43 112 567.5 3.53 113 535.5 2.95 114 587.5 1.32 115 601.5 1.84 116 489.5 3. 117 551.5 3.12 118 537.4 2.95 119 633. 1.41 120 634.5 1.74 121 564.7 1.84 122 553.6 3.16 123 563.7 3.79 124 564.7 2.91 125 621.5 3.22 126 565.5 3.55 127 569.5 3.44 128 556.5 2.39 129 651.5 1.39 130 588.5 2.13 131 588.4 3.22 132 479.3 3.02 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 133 551.5 3.22 134 549.5 1.98 135 597.5 3.65 136 607.3 1.96 137 583.5 3.58 138 519.5 3.28 139 551.5 3.44 140 626.5 1.58 141 493.1 3.76 142 681.7 1.47 143 538.7 3.52 144 620.7 1.68 145 601.5 3.15 146 469.5 2.56 147 561.5 3.7 148 522. 1.52 149 553.5 3.57 150 648.7 1.79 151 515.7 1.96 152 578.5 1.89 153 612.5 1.46 154 541.7 2.06 155 571.5 3.6 156 535. 3.52 157 534.4 2.77 158 555.3 3.6 159 537.5 3.06 160 620.5 1.89 161 619.7 1.38 162 619.7 1.36 163 633.5 1.37 164 579.5 3.62 165 571.5 3.75 166 573.5 1.91 167 477.3 4.08 168 574.5 2.05 169 605.5 3.61 170 539.5 3.38 171 549.5 3.62 172 535.5 3.45 173 618.7 1.41 174 531.5 3.37 175 586.5 3.47 176 522. 1.52 -150- 121775.doc 200813019 化合物 LC/MS M+1 LC/RT min 177 479.5 3. 178 579.5 3.39 179 589.5 3.3 180 563.7 3.67 181 567.5 3.95 182 522.5 2.54 183 601.7 1.83 184 606.5 1.83 185 556.5 2.48 186 521.6 2.67 187 527.3 3.19 188 513.5 3.52 189 559.3 3.13 190 547.3 3.15 191 547.5 1.74 192 487.5 1.82 193 719.7 2.21 194 621.5 3.79 195 525.5 3.41 196 515.7 3.07 197 577.7 3.84 198 578.5 1.64 199 647.7 1.41 200 510.8 2.76 201 529.5 1.56 202 557.5 3.44 203 589.4 3.21 204 549.5 3.58 205 579.5 3.39 206 589.7 3.15 207 529.5 3.79 208 559.5 3.38 209 529.5 1.61 210 583.5 3.53 211 578.5 1.92 212 557.5 3.44 213 578.4 2.95 214 565.5 3.22 215 618.7 2.28 216 589.5 3.57 217 585.3 3.77 218 471.3 2.79 219 607.5 1.99 220 537.5 3. 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 221 587.5 3.7 222 549.5 1.98 223 508.2 2.53 224 587.5 1.78 225 593.5 3.53 226 513.3 3.29 227 546.5 3.28 228 581.3 3.27 229 647.7 1.42 230 491.3 2.97 231 569.5 3.5 232 592.5 3.38 233 597.3 1.91 234 571.5 3.77 235 618.7 2.28 236 556.5 2.2 237 569.5 3.43 238 551.5 3.13 239 543.5 3.3 240 637.4 3.61 241 539.5 3.57 242 601.3 3.64 243 633.5 3.8 244 567.5 3.79 245 550.5 2.53 246 627.5 2.06 247 651.5 3.69 248 587.5 3.02 249 518.2 3.49 250 523.5 3.04 251 507.5 3.24 252 553.3 3.72 253 581.3 3.6 254 491.3 3.06 255 493.5 3.1 256 607.5 1.98 257 645.7 1.38 258 543.5 3.25 259 519. 3.07 260 601.5 1.34 261 446.5 3.03 262 563.7 3.75 263 592.7 1.98 264 547.5 3.57 -151 - 121775.doc 200813019 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 265 572.7 3.4 266 522.5 2.96 267 553.5 1.91 268 601.3 3.61 269 493.3 3.13 270 506.4 2.77 271 505.5 3.14 272 551.5 3.41 273 465.5 2.88 274 620.7 1.24 275 485.5 3.31 276 515.7 1.98 277 588.7 2.05 278 542.5 2.35 279 597.5 3.65 280 561.5 1.78 2δι 499.1 3.98 282 575.5 3.05 283 569.5 3.45 284 493.5 3.13 285 607.5 1.54 286 563.5 3.32 287 567.5 2.85 288 570.5 1.33 289 573.5 1.27 290 606.5 1.62 291 573.5 1.73 292 590.7 2.16 293 550.5 1.79 294 592.7 1.79 295 587.5 1.34 296 620.7 1.71 297 587.5 1.79 298 604.5 2.23 299 564.5 1.88 300 606.5 1.86 301 620.7 1.78 302 619 1.42 303 630 1.49 304 606.5 1.71 305 525.5 1.24 306 525.5 1.25 307 649.7 1.41 308 589.5 2.13 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 309 609.5 2.18 310 623.7 2.23 311 595.5 2.12 312 549.7 2 313 539.5 1.32 314 539.6 1.31 315 575.7 2.08 316 561.5 2.02 317 561.5 2.04 318 575.5 2.09 319 620.4 1.61 320 634.4 1.68 321 633.7 1.47 322 633.7 1.5 323 651.5 1.42 324 665.5 1.48 325 663.7 1.42 326 663.7 1.45 327 620.5 1.32 328 634.7 1.41 329 620.5 1.3 330 634.5 1.35 331 605.5 1.48 332 619.7 1.56 333 647.7 1.41 334 647.7 1.49 335 633.5 1.45 336 633.5 1.47 337 638.5 1.26 338 637.5 1.39 339 679.7 1.49 340 693.7 1.52 341 666.5 1.34 342 691.5 1.51 343 665.7 1.41 344 665.5 1.42 345 679.7 1.46 346 677.7 1.44 347 663.7 1.39 348 637.7 1.34 349 652.5 1.26 350 638.5 1.18 351 651.5 1.46 352 665.5 1.49 -152- 121775.doc 200813019 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 353 638.5 1.26 354 637.7 1.42 355 667.5 1.47 356 681.7 1.52 357 654.7 1.29 358 679.7 1.46 359 653.7 1.41 360 651.5 1.45 361 665.5 1.5 362 638.5 1.29 363 663.7 1.44 364 675.7 1.56 365 689.5 1.63 366 662.5 1.38 367 695.7 2.02 368 709 2.01 369 647.7 1.52 370 661.7 1.55 371 663.7 1.45 372 677.7 1.5 373 633 1.42 374 633 1.42 375 661.6 1.53 376 707 1.56 377 661.6 1.61 378 634.6 1.26 379 730.9 1.31 380 634.6 1.37 381 703.9 1.16 382 636.7 1.33 383 649.7 1.48 384 715.7 1.61 385 663.7 1.54 386 622.7 1.28 387 688.7 1.43 388 647.7 1.43 389 691.7 1.53 390 664.7 1.32 391 651.7 1.47 392 733.7 2.07 393 706.7 1.82 394 638.5 0.95 395 693.6 1.63 396 693.6 1.7 化合物# LC/MS M+1 LC/RT min 397 638.5 1.24 398 651.7 1.47 399 651.7 1.47 400 707.7 1.58 401 707.7 1.53 402 710.9 1.5 403 737.7 1.68 404 634.5 1.32 405 661.7 1.49 406 634.5 1.3 407 661.5 1.49 408 710.7 1.51 409 737.7 1.69 410 633.5 1.4 411 680.7 2.29 412 647.7 1.5 413 620.5 1.27 414 630 1.5 415 621.6 1.59 416 535.5 1.92 417 508.6 1.62 418 648.7 1.3 419 675.7 1.52 420 549.6 1.51 421 632.4 1.88 422 634.6 1.44 423 620.6 1.83 424 520.4 1.65 425 605.4 1.52 426 607.4 1.12 427 593.4 1.52 428 591.6 1.7 429 707.4 1.77 430 707.4 1.91 431 707.4 1.77 432 707.4 1.87 433 709 1.49 434 709 1.49 435 623 1.21 436 680 1.29 437 680 1.29 438 682 1.3 439 733.6 1.68 440 733.6 1.7 153- 121775.doc 200813019 化合物# LC/MS Μ+1 LC/RT min 441 706.6 1.45 442 706.4 1.5 443 649.7 1.21 444 676.5 1.44 445 680 1.48 446 680 1.33 447 645.5 1.98 448 672.6 2.42 449 669.5 3.2 450 693.6 2.75 451 664.5 2.98 452 694.7 3.12 453 657 3.05 454 657.5 3.1 455 652.5 1.98 456 652.5 1.98 457 717.1 2.88 458 638.5 1.94 459 638.5 2 化 LC/MS Μ+1 LC/RT min 460 695.2 2.3 461 681.3 2.45 462 625.4 2.87 463 652.4 3.31 464 637.3 3.29 465 624.5 1.91 466 651.2 2.13 467 637.5 1.97 468 625.4 2.94 469 638.5 3.2 470 624.5 1.98 471 651.2 2.21 472 637.2 2.13 473 652.5 1.94 474 679.5 2.13 475 652.5 1.98 476 r^^frs #- U/ Ό.Ο 乙.ΙΌ 477 605 1.36 使用SK-N-MC-BLA(4C10)量測CGRP功能性拮抗作用： 使用重組SK-N-MC細胞株以基於細胞之轉錄檢定法鑑定 CGRP功能性拮抗作用之特性。為將轉錄報導系統導人， 用含有位於cAMP反應性啟動子下游之β_内醯胺酶基因之 逆轉錄病毒載體轉導SK-N-MC細胞株。藉由作為内源 CGRP受體活化之下游事件之cAMP增強來引發β_内醯胺酶 之表現。使用螢光活化細胞分選術（FACS)、基於CGRP誘 發之β-内醯胺酶活性來分離單個純系。使用螢光能量轉移 (FRET)染料CCF4量測β-内醯胺酶活性。CCF4為β-内醯胺 酶之底物（Zlokarnik G等人，Science，279 (5347):84-88, 1998)且分裂成螢光信號與親本不同之產物。利用先前公 開之值，針對不同濃度之CGRP及一貫藥理學選擇適於劑 量依賴型β-内醯胺酶表現的4C10純系。為評估化合物於 -154- 121775.doc 200813019 SK-N-MC(4C10)細胞株中之功能性拮抗劑活性，評估化合 物在CGRP存在下對β-内醯胺酶表現之抑制。 將SK-N-MC (4C10)於補充有1 mM非必需胺基酸溶液 (Invitrogen)、100 單位 / 毫升青黴素-鏈黴素（Invitrogen)、1 mM丙_酸納（Invitrogen)及10%胎牛血清之最低必需培養 基（MEM)(Invitrogen)中培養。對於β-内醯胺酶檢定而言， 使用低濃度血清（1% FBS於MEM中）。檢定前一天，將 3 0,000個細胞塗覆於塗有聚離胺酸之384孔培養盤 (Becton Dickinson)之各孔中。添加 200 pM CGRP之前，將 SK-N-MC(4C10)用化合物預培育30分鐘。將檢定物在37°C 下培育3小時以使β-内醯胺酶表現。添加CCF4染料且在室 溫下培育2小時。使用螢光板讀取器（拓撲互補板讀取器 (tcPR))在400 nm激發波長及460 nm發射波長下讀取產物之 螢光信號且在535 nm下讀取親本之螢光信號。將460至535 nm下各值之比率用於計算活化百分比。使用MOD3執行曲 線擬合及IC5G計算。 I125-CGRP結合置換檢定以計算化合物之Ki
經純化之SK-N-MC膜係購自Perkin Elmer。將膜快速解 凍且置於冰上。將化合物用CGRP結合溶液（25111]^丁148-HC1，pH 7.4，5 mM MgCl2，0.1% BSA及 0.05% Tween)稀 釋。將膜用結合溶液1:20倍稀釋且用Tissue Matster-50均 質機（Omni International)均化3〇秒。將均化膜添加至結合 溶液中之化合物中。在室溫下培育10分鐘後，將最終濃度 為46 pM之I125-碘酪胺醯基-抑鈣素-基因相關肽（GE 121775.doc -155 - 200813019 healthcare)添加至膜及化合物中。在室溫下培育2小時後， 藉由經0.5% PEI處理之GF/C濾板（Perkin Elmer)快速過濾來 終止反應，且使用細胞收集器（Tomtec)將濾板用冰冷洗滌 溶液（50 mM Tris HC1，pH 7.4，5 mM MgCl2 及 0.1% BSA) 洗務。在Topcount(Packard)上讀取過濾、板之放射性。以對 照反應測定非特異性結合，其中在添加I125-CGRP前，將1 μΜ 未標記之CGRP用膜預培育。在化合物不存在下，以膜與 I125-CGRP之對照反應測定總結合性。使用非特異性對照 反應及完全結合對照反應計算I125-CGRP置換為化合物之 百分比。使用MOD3執行曲線擬合。使用針對膜之CGRP之 Kd及用於檢定之I125-CGRP之量，藉由Cheng及Prusoff等式 (Cheng Y.5 Prusoff W. H.? Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3 108, 1973)計算化合物之Ki。 在上述I125-CGRP結合檢定中及CGRP功能性拮抗檢定中 發現表1之本發明例示性化合物為CGRP拮抗劑。 本發明所選化合物之IC5〇及Ki數據展示於下表3中。在表 3中，IC5G行與Ki行之符號具有以下含義："A”意謂<1 μΜ; ΠΒΠ意謂介於1 μΜ與5 μΜ之間；”Cn意謂>5 μΜ且 ’’ND”意謂無數據。 表3 121775.doc -156- 200813019
化合物# IC50 Ki 1 A A 2 A A 3 A A 4 A ND 5 巳 ND 6 A ND 7 A ND 8 A A 9 A A 10 A A 11 A ND 12 A A 13 A ND 14 A A 15 A A 16 A A 17 ND A 18 B ND 19 C C 20 A A 21 A ND 22 B ND 23 A ND 24 B ND 25 A ND 26 A ND 27 C ND 28 A A 29 C ND 30 B A 31 A ND 32 A ND 33 A A 34 A ND 35 B ND 36 A ND 37 A A 38 A ND 39 ND ND
化合物# ICSO Ki 40 ND ND 41 A A 42 ND ND 43 B A 44 A A 45 C ND 46 B ND 47 A ND 48 A A 49 A A 50 ND ND 51 A ND 52 ND ND 53 C C 54 A A 55 B ND 56 ND ND 57 A ND 58 A A 59 A ND 60 A A 61 B C 62 A A 63 A A 64 B A 65 A ND 66 A A 67 A A 68 ND ND 69 A ND 70 A A 71 C ND 72 ND ND 73 A ND 74 B ND 75 B ND 76 A A 77 C ND 78 A A
化合物# 1C50 ΚΪ 79 A A 80 A A 81 ND ND 82 B ND 83 A ND 84 A A 85 C ND 86 B ND 87 B B 88 A A 89 A ND 90 B ND 91 A ND 92 A ND 93 A A 94 C ND 95 A ND 96 B ND 97 C ND 98 B ND 99 ND ND 100 A ND 101 C ND 102 A A 103 C ND 104 C C 105 C C 106 A A 107 A A 108 C ND 109 B A 110 C C 111 C ND 112 C ND 113 A A 114 A A 115 A A 116 B A 117 B ND 121775.doc 157- 200813019
化合物# 1C50 Ki 118 B A 119 ND A 120 A A 121 A ND 122 C A 123 A ND 124 B ND 125 A ND 126 A ND 127 B C 128 B A 129 ND ND 130 B ND 131 C ND 132 B ND 133 C ND 134 A ND 135 A ND 136 A ND 137 A ND 138 A ND 139 B ND 140 ND ND 141 C ND 142 ND ND 143 C ND 144 A A 145 A A 146 C ND 147 A A 148 B A 149 A A 150 A A 151 A ND 152 A ND 153 ND ND 154 A ND 155 A ND 156 A ND 157 C ND 158 B ND 159 A A 160 A A 161 A ND 162 ND ND 163 ND ND 164 B ND 165 A ND 166 A ND 167 C ND 168 B ND 169 B A
化合物# IC50 ill 170 A A 171 A A 172 A A 173 ND ND 174 A A 175 A A 176 B A 177 B ND 178 B ND 179 A ND 180 B ND 181 A ND 182 A A 183 A A 184 A A 185 A ND 186 C ND 187 B A 188 A A 189 C ND 190 C B 191 A ND 192 A ND 193 ND ND 194 A A 195 B C 196 B ND 197 C ND 198 A A 199 ND ND 200 C ND 201 B ND 202 A A 203 B A 204 B B 205 B ND 206 A ND 207 A ND 208 A A 209 A ND 210 A ND 211 B A 212 A A 213 B ND 214 B ND 215 A ND 216 ND ND 217 A ND 218 C ND 219 B ND 220 ND ND 221 A ND
化合物# ii· ill 222 A ND 223 C ND 224 A A 225 A A 226 B A 227 A A 228 B ND 229 ND ND 230 C B 231 A ND 232 B ND 233 A ND 234 A ND 235 B ND 236 B A 237 A C 238 B ND 239 A ND 240 B A 241 B ND 242 B ND 243 B ND 244 A A 245 C ND 246 A ND 247 B ND 248 A C 249 A ND 250 C ND 251 C B 252 A ND 253 B ND 254 B ND 255 B A 256 A A 257 A ND 258 B ND 259 A A 260 A A 261 C ND 262 B ND 263 A A 264 A A 265 A A 266 A A 267 A ND 268 A A 269 B ND 270 C ND 271 A A 272 B ND 273 B ND 121775.doc -158- 200813019
化雜# IC50 nil 274 A ND 275 C ND 276 B ND 277 A ND 278 A A 279 A A 280 A ND 281 C ND 282 A A 283 B A 284 B ND 285 A ND 286 B C 287 B B 288 A A 289 A A 290 A A 291 A ND 292 B ND 293 A ND 294 A ND 295 A A 296 A A 297 A A 298 A ND 299 A A 300 A ND 301 A A 302 A A 303 A A 304 ND A 305 B ND 306 C C 307 A A 308 A ND 309 B ND 310 A ND 311 B ND 312 A ND 313 A ND 314 C ND 315 A A 316 C ND 317 B A 318 A ND 319 A ND 320 A ND 321 A ND 322 B ND 323 A ND 324 A A 325 A ND
化合物# IC50 Ki 326 ND ND 327 ND ND 328 A A 329 ND ND 330 B A 331 A A 332 C ND 333 B ND 334 A ND 335 A A 336 A A 337 ND ND 338 A ND 339 ND ND 340 C C 341 A A 342 B ND 343 ND ND 344 A ND 345 A A 346 A ND 347 A A 348 B C 349 A A 350 A A 351 B A 352 A ND 353 A A 354 A A 355 ND ND 356 A ND 357 A A 358 C ND 359 ND ND 360 A ND 361 B ND 362 B ND 363 A A 364 C ND 365 A A 366 A ND 367 A A 368 ND ND 369 B ND 370 A ND 371 A A 372 C ND 373 B ND 374 B B 375 A A 376 A ND 377 B ND
化合物# 1C50 ill· 378 A ND 379 A ND 380 A A 381 C ND 382 A ND 383 B ND 384 C ND 385 B ND 386 ND ND 387 A ND 388 C ND 389 A A 390 C ND 391 C C 392 C ND 393 A ND 394 A A 395 C ND 396 B ND 397 C C 398 C ND 399 C ND 400 A A 401 A A 402 A A 403 B A 404 B ND 405 B A 406 ND A 407 A A 408 A ND 409 C A 410 A ND 411 B ND 412 A ND 413 A ND 414 B C 415 B A 416 ND ND 417 B ND 418 C ND 419 B ND 420 C ND 421 A ND 422 A ND 423 A ND 424 A ND 425 A ND 426 B ND 427 ND ND 428 C ND 429 ND ND 121775.doc 159. 200813019
化合物# IC50 Ki 430 c ND 431 A A 432 A A 433 C ND 434 A A 435 B A 436 A A 437 A A 438 A ND 439 A ND 440 ND ND 441 A ND 442 A ND 443 A ND 444 C ND 445 B ND
IC50 Ki 446 A A 447 A A 448 A ND 449 ND ND 450 ND ND 451 B ND 452 A ND 453 A ND 454 C ND 455 B ND 456 B A 457 A A 458 A A 459 A A 460 ND ND 461 A A
化合物# ill· Ki 462 A A 463 B A 464 B ND 465 B ND 466 A ND 467 B ND 468 A ND 469 A A 470 A A 471 A A 472 A ND 473 C ND 474 B A 475 A A 476 C ND 477 C A 121775.doc -160-

Claims (1)

  1. 200813019 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：
    其中： X為 s、so或 S〇2 ; z 為一鍵或 NR7、0、S、ch2、c(o)、nr7c(o)nr7， 其中R7為氫、CH-C4脂族基或c(〇)C1-C4脂族基； Z2為一鍵、0、ch2〇或 c(0); 裱八為苯基或4-7員雜環基或雜芳基環或1〇_14員雙環 雜芳基或雜環’其中該雜環基或雜芳基環具有個選自 〇、N或S之雜原子；其中環A視情況經至多5個尺1取代基 取代； 其中： Z2為一鍵，Z!為一鍵、nr7、〇、s、CH2、c(〇)、 nr7c(o)nr7 ;或 其中： Z及R不存在，環A不為芳族性且環A與環B — 起形成螺環系統； R6為氫或C1-C4脂族基； γπ 為 1 - 3 ; n為1-3 ;其限制條件為m+i^4 ; 121775.doc 200813019 RY為芳基、雜芳基、環脂族基、C1-C6脂族基、芳基_ C1-C6脂族基-、雜芳基-C1-C6脂族基-、雜環基- C1-C6脂 族基-或環脂族基-C1-C6脂族基-;其中ry視情況經至多5 個R2取代基取代； Rx為氫、芳基、雜芳基、C1-C6脂族基、芳基-C1_C6 脂族基-、雜芳基-C1-C6脂族基-，其中Rx視情況經至多5 個R3取代基取代； 或兩個Rx與其所連接之碳原子一起形成3_9員單環、9_ 14員雙環或12-14員三環芳基、雜芳基或雜環系統，其中 各雜芳基或雜環具有至多3個選自〇、S及n之雜原子；其 中由兩個Rx形成之該環系統視情況經至多5個R4取代基 取代； Rz不存在，為氫、CN、C1_C6脂族基、鹵基-C1-C6脂 族基、0-C1-C6脂族基、〇·(鹵基-C1_C6脂族基）、鹵 基、芳基-C1-C6脂族基或雜芳基—^―以脂族基； =為單鍵或雙鍵；其限制條件為當其為雙鍵時，則rZ 及一 Rw不存在； 各1^不存在或獨立地為氫、鹵基、侧氧基、^―以脂 族基、鹵基-CH-C6脂族基、_〇_cl_C6脂族基、_〇(鹵基_ C1-C6脂族基）、芳基、芳基脂族基_、C3_C7環脂 族基；或 兩個Rw—起形成視情況經取代之C3-C7環脂族基或雜 裱，其中該雜環具有至多3個選自〇、S&N之雜原子；其 中由兩個Rw形成之該環視情況經至多5個R5取代基取 121775.doc 200813019 代； 其中各自出現之R1、R2、R3、R4及R5獨立地為Q-RM ; 其中Q為一鍵或為Cl-C6脂族鏈，其中Q中至多兩個不 相鄰亞甲基單元視情況且獨立地置換為CO、C02、 COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、 NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、 NRS02NR、O、S或NR ; 其中各自出現之RM獨立地選自R’、鹵素、N02、CN、 ORf 、SR’ 、N(R，)2、NR^CO)^ 、NR，C(0)N(R，)2 、 NR’C02R，、C(0)R，、C02R，、0C(0)R，、C(0)N(R，)2、 0C(0)N(Rf)2、SOR，、S02R，、S02N(R，)2、NR，S02R，、 NR，S02N(R，)2、C(0)C(0)R’或 C(0)CH2C(0)R，； 其中各自出現之R獨立地選自氫或視情況經出現之0-5 個RK取代之Cu脂族基；且各自出現之RK獨立地選自 Rv、鹵素、-N02、-CN、-ORv、-SRV、-N(RV)2、 -NRvCORv、-NRvCON(Rv)2、-NRvC02Rv、-CORv、 -C02Rv、-OCORv、-CON(Rv)2、-C(=N-CN)、-OCON(Rv)2、 -SORv、-S02Rv、-S02N(Rv)2、-NRvS02Rv、-nrvso2n(rv)2、 -COCORv、-COCH2CORv、-0P(0)(0Rv)2、-P(0)(0Rv)2、 -0P(0)20Rv、-P(0)20Rv、-PO(Rv)2 或 _〇P〇(Rv)2，其中 Rv為氫或未經取代之CN6脂族基；且 其中各自出現之R’獨立地為氫、視情況經出現之0-5個 RM1取代之Cu脂族基；且各自出現之RM1獨立地選自 -RT、鹵素、-N02、-CN、-ORT、-SRT、-N(RT)2、 121775.doc 200813019 _NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTC02RT、-CORT、 -C02RT、_OCORT、-CON(RT)2、-C(=N-CN)、-OCON(RT)2、 -SORT、-S02RT、-S02N(RT)2、-NRTS02RT、-NRTS02N(RT)2、 -COCORT、-COCH2CORT、-0P(0)(0RT)2、-P(〇)(〇RT)2、 -0P(0)20RT、-P(0)20RT、-PO(RT)2 或-〇P〇(RT)2，其中 RT為氫或未經取代之Ci-6脂族基；或R’為具有0-3個獨立 選自氮、氧或硫之雜原子之3-8員飽和、部分不飽和或完 全不飽和單環，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子之8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環系統， 其中該單環或雙環視情況經出現之0-5個Ru取代；且各 自出現之尺11獨立地選自視情況經出現之0-3個-RQ1取代且 具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、 部分不飽和或完全不飽和單環，或Ru為-RQ、鹵素、 =0、=NRQ、-N02、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、 -NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQC02RQ、-CORQ、 -C02RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、-C(=N-CN)、-OCON(RQ)2、 -sorq、-so2rq、-so2n(rq)2、-nrqso2rq、-nrqso2n(rq)2、 -cocorq、-coch2corq、-op(o)(orq)2、-p(o)(orq)2、 -op(o)2orq、-p(o)2orq、-PO(RQ)2 或-OPO(RQ)2，其中 RQ&RQ1為氫或未經取代之cle6脂族基；或R及R’、出現 之兩個R或出現之兩個R’與其所結合之原子一起形成 具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、 部分不飽和或完全不飽和單環或雙環，其中該單環或雙 環視情況經出現之〇-5個^71取代；且各自出現之RT1獨立 121775.doc 200813019 地選自-Rs、鹵素、=〇、=NRS、-N02、-CN、-ORs、-SRs、 -N(RS)2、-NRsCORs、-NRsCON(Rs)2、-NRsC02Rs、 -CORs、_C02Rs、-OCORs、-CON(Rs)2、·0：(=Ν_αΝ〇、 -OCON(Rs)2、-SORs、-S02Rs、-S02N(Rs)2、-NRsS02Rs、 -nrsso2n(rs)2、-COCORs、-COCH2CORs、-op(o)(ors)2、 -P(0)(0Rs)2、-0P(0)20Rs、-P(0)2ORs、·ΡΟ(ν)2 或 _OPO(Rs)2，其中Rs為氫或未經取代之Ci.6脂族基。 2·如請求項1之化合物，其中Z2為一鍵，R6為氫且Z1為一 鍵。 3·如請求項1之化合物，其中Z2為一鍵，R6為氫且Z1為 NR7、0、S、CH2、C(0)或 NR7C(0)NR7。 4·如請求項1之化合物，其中Z2-R6不為氫且Z1為一鍵。 5. 如請求項1之化合物，其中Z2-R6不為氫且Z1為NR7、0、 S、ch2、c(o)或 nr7c(o)nr7。 6. 如請求項1之化合物，其中=為單鍵。 7. 如請求項1之化合物，其中=為單鍵且兩Rw均為氫。 8. 如請求項1-7中任一項之化合物，其中Rz若存在則為C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基-或-0-C1-C6烷基。 9. 如請求項8之化合物，其中Rz若存在則為氟、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或 OEt。 10·如請求項1-6中任一項之化合物，其中至少一 Rw為Cl-C6 烷基、鹵基-C1-C6烷基-或-0-(M-C6烷基。 11·如請求項10之化合物，其中至少一Rw為氟、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe 或 OEt。 121775.doc 200813019 12·如請求項1-8中任一項之化合物，其中一 Rw為氫且另一 RW為C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基-或-0-C1-C6烷基。 13·如請求項12之化合物，其中一 Rw為氫且另一 rW為氟、 甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。 14.如請求項卜；^中任一項之化合物，其中ry為視情況經一 或多個以下基團取代之C1-C6脂族基：鹵基、〇H、-C1-C4烧氧基、-C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基）胺基-。 15·如請求項14之化合物，其中ry為曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3 -甲基-丁 基、甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基）-3-甲基-丁基、1-(羥甲基）-3-甲基-丁基、烯 丙基、乙炔基、2-(二乙胺基）乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙 基、羥基·2,2-二甲基-丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三 氟*-丙基或2,2,3,3,3_五氟-丙基。 16·如請求項15之化合物，其中RY為曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、3,3·二甲基-丁基、3-甲基-丁基 或2·甲基-丙基。 17·如請求項U3中任一項之化合物，其中ry為C3-C8環脂 族基或經C3-C8環脂族基取代之C1-C6脂族基·。 18·如請求項17之化合物，其中RYgC3_C6環烷基或經C3-C6 環燒基取代之C1-C6烷基-。 19·如請求項18之化合物，其中ry為環丙基、環己基、環己 基甲基-、環丙基曱基-或環己基乙基-。 20.如請求項丨_13中任一項之化合物，其中^為吡啶基（C1_ 121775.doc 200813019 C6)烷基_、四氫呋喃基（C1_C6烷基）-或N_(C1-C4烷基）-吡 咯啶基-(C1-C6烷基）-。 21 ·如請求項2〇之化合物，其中四氫呋喃—2-基_曱基-、吡咬_ 3- 基-甲基_、吡啶基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶_ 4- 基-甲基-、1H_吲唑_5_基或2_(N_甲基）_吡咯啶_2_基-乙 基… 22·如請求項^3中任一項之化合物，其中RY為苯基或經（苯 基）取代之C1-C6脂族基-，其視情況經至多5個R2取代基 取代’ R2取代基獨立地選自鹵素或具有1_3個選自N、〇 或S之雜原子的5_6員雜環。 23·如請求項22之化合物，其中ry為苯基、2,6_二氟苯基、 苄基、心氟苯基甲基…4_嗎啉幷苯基…2_哌啶基苯基- 或苯基乙基-。
    C3-C6環脂族基或4_7員雜環，其中該雜環視情況經至多 3個Ru取代基取代，其中該雜芳基或雜 選自N、0或S之雜原子。 /一# 24.如X請求項1_23中任一項之化合物，其中_rX為氫且另一 :x為視情況經至多5似3取代基取代之芳基或雜芳基 環’ R3取代基獨立地選自C1_C6脂族基 '苯基、齒素、 25.如請求項24之化合物，為氫且另-Μ為且有至 多繼、代基之苯基W，R3取代基獨立地選自 齒素或4-7員雜環，其中該雜環視情況經至多2個^取代 2取代，其中該雜環具有至多三個選自N、〇或S之雜原 子0 121775.doc 200813019 26·如請求項25之化合物，其中一 Rx為氫且另一 rx為在2位 置經4-7員雜環取代且在3位置經鹵素取代的苯基。 27.如請求項24之化合物，其中一Rx為氳且另一 Rx為苯基或 經以下基團取代之苯基：旅σ秦基、4-甲基-α辰唤_1_基、4-乙基-旅嗪-1-基、4-丙基-旅唤-1-基、4-丁基-哌嗪-1-基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-第三丁基哌嗪-1-基、4-環丙 基旅嗪-1-基、4-第三丁氧羰基-哌嗪_；[_基、4_羥基·哌啶 基、4-乙氧羰基-旅啶_1_基、嗎琳-4_基、卜好_吡唑 基、味唾-1 _基、呢洛咬· 1 _基、3 -二甲胺基· ϋ比洛唆_ 1 · 基、4-(旅咬-1-基）π底咬、。比咬基（丨―甲基旅啶_4_基）旅嗓_ 1·基或1-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基。 28·如請求項24之化合物，其中一Rx為氫且另一 Rx為，比啶基 或經以下基團取代之吡啶基：哌嗪基、4_甲基-哌嗪-j· 基、4-乙基-哌嗪_丨_基、各丙基_哌嗪_丨_基、4_ 丁基_哌 唤-1·基、4_異丙基-哌嗪-1-基、4-第三丁基哌嗪-1-基、 4_環丙基派嗪-1·基、4-第三丁氧羰基-哌嗪-：μ基、4_羥 基·旅σ定基、4_乙氧羰基-哌啶-1-基、嗎啉-4-基、1-丹-吡 坐1-基、咪唑-1-基、吡洛咬4_基、3_二甲胺基_吡咯啶-1·基、4-(哌啶-丨_基）哌啶、吡啶基（丨_甲基哌啶_4_基）哌 嗪-1-基或1-(2,2,2_三氟乙基）哌嗪-1-基。 29·如%請求項i_23中任一項之化合物，其中—rX為氫且另一 R為視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基取代 之苯基或雜芳基·· C1-C6脂族基、氰基、鹵基、鹵基_ C1-C6脂族基-、芳基-C1-C6脂族基-、雜芳基_C1_C6脂族 121775.doc 200813019 基-、芳烷氧基、二（C1-C6脂族基）胺基…_0_C1_C6脂族 基、_S(〇)-Cl-C6脂族基或-S(0)2_C1-C6脂族基。 3〇·如睛求項1_23中任一項之化合物，其中一 Rx為氫且另一 RX為視情況經至多五個R3取代基取代且具有至多三個選 自〇、N或S之雜原子的C3-C7環脂族基或雜環脂族基 環，其中該環視情況與一或多個苯基或雜芳基環稠合。 31·如請求項30之化合物，其中該^係選自環戊基、環己 基、環己烯基、環庚基、四氫_2iy_哌喃基、四氫_2仏噻 南基、9H_^-9-基或派咬基。 32·如凊求項丨_23中任一項之化合物，其中兩個^與其所連 接^碳原子一起形成3_9員單環、9_14員雙環或12_14員 衣芳基、雜芳基或雜環系統，其中各雜芳基或雜環具 有至多3個選自〇、S&N之雜原子；其中由兩個rX形成 之該環系統視情況經至多5個R4取代基取代。 33·如請求項32之化合物，其中該環系統係選自9沁第_9_ =、、四氫4好-哌喃_4_基、四氫_2丑_噻喃基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、哌啶基或丨_节基_ 哌啶-4、基。 士明求項1之化合物，其中該化合物具有式ΙβΑ : 〇
    121775.doc 200813019 其中： 二為4,雜環’其經由碳原子cA與該旅咬環形成螺 其中環A視情況與視情況經至多㈣…取代基取 代之本基或雜芳基環稠合； 其中該環A除氮環原子外亦具有至多兩個選自〇、域 S之其他環雜原子；且 其中％ A除側氧基外亦視情況經至多5個R1取代基取 代。 3 5 ·如睛求項3 4之化合物 i由 ^ ^ 口物其中=為早鍵且以2若存在則為 氫。 3 6 ·如睛求項3 4之化合物，1由 ^ οσ "物其中=為早鍵且Rzg C1-C6烷 基幽基< 1-C6燒基-或_〇_c 1-C6烧基。 37·如請求項36之化合物，其中RZ若存在則為氟、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或 OEt。 38·如請求項34_37中任一項之化合物，其中至少一 一為⑶ C6燒基、_s_cl_C6烷基或_〇_cl_C6烷基。 3 9.如巧求項38之化合物，其中至少一 rW為氟、甲基、乙 基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或 OEt。 4〇·如青求項37之化合物，其中=為單鍵，一 rW為氫且另一 RW為C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基·或_0_C1、C6烷基。 41.如請求項40之化合物，其中一 Rw為氫且另一 rW為氟、 甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。 42·如請求項37之化合物，其中=為單鍵且各Rw為氫。 43·如請求項34_42中任一項之化合物，其中RY為視情況經 121775.doc -10- 200813019 一或多個以下基團取代之C1_C6脂族基：鹵基、〇H、 C1-C4烧氧基、C1-C4炫氧羰基或二-(c卜C4烧基）胺基·。 44.如請求項43之化合物，其中rY為甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3-曱基-丁 基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3 -乙氧基丙基、1-(甲氧羰基）-3 -甲基-丁基、1_(羥甲基）_3·甲基-丁基、烯 丙基、乙炔基、2-(二乙胺基）乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙 基、3-羥基-2,2-二甲基-丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三 氟-丙基或2,2,3,3,3-五氟-丙基。 45·如請求項44之化合物，其中RY為甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、3,3-二曱基-丁基、3-曱基-丁基 或2-甲基-丙基。 46·如請求項34-42中任一項之化合物，其中RY為C3-C8環脂 族基或經C3-C8環脂族基取代之C1-C6脂族基-。 47. 如請求項46之化合物，其中RY為C3-C6環烷基或經C3-C6 環烷基取代之C1-C6烷基-。 48. 如請求項47之化合物，其中0為環丙基、環己基、環己 基甲基-、環丙基甲基-或環己基乙基-。 49. 如請求項34-42中任一項之化合物，其中ry為吡啶基（C1_ C6)烷基-、四氫呋喃基（C1_C6烷基）^N_(C1_C4烷基）_吡 咯啶基-(C1-C6烷基）-。 50·如請求項49之化合物，其中RY為四氫呋喃_2_基-甲基·、 吡啶-3-基-曱基_、吡啶_4_基-乙基_、吡啶_2_基-乙基_、 吡啶-4_基_曱基-、1Η·吲唑·5_基或2_(小甲基）-吡咯啶·2- 121775.doc -11 - 200813019 基-乙基-。 51. 如請求項34_42中任一項之化合物，其中rY為苯基或經 (苯基）取代之C1-C6脂族基-，其視情況經至多5個尺2取代 基取代，R2取代基獨立地選自_素或具有個選自n、 〇或S之雜原子的5-6員雜環。 52. 如請求項51之化合物，其中RY為苯基、2,6-二氟苯基、 卞基、4-氟苯基甲基_、4_嗎啉幷苯基…2_哌啶基苯基- 或笨基乙基-。 53·如X請求項43_52中任一項之化合物，其中_為單鍵，一 RX為氫且另一 RX為視情況經至多5個以3取代基取代之芳 基或雜芳基環，R3取代基獨立地選自C1_C6脂族基、苯 基、i素、C3-C6環脂族基或4-7員雜環，其中該雜環視 情況經至多3個RU取代基取代，其中該雜芳基或雜環具 有至多三個選自N、〇或S之雜原子。 54. 如請求項53之化合物，其中—RX為氫且另一 ^為具有至 多2個R5取代基之苯基或吼啶基，R5取代基獨立地選自 鹵素或具有至多2個代基之4-7員雜環，其中該雜環 具有至多三個選自N、〇或8之雜原子。 衣 55. 如請求項。54之化合物’其中一rX為氫且另一 rX為在2位 置、’二4-7員雜環取代且在3位置經_素取代的苯基。 56·^請求項54之化合物，其中—rX為氫且另―rX為苯基或 、、’7<、下基團取代之笨基：哌嗪基、4_甲基-哌嗪_基、^ 辰秦1 -基、4-丙基-哌嗪_ 1 _基、4_ 丁基_哌嗪_ “ 基、‘異丙基-哌嗪小基、4_第三丁基哌嗪基、舡環丙 121775.doc -12- 200813019 基哌嗪-1-基、‘第三丁氧羰基_哌嗪基、4_羥基_哌啶 基、乙氧羰基_哌啶-1-基、嗎啉-4-基、卜//_吡唑-1-基 米嗤_ 1 -基、吼p各咬_ 1 -基、3 -二甲胺基_ σ比略淀_ 1 · 基、哌啶_丨_基）哌啶、吡啶基（丨—甲基哌啶_4_基）哌嗪_ h基或1-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪基。 57·如請求項54之化合物，其中_RX為氫且另一尺乂為吡啶基 或經以下基團取代之^比啶基：哌嗪基、4_甲基_哌嗪-卜 基、4-乙基-哌嗪-丨_基、4_丙基_哌嗪基、4_ 丁基_哌 唤小基、4-異丙基·派嗪小基、‘第三丁基哌嗪基、 4_環丙基哌嗪-1 —基、4-第三丁氧羰基-哌嗪-1-基、4_羥 基-旅σ定基、4_乙氧羰基-哌啶-1-基、嗎啉-4-基、1-7/-吡 唑-1-基、咪唑基、吡咯啶—丨-基、3_二曱胺基_吡咯啶_ 1-基、4-(哌啶_ι_基）哌啶、吡啶基（丨_甲基哌啶_4-基）哌 嗪-1-基、1-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基。 58·如請求項34_52中任一項之化合物，其中一^為氫且另 一 Rx為視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基取 代之苯基或雜芳基：C1-C6脂族基、氰基、鹵基、_基_ C1-C6脂族基-、芳基-C1-C6脂族基-、雜芳基-C1_C6脂族 基…芳烷氧基、二（C1-C6脂族基）胺基、-0-C1-C6脂族 基、_S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)2-C1-C6脂族基。 59.如請求項34_52中任一項之化合物，其中至少一 rX為氫 且另一 Rx為視情況經至多五個R3取代基取代且具有至多 二個選自Ο、N或S之雜原子的C3-C7環脂族基或雜環脂 族基環，其中該環視情況與一或多個苯基或雜芳基環稠 121775.doc -13- 200813019 合ο 如明，項59之化合物，其中該Rx係選自環戊基、環已 土 &已烯基、5衣庚基、四氫-2打·派喃基、四氫_2凡嘆 南基9H_葙-9-基或σ辰π定基。
    62.如請求項61之化合物，其中該環系統係選自.第_9_ 基、四氫-2i7-哌喃-4-基、四氫·2仏噻喃_4_基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚某、J受ρ、膝贫 厌 衣己烯基、哌啶基或1·苄基- 哌啶-4-基。 61·如气求項34-52中任一項之化合物，其中，鍵，兩 與其所連接之碳原子—起形成3_9Μ單環、Μ員雙 衣或12-14員二核芳基、雜芳基或雜環系統，其中各雜芳 基或X雜環具有至多3個選自之雜原子；其中由兩 個Rx形成之該環系統視情況經至多5個尺4取代基取代。 63.如請求項34·62中任一項之化合物，其中環Α係選自
    A-iii
    其中： 121775.doc -14- 200813019 P 為 0 - 2 ; q為0·2;其限制條件為p+qs2; W及~各自獨立地選自NR1、Ο、S、SO、S02、 C(Rl)2或=CRl(當 P 或 q為 2 時）； WE為-C(R1)2、=c(Rl)…=N_*_N(Rl)_ ; 不存在或係選自、=冰或-N^1)-; 其限制條件為WE與WF*同時為 =N-或-NCR1)-; % B 1為視情況經至多5個R1取代基取代之苯基或5-6員 0 雜芳基環；且 Rl如請求項34中所定義。 64_如明求項63之化合物，其中環A具有式a“。 65·如請求項63之化合物，其中環A具有式A-ii。 66·如請求項63之化合物，其中環八具有式A_iH。 67·如請求項63之化合物，其中環八具有式A_iv。 68.如請求項64或66之化合物，其中均為=c(r1)。 69·如請求項64或66之化合物，其中wE為=c(Rl)_且^為 =N-。 70·如請求項63·69中任一項之化合物，其中1)為〇且(1為〇。 71·如請求項63-69中任一項之化合物，其中卩為丨且9為〇。 72. 如請求項63_69中任一項之化合物，其中{)為〇且4為2。 73. 如請求項63-72中任一項之化合物，其中。 74. 如請求項63-72中任一項之化合物，其中wa為〇。 75. 如請求項63_72中任一項之化合物，其中膂八為〇(]11)2。 76·如請求項63-72中任一項之化合物，其中臂人為（：（]^1)2且]11 121775.doc -15- 200813019 為氫。 77. 如請求項63-72中任一項之化合物 78. 如請求項63-72中任一項之化合物 79_如請求項63-72中任一項之化合物 80.如請求項63-72中任一項之化合物 為氫。 其中WB為NR1。 其中WB為Ο。 其中 WB為 ¢:(1^)2。 其中WB為（：$1)2且以1 81.如睛求項63_72中任一項之化合 , 〇物，其中P為2且WA為 C(R )2-0(1^)2或-CRkCR1-。 82.如請求項63_72中任一項之化合物，其中 或-CRkCR1-。 83·如請求項63之化合物，其中環八係選自·· q為2且wB為
    Ο (X ΝΗ 、〇
    、Ν Η Ο
    N Η Ο A-i-a A-i-b A-1-c ^ κ >: κ Vnh ο丫' ο ο A-i-j A-i-k 或 A_i_l 其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 84.如請求項63之化合物，其中環a係選自： 〜N Η
    ΗΝ， A-i-i ,ΝΗ A-i-d A_i_h ΗΝ 〇 τ Ο 121775.doc -16- 200813019
    其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 85·如請求項63之化合物，其中環a係選自：
    其中該環系統視情況經至多4個R1取代基取代。 86·如請求項63之化合物，其中環a係選自：
    aS A-ii-f
    A-ii-g 其中該環系統視情況經至多4個R1取代基取代。 87·如請求項丨之化合物，其中該化合物具有式: 121775.doc •17· 200813019 Ο
    —其為視情況與視情況經至多5個R1取代基取代之 苯基裱或雜芳基環稠合之4-7員雜環； 其中該環A除氮環原子外亦含有至多兩個選自〇、 S之其他環雜原子；且 其中環A除側氧基外亦視情況經至多5個Rl取代基取 代。 88. 如凊求項87之化合物，其中ry為視情況經一或多個以下 基團取代之C1-C6脂族基：鹵基、〇H、C1-C4烷氧基、 C1_C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基）胺基_。 89. 如請求項88之化合物，其中ry為甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3_甲基-丁 基、2-曱基-丙基、2 -甲氧基-乙基、3·乙氧基丙基、ι_ (甲氧羰基）-3-甲基-丁基、1-(羥甲基）-3·甲基-丁基、烯 丙基 '乙炔基、2-(二乙胺基）乙基、1-曱基-2_甲氧基-乙 基、3-羥基_2,2-二甲基-丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三 氟·丙基或2,2,3,3,3·五氟-丙基。 90. 如請求項89之化合物，其中RY為甲基、乙基、丙基 '異 丙基、丁基、第三丁基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基 或2-甲基-丙基。 121775.doc -18· 200813019 91·如請求項87之化合物，其中RY為C3-C8環脂族基或經C3-C8環脂族基取代之ci-C6脂族基-。 92·如請求項87之化合物，其中RY為C3-C6環烷基或經C3-C6 環烷基取代之C1-C6烷基-。 93·如請求項92之化合物，其中尺¥為環丙基、環己基、環己 基甲基-、環丙基甲基-或環己基乙基-。 94·如請求項87之化合物，其中RY為吡啶基（C1-C6)烷基·、 四氫呋喃基（C1-C6烷基）-或N-(C1-C4烷基）-吡咯啶基-(C1-C6燒基）_。 95·如請求項94之化合物，其中rY為四氫呋喃_2_基_甲基一、 ϋ比ϋ定_3_基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-' "比咬_4_基-甲基-、1Η·吲唑_5·基或2-(Ν-甲基）-吡咯啶-2-基-乙基-。 96.如請求項87之化合物，其中rY為苯基或經（苯基）取代之 C1_C6腊族基，其視情況經至多5個112取代基取代，R2取 代基獨立地選自_素或具有1-3個選自N、Ο或S之雜原子 的5-6員雜環。 97·如請求項96之化合物，其中^為苯基、2,6-二氟苯基、 苄基、‘氟苯基甲基_、4_嗎啉幷苯基_、2_哌啶基苯基_ 或本基乙基-。 98.如4求項87_97中任一項之化合物mX為視情況經 至夕5個R3取代基取代之芳基或雜芳基環，R3取代基獨 立地選自C1 -C6脂族基、笨基H、C3-C6環脂族基或 4·7貝雜環’其中該雜環視情況經至多3個RU取代基取 121775.doc -19- 200813019 0或S之 代’其中該雜芳基或雜環具有至多三個選自N 雜原子。 如！求項98之化合物，其中Rx為具有至多2個R3取代基 四# 土或比σ疋基，R3取代基獨立地選自鹵素或舡7員雜 衣其中该雜環視情況經至多2個Ru取代基取代，其中 該雜環具有至多三個選自Ν、Ο或S之雜原子。 〇
    100·如明求項99之化合物，其中RX為在2位置經4_7員雜環取 代且在3位置經!|素取代之苯基。 1〇1·如請求項"之化合物，丨中RX為吼咬基、苯基或經以下 基團取代之苯基··哌嗪基、4_甲基-哌嗪_丨_基、4_乙基_ 辰秦_1-基、4-丙基-哌嗪_丨_基、4_丁基_哌嗪_丨_基、4_異 丙基-哌嗪―1-基、4_第三丁基哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪_ 4弟一 丁氧基幾基辰嗓-1-基、4 -經基-派唆基、4_ 乙氧基羰基-哌啶_丨_基、嗎啉·‘基、卜好·吡唑-丨―基、咪 坐1基、吡咯啶-1_基、3_二甲胺基-吡咯啶-丨_基、4_(旅 啶基）哌啶、吡啶基（1-甲基哌啶-4-基）哌嗪-1-基或1-(2,2,2-二鼠乙基）派嗓_ι —基。 102. 如明求項87-97中任一項之化合物，其中rX為視情況經 一或多個獨立選自以下基團之取代基取代之苯基或雜芳 基：CKC6脂族基、氰基、鹵基、鹵基-C1-C6脂族基·、 芳基-C1-C6脂族基-、雜芳基_ci-C6脂族基-、芳烷氧 基、二（C1-C6脂族基）胺基-、-〇_ci-C6脂族基、-S(O)-C1-C6脂族基或脂族基。 103. 如請求項87-97中任一項之化合物，其中rX為視情況經 121775.doc -20- 200813019 至多五個R3取代基取代且具有至多三個選自〇、N4S之 雜原子的C3-C7環脂族基或雜環脂族基環，其中該環視 情況與一或多個苯基或雜芳基環稠合。 如明求項103之化合物，其中該Rx係選自環戊基、環己 基環已烯基、環庚基、四氫_2fn辰喃基、四氫-2H-口塞 喃基、9H-苐冬基或哌啶基。 1〇5·如請求項87之化合物，其中環A係選自：
    Wc^-C(R1)2 . C(0)ic=CR1.； r為 0-2 ; 其中： WD為 N或=C-; 、=N-或-NCR1)-; W 不存在或選自-C(ri)2、=c(Ri)·、=N•或 _n(r1)_ ;其 限制條件為^^與…17不同時為=N-或-N^1)-; Y為 C(O)、s(0)或 s(0)2 ;且 環B1為視情況經至多5個111取代基取代之苯基或5_6員 雜务基環；且===為單鍵或雙鍵。 106·如請求項1〇5之化合物，其中wc^_c(r1)2。 107·如晴求項105之化合物，其中wc為 121775.doc -21 - 200813019 1〇8·如請求項105之化合物，其中Wc為C(O)。 如吻求項105-108中任一項之化合物，其中r為〇。 110.如請求項1〇5_1〇8中任一項之化合物，其中r為1。 1H·如請求項1〇5-1〇8中任一項之化合物，其中r為2。 112·如請求項i〇5_ul中任一項之化合物，其中wd為N。 113·如請求項i〇5_ul中任一項之化合物，其中冒0為=(：_。 114·如請求項105-113中任一項之化合物，其中γ為C(〇)。 115·如請求項105_113中任一項之化合物，其中¥為％〇)。 Γ 116·如請求項105-113中任一項之化合物，其中丫為8(0)2。 117·如請求項1〇5之化合物，其中環a係選自：
    * 八-V 一 j Λ_ν_Κ; 其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 Π8.如請求項105之化合物，其中環a係選自： 121775.doc 22- 200813019 Ο
    A_vi-a Α - vi-b A-vi-c A-vi-d
    其中該環視情況經至多4個R1取代基取代。 119.如請求項1〇5之化合物，其中環A視情況經至多5個選自 以下基團之取代基取代：C1-C6脂族基、C1-C6脂族基- 氧基、C1-C6鹵代脂族基、CN、鹵基、側氧基、視情況 經取代之C3-C7環脂族基，或選自以下基團之視情況經 取代之％:苯基、σ夫喃基、σ比洛基、σ比洛琳基、σ比嘻咬 基、咪唑基、咪唑淋基、咪唑啶基、吡唑基、吡唾嘛 基、咣唑啶基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎 淋基。 120·如請求項105-119中任一項之化合物，其中Ri中之Q為 鍵。 、、、 121. 如請求項1〇5_119中任一項之化合物，其中r1中之 為 Q-R’。 122. 如請求項1〇5_119中任一項之化合物，其中q存在且尺為 氫。 … 121775.doc •23 - 200813019 123. 如請求項105-119中任一項之化合物，其中Q存在且化為 C1-C6脂族基。 124. 如請求項123之化合物，其中R為曱基、乙基、丙基或丁 基。 125. 如請求項121之化合物，其中W為氫。 126. 如請求項121之化合物，其中R，為視情況經至多3個選自 以下基團之取代基取代的C1-C8脂族基：鹵基、CN、 CF3、CHF2、OCF3或OCHF2，其中該C1-C8脂族基中至 (] 多兩個亞甲基單元視情況置換為-CO-、-C0NH(C1-C4烧 基）-、-C〇2-、-oco-、-N(C1-C4 烷基）C〇2-、-0-、 -N(C1-C4 烷基）C0N(C1-C4 烷基）-、-〇CON(Cl-C4 烷基）-、-N(C1-C4 烷基）CO-、-S-、-N(C1-C4 烷基）-、 -S02N(C1-C4 烷基）_、N(C1-C4 烷基）S〇2-或 _N(C1-C4 烷 基）S02N(C1-C4 烷基）-。 127. 如請求項121之化合物，其中R，為具有Ο·3個獨立選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或完全不 I# 飽和單環，其中R’視情況經至多3個選自鹵基、CN、 CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或ChC6烷基之取代基取 代，其中該C1-C6烷基中至多兩個亞曱基單元視情況置 換為-CO-、-C0NH(C1-C4 烷基）-、-C02-、-OCO-、 -N(C1-C4烷基）C02-、-0-、-N(C1-C4烷基）C0N(C1-C4烷 基）-、-OCON(Cl-C4 烷基）-、_N(C1_C4 烷基）CO-、-S-、 -N(C1_C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1_C4 烷 基）S02-或-N(C1-C4烷基）S02N(C1-C4烷基）-。 121775.doc -24- 200813019 128.如請求項121之化合物，其中R，為具有〇-5個獨立選自 氮、氧或硫之雜原子的8-12員飽和、部分不飽和或完全 不飽和雙環系統，其中R’視情況經至多3個選自鹵基、 CN、CF3、CHF2、〇CF3、OCHF2 或 C1-C6 烷基之取代基 取代，其中該C1-C6烷基中至多兩個亞甲基單元視情況 置換為 _CO_、_CONH(Cl-C4 烧基）-、_C〇2-、-0C0-、 -N(C1-C4烷基）C(V、-〇-、·Ν(€η-〔4烷基）C0N(C1-C4烧 基）-、-OCON(Cl-C4 烷基）_、-N(C1-C4 烷基）CO-、-S-、 f" -N(C1-C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1-C4 烧 基）S02-或-N(C1-C4烷基）S02N(C1-C4烷基° 129·如請求項121之化合物，其中出現之兩個R·與其所結合之 原子一起形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的 視情況經取代之3 -12員飽和、部分不飽和或完全不飽和 單環基或雙環，其中R1視情況經至多3個選自齒基、 CN、CF3、CHF2、〇CF3、OCHF2 或 ChC6烷基之取代基 取代，其中該Cl-C6烷基中至多兩個亞甲基單元視情況 C、 . 置換為 _CO_、烷基）-、_C02-、_OCO_、 -N(C1-C4烷基）C02-、-〇-、-N(C1-C4烷基）CON(Cl-C4烷 基）-、-OCON(Cl-C4 烷基）-、-N(CM-C4 烷基）CO-、-S-、 -N(C1_C4 烷基）-、-S02N(C1-C4 烷基）-、N(C1-C4 烷 基）S02•或 _N(C1-C4烷基）S02N(C1-C4烷基）-。 130. —種選自表1或表1A之化合物。 131· —種醫藥組合物，其包含如請求項1-130中任一項之化合 物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 121775.doc -25- 200813019 其進一步包含額外治療 132.如請求項131之醫藥組合物， 劑0 種’口療、預防、改善、控制或減輕受檢者之 之話、亡U丨、丄、1 . 「或 頭痛；偏頭痛；叢集性 k性疼痛，神經原性炎 眼痛；牙痛；糖尿病； 多種病狀或疾病之風險的方法 頭痛；慢性緊張性頭痛；疼痛 症及炎症性疼痛；神經性疼痛 一
    ::島素依賴性糖尿病；血管病症；炎症支 ^ g反應性過度、哮喘；休克；敗血症；鵃片戒斷症候 y，馬非耐文症；男女潮熱；過敏性皮炎；腦炎；腦外 傷；癲癇症；神經變性疾病；皮膚疾病；神經原性皮膚 赤紅、皮膚玫瑰色及紅療；耳鳴；炎症性腸病、大腸 &症或膀胱炎’該方法包含向該有需要之受檢者投與治 '、有文畺之如Μ求項丨之化合物或包含該化合物之醫藥 學上可接受之組合物。 134.如凊求項133之方法，其中該方法係用於急性或預防性 治療頭痛，包括偏頭痛及叢集性頭痛。 135·如明求項133或134之方法，其進一步包含額外藥劑。 136·如明求項！ 3 5之方法，其中該額外藥劑係選自消炎劑、 止痛劑或防偏頭痛劑。 137·如請求項136之方法，其中該額外藥劑係選自介白素抑 制劑、NK-1受體拮抗劑、NMDA拮抗劑、NR2B拮抗 劑’緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體促效劑；鈉通道 阻斷劑、鴉片促效劑、脂氧合酶抑制劑、α受體拮抗 劑、α受體促效劑、類香草素受體拮抗劑、mGluR5促效 121775.doc -26- 200813019 劑、拮抗劑或增效劑、GAB A A受體調節劑、煙驗拮抗 劑或促效劑、蕈毒鹼促效劑或拮抗劑、選擇性血清素再 攝取抑制劑、三環抗抑鬱藥、白細胞三烯拮抗劑、氧化 氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑。 138·如請求項135之方法，其中該額外藥劑係選自麥角生物 驗。 139. 如凊求項135之方法，其中該額外藥劑係選自p腎上腺素 * 拮抗劑、MAO抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、抗驚厥藥、 Γ 血管緊張素11拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或八型肉 毒桿菌毒素。 140. 如請求項135之方法，其中該額外藥劑係選自：增效 劑’諸如咖#驗；Η2拮抗劑；解充血藥；止咳藥；利尿 劑；促動力劑；或鎮靜性或非鎮靜性抗組織胺。
    121775.doc -27- 200813019 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121775.doc
TW096121362A 2006-06-13 2007-06-13 CGRP receptor antagonists TW200813019A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81317806P 2006-06-13 2006-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200813019A true TW200813019A (en) 2008-03-16

Family

ID=38832524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096121362A TW200813019A (en) 2006-06-13 2007-06-13 CGRP receptor antagonists

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2027106A2 (zh)
JP (1) JP5382799B2 (zh)
CN (1) CN101501009A (zh)
AR (1) AR061362A1 (zh)
AU (1) AU2007258294A1 (zh)
CA (1) CA2655085A1 (zh)
IL (1) IL195807A0 (zh)
MX (1) MX2008015906A (zh)
NZ (1) NZ574097A (zh)
TW (1) TW200813019A (zh)
WO (1) WO2007146349A2 (zh)
ZA (1) ZA200810791B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7834000B2 (en) * 2006-06-13 2010-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
US8383629B2 (en) * 2008-02-27 2013-02-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
JP5923375B2 (ja) * 2012-04-24 2016-05-24 花王株式会社 Ｃｇｒｐ応答性促進剤
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
JO3669B1 (ar) * 2015-01-06 2020-08-27 Ferring Bv بيبتيدات مضَادَّة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين
WO2019112024A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 キッセイ薬品工業株式会社 ピロリジン化合物
JP7281470B2 (ja) 2018-01-19 2023-05-25 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃ５ａ受容体調節剤
WO2021005494A1 (en) * 2019-07-05 2021-01-14 Allergan Pharmaceuticals International Limited Cgrp antagonists and clostridial derivatives for the treatment of neuropsychiatric and neurological disorders
WO2021005493A1 (en) * 2019-07-05 2021-01-14 Allergan Pharmaceuticals International Limited Cgrp antagonists and botulinum toxins for the treatment of inflammatory and neurologic disorders
PE20250603A1 (es) 2022-01-18 2025-02-26 Maze Therapeutics Inc Inhibidores de apol1 y metodos de uso
WO2024261710A1 (en) * 2023-06-21 2024-12-26 Valo Health, Inc. Spirocyclic parp inhibitors and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4490809B2 (ja) * 2002-06-05 2010-06-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬
WO2004017965A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Ionix Pharmaceuticals Limited 1,3-thiazolin-4-ones as therapeutic compounds in the treatment of pain
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7476665B2 (en) * 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ574097A (en) 2012-01-12
MX2008015906A (es) 2009-03-06
JP5382799B2 (ja) 2014-01-08
CN101501009A (zh) 2009-08-05
JP2009539997A (ja) 2009-11-19
IL195807A0 (en) 2009-09-01
EP2027106A2 (en) 2009-02-25
AR061362A1 (es) 2008-08-20
ZA200810791B (en) 2010-03-31
WO2007146349A3 (en) 2008-09-25
AU2007258294A1 (en) 2007-12-21
WO2007146349A2 (en) 2007-12-21
CA2655085A1 (en) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200813019A (en) CGRP receptor antagonists
CA3007462C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2049532B1 (en) Cgrp receptor antagonists
TWI314931B (en) Cgrp receptor antagonists
KR20230107570A (ko) 표적화 단백질의 분해를 위한 트리시클릭 이종이관능성 화합물
US7834000B2 (en) CGRP receptor antagonists
TW201819386A (zh) Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
AU2011268073B2 (en) D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
TW201006821A (en) Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
TW200946521A (en) Compounds useful as inhibitors of ROCK kinases
TW200813008A (en) Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists
TW200843756A (en) Benzimidazole derivatives and methods of use thereof
JP2010520199A (ja) ピペリジン誘導体およびその使用方法
CA3027495A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
TW200911792A (en) Benzimidazole derivatives
BR112013011448B1 (pt) Composto, composição farnmacêutica, e, uso do composto
CN101076527B (zh) 三环酰苯胺螺乙内酰脲cgrp受体拮抗剂
JP2013542261A (ja) ピペリジノンカルボキサミドインダンｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
CA3121199A1 (en) Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CA3231246A1 (en) Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
US8163737B2 (en) CGRP receptor antagonists
TW200838504A (en) Functionally selective α2C adrenoreceptor agonists
EP3960736A1 (en) Heterocyclic compound, application thereof, and composition containing same
CA3185469A1 (en) Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CA3006966A1 (en) Piperidinyl nociceptin receptor compounds