TW200811161A - Heterocyclic substituted piperazine compounds with CXCR3 antagonist activity - Google Patents

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200811161 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有CXCR3拮抗劑活性之新穎經雜環取代 之六氫D比畊；含有一或多種該等拮抗劑、與其他具有趨化 激素活性之化合物組合之一或多種該等拮抗劑、與已知免 疫抑制劑組合之一或多種該等拮抗劑的醫藥組合物，已知 免疫抑制劑之非限制實例包括曱胺喋呤（Methotrexate)、干 擾素、環孢菌素（cyclosporin)、FK-506及FTY720 ;製備該 等拮抗劑之方法及使用該等拮抗劑調節CXCR3活性之方 法。本發明亦揭示使用該等CXCR3拮抗劑治療（非限制實 例包括緩解性、治癒性及預防性治療）牽涉CXCR3之疾病 及病狀的方法。牽涉CXCR3之疾病及病狀包括（但不限於） 發炎性病狀（牛皮癬及發炎性腸病）、自體免疫性疾病（多發 性硬化症、類風濕性關節炎）、固定型藥疹、皮膚遲發型 過敏反應、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及結核樣麻風。亦 已指出C X C R 3拮抗劑活性為腫瘤生長抑制以及移植排斥反 應（例如同種異體移植排斥反應及異種移植排斥反應）的療 法。 【先前技術】 趨化激素構成在發炎中產生且調節白血球募集之細胞激 素家族（Baggiolini，M·等人，ddv· /mmwo/·，55: 97-179 (1994) ； Springer, T. Α.3 Annual Rev. Physio., 57: 827-872 (1995) ;及 Schall，T. J.及 Κ· B. Bacon，Cz/rr. 巧· 6: 865-873 (1994))。趨化激素能夠選擇性引起血 122229.doc 200811161 液之有形成分（除紅血球外）的趨化性，該等有形成分包括 白血球，諸如嗜中性白血球，單核細胞，巨嗤細胞，嗜伊 紅血球，嗜鹼細胞，肥大細胞，及淋巴細胞，諸如τ細胞 及Β細胞。除刺激趨化性外，在反應性細胞中趨化激素可 選擇性地引起其他變化，包括細胞形狀之變化、胞内游離 鈣離子之濃度（[Ca2+]i)瞬時升高、顆粒胞吐、整合素向上 调喊、形成生物活性脂質（例如白細胞三烯）及與白血球活 化相關之呼吸爆發。因此，趨化激素為發炎性反應之早期 觸發劑，引起發炎性介體釋放 '趨化性及溢出至感染或發 炎位點。 趨化激素涉及一級結構且共用四個形成二硫鍵的保守半 胱胺酸。基於該保守半胱胺酸基元，該家族可分成不同分 支，包括：C-X-C趨化激素（α-趨化激素），其中開頭兩個 保守半胱胺酸藉由插入之殘基分開（例如IL_8、Ιρ_1()、

Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROa、GR〇p、 GROS、NAP-2、NAP-4);及C-C趨化激素（β-趨化激素）， 其中開頭兩個保守半胱胺酸為相鄰殘基（例如MIp_la、 ΜΙΡ_1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggi〇lini，Μ·及 Dahinden，C. A.，Immunology Today， 15: 127-133 (1994))。大多數CXC-趨化激素吸引嗜中性白 血球。舉例而言，CXC-趨化激素介白素-8(IL_8)、GR〇a及 嗜中性白企球活化肽2(ΝΑΡ·2)為嗜中性白血球之有效趨化 因子及活化劑。名為Mig(藉由干擾素-γ誘導之單核因子）及 ΙΡ-10(干擾素·γ可誘導之10 kDa蛋白質）之CXC_趨化激素在 122229.doc 200811161 誘導活化末梢血液淋巴細胞之趨化性中尤具活性。 cc-趨化激素通常選擇性較少且可吸引多種白血球細胞 力員型包括單核細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼細胞、T淋巴細 胞及自然殺傷細胞。諸如人類單核細胞趨化性的蛋白質卜 3(MCP_1、MCP-2 及 MCP.3)、rANTES(調節活化、正常 τ 表達及分泌）及巨噬細胞發炎性蛋白丨以及丨β(ΜΙρ_丨以及Mip_ 1β)之CC-趨化激素之特徵在於為單核細胞或淋巴細胞之趨 化因子及活化劑，但似乎不為嗜中性白細胞之趨化因子。 結合CXC-趨化激素IP-10& Mig之趨化激素受體已經選 殖、表徵（Loetscher，M·等人，J· Exp Med·，184: 963-969 (1996))且命名為CXCR3。CXCR3為具有7個跨膜結構域之 G蛋白偶合受體且已顯示其限制性地表現在活化τ細胞， 較佳人類Th 1細胞中。在結合適當配位體之過程中，趨化 激素受體經由相關G蛋白轉換胞内信號，引起胞内鈣濃度 快速增加。 CXCR3受體介導響應ΐρ_ι〇及]^§之Ca2+(約離子）移動及 趨化性。CXCR3表現細胞對於CXC-趨化激素il-8、 GROa、NAP-2、GCP-2(粒細胞趨化蛋白-2)、ENA78(得自 上皮細胞之嗜中性白細胞活化肽78)、PF4(血小板因子句或 CC-趨化激素^〇?-1、]\^?-2、^^?-3、]^€?-4、^11?- Ια、ΜΙΡ-ΐβ、RENTES、13 09、嗜酸性粒細胞趨化因子或 淋巴細胞趨化因子無顯著反應。此外，亦已發現CXCR3、 I-TAC(干擾素·可誘導之τ細胞α趨化因子）之第三配位體以 高親和力與受體結合且介導功能性反應（Cole，Κ· E·等人， 122229.doc 200811161 J. Ex/7. Med·，187: 2009-2021 (1998))。 人類CXCR3在活化T淋巴細胞中的受限表現及CXCR3之 配位體選擇性為顯著的。人類受體高度表現於IL-2活化T 淋巴細胞中，但在靜息T淋巴細胞、單核細胞或粒細胞中 未偵測到（Qin，S·等人，C/h. hvew.，101: 746-754 (1998))。受體分布之其他研究指出儘管CD20 + (B)細胞及 CD56 + (NK)細胞中之一部分亦表現該受體，但主要為CD3 + 細胞表現CXCR3，包括CD95+、CD45RO+及CD45RA低（與 先前活化一致之表型）細胞。在活化T淋巴細胞中之選擇性 表現十分受關注，因為已報導吸引淋巴細胞之趨化激素 (例如 MCP-1、MCP-2、MCP-3、ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ、 RANTES)之其他受體亦藉由諸如嗜中性白血球、嗜伊紅血 球及嗜鹼細胞之粒細胞以及單核細胞表現。該等結果提出 CXCR3受體與效應T細胞之選擇性募集有關。 CXCR3識別名為IP-10、Mig及I-TAC之不尋常CXC-趨化 激素。儘管IP-10、Mig及I-TAC屬於CXC亞家族，但與為 嗜中性白血球之有效趨化因子之IL-8及其他CXC-趨化激素 相比，IP-10、Mig及I-TAC之主要目標為淋巴細胞，特別 為諸如經活化或刺激之T淋巴細胞及自然殺傷（NK)細胞之 效應細胞（Taub，D_ D.等人，J Exp. MW·，177: 1809-1814 (1993) ； Taub， D. D.等人，J· Immunol·, 1 55: 3877-3888 (1995) ； Cole，K. E.等人，/· Exp· Med., 187: 2009-2021 (1998))。（NK細胞為大顆粒淋巴細胞，其缺乏抗原識別之 特異性T細胞受體，但具有抗諸如腫瘤細胞及病毒感染細 122229.doc -10- 200811161 胞之細胞的細胞溶解活性。）一致地，IP-ίο、Mig及I-TAC 缺乏ELR基元（在彼等有效誘導嗜中性白血球趨化性之 CXC-趨化激素中之必需結合抗原決定基）（ciark-Lewis，I. 等人，丄 C/2em· 266: 23128-23 134 (1991) ; Hebert，C· Α·等人，J·万沁/· C/zem·，266 : 18989-18994 (1991);及

Clark-Lewis，1·等人，Pr〇c· dead. Sc/. t/M，90 : 3574-3577 (1993))。另外，已報導重組人類Mig與重組人 類IP-10誘導腫瘤滲透淋巴細胞（TIL)中之鈣通量（Liao, F.等 人，/ 五xp· MW，182: 1301-1314 (1995))。雖然已報導IP-10活體外誘導單核細胞之趨化性（Taub，D. D.等人，五χρ. MW·，177: 1809-1814 (1993)，未鑑別出可靠受體），但人 類Mig及I-TAC呈現高度選擇性且不顯示該效應（Liao，F.等 人 ’乂心Φ· Med.，1 82: 1301-13 14 (1995) ; Cole，Κ· E·等 人，乂五χρ· Med.，187: 2009-2021 (1998))。在諸如牛皮 癬、固定型藥疹、皮膚遲發型過敏反應及結核樣麻風之發 炎性病狀以及腫瘤中之多種組織中及在例如實驗腎小球腎 炎及實驗變應性腦脊髓炎之動物模型研究中誘導IP_ 1 〇表 現。IP-10具有T細胞依賴型之有效活體内抗癌效應，據報 導IP-1 〇為活體内血管生成抑制劑且可活體外誘導NK細胞 之趨化性及脫粒作用，此提出其作為NK細胞募集及脫粒 作用（例如在腫瘤細胞破壞中）之介體的作用（Luster，A. D. 及 ρ· Leder，J· Exp. Med·，178: 1057-1065 (1993) ; Luster， Α· D·等人，/ Mei 182: 219-231 (1995) ; Angiolillo, A· L·等人，J, Med·，182: 155-162 (1995) ; Taub，D. 122229.doc 11 200811161 D.等人，J· 155: 3877-3888 (1995)) 〇 IP-10、

Mig及I-TAC之表現模式亦與其他CXC趨化激素之表現模式 不同，不同之處在於IP-10、Mig及I-TAC各自之表現由干 擾素-γ(ΙΡΝδ)誘導，而IL-8之表現由IFNS向下調節（Luster， A. D·等人，315 : 672-676 (1985); Farber，J. M·， Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 87 : 5238-5242 (1990) ； Farber, J. M.? Biochem. Biophys, Res. Commun., 192 (1)： 223-230 (1993) ; Liao，F.等人，J· Med·，182: 1301-13 14 (1995) ; Seitz，M.等人，J, C7h. /πνα，·，87 : 463-469 (1991) ; Galy，Α· Η. M.及 H. Spits，J. /mm關〇/.，147:3823-3830 (1991); Cole，Κ· E.等人，J.五χΡ· Med.，187 : 2009- 2021 (1998))。 已認為趨化激素為長期尋找之募集淋巴細胞之介體。發 現若干CC-趨化激素引起淋巴細胞趨化性（L〇etscher，ρ·等 人，FdS五5丄，8: 1055-1060 (1994))，然而，其對粒細胞 及單核細胞亦具有活性（Uguccioni，M.等人，£：wr. j /mmiz㈣/·，25: 64-68 (1995) ; Baggiolini，M•及 c· a Dahinden，15: 127-133 (1994))。對於 IP- 1 0、Mig及I-TAC而吕情況則不同，其在對包括經活化之τ 淋巴細胞及ΝΚ細胞之淋巴細胞之作用方面具有選擇性， 且其結合CXCR3(不識別許多其他趨化激素之受體）且其展 現表現之選擇性模式。 鑒於該等觀察，合理地推斷在諸如遲發型過敏病變之發 炎性病變、病毒感染位點及某些腫瘤中形成特徵性滲透為 122229.doc -12- 200811161 經CXCR3介導之過程且藉由€^(：113表現調節。由於活化而 載有CXCR3受體之淋巴細胞（特別丁淋巴細胞）可藉由ιρ· 10、Mig及/或I-TAC募集至發炎性病變、感染位點及/或腫 瘤中，此可藉由干擾素-γ局部地誘導。因此，CXCR3在選 擇性募集淋巴細胞，特別諸如經活化或刺激之丁淋巴細胞 之效應細胞中起作用。因此，經活化及效應丁細胞已牵涉 許多疾病，諸如移植排斥反應、炎症、類風濕性關節炎、 多發性硬化症、發炎性腸病及牛皮癬。因此，CXCR3代表 發展新穎療法之期望目標。 參考？(：丁公開案第冒〇93/1〇〇91號（申請者：（}1狀〇(^〇叩

Limited，丨993年5月27日公開），其揭示具有下式之作為血 纖維蛋白原依賴型血小板凝集之抑制劑之哌啶乙酸衍生 物： /

該類別之說明性化合物為

亦參考PCT公開案第w〇 99/20606號（申請者：τ • Uriaeh & CIA· S.A·，1999年4月29曰公開），其揭示具有下 ^卜式之作 122229.doc -13 - 200811161 為血小板凝聚抑制劑之六氫"比畊：

X2\

Ri-H 亦參考US專利申請案第US 2002/0018776 Α1號（申請 者：Hancock等人，2002年2月14日公開）其揭示治療移植 排斥反應之方法。 亦參考PCT公開案第WO 03/0981 85 A2號（申請者： Renovar，Inc.，2003年11月27日公開），其揭示藉由偵測尿 中之例如CXCR3及CCL趨化激素之趨化激素診斷及預測器 官移植排斥反應之方法。 亦參考PCT公開案第WO 03/082335 A1號（申請者： Sumitomo Pharmaceuticals Co· Ltd·，2003 年 10 月 9 日公 開），其揭示篩選CXCR3配位體之方法及藉由偵測生物樣 品中CXCR3配位體之表現量診斷2型糖尿病之方法。 亦參考PCT公開案第WO 02/085861號（申請者： Millennium Pharmaceuticals，Inc. 2002 年 1 0 月 3 1 日公開）， 其揭示具有下式之咪唑啶化合物及其用作CXCR3拮抗劑之 用途： 122229.doc -14- 200811161

該類別之說明性化合物為：

亦參考PCT公開案第WO 03/101970號（申請者：

SmithKline Beecham Corporation，2003 年 12 月 1 1 日公開）， 曷丁具有下式之咪唑鑌化合物及其用作（^€113拮抗劑之

Ri

该類別之說明性實例為： I22229.doc -15- 200811161

亦參考US專利申請案第US 2003/0055054 A1號（申請 者：Medina等人，2003年3月20日公開）及相關專利US 6,794,379 B2(申請者：Medina等人，2004年9月21曰公 開），其揭示具有下式之具有CXCR3活性之化合物：

R2 R4 N L——R3 該類別之說明性化合物為：

亦參考US專利第6，124,319號（申請者：MacCoss等人， 2000年9月6曰申請），其揭示具有下式之適用作趨化激素 受體調節劑之化合物·· 122229.doc -16- 200811161

亦參考PCT公開案第WO 03/070242 A1號（申請者： CELLTECH R& D limited，2003 年 8 月 28 日公開），其揭示 具有下式之適用作”治療發炎性疾病之趨化激素受體抑制 劑’’之化合物： 〇

亦參考 PCT公開案 WO 04/074287 Al、WO 04/074273 Al、W〇 04/74278(申請者：AstraZeneca R & D 2004年 2 月 19曰公開），其揭示具有下式之吡啶衍生物，其製備方法 及其在調節自體免疫性疾病中之用途：

其中R3為苯基或具有1或多個氮原子之5或6員芳族環。 亦參考美國專利申請公開案US2006/0036093 A1，2006年 2月1 6日公開，其提及與CXCR3受體結合之某些嘧啶酮化 122229.doc -17· 200811161 合物。 存在對於能夠調節CXCR3活性之化合物之需要。舉例而 s ’存在對於治療例如下列疾病及病狀之與CXCR3有關之 疾病及病狀的新穎治療及療法的需要：發炎性病狀（牛皮癬及發炎性腸病）、自體免疫性疾病（多發性硬化症、類風 濕|±關節义）及移植排斥反應（例如同種異體移植排斥反應 及/、種私植排斥反應）以及感染性疾病、癌症及腫瘤、固 疋里某療、皮膚遲發型過敏反應、〖型糖尿病、病毒性腦 膜炎及結核樣麻風。 存在對於治療或預防或改善與C χ C R 3有關之疾病及病狀 之一或多種症狀之方法的需#。存在對於使用本文提供之 化合物調節CXCR3活性之方法的需要。【發明内容】 物： 在本發明之許多實施例中’本發明提供式1之新穎化合 R6 (R10) R12 (R11)

N、Y/D 式1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或6旨，其中·· G為-CeN或 122229.doc 200811161

X為N、0、烷基、環烷基、雜芳基、雜環基或雜 基； Z為N或NO ; R1及R2獨立地*存在或存在，且若存在，則各自係獨立 地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、烷氧基、烯 基、環烷基、環烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、胺 基、-烷基胺基、甲脒基（amidinyl)、甲醯胺基、氰基、羥 基、脲基、-N三CH、=NCN、_(CH2)q〇H，_(CH2)qQR31、 -(CH2)qNH2 、-(CH2)qNHR” 、_(CH2)qN(R31)2 、 -(CH2)qC( = 0)NHR31、-(CH2)qS02R31、_(CH2)qNHS02R31、 -(CH2)qS02NHR31、-C( = S)N(H)烧基、-N(H)-S(0)2-烷基、 -N(H)C( = 0)N(H)_烷基、-s(0)2烷基、_s(〇)2N(H)烷基、 -s(o)2n(烷基）2、_s(0)2 芳基、弋(=S)N(H)環烷基、 -C(=0)N(H)NH2、-c(=0)烷基、-c(=o)芳基、-c(=0)雜烷 基、雜芳基、雜環基及雜環烯基；或者當X為N時，該N連 同R1及R2形成環烷基、雜環基、雜芳基或-N=C(NH2)2 ; R、R及R部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以 下各基團組成之群·· Η、烷基、烷基芳基、芳基烷基、 -C(=0)烷基、-cN、cF3、OCF3、鹵烷基、環烷基、鹵 素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=0)N(R3G)2、 -N(R30)2、_NS〇2r31、-OR30、_so2(r31)、-so2nhr30、 122229.doc -19· 200811161 -N(R3°)C( = 〇)N(R3G)2及-n(r30)c(=〇)r31 ; R7及R8相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基團組 成之群：H、烧基、烧基芳基、雜芳基、羥基、_CN、炫 氧基、-N(R3G)2、-N(H)S(0)2烷基、_N(H)c(=〇)N(H)烷 基、_(CH2)qOH、-(CH2)q〇 烷基、_(CH2)qN(H)_ 烷基、 -(CH2)qN(H)-S(0)2烷基及-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者 R7及R8連同所示其所連接之碳原子一起為=〇、=s、=NH、 =N(烧基）、=N(0烧基）、=N(OH)或環烧基； R1()部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯 基、雜環基、烷基芳基、芳基烷基、-c〇2h、羥基、烷氧 基、羥基烷基、-N(R3G)2、-C( = 0)N(R3G)2、-(CHdqOH、 -(CH2)q〇R31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR3G、_ 素及-C( = 〇)R31 ;或其中在同一碳原子上之兩個Rio部分— 起形成=〇 ; R11部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環 基、雜環烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥基烷基、羥基、 院氧基、甲醯胺基、_N(R30)2、c〇2H、-(CHJqOH、 -(CH2)q0R”、-(ch^NHR31、-(CH2)qN(R3i)2、-OR3〇、_ 素及-C(==〇)R31 ;或其中在同一碳原子上之兩個Rii部分_ 起形成=0 ; R係選自由以下各基團組成之群：H、烷基、鹵烷 基、-CN、CF2H、CF3、_C(=〇)N(R3〇)2、_(CH2)q〇H、 122229.doc -20- 200811161 -(CH2)qOR31 . , -(CH2)qN(R31)2A.S(〇2)R31 . D為3至9員環烷基、3至9員環烯基或具有"個獨立地選 自由N、〇、S及S〇2組成之群之雜原子或部分的5至8員芳 基、雜芳基、雜環稀基或雜環基環，#中環D未經取代或 視情況經1-5個經獨立選擇之!^。部分取代； r2G部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、_烷基胺 基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、-C(=0)-0-烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧 基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環烷基、環 烯基、胍基、_素、_烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳 基、雜環基、雜環烯基、經基烧基、經將酸酯基 (hydroxamate)、硝基、三氟甲氧基、-(CHdqOH、 -(CH2)qOR31 、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2 、-(CH2)qC( = 0)NHR31 、-(CH2)qS02R31 . -(CH2)qNHS02R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、-炔基 C(R31)2OR31 、 -C(=0)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 -C(=NR30)NHR30 、 -c(=noh)n(r30)2 、 -C(=NOR31)N(R30)2 、 -c(=o)or30 、 -n(r30)2 、 -n(r30)c(=o)r31 、 -nhc(=o)n(r30)2 、 -N(R30)C( = O)OR31 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -n(r3G)c(=o)n(r3Q)so2(r31) 、-N(R3°)C(=0)N(R3G)2 、 -n(r30)so2(r31) 、 -N(R30)S(O)2N(R30)2 、 -OR30 、 -oc(=o)n(r3())2、-SR3。、-so2n(r3())2、-S〇2(R31)、 122229.doc -21 - 200811161 2(R )及-〇Sl(R3G)3 ;或者兩個R2G部 成5或6員关其卢卜甘 刀連接在一起形 彳f、㈣基、雜環基、雜環稀基或雜芳基環， 環稠r=D員芳基、我基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 们口為且該稠環視情況經^4個&2!部分取代； R部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、_烷基胺 ^ 烷k基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、-C(=0)_〇_烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧 基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環烷基、環 烯基、胍基、_素、齒烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、 雜環稀基、羥基烧基、羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧 基、-(CH2)qOH 、 -(CH2)qOR31 、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2 ^ -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔 基 C(R31)2〇R31 、 -C(=0)R3。 、 -C(=O)N(R30)2 、 -C(=NR30)NHR30 、 -C(=NOH)N(R30)2 、 -C(=NOR31)N(R30)2 、 -c(=o)or3G 、 -n(r3°)2 、 -N(R3G)C( = 0)R31 、 -NHC(=O)N(R30)2 、 -N(R30)C( = O)OR31 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -n(r3G)c(=o)n(r3G)so2(r31) 、-n(r3G)c(=o)n(r3G)2 、 -N(R30)S〇2(R31) 、 -n(r30)s(o)2n(r30)2 、 -OR30 、 -0C( = 0)N(R3G)2、-SR3。、-so2n(r3°)2、-so2(r31)、 _0S02(R31)及-〇Si(R30)3 ; γ係選自由以下各基團組成之群· -(CR R )r-、 122229.doc -22- 200811161 -CHRuC( = 〇)-、-(CHR13)r〇-、，(CHRi3) n(r30)_、 C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N_〇R30)-、 CH(C(=0)NHR30)- 、 雜芳基 _ 、 -C(R13R")rC(R")二 C(R13)-、-(CHR")rC(=0)j _ (CHR13)rN(H)C( = 0)-;或者Y為環烷基、雜環烯基或雜環 基’其中該環院基、雜環稀基或雜環基與環D稠合； R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：H、院基、燒基芳基、環烧基、烧氧基、芳 基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、_CN、 C02H、-c( = o)R30、-C( = 〇)N(R，2、-(CHR30)q〇H、 -(CHR30)q〇R31、-(CHR3°)qNH2、_(CHR3G)qNHR31、 -(CH2)qC( = 〇)NHR31 > -(CH2)qS02R31 . -(CH2)qNS02R31 . _(CH2)qS02NHR31 、 -NH2 、 -N(R30)2 、 -N(R3G)C( = 0)N(R3G)2、-N(R3G)S02(R31)、-〇H、〇R3〇、 -S02N(R3(})2及-S02(R31); R3Q部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：H、烧基、烧基芳基、芳基、芳烧基、環垸 基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO 烷基、-(CH2)q〇烷基芳 基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)q〇環烷基、 -(CH2)qNH2 、-(CH2)qNH 烷基、-(CH2)qN(烧基）2 、 -(CH2)qNH烧基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH 芳燒 基、-(CH2)qNH 環烧基、-(CH2)qC(=0)NH 烷基、 -(CH2)qC( = 0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC( = 0)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烧基、 122229.doc •23 - 200811161 _(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02烷基、_(CH2)qS02烷 基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02,烷基、-(CH2)qS02 環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、 -(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷 基、-(CH2)qS02NH 烷基、-(CH2)qS02NH 烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烧基、_(CH2)qS02NH 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基；

R31部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群··烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷 基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO 烷基、-(CH2)qO 烷基芳基、 -(CH2)qO 芳基、-(CH2)q〇 芳烧基、-(CH2)qO 環烷基、 -(CH2)qNH2 、-(CH2)qNH 烷基、-(CH2)qN(烧基）2 、 -(CH2)qNH 烧基芳基、-(CH2)qNH 芳基、-(CH2)qNH 芳烧 基、-(CH2)qNH 環院基、-(CH2)qC(=0)NH 烷基、 -(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC( = 0)NH 芳基、-(CH2)qC( = 0)NH 芳烧基、 -(CH2)qC( = 0)NH環烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02 烷 基芳基、_(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02 環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、 -(CH2)qNS02芳基、-(CHANSO〗芳烷基、-(CH2)qNS02環烷 基、-(CH2)qS02NH 烷基、_(CH2)qS02NH 烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烧基、-(CH2)qS02NH 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； m為0至4 ; 122229.doc -24 - 200811161 η為〇至4 ; q各自可相同或不同，各自係獨立地選自丨至5;且 r為1至4 ; 限制條件為當氮經兩個烧基取代時，該兩個燒基可視情 況彼此連接以形成環。 月 本發明之另外特徵為含有作為活性成分之至少一種式1 化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑J醫 藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患 者之CXCR3趨化激素介導疾病的方法，其包含對該患者投 與治療有效量之至少一種式丨化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或醋。 在另一實施例中，本發明提供一種抑制或阻斷需要該治 療之患者之T細胞介導之趨化性的方法，其包含對該患者 投與治療有效量之至少一種式丨化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或酯。 本發明亦提供一種調節（抑制或促進）需要該治療之個體 之發炎性或免疫反應的方法，其包含投與治療有效量之式 1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 亦揭不一種治療需要該治療之患者之發炎性腸病（如克 羅恩氏病（Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎）之方法，其包 含對該患者投與治療有效量之至少一種式丨化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 亦揭不一種治療需要該治療之患者之移植排斥反應的方 122229.doc -25 - 200811161 法’其包含對該患者投與治療有效量之至少一種式1化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 【實施方式】 本文所用之術語具有其普通含義且該等術語之含義在其 每次出現時係獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以 下定義適用於整個說明書及申請專利範圍。對於描述相同 結構可互換使用化學名、通用名及化學結構。除非另外指 出’否則不論術語單獨使用或與其他術語組合使用，此等 定義均適用。因此，”烷基”之定義適用於”烧基，，以及，，經基 烷基’’、，，鹵烷基”、”烷氧基，，等之，，烷基”部分。 如上文所使用，且在整個說明書中，除非另外指出，否 則應瞭解下列術語具有下列含義： ’’醯基’’意謂 H-C(=0)_、烷基-C(=0)_、烯基·c(=〇)_、炔 基-c(=〇)…環烧基_c(=0)_、環烯基_c(=〇)_或環快基 •C(-〇)-’其中各種基團係如先前所述。經由羰基碳原子 與母體部分結合。較佳之醯基含有低碳烷基。合適醯基之 非限制實例包括甲醯基、乙醯基、丙酿基、2甲基㈣ 基、丁醯基及環己醯基。 π烯基”意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且 在鏈中包含約2至約1 5個碳原子之脂族烴基。較佳烯基在 鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具有約2至約 6個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之 低碳烷基與直鏈烯基鏈連接。”低碳烯基，，意謂鏈中具有約 2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的。烯基可經一或多 122229.doc -26- 200811161 個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由 以下各基團組成之群：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳 基、芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、 胺基、胺基磺醯基、_基、羧基、羧基烷基（非限制實例 包括酯基）、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基（非限制實例包 括酮基）、-c(=o)雜環基、甲醯基（非限制實例包括醛基）、 甲醯胺基（亦即醯胺基、-C(=0)NH2)、-C(=0)N(烷基）2、 -C(=0)NH(烷基）、-C( = 0)N(環烷基）2、-C(=0)NH(環烷 基）、-NHC(=0)烧基、脲基（例如-NH(C = 0)NH2、 -NH(C = 0)NH(烷基）、-NH(C = 0)NH(烷基）2 、 -NH(C = 0)NH(雜芳基）、-NH(C = 0)NH(雜環基））、胍基、 -NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烧基）2、胺甲醯基（亦 即-C02NH2)、NHC(=0)0 烷基、-C02N(烷基）2、 -NHC(=0))、NH-S(0)2烷基、-NHC(=0)N(烷基）2-S(0)2烷 基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2·芳基、_N(烷基）-S(0)2 烷基、_NH-S(0)2 芳基、-N(烷基）-S(0)2 芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH_S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基）2、烷硫 基羧基、-s(o)2烷基、-s(o)2芳基、_〇s(〇)2烷基、-os(o)2 芳基、磺醯基脲基（非限制實例包括nhc(=s)nh烷基）。合 適細基之非限制實例包括乙稀基、丙烤基、正丁稀基、3_ 甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ’’烧基π意謂可為直鏈或支鏈或其組合且在鏈中包含約1 至約20個碳原子之脂族烴基。較佳之烷基在鏈中含有約1 至約12個碳原子。更佳之烷基在鏈中含有約i至約6個碳原 122229.doc -27- 200811161 子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基 與直鏈烷基鏈連接。”低碳烷基π意謂鏈中具有約1至約6個 碳原子之基團，其可為直鏈或支鏈的。烧基可經一或多個 可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以 下各基團组成之群：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、 芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、胺 基、-ΝΗ(烷基）、-Ν(烷基h、-ΝΗ(環烷基）、-Ν(環烷 基）2、-ΝΗ(芳基）、-Ν(芳基）2、-ΝΗ(雜芳基）、-Ν(雜芳 基）2、-ΝΗ(雜環基）、Ν(雜環基）2、i基、羥基、羧基、羧 基烷基（非限制實例包括酯基)、烷氧基羰基、羥基烷基、 罗炭基（非限制實例包括酮基）、-C(=0)雜環基、甲酿基、甲 醯胺基（亦即醯胺基、-C(=0)NH2、-C(=〇)N(烷基）2、 -C(=0)NH(烷基）、-C(=〇)N(環烷基）2、-C(=0)NH(環烷 基））、-NHC( = 0)烷基、甲脒基、醯肼基、羥肟酸酯基、 -NHC(=0)H、-NHC( = 0)炫基、脲基（例如-NH(O0)NH2、 -NH(C=0)NH(烷基）、-NH(C = 0)NH(烷基）2 、 -NH(C=0)NH(雜芳基）、-NH(O0)NH(雜環基））、胍基、 -NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烧基）2、胺曱醯基（亦 即-C02NH2)、-NHC(=0)0 烷基、-C02N(烷基）2、 -NHC( = 0)NH-S(0)2烷基、-NHC(=0)N(烷基）-S(0)2烷基、 -NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-N(烷基）-s(o)2烷 基、-NH-S(0)2 芳基、·Ν(烷基）_s(0)2 芳基、-NH-s(o)2nh2、-nh-s(o)2nh烷基、-nh-s(o)2n(烷基）2、硫 基、烧硫基、烧硫基魏基、-S(O)烧基、-s(o)2烧基、 122229.doc -28- 200811161 _s(o)2芳基、-os(o)2烷基、-os(o)2芳基、磺醯基脲基（非 限制實例包括-NHC( = S)NH烷基）及OSi(烷基）3。合適烷基 之非限制實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第三丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱基、三 氟甲基及環丙基甲基。 ’’烷基雜芳基π意謂烷基-雜芳基-，其中該烷基係如先前 所述且經由雜芳基與母體部分結合。 ”烷基胺基”意謂其中氮原子上之一或多個氫原子係經如 上文所定義之烷基置換的-ΝΗ2或-ΝΗ3 +基團。經由該氮與 母體結合。 ’’烷基芳基”意謂其中烷基與芳基係如本文所述之烷基-芳 基-。較佳之烷基芳基包含低碳烷基。合適烷基芳基之非 限制實例包括鄰甲苯基、對甲苯基及二曱苯基。經由芳基 與母體部分結合。 ’’烷硫基’’意謂其中烷基係如本文所述之烷基-S-基團。合 適烷硫基之非限制實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基及 庚硫基。經由硫與母體部分結合。 π烷硫基羧基”意謂烷基-S-C(=0)0-基團。較佳之基團為 其中烷基為低碳烷基之彼等基團。經由羰基與母體部分結 合。 π烷基磺醯基’’意謂烷基-S(0)2-基團。較佳之基團為其中 烷基為低碳烷基之彼等基圑。經由磺醯基與母體部分結 合。 ’’烷基亞磺醯基’’意謂烷基-s(o)-基團。較佳之基團為其 122229.doc -29- 200811161 經由亞磺醯基與母體部分 中烧基為低碳烧基之彼等基團 結合。 鍵中:人:有至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或支鏈且 約2至約15個碳原子之脂族煙基。較佳炔基在鏈 …約2至約12個碳原子；且更佳在鍵中具有約2至約4 ㈣子。支鏈意謂一或多個諸如甲&、乙基或丙基之低 石厌烧基與直鏈炔基鏈連接。"低錢基"意謂鏈中具有約2 至約6個碳原其可為直鏈或支鏈的。合適炔基之非限 制實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基、％甲基丁炔基、 正戊快基及癸快基。炔基可經—或多個可相同或不同之取 代基取代’各取代基係獨立地選自由以下各基團組成之 群·烧基、烧氧基、芳基、芳氧基、環燒基、環稀基、氛 基、雜芳基、雜環基、_NH(烷基）、_N(烷基）2、_NH(環烷 基）、-N(環烷基）2、-ΝΉ(芳基）、_N(芳基）2、·ΝΗ(雜芳 基）、-N(雜芳基）2、_NH(雜環基）、N(雜環基）2、烷氧基羰 基、經基烧基、羰基（非限制實例包括酮基）、-C(=〇)雜環 基、甲醯胺基（亦即醯胺基…c(=〇)NH2)、_c(=0)N(烷 基）2、-C(=0)NH(烷基）、_c(=〇)N(環烷基）2、_C 卜 0)NH(環 烷基）、烷基C(=0)NH-、-NHC(=0)烷基、脲基（例如 -NH(C=0)NH2)、-ΝΗ(〇0)ΝΗ(烷基）、_NH(C = 0)NH(烷 基）2、_NH(C = 0)NH(雜芳基）、-Νη(〇0)ΝΗ(雜環基）、 -S(0)2烷基及-S(0)2芳基。 π说氧基π意謂其中燒基係如先前所述之烧基-〇 -基團。 合適烷氧基之非限制實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 122229.doc -30- 200811161 基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基及甲基羥基。經由醚氧 與母體部分結合。 ”烷氧羰基’’意謂烷基-〇-c(=o)-基團。合適烷氧羰基之 非限制實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。經由羰基與母體部 分結合。 ’’胺基烷基’’意謂其中烷基係如先前定義之胺-烷基·。較 佳胺基烷基含有低碳烷基。合適胺基烷基之非限制實例包 括胺基甲基及2-二甲基胺基-2-乙基。經由烷基與母體部分 結合。 ’’甲腓基’’意謂-C(=NR)NHR基團。R基團係定義為Η、烷 基、烷基芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、胺基、酯基、 -NHS02 烷基、-NHS02 芳基、-NHC( = 0)NH 烷基及-ΝΗ 烷 基。經由碳與母體部分結合。 ’’芳烷基”或’’芳基烷基’’意謂其中芳基與烷基係如先前所 述之芳基-烷基-。較佳芳烷基包含與芳基連接之低碳烷 基。合適芳烷基之非限制實例包括苄基、2-苯乙基及萘基 甲基。經由烷基與母體部分結合。 ”芳烯基’’意謂其中芳基與烯基係如先前所述之芳基-烯 基-。較佳芳烯基含有低碳烯基。合適芳烯基之非限制實 例包括2-苯乙烯基及2_萘乙烯基。經由烯基與母體部分結 合。 ”芳烷硫基π意謂其中芳烷基係如先前所述之芳烷基-S-基 團。合適芳烷硫基之非限制實例為苄硫基。經由硫與母體 部分結合。 122229.doc -31 - 200811161 ’’芳烷氧基’’意謂其中芳烷基係如上所述之芳烷基-ο-基 團。經由氧基與母體部分結合。 ’’芳烷氧基羰基”意謂芳烷基-o-c(=o)-基團。合適芳烷 氧基羰基之非限制實例為苄基氧基羰基。經由羰基與母體 部分結合。 ’’芳醯基π意謂其中芳基係如先前所述之芳基-c(=o)-基 團。經由羰基與母體部分結合。合適基團之非限制實例包 括苄醯基、1-萘醯基及2-萘醯基。 ’’芳基π(有時縮寫為’’Arn)意謂包含約6至約14個碳原子、 較佳約6至約10個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可 視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之’’環系 統取代基’’取代。合適芳基之非限制實例包括苯基及萘 基。 ’’芳氧基’’意謂其中芳基係如先前所述之芳基-0-基團。 合適芳氧基之非限制實例包括苯氧基及萘氧基。經由醚氧 與母體部分結合。 ”芳基磺醯基’’意謂芳基-S(0)2-基團。經由磺醯基與母體 部分結合。 ”芳基亞磺醯基’’意謂芳基_8(0)_基圑。經由亞磺醯基與 母體部分結合。 ’’芳硫基π意謂其中芳基係如先前所述之芳基-S-基團。合 適芳硫基之非限制實例包括苯硫基及萘硫基。經由硫與母 體部分結合。 π羧基烷基”意謂烷基-C(=0)0-基團。經由羧基與母體部 122229.doc -32- 200811161 分結合。 胺基曱酸酯及脲取代基係指鄰近醯胺分別具有氧及氮之 基團；代表性胺基甲酸酯及脲取代基包括以下基團：

h3c

h3c ο ο ο ’’環烷基π意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約1〇 個石反原子之非芳族單環或多環系統。較佳環燒基環含有約 5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不 同且如上文所定義之，，環系統取代基，，取 基之非限制實例包括環丙基、環戍基、環己二= 其類似基團。合適多環環烷基之非限制實例包括十氫萘 基、降福基、金剛烷基及其類似基團。 展螂I思、謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約⑺ 個厌原子之3有至少—個碳·碳雙鍵之非芳族單環 系統。較佳環嫌其@4夕衣 烯基％ έ有約5至約7個環原子。環烯基可視 情況經一或多個可柏η + 丁门口， ’土 j視 了相冋或不同且如上文所定義之，， 取代基Π取代。合摘蒂卢卢泣# 衣糸統 k早^裱烯基之非限制實例包括占A 基、環己烯基、環庚^ 衣戊烯 衣庚席基及其類似基團。合適多 122229.doc -33- 200811161 之非限制實例為降格耗。術語"環稀基"另外意謂諸如環 丁烯二酮、環戊烯酮、環戊烯二酮及其類似物之部分， 、齒素（或i基）意謂氧、氯、漠或峨。較佳為氣、氣及 漠'。 _烷基"意謂其中烷基上之一或多個氫原子經上文所定 義之商基置換的如上文収義之烧基。非限制實例包括三 氟甲基、2,2,2-二氟乙基、2-氣丙基及其類似基團。 ”雜芳基"意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約1〇 個環原子^騎環❹m其巾料㈣子中之— j多者為除碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧或 ^車又彳土之雜芳基含有約5至約6個環原子。"雜芳基"可視 情況經-或多個可相同或不同且如本文所定義之,,環系統 取f取代。雜芳基根名稱之前的字首氮雜、氧雜或硫 雜忍谓至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。可 視f月况將雜芳基之氮原子或硫原子氧化成相應之氧化 物、S-氧化物或s，s·二氧化物。合適雜芳基之非限制實例 包括吡啶基、吡嗪基、呋喃&、噻吩基、嘧啶基、異噁唑 基、異嘆嗤基…惡嗤基、㈣基"比嗤基、咬α丫基…比洛 基、吼唾基、三唾基、塞二唾基、建嗓基、㈣琳 基、=嗪基、咪唑幷[U-a]咐啶基、咪唑幷噻唑 基、苯幷呋吖基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯幷咪唑基、苯 幷噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基' 噻吩幷嘧啶基、吡咯幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、異喹啉 基、苯幷氮雜叫丨嗓基、，心三嗪基、苯幷噻唑基及其類 122229.doc -34- 200811161 似基團。 雜％烯基”意謂包含約5至約14個環原子、較佳 1 〇個核原子之部分不飽和單環或部分不飽和多環系统= 或“之氮！：一 碳以外之元素，例如單獨 ::…、乳或硫。較佳之雜環稀基含有約5至約6個環 原子及1-3個雙鐽。較佳 衣 ㈣八_ 雜衣烯基亦含有至少-個作為 二 C=N。”雜環稀基”可視情況經-或多個可相同或 名稱所定義之w代基"取代。雜環婦基根 則的予百鼠雜、氧雜或硫雜意謂至少 子分別作為環原子存在。可視情況將雜芳基之氮:子 Π子氧化成相應之"-氧化物、S-氧化物或s，s-二氧化 物。合適雜環烯基之非限制每 〆 卜 ㈣制貝例包括二氫咪唑基、二氫噁 广、二虱噁二唑基、二氫噻唑基及其類似基團。 雜核基或雜環院基）意謂包含約3至約10個環原子、較 10個％原子之非芳族飽和單環或多環系統，其 :::系統中之原子中的一或多者為除碳以外之元素，例 如早獨或組合之氮、氧或硫。 他g m 罕乂1土之雜壞基含有約5至約ό =原子。雜環基根名稱之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意 個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環基 m況經:或多個可相同或不同且如本文所定義之”環 氧化由代I取代。可視情況將雜環基之氮原子或硫原子 =之N-氧化物、s_氧化物或以_二氧化物。合適 :雜展基環之非限制實例包括口辰咬基“比洛咬基"辰唤 土馬琳基、噪嗤咬基、味唾咬基、硫代嗎琳基、嚷口坐啶 122229.doc -35- 200811161 ^ v 虱戍環基、M-二噁烷基、四_ 土 =基、四氣硫代娘恤其類似基團。：夫：基、四氨 =個環原子、較佳約5至约_環原子^ 〆衣系統令之原子中 长系統，其 如單獨或組合之氮、氧或：:夕者為除碳以外之元素，例 雙鍵或碳-氫雙 5 且八合有至少—個碳碳 統n n 無㈣之氧及原子存在沖Γ 例包括U从四氫l/雜％基）之非限制實 咬基、1 2 3 6 ❻二氨口比咬基、1，心二氫口比 …基:二了基、W一 。比唾琳基、：Γ4;基、二氫-2-咪_基、二氣1 基（亦即氧雜雜及其類似基團。合適氧雜雜環 基、二氫^、/ 限制實例包括3,4-二氫南 气M "鼠一虱呋喃基及其類似基團。合適多产 :單=非限制實例為7·氧雜雙環阳則基。二 二^環基（亦即硫雜雜環基）環之非限制實例包括 f 土J7基、二氯硫代旅喃基及其類似基團。 二方坑基”意謂其中雜芳基與燒基係如先前所述之雜芳 、元基車父佳之雜芳烷基含有低碳烷基。合適芳烷基之 限制實例包括吡啶基甲基、2_(呋喃_3基)乙基及唾啉_ 基）甲基。經由烧基與母體部分結合。 j ¥ Ml思“胃其中雜芳基與稀基係如先前所述之雜芳 土烯基一車父佳之雜芳烯基含有低碳稀基。纟適雜芳稀基 非限制只例包括2十比口定|基）乙烤基及2_(啥淋冬基）乙 稀基。經由烯基與母體部分結合。 122229.do, •36- 200811161 参工基燒基”意謂发Φ P A总《Λ j. w 、中烷基係如先耵所定義之HO-烷美。 較佳之羥基烷基含有低 土 聽反絲。合相錢基之非限制實 例包括經基甲其芬9、，一#，# Ά 人。 土 -經土乙基。經由烷基與母體部分結 經由氧基與母體 "羥肟酸S旨基"意謂烷基_C(=〇)NH_〇_ 部分結合。

衣系統取代基Η意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代 基’例如’其置換環系統上可用A。環系統取代基可相同 或不同，I自係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、 烧基、晞基、炔基、烧氧基、芳基、芳醯基、彡氧基、環 烧基、壤稀基、雜芳基、雜環基、烧基芳基、烧基雜芳 基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、胺 基、-NH(烷基）、_N(烷基h…NH(環烷基）、_n(環烷 基）2、-NH(芳基）、_N(芳基）2、-NH(雜芳基）、_N(雜芳 基）2、_NH(雜環基）、n(雜環基h、_基、羥基、羧基、羧 基烷基（非限制實例包括酯基）、氰基、烷氧基羰基、羥基 烧基、Jk基（非限制實例包括酮基）、<(=0)雜環基、甲醯 基（非限制實例包括醛基）、曱醯胺基（亦即醯胺基、 -C(=0)NH2)、-C(=〇)N(烷基）2、-C(=0)NH(烷基）、 -C(=0)N(環烷基）2、_C(=0)NH(環烷基）、烷基 C(==0)NH_ 、-甲脒基、肼基、羥肟酸酯基、-NHC(=0)H、-NHC(=0) 烷基、脲基（例如-NH(O0)NH2)、-NH(C = 0)NH(烷基）、 -NH(C = 0)NH(烷基）2、-NH(C = 0)NH(雜芳基）、 -NH(C = 0)NH(雜環基）、胍基、-NHC(=NCN)NH2、 122229.doc -37- 200811161 -NHC(=NCN)N(烧基）2、胺甲醯基（亦即-C02NH2)、 -NHC(=0)0 烷基、-C02N(烷基）2、-NHC(=0)NH_S(0)2 烷 基、·NHC(=0)N(烷基）2-S(0)2 烷基、-NH-S(0)2 烷基、 -NH-S(0)2雜芳基、·Ν(烷基）-S(0)2烷基、-NH-S(0)2 芳 基、_N(烷基）-S(0)2 芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH 烷基、-NH-S(0)2N(烷基）2、硫基、烷硫基羧基、-s(0)2烷 基、-s(o)2芳基、-OS(0)2烷基、-〇S(〇)2芳基、磺醯基脲 基（非限制實例包括-NHC(=S)NH烷基）及OSi(烷基）3。 ’’螺烧基π意謂其中烧基之兩個碳原子連接至母體分子基 團之一個碳原子從而形成3至11個原子之碳環或雜環之伸 烧基。代表性結構包括諸如以下之實例：

本發明之螺烷基可視情況經一或多個環系統取代基取 代，其中’’環系統取代基”係如本文所定義。 ’’環系統取代基”亦意謂經由同時取代芳基、雜芳基、雜 環基環上之兩個環氫原子連接至該芳基、雜芳基或雜環基 環之3-7個環原子（可含有1或2個雜原子）的環。非限制實例 包括： 122229.doc -38· 200811161

〇

及其類似基團 術語’’視情況經取代，，意謂在一.多 a夕個可用位置上經指定 基團、基或部分視情況取代。 關於化合物中部分（非限制實例包括取代基、基團或環） 之數目，除非另外定義，否則短語”一或多個"及”至少〆 個”意謂可存在如化學上許可之數目般乡之部分，且該等 部分之最大數目的確定完全在熟習此項技術者之知識内。 較佳地，存在1至3個取代基，或更佳地，丨至2個取代基， 其中至少一個取代基在對位上。 如本文所用’術語”組合物，，意謂涵蓋包含指定量之指定 成份的產物以及任何直接或間接得自指定量之指定成份的 組合之產物。 如鍵般之直線-通常指示可能之異構體之混合物或可能 之異構體之任一者，非限制實例包括含有立體化學及 (S)-立體化學。舉例而言， 〇r〇H 意_

短劃線（......）代表任選鍵。 延伸至環系統中之線，例如： 122229.doc -39- 200811161

之環原子，該等環原 子。 才曰示所指線（鍵）可連接至任何可取代 子之非限制實例包括碳、氮及硫環原 否則自特定原子 示經由該鐽與原 如此項技術中所熟知，除非另外規定， 延伸之鍵（其中未描述該鍵終端之部分）指 子結合之甲基。例如：

亦應注意假定本文之正文、流程、實例、結構式及任何 表中具有不飽和原子價之任何雜原子具有使原子價飽和之 一或多個氫原子。

本文亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。如本文所 用之術語f’前藥’’表示作為藥物前驅體之化合物，其在投與 受檢者時經歷由代謝或化學過程所引起之化學轉化以產生 式1之化合物或其鹽及/或溶劑合物。對前藥之討論提供於 A.C.S. Symposium Series 之 T. Higuchi 及 V. Stella， drugs as Novel Delivery Systems 名Ί、第卷反

Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and 122229.doc -40- 200811161

PergamonPress中，兩文獻均以引用的方式併入本文中。 本申明案/函盍”代謝結合物"，例如葡萄糖苷酸及硫酸 鹽’其可經可逆轉化成式1化合物。 "有效量”或”治療有效量，，意欲描述本發明之化合物或組 合物有效结抗CXCR3且因此對合適患者產生所要治療效應 之量。 ”發炎性疾病”之特徵在於局部或全身性、急性或慢性發 火。免疫疾病”之特徵在於免疫系統之反應過度或反應不 足。發炎性疾病或免疫疾病之實例包括神經退化性疾病 (例如阿兹海默氏病（Alzheimer，s disease)、多發性硬化 症、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、 牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、動脈粥樣硬 化：血管炎、慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、腦炎、腦 膜九、肝炎、腎炎、敗血症、肉狀瘤病、牛皮癣、濕疹、 蓴麻療、I型糖尿病、哮喘、結膜炎、眼科炎症、耳炎、 過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、發炎性腸 病、潰隸結腸炎、克羅恩氏病、白塞氏症候群（Μ — Synd_)、肺纖維化、子宮内膜異位、痛風、癌症、惡 病質、病毒感染、細菌感染、器官移植病狀、皮膚移植病 狀及移植物抗宿主疾病。 哺礼動物”意言胃人類及其他哺乳動物。 Π患者"包括人類與動物。 ，’溶劑合物”意謂本發明之化合物與-或多個溶劑分子之 物理締合。此物理締合包含不同程度之離子及共價鍵結， 122229.doc -41 - 200811161 包括氫鍵結。纟某些狀況下，例如在將—或多個溶劑分子 併入結晶固體之晶格中日夺，溶劑合物能夠分離。”溶劑合 物”涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。合適溶劑合物之非 限制貝例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。”水合物” 係其中溶劑分子為h2〇之溶劑合物。_般而言，溶劑化形 式與非溶劑化形式等效且意欲涵蓋在本發明之範疇内。 式1化合物形成亦在本發明之範疇内之鹽。除非另有指 不，否則本文對式丨化合物的提及當然包括對其鹽的提 及如本文所用之術語π鹽π表示用無機及/或有機酸形成之 酸式鹽以及用無機及/或有機鹼形成之鹼式鹽。此外，當 式1化合物含有諸如（但不限於）吡啶或咪唑之鹼性部分與諸 如（但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子（π内鹽，，） 且其包括於本文所用之術語，，鹽”内。儘管亦可使用其他 鹽，但醫藥學上可接受之（非限制實例包括無毒、生理上 可接文之）鹽較佳。式1化合物之鹽可（例如）藉由使式丨化合 物與諸如當量量之適量酸或鹼在諸如鹽於其中沈澱之介質 的介質中或在水性介質中反應接著凍乾來形成。一般認為 適於自驗性（或酸性）醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的 酸（及驗）例如由S· Berge等人，乃㈣α/吖顧⑽Ad (1977) 66〇I 1-19 ； P. Gould, International /. of 腳(1986) 11 201-217 ; Anderson 等人，77^

Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ; The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington， D.C·之網站上）中及 P. 122229.doc -42- 200811161

Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth(編），//㈣办⑽A： Pharmaceutical Salts: Properties， Selection, and Use, (2002) Int丨 1· Union of Pure and Applied Chemistry，第 330-331頁討論。該等揭示内容以引用的方式併入本文中。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫硤酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸 鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸 鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥玉白 酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如本文所述之彼等磺酸鹽）、酒 石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似 物。 例示性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及卸 鹽；驗土金屬鹽，諸如舞及鎂鹽；銘鹽、鋅鹽；與諸如节 星（benzathine)、二乙胺、二環己基胺、海卓胺（與N，N-雙 (脫氫松香基）乙二胺形成）、N-甲基-D-葡糖胺、甲基-葡糠醯胺、第三丁基胺、哌嗪、笨基環己基胺、膽鹼、緩 血酸胺之有機鹼（例如有機胺）形成之鹽；及與諸如精胺 酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團 122229.doc -43- 200811161 可用諸如以下各物之試劑四級化：低碳烷基_化物（非限 制實例包括甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及峨 化物）、二烷基硫酸鹽（非限制實例包括二曱基、二乙基、 一 丁基及一戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（非限制實例包括癸 基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基氣化物、溴化物及破化 物）、芳烧基鹵化物（非限制實例包括苄基溴及苯乙基漠）及 其他。 所有該等酸性鹽及鹼性鹽均意欲為本發明範疇内之醫藥 车上可接受之鹽且吾人認為所有酸性及驗性鹽與達成本發 明目的之相應化合物的游離形式等效。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群組： (1)藉由酯化羥基獲得的羧酸酯，其中該酯基之羧酸部分的 非幾基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如乙醯基、正丙 基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如甲氧基甲基）、 芳燒基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基 (例如視情況經（例如）鹵素、Ci 4烷基或Ci_4烷氧基或胺基 取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基績醯 基（例如甲燒續酸基）；（3)胺基酸酯（例如L-纈胺醯基或l—異 月女—基），（4)膦酸酯；及（5)單·、二_或三鱗酸g旨。填酸 -了進步經（例如醇或其反應性衍生物或經2,3_二 (cm)醯基甘油酯化。 气化&物及其鹽、溶劑合物、g旨及前藥可以其互變異 冓开7式（例如，呈醯胺或亞胺基鱗形式）存在。本文涵蓋所 有"亥等互變異構體形式作為本發明之部分。 122229.doc -44 - 200811161 本發明之化合物之所有立體異構體（例如，幾何異構 體、光學異構體及其類似物）（包括該等化合物之鹽、溶劑 口物、酯及珂藥以及該等前藥之鹽、溶劑合物及酯之彼等 立體異構體），諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在 =彼等立體異構體，包括對映異構形式（其甚至可在無不 子稱反下存在）、幾何異構形式、滞轉異構體及非對映異 構形式均涵蓋於本發明之範疇内。例如，本發明化合物之 個別立體異構體可大體上不含其他異構體，或可混合(例 如）為外消旋物或與所有其他立體異構體或其他所選立體 異構體混合。本發明之掌性中心可具有如刪c 19二

Ree〇mmendationsK定義之s或R構型。術語，，鹽”、，，溶劑合 2 W藥”及其類似物之用途意欲同等適用於本發明化 合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 體外/肖》疋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 亦應注意在整篇說明書及隨附申請專利範圍中，除非上 下文指示為一鍵，否則假定具有不飽和原子價之任何式、 化合物、部分或化學圖具有使原子價飽和之氫原子。 在一貫施例中，在式i中Z為N或NO(亦即N-氧化物）。 在另一實施例中，在式1中，G為-ON。 在另一實施例中，在式1中，G為

在另—實施例中，G為 122229.doc -45- 200811161

R2R1X

其中X為N或Ο 在另一實施例中’ G為

其中R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 立地選自由Η、烷基、羥基烷基及環烷基組成之群。 在另一實施例中，G為

其中R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 立地選自由Η、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH及環丙基組 成之群。 在另一實施例中，在式1中，R3係選自由η、烷基、烷氧 基、il基及iS烧基組成之群。 在另一實施例中，在式1中，R3係選自由-H、-CH3、 0CH3、-Cl及-CF3組成之群。 在另一實施例中，在式1中，r5係選自由Η、烷 基、-OR30、-N(R30)2及鹵素組成之群。 在另一實施例中，在式1中，其中R5為Η、CH3、OH、 122229.doc -46- 200811161 NH〗及F 〇 在另一實施例中，在式1中，其中R5為Η。 在另一實施例中，在式1中，R6係選自由Η、烷基、 〇R 、-N(R G)2及i素組成之群。 在另一貫施例中，在式1中，R6係選自由Η、CH3、OH、 NH2及F組成之群。 在另一實施例中，在式1中，R6係選自由H及烷基組成之 群。 在另一貫施例中，在式i中，R6係選自由_H&_CH3組成 之群。 在另一實施例中，在式1中，G為

其中R7及R8均為H，或以7及以8連同所示其連接之碳原子一 起為=〇。 在另一實施例中，在式1中，R10係選自由烷基、羥基及 烷氧基組成之群，或其中在同一碳原子上之兩個Rl0部分 一起形成=0，且1!!為1_2。 在另一實施例中，在式i中，Rl〇為烷基且㈤為^。 在另一實施例中，在式丨中，⑺為^2，且Rl〇係選自由 -CH3及-CH2CH3組成之群。 在另一實施例中，在式丨中，R"係選自由H、烷基、烷 氧基及羥基組成之群，或其中在同一碳原子上之兩個Rll 122229.doc -47- 200811161 部分一起形成=0;且 在另一實施例中，在式1中，R11為H且η為1。 在另一實施例中，在式1中，R12係選自由Η、烷基及鹵 烧基組成之群。 在另~實施例中，在式1中，R12為Η、CH3或CF3。 在另一實施例中，在式⑴中，Ri2gH。 在另一實施例中，在式1中，γ係選自由-(CHR13)r·及 •C( = 0)-組成之群。 在另一實施例中，在式i中，γ係選自由_CH2•及-C(=0)-組成之群。 在另一實施例中，在式1中，D為視情況經1-2個獨立地 選自由以下各基團組成之群之r2〇部分取代的5至9員芳 基：鹵素、-OR30、烷基、_N(R3〇)2、鹵烷基、氰基、 -S02(R31)、_S02N(R3G)2及 _ 烷氧基。 在另一實施例中，在式1中，D為視情況經1-2個獨立地 選自由以下各基團組成之群之R2〇部分取代的5至9員芳 基：函素、羥基、烷基、烷氧基、胺基烷基、鹵烷基、氰 基、續醯基院基、磺酸基胺基及_烧氧基。 在另一實施例中，在式1中，D為視情況經1-2個獨立地 選自由以下各基團組成之群之R20部分取代的5至9員芳 基：i素、烧基、鹵烧基及函烧氧基。 在另一實施例中，在式1中，D為視情況經1-2個獨立地 選自由以下各基團組成之群之R2G部分取代的5至9員芳 基：素、羥基、烷基、烷氧基、胺基烷基、_烷基、氰 122229.doc -48- 200811161 基、磺醯基烷基、磺醯基胺基及函烷氧基。 在另一實施例中，在式1中，D為經1-2個獨立地選自由 以下各基團組成之群之部分取代的苯基：燒基、烧氧 基、-cn、-f及三氟甲氧基。 在另一實施例中’在式1中， Z為N或NO ; G為

X為N或Ο ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨立 地選自由Η、烷基、芳基及環烷基組成之群或者當又為^^ 時，該N與R1及R2—起形成環烷基或雜環基；

〇烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷 基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、 -(CH2)qN(R31)2 > -(CH2)qC(=0)NHR31 > -(CH2)qS02R31 , -(CH2)qNHS02R31 、 C(R31)2OR31、-C( = 0)R _N(R30)C(=O)R31 -N(R30)C( = O)〇R31 基 -(CH2)qS02NHR31 、.快 30、-c(=o)n(r3G)2、_N(R30)2 -NHC(=O)N(R30)2 、 -n(r30)so2(r31) -N(R30)S(O)2N(R30)2 、 -OR30 、 -0C(=0)N(R3°)2 、 -S〇2N(R3G)2及-S〇2(R31)，或者兩個R2〇部分連接在一起形 122229.doc -49- 200811161 成5或6員 , 、 土、裱烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環， 其中該5或6員芳美、 产 、方基％烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 H R及R0係獨立地選自由以下各基團組成之群： 燒基、鹵烷基、胺基、胺基烷基、烷氧基、CL 基、南素或羥基； 疋 R及尺係獨立地選自㈣及烧基組成之群。或&7及 同所示其連接之碳原子一起為=〇; η 1 0 ^ r> 1 1 、係獨立地選自由Η、烷基、_N(R30)2、鹵素或羥 土、且成之群或其中在同—碳原子上之兩個^^或^部分一 起形成=0，

Rl2係選自由H、烷基、鹵烷基及cF3組成之群； Y係選自由以下各基團組成之群·· _(cr13r13)·、 -CHR C(-〇). , .(CHR13)〇. . -(CHR13)N(R30). > -C(-〇).. CH 雜芳基 _、-(CHRi3)c(=〇)及 _(chr13) n(h)c(=〇)。 R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、烧基、烧基芳基、環燒基、烧氧基、芳 基雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烧基、_c( = 〇)R30、 -C( = 0)N(R3〇)2 、-(CHR30)q〇R31 、_(CHR3〇)qNHR3i 及 _(CH2)qC(=〇)NHR31 ; R30及R31部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：Η、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； D為3至9員環烷基；3至9員環烯基；或具有〇_4個獨立地 選自Ν、〇、S之雜原子或s〇2的5至8員芳基、雜芳基、雜 122229.doc -50- 200811161 環烯基或雜環基環，其中環D未經取代或視情況經1-5個經 獨立選擇之R2G部分取代； r2Q部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、-烷基胺 基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、-C(=0)-〇-烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧 基、芳烧氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環烷基、環 烯基、胍基、函素、函烷基、_烷氧基、雜烷基、雜芳 基、雜環基、雜環烯基、經基烧基、經聘酸酯基、硝基、 二氟甲氧基、-(CH2)q〇H、-(CH2)q〇R31、-(CHdqNI^、 _(CH2)qNHR、·（CHJqi^R31)〗、_(CH2)qC(=0)NHR31、 H^W2)qSQ2NHRJ1 -(CH2)qS02R31，-(CH2)qNHS02R: 基 C(R31)2〇r31 -C(=NR30)NHR30 -C(=N〇R31)N(R30): -N(R30)C(=〇)r31 N(R30)C( = 〇)〇r3i -C(=0)R30 、 -C(=〇)N(R30)2 、 、 -C(=NOH)N(R30)2 ' 、-C( = 〇)〇R30 、 _N(R30)2 、 、 -NHC(=〇)N(R30)2 、 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -n(R3°)C(=〇)n(r、s〇2(r3i) 、.N(R3〇)C(=〇)N(r30)2 ^ -N(R30)S〇2(R3*) 、 -N(R30)S(〇)2N(R30)2 、 _0r3。、 -〇C( = 〇)N(R3〇)2 . _SR30 ^ _S〇2N(R30)2 ^ _s〇2(r31)； -oso狀1)及-0Si(R、，或者兩個r2G部分連接在一起形 成5或6貝芳基、環絲、雜環基、雜環烯基或雜芳基環， :中忒5或6貝方基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 ^稠合為環〇且該稠環視情況經0_4個R21部分取代；且土 122229.doc 200811161 m及η獨立地為丨至4之整數。 在另一實施例中，在式1中， Ζ為Ν ; G為

X為Ν ; R及R獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨立 地選^ ^、燒基及環燒基組成之群，或者當X為Ν時，該 Ν與R及R2一起形成環烷基或雜環基； R、R及R6係獨立地選自由以下各基團組成之群Ί 烷基、_烷基、胺基、胺基烷基、烷氧基、CL、齒素及 羥基； R7及R8連同所示其連接之碳原子一起為=〇 ; R10及R"係獨立地選自由基、n(r30)2、齒素或經 基組成之群或其中在同一碳原+上之兩個R10或R11部分— 起形成=0 ; R12係選自由Η、烷基、鹵烷基及CF3組成之群； Y係選自由-(CR13R13)-、_CHRuc(=〇)K(=〇)組成之 群。 R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群.H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳 122229.doc -52- 200811161 基、3雜芳基、雜環烯基、雜環基或螺烷基； R及R31部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； 兀土 D為苯基或具有〇_4個獨立地選自n、〇、§之雜原子或 S02的5至8員芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中 • 環D未經取代或視情況經1-5個經獨立選擇之R2〇部分取 代； 〇刀 2 0 R部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、_烷基月^ 基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、-C( = 0)-0-烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧 基、芳烧氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環烷基、環 稀基、脈基、_素、鹵烧基、_烧氧基、雜烧基、雜芳 基、雜環基、雜環稀基、經基烧基、經將酸酯基、硝基、 三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 , -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔 基 C(R31)2OR31 、 -C( = 0)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 _ -C(=NR30)NHR30 、 -c(=noh)n(r30)2 、 -C(=NOR31)N(R30)2 、 -C(=0)OR30 、 -N(R30)2 、 -N(R30)C( = O)R31 、 -NHC( = O)N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)OR31 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 •N(R3G)C(=0)N(R3Q)S02(R31) 、-N(R30)C(=O)N(R30)2 ^ 122229.doc -53· 200811161 -N(R30)S〇2(R31} . -N(R3〇)S(〇)2N(R3〇)2 ^ 〇r30 _〇C(=〇)N(R3°)2、-SR3G、卿(R、、_s〇2(r3i)、、 -〇s〇2(r”）及-OSi(R3G)3，或者兩個*連接在一起形 ^或士6貝mm環基、雜環稀基或雜芳基環， :^或6貝方基、環烧基、雜環基、雜環稀基或雜芳基 衣稠&為環D且該稠環視情況經〇，r21部分取代；且 m及η獨立地為1至4之整數。 在另一實施例中，在式1中， Ζ為Ν ; G為

X為Ν ; 、及R獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨立 ^自由Η烷基及裱烷基組成之群，或者當X為Ν時，該 Ν與R及R2—起形成環烷基或雜環基； R、R5及R6係獨立地選自由以下各基陳成之群：_η、 烧基、鹵燒基、職、胺基院基、絲基、W、幽素及 羥基； V。及R8連同所示其連接之碳原子—起為=〇 ; d1係獨立地選自由H、烷基、胺基、胺基烧基、 函素或經基組成之群或其中在同-碳原子上之兩個R1。或 122229.doc -54· 200811161 R11部分一起形成=〇 ; 群 R12係選自由η、烷基、_烷基及ch組成之群·， y係選自由-(cr13r13)-、-Chri3c(哪或，哪組成之 R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由Η、烷基、 烧氧基或環烷基組成之群。 D為苯基或具有〇-4個獨立地選自Ν、〇、s之雜原子或 S〇2的5至8員芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中 環D未經取代或視情況經丨_5個經獨立選擇之rm部分取 代； θ R2G部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、院基、稀基、烧氧基、環院基、環烤 基、胺基、胺基烷基、胺基羧基烷基、胺基磺醯基烷基、 羧基胺基烷基、乙醯基、氰基、_素、_烷基、羥基、雜 缞基、羥基烷基、磺醯基甲基、磺醯基胺基、三氟甲氧 基，或者兩個R2G部分連接在一起形成5或6員芳基、環烷 基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，且 m及η獨立地為1至4之整數。 在另一實施例中，在式1中， Ζ為Ν ; G為

122229.doc -55- 200811161 X為N或〇 ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨立 地選自由^、偶、-ch2ch3、環丙基及院基組成之群； R、R、R6係獨立地選自由以下各基團組成之群· h、 _CH3、_F、_α、_0H、-〇CH3、-〇cf3、nh2、S02CH3及- CF3 ; R7及R8均為H，或R7AR8連同所示其連接之碳原子一起 為=0 ; R係遥自由-CH3、-CH2CH3及羥基組成之群，或在同一 碳原子上之兩個R1G部分一起形成=〇，且㈤為^ ; 以^係選自由Η及羥基組成之群或在同一碳原子上之兩個 R部分一起形成=〇，且η為1; R12係選自由Η及CF3組成之群； Y係選自由-CH2-及-C(=〇)-組成之群；且 D為苯基或具有0-2個獨立地選自n、〇、s之雜原子或 S〇2的6員雜芳基，其中環D係經1-2個獨立地選自由以下各 基團組成之群之部分取代：_C1、-Ch3、_e(=〇)eH3、 -C(=0)NH2、-F、-OH、〇CH3、0CF3、NH2、NH(CH3)2、 NHS02CH3、SO2CH3、SO2NH2及三 i 甲基。 在另一實施例中’在式1中， Z為N ; G為 122229.doc -56 - 200811161

X為N或Ο ; 且若存在，則各自係獨 環丙基及燒基組成之 R及R2獨立地不存在或存在， 立地選自由Η、-CH3、-CH2CH3 群； R、R5、R6係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η -CH3、-F、-Cl、-oh、_〇CH3 …〇CF3、ΝΗ2 -cf3 ； S〇2CH3 及 R及R均為H，或R7ar8連同所示其連接之碳原子 為=0 ; R係選自由偶、偶叫及經基組成之群，或在同一 碳原子上之兩個R1G部分一起形成=〇，且爪為^ ; R11係選自由Η及經基組成之群或在同—碳原子上之兩個 R11部分一起形成=〇，且i ; R係選自由Η及CF3組成之群； Y係選自由-CH2-及-C(=〇)-組成之群；且 D為苯基或具有〇_2個獨立地選自N、〇、s之雜原子或 S〇2的6員雜芳基，其中環〇係經卜2個獨立地選自由以下各 基團組成之群之部分取代：-ci、_Ch3、_c(=〇)CH3、 -C(=0)NH2、-F、-OH、0Ch3、〇cf3、Nh2、NH(CH3)2、 NHS〇2CH3、S〇2CH3、S〇2NH2及三氟曱基。 在另一實施例中，在式1中， 122229.doc -57- 200811161 Z為N或NO ; G為-C=N或

RyR8

R2R1X X為N或O ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 立地選自由Η、-CH3、-CHKH3、環丙基及烷基組成之 群； R3、R5、R6係獨立地選自由以下各基團組成之群：h、 -CH3、-F、-c卜-OH、-〇CH3、-OCF3、S02CH3及-CF3 ; R7及R8均為H，或R7及r8連同所示其連接之碳原子一起 為=Ο ; R10係選自由-CH3、-CHWH3及羥基組成之群，或在同一 碳原子上之兩個rig部分一起形成=〇，且爪為^ ; R11係選自由Η及羥基組成之群或在同一碳原子上之兩個 R11部分一起形成=〇，且ng !; R12係選自由Η及CF3組成之群； Υ係選自由-CH2-及-C( = 〇)-組成之群；且 D為苯基或具有0-2個獨立地選自n、〇、S之雜原子或 S〇2的6員雜芳基，其中環D係經1-2個獨立地選自由以下各 基團組成之群之部分取代：-CM、-CH3、-F、-OH、NH2、 SOAH3及三氟甲氧基。 122229.doc •58· 200811161 在另一實施例中，式1化合物係呈光學純形弋。 在另-實施例中’式1化合物係選自由以下各化合物之 群：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 在另一態樣中，式1化合物可呈純淨形式。 在另一實施例中，包含至少一種式 化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或酯及至少一 ν 種醫樂學上可接受 背之醫藥組合物進一步包含至少—種治療cxcr3趨化 激素受體介導之疾病之另外劑、藥物、藥劑、抗體及/或 122229.doc -59- 200811161 抑制劑。 田對而要投藥之患者施以組合療法時，該組合之治療劑 或一或多種包含該等治療劑之醫藥組合物可以任何順序^ 兵，例如相繼、同時（C〇nCUrrently)、—起、门時 (simultaneously)等。在該組合療法中各種活性物質之量可 為不同量（不同劑量）或相同量（相同劑量因此，對於非 限制說明目的而言，式ΠΙ化合物及另外治療劑可以固定量 (劑量）存在於單一劑量單位（例如膠囊、錠劑等）中。含有 固定量之兩種不同活性化合物的該單獨劑量單位的商業實 例 為 VY 丁 ORIN ⑧ ί 白 Λ/Γβ 。 一 (自 Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey購得）。 在另θ %例中，本發明揭示製備包含本發明式1之經 雜環取代之六氫吡畊化人舲 、二 开匕口物作為活性成份的醫藥組合物之 方法。在本發明之醫藥組合 σ物及方法中，活性成份通常將 以與關於所欲投藥形式適當 k擇之a適载劑材料的混雜物 形式且與習知醫華膏路is 条只馱相統—投藥，所欲投藥形式亦即口 服旋劑、膠囊（經固體填充 丹兄、經丰固體填充或經液體填 充）、用於復水之散劑、n ^ 服凝膠、酏劑、可分耑顆物 劑、糖漿、懸浮液及1類也… “政顆拉 叹-頭似形式。舉例而言，對於以 或膠囊形式的口服投藥而亡 ^ ，、5，可將活性藥物成份與諸如乳 糖、澱粉、蔗糖、纖維夸 、/、、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸 鈣、滑石、甘露醇、乙醆f、六1 ^ 一 知（液體形式）及其類似物之任何口 服無毒性醫藥學上可接受 N性載劑相組合。此外» 要時，亦可將合適黏合劑、 田而 潤滑劑、崩解劑及著色劑併入 122229.doc -60- 200811161 該混合物中。本發明組合物可包含約5%至約95%之散劑及 錠劑。合適黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味 劑、諸如阿拉伯膠之天然及合成膠、海藻酸鈉、緩曱基纖 維素、聚乙二醇及蝶。在潤滑劑中，可提及侧酸、苯甲酸 鈉、乙酸鈉、氣化鈉及其類似物用於此等劑型中。崩解劑 包括澱粉、曱基纖維素、瓜爾膠及其類似物。若合適，則 亦可包括甜味劑及調味劑及防腐劑。下文更詳細論述上文 提到之一些術語，亦即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑 及其類似物。 另外，本發明之組合物可調配為持續釋放形式以提供任 一或多種組份或活性成份之速率受控釋放以使治療效應 (思即，抗發k活性及其類似效應）最優化。用於持續釋放 的合適劑型包括含有不同崩解速率之層的層化錠劑、或以 活性組份浸潰且成型為錠劑形式的受控釋放聚合基質、或 含有該等經浸潰或囊封之多孔聚合基質之膠囊。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實例可提 及用於非經腸注射之水或水_丙二醇溶液，或添加甜味劑 及撫慰劑之口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製劑亦可 包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入的氣溶膠製劑可包括溶液及散劑形式的固體， 其可與諸如惰性壓縮氣體（例如氮）之醫藥學上可接受之栽 劑組合。 對於製備栓劑而言，首先將諸如脂肪酸甘油酯（例如可 可脂）之混合物的低熔點蠟熔融，且藉由攪拌或類似混合 122229.doc -61 - 200811161 將活性成份均質地分散於其中。接著將熔融均質混合物傾 入便利尺寸模具中，使其冷卻且藉此固化。 亦包括意欲在使用前不久轉化為口服或非經腸投藥之液 體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸 浮液及乳液。 ^ 本發明化合物亦可經皮傳遞。該等經皮組合物可採用乳 霜 '洗劑、氣溶膠及/或乳液形式且可包括於此項技術中 為此目的之習知基質或儲集層型之經皮貼片中。 較佳地，經口投與該化合物。 較佳地’醫藥製劑係呈單位劑型。在 =為:有適當量活性組份(例如達成所要目的之有 1 里）之合適尺寸單位劑量。 之用：製劑之單位劑量中本發明活性組合物 950毫方、土、 .〇笔克至約丨，000毫克、較佳約丨.0至約 、更佳約1 ·〇至約500毫克且 A 内改變或哨敕克且通吊約1至約250毫克 H周整。所使用之實際劑 體重及所治療病狀的嚴重度…、、者年齡、性別、 技術者熟知的。 t °該等技術為熟習此項 叙而$，含有活性成 或2次。將根據主治臨床醫師二頰口服劑型可每天投與1 率。對於口奸率而？師的匈斷調整投藥之量及頻 】〇毫克至約1_古古 薦的曰劑量方案可在每天約 藥)。 ’ 靶圍内(以單獨或分次劑量形式投 以下描述一些有用術語： 122229.doc -62- 200811161 膠囊-係指由用於固持或含有包含活性成份之組合物的 甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉製造的特定容器 或外殼。硬殼膠囊通常係由相對高凝膠強度骨骼及豬皮明 膠之摻合物所製成。膠囊本身可含有少量染料、遮光劑、 增塑劑及防腐劑。 錠劑·係指含有活性成份與合適稀釋劑之壓縮或模製固 體劑型。可藉由壓縮混合物或由濕式造粒、乾式造粒獲得 之顆粒或藉由壓錠來製備錠劑。 口服凝膠-係指活性成份分散或溶於親水性半固體美 中。 土、 、用於組構之粉末-係指含有可懸浮於水或汁液中之活性 成份及合適稀釋劑之粉末摻合物。 所稀：劑-係指通常構成組合物或劑型之主要部分之物 。適稀釋劑包括諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇之 曰鏞’原於小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之澱粉；及諸如微

素之纖維素。組合物中稀釋劑之量以總組合物重量 叶可在約]0。/ s ^ I 。至、、々90%、較佳約25%至約75%、更佳約3〇0 王妁6 0重吾。/ ^ 山 0、甚至更佳約12%至約6〇%範圍内。 朋解劑、工 放藥物之 組合物中以有助於其分離（崩解）且釋 之，'冷水。特料。合適崩解劑包括澱粉；諸如羧甲基澱粉鈉 (g二=·，改質殿粉；諸如刺槐豆、刺梧桐、瓜爾 及緩基轉及瓖脂之天然及合成膠；諸如甲基纖維素 素納之^纖維素納之纖維素衍生物；諸如交《甲纖維 曰曰纖維素及交聯微晶纖維素；諸如海藻酸及海藻 122229.doc • 63 - 200811161 2鈉之海澡酸鹽；諸如膨潤土之黏土；及發泡混合物。組 口物中崩解劑之量以組合物重量計可在約2%至約15%、更 佳約4%至約10重f %範圍内。 钻口 Μ -係指將粉末結合或"黏結”在一起且藉由形成顆粒 而使其黏著，因此充當調配物中之”黏著劑，，的物質。黏合 "" 稀釋劑或增積劑中已存在的内聚強度。合適黏合劑 包括諸如蔗糖之糖；來源於小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之 7 諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠之天然膠；諸如海藻 文海’木目文鈉及海藻酸銨鈣之海藻衍生物；諸如甲基纖維 t及羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素之纖維素材料； 2 =烯比咯啶酿J;及諸如矽酸鎂鋁之無機物。組合物中黏 口 d之里以組合物重量計可在約2。/。至約20%、更佳約3% 至力1〇重里％、甚至更佳約3%至約0重量％範圍内。 潤a d -係指添加至劑型中以使得錠劑、顆粒劑等在經 模具或沖模釋放之物質。 硬脂酸弼或硬脂酸钟之金 ，·及諸如氯化鈉、苯甲酸 壓縮後能藉由減小摩擦或磨損自 合適潤滑劑包括例如硬脂酸鎭、 屬硬脂酸鹽。更脂酸；高輯 鈉、乙酸鈉、油酿知 财 /田&鈉、聚乙二醇及cn_白胺酸之水溶性潤 滑劑。因為潤湣逾丨 Μ必須存在於顆粒劑的表面及顆粒劑之間 及製錠機零件上，& 所以潤滑劑通常係在壓縮前之最後步驟 添加。組合物中們、、 4 α背j之量以組合物重量計可在約0.2%至 約5%、較佳約〇 5。/ $ μ ^ 0至約2/q、更佳約0.3%至約1.5重量％範 圍内。 滑動劑-防止結塊且改 良顆粒之流動特徵以使流動平滑 122229.doc -64 - 200811161 且均-之材料。合適滑動劑包括二氧化石夕及滑石。組合物 。中滑動劑之量以總組合物計可在約〇1重量％至約5重量 /〇、更佳約0.5重量％至約2重量％範圍内。 者色劑-提供組合物或劑型顏色之賦形劑。該等賦形劑 可包括食品級染料及吸附至諸如黏土或氧化銘之合適吸附 劑中的食品級染料。著色劑之量以組合物重量計可在約 〇.1%至約5%、較佳約〇1%至約1%範圍内變化。 生物可用性-係指與標準物或對照物相比，活性藥物成 份或治療性部分由所投與劑型吸收進入全身循環之速率及 程度。製備錠劑之習姜 法為已知的。該等方法包括諸如 :壓縮及壓縮藉由壓錠產生之顆粒的乾式法，或濕式法 j他特定程序。製造諸如膠囊、㈣及其_物之其他 才又藥形式的習知方法亦為熟知的。 * = = =:將顯而易見可對本發明之揭示内容物質 ’广〜文、變化及改變。該等修改、變化及改 變忍欲在本發明之精神及範疇内。 如别所述纟發明亦包括化合物之互變異構體、對映異 構體及其他立體異構體。 ^ _ 因此，如熟習此項技術者所知， ^㈣化合物可以互變異構形式存在。該 :發明之範脅内。本發明之某些化合物可以多種結晶= 或非晶形形式存在。涵蓋本發明之所有實體形式。 含有非天然比例之历工门 射性標記化合物”)(二：素之本發明化合物… 劑）均涵蓋在本發明tr作治療劑、診斷劑或研究試 122229.doc -65- 200811161 本發明之另一實施例提供一種 -it -V' 1^ ^ ^ +、，且D物，除包含至少 二上所述之醫藥學上可接受之載劑外， 病之二Γΐ少一種治療CXCR3趨化激素受體介導之疾 '/、他M、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑。 、在另—實施例中，本發明之CXCR3趨化激素受體介導之 =病為發炎性疾病或免疫疾病，料發炎性疾病或免疫疾 病係選自由以下各疾病組成之群：神經退化性疾病、多發 ί·生硬化症、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、強直性脊 椎炎、牛皮癖性關節炎、青少年類風濕性關節[動脈粥 、；更化血s k '慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、腦 炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、肉狀瘤病、牛皮癖、 濕療、蓴轉、：!㈣尿病、哮喘、結膜炎、眼科炎症、 =炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮炎、發 炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、白塞氏症候群、 肺纖維化、子宮内膜異位、痛風、癌症、惡病質、病毒感 染、細菌感染、器官移植病狀、皮膚移植病狀及移植物抗 宿主疾病。 在另一實施例中，本發明之神經退化性疾病為阿茲海默 氏病。 在另一實施例中，本發明揭示一種治療需要該治療之患 者之CXCR3趨化激素受體介導之疾病的方法，其包含對該 患者投與（a)有效量之至少一種式ί化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或酯；同時或相繼投與至少一種用 於治療CXCR3趨化激素受體介導之疾病之其他劑、藥物、 122229.doc -66- 200811161 藥J抗體及/或抑制劑；以及醫藥學上可接受之載劑。 在另貫施例中’至少一種式1化合物與CXCR3受體結 合。 在另一實施例中，本發明提供製備式1化合物之方法， 以及治瘠；东、法，, Ν 彳彳如治療（例如緩解性治療、治癒性治 ’療預防n冶療）某些疾病及病狀之方法，該等疾病及病 狀例如|炎性疾病（例如牛皮癖、發炎性腸病）、自體免疫 疾病（例如類風濕性關節炎、多發性硬化症）、移植排斥反 應（例如同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應）、眼 科k症或乾眼病、感染性疾病以及癌症及腫瘤、固定型藥 療皮膚遲發型過敏反應、眼科炎症或乾眼病、工型糖尿 病、病毒性腦膜炎及結核樣麻風，其包含投與治療有效量 之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 在另貝施例中，本發明提供一種治療CXCR3趨化激素 受體介導之疾病之方法，其包含投與：⑷治療有效量之至 少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 酯；同時或相繼投與（b)至少一種選自由以下各藥劑組成之 群之藥劑·病情緩解抗風濕藥、非類固醇消炎藥、COX-2 遠擇丨生抑制劑、c〇x_丨抑制劑、免疫抑制劑（諸如環孢菌素 及甲胺票·7)類固醇（包括皮質類固醇，諸如糖皮質激 素）、PDE IV抑制劑、抗·TNF-a化合物、TNF_a_轉化酶 (TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞激素抑制劑、糖皮質 激素、皮貝類固醇、其他趨化激素抑制劑（諸如CCR2及 CCR5) CB2遥擇性抑制劑、？38抑制劑、生物反應調節 122229.doc -67- 200811161 劑；消炎劑及治療劑。 在另一實施例中’本發明提供一種治療需要該治療之患 者之發炎性腸病的方法，其包含對該患者投與治療有效量 之·（a)至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或S旨，同時或相繼投與（b)至少一種選自由以下各化 合物組成之群之化合物：柳氮磺吡啶、5_胺基水楊酸、磺 月女^比17疋、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質類固醇、 糖皮質激素、τ-細胞受體直接療法（諸如抗-CD3抗體）、免 疫抑制劑、甲胺喋呤、硫唑嘌呤及6-巯基嗓呤。 在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患 者之移植排斥反應的方法，其包含對該患者投與治療有效 3：之·（a)至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或酯；同時或相繼投與（b)至少一種選自由以下各 化合物組成之群之化合物：環孢菌素A、ρκ-506、 FTY720、β·干擾素、雷帕黴素（rapamycin)、黴酚酸酯 (mycophenolate)、氫化潑尼松（prednisolone)、味 °圭硫嗓岭 (azathioprine)、環磷醯胺（CyCi〇ph〇sphamide)及抗淋巴細胞 球蛋白。 在另一貫施例中’本發明提供一種治療需要該治療之患 者之多發性硬化症的方法，該方法包含對該患者投與治療 有效量之：（a)治療有效量之至少一種式1化合物或其醫藥 學上可接党之鹽、溶劑合物或酯；同時或相繼投與（b)至少 一種遥自由以下各化合物組成之群之化合物：干擾素、 醋酸格拉默（§latiramer acetate)、皮質類固醇、糖皮質激 122229.doc -68- 200811161 素、甲胺嗓呤、疊氮胸苷（azothioprine)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑 及CB2-選擇性抑制劑。 在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患 者之多發性硬化症的方法，其包含對該患者投與治療有效 量之：（a)治療有效量之至少一種式1化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或同時或相繼投與（b)至少一種 選自由以下各化合物組成之群之化合物··甲胺喋呤、環孢 囷素、來氟米特（leflunomide)、柳氮石黃。比u定、皮質類固 醇、β-米松（β-methasone)、β-干擾素、醋酸格拉默、強的 松（prednisone)、依那西普（etonercept)及英利昔單抗 (infliximab)。 在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患 者之類風濕性關節炎的方法，該方法包含對該患者投與治 療有效量之：（a)至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或酯；同時或相繼投與（b)至少一種選自由 以下各化合物組成之群之化合物：非類固醇消炎劑、 COX-2抑制劑、C0X-1抑制劑、免疫抑制劑、環孢菌素、 甲胺嗓呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、 MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化激素抑制 劑、CB2-選擇性抑制劑、硫胱胺酸蛋白酶（caspase)(ICE) 抑制劑及指明用於治療類風濕性關節炎之其他種類化合 物。 在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患 122229.doc -69· 200811161 者之牛皮癬的方法，該方法包含對該患者投與治療有效量 之·（a)至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或酯；同時或相繼投與（b)至少一種選自由以下各化 合物組成之群之化合物：免疫抑制劑、環孢菌素、甲胺喋 吟、類固醇、皮質類固醇、抗-TNF_a化合物、抗化合 物、抗-IL-23化合物、維生素A&D化合物及反丁烯二酸 鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患 者之眼科炎症（包括例如葡萄膜炎、眼内後部炎症 (posterior segment intraocular inflammation)、乾燥症候群 (Sjogren s syndrome))或乾眼病的方法該方法包含對該患 者投與治療有效量之：（a)至少一種式1化合物或其醫藥學 上可接文之鹽、溶劑合物或酯；同時或相繼投與（b)至少一 種\自由以下各化合物組成之群之化合物：免疫抑制劑、 衣?。菌素、甲胺喋呤、FK5〇6、類固醇、皮質類固醇及抗_ TNF-α化合物。 本發明亦提供—種治療需要該治療之患者之發炎性疾病 或免疫疾病之方法’其中該疾病係選自由以下各疾病組成 之群.神經退化性疾病、多發性硬化症、全身性紅斑狼 =、、類風濕性關節m性脊椎炎、牛皮癖性關節炎、 ::年類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、血管炎、慢性心 臟衰§月包企吕局部缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、 敗血症、肉狀瘤病、牛皮癬、濕療、蓴麻療、I型糖尿 病、哮喘、結膜炎、眼科炎症、耳炎、過敏性鼻炎、慢性 122229.doc •70- 200811161 p基〖生肺病、鼻竇炎、皮炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸 炎、克羅恩氏病、白塞氏症候群、肺纖維化、子宮内膜異 位、痛風、癌症、惡病質、病毒感染、細菌感染、器官移 植病狀'皮膚移植病狀及移植物抗宿主疾病，該方法包含 對該患者投與有效量之··（a)至少一種式1化合物或其醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；同時或相繼投與（b)至少 一種選自由以下各藥劑組成之群之藥劑：病情緩解抗風濕 藥、非類固醇消炎藥、C〇X_2選擇性抑制劑、COX]抑制 劑、免疫抑制劑、類固醇、PDE IV抑制劑、抗_TNF_a化合 物、TNF-α-轉化酶抑制劑、細胞激素抑制劑、MMp抑制 劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化激素抑制劑、CB2_選 擇性抑制劑、生物反應調節劑、消炎劑及治療劑。 本發明之一些特殊化合物以及其π”等級在下文表】中展 示。將ICa值分等級，”A”代表IC5G值小於約25毫微莫耳 (nM)’ ’’B”代表IC5〇值在約25至約1〇〇 _範圍内且”c"代表 ICw值大於約1〇〇 nM。舉例而言，第1〇7號化合物具有〇 2 nM之 IC50 0 表1

122229.doc -71 - 200811161

122229.doc 72- 200811161

122229.doc 73- 200811161

BINAP=外消旋_2,2，_雙（二笨基鱗基^，广聯萘 DBU= 1，8-二氮雜雙環[5,4,〇]十一 _7_ 烯 DBN= 1，5·二氮雜雙環[4 3 〇]壬·5_烯 EDCI= 1-(3·二甲基胺基丙基）乙基碳化二醯亞胺 ΗΑ™ = Ν·(二乙基胺基）-1Η-1，2,3·三唾幷[4,5钟比咬小基 亞甲基]-Ν-曱基四曱基銨六氟磷酸鹽Ν_氧化物 ΗΟΒΤ = 1-羥基苯幷三唑 DCC =二環己基碳化二醯亞胺

Dibal-H =二異丁基氫化鋁 DBPD = 2-(二-第三丁基膦基）聯苯 DMF =二曱基甲醯胺 DCM =二氣甲烷 LAH =氫化經鋁

NaBH(OAc)3 =三乙醯氧基硼氫化鈉

NaBH4 =删氫化納

NaBH3CN =氰基硼氫化鈉 LDA =二異丙基醯胺鋰 p-TsOH =對甲苯磺酸 122229.doc -74- 200811161 p-TsCl =對甲苯磺醯氯 PPTS =對甲苯磺酸口比錠 m-CPBA =間氣過苯甲酸 TMAD = N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲醯胺 C S A =掉腦績酸

NaHMDS =六甲基二矽烧基疊氮化鈉 HRMS =高解析質譜 HPLC =高效液相層析 LRMS =低解析質譜 nM=毫微莫耳

Ki =受質/受體複合物之解離常數 pA2= _logEC5〇，如 J. Hey，五wr. J. P/mrmaco/·，（1995)，294 卷，329-335所定義。

Ci/mmol =居里/毫莫耳（比活性之量度）

Tr =三苯基甲基

Tris =參（羥基甲基）胺基曱烷 THF =四氫吱喃 TFA =三氟乙酸 一般合成法 本發明之化合物可藉由許多對於熟習此項技術者顯而易 見之方法來製備。較佳之方法包括（但不限於）本文所述之 通用合成程序。熟習此項技術者應瞭解，取決於附屬取代 基之選擇，一種途徑將為最佳的。另外，熟習此項技術者 應瞭解在一些情形下，可改變步驟之次序以避免官能基不 122229.doc -75- 200811161 相容性。熟習此項技術者應瞭解越集中之途徑（亦即非線 性或預裝配分子之某些部分）為越有效之裝配目標化人物 之方法。用於製備式1化合物之方法展示於流程1 ·4中，其 中變數[Rl、R3、R5、R6、R7、Rs、Rl0、Rll r12 R 〇 R21、A、E、L、Q、X、Y、Z、m、n、0、W及 P】係如上 文所定義。ΕΝ係如下文所述且Pr1、pr2、pr3及prs為下文 例示之保護基。 可對如此製備之化合物分析其組成及純度以及藉由諸如 元素分析、NMR、質譜及IR光譜之標準分析技術進行表 徵0 122229.doc -76- 200811161 流程1

VIII VII VI 鼴

或考， R2R"& ^ ^ariRxSkrn3 | (Rl1)n

XII

VIII 用於製備所述化合物之起始物質及試劑可自諸如Aldrich Chemical C〇.(Wisconsin，USA)及 ACros 〇rganics c〇 (New

Jersey，US A)之商業供應商獲得或藉由熟習此項技術者已 知之文獻方法來製備。 熟習此項技術者應瞭解式1化合物之合成可能需要保★蔓 某些官能基（亦即衍生作用以便與特定反應條件具化學相 122229.doc -77- 200811161 容性）°魏酸之合適保護基包括甲基、乙基、異丙基或苄 基酯及其類似物。胺之合適保護基（Pr2或Pr”包括甲基、 苄基、乙氧基乙基、第三丁氧基羰基、鄰苯二曱醯基及其 類似基團。所有保護基均可藉由熟習此項技術者已知之文 獻方法附加及移除。 熟習此項技術者應瞭解式i化合物之合成可能需要建構 醯胺鍵。方法包括（但不限於）使用反應性羧基衍生物（例如 在高溫下醯基鹵或酯）或在〇。(3至l〇(rc下使用酸與偶合試 劑（例如DECI、DCC)及胺。該反應之合適溶劑為鹵代烴、 醚溶劑、二甲基甲醯胺及其類似物。反應可在壓力下或在 密封容器中進行。 熟習此項技術者應瞭解式1化合物之合成可能需要建構 胺鍵。一種該方法為（但不限於）一級胺或二級胺與反應性 羰基（例如醛或酮）在還原胺化條件下反應。在〇它至1〇〇1 下，中間物亞胺之合適還原劑為硼氫化鈉、三乙醯氧基侧 氫化鈉及其類似物。該反應之合適溶劑為_代烴、鱗溶 劑、二甲基甲醯胺及其類似物。另一種該方法為（但不限 於）一級胺或二級胺與諸如烷基_、苄基_、甲續酸鹽、 甲苯磺酸鹽或其類似物之反應性烷基化劑反應。該反應之 合適溶劑為i代烴、醚溶劑、二甲基甲醯胺及其類似物。 該反應可在壓力下或在密封容器中在〇°C至i〇〇°c下進行。 熟習此項技術者應瞭解式1化合物之合成可能需要還原 可還原之官能基。在-20°C至l〇〇°C下，合適還原劑包括彌 氫化鈉、氫化鋰鋁、二硼烷及其類似物。該反應之合適溶 122229.doc -78- 200811161 劑為i代烴、醚溶劑、二甲基甲醯胺及其類似物。 熟習此項技術者應瞭解式j化合物之合成可能需要氧化 。月b基。在-20 C至100 ◦下，合適氧化劑包括氧、過氧化 氫、間氯過氧苯甲酸及其類似物。該反應之合適溶劑為鹵 代烴、醚溶劑、水及其類似物。 若需要，則可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸 餾、結晶、層析及其類似技術）分離且純化反應之起始物 質及中間物。此等物質可使用包括物理常數及光譜資料之 習知方法表徵。 一般描述 步驟A·胺化吡啶環 使結構I之經適當保護之2-鹵基吼啶或苯基與結構jj之六 氫咣啩反應以形成通用結構ΙΠ之化合物。較佳地，反應係 在諸如二嗔烷或DMF之溶劑中在諸如碳酸鉀或碳酸鉋之鹼 存在下在有或沒有諸如醋酸把之催化劑輔助的情況下進 行。或者，其他離去基團可置換氣（〇·甲磺醯基、汾等）或 可使用能夠在反應條件下活化之基團（H、〇H等）。 或者，使結構I之化合物與結構XII之化合物反應以形成 結構VIII之化合物。

步驟B 視情況，若步驟A之產物為結構ΠΙ之經保護之六氫。比 畊，則需要進行去保護。當Pr2為苄基或經取代之苄基 時，去保護可藉由在氫氣之壓力下在諸如把之催化劑存在 下反應來貫現。當Pr為乙氧基乙基時，去保護可藉由與 122229.doc -79- 200811161 硬化三甲基矽烷反應來實現。當Pr2為第三丁氧基羰基 時’去保護可用諸如三氟乙酸、氯化氫、對甲苯磺酸之強 酸實現。 步驟C ^ 使結構IV之六氫π比畊與結構v之酮在還原劑存在下反應 以形成結構VI之化合物，其中為氫。該還原胺化反應 之通用條件係如上所述。 在某些情況下，Pr3代表經適當取代之哌啶酮-Υ-環D殘 基。 步驟C’（其中R12 = CN) 使結構IV之六氫处畊與結構ν之酮在還原劑存在下反應 以形成結構VI之化合物，其中R!2為一種氰化物殘基。典 型條件為使當量莫耳量之結構IV之六氫σ比畊與結構之酮在 異丙氧基鈦存在下在諸如二氯曱烷之鹵化溶劑中反應丨_48 小時。隨後添加諸如二甲基氰化鋁之氰化物源提供結構yi 之化合物，其中R12為氰化物殘基。

步驟D 將結構VI或結構X之經保護之哌啶去保護以提供結構 VII或結構XI之二級胺。當Pr2為苄基或經取代之苄基時， 去保護可藉由在氫氣之壓力下在諸如鈀之催化劑存在下反 應來實現。當Pr2為乙氧基乙基時，去保護可藉由與碘化 三甲基矽烷反應來實現。當Pr2為第三丁氧基幾基時，、去 保護可用諸如三氟乙酸之強酸實現。 步驟D， 122229.doc -80- 200811161 視情況，引入或處理官能基可按需要執行。使結構刃或 、。構X之化合物（#R = (^或〜時）與諸如炫基_酸之有機 金屬貌基化膽基齒在金屬存在下反應以促進雜偶合或 親核試劑以產生通料構V„或結構幻之不同結構，其中 R3位置上之齒素已經對於r3描述之適當基團置換。

步驟E 藉由諸如烧基化$醯基化之方法將結構⑼或幻之二級 娘咬用環D官能化以提供結構彻㈣之化合物。該等炫 基化及醢基化之-般方法係如上料且對於熟習此項技術 者為熟知的。

步驟F 步驟P 視情況’可對結構IX之化合物進行官能基處理以提供， 構IX之其他有關化合物。 、、σ 結構ΙΧ之化合物可藉由流程1中概述之—般方法來製 備。特別例示之化合物之合成係如下文詳細描述來製備、 提供以下實例以進一步說明本發明。其僅明。 的；不應認為藉此以任何方式限制本發明之料。°月性目 以下實例意欲說明而非限制本發明之範嘴。7 實例1 7

Α1

122229.doc -81 - 200811161 在含有200 ml甲醇之經冷卻（-78 °C)之looo ml RB燒瓶中 逐滴添加亞硫醯氯（1 〇 ml，140 mmol)，繼之以5-演σ比咬曱 酸（1 5 g，75 mmol)。在-78°C下擾拌1〇 min後，使反應溫 至室溫且攪拌16 hr。在真空中移除過量的亞硫醯氣及甲醇 以得到呈淺棕色固體狀之A2(18 g，95%)。M+H = 216。 實例2

在250 ml圓底燒瓶中饋以 A2(4 g，15.9 mmol)、l_Boc-2- S-乙基六氫吡畊A3 (按照Kiley等人，〇rg· prep. Pr〇c. Int 1990，22，761製備 ’ 4.2 g’ 18.6 mmol)、參（二亞苄基丙 酮）二鈀（340 mg，0·3 7 mmol)、外消旋-2,2，-雙（二苯基膦 基）_1，Γ-聯萘（BINAP)(495 mg，〇·74 mmol)、碳酸铯（12 g，37.2 mmol)及甲苯（80 ml)。將混合物在100°c下加熱16 h後’添加新鮮夢（一亞卞基丙g同）二I巴（3 4 〇 m g，〇 · 3 7 mmol)及 BINAP (495 mg，0.74 mmol)且繼續加熱 3天。在 真空中移除溶劑，且將殘餘物懸浮於1〇〇 ml份乙酸乙酯 中。將該混合物用水及鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真 空中濃縮。經由矽膠急驟層析法（5〇/〇甲醇/95% DCM)純化 殘餘物得到5.3 g經部分純化之物質，將其直接用於下一步 驟。M+H = 3 50 實例3 122229.doc •82- 200811161

在室溫下將中間物A4 (5.28 g，15.1 mmol)及N-溴-丁二 醯亞胺（5.4 g，30.2 mmol)在30 ml DMF中攪拌24 h。在真 空中移除溶劑且將殘餘物經急驟矽膠層析法用50%乙酸乙 酯/50%己烷溶離來直接純化以得到A5 (1.22 g，產率 19%，M+H = 428)。用 10% 7 N在甲醇中之氨/90% DCM對 管柱進行進一步溶離得到A6 (1.28 g，25%，M+H = 328)。 實例4

藉由在TFA(25 ml)及DCM(75 ml)之混合物中攪拌30 min，繼之以在真空中除去TFA及DCM來將中間物A5 (1.22 g，2.8 mmol)去保護。將所得殘餘物與先前純化之A6 (參 見上文，1·28 g，3.9 mmol)在二氣乙烧（20 ml)中組合且添 加三乙胺（0.42 ml，3 mmol)。在該A6 (總計6.75 mmol)溶 液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.85 g，13.5 mmol)及1 -Boc-4-旅σ定酮（2.67 g，13.5 mmol)。在室温下授拌16 h 後，添加DCM(5 0 ml)且將混合物用飽和碳酸氫鈉及鹽水萃 取，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。將所得殘餘物 122229.doc -83- 200811161 經急驟矽膠層析法純化以得到A7(1.89 g，M+H = 512)。儘 管被Boc-哌啶醇污染，但仍將該物質直接用於後續步驟 中〇 實例5

將中間物 A7( 1.89 g，3.7 mmol)與甲基 W 酸（666 mg， 11 · 1 mmol)、碳酸奸（2.4 g，17.6 mmol)及反·二氯雙（三苯 基膦）鈀（11)(260 mg，0.37 mmol)在無水 DMF( 10 ml)中組合 且將其加熱至90°C歷時16 h。在真空中移除溶劑且將所得 殘餘物溶解於乙酸乙酯（50 ml)中且用飽和碳酸氫鈉及鹽水 萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，且藉由矽 膠急驟層析法用5%甲醇/95% DCM溶離來純化以得到中間 物 A8 (960 mg，產率 20%)。M+H = 447 實例6

中間物A8 (960 mg，2· 1 6 mmol)之Boc保護基藉由在20 ml DCM中與10 ml TFA —起攪拌45 min來移除。除去溶劑 得到去保護之TFA鹽A9。將A9之等分試樣（0.86 mmol)在5 122229.doc -84- 200811161 ml DCM中與4-氣苯甲醯氯（0·17 ml，1.29 mmol)及三乙胺 (0·36 ml，2.5 8 mmol)—起攪拌16 h。將該混合物用飽和碳 酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由 矽膠急驟層析法純化以得到A10 (85 mg，0.18 mmol， 20%) 〇 M+H = 485 至中間物10之可選途徑 實例7

在A6 (8·4 mmol)於20 ml二氣乙烷中之溶液中添加三乙 醯氧基硼氫化鈉（3.5 g，16.8 mm〇l)、1-(4-氯苯曱醯基）-哌 口定-4-酮（3.28 g ’ 13.8 mm〇1)及三乙胺（2e3 ml，ι6 8 mmol)。在室溫下攪拌16匕後，添加DCM (5〇以）且將混合 物用飽和碳酸氫鈉及鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中 移除溶劑。將所得殘餘物經急驟矽膠層析法純化以得到 Α11(3·2 g，M+H = :549)。儘管被8〇卜哌啶醇污染，但仍將 該物質直接用於後續步驟中。 實例8

122229.doc -85- 200811161 將中間物 All (3.2 g，5.8 mmol)與甲基 _ 酸（1〇 g，17.4 mmol)、碳酸鉀（3.8 g，4.75 mmol)及反-二氯雙（三苯基膦） 鈀（11)(405 mg，0.5 8 mmol)在無水 DMF (25 ml)中組合且將 其加熱至90°C歷時16 h。在真空中移除DMF且將殘餘物在 乙酸乙S旨及飽和碳酸氫納之間萃取。將有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析法 純化以得到化合物A10 (1 · 1 g，39°/〇)。 實例9

在螺旋蓋50 ml容器中饋以Αίο (〇·075 g，〇15 mm〇le)、 10 ml二噁烷及氨（1〇以，〇 5 N在二噁烷中）。在密封容 器中將溶液加熱至8〇t：隔夜。將反應冷卻且濃縮成透明油 狀物。矽膠純化得到呈半固體狀之第1〇號化合物，產率 70% 〇 M+H = 471 實例10

10 ml二噁烷及 壤丙基胺（0_1 g，1.75 mmol)。在密封容器 122229.doc -86- 200811161 中將溶液加熱至80°C隔夜。將反應冷卻且濃縮成透明油狀 物。矽膠純化得到呈半固體狀之第6號化合物，產率 70% 〇 M+H = 511 實例11

將A9之等分試樣（〇·65 mmol)在5 ml DMF中與4-氯-3-氟 苯甲酸（170 mg，0.98 mmol)、EDCI (250 mg，1.3 mmol) 及二異丙基-乙胺（0.5 7 ml，3 ·2 mmol)—起攪拌16 h。將該 混合物用乙酸乙酯（50 ml)稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥’在真空中濃縮且藉由製備型逆相HPLC (Sunfire™ 19 X 100 mm 5μ C18管柱，8 min梯度：10% —>40% 具有 0.1¾ TFA之乙腈/水）純化以得到a15 (ho mg，35%)。 M+H = 5 03 實例12

在螺旋盖50 ml容器中饋以A15 (0.085 g，0.17 mmole)、 10 ml二噁烷及環丙基胺（〇·1 g，1·75 mmol)。在密封容器 122229.doc -87- 200811161 中將溶液加熱至80°C隔夜。將反應冷卻且濃縮成透明油狀 物。矽膠純化得到呈半固體狀之第5號化合物，產率 84%。M+H = 529 實例13

將A9之等分試樣（0.65 mmol)在5 ml DMF中與4-氯-苄基 溴（113 mg，0.7 mmol)、EDCI (250 mg，1.3 mmol)及二異 丙基-乙胺（0.57 ml，3 ·2 mmol)—起攪拌16 h。將該混合物 用乙酸乙酯（50 ml)稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥，在真空中濃縮且二氧化矽純化以得到A38 (200 mg) M+H = 471 實例13

第3號化合物係用與上文實例9類似之程序製備。 第 3號 M+H= 457 實例14 122229.doc -88 · 200811161

在螺旋蓋25 ml容器中饋以A38 (0.02 g，〇·〇4 mmol)及於 曱醇（1 ml，2 mmol)中之2 N乙基胺。在密封容器中將溶液 加熱至60°C隔夜。將反應冷卻且濃縮成透明油狀物。矽膠 純化得到呈半固體狀之第1號化合物，產率54%。M+H = 485 實例15

在 25 0 ml圓底燒瓶中饋以 A2 (2 g，9.4 mmol)、1-Boc- 2(5>乙基甲基六氫吡畊乙酸鹽A18 (2.2 g，9.4 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二 |巴（172 mg，0·19 mmol)、外 消旋-2,2’-雙（二苯基膦基 聯萘（BINapk250 mg，0.38 mmol)、碳酸铯（6.1 g，18.8 mmol)及曱苯（50 ml)。將混合 物在100°C下加熱16 h後，添加新鮮參（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)(172 mg，0·19 mmol)及 BINAP (250 mg，0.38 mmol)且 另外繼續加熱3天。在真空中移除溶劑，且將殘餘物懸浮 於1 00 ml份乙酸乙酯中。將該混合物用水及鹽水萃取，經 硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析法 122229.doc -89 - 200811161 (梯度5 0%乙酸乙酯/50%己烷—5%甲醇/95% DCM)純化殘 餘物得到 A19 (1.7 g，50%)。M+H = 364 實例16

在室溫下將化合物A19 (443 mg，1.2 mmol)及N-溴丁二 酸亞胺（280 mg，1.6 mmol)在 DMF (3 ml)中擾拌 16h。在 真空中移除DMF且將殘餘物在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉之 間萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真 空中濃縮且藉由矽膠急驟層析法（50%乙酸乙酯/50%己烷） 純化以得到溴化物A20 (194 mg，36.1%)。M+H = 442 實例17

將中間物 A20 (435 mg，0.98 mmol)、碘化銅（1)(10 mg， 0.049 mmol)、蛾化納（295 mg，1 ·97 mmol)及 N，N’-二甲基 環己烷二胺（16 μΐ，0.098 mmol)在 1，4_ 二噁烷（2 ml)中組 合且在氬下將其加熱至110°C歷時16 h。使溶液冷卻至室 溫且添加30%氨水（5 ml)。將混合物傾入水（20 ml)中且用 DCM萃取（3次）。將有機物經硫酸鎂乾燥且於真空中濃 縮。藉由矽膠急驟層析法（5%曱醇/95% DCM)純化得到碘 122229.doc -90- 200811161 化物 A21 (3 19 mg，66%)。M+H = 490 實例18

將峨化物 A21 (221 mg，0.45 mmol)溶解於 DMF (2 ml)中 且在氣二氟乙酸甲酯（96 μΐ，0.9 mmol)、碘化銅（1)(86 mg，0·4 5 mmol)及氟化卸（26 mg，0·45 mmol)存在下將其 加熱至100°C歷時16 h。在真空中移除DMF後，將殘餘物 在DCM (3 ml)及10%氫氧化銨（3 ml)之間萃取。將水層進 一步用DCM (2 X 3 ml)萃取且將組合之有機層經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮。質譜分析指明氣化產物（M+H =398)及三氟曱基化產物（M+H = 432)之混合物。將粗物質 用4 N於1，4-二噁烷（5 ml)中之HC1處理30分鐘且在真空中 移除溶劑以得到A22與A23之混合物，將其直接載入下一 步驟中。 實例19

在室溫下將A22與A23之混合物在1，2-二氯乙烷（3 ml)中 與1-(4-氯苯曱醯基）-旅咬-4-酮（107 mg，0.45 mmol)、三乙 122229.doc • 91 - 200811161 酉监氧基棚氫化鈉（95 mg，0.45 mmol)及三乙胺（〇·2 ml， 1·35 mmol)—起攪拌16 h。將反應用飽和碳酸氫鈉（2 ml)中 止’用DCM (3 X 2 ml)萃取，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃 縮且藉由矽膠急驟層析法（5〇/。甲醇/95% DCM)純化以得到 氯化物入24(]^+11 = 519)與經三氟甲基取代之入25(1^+；« = 553)的共溶離混合物（228 mg)。 製備實例20·可選六氫吡畊起始物質： 步驟A.

人.HCI E H2N C02Me + PhCHO ——^ Ph 八 νΑ(：〇2Μθ Η

Ml Α34 將笨甲酸（19 mL ’ 19 g，0.18 mol)添加至D-丙胺酸甲酯 鹽酸鹽（25 g，〇·18 mol)於無水CH2C12 (300 mL)中之溶液 中。在22 C下攪拌溶液19 h。將反應混合物用冰水浴冷卻 且經約15 min逐份添加固體三乙醯氧基硼氫化鈉（46 g， 0.22 mol)。移除冷卻浴且在22。〇下攪拌乳白色溶液7 h。 藉由在減壓下旋轉蒸發移除溶劑且將所得泥漿在Et〇Ac (約100 mL)與1 N HC1 (約400 mL)之間分溶。用EtOAc (約 5 0 mL)萃取水層。將水層用1 n NaOH (450 mL)調整pH值 為約10且將乳狀水層立即用EtOAc (3 X 250 mL)萃取。將 組合之有機層用鹽水（約250 mL)洗滌，經無水MgS04乾 燥’過;慮且在減壓下濃縮以提供呈無色半固體狀之苄 基-D-丙胺酸甲酯（28 g，80%)。 122229.doc -92- 200811161 步驟B. NHBoc

在N-苄基-D-丙胺酸甲酯（28 g，0.15 mol)及EDCI-HCl (3 0.6 g，0.160 mmol)於 CH2C12 (250 mL)中之溶液中添加 N-Boc-2(iS)胺基 丁酸（29.5 g，0.145 mol ; Anaspec，Inc.)於 CH2C12 (100 mL)中之溶液。在22°C下攪拌反應混合物16 h。另外添加 N-Boc-2(S)胺基丁酸（5.9 g，29 mmol)及 EDCI*HC1 (11.1 g，58 mmol)及 DMF (20 mL)。1 天後，在 減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機溶 液用0.5 N HC1水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗務，且 隨後經無水硫酸鈉乾燥。隨後過濾且濃縮得到無色油狀 物。 將油狀物溶解於CH2C12 (200 mL)中且將HC1氣體鼓泡至 經攪拌之溶液中歷時1.5 h。在減壓下移除溶劑後，將所得 白色固體懸浮於EtOAc (500 mL)及NaHC03水溶液（150 mL) 中。在室溫下攪拌混合物1 8 h。將有機層分離，用鹽水洗 滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮以得到化合物A35 (21.9 g，經 2個步驟 61%)。 步驟C. 122229.doc -93· 200811161

All A36 將二酮六氫吡畊A35 (21.9 g，89 mmol)溶解於無水Thf (500 mL)中。經約3〇 min小心且逐份添加粉末狀LiAlH4 G0·1 g，267 mmol)。在22°C下攪拌反應混合物1 h，在65 °C下攪拌1天，且隨後在22。〇下另外攪拌24 h。反應藉由 經1 h小心地逐滴添加水（10 mL)中止。相繼添加1 n NaOH 水溶液（20 mL)及水（30 mL)且在室溫下攪拌乳白色反應混 合物1 h。將所形成之白色凝膠狀沈澱藉由經Celite(D過濾 移除。將濾餅用EtOAc (約500 mL)充分洗滌。蒸發組合之 濾液。將殘餘物溶解於EhO (約500 mL)中且隨後使其乾燥 以提供呈淡金黃色油狀物之2(5)-乙基-4-苄基甲基六 氫吡畊（18.4 g，93%)。 將上述六氫吡畊（18.3 g，84 mmol)溶解於CH2Cl2 (4〇 mL)中且添加固體碳酸二（第三丁基）酯（Μ」㊂，料 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，移除溶劑且藉由急驟管 柱層析法用3:1己烷-EhO溶離純化所得黃色液體以提供呈 澄清無色液體狀之l-B〇C-2(5>乙基节基-5(7^甲基六氮 口比畊（A36) (24.9 g，93%)。 122229.doc -94- 200811161 步驟D.

H2, Pd/C, HOAc A36

•H〇Ac A37 在出氣氛（5 0 psi)下將l-Boc-2(5>乙基-4-苄基-5(i〇-甲基 六氫吡畊（A36 ; 13.6 g，43 mmol)、冰醋酸（2.5 mL)及 10% Pd/C (4.5 g)於甲醇（150 mL)中之混合物搖動24 h。將混合 物經Celite®過濾且將濾餅用EtOAc (約500 mL)充分洗滌。 將組合之濾液經無水MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮以 提供澄清無色油狀物。進一步用CH2C12 (200 mL)及Et20 (2 χ 200 mL)共同蒸發得到所要的呈黏性油狀物之l-Boc-2(5> 乙基-5(7?)-甲基六氫吼畊乙酸鹽（A37，9·7 g)。 可用六氫吡畊A37替代上述實例中之六氳吡畊或經取代 之六氫σ比畊。 根據上文製備第1、3、5、6及10號化合物之類似程序製備 以下化合物。 來自表1之編號 MW 2 545.65 4 505.59 7 544.53 8 511.62 9 542.10 11 578.08 12 452.00 13 457.02 14 470.02 生物學實例 122229.doc •95- 200811161 藉由諸如人類CXCR3 (Ν-Δ4)結合測定之發展之已知方 法可容易地評價本發明化合物以確定其對CXCR3受體之活 性。 人類CXCR3(N-A4)之選殖及表現： 編碼人類CXCR3之DNA藉由使用人類基因組DNA (Promega、Madison、WI)作為模板之PCr來選殖。pcr引 子係根據具有合併之限制性位點、Kozak —致序列、CD8 前導區及Flag標記之人類孤兒受體GPR9(1)之公開序列來 設計。將PCR產物次選殖至哺乳動物表現載體pME18Sneo, SR-α表現載體之衍生物（名為pME18Sneo-hCXCR3(N-A4)) 中0 將IL-3-依賴型鼠祖B細胞Ba/F3藉由在0.4 ml含有4 X 106 細胞具有 20 pg pME18Sneo-hCXCR3(N-A4)質體 DNA 之 Dulbecco’s PBS中電穿孔轉染。將細胞在400伏特、100 OHM、960 pFd下脈衝。經轉染之細胞服從1 mg/ml G418 (Life Technologies，Gaithersburg，MD)之選擇。將抗G418 Ba/F3 純系藉由[125I] IP-10 (NEN Life Science Products， Boston，MA)之特異性結合對於CXCR3表現篩選。 製備 Ba/F3-hCXCR3(N-A4)膜 將表現人類CXCR3 (Ν-Δ4)之Ba/F3細胞粒化且以每毫升 20 X 106個細胞之細胞密度再懸浮於含有1〇 mM HEPES， pH 7.5 及 Complete®蛋白酶抑制劑（1錠/100 毫升）(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)之裂解緩衝液中。在冰上培育 5分鐘後，將細胞轉移至4639孔分裂彈（Parr Instrument， 122229.doc •96- 200811161

Moline, IL)中且在冰上與1，500 psi氮氣一起應用3〇分鐘。 大細胞碎屑藉由離心以1，〇〇〇 X g移除。使上清液中之細胞 膜以100,000 X g沈積。將該膜再懸浮於補充有1〇%蔑糖之 裂解緩衝液中且在-80°c下儲存。膜之總蛋白濃度藉由自 Pierce (Rockford，IL)之 BCA方法測定。 人類CXCR3(N-A4)閃爍標記測定法㈣心丨丨ati〇n proximity assay)(SPA) 對於每一測定點而言，將2 膜在室溫下在結合緩衝液

(50 mM HEPES、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、125 mM

NaCl、0.002% NaN3、1.0% BSA)中用 300 gg麥胚凝集素 (WGA)塗佈之 SPA珠粒（Amersham，Arlington Heights，IL) 預培育1小時。將該等珠粒降低旋轉，洗滌一次，再懸浮 於該結合緩衝液中且轉移至96孔Isoplate (Wallac， Gaithersburg，MD)中。添加具有以一系列滴定之測試化合 物的25 ΡΜ [125Ι] ΠΜ0以開始反應。在室溫下反應3小時 後’與SPA珠粒結合之[125i] 之量用wauae 1450

Microbeta計數器確定。 本發明之各種實例化合物的Ki值在先前提及之表1中給 出。自該等值，熟習此項技術者將顯而易見本發明之化合 物具有優良效用之CXCR3拮抗劑。 雖然已結合上文所陳述之特殊實施例描述了本發明，但 其許多替代、修改及變化對於彼等熟習此項技術者而言係 顯而易見的。所有該等替代、修改及變化意欲落在本發明 之精神及範疇内。 122229.doc -97- 200811161 出於所有目的，本申請中提及之每一參考文獻均以引用 的方式全文併入本文中。 122229.doc 98-

Claims (1)

1. 200811161 申請專利範圍： 1 · 種具有式1所不之通用&士 4致 G zjg結構之化合物 NT R6 (R、丨 >C-N R12 \丫〆0 式1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酿，其中 G為-CeN或 r2r1x

   環烯 X為n、〇、烷基、環烷基、雜芳基、雜環基或雜 基； 、 Z為N或NO ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、烷氧基、 烯基、環烷基、環烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、 胺基、-烷基胺基、甲脒基、甲醯胺基、氰基、羥基、脲 基、、N 三 CH、=NCN、-(CH2)q〇H、-(CH2)qOR31、 -(CH2)qNH2 、 -(CHJqNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-C(=S)N(H)烷 基、-N(H)-S(0)2-烷基、_N(H)C( = 0)N(H)_烷基、-S(0)2 122229.doc 200811161 烷基、-s(o)2n(h)烷基、-s(o)2n(烷基）2、-s(0)2芳基、 -C(=S)N(H)環烧基、-C(=0)N(H)NH2、-C(=〇)烧基、 -C(=0)芳基、-C(=0)雜统基、雜芳基、雜環基及雜環埽 基；或者當X為N時，該N與R1及R2 —起形成環烷基、雜 環基、雜芳基或-N=C(NH2)2 ; R3、R5及R6部分可相同或不同，各自係獨立地選自由 以下各基團組成之群：H、烧基、院基芳基、芳烧基、 -C(=0)烷基、-CN、CF3、OCF3、鹵烷基、環烷基、^ 素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=〇)N(R3G)2、 _n(r30)2、_NS〇2R31、-OR30、-so2(r31)、_so2nhr30、 -n(r3G)c(=o)n(r3G)2 及-N(R3°)C(=〇)R31 ; R7及R8相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基團 組成之群：Η、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、弋n、 烷氧基、-N(R3G)2、-N(H)S(0)2烷基、-N(H)C(=0)N(H)烷 基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)_ 烷基、 -(CH2)qN(H)-S(0)2烷基及-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或 者R7及R8連同所示其所連接之碳原子一起為=〇、、 =NH、=N(烷基）、=N(0烧基）、=N(〇H)或環烷基； R部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環 稀基、雜環基、烷基芳基、芳基烷基、_c〇2h、羥基、 院氧基、經基烧基、·Ν(Κ3())2、_c( = 0)N(R3i))2、 -(CH2)q〇H 、 -(CH2)qOR31 、 .(CH2)qNHR31 ^ -(CH2)qN(R31)2、-〇r3g、_ 素及 _c(=〇)r3i ;或其中在同 122229.doc -2 - 200811161 一碳原子上之兩個R10部分一起形成=0 ; R11部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下各基 團組成之群：Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環 基、雜環烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥基烷基、經 基、烷氧基、甲醯胺基、_N(R30)2、c〇2H、 -(CH2)qOH 、 -(CH2)qOR31 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2、-〇R30、鹵素及;或其中在同 一碳原子上之兩個R1 1部分一起形成=〇 ; R12係選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、鹵烷基 -CN、CF2h、CF3、_c(=〇)n(r30)2、·（(：Η2、〇Η、 (CH2)qOR” 、 -(CH2)qNHR31 、 _(CH2)qN(R31)2 及 -s(〇2)R31 ; D為3至9員環烷基、3至9員環烯基或5至8員芳基、^ 有〇-4個獨立地選自*N、〇、8及§〇2組成之群之雜原^ 或部分的雜芳基、雜環烯基或雜環基環，纟中環D未超 取代或視情況經1_5個經獨立選擇之r20部分取代； "亥等R部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以飞 各基團組成之群：H、院基、烯基、烧基芳基、快基、 _烷f胺基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷J 亞石黃酿基-、= ^ (一）-〇-烷基、甲脒基、芳烷基、芳坤 烷氧基、芳燒氧基幾基、芳烷硫基、芳基、# ::%烷基、環烯基、胍基、鹵素、鹵烷基、齒烷氧 、：雜烷基、雜方基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、 經肪酸基、硝基、三氣甲氧基、-(CH2)qOH、 122229.doc 200811161 -(CH2)qOR31 、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2 ^ -(CH2)qC(-〇)NHR31 - -(CH2)qS02R31 > -(CH2)qNHS02R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、-炔基 C(R31)2OR31 、 _C(=0)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 -C(=NR30)NHR30 、 -C(=NOH)N(R30)2 、 -C(=NOR31)N(R30)2 、 -C(=〇)〇R3。、 -N(R3G)2 、 -N(R30)C( = O)R31 、 -NHC(=〇)N(R30)2 、 -N(R30)C( = O)〇R31 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)N(R30)S〇2(R31) . -N(R30)C(-O)N(R30)2 λ -n(r3〇)so2(r31)、-N(R30)S(〇)2N(R30)2、-OR3。、 -〇c(=o)n(r3G)2、_SR3。、_s〇2N(r3〇)2、s〇2(r31)、 -〇S〇2(R )及-OSMR，3 ;或者兩個R2〇部分連接在一起形 成5或6員芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 環，其中該5或6員芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或 雜芳基環與環D稠合且該稠環視情況經〇_4個部分取 代； °亥等R部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：Η、烧基、烯基、烧基芳基、快基、 -烧基胺基、道硫基緩基、烧基雜芳基、烧硫基、烧基 亞確^基·、<(=：〇)_〇·烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯 ^芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰 基二環烷基、環烯基、胍基、齒素、幽烷基、雜烷基、 雜芳基雜蜋基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸醋基、 肖土 一氟甲氧基、_(CH2)q〇H、-(CH2)qOR31、 122229.doc 200811161 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R31)2 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNHS02R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、-炔基 C(R31)2OR31 、 -C(=0)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 -C(=NR30)NHR30 、 -c(=noh)n(r30)2 、 -C(=NOR31)N(R3G)2 、 -C(=0)OR30 、 -n(r3G)2 、 -N(R30)C(=O)R31 、 -NHC(=O)N(R30)2 、 -n(r3°)c(=o)or31 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -N(R30)C(-O)N(R30)SO2(R31) > -N(R30)C(=O)N(R30)2 _n(r30)so2(r31) 、-N(R30)S(O)2N(R30)2 、-OR3〇 、 -0C(=0)N(R3G)2、-SR3C)、-S02N(R3G)2、-S02(R31)、 -OS〇2(R31)及-OSi(R30)3 ; Y係選自由以下各基團組成之群 30、 -CHR13C( = 0)-、-(CHR13)r〇-、-(CHR13) N(R3 厂 _C(=0)- 、 -C(=NR30)- 、 -C(=N-〇R30).

   -CH(C(=0)NHR30)- 、 CH-雜芳基 _ -C(R"R，rC(Ri3) = c(Ru)- 、 _(CHRl3)c(=〇)_ -(CHR^rN^W^O)-;或者Y為環烷基、雜環烯基或 %基，其中該環烷基、雜環烯基或雜環基與環d稠合； 該等R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以 各基團組成之群：H、烷基、烷基芳&、環烷基、烷 基、芳基、雜芳基、雜環稀基、雜環基、螺烧^ -CN . -C02H , -C(=0)R3〇 . -C(=〇)N(R3〇)2 -(CHR3〇)qOH、_(CHR30)q〇R31、·(^3、丽 2 122229.doc 200811161 -(CHR30)qNHR31 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、 -NH2 、 -N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)N(R30)2 、 -N(R3°)S02(R31) 、-OH 、OR3。、-SO2N(R30)2 及 -so2(r31); 該等R3G部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳垸 基、環烧基、CN、-(CH2)q〇H、-(CH2)qO烧基、-(CH2)q0 烷基芳基、-(CH2)qO芳基、_(CH2)qO芳烷基、-(CH2)q〇環 烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH 烷基、-(CH2)qN(烷 基）2、-(CH2)qNH烷基芳基、芳基、 芳烷基、-(CH2)qNH 環烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、 -(CH2)qC(=0)N(烷基）2、_(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC(=0)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烷基、 -(CH2)qC(=0)NH環烧基、-(CH2)qS〇2烧基、_(CH2)qS〇2 烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS〇2芳烷基、 -(CH2)qS02環烷基、-(CHANSC^烷基、-(CH2)qNS02烷 基芳基、-(CHANSO2芳基、_(CH2)qNS〇2芳烷基、 -(CH2)qNS02 環烷基、_(CH2)qS02NH 烷基、 -(CH2)qS02NH 烷基芳基、_(CH2)qS〇2NH 芳基、 -(CH2)qS02NH芳烷基、·（(：Η2)(ϊ8〇2ΝΗ環烷基、雜環烯 基、雜環基及雜芳基； 該等R31部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環 122229.doc 200811161 烷基、-(CH2)qOH、_(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳 基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qO 芳烷基、_(CH2)qO 環烷 基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、 -(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH 芳烷 基、-(CH2)qNH 環烷基、-(CH2)qC( = 0)NH 烷基、 -(CH2)qC( = 0)N(烷基）2、_(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC( = 0)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烷基、 -(CH2)qC( = 0)NH環烷基、-(CH2)qS02烧基、_(CH2)qS02 烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、 -(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷 基芳基、-(CH2)qNS02 芳基、-(CH2)qNS02 芳烷基、 -(CH2)qNS02 環烷基、-(CH2)qS02NH 烷基、 -(CH2)qS02NH 烧基芳基、-(CH2)qS02NH 芳基、 -(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯 基、雜環基及雜芳基； m為〇至4 ; η為〇至4 ; 各q可相同或不同，各自係獨立地選自1至5;且 Γ為1至4 ; 限制條件為當氮係經兩個烧基取代時，該兩個炫基可 視情況彼此連接在一起以形成一環。 2 ·如睛求項1之化合物，其中Z為N或Ν Ο。 3 ·如睛求項1之化合物，g為-C ξΝ。 4.如請求項1之化合物，其中G為 122229.doc 200811161

   5.如請求項4之化合物，其中χ為N或〇。 6，如請求項4之化合物，其中r1&r2獨立地不存在或存 在，且若存在，則各自係獨立地選自由H、烷基、羥基 烧基及環烷基組成之群。 7. 如請求項4之化合物，纟中r\r2獨立地不存在或存 在且右存在，則各自係獨立地選自由H、_CH3、 ch2ch3、_ch2ch2oh及環丙基組成之群。 8. 如請求们之化合物’其中選自由H、烧基、烧氧 基、i基及函烷基組成之群。 9·如請求項i之化合物，其中R3係選自由_H、·％、 0CH3、-Cl及-CF3組成之群。 10.如請。求項i之化合物，其中選自由H、烷基、 -0R3()、-n(r3G)2及_素組成之群。 11·如請求項1之化合物，其中R5係選自由Η、、OH、 NH2及F組成之群。 12·如請求項1〇之化合物，其中R5為Η。 13·如請。求項i之化合物，其中R6係選自由η、烷基、 -0R3()、-N(R3G)2& _ 素組成之群。 14. 如請求項丨之化合物，其中r6係選自由H及烷基組成之 群。 15. 如請求項1之化合物’其中R6係選自由H、ch3、〇Η、 ΝΑ及F組成之群。 122229.doc 200811161 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 如明求項1之化合物，其中R6係選自由-Η及-CH3組成之 群〇 如明求項4之化合物，其中R7及R8均為Η，或R7及R8連同 所示其連接之碳原子一起為=〇。 如明求項1之化合物，其中R10係選自由烷基、羥基及烷 氧基組成之群，或其中在同一碳原子上之兩個R10部分一 起形成=〇，且m為υ。 如明求項18之化合物，其中Rl〇為烷基，且m為卜2。 如明求項19之化合物，其中R10係選自由-CH3及-CH2CH3 組成之君革。 月求項1之化合物，其中R11係選自由H、烷基、烷氧 土及匕基組成之群，或其中在同一碳原子上之兩個R11部 分一起形成=〇;且η為卜2。 士二求項21之化合物，其中R11為Η，且η為1。 士明求項1之化合物，其中R12係選自由Η、烷基及_烷 基組成之群。 、，員1之化合物，其中R12係選自由ϋ、CH3及CF3組 月東項24之化合物，其中R12為Η 〇 如明求項1之化合物，其中γ係選 Η •C( = 〇)_組成之群。 I h及 其中Y係選自由-CH2_及-C( = 0)-組 如請求項1之化合物 成之群。 如請求項1之化合物， 其中D為視情況經1_2個獨立地選 122229.doc 200811161 自由以下各基團組成之群之r2〇部分取代的5至9員芳基·· 鹵素、-OR30、烷基、-N(R30)2、^烧基、氰基、 _S〇2(R ])、-SO2N(R30)2及鹵烧氧基。 29·如請求項丨之化合物，其中D為視情況經^個獨立地選 自由以下各基團組成之群之R2〇部分取代的5至9員芳基： 鹵素、羥基、烷基、烷氧基、胺基烷基、鹵烷基、氰 基、酿基烧基、績醯基胺基及幽烧氧基。 3 〇·如明求項3 〇之化合物，其中D為視情況經i 個獨立地選 自由以下各基團組成之群之R2〇部分取代的5至9員芳基·· 鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基及函烷氧基。 31·如請求項1之化合物，其中D為經丨_2個獨立地選自由以 下各基團組成之群之部分取代的苯基：_素、羥基、燒 基、烷氧基、胺基烷基、_烷基、氰基、磺醯基烷基、 磺醯基胺基及_烷氧基。 32·如請求項1之化合物，其中D為經1-2個獨立地選自由以 下各基團組成之群之部分取代的苯基：烷基、烷氧基、 -Cl、-F及三氟甲氧基。 3 3 ·如請求項1之化合物，其甲： Z為N或NO ;

   X為N或〇 ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 122229.doc -10- 200811161 立地選自由Η、⑥基、芳基及環烧基組成之群，或者當又 為以3時，與該Rl及R2一起形成環烷基或雜環基；田 R R及R6係獨立地選自由以下各基團組成之群： -H、院基、幽院基、胺基、胺基院基、烧氧基、cf” 烧基、鹵素或經基； R7及R8係獨立地選自由H及烷基組成之群，或…及汉8 連同所示其連接之碳原子一起為; R及R係獨立地選自由H、烷基、_N(R3〇h、鹵素或 經基組成之群，或其中在同一碳原子上之兩個Rl0或rii 部分一起形成=〇 ; R係選自由Η、烷基、函烷基及cf3組成之群； Y係選自由以下各基團組成之群：_(cr13rU)_、 -CHR13C( = 〇). . -(CHR13)〇. > -(CHR13)N(R30)- . 、CH-雜芳基…-(CHR13)C(=0)及 _(chr13) n(h)c(=〇); 該等R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、 -C( = 0)R30 、-C(，N(R30)2 、.(CHR30)q〇R3i -(CHR30)qNHR31 及-(CH2)qC(=0)NHR31 ; 该等R G及R3 1部分可相同或不同，各自係獨立地選自 由以下各基團組成之群：H、烧基、烧基芳基、芳基、 芳烧基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； D為3至9員環院基；3至9員環浠基；或5至8員芳基、 具有〇·4個獨立地選自N、0、S之雜原子或s〇2的雜芳 122229.doc -11 - 200811161 基、雜環烯基或雜環基環，其中㈣未經取代或視情況 經個經獨立選擇之R2G部分取代； 該等R2G部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基I組成之群：H、烧基、烯基、燒基芳基、快基、 一 土胺土烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基 亞磺醯基…c(，-〇-烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯 基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰 基％烷基、裱烯基、胍基、鹵素、齒烷基、鹵烷氧 基、雜烧基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、經基院基、 羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、_(CH2)q0H、 (CH2)q〇R -(CH2)qNH2 > -(CH2)qNHR31 C(R31)2〇R31 、 -C(=NR30)NHR30 -C(=NOR31)N(R30): -N(R30)C( = O)R31 -N(R30)C(=O)〇R31 -(CH2)qN(R31)2 . .(CH2)qC(=0)NHR31 . -(CH2)qS02R31 . -(CH2)qNHS02R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、-块基 -C(=0)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 、 -C(=NOH)N(R30)2 、 、-C( = 0)〇R30 、 -N(R30)2 、 、 -NHC( = 〇)N(R30)2 、 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)N(R30)S〇2(R31) > -N(R30)C(=O)N(R30)2 , -N(R3Q)S02(R31) 、-N(R30)S(O)2N(R30)2 ^ -OR3。、 -OC 卜 〇)N(R3°)2、-SR3。、_s〇2N(R30)2、_s〇2(r31)、 -0S02(R31)及-〇Si(R3G)3，或者兩個仏2〇部分連接在一起形 成5或6員芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 環’其中該5或6員芳基、環烧基、雜環基、雜環稀基或 122229.doc -12· 200811161 雜方基環與壞D稍合且该稠壤視情況經〇_4個r2 1部八取 代；且 m及η獨立地為1至4之整數。 3 4 ·如請求項1之化合物，其中： Ζ為Ν ; G為

   X為Ν ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 立地選自由Η、烧基及環烧基組成之群，或者當X為ν 時，該Ν與該R1及R2—起形成環烷基或雜環基； R3、R5及R6係獨立地選自由以下各基團組成之群： -Η、烷基、鹵烷基、胺基、胺基烷基、烷氧基、c&、 鹵素及經基； R7及R8連同所示其連接之碳原子一起為=〇 ; R10、R11係獨立地選自由Η、烷基、·n(r30)2、_素或 經基組成之群，或其中在同一碳原子上之兩個r10或r11 部分一起形成=〇 ; R12係選自由H、烷基、鹵烷基及CF3組成之群； Y係選自由-(CRi3r】3)_、_CHRuc(=〇)-或 _c(=〇)_ 組成 之群； 該等R13部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團、、且成之群：H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧 122229.doc 200811161 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基或螺烷基； 該等R30及R31部分可相同或不同，各自係獨立地選自 由以下各基團組成之群：H、烷基、烷基芳基、芳基、 芳烷基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； D為苯基或5至8員芳基、具有〇-4個獨立地選自N、〇、 S之雜原子或S〇2的雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中 環D未經取代或視情況經個經獨立選擇之汉2^部分取 代； 該等R2G部分可相同或不同，各自係獨立地選自由以下 各基團組成之群：H、烧基、烯基、燒基芳基、炔基、 -烷基胺基、-烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基 亞磺醯基、_C( = 0)-0-烧基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、 芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、氰基、環 烧基、環稀基、脈基、鹵素、_烧基、_烧氧基、雜烧 基、雜芳基、雜環基、雜環婦基、經基烧基、經两酸酯 基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、 - (CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qN(R3 !)2 、 -(CH2)qC( = 0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNHS02R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、-炔基 C(R31)2OR31 、 -C( = 〇)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 -C(=NR30)NHR30 、 -c(=noh)n(r30)2 、 -C(=NOR31)N(R30)2 、 -C( = 0)0R3。 、 -n(r3Q)2 、 -N(R30)C( = O)R31 、 -NHC( = O)N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)OR31 、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 122229.doc 14- 200811161 -N(r30)c(=〇)n(r30)so2(r31) . -n(r3〇)C(=0)N(r3〇)2 -N(R30)S〇2(R31) . -N(R3°)S(0)2N(R3°)2 、_〇r30 -〇C(=0)N(R3〇)2 , _sr3〇 , .s〇2N(R3〇)2 ^ .s〇2(r3 ' -〇s〇2(R”)及_0Si(R、，或者兩個r20部分連接在—起开/ 成5或6員芳基、環烧基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 環’其中該5或6員芳基、環院基、雜環基、雜環歸基二 雜芳基環與環〇稠合且該稠環視情況經〇_4個rZi部^取 代；且 m及η獨立地為1至4之整數。 35 如請求項1之化合物，其中： Ζ為Ν ; G為 r2r1x

   X為N ; R^R2獨立地不存在或存在，μ存在，則各自係獨 t地選自由基及環院基組成之群，或者當X為Ν 日、’3㈣與該R1及R2—起形成環絲或雜環基； R、R及R6#、獨立地選自由以下各基團組成之群·· :、烷基、齒烷基、胺基、胺基烷基、烷氧基、CF3、 鹵素及羥基； R7及R8連同所示其連接之碳原子一起為=〇; R係獨立地選自由H、烷基、胺基、胺基烷基、 自素或羥基組成之君Iβ 1 或其中在同一碳原子上之兩個R10 122229.doc 200811161 或Rl1部分一起形成=〇 ; Rl2係選自由Η、烷基、鹵烷基及CF3組成之群； Y係選自由-(CR"R")-、_CHR"C(哪或_c(=〇)组成 之群； 該等Rl3部分可相同或不同，各自係獨立地選自由H、 烧基、燒氧基或環烷基組成之群； D為苯基或5至8員芳基、具有〇-4個獨立地選自N、〇、 S之雜原子或SM雜芳基、雜環烯基或雜環基環，其中 壞〇未經取代或視情況經1-5個經獨立選擇之R2〇部分取 代； 〇刀 各自係獨立地選自由以下 烯基、烷氧基、環烷基、 該等R20部分可相同或不同， 各基團組成之群：Η、烷基、 環浠基、胺基、胺基録、絲縣烧基、胺基項酿基 烷基、羧基胺基烷基、乙醯基、氣基、函素、幽烷基、 經基、雜環基、It錢基、4醯基甲基、續醯基胺基、 三I甲氧基，或者兩個R2。部分連接在—起形成5或6員芳 基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，且 m及η獨立地為1至4之整數。 3 6·如請求項1之化合物，其中： Ζ為Ν ; G為

   X為Ν或〇 122229.doc -16- 200811161 R1及R2獨立地不存在或存在， 立地選自由H、-CH3、_Ch2CH3 群； 且若存在，則各自係獨 、環丙基及烧基組成之 R、R、R6係獨立地選自由以下各基團組成之群 Η、偶、_F、_C1、-〇H、〇cH3、_〇cF” 叫SO2CH3及-CF3 ; R7及R8均為Η 起為=0 ; 或R及R8連同所示其連接之碳原子一 =係選自由-CH3、-CH2CH3及經基組成之群，或在同 一碳原子上之兩個Ri〇部分一起形成=〇， 且m為1-2 ; R11係選自由Η及羥基組成之群，或在同 兩個Rl1部分一起形成=〇，且η為1 ; 12 R係選自由Η及CF3組成之群； 一碳原子上之 37. 糸遥自由-CHr及-C(=0)_組成之群；且 D為苯基或具有〇-2個獨立地選自N、〇、8之雜原子 s〇2的6員雜芳基，其中環D係經丨_2個獨立地選自由以 各基團組成之群之部分取代：_C1、_CH3、 -c(=0)nh2、_F、_0H、0CH3、〇CF3、NH23 nh(ch3)2、NHS〇2CH3、s〇2CH3、s〇2NH2及三氟甲基 如請求項36之化合物，其中·· Z為N ; G為 122229.doc -17- 200811161

   X為N或〇 ; R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在，則各自係獨 立地選自由Η、_CH3、-CHAH3、環丙基及烷基組成之 群； R3、R5、R6係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、-CH3、_F、-C1、_0H、_〇CH3、_〇CF3、sow% 及 -CF3 ; R7及R8均為H，或r7及r8連同所示其連接之碳原子一 起為=0 ; R係4自由-CH3、-CHaCH3及羥基組成之群，或在同 一碳^子上之兩個Rig部分一起形成，且㈤為^; R11係選自由Η及經基組成之群，或在同—碳原子上之 兩個Rn部分一起形成=〇 ,且η為1 ; Rl2係選自由H及CF3組成之群； Y係選自由-CH2-及-C卜〇)·組成之群；且 :苯。基或具有G.2個獨立地選自N、〇、s之雜原子或 ^的6貝雜芳基，其中環㈣經Μ個獨立地選自由以下 各基團組成之群之部分取代：_。 下 nh2、S〇2CH3及三敗甲氧基。 ·0Η、 38. 如請求項1之化合物，1係登 /、係選自纟Τ列各物組成之群： 122229.doc -18- 200811161

   二其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 月求項1或31之化合物，其係呈光學純形文 •::: 且合物’其包含至少一種如請求 項之化合物或其醫藥學上可接 以及至小 ^ „ .. 又 < 息、洛劑合物或酯 以及至J一種醫藥學上可接受之載劑。 仏如請求項41之醫藥組合物，其進一步包含至少 治療CXCR3趨化激素受體介| 、 一 ¥之疾病之其他劑、藥物、 樂劑、抗體及/或抑制劑。 43. 一種治療需要該治療之患者之CXCR3趨化激素受體介導 122229.doc -19- 200811161 之疾病的方法，其包含對該患者投與治療有效量之至少 一種如請求項1或38之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯。 44. 45. 46. 47. 48. 如睛求項43之方法，其進一步包含同時或相繼投與至少 一種與醫藥學上可接受之載劑組合用於治療CXCR3趨化 激素受體介導之疾病之其他劑、藥物、藥劑、抗體及/或 抑制劑。 如清求項43之方法，其中該化合物與cxcR3受體結合。 如請求項43之方法，其進一步包含同時或相繼投與至少 種^自由以下各藥劑組成之群之藥劑··病情緩解抗風 濕藥、非類固醇消炎藥、C〇X-2選擇性抑制劑、Con 抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDE IV抑制劑、抗 -TNF-α化合物、TNF_a_轉化酶抑制劑、細胞激素抑制 刈、MMP抑制劑、糖皮質激素、皮質類固醇、趨化激素 =制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調 節劑、消炎劑及治療劑。 月求員43之方法，其中該疾病為發炎性疾病或免疫疾 ^衣項47之方法 -一…w你選 目甶以I各疾病組成之群：神經退化性疾病、多發性硬 :症、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、強直性脊椎 二I皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、動脈粥 血官炎、慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、腦 …膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、肉狀瘤病、牛皮 122229.doc -20- 200811161 癖、濕疹、蓴麻疹、i型糖尿病、哮喘、結膜炎、眼科炎 症、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻竇炎、皮 炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn，s disease)、白塞氏症候群（Behcet，s syndr〇me)、肺纖維 化、子宮内膜異位、痛風、癌症、惡病質、病毒感染、 細菌感染、裔官移植病狀、皮膚移植病狀及移植物抗宿 主疾病。 49.如請求項48之方法，其中該神經退化性疾病為阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease)。 5 0.種抑制或阻斷需要該治療之患者之T-細胞介導之趨化 性的方法，該方法包含對該患者投與治療有效量之至少 一種，如請求項1或3 8之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯。 51· —種治療需要該治療之患者之發炎性腸病的方法，其包 含對該患者投與治療有效量之至少一種如請求項1或3 8 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 52.如請求項5 1之方法，其進一步包含同時或相繼投與至少 一種選自由以下各化合物組成之群之化合物：柳氮磺胺 σ比ϋ疋（sulfasalazine)、5-胺基水揚酸、續胺0比咬、抗-tnf 化合物、抗-IL-12化合物、皮質類固醇、糖皮質激素、 針對T-細胞受體之療法、免疫抑制劑、甲胺嗓呤 (methotrexate)、硫唑嘌呤（azathi〇prine)&6•巯基嘌呤。 53· —種治療或預防需要該治療之患者之移植排斥反應的方 法’其包含對該患者投與治療有效量之至少一種如請求 122229.doc • 21 * 200811161 項1或38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或醋。 54.如請求項53之方法，其進一步包含同時或相繼投與至少 一種選自由以下各化合物組成之群之化合物：環孢菌素 (cycl〇sporine)A ' FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕黴 素（rapamycin)、黴紛酸酯（mycophenolate)、氫化潑尼松 (prednisolone)、咪唑硫嘌呤（azathioprene)、環填醯胺 (cyclophosphamide)及抗淋巴細胞球蛋白。 5 5. —種治療需要該治療之患者之多發性硬化症的方法，該 方法包含對該患者投與治療有效量之：（a)至少一種如請 求項1或3 8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或酯，同時或相繼投與（b)至少一種選自由以下各化合 物組成之群之化合物：β-干擾素、醋酸格拉默 (glatiramer acetate)、糖皮質激素、糖皮質激素、曱胺嗓 口令、疊氮胸普（azothioprine)、米托蒽酉昆（mitoxantrone)、 VLA_4抑制劑、FTY720、抗-IL-12化合物及CB2-選擇性 抑制劑。 5 6. —種治療需要該治療之患者之多發性硬化症的方法，該 方法包含對該患者投與治療有效量之：U)至少一種如請 求項1或38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或酯，同時或相繼投與（b)至少一種選自由以下各化合 物組成之群之化合物：甲胺喋呤、環孢菌素、來氟米特 (leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、皮質類固醇、β_米松（β· methasone)、β-干擾素、醋酸格拉默、強的松 122229.doc -22- 200811161 (prednisone)、依那西普（etonercept)及英利昔單抗 (infliximab) 〇 5 7· —種治療需要該治療之患者之類風濕性關節炎的方法， 該方法包含對該患者投與治療有效量之：（a)至少一種如 請求項1或38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯，同時或相繼投與至少一種選自由 以下各化合物組成之群之化合物：非類固醇消炎劑、 C0X-2抑制劑、cox」抑制劑、免疫抑制劑、環孢菌 素、甲胺喋呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗_TNF_a化合 物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化激素 抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、硫胱胺酸蛋白酶 (caSpase)(iCE)抑制劑及指明用於治療類風濕性關節炎之 其他種類化合物。 U· 一種治療需要該治療之患者之牛皮癖的方法，該方法包 含對该患者投與治療有效量之：（a)至少一 可里如鮰求項1 或38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 酯，同時或相繼投與（b)至少一種選自由以 5 分化合物組 成之群之化合物：免疫抑制劑、環孢菌素、甲胺喋呤、、 類固醇、皮質類固醇、抗_TNF-a化合物、抗化二呤、 抗-IL-23化合物、維生素AAD化合物及反丁烯二=勿、 59. 一種治療需要該治療之患者之眼科炎症或乾眼病：。 法，該方法包含對該患者投與治療有效量之：^)至|、方 種如請求項1或38之化合物或其醫藥學上可接— 溶劑合物或酯，同時或相繼投與（ 之鹽、 種遠自由以下 122229.doc -23- 200811161 各化合物組成之群之化合物：免疫抑制劑、環孢菌素、 甲&棠呤、FK5G6、類固醇、皮質類固gf及抗-TNF-ot化 合物。 60.如明求項58之方法，其進一步包含對該患者同時或相繼 投與至少一種選自由以下各藥劑組成之群之藥劑：病情 緩解抗風濕藥、非類固醇消炎藥、c〇x_2選擇性抑制 劑、cox-丨抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、ρ〇Ε ιν抑制 劑、抗-TNF-cx化合物、TNF_a_轉化酶抑制劑、細胞激素 抑制劑、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化 ί敫素抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反 應調節劑、消炎劑及治療劑。 122229.doc -24- 200811161 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 Gvz、 N (R10) (R11) N、Y/D 式1 122229.doc