TW200803870A - Novel formulations - Google Patents
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Description
200803870 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎醫藥氣溶膠調配物、其製備方法、其 /口療用途、含有该等調配物之定劑量吸入器及生物相容性 聚合物用於減少含量均一度之變化及/或用於使該等調配 物中之精細顆粒分率（FPF)得以增加之用途。 【先前技術】 藉助於吸入朝肺部輸送包含（例如）懸浮於或溶解於載劑 中之藥物之醫學調配物係用於治療包括該等如支氣管哮喘 及慢性阻塞性肺病之常見病狀的各種病狀之重要方式。類 固醇、β2_腎上腺素受體促效劑及抗膽鹼劑係投與肺部之藥 物。該等藥物通常以包含藥劑、一或多種推進劑及界面活 性劑及/或諸如乙醇之共溶劑之氣溶膠調配物形式投與。 WO 02/12265及WO 02/12266揭示包括式（I)化合物之雄 甾烷系列之新穎消炎及抗過敏化合物： 〇 严
或其溶劑合物，其用於治療及/或預防諸如哮喘及COPD之 疾病。需提供式（I)化合物之醫藥氣溶膠調配物。 吸入之醫學氣溶膠調配物可調配成含有一或多種例如 1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134a)及 1,1，1，253,3,3-七氟-正丙烷 119388.doc 200803870 (HFA 227)之氫氟烷烴（HFA)推進劑之懸浮液。 _
c 自定劑量吸入器（MDI)朝患者輸送之規定劑量之氣溶膠 藥物恆滿足製造商所宣稱之規格且符合FD A及其他管理機 構之要求對於商業目的而言係重要的。亦即，自罐分配之 所有劑篁在咼精度範圍内應為相同的。因此重要的係遍及 整個筒中調配物大體上均勻且計量閥門致動時投與之劑量 甚至在儲存後在高精度範圍内仍保持相似。因此，在商業 上市售裝置之壽命内劑量分配之均一度係重要的。 微粒藥物聚集之問料表現為儲存後精細顆粒分率（卿) 減少。FPF為有可能達到肺之治療部分之分配劑量的量測 尺度。因Λ，FPF顯著降低意謂患者可用之藥物之治療有 效量降低，其係不當的且最終可為危險的。 僅導致藥物損1，藉此降低患者可狀筒中總藥物含量， 而:可不利地影響裝置之魏，導致閥⑽著、孔口阻斷 或藥物結塊。隨後結塊藥物可自由作用，目此以不可_ 方式增加給與患者之劑量。此外，會需要筒及/或闕門之 廣泛改進以處理此沈積。 不充分穩定之懸浮液調配物通常導致高程度之藥物沈 積。藥物可沈積於筒壁± $戈沈積於定劑量吸人器之組件 上’諸如包括計量腔室或密封件之閥門組件。此沈積可不 晉宇憋淨液
一馮在諸如UFA 134a及HFA 227之各種氫氟烷烴（HFA)推進劑中溶解足夠量 之界面活性劑的困難性。通常與氟氣化碳推進劑一起使： 之例如油酸之界面活性劑無法在HFA 134k^HFA 中充 119388.doc 200803870 分溶解。 大S使用該等推進劑系統之醫學氣溶膠調配物揭示於 (例如）EP 0372777、wo 91/04011、W091/11173、WO 91/ 1 1495、WO 91/14422及WO 92/00061中。此等應用與藉由 吸入投與藥劑之受壓氣溶膠之製備有關且設法克服與調配 物中HFA推進劑之使用相關的難題、尤其不穩定性之難 題。已提出添加一或多種諸如醇、烷烴、二曱醚、界面活 性劑（包括氟化界面活性劑、羧酸及某些聚乙氧化物）之佐 劑及甚至少量習知氟氯化碳推進劑。 儘官WO 98/34596或WO 94/21229之教示，需改良包含 式⑴化合物之氣溶膠調配物之含量均一度及/或FpF的佐 劑’ WO 98/34596係關於相對低分子量生物相容性、較佳 生物可降解聚合物用於醫藥藥物輸送調配物之用途， WO 94/2 1229揭不含有顆粒藥物及獲自羥基酸、毓基酸或 胺基酸之分散助劑的醫學氣溶膠調配物。 【發明内容】 闡明本發明以求解決先前技術之問題。 在悲樣中’本發明提供包含以下各物之醫藥氣溶膠調 配物： 1)治療有效量之式（1)之顆粒藥劑或其溶劑合物： 119388.doc 200803870
〇 II 0 c、 /〇、
(i i)推進劑 苴白iii, . 其選自由l1，1，2·四氟乙烷或1，1,1,2,3,3,3- 七鼠-正丙烷或其混合物組成之群；及 ㈣生物4目容性聚合物’其包含-或多種式⑷之化合 物： ch3(〇)c 如
CH,
〇 七 c(o)Ch3 CH0 (II) 其中ηΑιη獨立地表示至少一之整數且生物相容性聚合物中 η及m之獨立平均值介於6與25之間； ·〇
CH, 之各單元獨立地成D或l構型。 本發明涵蓋此態樣及其他態樣且將其併入本文中。 【實施方式】 在本發明之某些實施例中，生物相容性聚合物中η與e 之獨立平均值介於7與11之間。 在本發明之另一態樣中，醫藥氣溶膠調配物基本上由以 下各物組成： U9388.doc 200803870 ⑴治療有效量之式⑴顆粒筚 采^或其溶劑合物； (Π)推進劑，其選自由1 1 ] 尽 ，5 ，2_四氟乙烷、1，1，152,3,3,3-七 氟-正丙烧或其混合物組成之群及 (iii)生物相容性聚合物，复白 八匕3 一或多種式（II)之化合物。 在本發明之另一態樣中， 醫樂氧溶膠調配物由以下各物 組成： ⑴治療有效量之式⑴顆粒藥劑或其溶劑合物； (ii) 推進劑，其選自由i w 片 ，丄，1，2·四氟乙烷、1，1，1，2,3,3,3_七 氟-正丙烧、其混合物組成之群；及 (iii) u㈣μ合物’其包含-或多種式⑷之化合物。 上所述|文中描述之醫藥氣溶膠調配物可適用於人 類或獸醫學，尤J：镝闲协、Λ * Λ 八用於>σ療患有發炎性及/或過敏性病 狀之人類或動物受檢者。 因此本發明之另一能揭袒 心樣誕供如上文描述之醫藥氣溶膠調 配物其適用於人類或獸醫學，尤其適用於治療患有發炎 i. 性及/或過敏性病狀之人類或動物受檢者。 根據本發明之另一能媒植 〜、樣提供如上文所述醫藥氣溶膠調 配物之用途，其用於_、生ά 用於1w错由吸入投與用於治療例如發炎 性及/或過敏性；忘# f 4 f 4 I 、 注届狀（诸如哮喘或C0PD)之呼吸病症之藥 劑0 在另〜、樣中提供用於治療及/或預防呼吸病症之方 /、υ έ對人類或動物受檢者投與如上文所述之醫藥氣 溶膠調配物。 ' 〃 根據本發明之醫藥調配物可另外含有—或多種其他治療 119388.doc 200803870 活性劑，例如選自其他消炎劑、抗膽鹼劑（尤其Μ!、、 JVh/M2或Ms受體拮抗劑）、β2·腎上腺素受體促效劑、抗感 染劑（例如抗生素、抗病毒素）或抗組織胺劑之治療活性
因此本發明在另一態樣中連同一或多種其他治療活性劑 一起提供如上文所述之醫藥氣溶膠調配物，該等其他治療 1性劑例如選自另一消炎劑（例如皮質類固醇或nsaid)、 抗膽驗劑、β2_腎上腺素受體促效劑、抗感染劑（例如抗生 素、抗病毒素)或抗組織胺劑之治療活性劑。較佳調配物 包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或生 理學上官能衍生物連同β2_腎上腺素受體促效劑及/或抗膽 驗劑及/或PDE-4抑制劑。較佳組合包含—或兩種其他治療 热白此工貝技術者應清楚（若適當）其他治療成份可以鹽（例 如作為驗金屬鹽或胺鹽或作為酸加成鹽）或前藥形式使 用’或作為醋（例如低碳院基醋）或作為溶劑合物（例如水合 物：)使用以使〜療成份之活性及/或穩定性及/或物理性質 m )¾佳。亦應清楚（若適當）該等治療成份可以 光學純形式使用。 連同^月上腺素文體促效劑-起包含如上文所述式⑴化 合物之醫藥氣溶膠調配物尤其較佳。 β2 -腎上腺素受 疋效背丨之貫例包括沙美特羅（salmeterol) (例如呈外消旋體$ $ ^ 篮&绪如R_鏡像異構物或S-鏡像異構物之 早鏡像異構物形式1 、、| ^ 飞）、>>、丁胺醇（salbutamol)(例如呈外消 H9388.doc 200803870 旋體或諸如R-鏡像異構物之單一鏡像異構物形式）、福莫 特羅（formoterol)(例如呈外消旋體或諸如R，R-鏡像異構物 之單一鏡像異構物形式）、非諾特羅（fenoterol)、卡莫特羅 (carmoterol)、依坦特羅（etanterol)、那明特羅（naminterol)、 克侖特羅（clenbuterol)、σ比布特羅（pirbuterol)、氟來特羅 (flerbuterol)、茶丙特羅（reproterol)、班布特羅 (bambuterol)、特布他林沙甲胺醇（terbutaline salmefamol)、σ引達卡特羅（indacaterol)及其鹽，例如沙美 特羅之羥甲酸鹽（1-羥基-2-萘甲酸鹽）、沙丁胺醇之硫酸鹽 或福莫特羅之反丁烯二酸鹽。較佳為長效β2-腎上腺素受 體促效劑，例如提供有效支氣管擴張約12小時或更長時間 之化合物。 其他β2-腎上腺素受體促效劑包括描述於WO 02/066422、 WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、 WO01/42193及 W003/042160 中者。 特定β2-腎上腺素受體促效劑包括： 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺 基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺； 3- (3-{[7-({(2i?)-2-輕基- 2-[4-經基-3-經甲基）苯基]乙基}-胺 基）庚基]氧基}丙基）苯績醢胺； 4- {(17?)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基}己基）胺基]- 119388.doc -12- 200803870 1-羥乙基}-2-(羥甲基）酚； 4- {(li?)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基經乙基}-2-(經曱基）酚； N-l>羥基-5-[(1Λ)小羥基-2-[[2·4_[[(2Κ)冬羥基苯基乙 基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； Ν·{2-[4-(3-苯基-4-曱氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2_羥基 (8-羥基-2(17ϊ>喹啉酮-5-基）乙基胺；及 5- [⑻-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基）·苯基胺基]-苯 基}-乙基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1Η-喹啉-2-酮； 及其醫藥學上可接受之鹽。 β2腎上腺素受體促效劑可以與醫藥學上可接受之酸形成 之鹽的形式，該等酸選自硫酸、鹽酸、反丁烯二酸、羥基 萘甲酸（例如1-羥基-2-萘甲酸或3-羥基-2-萘甲酸）、肉桂 酸、經取代之肉桂酸、三苯基乙酸、胺基磺酸、對胺苯石黃 酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2_羥基苯甲酸 或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸及4-苯基苯甲酸。 適當消炎劑包括皮質類固醇。可與本發明之化合物組合 使用之適當皮質類固醇為彼等經口及經吸入之皮質類固醇 及其具有消炎活性之前藥。實例包括曱基潑尼龍、潑尼龍 (pRdnisolone)、地塞米松（dexamethasone)、氟替卡松丙酸 酉旨（fluticasone propionate)、6α，9α-二氟-11β·羥基」6心甲 基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基）氧基]_3_側氧基_雄固· 1，4-二烯-17β-硫代碳酸^氟甲酯、6α，9α-二氟_u卜羥基_ 16α-甲基-3-側氧基-17α-丙醯氧基-雄固一二烯」7卜硫代 119388.doc 13 200803870 碳酸义（2-侧氧基-四氫-呋喃-3S基）S旨、6α，9α_二氟-ΐΐβ —經 基-16 α-甲基-3-側氧基-17 α-(2,2,3,3-四曱基環丙基幾基）氧 基-雄固-1，4 -二稀-17β-硫代碳酸*氰基曱酉旨、6α，9α-二氣-11β-羥基-16α-曱基-17α-(卜曱基環丙基羰基）氧基-3-側氧 基-雄固-1，4-二烯- Ι7β-硫代碳酸^氟甲酯、倍氯米松酿 (beclomethasone esters)(例如 17-丙酸醋或 17,21-二丙酸 酉旨）、布地縮松（budesonide)、氟尼縮松（flunisolide)、莫米 他松酯（mometasone esters)(例如糠酸酯）、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、羅氟奈德（rofleponide)、環索奈 德（ciclesonide)(16a,17-[[(7?)-環己基亞曱基]雙（氧基仏 11β，21-一經基-孕留-1，4-二稀-3,20-二酮）、布替可特丙酸 酯（butixocort propionate)、RPR-106541 及 ST-126。較佳皮 質類固醇包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α_ 甲基-17α-[(4-曱基_1，3_噻唑-5-羰基）氧雀]-3-側氧基-雄固_ 1，4-二烯-170-硫代碳酸心氟甲酯、6〇1，9〇1-二氟-110-經基_ 16α-甲基-3-側氧基-17ot-(2,253 53-四甲基環丙基羰基）氧基_ 雄固-l，4-一稀-l7β-硫代碳酸S-氰基曱酉旨及6α，9α-二氟J]lβ一 羥基-16α-曱基-17α-(1-甲基環丙基羰基）氧基-3_側氧基-雄 固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸^氟曱酯。 具有糖皮質激素催動作用、對於轉錄激活可具有轉錄抑 制選擇性且可適用於組合療法之非類固醇化合物包括彼等 涵蓋於下列專利者：WO 03/082827、WO 01/10143、 WO 98/54159 - WO 04/005229 > WO 04/009016 - WO 04/009017 > WO 04/018429 ^ WO 03/104195 ^ WO 03/082787 ^ WO 03/082280 ^ 1193881.doc 14 200803870 W〇 03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、 W〇 00/66590、WO 03/086294、WO 04/026248、WO 03/061651 及 WO 03/08277。 適當消炎劑包括非類固醇消炎藥物（NS AID)。 適當NSAID包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉（nedocromil sodium)、破酸二S旨酶（PDE)抑制劑（例如茶驗 (theophylline)、PDE4氺p 制劑或、混合 PDE3/PDE4才卬制劑）、 白三稀拮抗劑、白三稀合成抑制劑（例如孟魯司特 (montelukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶 抑制劑、β-2整合素拮抗劑及腺苷受體促效劑或拮抗劑（例 如腺普2 a促效劑）、細胞激素拮抗劑（例如趨化激素拮抗 劑，諸如CCR3拮抗劑）或細胞激素合成抑制劑或5-脂肪加 氧酶抑制劑。iNOS(誘導性氧化氮合成酶抑制劑）較佳口服 投與。適當iNOS抑制劑包括彼等揭示於WO 93/13055、 WO 98/30537 、 WO 02/50021 、 WO 95/34534 及 WO 99/62875中者。適當CCR3抑制劑包括彼等揭示於 WO 02/26722 中者。 尤其關注尤其在經調試適於吸入之調配物的情況下，與 磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑組合之式（I)化合物的用途。適 用於本發明之此態樣之PDE4特異性抑制劑可為已知抑制 PDE4酶或經發現充當PDE4抑制劑，及僅為PDE4抑制劑之 任何化合物，而非抑制PDE家族之諸如PDE3及PDE5以及 PDE4之其他成員的化合物。 所關注化合物包括順-4 -氰基-4 - (3 -環戊基氧基-4 -曱氧基 1193881.doc 15 200803870 苯基）環己-1-魏酸、2-曱氧魏基-4-氰基- 4-(3-環丙基甲氧 基-4-二氟^曱氧基苯基）環己-1-®同及順-[4-乱基- 4- (3 -環丙基 甲氧基-4·二氟甲氧基苯基）環己-1-醇]。又，廣-4-氰基-4-[3-(環戊基氧基）-4-曱氧基苯基]環己烷-1-羧酸（亦稱作西洛 司特（cilomilast))及其鹽、酯、前藥或實物形態，其描述於 1996年9月3曰頒予之美國專利5,552,438中，此專利及其揭 示之化合物以引用的方式併入本文中。 所關注之其他化合物包括來自Elbion之AWD-12-281(Hofgen，N.等人，第 15屆 EFMC Int Symp Med Chem (9 月 6-10，Edinburgh) 1998，Abst Ρ·98; CAS 參考編號： 2475 84020-9);命名為NCS_613之9-苄基腺嘌呤衍生物 (INSERM)；來自 Chiroscience 及 Schering-Plough 之 D-4418 ;稱為CI-101 8(PD-168787)且來自於Pfizer之苯幷二氮 呼PDE4抑制劑；由Kyowa Hakko於WO 99/16766中揭示之 苯幷二°惡茂衍生物；來自Kyowa Hakko之K-34 ;來自Napp 之 V-11294A(Landells，L.J·等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9 月 19-23, Geneva) 1998] 1998，12 (增刊 28): Abst P2393)；來自 Byk-Gulden 之羅氟司特（roflumilast) (CAS 參考編號 162401-32-3)及帕薩嗪 _ (pthalazinone) (WO 99/475 05，據此其揭示内容以引入的方式併入）；帕 齡 群（Pumafentrine) ， (-)-p-[(4aR*? 10Z?S*)-9-乙 氧 基-l，2,3,4,4a，10b-六氫-8-曱氧基-2-曱基苯幷[c][l，6]嗉 啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺，其為混合型PDE3/PDE4 抑制劑，其已由Byk-Gulden、現Altana製備且公開； 119388.doc -16- 200803870
Almirall-Prodesfarma正開發之阿羅茶鹼（arofyiiine);來自 Vernalis之 VM554/ UM565 ;或 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji， Κ·等人，J Pharmacol Exp Ther，1998，284( 1): 162)及 T2585 。
所關注之其他化合物揭示於公開國際專利申請案 WO 04/024728(Glaxo Group Ltd) > PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd)及 PCT/EP2004/005494(Glaxo Group Ltd) 中O 適當抗膽鹼劑為彼等充當蕈毒鹼受體之拮抗劑之化合 物、尤其彼等為Ml或M3受體之拮抗劑、M"M3或M2/M3受 體之雙重拮抗劑或Mi/lVb/Ms受體之泛拮抗劑之化合物。經 由吸入投與之例示性化合物包括異丙托銨（ipratropium)(例 如作為溴化物以商標Atrovent銷售之CAS 22254-24-6)、氧 托銨（〇\丨1^(^丨11111)(例如作為漠化物0八8 302 86-75-0)及嗟托 鈹（tiotropium)(例如作為漠化物，以商標Spiriva銷售之 CAS 136310-93-5)。亦關注瑞伐托酯（revatropate)(例如作 為氫溴酸鹽CAS 262586-79-8)及LAS-34273，其揭示於 W0 01/04118中。口服投與之例示性化合物包括哌侖西平 (pirenzepine)(CAS 28797-61-7)、達非那新（darifenacin)(以 商標Enablex銷售之氫溴酸鹽CAS 133099-04-4或CAS 133099-07-7)、奥昔布寧（oxybutynin)(以商標 Ditropan銷售 之 CAS 5633-20-5)、雙苯丁胺（terodiline)(CAS 15793-40-5)、托特羅定（tolterodine)(以商標Detrol銷售之酒石酸鹽 CAS 124937-51-5 或 CAS 124937-52-6)、奥替銨（otilonium) 119388.doc -17- 200803870 (例如以商標Spasmomen銷售之溴化物CAS 26095-59-0)、 曲司氯銨（trospium chloride)(CAS 10405-02-4)及素立芬新 (solifenacin)(亦稱為YM-905且以商標Vesicare銷售之破站 酸鹽 CAS 242478-37-1 或 CAS 242478-38-2)。 其他適當抗膽鹼劑包括式（XXI)之化合物，其揭示於美國 專利申請案60/487981中：
其中連接至革烧壤之烧基鍵之最佳取向為内向； R31及R32獨立地選自由以下各基團組成之群：較佳具有i 至6個碳原子之直鏈或支鏈低碳烷基、具有5至6個碳原子 之環烧基、具有6至10個碳原子之環烷基-烷基、2_σ塞吩 基、2-吡啶基、苯基、經具有不超過4個碳原子之烷基取 代的苯基及經具有不超過4個碳原子之烷氧基取代的苯 基； X-表示與Ν原子之陽電荷締合之陰離子。1可為（但不限於） 氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸 根， 包括例如： (3-朴 3-(2,2-二 •-彳，2-二-2-噻吩基乙烯基）-18-二甲基氮鏽雙環 [3·2·1]辛烷溴化物；
119388.doc -18 - 200803870 辛燒溴化物； (3-巧）-3-(2,2-二苯基乙烯基）_8,8-二曱基-8-氮鑌雙環[3.2.1] 辛烧‘曱基笨磺酸鹽； (3-冷>8,8-二曱基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基）乙烯基]-8-氮鑌 - 雙環[3.2.1]辛烷溴化物；及/或 • (3-巧）-8,8-二曱基-3-[2-苯基-2-(2-口比啶基）乙烯基]-8-氮鑌 雙環[3·2·1]辛烷溴化物。 其他適當抗膽鹼劑包括式（XXII)或（XXIII)之化合物，其 係揭示於美國專利申請案6〇/511〇〇9中··
1¾ / (ΧΧΠ)
Vr43 RX- 其中： 所指示Η原子處於外位置； 、 R41表示與>^原子之陽電荷缔合之陰離子。RU可為（但不限 於）氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根及甲苯 磺酸根； -R4iR43獨立地選自由以下各基團組成之群：直鏈或支鏈 低碳烧基（較佳具有個碳原子）、環烧基（具有…個碳 原子）、環院基-烧基（具有6至1〇個碳原子）、雜環烧基（具 有5至6個碳原子）及雜原子、雜環烧基-烧基（具有6至 1〇個碳原子)及料〇雜原子、芳基、視情況經取代之芳 基、雜芳基及視情況經取代之雜芳基· 119388.doc -19- 200803870 R44選自由以下各基團組成之群··（Ci-C6)烷基、（C3-C12)環 燒基、（CVC7)雜環烷基、（Cl-c6)烷基（c3-Ci2)環烷基、 (CVC6)烷基（c3-c7：^環烷基、芳基、雜芳基、（Ci_c6)烷 基-芳基、（CVC6)烷基-雜芳基、_〇R45、-CH2〇r45、 -CH2OH、-CN、-CF3、-CH20(C0)R46、-C02R47、 -ch2nh2、-CH2N(R47)S〇2R45、-S〇2n(R47)(R48)…c〇n(r47) f (R48) ^ -CH2N(R48)C〇(R^) > -CH2N(R48)S02(R46) > -CH2N(R48) C〇2(R45)、-CH2N(R48)c〇NH(R47); R45選自由以下各基團組成之群：(C]_C6)烷基、(c丨-⑺烷 土（ 3 12)袞烧基、（ci-c6)烧基（c3_c7)雜環烧基、（c丨_C6) 烷基-芳基、（C!-C6)烷基-雜芳基； R46選自由以下各基團組成之群：（Ci_C6)燒基卞環 烧基、雜環烧基、（Cl_C6)院基⑷3々2)環院基、 (C丨-C6)烧基（CrC7)雜環烧基、芳A、 其婪Α',ηρ 方基、雜方基、（CVC6)烷 基方基、（Ci-C6)烧基-雜芳基； R47及R48獨立地選自由以下各美 俨美、rr r 、 土 、、、成之群：Η、（Ci-cj 烷基、（C3-Cl2)環烷基、（cv (C c , 7)雜衣烷基、（(VC6)烷基 (C3-C12)%烷基、（Ci_c6)烷 .^ ^ ^ )雜％烷基、（c]-c6)烷 基-方基及（CrC6)烧基-雜芳基，包括例如· (内）-3-(2-甲氧基 _22_二_ 泰力-2-基-乙基8_二 鑌-雙環[3.2.1]辛烧蛾化物； ，-甲基-8-孔 3-((内>8-甲基-8_氮雜_雙 腈； • 又衣L3·2·1]辛丄基二苯基-丙 氮雜-雙環[3.2.1]辛 (内)-8-甲基-3-(2,2,2_三苯基·乙基)_8 119388.doc -20- 200803870 烧； 3-((内）-8·曱基-8-氮雜-雙ί哀[3.2.1]辛-3-基）-2,2 -二苯基-丙 醯胺； 3-((内）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙 酸； (内）-3-(2 -氣基-2,2 -二苯基·乙基）-8,8-二甲基-8-氮錢-雙環 [3·2·1]辛烷碘化物； (内)-3-(2 -氣基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鐵-雙環 [32.1]辛烷溴化物； 3-((内）-8 -甲基-8 -氮雜-雙壞[3.2.1]辛-3 -基）-2,2 -二苯基-丙_ 1-醇； ΛΓ-苄基-3-((内）-8-曱基-8·氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二 苯基-丙醯胺； (内）-3-(2-胺甲酿基-2，2-二苯基-乙基）-8，8-二甲基-8·氣錄_ 雙環[3.2.1]辛烷碘化物； 1-苄基-3-[3-((内）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-脲； 1-乙基·3-[3-((内）-8-曱基-8_ 氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-脈， #-[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺； #-[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-苯曱醯胺； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二-噻吩-2- 119388.doc -21 - 200803870 基-丙腈； (内）-3-(2-氰基-2,2_二_噻吩-2-基_乙基）-8,8_二甲基氮鑌· 雙環[3·2·1]辛烷碘化物； #-[3-((内）-8-甲基_8-氮雜_雙環[3 21]辛基）_2,2_二苯基_ 丙基]-苯磺醯胺； [3-((内）-8-曱基氮雜·雙環[3.2.1]辛-3-基）_2,2_二苯基_丙 基]-脈； # -[3-((内）-8-甲基_8_氮雜-雙環[3丄1]辛_3_基）_2,2_二苯基_ 丙基l·曱烷磺醯胺；及/或 (内）-3-{2,2-二苯基-3_[(1-苯基_曱醯基）_胺基]_丙基卜8,8_ 二甲基-8-氮鏽·雙環[m]辛烷溴化物。 適用於本發明之更佳化合物包括： (内）-3-(2-甲氧基-2,2-二-σ塞吩-2-基-乙基）-8,8-二曱基·8_氮 鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (内）-3-(2-氣基_2,2 -二苯基_乙基）-8,8 -二甲基-8 -氮鐵-雙環 [3.2.1]辛烧埃化物； (内）-3-(2-乳基-2,2 -二苯基-乙基）-8,8 -二甲基-8 -氮鑌-雙環 [3·2·1]辛烧溴化物； (内）-3-(2-胺甲酿基-2,2 -二苯基-乙基）-8,8-二甲基_8_氮鐵 雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (内）-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基_乙基）-8,8-二甲基_8_氮鑌_ 雙環[3·2·1]辛烷碘化物；及/或 (内）-3-{2,2-二苯基-3-[(1_苯基_甲醯基）_胺基]_丙基卜8 二甲基-8-氮鑌-雙環[3·2·1]辛烷溴化物。 119388.doc -22- 200803870 適合之抗組織胺劑（亦稱為Hl_受體拮抗劑）包括已知抑制 H!- ^:體且人類可安全使用之眾多拮抗劑之任一或多者。 第一代拮抗劑包括乙醇胺、乙二胺及烷基胺之衍生物，例 如二苯基羥基胺、咄拉明（pyrilamine)、克立馬丁 (clemastine)、氯苯吡胺（chi〇r〇pheniramine)。非鎮靜性第 一代拮抗劑包括氯雷他定（loratidine)、地氯雷他定 (desloratidine)、特非那定（terfenadine)、阿司咪唑 (astemizole) > 阿伐斯丁（acrivastine)、氮拉斯汀 (azelastme)、左西替利弗克芬德（lev〇cetiHzi此 fexofenadine)及西替利嗪（cetirizine)。 較佳抗組織胺劑之實例包括氯雷他定、地氣雷他定、弗 克分德及西替利嗓。 在本發明之調配物中，認為包含一或多種式（π)化合物 之生物相容性聚合物具有優良界面活性劑特性。此等界面 活性劑特性可包括降低罐内部表面上之沈積，藉此增加穿 過閥門之藥物的量，使精細顆粒分率（FpF)穩定、增強且 降低其可變性，藉由降低輸送劑量均一度之變化且降低獲 传輸送知彳里所需之過量產品得到優良含量均一度效能。認 為在本發明之調配物中包含一或多種式（II)化合物之生物 相容性聚合物就藉由降低藥物沈積、增加存放期等來改良 氣溶膠調配物之穩定性而言係有利的。 在本餐明之一態樣中提供一種醫藥氣溶膠調配物，其中 式⑴之顆粒藥劑為6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基卜 β #工基16α-甲基·3_側氧基_雄固_1，4·二稀_!7β-硫代碳酸 119388.doc -23- 200803870 氟i曱酉旨。 物在ίΓΓ之在某些實施例中提供—種醫藥氣溶膠調配 八f式（Ι)之顆粒藥劑以非溶劑合物形式。 在本發明之在某些實施例中提供一 铷甘士 4 但商杀虱溶膠調配 物，/、中式（I)之顆粒藥劑以型式i多晶型物之形式。 WO 02/12265及卿02/12266揭示式⑴化合物，包括溶
劑合物、非溶劑合物形式及形式1多晶型物，&等申浐： 以引入的方式併入本文中。 1 ^ 在本發明之-態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膠調 配物，其進一步包含MM[M{(2外2-窥基七[4,基I (羥甲基）苯基]乙基丨胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺。 在本务明之另—態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膝 調配物’其進一步包含3_(3_{[7_({(2斗2_經基么[心羥基_ 3-經甲基）苯基]乙基卜胺基）庚基]氧基}丙基）苯磺醯胺。 在本發明之另一態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膠 調配物，其進一步包含 心{(1&-1[(6-{2-[(2,6_二氣苄基）氧基]乙氧基}己基）胺基]_ 1-羥乙基}-2-(羥甲基）酚。 在本發明之另一態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膠 調配物，其進一步包含 4-Κΐπ)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基>1-羥乙基羥甲基）酚。 在本發明之另一態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膠 凋配物’其進一步包含Ν·[2-羥基羥基-2-[[2-4· 119388.doc -24- 200803870 [[(2R)-2 -沒基-2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯 基]甲醯胺。 在本發明之另一態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膠 調配物，其進一步包含N-{2-[4-(3-苯基-4-曱氧基苯基）胺 基苯基]乙基} - 2 -經基-2 - (8 -經基-2 (1 //)-哇琳嗣-5 -基）乙基 胺。 在本發明之另一態樣中提供如上文所描述之醫藥氣溶膠 調配物，其進一步包含5-[(7?)-2-(2-{4-[4·(2-胺基·2·甲基-丙氧基）-苯基胺基]-苯基}乙基胺基）-1-¾基-乙基]說基-1H-啥淋-2-酮。 包含一或多種式（II)化合物之生物相容性聚合物可藉由 多種方法來製備，諸如彼等揭示於WO 94/21229及 WO 9 8/3 45 96中之方法。在一實施例中，乳酸可經由縮合 作用、接著以乙醯基封端基團將聚合物之羥基端基封端而 聚合。隨後經由縮合作用及醯胺之形成將乙二胺與寡聚乳 酸偶合。 此等反應可在溶解狀態中進行且溶劑（若適當）亦可充當 調配物中之推進劑。亦可充當推進劑之較佳溶劑包括HFA 134a及HFA 227。用於聚合且封端聚合物之適當合成法之 實例可見美國專利申請案第60/533172號（’’Medicinal Compositions and Method for the Preparation Thereof’’， Capecchi 等人）及 60/613063(’’Medicinal Aerosol Formulations and Methods of Synthesizing Ingredients Therefor’’， Becht old等人），其揭示内容以引入的方式併入本文中。 119388.doc -25- 200803870 如美國專利申請案60/533172中所述，認為聚合物縮合 之方法提供顯著優點。除該等產品之意外優越性外，亦認 為其提供優於其他利用更昂貴金屬基觸媒之聚合之優點， 该等金屬基觸媒引發環境缺點且因殘留污染引出健康關 注。其亦可提供改良之OH端基醯化或乙醯化程度及酸官 能性經封端或諸如乙二胺之橋接基團衍生化之程度。在一 態樣中，該反應法提供使得具有自由羥基之未反應寡聚乳 酸及寡聚乳酸衍生物之莫耳比小於所製備N，N，_伸乙基雙 (乙醯基寡聚乳醯基）醯胺之量的1〇%、小於5%或小於1%之 完成程度。在一態樣中，該反應法亦提供使得具有自由羧 酸之未反應募聚乳酸及寡聚乳酸衍生物之莫耳比亦小於所 製備N，N’-伸乙基雙（乙醯基寡聚乳酸基）醯胺之量的丨〇%、 J於5 /。或小於丨％之完成程度。可藉由諸如核磁共振 或液相層析-質譜分析（LC-MS)之習知分析方法測定具有自 由羧酸之未反應寡聚乳酸及募聚乳酸衍生物之相對量。 咸信使用該生物相容性聚合物用於製備根據本發明之調 配物產生有效懸浮液穩定及降低之藥物沈積。因此所採用 生物相谷丨生聚合物的量相對於推進劑合意地在〇·⑼25%至 3% w/w、尤其 〇 〇1%至〇 5% w/w、更尤其 〇 〇5%至〇 2% w/w範圍内。 ,(彳彳如彳放知化）藥劑之粒徑將使得投與氣溶膠調配物 :V肺中之藥劑的量最佳，且因此將小於1 00微米、合 思地小於20微米且較佳將具有在H〇微米範圍内、例如u 微米之MMAD(質量中值空氣動力學直徑）。 119388.doc -26- 200803870 最終氣溶膠調配物相對於調配物之總重量合意地含有 0.005-U)% w/w、較佳〇抓5% w/w、尤其㈣Μ ⑽▲ 藥劑。 藥劑之投與可經指示用於治療溫和、適度或嚴重急性或 慢性症狀或用於預防性治療。應理解投與之確切劑量將視 患者之年齡及病狀、所使用之特定顆粒藥劑及投與之頻率 而定’且最終將根據巡診醫生之判斷。當採用藥劑組合 時’-般而言組合之各組份之劑量將為單獨使料各組份 所採用之劑量。通常，可投與一或多次，例如每天i至8 次，每次得到1、2、3或4份喷送量。 視疾病之嚴重程度而$，適當日劑量對於式⑴化合物可 (例如）在25至800微克範圍内、對於化合物B可在5至2〇微 克範圍内、對於化合物C可在1〇至5〇微克範圍内。 通常定劑量吸入器中使用之各填充筒含有1〇〇、16〇或 240份定劑量或喷送量之藥劑。 I 在某些實施例中，採用單一推進劑例如1，1，1，2-四氟乙 烷或1，1，1，2,3,3,3_七氟正丙烷，適當地1，1，1，2_四氟乙烷。 ‘ 本發明之調配物不含可引起平流層臭氧降解之組份係合 意的。調配物大體上不含諸如CC13F、CCl2Fj CF3Cci3之 氟氣化碳尤其合意。 若需要，則推進劑可另外含有揮發性佐劑，諸如餘和 烴，例如丙烷、正丁烷、異丁烷、戊烷及異戊烷；或二烷 基鱗’例如一甲基驗。一般而言高達50% w/w之推進劑可 包含揮發性烴’例如1至3〇% w/w。然而，調配物可較佳大 119388.doc •27- 200803870 體亡：含揮發性佐劑。在某些情況下，包含適當量之水可 為合意的，其可有利於改進推進劑之介電特性。 右而要可併入根據本發明之調配物之極性佐劑包括（例 如）脂族醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇及丙二醇及立 混合物。i常採用乙醇。一般而言僅需少量(例如〇〇5: 3.0% Ww)極性佐劑，且使用超過5% ^之量可不利地趨 向於溶解藥劑。調配物較佳含有小於1% W/W、例如約 0.1% W/W之極性佐劑。根據本發明之調配物最佳大體上不 含極性佐劑。極性可藉由歐洲專利中請公開案第G327777 號描述之方法轉定。 在各種可選實施例中，調配物可大體上不含以下各物： ⑴揮發性佐劑，例如飽和烴類，諸如（但不限於）丙烧、正 丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷；或二烷基醚，例如二曱基 (2)習知界面活性劑，例如油酸、㈣脂及脫水山梨糖 醇三油酸酯；及/或（3)較高極性之組份，例如醇，諸如乙
醇。出於本發明之目#，術語”大體上不含，，係$上述組份 之存在量在檢測限以下。 根據本發明之調配物可視情況含有一或多種習知上用於 醫藥氣溶膠調配技術之其他成份。該等可選成份包括（但 不限於）味道掩蔽劑、糖、緩衝劑、抗氧化劑、水及化學 穩定劑。 本發明亦擴展至如已描述由該等要素組成而非包含該等 元素之調配物。 本發明之另一實施例為能夠經受將推進劑保持為液體形 119388.doc -28- 200803870 式所需之壓力的密封容器’諸如其中含有如上所述之氣溶 膠調配物的定劑量吸入器。 心 術語”定劑量吸入器，，或MDI意謂包含罐、覆蓋罐之緊固 封蓋及位於該封蓋中之調配物計量閥的單元。Mm系統包 括適當連通裝置。適當連通裝置包含（例如）閥致動器及圓 柱狀或圓錐狀通道，經由該通道藥劑可自已填充筒經由叶 里閥門傳送至患者之鼻或口中，諸如吹口致動器。 MDI罐通常包含能夠經受所用推進劑之蒸汽壓之容器， 諸如塑膠或經塑膠塗佈之玻璃瓶或較佳金屬罐，例如可視 情況經陽極化處理、·清漆塗佈及/或塑膠塗佈（例如以引入 的方式併入本文中之W0 96/32099，其中部分或所有内部 表面經視情況與一或多種非碳氟聚合物組合之一或多種碳 氟聚合物塗佈）之不銹鋼、鋁或其合金，該容器經計量閥 封閉。封蓋可經由超音波熔接、螺釘裝配或卷邊緊固於罐 上。本文教示之MDI可藉由此項技術中之方法來製備（例如 參見上文之Byron& W0 96/32099)。筒較佳配備封蓋配 件，其中藥物計量閥位於封蓋中，且該封蓋適當卷邊。 在本發明之一實施例中，罐之内部金屬表面經含氟聚合 物、最佳與非含氟聚合物摻合之含氟聚合物塗佈。在另一 貫施例中，罐之内部金屬表面經聚四氟乙烯（pTFE)與聚醚 砜（PES)之高分子摻合物塗佈。在本發明之另一實施例 中，罐之整個内部金屬表面經聚四氟乙烯”打幻與聚醚砜 (PES)之高分子摻合物塗佈。 根據本發明之調配物可無需藉由塗佈進一步處理筒及/ 119388.doc -29- 200803870 或組件’（例如）尤其當批量製造時此可引起費用節省。 计畺閥門經設計以每次致動輸送計量量之調配物且可併 入墊圈以預防推進劑經由閥門滲漏。塾圈可包含任何適當 彈性體材料，諸如低密度聚乙烯、氣丁基、溴丁基、 EPDM、黑白丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠及氯丁橡膠。 適當閥門為氣溶膠工業中所熟知之製造商市售的，例如來 自法國 Valois(例如 DF1〇、DF3〇、DF6〇)、价， UK(例如 BK300、BK357)及 3M-Neotechnic Ltd，UK(例如
SpraymiserTM) 〇 在各種實施例中，可結合其他結構使用，諸如 (仁不限於）用於儲存且含有MDI之包紮封裝，其包括彼等 描述於美國專利第 6，1 19,853 ; 6，179，118 ; 6,3ΐ5，ιΐ2 ; 6^2，152 ; 6,39〇,291 ; 6,679,374號中者；以及劑量計數 器單元，諸如（但不限於）彼等描述於美國專利第6,36〇,739 及6,431，168號中者。 5 =^月之為配物可借助於（例如）超音波處理或高剪切混 和15藉由將式⑴之藥劑及式（11)之线相容性聚合物分散 於於適“益中之推進劑中而製得。此方法需在受控濕度 條件下進行。 本^明之另一態樣包含將該調配物填充於MDI中之方 法。 可採用熟習醫藥氣溶膠製造技術者所 造方法及機器來萝锯+ … 白 μ… 來製備大規模批量商業生產之填充筒。因 此’（例如）在一批量製旦 w方法中汁里閥卷邊於鋁罐上以 119388.doc -30- 200803870 :: = :。將顆粒藥劑添加至裝料容器中且使液化推進劑 = 連同含有界面活性劑之液化推進劑-起加 L 、充於製造容器中。 仕丹循％至填充機之前，將藥物懸 + /夜混合’且隨後將荦物 # + 復肘条物懸汙液之等分試樣經由計量閥門 填充於筒中。 替代方法中，在溫度足夠低以確保調配物不會蒸發
条：下將液化凋配物之等分試樣添加至空筒，，且隨後 將計量閥卷邊於筒上。 通吊在為醫藥用途準備之批量中，在釋放測試前將各填 充筒榀查％ 1、以批號編號且裝填於用於儲存之盤中。 錢用各填充筒以形成用於將藥劑投與患者之肺或鼻腔 之疋劑Ϊ吸入器系統前，將各填充筒便利地裝入適當連通 裝置中。 可藉由热習此項技術者所熟知之技術確定根據本發明之 氣溶膠調配物之化學及物理敎性及醫藥可接受性。因此 (例如）可（例如）在延期儲存產品後藉由HPLC檢定來確定組 份之化學穩定性。τ自其他習知分析技術獲得物理穩定性 數據，諸如藉由滲漏測試、閥門輸送檢定（每次致動之平 均射出重篁）、劑量再現性檢定（每次致動之活性成份）及噴 霧劑分佈分析獲得。 可藉由習知技術量測根據本發明之氣溶膠調配物之精細 顆粒分率，例如藉由量測粒徑分佈之多級衝擊來量測。多 級衝擊器係經設計以模擬人類頰間隙及支氣管道且多級衝 擊器測試係經設計以揭示經吸入藥物物質在其各級的沈積 119388.doc 31 200803870 置。如本 _ <丨从心思萌如European Pharmacopoeia 第 2.9.18 部分，箆不 立版 PreParati0ns f0r —n，AP_US 義受壓吸人中嘴射劑量之沈 積的測定。該等技術可計算氣溶膠調配物之"可吸入分 率，，。一種用以計算’，可吸入分率”之方 刀 \七 之方法係參考"精細顆粒 为率"’精細顆粒分率為每次致動表示肺之第⑴級(空氣 動力學直徑1.1-4.7 μηι)所收集之活性成份的量，复係表八 為使用上文所述之多級衝擊器方法每次致動所輸送之^ 成份總量的百分數。前幾級表示氣溶膠裝置本身
t氣管道之上游，且後幾級表示經由肺壁之可導致嚴 作用的可能全身性吸收。 S J 定^量吸+入器係經設計以每次致動或"喷送"輪送固定單 位劑里之藥劑，例如每次噴送丨 劑。 主5000试克砣圍内之藥 藥劑之投與可經指示用於治療溫 慢性症狀或用於預防性治療。應理解所：:之：=!或 視串者之主普 "、之確切劑s將 i 年齡及病狀、所使用之特定顆粒藥劑及投與之頻 ”、而疋，且最終將根據巡診醫生之 、 時，一船而+ , A 田刼用樂劑組合 睥舒 …且δ之各組份的劑量將為各組份單獨使用 時所採用之劑量。捅赍，叮平獨使用 a — “可投與一或多：欠，例如每天⑴ 一人，母次投與1、2、3或4份噴送量。 用於其他藥劑之適當給藥方式將為 知或易於獲得的。 員技侖者所已 本每明之另一態樣包括 饮匕枯使用切υ之生物相容性聚合物 J19388.doc -32 - 200803870 以增加FPF或藉由降低個別喷射劑量之相對標準偏差（Rds) 降低含量均一度之變化。 除非上下文另作要求，否則應瞭解遍及說明書及下文之 申凊專利範圍字眼’包含’(’comprise’）及諸如，包含， (’comprises’及’comprising’）之變更暗含包括所述整數或步 驟或整數群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟 群。 下列非限制性實例用以說明本發明。 實例 經由單元給藥（DTU)方法程序 組合劑量收集設備（500 ml具有棉花塞之分液漏斗）且將 流動速率設定為20 L/min。製造後DTU測試前將測試單元 儲存於環境條件下，歷時2週。對於開始時之單元測試， 以引動致動器將MDI引動兩次且以測試致動器將Mm引動4 次以消耗，每次致動之間震盪該等單元。在劑量收集設備 中收集2個測試致動，在致動之間震盪單元。以適當體積 之稀釋劑清洗收集設備且藉由習知HPLC分析來分析具有 所收集劑量之清洗液。對於結束單元測試，再將Mm致動 48次以消耗，各次致動之間震盪。隨後將Mm致動*次以 經由新測試致動器消耗。隨後在劑量收集設備中收集2個 測試致動，在致動之間震盪單元。以適當體積之稀釋劑清 洗收集設備且藉由習知HPLC分析來分析具有所收集劑量 之清洗液。 所報導結果為單元使用開始與結束時十個單元之平均 119388.doc -33 - 200803870 值。 安得生（Andersen)多級衝擊器（ACI)方法程序 組合安得生多級衝擊器Mark II(ACI)且將流動速率設定 為28.3 L/min。在收集劑量前以測試致動器將單元引動4 次’在致動之間震盪。將5與2〇次之間的致動收集於ACI配 件中。拆卸ACI且以確保溶解所有調配物成份之適當量之 溶劑清洗組件。收集清洗液以藉由習知HPLC分析進行分 析。 測試化合物 測試化合物如下： 化a物Α-6α，9α-«一氣-17α-[(2_口夫口南基罗炭基）氧基]-11 β-經 基-16α-曱基-3-側氧基-雄固- ΐ，ζμ二烯-Ι7β-硫代碳酸^氟曱 酯； 化合物 Β-Ν-[2-羥基-5-[(1Λ)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2i〇-2-羥 基-2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； 化合物 C·3-(4-{[6-({(2i^)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）-苯基]乙基}胺基）己基]氧基}丁基）苯磺醯胺； 化合物£)-4-{(1/?)-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）氧基]乙氧基} 己基）月女基]-1·經乙基}-2-(經甲基）紛； 化合物Ε-Ν-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基卜2-羥基-2-(8-羥基-2(17/)-喹啉酮-5-基）乙基胺。 實例1 化合物A、MDI、25微克/作用、60次致動 組合包含具有空氣驅動混合器及填充閥之不銹鋼批量容 119388.doc -34- 200803870 器的冷填充裝備。將推進劑冷凍至約-60。(：。將批量容器 冷凍至至少-30°C且添加約總冷凍推進劑之半數。使推進 劑達到至少-5(TC。隨著混合器運作，添加13〇13 g包含式 (II)化合物之生物相容性聚合物，使其濃度相對於推進劑 為0.1% w/w，隨後添加〇.4294g 6α，9α-二氟」7α_[(2_呋喃基 羰基）氧基]-11β-羥基]6α_甲基側氧基_雄固」，4_二烯_ 17β-硫代碳酸心氟曱酯粉劑。隨後添加剩餘冷推進劑至 HFA 134a之總重量為1299 g，且清洗容器以確保所有粉劑 均已添加。在約3000 rpm將懸浮液混合約15分鐘。填充 MDI單元前，確定調配物溫度為約-6〇。〇。調整填充閥以輸 送適當填充重量。將含氟聚合物塗佈之鋁筒填充至特定填 充重量標靶 7.3 g HFA 134a。將 Valois DF60 Mark 66閥直 接置於筒上且卷邊。各單元經設計以傳遞總計約1〇〇次致 動。隨後為確保單元正常工作，使調配物升溫至室溫且噴 霧測試兩次以消耗。 除不在調配物中添加式（II)之生物相容性聚合物外，大 體上如上所述製備比較性無界面活性劑之調配物。 劑量均一度-化合物A、MDI、HFA 134a、25微克/作用、 6 0次致動 表1展示組合開始及結束時使用之劑量經由致動器輸送 之藥劑之整體平均劑量。藥物之標靶輸出為22·5 Mg/作用 (假定10%致動器沈積）。 119388.doc -35- 200803870 在 40°C/75 初始時 ft濕度12週 無界面活性劑 0.1% w/w式(II)聚合物 66% — 98% 72% 98% 表1 表2展示組八μ 〇開始及、、、σ束時使用之劑量個別劑量之變化 (相對標準偏差％，η=20)。 为 -~- 無界面活性劑 0.1% w/w式(II)聚合物 U始Β寺 在 40οΓ --— 7.5% 4.4% ~濕度12週 8.1% 4.3% 表2 精細顆粒分率几人ι Α ^ 平〜化合物A、MDI、HFA 134a、25微克/作 用、60次致動 不為總劑量標乾2 5 μ g之百分數的精細顆粒分 表3展示表 率（FPF) 無界面活性劑 0.1% w/w式(II)聚合物 17% 24% 表3 藉由類似方法製備本發明之不同濃度之生物相容性聚合 物的其他調配物。 實例2 化合物八與化合物B、MDI、25/10微克/作用、60次致動 、组合包含具有空氣驅動混合器及填充閥之不銹鋼批量容 & ^冷填充裝備。將推進劑冷凍至約-60°C。將批量容器 119388.doc -36- 200803870 冷凍至至少-3 0 C且添加約總冷凍推進劑之半數。使推進 劑達到至少-50°C。隨著混合器運作，添加1〇379 g包含式 (II)化合物之生物相容性聚合物，使其濃度相對於推進劑 為0.1% w/w，隨後添加〇·3564§ 6α，9心二氟_17α_[(2_呋喃基 羰基）氧基]-11β-羥基-16α-曱基_3_側氧基_雄固丄仁二烯· 17β-硫代碳酸^氟甲酯粉劑及〇 1539g ν_[2_羥基_5_[(1及）_ 1-羥基-2-[[2-4-[[(2i?)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基] 胺基]乙基]苯基]甲醯胺粉劑。隨後添加剩餘冷推進劑至 HFA 134a之總重量為1〇33 g，且清洗容器以確保所有粉劑 均已添加。在約3000 rpm將懸浮液混合約15分鐘。填充 MDI單tl前，確認調配物溫度為約_6〇。(：。調整填充閥以輸 送適當填充重量。將含氟聚合物塗佈之鋁筒填充至特定填 充重夏標靶7.3 g HFA 134a。將 Valois DF60 Mark 66 閥直 接置於筒上且卷邊。各單元經設計以傳遞總計約1 〇〇次致 動。隨後為確保單元正常工作，使調配物升溫至室溫且噴 霧測試兩次以消耗。 除不在調配物中添加式（11)之生物相容性聚合物外，大 體上如上所述製備比較性無界面活性劑之調配物。 劑量均一度-化合物A與化合物B，MDI、HFA 134a、25/10 微克/作用、60次致動 表4展不組合開始及結束時使用之劑量經由致動器輸送 之藥劑之整體平均劑量 化合物B之標靶輸出為8·5 (假定15%致動器沈積）。 化合物Α之標靶輸出為22·5 (假定1〇%致動器沈積）。 119388.doc • 37 - 200803870 化合物B組份 化合物A組份 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II)聚 合物 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II)聚 合物 初始時 71% 98% 63% 107% 在40°C/75%相對濕 度12週 73% 99% 62% 110% 表4 表5展示組合開始及結束時使用之劑量個別劑量之變化 (相對標準偏差％，n=20)。 化合物B組份 化合物A組份 無界面活 性劑 0.1% w/w式 (II)聚合物 無界面活性劑 0.1% w/w式 (II)聚合物 初始時 11.8% 5.8% 11.7% 2.6% 在 40°C/75% 相 對濕度12週 10.3% 6.1% 9.6% 2.1% 表5 精細顆粒分率-化合物A與化合物B、MDI、HFA 134a、25 微克/作用、60次致動 表6展示表示為對於化合物B而言為10 pg且對於化合物A 而言為25 pg之總劑量標靶之百分數的精細顆粒分率。 化合物B組份 化合物A組份 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II) 聚合物 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II) 聚合物 初始時 20% 25% 18% 32% 在40°C/75%相對濕 度12週 21% 26% 18% 35% 表6 藉由類似方法製備本發明之不同濃度之生物相容性聚合 物的其他調配物。 實例3 :化合物A與化合物C、MDI、25/12.5微克/作用、 119388.doc -38- 200803870 6 0次致動 組合由具有空氣驅動混合器及填充閥之不銹鋼批量容器 組成的冷填充裝備。將推進劑冷凍至約_6〇它。將批量容 器冷凍至至少-30°C且添加約總冷凍推進劑之半數。使推 進劑達到至少-5(TC。隨著混合器運作，添加18〇37 §包含 式（π)化合物之生物相容性聚合物，隨後添加〇 594乜 6α，9α-二氟-17α·[(2-呋喃基羰基）氧基]_11β_羥基]6α_甲基· 3-側氧基-雄固- l，4-二烯-17β_硫代碳酸心氟曱酯粉劑及 (K3786g 3-(4-{[6-({(27?)-2-羥基 j-[4-羥基-3-(羥甲基）_ 苯基] 乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺粉劑。隨後添加剩餘 冷推進劑至HFA 134a之總重量為1797 g，且清洗容器以確 保所有粉末均已添加。在約3000 rpm將懸浮液混合約15分 名里。填充MDI單元前’確定調配物溫度為約-6〇。〇。調整填 充閥以輸送適當填充重量。將含氟聚合物塗佈之鋁筒填充 至特定填充重量標乾7.3 g HFA 134a。將Valois DF60 Mark 66閥直接置於筒上且卷邊。各單元經設計以傳遞總計約 1 00次致動。隨後為確保單元正常工作，使調配物升温至 室溫且噴霧測試兩次以消耗。 除不在調配物中添加式（Π)之生物相容性聚合物外，大 體上如上所述製備比較性無界面活性劑之調配物。 劑量均一度-化合物A與化合物C、MDI、HFA 134a、25/ 12.5微克/作用、60次致動 表7展示組合開始及結束時使用之劑量經由致動器輸送 之藥劑之整體平均劑量。 H9388.doc -39- 200803870 化合物C之標靶輸出為11.3 pg(假定10%致動器沈積）。 化合物A之標靶輸出為22.5 pg(假定10%致動器沈積）。 化合物C組份 化合物A組份 無界面活性劑 0.1% w/w式 (II)聚合物 無界面活性劑 0.1% w/w式 (II)聚合物 初始時 80% 96% 75% 101% 在 40〇C/75% 相對濕度 12週 90% 112% 76% 107% 表7 表8展示組合開始及結束時使用之劑量個別劑量之變化 (相對標準偏差％，n=20)。 化合物C組份 化合物A組份 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II) 聚合物 無界面活 性劑 0.1% w/w 式(II) 聚合物 初始時 6.9% 3.9% 7.2% 3.6% 在40°C/75%相對濕 度12週 10.0% 4.3% 9.9% 3.6% 表8 精細顆粒分率-化合物A與化合物C、MDI、HFA 134a、 25/12.5微克/作用、60次致動 表9展示表示為對於化合物C而言為12.5 pg且對於化合 物A而言為25 pg之總劑量標靶之百分數的精細顆粒分率 (FPF)° 化合物C組份 化合物A組份 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II) 聚合物 無界面活 性劑 0.1% w/w式(II) 聚合物 初始時 14% 28% 11% 21% 在40°C/75%相對濕 度12週 21% 25% 16% 20% 表9 119388.doc -40- 200803870 實例4 :化合物a與化合物D、MDI loo/i 00微克/作用、6〇 次致動 組合由具有空氣驅動混合器及填充閥之不銹鋼批量容器 組成的冷填充裝備。將推進劑冷凍至約-6〇°C。將批量容 器冷凍至至少-30°C且添加約總冷凍推進劑之半數。使推 進劑達到至少-50°C。隨著混合器運作，添加4·3119 g包含 式（II)化合物之生物相容性聚合物，隨後添加5.6562g 6α，9α-二氟-1 7α-[(2-吱喃基幾基）氧基]-11 經基」6α·甲基_ 3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸^氟甲酯粉劑及 9.〇〇90g 4-{(1幻-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）氧基]乙氧基}己 基）胺基羥乙基}-2-(羥甲基）酚粉劑。隨後添加剩餘冷 推進劑至HFA 134a之總重量為4294 g，且清洗容器以確保 所有粉末均已添加。在約3000 rpm將懸浮液混合約15分 鐘。填充MDI單元前，確定調配物溫度為約-⑼它。調整填 充閥以輸送適當填充重量。將含氟聚合物塗佈之鋁筒填充 至特定填充重量標靶7.3 g HFA 134a。將BeSpak BK357930MT閥直接置於筒上且卷邊。各單元經設計以傳 遞總計約100次致動。隨後為確保單元正常工作，使調配 物升溫至室溫且喷霧測試兩次以消耗。 劑量均一度-化合物A與化合物D、HFA_134a MDI 1〇〇/1⑽ 微克/作用、60次致動 表1 〇展示組合開始及結束時之使用經由致動器輸送之整 體平均劑量。 化合物D之標靶輸出為90 (假定10%致動器沈積）。 119388.doc 200803870 化合物A之標靶輸出為90 pg(假定10%致動器沈積）。 化合物D組份 化合物A組份 0.1% w/w 式(II)聚 合物 0.1% w/w式(II)聚 合物 初始時 101% 106% 在 40°C/75% 相 對濕度12週 104% 111% 表10 表11展示組合開始及結束時之使用個別劑量之變化（相 對標準偏差％，n=20) 化合物D組份 化合物A組份 0.1% w/w 式(II)聚 0.1% w/w式(II)聚 合物 合物 初始時 2.5% 2.6% 在 40°C/75% 相 對濕度12週 3.1% 2.3% 表11 精細顆粒分率-化合物A與化合物D、HFA-134a、MDI 100/100微克/作用、60次致動 表12展示表示為對於化合物D而言為100 pg且對於化合 物A而言為1 00 pg之總劑量標靶之百分數的精細顆粒分率 (FPF)° 化合物D組份 化合物A組份 0.1% w/w 式(II)聚 0.1% w/w式(II)聚 合物 合物 初始時 32% 21% 在 40°C/75% 相 對濕度12週 27% 19% 表12 實例5 ··化合物A與化合物E、MDI 100/50微克/作用、60次 119388.doc -42- 200803870 致動 組合由具有空氣驅動混合器及填充閥之不銹鋼批量容器 組成的冷填充裝備。將推進劑冷凍至約_6〇。〇。將批量容 器冷凍至至少，30。〇且添加約總冷凍推進劑之半數。使推 進劑達到至少-50。。。隨著混合器運#，添加37〇25g包含 式（π)化合物之生物相容性聚合物，隨後添加2 4286g 6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-；11卜羥基·ΐ6α•甲基_ 3-側氧基-雄固-1，4-二烯]7β_硫代碳酸^氟甲酯粉劑及 6·9699 g Ν-{2-[4-(3-苯基曱氧基苯基）胺基苯基]乙基卜 2-羥基-2-(8-羥基-2(1/7)-喹啉酮_5_基）乙基胺粉劑。隨後添 加剩餘冷推進劑至HFA 134a之總重量為3691 g，且清洗容 為以確保所有粉末均已添加。在約3〇〇〇 rpm將懸浮液混合 約15分鐘。填充MDI單元前，確定調配物溫度為約-6〇〇c。
調整填充閥以輸送適當填充重量。將含氟聚合物塗佈之鋁 筒填充至特定填充重量標靶7·3 g HFA 134a。將Bespak BK357930MT閥直接置於筒上且卷邊。各單元經設計以傳 遞總計約100次致動。隨後為確保單元正常工作，使調配 物升溫至室溫且噴霧測試兩次以消耗。 劑量均一度-化合物£與化合物A、MDI 100/50微克/作 用、60次致動 表13展示組合開始及結束時之使用經由致動器輸送之整 體平均劑量 化合物E之標乾輸出為9〇 (假定1〇%致動器沈積）。 化合物A之標革巴輸出為45 (假定1〇%致動器沈積）。 119388.doc -43- 200803870 化合物E組份 化合物A組份 0.1%w/w 式(II)聚 合物 0.1%w/w 式(II)聚 合物 初始時 104% 104% 在 4CTC/75% 相 對濕度12週 106% 109% 表13 表14展示組合開始及結束時之使用個別劑量之變化（相 對標準偏差％，n=20)。 化合物E組份 化合物A組份 0.1%w/w 式(II)聚 合物 0.1%w/w 式(II)聚 合物 初始時 2.6% 2.7% 在 40°C/75% 相 對濕度12週 1.8% 1.6% 表14 精細顆粒質量-化合物A化合物E、MDI 100/50微克/作用、 60次致動 表15展示表示為對於化合物E而言為100 pg且對於化合 物A而言為50 pg之總劑量標靶之百分數的精細顆粒分率 (FPF) ° 化合物E組份 化合物A組份 0.1%w/w 式(II)聚合 0.1% w/w 式(II)聚 物 合物 初始時 26% 23% 在40°C/75%相對 濕度12週 28% 22% 表15 藉由類似方法製備本發明之不同濃度之生物相容性聚合 物的其他調配物。 119388.doc -44- 200803870 認為數據及圖展示當調配物中生物相容性聚合物之濃度 增加至相對於推進劑至少0· 1% w/w之濃度時，經由閥門輸 送之劑量及FPF增加。 數據亦似乎展示本發明之生物相容性聚合物在醫藥氣溶 膠調配物中之添加使得個別劑量之變化降低。 【圖式簡單說明】 圖1展示包含式（II)化合物之生物相容性聚合物對經由閥 門輸送之式（I)化合物之平均劑量及％FPF(Anderson Cascade Imp actor階段3-5，空氣動力學直徑約1 · 1-4·7 μηι) 的影響，數據在開始使用時使用Anderson Cascade Impactor收集。 圖2及3展示包含式（II)化合物之生物相容性聚合物對經 由閥門輸送之式（I)化合物與β2腎上腺素受體促效劑（化合 物Β)之組合的平均劑量及％FPF之影響，數據在使用開始 時使用 Anderson Cascade Impactor收集。 圖4及5展示包含式（II)化合物之生物相容性聚合物對經 由閥門輸送之式（I)化合物與β2腎上腺素受體促效劑（化合 物C)之組合的平均劑量及％FPF之影響，數據在使用開始 時使用 Anderson Cascade Impactor收集。 119388.doc -45 -
Claims (1)
- 200803870 十、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥氣溶膠調配物，其包含： i)治療有效量之式⑴顆粒藥劑或其溶劑合物(ii)推進劑，苴if _由1 11 ^ -k目甶ι，ι，ι，2-四氟乙烷或mm、 七氟-正丙烷或其混合物組成之群；及 (叫生物相容性聚合物，纟包含—或多種式（n)之化合 物：〇 CH3(0)C 斗 ch3 其中11及m獨立地表示至少為i之整數且該生物相容性聚 合物中η及m之獨立平均值係介於6與25之間；式 0 ch3 之單元各自獨立地呈D或L構型。 2.如請求項1之醫藥氣溶膠調配物，其中該生物相容性聚 合物中該η及m之獨立平均值係介於了與^之間。 3·如請求項1或2之醫藥氣溶膠調配物，其中該式⑴之顆粒 119388.doc 200803870 某州為6α,9α-_氟_ ι7α_[(2_σ夫喃基魏基）氧基]_ι 1卜經基_ 16α甲基_3_側氧基·雄固·ι，4_二烯_17^硫代碳酸^氟曱 酉I c 4.如明求項1或2之醫藥氣溶膠調配物，其特徵在於該式⑴ • 之化合物係呈非溶劑合物形式。 • 5 · 士明求項4之醫藥氣溶膠調配物，其中該式（I)之化合物 係呈形式1多晶型物形式。 ； 6·如明求項1或2之醫藥氣溶膠調配物，其中該推進劑為 】，1，1，2-四氟i乙烷。 7·如4求項1或2之醫藥氣溶膠調配物，其中該推進劑為 1，1，1，2,3,3,3-七氟_正丙烷。 8·如請求項1或2之醫藥氣溶膠調配物，其中該生物相容性 聚合物之存在量相對於推進劑係於〇 〇〇25%至3% w/w 圍内。 如明求項8之醫藥氣溶膠調配物，其中該生物相容性聚 合物之存在量相對於推進劑係於0.01%至0.5% w/w範圍 内。 • 1〇·如請求項9之醫藥氣溶膠調配物，其中該生物相容性聚 合物之存在量相對於推進劑係於〇 〇5%至〇.2% w/w範圍 • 内。 11 ·如請求項1或2之醫藥氣溶膠調配物，其進一步包含一或 多種其他治療活性劑。 12·如請求項丨丨之醫藥氣溶膠調配物，其中該另一治療活性 劑為腎上腺素受體促效劑。 119388.doc 200803870 13·如請求項12之醫藥氣溶膠調配物，其中該腎上腺素受 體促效劑係選自以下各物： 沙美特羅（salmeterol)、（R)-沙美特羅、沙丁胺醇 (salbutamol)、（R)_ 沙 丁胺醇、福莫特羅（f〇rm〇ter〇1)、 (R，R)_福莫特羅、非諾特羅（fen〇terol)、卡莫特羅 (carmoterol)、依坦特羅（etanterol)、那明特羅 (naminterol)、克侖特羅（cienbuterol)、η比布特羅 (pirbuterol)、氟 丁特羅（fier〇buterol)、茶丙特羅 (reproterol)、班布特羅（bambuterol)、特布他林 (terbutaline)、沙甲胺醇（salmefamol)、口引達卡特羅 (indacaterol)； 3-(4-{[6-({(2i?)-2-羥基-2_[4-羥基- 3-(羥曱基）苯基]乙基} 胺基）己基]氧基} 丁基）苯續酿胺； 3- (3經基-2-[4-經基-3-經甲基）苯基]乙基卜 胺基）庚基]氧基}丙基）苯績醯胺； 心{(li〇-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基丨己基）胺 基]-1-|至乙基}-2-(經甲基）紛； 4- {(1及）-2-[(6-{4-[3-(環戊基續醯基）苯基]丁氧基丨己基） 胺基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基）酚； N-[2 -經基- 5-[(17?)-l -經基-2-[[2-4-[[(2jR)-2 -經基-2 -苯基 乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基羥基_ 2-(8-羥基-2(1//)-喹啉酮-5-基）乙基胺； 5- [(i?)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2 -甲基-丙氧基）_苯基胺基]_苯 119388.doc 200803870 基卜乙基胺基）-1-羥基-乙基]U呈基-1H_喹啉-2-酮；及 其醫藥學上可接受之鹽。 14·如請求項13之醫藥氣溶膠調配物，其中該腎上腺素受 體促效劑係選自沙美特羅及（R)-沙美特羅。 、 15.如請求項12之醫藥氣溶膠調配物，其中該β2-腎上腺素受 . 體促效劑係呈與醫藥學上可接受之酸形成之鹽的形式， "亥酉藥學上可接受之酸係選自··硫酸、鹽酸、反丁烯二 〇 酸、搜基萘甲酸、肉桂酸、經取代之肉桂酸、三苯基乙 酸、胺基磺酸、對胺苯磺酸、萘丙烯酸、苯曱酸、4_甲 氧基笨曱酸、2_羥基苯曱酸或4_羥基苯甲酸、4•氯苯甲 酸及‘苯基苯甲酸。 "月求項15之醫藥氣溶膠調配物，其中該β2-腎上腺素受 體促效劑為沙美特羅羥曱酸鹽（1-羥基-2-萘甲酸鹽）。 士明求項1 5之醫藥氣溶膠調配物，其中該β2·腎上腺素受 體促效劑為沙丁胺醇硫酸鹽。 ν ''員1 5之酉樂氣溶膠調配物，其中該β 2 -腎上腺素受 體促政劑為福莫特羅反丁稀二酸鹽。 1 9. 一種制供丄▲ 士，、 ^ 〇峋求項1至18中任一項之氣溶膠調配物之方 • 法其包含在適當容器中將式（I)之藥劑及包含一或多種 式（Π)化合物之生物相容性聚合物分散於推進。 20·如請灰jg Ί 至18中任一項之醫藥氣溶膠調配物，其係用 :被用藥物或人用藥物中。 21· 女口 含主 4*、«Τ- 途，装^ , J、1至1 8中任一項之醫藥氣溶膠調配物的用 、係用於製造供藉由吸人投與以治療呼吸病症之藥 119388.doc 200803870 劑。 22·如請求項21之用途，其中該呼吸病症為哮喘。 23·如請求項21之用途，其中該呼吸病症為c〇pd。 24· —種定劑篁吸入器，其含有如請求項1至1 8中任一項之 醫藥氣溶膠調配物。 25·如請求項24之定劑量吸入器，其中該罐之整個内部金屬 表面係經聚四氟乙烯與聚醚砜之高分子摻合物塗佈。 26·種包含一或多種式（II)化合物之生物相容性聚合物在 如請求項1至18中任一項之醫藥調配物中的用途，其係 用於增加該調配物之精細顆粒分率。 27. —種包含一或多種式（π)化合物之生物相容性聚合物在 如請求項1至1 8中任一項之醫藥調配物中的用途，其係 用於改良該調配物之精細顆粒分率穩定性。 28· —種包含一或多種式（π)化合物之生物相容性聚合物在 如明求項1至1 8中任一項之醫藥調配物中的用途，其係 用於減少該調配物之輸送劑量均一度之變化。 29· 種包含一或多種式（Η)化合物之生物相容性聚合物在 如明求項1至1 8中任一項之醫藥調配物中的用途，其係 用於減少該調配物之精細顆粒分率之變化。 3 〇 一藉勹人 • 匕έ 一或多種式（Π)化合物之生物相容性聚合物在 士叫求項1至18中任一項之醫藥調配物中的用途，其係 用於減少達成輸送劑量所需之過多產物。 119388.doc
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