TW200800177A

TW200800177A - Aqueous pharmaceutical formulations of ERβ selective ligands

Info

Publication number: TW200800177A
Application number: TW096105215A
Authority: TW
Inventors: Marc S Tesconi; Mannching Sherry Ku
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2007-02-13
Publication date: 2008-01-01
Also published as: AR059574A1; PE20071043A1; CA2641116A1; US20070191442A1; WO2007095286A2; JP2009526851A; WO2007095286A3; AU2007215131A1; EP1984028A2; BRPI0707655A2

Description

200800177 \ 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】發明領域本發明係關於ER/3選擇性配位體的水性配方。在某些 • 5 具體貝施例中’該配方含有一ER卢選擇性配位體、一助溶 w 劑/配位劑成分，以及pH調節成分。在某些較佳的具體實施例中’該ER/3選擇性配位體係2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1，3-苯并噚唑-5-醇或3-(3-氟-4-羥苯基)-7-羥基萘-1-甲腈。 ⑩ 【先前技 10 發明背景本發明係關於有效作為雌激素劑之用於選擇性配位體的配方。雌激素在哺乳動物組織内的多效性已為人所習知，以及目前仍受惠於其對許多器官系統的影響[Mendelsohn和 . 15 Karas，々wrwa/ 狀 340 ·· 1801 〜1811 (1999); Epperson等人，尸Mediczwe 61: 676〜697 Φ (1999) ； Crandall5 Journal of Womens Health & Gender Based

Mei^cz>ze8:1155〜1166 (1999);Monk_aBrodaty，i)em^^a ά GeWair/c 11 : 1〜10 (2000) ; Hurn和 20 Macrae 5 Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20 ^ 631^652 (2000) ； Calvin ^ Maturitas 34 ： 195^210 (2000)； Finking 等人，Ze/iscAn/i /t/r [ani/o/ogfe 89 : 442〜453 (2000) ； Brincat? Maturitas 35 · 107-117 (2000) ； Al-Azzawi 5 而^/«/⑽/72。/ 77 : 292〜304 (2001)]。雖激素 5 200800177

可利用數種方式發揮其對組織的效應，最為人所習知的作用機制為其與導致改變基因轉錄作用之雌激素受體的相互作用。雌激素受體為配位體活化轉錄因子及屬於核激素受體大家族。其他家族成員包括黃體素、雄性素、糖皮質激 5 素和礦物皮質激素受體。當結合配位體時，這些受體開始二聚化以及藉由直接結合至DNA上的特異性序列（稱為反應單元）或藉由與其他轉錄因子（例如API)的交互作用而啟動基因轉錄作用，亦即直接結合至特異性DNA序列[Moggs 和Orphanides，五MBO 2 ·· 775〜781 (2001) ; Hall等 10 k，Journal of Biological Chemistry 2Ί6 ·· 系69〜2>6幻2 (2001) ; McDonnell，尸第 351〜361頁（2000)]。一類“輔調節”蛋白亦可與該配位體結合受體相互作用而進一步調節其轉錄活動[McKenna等人， 20 : 321 〜344 (1999)]。亦顯示雖激素受 15 體可以依賴和不依賴配位體的方式抑制NF /c B_介導的轉錄作用[Quaedackers 等人，£>2而cr/wa/ogj 142 : 1156〜1166 (2001) ; Bhat 等人，/⑽ma/ 〇/ SierazW ά

Mo/ecw/ar 67 ·· 233〜240 (1998) ; Pelzer 等人，

Biochemical & Biophysical Research Communications 286 · 20 1153〜7 (2001)]。亦可藉由磷酸化作用活化雌激素受體。此磷酸化作用係藉由如EGF之生長因子所介導而造成在無配位體下基因轉錄作用的變化[Moggs和Orphanides，£71/5(9吻2 : 775〜781 (2001) ; Hall 等人，〇/价Wogica/ 6 200800177 276 : 36869〜36872 (2001)]。一種較不明確的定義為雌激素係透過所謂的膜受體影響細胞。此類受體的存在仍具有爭論，但是雌激素可從細胞誘發極快速的非基因組反應已具有完整的資料。仍未明 5嫁分離出負責傳導這些效應的分子單位，但有證據顯示其至少與雌激素受體的核形狀有關[Levin，

Physiology 91 ： 1860^1867 (2001) ； Levin ^ Trends in

Endocrinology & Metabolism IQ ·· 314〜0 目荊已發現兩種雌激素受體。第一種雌激素受體被選 10殖於15年萷現在被稱為ERa [Green等人，施iwre 320: 134〜9 (1986)]。第二種為最近發現的雌激素受體為ER^g [Kuiper 等人，美琢麗家存學縻部默會96 : 5925〜5930 (1996)]。早期ER/3的工作著重於其對各種配位體的親和力而事實上其與ERa存在有某些差異。ER/3在嚅齒動物内的組織分佈已 15 被清楚定位其與ERa並無一致性。組織如小白鼠和大鼠的子宮ERa：的表現較佔優勢，同時小白鼠和大鼠的肺部則 /3的表現較佔優勢[Couse等人，EWocWwo/og)； 138 : 4613〜4621 (1997);1(〇^61*等人，五/2办(：，，>^/〇幻；138:863〜870 (1997)]。甚至在相同的器官内可區分出ER a和ER点的分 20 佈。例如，在小白鼠的卵巢内，ERyS可高度表現於顆粒細胞内而ER a則侷限於鞘膜和基質細胞[Sar和Welsch，叹j； 140 : 963〜971 (1999) ; Fitzpatrick 等人，心u/ocn’no/叹j； 140 : 2581 〜2591 (1999)]。然而，存在共表現受體的實例以及從活體外試驗顯示ERa和Er/3可形成異質 7 200800177 雙馥[Cowley専 &，J0urnal 〇f Biological Chemistry 2Ί2 ·· 19858〜19862 (1997)]。已發現許多化合物可模擬或阻斷17 /3 -雌二醇的活性。具有大約和最強效内源性雖激素17 /3 -雖二醇具有相同 5 生物效應的化合物被稱為“雌激素受體激動劑”。當與17/5- 雌二醇結合時可阻斷其效應者被稱為“雌激素受體拮抗劑”。事實上雌激素受體激動劑和雌激素受體拮抗劑的活動之間具有連續性，以及某些化合物在某些組織内充當雌激素受體激動劑而在其他組織則作為雌激素受體拮抗劑。這 10 些具有混合活性的化合物稱為選擇性受體調節劑（SERMS) 並且為有效的治療劑（例如，EVISTA)[McDonnell，Jowma/ q/ the Society for Gynecologic Investigation 1 ·· SU)〜S\5 (2QQQ) ·，Goldstein等人，Human Reproduction Update 6 ·· 212〜224 (2000)]。仍不瞭解相同化合物具有細胞特異性效 15 應的明確原因，但認為可能係受體的構造及/或輔調節蛋白環境的原因。已知雌激素受體有時採用不同的構造結合配位體。然而，直到最近才發現這些變化的影響和巧妙之處。藉由與各種配位體的共結晶可解決ERa和ERe立體構造的問題 20 以及清楚顯示立體地阻礙蛋白質序列之雌激素受體拮抗劑的存在下使螺旋區（helix 12)再復位需要受體-輔調節蛋白的相互作用[Pike等人，五18 : 4608〜4618 (1999) ; Shiau 等人，&// 95 ·· 927〜937 (1998)]。此外，噬菌體表達技術 (phage display)已被用於鑑定在不同配位體存在下與雌激 8 200800177 素受體相互作用的肽[Paige等人，與琢琢家科學魔矸欹會 96 ·· 3999〜4004 (1999)]。例如，可鑑定出結合至完整雌激素受體激動劑17yS -雌二醇和己烯雌酚(diethylstilbestrol)間之肽的區別。亦可區別出結合至ERa和ER/5之克羅米芬 5 (clomiphene)間之肽的差異。這些資料顯示各配位體可將受體置於不同生物學活性之獨特及無法預測的構造。舉例性的ER;5選擇性配位體包括2_(3_氟羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并巧嗤-5-醇(ERB-041)的製造已述於美國專利案6,794,403，將其併入於此以供參照。進一步的er万選 10擇性配位體包括說明於美國專利案6,794,403、美國專利案 6,914,074和2004年12月17曰提出之美國專利申請序號 60/637，144中的化合物，分別將其併入於此以供參照。如上所述，雌激素影響整個的生物過程。此外，兩性間雖然存在有差異性(例如，罹病率、抵抗力等)但其可能是 15男女之間雌激素濃度差異之故。已知可使用這些化合物作為藥劑，因此用於傳遞化合物的有效配方更形其重要性。本發明即係關於這些及其他的重要目的。【箱^明内容^】 20 發明概要本發明提供含有ER選擇性配位體的水性藥學組成物。在某些具體實施例中，該組成物含有一ER谷選擇性配位體、一助溶劑/配位劑成分，以及視需要—pH調節成分。在某些具體實施例中，該ER/3選擇性配位體的含量為 9 200800177 從約〇·14微克/毫升至約40毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約0.00021%(重量/體積）至約6〇%(重量/體積）的藥學組成物；以及視需要的pH調節成分，若存在時其含量為藥學組成物内的濃度從約8·75χ1(Γ7當量至約1〇當量。 5 在某些具體實施例中，該ER万選擇性配位體的含量為從約0· 14微克/毫升至約1〇毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約0.00021%(重量/體積）至約15%(重量/體積）的藥學組成物；以及視需要的pH調節成分，若存在時其含量為藥學組成物内的濃度從約8·75χΗΤ7當量至約0.0625當量。 10 在某些具體實施例中，該ER/5選擇性配位體的含量為從約1毫克/毫升至約40毫克/毫升；以及該助溶劑/配位劑成分的含量為從約1%(重量/體積）至約60%(重量/體積）的藥學組成物。在某些進一步的具體實施例中，該ERy5選擇性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約4〇毫克/毫升；以及該助 15溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積）至約6〇%(重量/體積）的藥學組成物。在某些具體實施例中，該ER点選擇性配位體的含量為從約1毫克/¾升至約10毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約1%(重量/體積）至約15%(重量/體積）的藥學組成 20物；以及視需要的PH調節成分，若存在時其含量為藥學組成物内的濃度從約8·75χ1〇_7當量至約〇〇625當量。在某些進一步的具體實施例中，該ER/3選擇性配位體的含量為從約5 毫克/毫升至約1〇毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積）至約15%(重量/體積）的藥學組成物； 200800177 以及視需要的pH調節成分，若存在時其含量為藥學組成物内的濃度從約8.75x1ο·7當量至約〇〇625當量。在某些具體實施例中，該ER点選擇性配位體的含量為從約1¾克/毫升至約10毫克/毫升；以及該助溶劑/配位劑成 5分的含量為從約1%(重量/體積）至約15%(重量/體積）的藥學組成物。在某些進一步的具體實施例中，該ER沒選擇性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約10毫克/毫升；該助溶劑/ 配位劑成分的含量為從約5 % (重量/體積）至約15 % (重量/體積）的藥學組成物。〇在某些具體實施例中，該助溶劑/配位劑成分係選自環糊精和經取代環糊精，較佳為羥丙基石_環糊精和磺酸丁基 _召-環糊精，更佳為羥丙基環糊精。在某些進一步的具體實施例中，該pH調節成分係選自由第一群和第二群金屬氫氧化物所構成之群組，例如Na〇1^aK〇H，較佳*Na〇H。 15 本發明進一步提供用於製造本發明之藥學組成物的方去，該方法的產品，以及使用本發明之藥學組成物的方法。圖式簡單說明第1圖說明在pH遞增下之化合物丨的水溶性。第2圖說明遞增羥丙基召-環糊精(HpBCD)濃度下之未 20 解離型化合物1的水中溶解度。第3圖說明遞增羥丙基石-環糊精(HpBCD)濃度下在？11 9·〇和10.3之離子型化合物1的水中溶解度。第4圖說明含15〇/。經丙基^環糊精(HpBCD)以鱗酸鹽緩衝液作為血液模狀10毫克/毫升(pH 92)和3〇毫克/毫升 11 200800177 (pH 10.5)化合物1溶液的序列稀釋效應。Y軸為化合物1的濃度，X軸為溶液的pH。菱形和圓形分別代表10毫克/毫升和 30毫克/毫升之化合物1溶液的資料點，以及三角形代表化合物1的水中溶解度。 5 【實施方式】較佳實施例之詳細說明本發明提供含有ER沒選擇性配位體的水性藥學組成物。在某些具體實施例中，該組成物含有一ERyS選擇性配位體、一助溶劑/配位劑成分，以及視需要一pH調節成分。 10 本發明之藥學組成物可有效用於投與ER/3選擇性配位體，較佳為經由注射，更佳為經由靜脈注射。通常，該ER卢選擇性配位體的含量為從約0.14微克/毫升至約40毫克/毫升的藥學組成物；或從約1毫克/毫升至約 40毫克/毫升的藥學組成物；從約5毫克/毫升至約40毫克/毫 15 升的藥學組成物；從約0.14微克/毫升至約10毫克/毫升的藥學組成物；從約1毫克/毫升至約10毫克/毫升的藥學組成物；或從約5毫克/毫升至約10毫克/毫升的藥學組成物。在某些具體實施例中，該ER/5選擇性配位體具有下式I的構造：

其中： 12 20 200800177 為氫、羥基、鹵素、1〜6個碳原子的烷基、1〜6個碳原子的三氟烷基、3〜8個碳原子的環烷基、1〜6個碳原子的烧氧基、1〜6個碳原子的三氟烷氧基、1〜6個碳原子的硫代烧基、1〜6個碳原子的磺氧烷基、1〜6個碳原子的磺烷基、 5 6〜10個碳原子的芳基、具有1至4個選自Ο、N或S、-N02、 •NR5R6、_N(R5)c〇R6、-CN、-CHFCN、CF2CN之雜原子的 5或員雜環、2〜7個碳原子的炔基，或2〜7個碳原子的烯基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、齒素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-NO〗、·ΟΟΝί15ί16、 10 或 _N(R5)COR6所取代； R2和R2a分別為獨立的氫、羥基、鹵素、1〜6個碳原子的燒基、1〜4個碳原子的烷氧基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7 個碳原子的炔基、1〜6個碳原子的三氟烷基或1〜6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥 15 基、_CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-C0R5、-C02R5、 _N02、-C〇NR5R6、_NR5R6或-N(R5)COR6所取代；汉3、R3a和R4分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烧基、 2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜4個碳原子的烷氧基、1〜6個碳原子的三氟烷基或1〜6個碳原子的 20 三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、 •CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、_c〇R5、-C02R5、-N〇2、 -CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；尺5、R6分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烷基、6〜10 個碳原子的芳基； 13 200800177 X為ο、S或NR7 ;以及 R7為氫、1〜6個碳原子的烷基、6〜10個碳原子的芳基、 COR5、-C02R^_s〇2r5 ; 或其藥學上可接受鹽。在某些此類的具體實施例中’ 5該ER石選擇性配位體具有下式II的構造··

其中：

Ri為2〜7個碳原子的烯基；其中該烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-c〇R5、 10 -co2r5、-N02、_C〇NR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代； R2和Rh分別為獨立的氫、羥基、鹵素、1〜6個碳原子的烷基、1〜4個碳原子的烷氧基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7 個碳原子的炔基、1〜6個碳原子的三氟烷基或1〜6個碳原子的二氟炫氧基，其中該烧基、稀基或快基部分係選擇性地 15 被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、_C〇r5、 -C02R5、-N02、_c〇NR5R6、·ΝΪ15Ι164·Ν(Κ5)(：ΟΙ16所取代； R3和R3a分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜4個碳原子的烷氧基、1〜6個碳原子的三氟烷基或1〜6個碳原子的三氟 20 烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分係選擇性地被羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、_N02、 14 200800177 -CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代； R5、R6分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烷基、6〜10 個碳原子的芳基； X為Ο、S或NR7 ;以及 R7為氫、1〜6個碳原子的烷基、6〜10個碳原子的芳基、 -COR5、-C02R5 或·S02R5 ;

或其藥學上可接受鹽。在某些具體實施例中，該ER/3 選擇性配位體具有式II的構造，X為Ο，以及1為2〜3個碳原子的烯基；其選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或 -N(R5)COR6所取代。在某.些較佳的具體實施例中，該ER召選擇性配位體為2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基-1，3_苯并噚唑 -5-醇(ERB-041)其具有下式構造：

或其藥學上可接受鹽。可藉由述於美國專利案6,794,403中的方法製造ERB-041及式I和II之化合物，將其併入於此以供參照。在某些進一步的具體實施例中，該ER/3選擇性配位體具有下式III的構造： 15 200800177

其中：

Rn、R12、尺13和尺14分別為獨立選自氫、經基、1〜6個碳原子的烷基、1〜6個碳原子的烷氧基或鹵素； 5 Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9和R20分另U為獨立的氫、1〜6 個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基，或具有1至4個選自Ο、N或S之雜原子的5或6-員雜環；其中 Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9或R2G之烧基或烯基部分可選擇性 10 地被經基、-CN、鹵素、三氣烧基、三氣烧氧基、-N〇2或苯基所取代；其中R15、R16、R17、r18、r19或r20之苯基部分可選擇性地被1〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、鹵素、經基、1〜6個碳原子的烧氧基、-CN、-N〇2、胺基、1〜6個碳原子的烷胺基、每個烷基具有1〜6個碳原子的 15 二烷胺基、硫基、1〜6個碳原子的烷硫基、1〜6個碳原子的烷基亞磺醯基、1〜6個碳原子的烷基磺醯基、2〜7個碳原子的烷氧羰基、2〜7個碳原子的烷羰基，或苯曱醯基所單-、雙-或三取代；以及其中 Rll、Rl2、R13、Rl4、Rl7、Rl8、Rl9 或化20 中至少一 16 200800177 為羥基，或其藥學上可接受鹽。在某些此類具體實施例中，該ER/3選擇性配位體具有下式IV的構造：

R12 F

其中： 5 Rn和Ri2分別為獨立選自氯、經基、1〜6個竣原子的烧基、2〜7個碳原子的烯基，和2〜7個碳原子的炔基、1〜6個碳原子的烧氧基，或鹵素； R!5、Rl6、Rl7、Rl8和Rl9分別為獨立的氮、1〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵 10 素、1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7〜12 個碳原子的苯烷基、苯基，或具有1至4個選自Ο、N或S之雜原子的5或6-員雜環；其中R15、R16、R17、R18或R19之烷基或烯基部分可選擇性地被羥基、-CN、_素、三氟烷基、三氟烷氧基、以〇2或苯基所取代；其中r15、r16、r17、r18 15 或R19之苯基部分可選擇性地被1〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、 -N〇2、胺基、1〜6個碳原子的烧胺基、每個烧基具有1〜6個礙原子的二烧胺基、硫基、1〜6個碳原子的烧硫基、1〜6個碳原子的烷基亞磺醯基、1〜6個碳原子的烷基磺醯基、2〜7 17 200800177 個碳原子的烷氧羰基、2〜7個碳原子的烷羰基，或笨甲醯基所單-、雙-或三取代；以及其中RmSRb中至少一非為氫，或其藥學上可接受鹽。在某些此類具體實施例中，該ERy5選擇性配位體具有下式 5 V的構造：

V 其中：

Rll和Rn分別為獨立選自氫、羥基、1〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基，和2〜7個碳原子的炔基、1〜6個碳 1〇原子的烷氧基，或鹵素；、Rl6、Rn、R18和Rl9分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烧基、2〜7個壤原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7〜12 個碳原子的苯烷基、苯基，或具有1至4個選自0、N*S之 15雜原子的5或6-員雜環；其中Rl5、Rl6、Rl7、Rl8或Rl9之烧基或烯基部分可選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烧基、三氟烷氧基、-NO〕或苯基所取代；其中Rl5、Rl6、Rl7、仏8 或R19之苯基部分可選擇性地被1〜6個碳原子的烧基、2〜7個 18 200800177 碳原子的烯基、鹵素、羥基、1〜6個碳原子的烧氧基、-CN、 -N02、胺基、1〜6個碳原子的院胺基、每個烧基具有1〜6個碳原子的二烧胺基、硫基、1〜6個破原子的烧硫基、1〜6個碳原子的烧基亞續酿基、1〜6個碳原子的炫基續醯基、2〜7 5個碳原子的烷氧羰基、2〜7個碳原子的烧羰基’或苯甲醯基所單_、雙-或三取代；以及其中R154R19中至少一非為氫，或其藥學上可接受鹽。在某些此類具體實施例中，該具有1至4個選自〇、N或S之雜原子的5或6-員雜環為蛱喃、噻吩或吡啶，以及R15、R16、 10 R!7、&8和&9分別為獨立的氫、-CN或2〜7個碳原子的炔基。在某些此類的具體實施例中，R16、Rn和R18為氫。在某些具體實施例中，該Είφ選擇性配位體為3-(3-氟-4-羥苯基)-7-羥基萘-1-甲腈(化合物1)之化合物其具有下式的構造：

化合物1 或其藥學上可接受鹽。可藉由述於美國專利案6,914,〇74中的方法製造化合物1及式m、1¥和¥之化合物，將其併入於此以供參照。本發明之水性藥學組成物含有一助溶劑/配位劑成分 20以增進ERp選擇性配位體的溶解度。例如，上述的化合物1 係不溶於水，以及甚至在顧及靜脈注射最大安全pH範圍内 19 200800177 的酸性化合物亦具有極低的溶解度（即，約pH 1〇;請看第i 圖之化合物1的溶解度）。因此，本發明之組成物含有幫助溶解的助溶劑/配位劑成分。通常，該助溶劑/配位劑成分係由一或多種已知可有效用於製造藥學配方的助溶劑及/或 5錯a劑所構成。在某些具體實施例中，該助溶劑/配位劑成为係由單一助溶劑及/或錯合劑所構成。在某些具體實施例中，該助溶劑/配位劑成分包括但不侷限於共溶劑如甘油、乙醇、丙二醇、山梨糖醇和聚乙二醇，以及表面活性劑如 ♦氧乙浠山梨糖醇脂肪酸酯（例如，polys〇rbate 8〇)、聚氧乙 10 稀萬麻油衍生物（例如，cremophor EL、crem〇ph〇r RH,、 d-α-生月酚聚乙二醇（維生素£ TpGS)、羥基硬脂酸聚乙二醇酯（solutol)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙稀脂肪醇崎、聚乙氧基化脂肪酸醋、聚氧乙稀甘油脂肪酸_、聚乙醇酸化甘油、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化固醇，以 15及聚乙氧基化植物油。在某些具體實施例中，該助溶劑/配位劑成分包括但不侷限於共溶劑如甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇，以及表面活性劑如聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、維生素£?1>(}8和羥基硬脂酸聚乙二醇自旨。在某些具體實施财，該助溶劑/配值劑成分 20為一或多種被取代(例如，以一或多個Ch烷基團、羥基_Ci 8 烷基團，或磺基(Cw烷基)_(MOS〇2_(Ci〜8烷基)_〇_)(其中Μ 為例如鈉之金屬鹽）或未被取代的環狀寡糖。一些較佳助溶劑及/或錯合劑的實施例包括環糊精（包括α、万和τ環糊精) 以及經取代環糊精例如羥丙基環糊精和磺酸丁基醚厶· 20 200800177 環糊精，其中以羥丙基点_環糊精較佳。通常，該助溶劑/ 配位劑成分的含量為從約〇.00021 %(重量/體積）至約(重量/體積）的藥學組成物；從約1%(重量/體積）至約60%(重量/ 體積）的藥學組成物；從約5%(重量/體積）至約60%(重量/體 5 積）的藥學組成物；從約0.00021%(重量/體積）至約15%(重量 /體積）的藥學組成物；從約1%(重量/體積）至約15%(重量/體積）的藥學組成物；或從約5%(重量/體積）至約15%(重量/體積）的藥學組成物。在某些具體實施例中，該助溶劑/配位劑成分不含有陰離子或非離子表面活性劑或濕潤劑。在某些 10 具體實施例中，該助溶劑/配位劑成分不含有一或多種的泊洛沙姆188、苯甲烷氣化銨、硬脂酸鈣、鯨蠟基硬脂基醇、聚氧乙稀十六醇鍵(cetomacrogol)乳化墙、山梨糖醇醋或十二烷基硫酸鈉；或其副具體實施例。此處“脂肪酸”指飽和或不飽和脂族酸。在某些具體實 15 施例中，該脂肪酸係不同脂肪酸的混合物。在某些具體實施例中，該脂肪酸平均具有約8至約30個碳原子。在某些具體實施例中，該脂肪酸平均具有約8至約24個碳原子。在某些具體實施例中，該脂肪酸平均具有約12至約18個碳原子。適合的脂肪酸包括，但不侷限於，硬脂酸、月桂酸、 20 肉豆惹酸、芥子酸(emcic)、棕橺酸、棕櫚烯酸、羊脂酸 (capric)、辛酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、經基硬脂酸、12-經基硬脂酸、絲基硬脂酸(cetostearic)、異硬脂酸、倍半油酸(sesquioleic)、倍半-9-十八院酸、倍半異十八烧酸、二十二酸(benhenic)、異二十二酸和花生油酸，或其混 21 200800177 . 5 • 合物。其他適合的脂肪酸包括，但不侷限於，Hystrene®系列(供應自Humko公司）。此處“脂肪醇”指飽和或不飽和脂族醇。在某些具體實施例中，該脂肪醇係不同脂肪醇的混合物。在某些具體實施例中，該脂肪醇平均具有約8至約30個碳原子。在某些具體實施例中，該脂肪醇平均具有約8至約24個碳原子。在某些具體實施例中，該脂肪醇平均具有約12至約18個礙原 • 子。適合的脂肪醇包括，但不侷限於，硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、棕櫚醯酸、絲堪醇、辛醇、辛酿基醇、油醇、次 10 亞麻醇、花生油醇、二十二烧醇、異二十二燒醇、案:油醇 (selachyl alcohol)、絞肝醇(chimyl alcohol)和亞麻醇，或其混合物。此處“脂肪酸酯”指形成於脂肪酸和一含羥基之有機化合物間的酯類化合物。 ..15 此處“聚乙二醇”指含式-0-CH2-CH2-之乙二醇單體單 • 位的聚合物。適合的聚乙二醇在聚合物各端可具一游離經基’或具有以低級烧基醚化的經基，例如曱基。亦適合使用具有可S曰化竣基之聚乙一醉的衍生物。適合用於本發明的聚乙二醇可為任何鍵長度或分子量以及包括支鏈的聚合 20 物。在某些具體實施例中，聚乙二醇的平均分子量為從約 200至約9000。在某些具體實施例中，聚乙二醇的平均分子量為從約200至約50⑽。在某些具體實施例中，聚乙二醇的平均分子量為從約200至約900。在某些具體實施例中，聚乙二醇的平均分子量為約4〇〇。適合的聚乙二醇包括，彳曰不 22 200800177 侷限於聚乙二醇·2〇〇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇_9〇〇。橫線後的數目為聚合物的平均分子量。在某些具體實施例中，該聚乙二醇為聚乙二醇_4〇〇。適合的聚乙二醇包括，但不偈限於Carbowax™和 5 Carbowax™ Sentry 系列（供應自 Dow公司）、LipoxoFM 系列 (供應自Brenntag公司）、Lutrol™系列（供應自BASF)和 Pluriol™系列(供應自BASF)。此處“聚乙氧基化脂肪酸酯，，指源自脂肪酸之乙氧基化作用的單酯或雙酯。聚乙氧基化脂肪酸酯可含有游離脂肪 10 酸及包括聚乙二醇。用於形成聚乙氧基化脂肪酸酯的脂肪酸包括但不侷限於此處所述者。聚乙氧基化脂肪酸酯包括，但不侷限於，£111111011〇1：顶\^-679 (硬脂酸8.3莫耳乙氧基酯，供應自Stepan產品）、Alkasurf™ CO系列（供應自 Alkaril公司）、經基硬脂酸jxxacrogol 15、SolutolTM HS15 (供 15應自BASF)，以及列舉於R.c· Row_p.j· Shesky，醫藥賦形劑手冊(2006)第五版中的硬脂酸聚氧乙烯酯，將其併入於此以供參照。此處“聚氧乙基化膽固醇，，指形成自膽固醇之乙氧基化作用的化合物或其混合物。 20 此處單獨或併用其他名詞的“聚乙醇酸化甘油，，指形成自聚乙二醇、甘㈣和脂肪酸之s旨化作用；甘油醋和聚乙二醇之轉醋化作用；或脂肪酸甘油自旨之乙氧基化作用的產物。或者此處“聚乙醇酸化甘油”亦指具有聚乙二醇單酯及/ 或雙醋之單酸甘油0旨、二酸甘油自旨及7或三酸甘制旨的混合 23 200800177 • 5 m 物。聚乙醇酸化甘油可源自此處所述之脂肪酸、脂肪酸之甘油酯和聚乙二醇。甘油酯、單酯或雙酯上的脂肪酸酯側鏈可為任何的鏈長度以及可為飽和或不飽和。該聚乙醇酸化甘油可含有作為污染物或副產品的其他物質，例如但不侷限於聚乙二醇、甘油和脂肪酸。此處“聚乙氧基化植物油，，指形成自植物油之乙氧基化作用的化合物或化合物之混合物，其中該聚乙二醇具有結 • 合至該植物油的至少一共價鍵。在某些具體實施例中，該脂肪酸具有約12至約18個碳原子。適合的聚乙氧基化植物 10 油包括’但不侷限於，Cremaphor™ EL或RH系列（供應自 BASF)、EmulphofTM el-719 (供應自 Stepan產品），以及 Emulphor™ EL-620P (供應自 GAF) 〇此處“聚氧乙烯蓖麻油衍生物，，指形成自蓖麻油之乙氧基化作用的化合物，其中該聚乙二醇具有結合至該蓖麻油 ' 15 的至少一共價鍵。該蓖麻油可為氫化或未氫化。聚氧乙烯 • 蓖麻油的同義詞包括，但不侷限於聚氧蓖麻油、氫化聚氧蓖麻油、聚乙二醇蓖麻油酸甘油酯、聚乙二醇羥基硬脂酸甘油S曰、聚氧35¾麻油和聚氧40氫化蓖麻油。適合的聚氧乙烯蓖麻油包括，但不侷限於Nikkol™ HCO系列（供應自 20 Nikko化學有限公司）、Emulphor™ EL-719 (蓖麻油40莫耳-乙氧基酯，供應自Stepan產品)、Cremophore™系列（供應自 BASF)，以及Emulgin⑧RO和HRE系列（供應自Cognis PharmaLine)。其他適合的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括列舉於R.C· Rowe和P.J_ Shesky，醫藥賦形劑手冊(2006)第五版中 24 200800177 者，將其併入於此以供參照。

此處“聚氧乙基化固醇”指形成自固醇分子之乙氧基化作用的化合物或其混合物。適合的聚氧乙基化固醇包括，但不侷限於，PEG-24膽固醇醚、SolulanTM C-24(供應自 5 Amerchol) ; PEG-30膽固烷醇；Nikkol™ DHC(供應自 Nikko);植物固醇，GENEROL™系列（供應自Henkel); PEG-25植物固醇，NikkolTM BPSH-25 (供應自 Nikko); PEG-5 大豆固醇，Nikkol™ BPS-25(供應自Nikko) ; PEG-10大豆固醇，Nikkol™ BPS-10 (供應自 Nikko) ; PEG-20大豆固醇， 10 Nikkol™ BPS-20(供應自 Nikko);PEG-30大豆固醇，Nikkol™ BPS-30 (供應自Nikko) 〇此處“PEG”指聚乙二醇。此處“聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯”指甘油酯的乙氧基化脂肪酸酯，或其混合物。適合的聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯包括，但不侷限於，PEG-20月桂酸甘油酯，TagatTM L 15 (Goldschmidt) ; PEG-30 月桂酸甘油 SI，TagatTM L2 (Goldschmidt) ; PEG-15 月桂酸甘油酉旨，Glycerox™ L系列 (Croda) ; PEG-40 月桂酸甘油酯，Glycerox™ L 系列 (Croda) ; PEG-20 月桂酸甘油酯，CapmuFM EMG (ABITEC)、Aldo MS-20 KFG (Lonza) ; PEG-20油酸甘油酯， 20 TagatTM 0 (Goldschmidt) ; PEG-30油酸甘油 ί旨，Tagat™ 02 (Goldschmidt) 〇此處“聚氧乙烯脂肪醇醚”指形成於聚乙二醇和一脂肪醇之間的單醚或雙醚，或其混合物。用於產生聚氧乙烯脂肪醇醚的脂肪醇包括但不侷限於此處所定義者。在某些具 25 200800177 體實施例中，該聚氧乙烯脂肪醇醚包括乙氧基化硬脂酸醇、鯨蠟醇和鯨蠟基硬脂酸醇(鯨蠟芳基醇）。適合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括，但不侷限於，Brij™系列的表面活性劑(供應自 Uniqema) ; Cremophor™ A 系列（供應自 BASF); 5 EmulgenTM系列（供應自Kao公司）；Ethosperse™ (供應自

Lonza); EthylanTM 系列（供應自 Brenntag); Plurafac™ 系列（供應自 BASF) ; Rit〇lethTN^〇RitoxTM 系列（供應自 Rita公司）； VolP〇TM系列（供應自Croda);以及Texafor™系列。本發明亦可使用含其他材料之品牌的聚氧乙烯脂肪醇醚。其他適合 10的聚氧乙烯脂肪醇醚包括列舉於R.C. Rowe和P.J. Shesky，醫藥賦形劑手冊(2006)第五版中者，將其併入於此以供參照。此處“聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，，指同時具有氧化乙烯單體單位和氧化丙烯單體單位的共聚物。適合用於本發 15月的♦氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為任何的鏈長度或分子量，以及可包括支鏈。其鏈端可具有一游離羥基，或可具有一或多個以低級烷基或羧基醚化的羥基。該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物亦可含有被共聚合及形成主鏈一部分的其他單體。例如，氧化丁烯可與氧化乙烯和氧化丙烯共聚合而 2〇形成用於本發明的聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物。在某些具體貝施例中，該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物為一嵌段共聚物，其中一段為聚氧乙烯而另一段為聚氧丙烯。適合的聚氧乙稀-聚氧丙烯共聚物包括，但不侷限於，piur〇ni，系列的表面活性劑（供應自BASF)，以及其構成ctfa所命名之鮮組的 26 200800177 表面活性劑Poloxamer 108、124、188、217、237、238、288、 338、407、101、105、122、123、124、181、182、183、 184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、 235、284、333、334、335和403。 5 適合的山梨糖醇包括，但不侷限於，Neosorb (供應自

Roquette) ; Parted!™ SI (供應自 Merck) ; Liponic™ 70-NC 和76-NC (供應自Lipo化學公司），以及s〇rbogem™ (供應自 SPI polyols) 〇在某些具體實施例中，本發明之組成物含有用於調節 10組成物之pH至所需值的pH調節成分。在某些較佳的具體實施例中，本發明之藥學組成物具有鹼性的pH值，例如從約9 至約9·3。在某些具體實施例中，當存在1)11調節成分時其濃度為藥學組成物内的從約8.75x10·7當量至約1.0當量；或約 8·75χ10_7當量至約〇.0625當量。ρΗ調節成分的濃度係根據 15加入組成物的量而因此含有其後經由酸鹼反應與組成物另一成为反應的任何部分。因此，在例如其選擇性配位體為上述之ERB-041或化合物1的某些具體實施例中，該調節成分包括或由鹼所構成，例如第一群或第二群金屬氫氧化物，如NaOH和KOH ;金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳 20酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或一胺鹼。在某些具體實施例中，該pH調節成分包括或由Na0H或KOH所構成。在某些較佳的具體實施例中，該pH調節成分包括或由 NaOH所構成。PH調節成分可以固體或濃縮液的方式被加入。在某些具體實施例中，該pH調節成分為鹼性水溶液， 27 200800177 例如。在某些具體實施例中，該藥學組成物與無任何助溶齊j/ 配位劑成分之ERf選擇性配位體的組成物相比具有較高的化學穩定性。在某些具體實施例中，該藥學組成物在4°C下 5 儲藏4個月之後具有大於或等於約99%之ER点選擇性配位體的效力。在某些具體實施例中’該藥學組成物在4°C下具有大於或等於約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約 99.5%、約 99.6%、約 99.7%、約 99.8%或約 99.9%之ERyS 選擇性配位體的效力。此處效力指初始API濃度的百分比。 10 在某些具體實施例中，該藥學組成物與無任何助溶劑/ 配位劑成分之ER万選擇性配位體的組成物相比較不易沈澱。在某些具體實施例中，該藥學組成物與無任何助溶劑/ 配位劑成分之選擇性配位體的組成物相比較不易誘發靜脈炎。 15 在某些具體實施例中，該藥學組成物在以磷酸鹽緩衝液稀釋1000倍後之兩分鐘内其ER/5選擇性配位體的沈澱物少於或等於約〇·1%。在某些具體實施例中，該藥學組成物在以磷酸鹽缓衝液稀釋1000倍後之兩分鐘内其ER/3選擇性配位體的沈澱物少於或等於約0.01%。在某些具體實施例 2〇中，該藥學組成物在以磷酸鹽緩衝液稀釋1〇〇〇倍後之兩分鐘内其ER/3選擇性配位體的沈澱物少於或等於約1%或 0.001%。在某些具體實施例中，該藥學組成物在以鱗酸鹽缓衝液稀釋1〇〇〇倍後之兩分鐘内其ERyS選擇性配位體的沈澱物少於或等於約1%、約0.1%、約〇·01%或約0·001%。在 28 200800177 某些具體實施例中，該藥學組成物在以磷酸鹽緩衝液稀釋 1000倍後之兩分鐘内其ER/5選擇性配位體未產生可視的沈澱物。本發明進一步提供用於製造本發明之藥學組成物的方 5法。在某些具體實施例中，該方法包括··（i)提供一含有ER 冷選擇性配位體的容器（即，適合用於製造液態藥學組成物的容器）；（ii)將助溶劑/配位劑成分加入容器内以形成第一混合物；（iii)將滅菌水加入容器内以形成第二混合物；（卜）將視需要pH調節成分加入第二混合物以形成第三混合物； 10⑺溶解第三混合物的成分以形成溶液(例如，藉由授摔、加熱或同時攪拌和加熱）；以及(vi)過濾該溶液。在某些具體實施例巾，制溶劑/配位軸分的含量和 j與治療有效劑量之不含該助溶劑/配位劑成分的本發明樂學組成物相比足以降低靜脈炎的發生。此處“降低靜脈炎的發生:指和投與治療有效劑量之含ER靖擇性配位體(如此處所定義）但不含助溶劑/配位劑成分的本發明藥學組成物減，當投與治療有效劑量之本發明藥學組成物時病人在統a十學上明顯造成較低比例的靜脈炎。已揭:n~ERy3忠擇性配位體可有效用於治療各種的疾 2〇病和症狀。請看美國專利案63M03和6,914,074，如上文因此’本發明的藥學組成物可用於治療此類的疾病和症狀在某二車d土的具體實施例中，本發明藥學組成物可用於治療與炎症或自體免疫性疾病相關的疾病，其包括發炎 t腸疾病（克隆氏症、潰癌性結腸炎、未確定型結腸炎）； 29 200800177 關節炎(風濕性關節炎、脊柱關 :血再蝴(例如，、移植排斥關:=炎; 脈=列腺炎„性膀耽炎；葡萄膜炎症。本料之性硬化症；系紐紅斑狼瘡和敗血位症。^成物亦可用於治療或抑制子宮内膜異 =2在料具财_巾，本發日峨㈣於治療關異位症患者的方法，該方法包括投與該患 1 f轉有效劑量的本發明之藥學組成物。在某些具體實 10施例中，本發明提供用於此處所述之治療方法的藥學組^ 物0 此處“療法”、“處理，，、“治療，，等指獲得所需之藥理學及 /或生理學效應而言。該效應就完全或部分預防一疾病或其症狀而言可為預防性，及/或就部分或完全穩定化或治癒一疾病、病症及/或該疾病所導致之不良效應而言可為治療 • 性。此處“療法”可包括特別指人類之動物體内疾病或病症的任何治療，以及包括：（a)避免未被診斷出即將產生疾病或病症’或症狀之患者發生疾病或病症，或其症狀；（b)抑制該疾病或病症的一或多種症狀，即阻止其形成；或減輕 20 該疾病或病症的症狀，即導致疾病、病症或其症狀的復原。 “個體”、“主體”、“寄主”和“病人”可互用以及其指需診斷、處理或治療的主體，特別指人類。其他主體可包括牛、犬、貓、天竺鼠、豬、兔、大鼠、小白鼠、馬等。在某些較佳具體實施例中，該主體為人類。 30 200800177 此處“投與”或“提供”指直接投與ERy3選擇性配位體之意，較佳為經由注射，更佳為經由靜脈注射。此處“ER /3選擇性配位體，，指在測定ER召和α結合親和力的標準藥理試驗中對ER/5的配位體結合親和力（測 5定其IC5〇，其17召-雌二醇的ic50不超過ER«和ERyS之間差異的三倍）至少10倍大於對之結合親和力的化合物。請看美國專利案6,794,403和6,914,074，將其併入於此以供參照。在較佳的具體實施例中，該ER/3選擇性配位體具有此處所述式I-V中之一，較佳為ERB-041或化合物1。 10 此處“烷基，，意指直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基的實施例包括甲基(Me);乙基(Et);丙基(例如，正丙基和異丙基）；丁基(例如，正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）；戊基 (例如，正戊基、異戊基、新戊基）等。烷基可含有從丨至約 20、1至約10、1至約8、1至約6、1至約4或1至約3個碳原子。 15 在某些具體實施例中，烧基可被至多四個如下述之取代基所取代。此處“低級烷基，，意指具有至多六個碳原子的烷基。此處“稀基”指具有一或多個碳-碳雙鍵的烧基。浠基的實施例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。在某些具體實施例中， 20 烯基可被至多四個如下述之取代基所取代。此處“炔基”指具有一或多個碳-碳三鍵的烧基。炔基的實施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在某些具體實施例中，炔基可被至多四個如下述之取代基所取代。此處“環烧基”指含有環狀烧基、烯基和炔基的非芳族 31 200800177 碳環。環烷基可為單環(例如，環己基)或多環(例如，2、3 或4個融合環、橋接或嫘旋單價飽和烴基團），其中該碳原子位於環狀系統的内或外部。環烷基團的任何適合環位置可被共價鍵地連接至已知的化學構造。環烷基的實施例包 5括環丙基、環丙甲基、環丁基、環戊基、環己基、環己甲基、環己乙基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三稀基、去甲莰基（norb〇rnyl)、去甲平基 (norpinyl)、去甲蒈基(norcarnyl)、金剛烷基、螺旋[4,5]丹磺醯基及其類似物、異構物等。亦屬於環烷基之定義者為具 10 有融合（即，具有一共用鍵)至環烷基環的一或多個芳族環，例如苯并衍生物之環戊烷（二氫茚基）、環己烷（四氫萘基）此處“經基”或“hydroxyl”指-OH。此處“鹵”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。 15 此處“氰基”指-CN。此處“烷氧基”指-0-烷基。烷氧基的實施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基）、第三丁氧基等。一烷氧基可含有從1至約20、1至約10、1至約8、1 至約6、1至約4,或1至約3個碳原子。在某些具體實施例中， 2〇烷氧基可被至多四個如下述之取代基所取代。此處“全氟烷氧基”係表示-0-全氟烷基之基。此處“鹵烷基’’指具有一或多個鹵素取代基的烷基。鹵烷基的實施例包括CF3、C2F5、CHF2、CC13、CHC12、C2C15 等。全部氫原子均被_素原子所取代的烷基稱為“全鹵化烷 32 200800177 基”。全鹵化烷基的實施例包括CF3和C2F5。此處“li烧氧基”指烧基之基。此處“芳基，，指含有單環或多環芳族羥的芳族碳環基，舉例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基(anthracenyl)、菲基 5 (Phenanthrenyl)等。在某些具體實施例中，芳基具有從約6 至約20個碳原子。此處“雜環”意指具有從5至1〇個環原子及含有i〜3個選

自0、N和S之雜環原子的單環芳族或非芳族環狀系統。在某些具體實施例中，一或多個環狀氮原子可負荷一此處所 10 述的取代基。此處“芳基烷基，，或“芳烷基，，指式-烷基_芳基之基。該芳燒基之烧基部分較佳為—低級絲，即七~6絲；更佳為 Cl〜3烧基。芳烧基的實施例包括苄基和萘甲基。 15 20 …本發明化合物之取代基錢㈣巾係按_或範圍加 '心員本么明特別指包括該組和範圍之成員的各別和每一個別的次组合。例如，“基,，特別指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基等。匕、根據本，明，治療亦可包括合併療法。此處“合併療法” 曰乂另種藥物或治療方法配合本發明之er万選擇性配位立、，/ 口療療之患者的疾病。此合併療法可為先以二藥物後再以另一藥物治療病人的順序療法，或同時進 /或夕種療法。該ER/3選擇性配位體的合併療法較佳為不影響及ER/5轉性配㈣的療效。應瞭解㈤針料定疾病或病症進行治療或預防時其有 33 200800177 效劑量需視所使用的特定化合物、投藥的途徑、疾病的狀況和嚴重程度，以及病人的各種身體因素而定。本發明組成物建議之ER;3選擇性配位體的每日有效投藥劑量為從約 5微克/公斤至約100毫克/公斤。建議的每曰投藥劑量視投藥 5迷佐及被投與化合物的性質而有所不同。在某些具體實施例中，本發明之組成物可經由腸道外 (包括靜脈、腹腔内和皮下注射)被投與至病人的血流内。

適合用於本發明組成物内的其他各種賦形劑已為技術中所習知以及述於例如雷明登製藥科學，第17版，Mackm 10版公司，賓州Easton市，1985，將其併入於此以供參照。套％隹系些具體實施例中 <, 裡用於冶療此爽所逃疾 20 病或病症之含本發明組成物的套組。該套組内含一容器以及附於5亥谷益的標簽或說明書。適合的容器包括例如玻璃 15瓶、小玻璃瓶或針筒等。該容器可由各種的材料製成，例如玻璃或塑料。該容器裝載或含有可有效用於治療所述疾病或病症的本發明組成物以及具有一無菌操作口（例如該容器可為-靜脈注液袋或具有可插入皮下注射針之枉塞的麵瓶）。該製件可進-步包括含藥學上可接受稀釋液如制困性注射水(BWFI)、_賊_、林格歧和葡萄 ^的第二容ϋ。其亦可進—步包括商業性和使用者立場上 =材料’包括其他的緩衝液、稀釋液、過濾'器、針頭和針本發明將會藉㈣定的實施例進行更詳細的說明。 34 200800177 • 5 列實施例提供作為說明的用途，但無論如何本發明非僅侷限於該範圍内。熟習本技術者將輕易地瞭解改變或改良各種非決定性的參數基本上將可產生相同的結果。將此專利說明書所引述的全部公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻併入於此以供參照其全文。實施例1 製造15%羥丙基-万-環糊精（HPBCD)/0.06當量NaOH pH 9.1内含10毫克/毫升化合物1的1〇〇毫升水性配方 1·稱取1.0克之化合物1置入稱量容器内； 10 2. 稱取15.00克HPBCD然後置入容器内； 3. 將82.35克的滅菌注射用水加入容器； 4. 將6·25克(6毫升）的1當量NaOH加入容器； 5·在持續攪拌下混合容器的内容物直至固體完全溶解為止。完全溶解化合物1可能需要30分鐘；叙 15 6·當完全溶解時，確認其PH係在〜9.0至9.3範圍内； • 7·使溶液過濾通過Millipore Millex-GV 0.22微米 PVDF濾過器； 8·再確認最終的pH為9.1。配方内的組成物示於下表1。 20 35 200800177 表1 成分 %組成物 (重量/想積） 100毫升内數量化合物1 1.00 1.00 克羥丙基-y3-環糊精 15.00 15.00 克 1當量NaOH 6.25 6·25克(=6毫升）滅菌注射用水足量 82.35克總量 104.6克=100毫升終溶液的密度為L046克/毫升上述配方較佳為使用1毫升/公斤的最大劑量體積。 5 為獲得較低濃度以用於投與較低劑量或較大劑量體積，可稀釋上述10毫克/毫升之配方，較佳為以D5W(水中5% 葡萄糖)進行稀釋。較佳為在24小時内使用該經稀釋配方。若超過24小時方需使用該經稀釋配方，則必需儲存於4。〇。通常，該配方儲存於室溫時可在當天使用，若儲存於4°C則 10 可保存七天。在某些具體實施例中，該配方可另外含有一或多種保存劑以延長其有效期。舉例性的保存劑已述於雷明登製藥科學，第17版，Mack出版公司，賓州Easton市，1985，將其併入於此以供參照。 15 :實施例2 化合物1之藥學組成物的溶解度化合物1在較低pH之下相當不易溶解(請看第丨圖的溶解度分佈圖）。雖然可在較高pH之下製成可溶性的化合物 1，但是經靜脈注射之後其可能被pH約7·35至7.45的血液所 36 200800177 稀釋而造成藥物沈澱的危險。此將導致靜脈炎，即靜脈的發炎（請看Yalkowsky等人，*/· 87(7) 1998，第 787〜796頁）。因此，進行本發明之組成物的試驗以測定其是否能改善化合物1的溶解度，其因而能降低靜脈炎的發生 5 率0

當在pH 9和10.3之下以15% HPBCD配製時，與在PH 6.3〜7.6之下以15% HPBCD配製的游離酸型化合物1比較，化合物1的溶解度顯示分別增加1〇倍和3〇倍。例如，第2圖顯示以各種數量HPBCD配製之游離酸型化合物1的溶解 10度，同時第3圖顯示在PH 9和10.3之下以各種數量HPBCD配製之離子型化合物1的溶解度。亦進行糸列稀釋試驗以測定化合物1在注射之後產生沈澱的危險性。使用磷酸鹽緩衝液(PBS)作為稀釋液及血液模式。於是，藉由實施例丨所述的方法製備各含有15% 15 20 HPBCD之10毫克/毫升(於ρΗ Μ)和3〇毫克/毫升(於ρΗ 1〇 5) 的化合物1組成物。然後以PBS將該溶液進行系列稀釋。該 PBS溶液在稀釋後兩分鐘觀察是否有⑽物出現(兩分鐘的時間足夠使其在血流中完全被稀釋）。記錄下各稀釋溶液出現的任何沈㈣。表2和3㈣顯㈣毫克/毫升㈣毫克/ 毫升之組成物的試驗結果，同時第4圖顯示稀釋對化合物^ 之濃度的效應。1()毫克/毫升之溶液顯示在稀釋後較不口易產生沈澱物，其可能歸因於較高HPBCD對化合物丨的比例。第 4圖顯不該化合物丨之濃度足夠維持在投藥時完全稀釋於企流中之水溶性的時間。 37 200800177 表2

酸鹼度【化合物1](毫克/毫升）兩分鐘的沈澱物 7.43 0.009766 無 7.45 0.019531 無 7.47 0.039063 無 7.57 0.078125 無 7.75 0.15625 無 8.01 0.3125 無 8.36 0.625 無 8.65 1.25 無 8.83 2.5 無 9.04 5 無表3 酸鹼度 1化合物1](毫克/毫升）兩分鐘的沈漱物 7.55 0.029297 有 7.68 0.058594 有 8.00 0.117188 有 8.45 0.234375 有 8.82 0.46875 無 9.00 0.9375 無 9.32 1.875 無 9.60 3.75 無 9.90 7.5 無 10.17 15 無 38 200800177 實施例3 化合物1之藥學組成物的化學穩定性將pH 9.2之下以15% HPBCD配製之化合物1的藥學組成物在4 C、25 C和40°C之下儲存6個月。在第1、2和6個月 5時檢查各儲存組成物的穩定性。測定各組成物的效力，以及藉由HPLC測定來自裂解之雜質的濃度，其結果示於表 4。在第6個月（25°C)的裂解情況與僅隔三天之不含HPBCD 的配方(5毫克/毫升，50毫克分子甘胺酸緩衝液，pH 11)類似，其在第三天顯示含有0.34%的分子量556雜質。 10 表4 儲存溫度 (°C) 效力雜質 MW279 雜質雜質 MW574 雜質 MW556 1個月 40 100.4 0.07 0.06 0.03 0.33 1個月 25 100.8 1個月 4 未做未做未做未做未做 3個月 40 98.1 0.16 0.12 0.06 0.62 3個月 25 98.9 0,03 0.02 0.11 3個月 4 99.9 6個月 40 93.3 0.4 0.3 0.11 1.57 6個月 25 97.7 0.05 0.04 0.03 0.36 6個月 4 98.0 0.06 此專利申請案申稱擁有2006年2月14日提出之美國專利臨時申請序號6〇/773,028的權利，將其揭示併入本案以供參照全文。除本文所述的方法之外，熟習本技藝之人士可從上述 39 200800177 說明清楚_本發_其他各種亦仍屬於本發明中請專利範圍附件的類改良方法 =請案所引述的各公開資料以及_籍::=: 考文獻以供參照其全文。 G補的參【圈式簡單說明】第1圖說明在阳遞增下之化合物丨的水溶性。圖說明遞增經丙基〆環糊精(HPBCD)濃度下之未

解離聖化合物1的水中溶解度。第3 SU兄明遞增經丙基点·環糊精卿bcd)濃度下在阳 9.0和1()·3之離子型化合物丨的水中溶解度。 “第4圖說明含〗5%經丙基$ ·環糊精(HpBcD)以構酸鹽、，爰衝液作為血液模式之10毫克/毫物Η Μ)和3〇毫克/毫升 (PH 10.5)化合物i溶液的序列稀釋效應軸為化合物i的濃度，X軸為溶液的pH。菱形和圓形分別代表1〇毫克/毫升和 15 3〇毫克升之化合物1溶液的資料點，以及三角形代表化合物1的水中溶解度。【主要元件符號說明】 (無) 40

Claims

200800177 十、申請專利範圍： 1· 一種水性藥學組成物，其含有： (a) 數量為約0.14微克/毫升至約40毫克/毫升的 β選擇性配位體； (b) 包含約0.00021 %(重量/體積）至約6〇%(重量/體積）之藥學組成物的助溶劑/配位劑成分；以及

(c) 濃度為約8·75χ10_7當量至約當量濃度之視需要的pH調節成分；其中該ER点選擇性配位體具有下式j的構造：

Ri為氫、羥基、鹵素、1〜6個碳原子的烷基、i〜6 個石厌原子的二氟烧基、3〜8個碳原子的環烧基、丨〜6個破原子的烷氧基、1〜6個碳原子的三氟烷氧基、丨〜6個碳原子的硫代烷基、1〜6個碳原子的磺氧烷基、丨〜6個碳原子的石兴烧基、6〜10個碳原子的芳基、具有1至*個選自〇、 N或 S、-N〇2、-NR5R6、-N(R5)COR6 ' -CN、‘CHFCN、 CFfN之雜原子的5或6-員雜環、2〜7個碳原子的炔基，或2〜7個奴原子的烯基；其中該烧基或稀基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、 -cor5、-co2r5、-N02、-conr5r6、视5r6 或·n(r5)c〇R6 41 200800177 所取代； R2和R2a刀別為獨立的氮、經基、鹵素、1〜6個碳原子的烷基、1〜4個碳原子的烷氧基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、1〜6個礙原子的三氟烧基或1〜6 5 個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、 -COR5、-C〇2R5、_N02、-C〇NR5R6、-NR5R6 或·Ν(Π5)€ΟΙ16 所取代； R3、R3a和R4分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烧 10 基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、 1〜4個碳原子的烷氧基、1〜6個碳原子的三氟烷基或1〜6 個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、 -COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、小115116或-风115)0：〇116 15 所取代； R5、R6分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的烷基、6〜10 個碳原子的芳基； X為Ο、S或NR7 ;以及 R7為氫、1〜6個碳原子的烧基、6〜10個碳原子的芳 20 基、-COR5、-C02R5 或-so2r5 ; 或其藥學上可接受鹽。或具有下式III的構造： 42 200800177 Rl2

III 其中： _ RU、R12、R13和R14分別為獨立選自氫、羥基、i〜6 個碳原子的烷基、1〜6個碳原子的烷氧基或鹵素； R15、、Rn、R18、心和^❻分別為獨立的氫、卜6 個碳原子的烧基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的块基、i素、1〜6個碳原子的烷氧基、_CN、-CH〇、笨基，或具有1至4個選自〇、；^或：5之雜原子的5或6_員雜環；其中r15、r16、Rl7、Rl8、Ri9或R2〇之烷基或烯基部 1〇分可選擇性地被絲、·™、ί素、三氟縣、三I烧 _ 氧基、·Ν〇2或苯基所取代；其中R15、R16、R17、R18、 R19或Rio之苯基部分可選擇性地被i〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1〜6個碳原子的烧氣基、-CN、_N02、胺基、ι〜6個碳原子的烷胺基、 15 每個烧基具有1〜6個碳原子的二烷胺基、硫基、1〜6個碳原子的燒硫基、丨〜6個碳原子的烷基亞磺醯基、丨〜6個碳原子的燒基磺醯基、2〜7個碳原子的烷氧羰基、2〜7個碳原子的燒幾基，或苯甲酸基所單-、雙-或三取代；以及其中Rll、R12、Ri3、R14、R17、r18、r19或r20中至 43 200800177 少一為羥基，或其藥學上可接受鹽。 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體的含量為從約0.14微克/毫升至約40毫克/毫升。 5 3.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體的含量為從約1毫克/毫升至約40毫克/毫升。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該ER/S選擇性配位體的含量為從約1毫克/毫升至約10毫克/毫升。 5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該ER/3選擇 10 性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約40毫克/毫升。 6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約10毫克/毫升。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分的含量為從約0.00021 % (重量/體 15 積）至約15%(重量/體積）之藥學組成物。 8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分的含量為從約1%(重量/體積）至約 60%(重量/體積）之藥學組成物。 9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中 20 該助溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積）至約 60%(重量/體積）之藥學組成物。 10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分的含量為從約1%(重量/體積）至約 15%(重量/體積)之藥學組成物。 44 200800177 ， 5 11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積）至約 15%(重量/體積)之藥學組成物。 12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該視需要pH調節成分的含量為從約8.75xl0_7當量至約 0.0625當量。 13. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該視需要pH調節成分的含量為從約8.75xl0_7當量至約 0.0625當量之濃度。 10 14.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：該ER/3選擇性配位體的含量為從約0.14微克/毫升至約10毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約0.00021%(重量 /體積）至約15%(重量/體積）之藥學組成物；以及 - 15 • 該視需要pH調節成分的含量為從約8.75x10〃當量至約0.0625當量。 15.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：該ER点選擇性配位體的含量為從約1毫克/毫升至約40毫克/毫升；以及 20 該助溶劑/配位劑成分的含量為從約1 % (重量/體積) 至約60%(重量/體積)之藥學組成物。 16.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：該ER /3選擇性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約40毫克/毫升；以及 45 200800177 該助溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積）至約60%(重量/體積)之藥學組成物。 17. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：該ER/5選擇性配位體的含量為從約1毫克/毫升至約10毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約1%(重量/體積）至約15%(重量/體積）之藥學組成物；以及

該視需要pH調節成分的含量為從約8.75ΧΗΓ7當量至約0.0625當量。 18. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：該E R /3選擇性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約10毫克/毫升；該助溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積) 至約15%(重量/體積）之藥學組成物；以及該視需要pH調節成分的含量為從約8.75xl(T7當量至約0.0625當量。 19. 如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體具有下式II的構造··

其中：心為2〜7個碳原子的烯基；其中該烯基部分係選擇 46 200800177 性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烧基、三氟烷氧基、 -COR5、-CO2R5、-NO!、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R5)COR6 所取代； R2和R2a分別為獨立的氫、羥基、鹵素、1〜6個碳原 5 子的烧基、1〜4個碳原子的烧氧基、2〜7個碳原子的稀基、2〜7個破原子的炔基、1〜6個碳原子的三氟烧基或1〜6 個碳原子的三氟烷氧基；其中該烧基、烯基或炔基部分係選擇性地被羥基、_CN、齒素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、_C〇2R5、_N0;、-C0NR5R6、-NR5R6 或 10 -N(R5)C0R6所取代； R3和R3a分別為獨立的氫、1〜6個碳原子的院基、2〜7 個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜4個碳原子的烧氧基、1〜6個破原子的三氟烧基或1〜6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分係選擇性 15 地被羥基、_CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R5)COR6所取代； R5、R6分別為獨立的氳、1〜6個碳原子的烷基、6〜10 個碳原子的芳基； 20 X為0、S或NR7 ;以及 R7為氫、1〜6個碳原子的烧基、6〜10個碳原子的芳基、-COR5、-co2r5 或-S02R5 ; 或其藥學上可接受鹽。 20·如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其中該ER/3選擇 47 200800177 性配位體具有式II的構造，其中χ為0，以及R1為2〜3個碳原子的烯基；其選擇性地被羥基、-CN、_素、三氟烧基、三就烧氧基、-COR5、-CO2R5、-νο2、-CONR5R6、 -NR5R6 或-n(r5)cor6所取代。 2L如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該ERyS選擇性配位體具有下式Π的構造·

1為2〜7個碳原子的烯基；其中該烯基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、 cor5、-co2r5、-no2、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R5)COR6 所取代； R2和Rh分別為獨立的氫、羥基、鹵素、1〜6個碳原子的烷基、1〜4個碳原子的烷氧基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、丨〜6個碳原子的三氟烷基或卜6 個石反原子的二氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分係選擇性地被羥基、-CN、i 、鹵素、二氟燒基、三氟烧氧

-N(R5)COR6所取代；、鹵素、1〜4個碳 R3和R3a分別為獨立的氫、卜6個碳原子的烧基、2〜7 個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基 48 200800177 原子的烷氧基、1〜6個碳原子的三氟烷基或1〜6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分係選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -co2r5、-no2、-CONR5R6、-NR5R6 或-n(r5)cor6所取 5 代； R5、Re分別為獨立的氮、1〜6個碳原子的烧基、6〜10 個碳原子的芳基； X為0、S或NR7 ;以及 R7為氯、1〜6個碳原子的烧基、6〜10個碳原子的芳 10 基、-COR5、-C02R5 或-S02R5 ; 或其藥學上可接受鹽。 22·如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體具有下式的構造：

15 或其藥學上可接受鹽。 23·如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體具有下式的構造：

或其藥學上可接受鹽。 20 24.如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組 49 200800177 成物’其中該ER/3選擇性配位體具有下式ιν的構造： R12 p

10

15 其中： Rii和Ri2分別為獨立選自氫、羥基、丨〜6個碳原子的烧基、2〜7個碳原子的烯基，和2〜7個碳原子的炔基、1〜6 個碳原子的烧氧基，或鹵素； Ri5、R16、R17、R18和R19分別為獨立的氫、卜6個碳原子的烧基、2〜7個碳原子的稀基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜6個碳原子的烷氧基、_cn、-CHO、三氟甲基、7〜12個碳原子的苯烧基、苯基，或具有1至4個選自0、N或S之雜原子的5或6-員雜環；其中r15、r16、R17、 ^^或尺^之烷基或烯基部分可選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基所取代；其中R15、Rl6、Rl7、Rl8或Rl9之苯基部分可選擇性地被1〜6 個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、 1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、胺基、1〜6個碳原子的烷胺基、每個烷基具有1〜6個碳原子的二烷胺基、硫基、1〜6個碳原子的烷硫基、1〜6個碳原子的烷基亞磺醯基、1〜6個碳原子的烷基磺醯基、2〜7個碳原子的烷氧 50 200800177 羰基、2〜7個碳原子的烷羰基，或苯甲醯基所單-、雙-或三取代；以及其中R15或R19中至少一非為氫，或其藥學上可接受鹽° 25·如申請專利範圍第24項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體具有下式V的構造··

Rn和Ri2分別為獨立選自氫、羥基、1〜6個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基，和2〜7個碳原子的炔基、1〜6 個碳原子的烷氧基，或鹵素； Rl5、Rl6、Rl7、Rl8和Rl9分別為獨立的氮、1〜6個石炭原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的炔基、鹵素、1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7〜12個碳原子的苯烷基、苯基，或具有1至4個選自0、N或S之雜原子的5或6-員雜環；其中R15、R16、R17、 R18或R19之烷基或烯基部分可選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基所取代；其 51 200800177 中1115、R16、R17、R18或R19之苯基部分可選擇性地被1〜6 個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、 1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、胺基、1〜6個碳原子的烷胺基、每個烷基具有1〜6個碳原子的二烷胺基、硫基、1〜6個碳原子的烷硫基、1〜6個碳原子的烷基亞磺醯基、1〜6個碳原子的烷基磺醯基、2〜7個碳原子的烷氧羰基、2〜7個碳原子的烷羰基，或苯曱醯基所單-、雙-或三取代；以及

其中R15或R19中至少一非為氫，或其藥學上可接受 26.如申請專利範圍第25項之藥學組成物，其中該具有1至4 個選自Ο、N或S之雜原子的5或6-員雜環為蛱喃、噻吩或ϋ比唆’以及R15、R16、R17、化18和R19分別為獨立的氮、 -CN或2〜7個碳原子的炔基。 27·如申請專利範圍第25或26項之藥學組成物，其中R16、 K47和Rl8為氫。 28.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該ER万選擇性配位體具有下式IV的構造：

IV 52 200800177 其中： Ru和反12分別為獨立選自氫、羥基、1〜6個碳原子的烧基、2〜7個碳原子的烯基，和2〜7個碳原子的炔基、1〜6 個礙原子咕氧基，或齒素； 10 - 15 Rl5' Ru、R17、r18和r19分別為獨立的氫、1〜6個破原子的燒基、2〜7個碳原子的烯基、2〜7個碳原子的快基、鹵素、1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7〜12個碳原子的苯烷基、苯基，或具有1至4個選自〇、N或S之雜原子的5或6項雜環；其中Rl5、R16、Rn、 Ris或R19之烷基或烯基部分可選擇性地被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基所取代·，其中1115、R16、R17、R18或R19之苯基部分可選擇性地被1〜6 個碳原子的烷基、2〜7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、 1〜6個碳原子的烷氧基、-CN、-N〇2、胺基、1〜6個礙原子的烷胺基、每個烷基具有1〜6個碳原子的二烷胺基、硫基、1〜6個碳原子的烷硫基、1〜6個碳原子的烷基亞磺酿基、1〜6個破原子的烧基續醯基、2〜7個碳原子的烧氧黢基、2〜7個碳原子的烧幾基，或苯甲醯基所單_、雙_ 或三取代；以及其中RbSRi9中至少一非為氫，或其藥學上可接受鹽。如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物’其中該ER万遙擇性配位體具有下式的構造： 53 20 29 200800177

F^~〇H 或其藥學上可接受鹽。 30.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該ER/3選擇性配位體具有下式的構造：

5

或其藥學上可接受鹽。 31.如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分係選自環糊精和經取代環糊精。 10 32·如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分係選自由羥丙基/3-環糊精和續酸丁基鍵yS -¾糊精所構成之群組。 33.如申請專利範圍第32項之藥學組成物，其中該助溶劑/ 配位劑成分為羥丙基卢-環糊精。 15 34·如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物，其中該pH調節成分係選自由第一群和第二群金屬氫氧化物所構成之群組。 35.如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組 54 200800177 成物，其中：該助溶劑/配位劑成分係選自由羥丙基/3 -環糊精和磺酸丁基醚環糊精所構成之群組；以及該pH調節成分係選自由第一群和第二群金屬氫氧化物所構成之群組。 36. 如申請專利範圍第34項之藥學組成物，其中該pH調節成分係選自由NaOH和KOH所構成之群組。

37. 如申請專利範圍第1至6和14至18項中任一項之藥學組成物，其中該助溶劑/配位劑成分為羥丙基/3-環糊精；以及該pH調節成分為NaOH。 38. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：該助溶劑/配位劑成分係選自由經丙基/3 -環糊精和磺酸丁基醚/3 -環糊精所構成之群組；以及該ER/5選擇性配位體具有下式的構造：

或其藥學上可接受鹽；或具有下列的構造：

或其藥學上可接受鹽。 55 200800177 5

10 15

20 39.如申言青專利範圍第38項之藥學組成物，复中該助溶劑』配位劑成分為羥丙基/5·環糊精。 40.如申請專利範圍第38或39項:藥學組成物，調節成分係選自由第一群和第二群金屬氯氧i物戶: 成之群組。攝 4L如申請專利範圍第38或39項之藥學組成物，其中調節成分係選自由NaOH和KQH所構成之群植。 42. 如申請專利範圍第38或39項之藥學組成物其中調節成分為NaOH。 43. 如申請專利範圍第38或39項之藥學組成物，其中：該ER/S選擇性配位體的含量為從約5毫克/毫升至約10毫克/毫升；以及該助溶劑/配位劑成分的含量為從約5%(重量/體積) 至約15%(重量/體積）之藥學組成物。 44·如申請專利範圍第38或39項之藥學組成物，其中：該ER0選擇性配位體的含量為約1〇毫克/毫升；以及該助溶劑/配位劑成分的含量為約15%(重量/體積) 之藥學組成物。 45·如申請專利範圍第1至6、14至18和38至39項之藥學組成物，其中該藥學組成物内之ER/3選擇性配位體在4°c下儲存兩個月之後仍具有大於或等於約99%的效力。 46.如申請專利範圍第1至6、14至18和38至39項中任一項之藥學組成物，其中該藥學組成物在以磷酸鹽缓衝液稀釋 56 200800177 1000倍後之兩分鐘内其ER0選擇性配位體的沈澱物少於或等於约0.01%。 47. 如申請專利範圍第1至6、14至18和38至39項中任一項之藥學組成物，其中該藥學組成物在以磷酸鹽緩衝液稀釋 5 1000倍後之兩分鐘内其E R /3選擇性配位體的沈澱物少於或等於約0.1%。 48. —種製備如申請專利範圍第1至6、14至18和38至39項中任一項之藥學組成物的方法，該方法包括： (i)提供一含有該ER/3選擇性配位體的容器； 10 (ii)將該助溶劑/配位劑成分加入該容器内以形成第一混合物； (iii) 將滅菌水加入該容器内以形成第二混合物； (iv) 將該pH調節成分加入該第二混合物以形成第三混合物； 15 (v)溶解該第三混合物的成分以形成一溶液；以及 (vi)過濾該溶液。 49. 一種如申請專利範圍第48項之製程所生成的產品。 50. —種如申請專利範圍第1至6、14至18和38至39項中任一項之治療有效劑量之藥學組成物的用途，其係用於製造 20 治療關節炎或子宮内膜異位症患者之藥物。 51. 如申請專利範圍第50項之用途，其中該助溶劑/配位劑成分的含量和投與如申請專利範圍第1至43項中任一項之不含該助溶劑/配位劑成分的治療有效劑量藥學組成物相比足以降低靜脈炎的發生。 57 200800177 52. —種含有如申請專利範圍第1至6、14至18和38至39項中任一項之藥學組成物以及其所使用之容器的套組。

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