TW200413377A - Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors - Google Patents

Description

200413377 玖、發明說晛： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可作為蛋白質激酶抑制劑之吡唑并[1，5-a]嘧 淀化合物、含此化合物之醫藥組合物、及使用此化合物或 醫藥組合物治療例如癌症、發炎、關節炎、病毒疾病、神 經退化疾病如阿茲海默氏（Alzheimer’s)疾病、心臟血管疾病 及真菌疾病之治療方法。本申請案主張2002年9月4曰申請 之美國專利臨時申請號60/408,030之優先權。 【先前技術】 週期素依賴性激酶（CDKs)為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶 ，其為細胞週期及細胞增殖背後之驅動力。個別CDK’s如 CDta、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6 及 CDK7、CDK8 及類似物在細胞週期漸進中扮演不同角色且可歸類為Gl、S 或G2M期酵素。非控制之增殖作用為癌細胞之檢驗印記且 在許多重要實心瘤中高頻率發生CDK功能錯調節。CDK2及 CDK4由於其活性在廣泛種類之人類癌症中經常錯調節而 特別受到注意。CDK2活性對細胞週期油G1其漸進至S期而 言為必須者，且CDK2為G1檢核點之重要成分之一。檢核點 作用為維持細胞週期事件之適當順序且使細胞對傷害或對 增殖訊號反應，同時在癌細胞中喪失適當之檢核點控制造 成腫瘤形成。該CDK2路徑以腫瘤抑制劑功能（如p52、RB及 p27)及癌基因活化作用（週期素E)之程度影響腫瘤形成。許 多報導已證明CDK2之輔活化劑（週期素E)及抑制劑（p27)兩 者分別於乳癌、結腸炎、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌 87251.doc 200413377 、膀胱癌、非-荷葛金（non-Hodgkin’s)淋巴癌、卵巢癌及其 他癌症中過度表現或表現不足。它們的改變表現已顯示與 增加之CDK2活性量及不良之總存活率有關。此觀察使 CDK2及其調節路徑為近年來發展之必要標的，數種腺甞5、 三磷酸酯（ATP)競爭性小有機分子以及肽於文獻中已報導 作為有潛力治療癌症之CDK抑制劑。US 6,413,974第1欄第 23行-第15欄第10行提供對各種CDKs及其與各種癌症關聯 性之良好描述。 CDK抑制劑為已知。例如黃素比多醇（flavopiridol)(式I) 為目前經歷人J員臨床試驗之非選擇性CDK抑制劑。A. M. Sanderowicz等人，J· Clin· Oncol· (1998) 16_9 2986-2999 〇 ch3

其他已知之CDKs之抑制劑包含例如歐樂姆辛（olomoucine) (J Vesely等人，Eur· J· Biochem·，（1994) 2245 771-786)及羅可 維汀（rocsovitine)(I。Meijer等人，Eur. J. Biochem·，（1997) 243, 527-536)。US 6，1〇7,305描述某種吡唑并[3,4-b]吡啶化 合物為CDK抑制劑。該’305專利之例舉化合物具有式II : 87251.doc

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式II K. S. Kim等人，J. Med. Chem· 11(2002) 3905-3927及WO 02/10162揭示某種胺基嘧唑化合物為CDK抑制劑。 _ 吡唑并嘧啶為已知。例如WO 92/18504、WO 02/50079、 WO 95/35298、WO 02/40485、EP 94304104.6、EP 0628559 (相當於 US 專利 5,602，136; 5,602，137 及 5,571，813)、US 6,383,790 > Chem. Pharm. Bull., (1999) 47? 928 - J. Med.

Chem.，（1997)扭，296、J. Med. Chem·，（1976) ϋ，517及 Chem.

Pharm. Bull·，（1962) i_Q_620 揭示各種 口比口坐并口密咬。 仍需要一種新穎化合物、調配物、治療方法以治療與 CDKs有關之疾病及失調。因此，本發明之目的係提供一種 ® 可用以治療或預防或舒緩此疾病及失調之化合物。 · 【發明内容】 · 許多具體例中，本發明提供作為週期素依賴性激酶之抑 制劑之新一類峨峻并[1，5-a]喃淀化合物、製備此化合物之 方法、含一或多種此化合物之醫藥組合物、製備包括一或 多種此化合物之醫藥調配物之方法、及使用此化合物或醫 藥組合物治療、預防、抑制或舒緩與CDKs有關之一或多種 87251.doc -9- 200413377 疾病之方法_〇 一方面，本發明揭示一種化合物、或該化合物之醫藥可 接受性鹽或溶劑化物，該化合物具有式III所示通武：

式III 其中： R為雜芳基，其中該雜芳基可為未經取代或視情況經一或 多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自由鹵素、 燒基、芳基、環烷基、-CF3、_ocf3、CN、_〇R5、-nr5r6 、-C(R4R5)n〇R5、_c(〇2)R5、-C(〇)R5、-C(0)NR5R6、-SR6 、-s(o2)r7、_s(o2)nr5r6、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7 及-n(r5)c(o)nr5r6所組成之組群； R2係選自由R9、烷基、炔基、芳基、雜芳基、_CF3、雜 環基烷基、炔基烷基、環烷基、-C(〇)〇R4、經1-6個R9基取 代之烷基（該R9基可相同或不同且各R9基係獨立選自後述 所列之R9)、 卜(CH2)m—N n—r8 \^芳基 及

其中R2之上述定義中該芳基可為未經取代或視情況經一或 多個基團取代，該基團可相同或不同且獨立選自由鹵素、 CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(0)R5、s〇3H、s(〇2)r6、s(〇2)nr5r6 87251.doc -10 - 200413377 、-nr5r6、-c(o)nr5r6、-CF3及-0CF3所組成之組群； R3係選自〜由下列所組成之組群：Η、鹵素、_NR5R6、 -c(o)(m4、_c(o)nr5r6、烷基、炔基、環烷基、環烷基烷

基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、

環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基及對上述r3剛顯示之結構 之雜環基團各可經或視情況可獨立經一或多個可相同或不 同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素 、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-〇CF3、 、-OR5、-NR5R6、_(CR4R5)nNR5R6、_c(〇2)r5、_c⑼r5、 麵C(0)NR5R6、-SR6、-S(〇2)R6、_s(〇2)nr5r6、_n(r5)s(〇2)r7 、-n(r5)c(o)r7及-n(r5)c(o)nr5r6 ; R4為H、鹵基或烷基； R5為H或烷基； R6係選自由Η、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基 、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基所組成之組群，其中 該燒基、芳基、芳基燒基、環燒基、雜環基、雜環基燒基 、雜芳基及雜芳基烷基可為未經取代或視情況經一或多個 可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之 -11 -

87251.doc 200413377 、、且群·鹵素、燒基、芳基、環燒基、Cp3、_qcf3、cn、-OR5 ^ . rN(R5)Boc > -(CR4R5)nOR5 > -C(02)R5 ^ -C(0)R5 、_c(o)nr5r10、_S03H、_SR10、_S(02)R7、_S(〇2)NR5R10、 ’(R5)S(〇2)R7、_N(R5)c(〇)R7及·n(r5)c(〇)nr5r10 ; R係選自由H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環 基、雜環基燒基、雜芳基及雜芳基燒基所組成之組群，其 中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可為未經取代或視情況經一或多 個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成 之組群：鹵素、燒基、芳基、環燒基、CF3、-〇CF3、CN、 -OR5、-NR4R5、-N(R5)B〇c、-(CR4R5)n〇R5、{(〇2)Κ5、 -c(o)nr4r5、-C(0)R5、_s〇3H、_SR5、_s(〇2)r7、-s(〇2)nr4r5 、-n(r5)s(〇2)r7、-n(r5)c(o)r7及-n(r5)c(o)nr4r5 ; 或視情況（i)基團-NR5R10中之R5及R10或（ii)基團_NR5R> 之R5及R6可一起形成環烷基或雜環基基團，該環烷基或雜環 燒基基團各為未經取代或視情況獨立經一或多個R9基取代； R係選自由燒基、環燒基、芳基、雜芳基、芳基燒基及 雜芳基烷基所組成之組群，其中R7之該烷基、環烷基、雜 务基燒基、芳基、雜芳基及芳基燒基可為未經取代或視情 況獨立經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立 選自下列所組成之組群·· 素、烷基、芳基、環烷基、cf3 、賴 ocf3、cn、-or5、-nr5r1g、-ch2or5、-c(o2)r5、-c(o)nr5r10 、-c(o)r5、-sr1g、-s(o2)r1g、-s(o2)nr5r1()、_n(r5)s(o2)r10 、-n(r5)c(o)r1g及-n(r5)c(o)nr5r10 ; R8係選自由 R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)〇R6、-C(O)R7 及-S(〇2)R7所組成之組群； -12- 87251.doc 200413377 R9係選自痼素、CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(02)R6、 -C(0)NR5R1Q'、-OR6、_SR6、-S(〇2)R7、s(〇2)NR5R6、 -N(R5)S(〇2)R7、-N(R5)C(0)R7及-N(R5)C(0)NR5R6 ; m為0至4 ;及 n為1至4。 式III化合物可作為蛋白酶激酶抑制劑且可用以治療及預 防增殖性疾病例如癌症、發炎及關節炎。其亦可用於治療 神經退化疾病如阿茲海默氏（Alzheimer，s)疾病、心臟血管疾 病、病毒疾病及真菌疾病。 【實施方式i 一具體例中，本發明揭示由結構式ΠΙ所示之吡唑并 [l，5-a]喊淀化合物，或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其 中各種基團如前述定義。 另一具體例中，R為2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡哫基-N-氧離子、3-吡啶基氧離子、ι，3-嘍唑-2-基、嘧 淀-5-基、峨畊-3-基及嗒畊-3-基，其中該吡啶基、嘍唑基、 嘧啶基、吡畊基及嗒啡基基團可為未經取代或視情況經一 或多個基團取·代，該基團可相同或不同且獨立選自由鹵素 、烷基、芳基、-CF3、-OCF3、CN、-or5、-NR5R6、-CH2OR5 、-C(02)R5、-C(0)NR5R6、-S(〇2)NR5R6及-N(R5)S(〇2)R7所 組成之組群。 另一具體例中，R2為鹵素、CF3、CN、低碳烷基、環烷 基、-OR6、-C(〇)OR4、-CH2OR6、芳基或雜芳基。 另一具體例中，R3為Η、鹵素、低碳烷基、芳基、雜芳基 、_C(0)0R4、環烷基、-NR5R6、雜環基烷基、環烷基烷基、 • 13 · 87251.doc

200413377 其中R之该烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基為未經 取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之基團取代， 各基團獨i選自下列所組成之組群：商素、cf3、〇cf3、低 碳烷基、CN及〇r5。 另一具體例中，R4為H、_基或低碳烷基。 另一具體例中，R5為Η或低碳烷基。 另一具體例中，m為0至2。 另一具體例中，η為1至2。 又一具體例中，&為2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡哫基氧離子、3-吡啶基-Ν-氧離子、1，3-嘍唑-2-基、嘧 呢-5-基、吡畊_3•基及嗒畊_3_基。 又一具體例中，R2為F、c卜Br、Cf3、CN、低碳烷基、 環烷基、或_(CH2)n〇R6。 又一具體例中，R3為Η、低碳烷基、環烷基、_C(0)〇R4 芳基、雜芳基、環烷基烷基、

87251.doc -14- 200413377 、低碳烷基、OMe及CN。 另一具體例中，R3為：

另一具體例中，R4為Η。 另一具體例中，R5為H。 另一具體例中，m為0。 另一具體例中，η為0。 本發明化合物群示於表1。

表1

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Br

Br Br

Br Br

87251.doc -17- 200413377

上述及整個揭示中所用之下列名詞除非另有説明’否則 應了解為具有下列意義： 病患’’包含人類及動物。 约1至约20個 哺乳類”意指人類及其他哺乳類動物。 烷基”意指可為直鏈或分支且在鏈中包捂 87251.doc -18 - 200413377 碳原子之脂族烴基。較佳之烷基在鏈中含約1至約12個碳原 子。更佳之烷基在鏈中含約1至約6個碳原子。分支意指_ 或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基鍵結至直鏈烷基鏈上 。’’低碳烷基”意指鏈中含約1至約6個碳原子且可為直鏈或 分支之基。”經取代烷基”意指該烷基可經一或多個可相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自由基、烷基、 芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷 基）、-NH(環烷基）、-N(烷基h、羧基及_◦(〇)〇_烷基所組成 之組群。適宜烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、正丙 _ 基、異丙基及第三-丁基。 ’’玦基"意指含至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或分支且在 鏈中包括約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳之炔基在鏈 中具有約2至約12個碳原子；且更好鏈中含約2至約4個碳原 子。分支意指一或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基鍵結 至直鏈块基鏈上。”低碳炔基”意指鏈中約2至約6個碳原子 且可為直鏈或分支之基。適宜炔基之非限制性實例包含乙 块基、丙炔基_、2-丁炔基及3_甲基丁炔基。”經取代炔基”鲁 思指炔基可經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取 -代基係獨立選自烷基、芳基及環烷基所組成之組群。 - ’’芳基”意指包括約6至約14個碳原子、較好約6至約1〇個 奴原子 < 方族單環或多環系統。該芳基可視情況經一或多 個可相同或不同且如本文定義之，，環系統取代基"所取代。 適宜芳基之非限制性實例包含苯基及萘基。 雜方基”意指包括約5至約14個環原子、較好約5至約1〇 87251.doc -19- 200413377 個％原子且其中一或多個環原子為非碳之元素例如氮、氧 或硫之單獨或組合狀況之芳族單環或多環系統。較好雜芳 基含約5至約6個環原子。該"雜芳基，，可視情況經一或多個 可相同或不同且如本文定義之”環系統取代基，，取代。雜芳 基命名前之字首氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在有至少一 個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氮原子可視情況 氧化成對應之N-氧化物。適宜雜芳基之非限制性實例包含 吡啶基、吡啩基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、異呤唑基、 異噻唑基、呤唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、 鲁 三唑基、1，2,4,嘧二唑基、嗒畊基、喳嘮啉基、酞畊基、咪 吐并[l，2-a]p比淀基、咪吐并[2，l-b]p塞峻基、苯并吱咕基、κ丨 噪基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喹啉基、 咪吐基、嘧吩并吡啶基、喳唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯 并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜㈤哚基、 1，2,4-三畊基、苯并嘧唑基等。 ’’芳烷基”或”芳基烷基”意指芳基-烷基_，其中芳基及烷基 如前述。較佳之芳燒基包括低碳燒基。適宜芳燒基之非限 鲁 制實例包含苄基、2-苯乙基及莕基甲基。經由烷基與母基 _ 團鍵結。 ， π燒基芳基π意指燒基-芳基，其中燒基及芳基如前述。較 佳之烷基芳基包括低碳烷基。適宜烷基芳基之非限制實例 為甲苯基。經由芳基與母基團鍵結。 π環烷基”意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約1〇 個碳原子之非芳族單-或多環系統。較佳之環燒基虎含有約 -20- 87251.doc 200413377 5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個"環系統取代 基”取代’其可相同或不同且如前述定義。適宜單環環烷基 <非限制實例包含環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。 適宜多環環烷基之非限制實例包含丨_十氫萘基、原冰片基 、金剛烷基等。 鹵素'昆、指氟、氯、溴或琪。較佳為氟、氯及溴。 系統取代基”意指附接至芳族或非芳族環系統之取代 基，其可置換在例如環系統所提供之氮上。環系統取代基 -可相同或不同，各獨立選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷基 φ 芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基 、万氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、自基、硝基、氰基 、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、 雜芳硯基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、ΥΐΥ2Ν· 、Υ^Ν-烷基…YiY2NC(〇)及YiY2NS〇2_，其中 1及丫2可 相同或不同且獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基所成之組 群。 參 才隹裒基思和包括約3至約1 〇個環原子，較好約$至約1 〇 -個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統中一 · 或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫（單獨或組合） 。環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環基含有 t 5至約6個環原子。雜環基名稱之字首氮雜、氧雜或硫雜 刀別…、和存在有氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基環中 任何_NH可以經保護方式存在例如-N(Boc)、_N(CBz)、 87251.doc • 21 - 200413377 -N(Tos)基等此經保護基團亦視為本發明之一部分。該雜 ί哀基可視情況經一或多個”環系統取代基,，取代，其可相同 或不同且如本文足義。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化 成對應之Ν-氧化物、S-氧化物或s，S-二氧化物。適宜單環雜 %基環之非限制實例包含哌啶基、吡咯啶基、哌畊基、嗎 啉基、硫嗎啉基、嘧唑啶基、丨，4_二氧環己基、四氫呋喃基 、四氫嘧吩基等。 品注意本發明之含雜原子之環系統中，在相鄰於N、0或 S之碳原子上無羥基且在相鄰其他雜原子之碳上無n或s基 _ 。因此，例如，下列環中：

-OH基不直接鍵結至標記為2及5之碳上。 π炔基烷基”意指炔基-烷基-，其中炔基及烷基如前述。較 佳之炔基含有低碳炔基及低碳烷基。經由烷基鍵結至母基 團上。適宜炔基烷基之非限制實例包含炔丙基甲基。 _ ”雜芳烷基11意指雜芳基-烷基-，其中該雜芳基及烷基如前 -述。較佳之雜芳烷基含有低碳烷基。適宜芳烷基之非限制 . 實例包含吡啶基甲基及喳啉-3-基甲基。經烷基鍵結至母基 團上。 π羥基烷基”意指Η0-烷基-，其中烷基如前述。較佳之羥 基烷基含低碳烷基。適宜羥基烷基之非限制實例包含羥基 甲基及2-羥基乙基。 87251.doc -22- 200413377 π醯基’’意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基，其中 各種基如前述。經由該羰基鍵結至母基團。較佳之醯基含 低碳燒基。適宜醯基之非限制實例包含甲si基、乙BS基及 丙驢基。 ”芳醯基’’意指芳基-c(o)-基，其中芳基如前述。經由該羰 基键結至母基團。適宜芳醯基之非限制實例包含苯甲醯基 及1-莕甲醯基。 π烷氧基’’意指烷基-0-基，其中烷基如前述。適宜烷氧基 之非限制實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基 及正丁氧基。係經該醚氧键結至母基團。 ’’芳氧基”意指芳基基，其中芳基如前述。適宜芳氧基 之非限制實例包含苯氧基及莕氧基。係經由該醚氧鍵結至 母基團。 π芳烷氧基”意指芳烷基-0-基，其中芳烷基如前述。適宜 芳烷氧基之非限制實例包含芊氧基及1-或2-莕基甲氧基。係 經由醚氧鍵結至母基團。 π烷硫基”意指烷基-S-基，其中烷基如前述。適宜烷硫基 之非限制實例包含甲硫基及乙硫基。係經由該硫鍵結至母 基團。 ’’芳硫基”意指芳基-S-基，其中芳基如前述。適宜芳硫基 之非限制實例包含苯硫基及萘硫基。係經由該硫键結至母 基團。 π芳烷硫基”意指芳烷基-S-基，其中芳烷基如前述。適宜 芳硫基之非限制實例為苄硫基。係經由該硫键結至母基團。 -23- 87251.doc 200413377 ”烷氧基羰-基”意指烷基-0-C0-基。適宜烷氧基羰基之非 限制實例包含甲氧基羰基及乙氧基羰基。係經由該羰基鍵 結至母基團。 ”芳氧基羰基”意指芳基-o-c(o)-基。適宜芳氧基羰基之非 限制實例包含苯氧基羰基及莕氧基羰基。係經由該羰基鍵 結至母基團。 ”芳烷氧基羰基n意指芳烷基-o-c(o)-基。適宜芳烷氧基羰 基之非限制實例為苄氧基羰基。係經由該羰基鍵結至母基 團。 ’’烷基磺醯基”意指烷基-s(o2)-基。較佳之基為其中烷基 為低碳烷基者。係經由該磺醯基鍵結至母基團。 ”芳基磺醯基”意指芳基-s(o2)-。係經由該磺醯基鍵結至 母基團。 π經取代π意指在所指定之原子上之一或多個氫經選自所 示基置換，但在既有環境下不超過所指定原子之正常價數 ，且該取代產生穩定化合物。適宜取代基及/或變數之組合 若可導致穩定化合物則均可行。π安定化合物π或”安定結構’f 意指化合物充分穩定而可自反應混合物單離至可用程度之 純度並調配成有效之治療劑。 ”視情況經取代π意指經特定基、殘基或基團之視情況取 代。 需了解說明書、反應圖、實例及表中之具未滿足價數之 任何雜原子係假設具有氫原子以滿足該價數。 當化合物中之官能基稱為’’經保護f’時，此意指該基為經 -24- 87251.doc 200413377 改質態以在化合物進行反應時，排除在所保護位置上不需 要之副反應？適宜保護基將可由熟知本技藝者所了解且可 參考標準教科書如T.W· Greene等人，有機合成之保護基 (1991)，Wiley，紐約。 當任何變數（如芳基、雜環基，R2等）在任何構成或式in 中出現一次以上時，其各次出現之定義在每一次其他出現 時各有其獨立之定義。 本文所用之”组合物"欲包含包括特定量之特定成分之產 品，以及直接或間接源自組合特定量之特定成分之任何產 物0 本發明化合物之前藥及溶劑化物亦包含於本文。本文所 用之”前藥，，代表為藥物前驅物且在對個體投藥後經代謝或 化學過程歷經化學轉換產生式m化合物或其鹽及/或溶劑 化物之化。物。則藥之討論見於τ·出即咖及V.如叫 研讶a系列之作為新穎遞送系統之前藥（1987) 14及 藥物汉计中〈生物可逆載劑，(198乃Ed_d B· R〇che編輯 ’吴國醫藥協會及派拉蒙出版社，兩者均併於本文供參考。 ”溶劑化物”意指本發明化合物與一或多種溶劑分子之物 ㈣合。此物理結合包含變化程度之離子及共價鍵結，包 氫鍵某二例中，洛劑化物在例如一或多種溶劑分子併 入結晶固體之晶格時，將可單離。，,溶劑化物，，包含溶液相 及：單離溶劑化物兩者。適宜溶劑化物之非限制實例 醇-T醇鹽等。”水合物,,為其中溶劑分子為出〇之溶劑 87251.doc 25- 200413377 物 $ & /σ療有政！··意欲描述本發明化合物或組合 =效抑制CDK⑷且因此可產生所需治療、㈣ 預防效果之量。 ^ 、式ΠΙ化合物可形成鹽，其亦在本發明範圍内。有關本文 《式ΠΙ化合物應了解有關其鹽類，除非另有說明。本文所 用^鹽（類），，代表與無機及/或有機酸形成之酸性鹽以及盘 無機及/或有機驗形成之驗性鹽。此外，當式m化合物同時 含有驗性基團如（但不限於）錢或咪錢酸性基圏如（但不 限於）¾酸時，可形成兩性離子（，·内鹽"）且包含在本文所用 之，，鹽（類）"名1司中。〃醫藥可接受性（亦即非毒性生理可接 受)鹽較佳，但亦可使用其他鹽。式職合物之鹽可例如藉 式III化合物與某量之酸或鹼，例如等當量之酸或鹼，在介 質如其中鹽可沉澱之介質中或在水性介質中反應，接著凍 乾而形成。一般被視為適合自鹼性（或酸性）醫藥化合物形成 醫藥可接受性鹽之酸（及鹼）討論於例如s. Berge等人，醫藥 科學期刊（1977) MU1 1-19 ; P. Gould，國際醫藥期刊（1986) 11 201-217 ; Anderson等人，醫藥化學實務（1996)，學院出 版社，紐約；及橘皮書（食品藥物管理局，華盛頓D C•之網 站）；及P· Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (編輯），醫藥 鹽手冊：性質、選擇及用途（2002)，國際聯合純化學及應用 化學第330-331頁。該等揭示併入本文供參考。 例舉之酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯績酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽 -26- 87251.doc 200413377 、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷硫酸鹽、乙烷磺酸 鹽、反丁缔二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽 、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽、2-#呈 基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁晞二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲 基硫酸鹽、2-莕績酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙 羥莕酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽 、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸 鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如本文所述者）、酒石酸鹽、硫代氰酸 鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。 例舉之鹼性鹽包含銨鹽、驗金屬鹽如鈉、經及鉀鹽、鹼 土金屬鹽如鈣及鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽、與有機鹼（例如有機胺） 如苄星（benzathines)、二乙胺、二環己基胺、水化胺 (hydrabamine)(與N，N-雙（脫氫松香基）乙二胺所形成）、N-甲 基-D-葡糖胺、N-甲基葡糖醯胺、第三-丁基胺、哌畊、 本基環己胺、膽固酵、丁醇胺（tromethamine)之鹽、及與胺 基酸如精胺酸、離胺酸等之鹽。鹼性含氮基可以例如低碳 烷基li (如甲基、乙基、及丁基氯化物、溴化物及碘化物） 、硫酸二烷酯（如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯）、長鏈卣化 物（如癸基、月桂基、肉苴蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及 碘化物）、芳烷基齒化物（如芊基及苯乙基溴化物）等予以四 級化。 所有此酸鹽及驗鹽欲在本發明範圍内之醫藥可接受㈣ 且所有酸及㈣被視柄等於游_、之本發明目的之對應 化合物。 87251.doc -27- 200413377 式III化合物及其鹽、溶劑化物及前藥可存在為其互變體 (例如醯胺或〜亞胺基醚）。所有此互變態在本文中為本發明之 一部分。 本化合物（包含該化合物之鹽、溶劑化物及前藥以及前藥 之鹽及溶劑化物）之所有立體異構物（例如幾何異構物、光學 異構物等）例如因各種取代基之不對稱碳而存在之異構物 (包含對映異構物，其甚至可在無不對稱碳時亦存在）、旋轉 異構物、拓樸異構物及非對映異構物均在本發明範圍内。 本發明化合物之個別立體異構物可為例如實質上不含其他 異構物或可與例如消旋異構物或與所有其他或其他所選擇 之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如IUPAC 1974 命名法所定義之S或R組態。使用”鹽”、”溶劑化物”、”前藥” 等名詞欲同等地應用於本發明化合物之對映異構物、立體 異構物、旋轉異構物、互變體、位置異構物、消旋物或前 藥之鹽、溶劑化物及前藥。 本發明化合物具有藥理性質；尤其，式III化合物可能為 蛋白質激酶如週期素依賴性激酶（CDKs)例如CDC2 (CDK1) 、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7及 CDK8之抑制劑。 式III之新穎化合物預期可用於治療增殖性疾病如癌症、自 動免疫疾病、病毒及病、真菌疾病、神經學/神經退化失調 、關節炎、發炎、抗-增殖（如眼睛視網膜病）、神經元、禿 髮及心臟血管疾病。該等疾病及失調許多列於前面引述之 US 6,413,974，其揭示併於本文供參考。 更詳言之，式III化合物可用於治療各種癌症，包含（但不 -28- 87251.doc 200413377 限於）下列：癌瘤包含（但不限於）膀胱癌、乳癌、結腸癌、 腎癌、肝癌'肺癌（包含小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵 巢癌、胰癌、胃癌、頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌（包 含鱗狀細胞癌）； 淋巴樣系之造血腫瘤，包含白血癌、急性淋巴白血癌、 急性淋巴胚細胞白血癌、B-細胞淋巴癌、T-細胞淋巴癌、 霍金氏（Hodgkins)淋巴癌、非霍金氏淋巴癌、髮細胞淋巴癌 及布克特氏（Burkett，s)淋巴癌； 骨髓系之造血腫瘤，包含急性及慢性骨髓性白血癌、脊 髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血癌； 間葉源腫瘤，包含纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； 中樞及末梢神經系統之腫瘤，包含星細胞瘤、神經母細 胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；及 其他腫瘤，包含黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、 外生性色素頸瘤、keratoctanthoma、甲狀腺卵胞癌及卡波西 氏（Kaposi’s)肉瘤。 由於CDKs —般在調節細胞增殖上之主要角色，因此抑制 劑可作為可逆之制細胞劑，其可用於治療具有異常細胞增 殖特徵之任何疾病，如良性前列腺肥大、家族性腺瘤息肉 病、神經纖維瘤、動脈硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癖 、絲球體腎炎、血管造型術或血管手術後之再阻塞、肥大 瘢形成、發炎性腸疾病、移植排斥、内毒素休克及真菌感 染。 式III化合物亦可用於治療阿茲海默氏疾病，如最近發現 87251.doc -29- 200413377 CDK5與腦脊-髓（tau)蛋白質之磷醯化有關所教示（生物化學 期刊（1995) 741-749)。 式III化合物可誘發或抑制細胞凋亡。細胞凋亡反應為各 種人類疾病之異常現象。式III化合物作為細胞凋亡之調節 劑將可用以治療癌症（包含但不限於前述類型者）、病毒感染 (包§但不限於泡參病母、症病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、 Smdbis病毒及腺病毒）、預防HIV-感染之個體之AIDS發展、 自動免疫疾病（包含但不限於全身性狼瘡、紅斑、自動免疫 调節之絲球體腎炎、風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾 病及自動免疫糖尿病）、神經退化疾病（包含但不限於阿茲海 默氏疾病、AIDS-相關痴呆、帕金森氏（parkinson，s)疾病、 肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜癌、脊肌肉萎縮及小腦 退化）、脊髓發育不良徵候群、成血不全性貧血、與心肌梗 墓有關之缺血性損傷及再灌注損傷、節律不整、動脈硬化 、毒素誘發或酒精相關性肝疾病、血液學疾病（包含但不限 於慢性貧血及成血不全性貧血）、肌肉骨骼系統之退化疾病 (包含但不限#骨質疏鬆症及關節炎）、阿斯匹靈敏感性鼻竇 炎、囊腫纖維化、多發性硬化、腎疾病及癌疼痛。 式III化合物作為CDKs抑制劑可調節細胞rna及DNA合 成量。該等藥劑因此可用於治療病毒感染（包含但不限於 HIV、人類乳頭狀瘤病毒、泡疹病毒、痘病毒、非洲淋巴細 胞瘤病毒、Sindbis病毒及腺病毒）。 式III化合物亦可用於化學預防癌症。化學預防定義為藉 阻斷起始之突變事件或藉阻斷已被傷害之惡性瘤細胞前之 -30- 87251.doc 200413377 發展而抑制侵入性癌發展或抑制腫瘤復發。 式III化合物亦可用以抑制腫瘤血管形成及遷移。 式III化合鉍亦可作為其他蛋白質激酶如蛋白質激酶c、 her2、rafl、MEK1、MAP激酉每、EGF受體、PDGF受體、IGF 受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl之抑制劑且因此可有 效治療與其他蛋白質激酶有關之疾病。 本發明另一目的係治療患有受CDKs調節之疾病或病況 之哺乳類（如人類）之方法，係對該哺乳類投與治療有效量之 至少一種式III化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑 化物。 式III化合物之較佳劑量約0.001至500毫克/公斤體重/天 。特佳之劑量約0.01至25毫克/公斤體重/天之式in化合物或 遠化合物之醫樂可接受性鹽或溶劑化物。 本發明化合物亦可與一或多種抗癌症療法如放射療法及 /或一或多種抗癌劑組合（一起或依序投予）投藥，該抗癌劑係 選自制細胞劑、細胞毒素劑（例如但不限於DNA相互作用藥 劑（如順鼠胺銘或多索鹵賓（doxorubicin)));坦燒（taxanes)(如 坦羅特（taxotere)、坦醇（taxol));拓樸異構酶II抑制劑（如依 拢塞（etoposide));拓樸異構酶I抑制劑（如艾諾泰肯 (irinotecan)(或 CPT-11)、肯拢斯塔（Campt〇star)或托譜泰肯 (topotecan))，小管相互作用劑（如帕克利坦（paciitaxel)、多 基坦（docetaxel)或艾譜塞酮（ep〇thil〇ne));荷爾蒙劑（如坦墨 希分（tamoxifen));胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶抑制劑（如5-氟尿喊淀）；抗-代謝劑（如胺甲喋呤（methoxtrexate));燒化劑 -31- 87251.doc 200413377 (如泰默醯胺（temozolomide)(TEMODARTM 購自 Schering· Plough公司，〜Kenilworth，紐澤西州）、環磷酸胺）；法呢基 蛋白質轉移酶抑制劑（如 SARASARTM(4-[2-[4_ [(11R)_3,10· 二溴-8-氯-6，11-二氫-51^苯并[5,6]環庚并[1，2-1)]吡啶-11-基] -1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧醯胺）或SCH 66336購自 Schering-Plough公司，Kenilworth，、紐澤西州）、替普法尼 (tipifarnib)(Zarnestra®或 R115777，購自 Janssen醫藥公司）、 L778,123 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，購自Merck公司，白 宮區，紐澤西州），BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑 ，購自 Bristol-Myers Squibb醫藥公司，Princeton，紐澤西州） 、訊號傳導抑制劑（如愛利沙（Iressa)(購自Astra Zeneca醫藥 公司，英國）、塔希瓦（Tarceva) (EGFR激酶抑制劑）、對EGFR 之抗體（如C225)、GLEEVECTM (C-abl激酶抑制劑，購自 Novartis醫藥公司，East Hanover，紐澤西州）、干擾素如干擾 酮（intron)(購自 Schering-Plough 公司）、Peg-干擾酮（Peg-Intron)(購自Schering-Plough公司）、荷爾蒙治療組合、芳族 酶組合、ara-C、阿霉素（adriamycin)、胞色燒（cytoxan)及葛 希塔賓（gemcitabine)。 其他抗癌劑（亦稱為抗贅瘤劑），包含（但不限於）尿嘧啶氮 芥、氮芥（Chlormethine)、艾法酸胺（Ifosfamide)、美法侖 (Melphalan)、苯丁 酸氮芥（Chlorambucil)、柏溴燒 (Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代 磷酸胺（Triethylenethiophosphoramine)、馬利蘭（Busulfan)、 卡默斯汁（Carmustine)、羅姆斯汀（Lomustine)、斯特峻辛 -32- 87251.doc 200413377

(Streptozocin)、達卡貝畊（Dacarbazine)、氟索利淀 (Floxuridine>、塞塔賓（Cytarabine)、6·氫硫基嘌呤、6-硫代 胍、磷酸氟達賓（Fludarabine phosphate)、崎利銘（oxaliplatin) 、雷可瓦寧（leucovorin)、吟利銘（ELOXATIN™，購自 Sanofi-Synthelabo 醫藥公司，法國）、分妥斯達汀（Pentostatine) 、長春驗、長春新驗、長春地辛（Vindesine)、平陽黴素 (Bleomycin)、更生黴素（Dactinomycin)、柔紅黴素（Daunorubicin) 、多索鹵賓（Doxorubicin)、艾比鹵賓（Epirubicin)、艾達鹵賓 (Idarubicin)、光輝黴素（Mithramycin)、去氧助間型黴素 (Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (Mitomycin-C)、L-門冬醯 胺酶、替尼泊（Teniposide) 17α·乙決基雌二醇、已晞雌酴、 睪酮、潑尼松（Prednisone)、氟甲睪酮（Fluoxymesterone)、 多莫斯坦酮丙酸鹽（Dromostanolone propionate)、睪内酉旨 (Testolactone)、甲地孕酮乙酸鹽（Megestrolacetate)、甲基潑 尼松、甲基睪丸酮、強的松（Prednisolone)、鼻浪花 (Triamcinolone)、氯婦雌醚（Chlorotrianisene)、經孕酮 (Hydroxyprogesterone)、胺鹵米特（Aminoglutethimide)、雌莫 斯、;丁（Estramustine)、甲經孕酮乙酸鹽（Medroxyprogesteroneacetate) 、利普胺（Leuprolide)、福特胺（Flutamide)、技瑞米分 (Toremifene)、高瑞林（goserelin)、順氯胺銘、破胺銘 (Carboplatin)、經基尿素、胺沙林（Amsacrine)、普卡貝_ (Procarbazine)、米多坦（Mitotane)、米托山酮（Mitoxantrone) 、左米梭（Levamisole)、納瓦賓（Navelbene)、胺斯塔峻 (Anastrazole)、雷塔吐（Letrazole)、卡配晞塔賓（Capecitabine) 87251.doc -33- 200413377 、雷羅色分(Reloxafine)、多羅塞分（Droloxafine)或六甲蜜胺。 右洞配為固足劑量，此組合產物利用本文所述劑量範圍 内（本發明化合物及其他在其劑量範圍内之醫藥活性劑。 例如，CDC2抑制劑歐樂姆辛（〇1〇mucine)已發現與已知之細 胞毒素劑在誘發細胞凋亡中有相乘作用（細胞科學期刊 (1995) M，2897)。式in化合物與已知抗癌劑或細胞毒素劑 當不適合調配在一起時，可依序投藥。本發明不限於依序 才又樂，式III化合物可在已知抗癌劑或細胞毒素劑投藥前後 才又藥。例如’週期素依賴性激酶抑制劑黃素比多醇 (flavopiridol)之細胞毒素活性受抗癌劑投藥順序之影響。

Cancer Research，（1997) 3375。此技術為熟知本技藝者 以及參予之醫師所悉知。 據此，本發明一目的係包含組合物，其包括某量之至少 一種式III化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物及某量之 一或多種抗癌療法及選自上述之抗癌劑，其中化合物/治療 之量導致所需之治療效果。 本發明化合物之醫藥性質可藉數種藥理分析確認。後述 此例舉之藥理分析已利用本發明化合物及其鹽進行。 本發明又有關醫藥組合物，其包括至少一種式化合物 或該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物及至少一種醫藥 可接受性載劑。 就自本發明所述化合物製備醫藥組合物而言，惰性之醫 藥可接受性載劑可為固體或液體。固體劑型包含粉劑、銳 劑、可分散顆粒劑、膠囊、藥囊及栓劑。該粉劑及錠劑可 87251.doc -34- 200413377 包括約5至終95%活性成分。適宜之固體載劑為本技藝已知 ’例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、粉劑 、藥囊及膠囊可使用為適合經口投藥之固體劑型。醫藥可 接受性載劑及製造各種組合物之方法實例可見於Α· Gemiaro (編輯），雷明頓藥理科學第18版（199〇)，施仏出版 公司，Easton，賓州。 液怨製劑包含溶液、懸浮液及乳液。實例可述及水或水_ 丙一醇溶液用以非經腸道注射或添加甜味劑及霧濁劑供口 服溶液、懸浮液及乳液。液態製劑亦可包含鼻内投藥之溶 液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液及粉劑固體，其可 與醫藥可接受性載劑如惰性壓縮氣體如氮氣組合。 亦包含固態製劑，其在欲使用前才轉化成液體劑型供口 服或非經腸道投藥。此液態劑型包含溶液、懸浮液及乳液。 本發明化合物亦可經皮遞送。該經皮組合物可製成乳霜 、乳劑、氣溶膠及/或乳液且可包含於基質或儲存形式之經 皮貼片中，如本領域就本目的所習知者。 本發明化合物亦可經皮下遞送。 較好該化合物口服投藥。 較好’該醫藥組合物呈單位劑型。此劑型中，該製劑次 分成含適當量活性成分之式一大小劑型，如達到所需目的 之有效量。 單位製劑中活性化合物之量可自約1毫克至約ι〇〇毫克， 較好約1毫克至約5〇毫克，更好自約1毫克至約。毫克之間 87251.doc -35- 200413377 變化或調整」依據特定用途而定。 所用確實劑I可視病患需求及欲治療病況之嚴重度而定 。對特足狀況決定適當劑量療程在本領$熟知範圍内。為 便利起見，總日劑量可分成數次且如所需在一天内分次投 藥。 本發明化合物及/或其醫藥可接受性鹽之投藥量及次數 將可依據臨床醫師考慮如病患年齡、病況及大小以及欲治 療病徵嚴重性等因素而調整。對口服投藥之典型推薦日劑 1可自約1笔克/天至約500毫克/天間之範圍，較好1毫克/天 至200毫克/天，分兩次至四次投藥。 本發明另一目的係包括醫藥有效量之至少一種式m化合 物或該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物及醫藥可接受 性載劑、載體或稀釋劑之套組。 本發明另一目的係包括有效量之至少一種式ΙΠ化合物或 該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物及至少一種上述抗 癌療法及/或抗癌劑之套組，其中該兩種或多種成分之量導 致所需治療效果。 本文揭示之發明由下列製劑及實例加以舉例，但非用以 限制本發明。其他機制路徑及類似結構將為本技藝者所悉 知0 當提出 NMR數據時，在 Varian VXR-200 (200 ΜΗζ，、 Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)上獲得 4 光譜並以自Me4Si之下磁場ppm數表示，括弧内為質子數、 多重峰及偶合常數（赫茲，Hz)。當報導LC/MS數據時，使用 87251.doc -36- 200413377 應用生物系統八卩1-100質譜儀及島津80^-10人1^管柱進行 分析：Altech鉑C18，3微米，33毫米x 7毫米ID ;梯度流速 :0分鐘-10% CH3CN、5分鐘-95% CH3CN、7分鐘-95% CH3CN 、7.5分鐘-10% CH3CN、9分鐘-停止。提供駐留時間及所觀 察之母離子。 下列溶劑及試劑可藉其縮寫表示於括弧内： 薄層層析：TLC 二氯甲烷：CH2C12 乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc 甲醇：MeOH 三氟乙酸：TFA 三乙胺：Et3N或TEA 丁氧基羰基·· n-Boc或Boc 核磁共振分光計：NMR 液體層析質譜儀：LCMS 高解析質譜儀：HRMS 毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 克：g 毫克：mg 室溫或rt (周圍）：約25°C。 實例 通常，本發明化合物可經由下述反應圖1所述之一般路徑 87251.doc -37- 200413377 製備。 反應圖1

2 3 一 丁醇鉀及甲酸乙酯處理起始物腈獲得中間物晞醇 2 ’其以聯胺處理獲得所需3_胺基吡唑。號數3之化合物與 號數週當官能基化酮酯縮合獲得吡啶酮6,如反應圖3所 不。此一般路徑中所用之酮基酯為市售或可如反應圖2所說 明般製得。 反應圖2

rnh2 k2co3； ch3cn 當R2等於 號數9之氯化物可藉pocu處理吡啶酮8而製備 87251.doc -38- 200413377 Η，此位置之取代對號數9之化合物而士，π 阳&可能藉親電子性 鹵化、醯化及各種其他親電子性芳族取代作用進/一 N7-胺基官能基之併入可經由號數9之化合物與適當胺反 應而置換該氯化物，如反應圖3所示。 當唬數6之化合物中R3 = 0Et，則號數12之二氯化物易藉反 應圖4所述般製備。7-氯化物之選擇性置換可獲得號數13之 化a物’其可易於轉化成號數14之產物。 反應圖4

13 14 製備例^ 製備你u

87251.doc -39- 200413377 依循德國專利DE 19834047A1第19頁之程序。於KOtBu (6.17克，0·055莫耳）之無水THF(4〇毫升）溶液中，滴加環丙 基乙腈（2.0克，0.025毫莫耳）及甲酸乙酯（4 〇7克，〇 〇55毫莫 耳）之無水THF(4毫升）溶液。立即形成沉澱。此混合物攪拌 12小時。在真空下濃縮且殘留物與Et2〇 (5〇毫升）攪拌。傾 析且所得殘留物以玢2〇 (2 χ 5〇毫升）洗滌且真空自殘留物 移除EhO。殘留物溶於冷卻之η2〇 (2〇毫升）中並以12nhci 調整至pH 4-5。混合物以CH2C12(2 χ 5〇毫升）萃取。合併有 機層，以MgSCU脫水並真空濃縮獲得褐色液體之醛。 步驟B :

(1.95克’ 0.039莫耳）及ι·8克（0 029莫耳）冰醋酸（丨8克，〇 〇29 莫耳）溶於EtOH (1〇毫升）中。回流6小時並真空濃縮。殘留 物於CH^Cl2 (150毫升）中攪拌且pH以1N Na〇H調整至9。有 製備例1步驟A之產物（2·12克，〇〇195莫耳）、ΝΗ2ΝΗ2·Η2〇 機層以良鹽水洗;條，以MgS〇4脫水並真空濃、縮，獲得蝶質 橘色固體產物。 製備例2-3 基本上同製備例1所述程序，僅以表2攔2所示之腈替代， 獲得表2欄3之化合物： 87251.doc 200413377 製備例4

OEt 此反應如（Κ·0· Olsen，有機化學期刊（198乃公，453卜 4536)所述般進行。因此，於二異丙基酸胺麵之thf攪;拌溶 液中在-65°C至-70°C滴加剛蒸餾之乙酸乙酯。所得溶液攪拌 30分鐘且以THF溶液添加醯氯。反應混合物在巧〗^至刀 攪拌30分鐘接著藉添加1 n HC1溶液終止。所得兩相混合物 溫至周圍溫度。所得混合物以Et0Ac (100毫升）稀釋且收集 有機層。水層以EtOAc (1〇〇毫升）萃取。合併有機層，以食 鹽水洗滌，脫水（Naecu)並真空濃縮，獲得粗製/3-酮基酯 ，其用於隨後縮合反應。 製備例5-1 0 : 基本上同製備例4所述程序，僅以表3攔2所示之醯氯替代 ’獲知表3攔3之-g同基酯： 87251.doc -41 - 200413377 表3 製備 例 襴2 欄3 數據 5 OC^1 〇 〇 ^^OMe 產率=99% LCMS: MH+ = 223 6 χγ^α MeO'^Y OMe OMe 產率=99% LCMS:MH+ = 253 7 '(fCci Cl C^°Et Cl 產率= 80% LCMS: MH+ = 261 8 c/ci 產率=93% MH+ = 199 9 从 I 〇 〇 ^^〇Et 產率=93% 10 Ο1。1 OC^0" 產奉=100% 製備例11 :

R 叉。Η

〇Et 於酸之THF溶液中添加Et3N，接著在-20至-30°C添加氯甲 酸異丁酯。混合物在-20至-30°C攪拌30分鐘後’在氬氣中濾 除三乙胺鹽酸鹽，且濾液添加至-65至-70°C之LDA-EtOAc -42- 87251.doc 200413377 反應混合物如方法A所述般製備）中。添加IN HC1後’接著 例行操作反應混合物並蒸發溶劑，單離粗製之万基醋。 該粗製物質用於隨後縮合反應。 制備例 12-13.12 基本上同製備例11所述相同條件，僅以表4欄2所示之叛 酸替代，獲得表4欄3之化合物： 表4 製備—例 攔2 欄3 數據 12 err errr 產率= 99% MH+ = 213 13 άτ ότχ0Β 產率=70% MH+ = 275 13.10 c/01 〇 o Q^oe 產率=99 MH+=199 13.11 ⑽Ο1。1 〇 〇 r-AAoB CbzN^J 產率=99 MH+ = 334 13.12 〇 cbzrj^j^ci 〇 〇 Cbz〔^^^OEt 產率=99 MH+ = 334 43- 87251.doc 200413377 製備例14 : 一

3-胺基峨唆（2.0克’ 24.07¾莫耳）及笨甲驢基乙酸乙酯 (4·58毫升，1.1當量）之AcOH(15毫升）溶液回流加熱3小時。 反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。所得固體以Et〇Ac稀釋 並過濾獲得白色固體（2·〇4克，4〇%產率）。 製備例15-32.15 ： ’僅以表5欄2所示之胺 得表5攔4之化合物： 基本上同製備例14所述相同程序 基吡唑及表5欄3所示之酯替代，庐

87251.doc -44- 200413377 16 nh2 Η 〇 17 NH〇 Η 〇〇 cf3 cf3 〜 〇 18 νη2 Η 〇 〇 〇 19 νη2 Η 〇 Ο >j^^O^CH3 〇 20 Η 〇 〇 〇 21 -Χ/ΝΗ2 Η- 〇 〇 (〇^^^〇八(^3 〇 22 ch3 {νη2 Η 〇 〇 八 ch3 〇 23 νη2 Η dJO^H3 〇 -45- 87251.doc 200413377

87251.doc -46-

3 3 直備製

NC

:N

NH 2

奉甲醯基乙酸乙酯（U6毫升，ι·ι當量）及3-胺基-4-氰 吡唑（1·〇 克，9·25φ 莫耳）<Ac〇H (5〇 毫升）&Η2〇 (1〇毫 j 溶液回流加熱72小時。所得溶液冷卻至室溫，真空濃縮 並以EtOAc稀釋。過濾所得沉澱，以£(〇人(；洗滌且真空乾; 8725 Ldoc -47- 200413377 (0·47克，21%產率）。 製備例33.10、：

依循US專利3,907,799之程序。鈉（2.3克，2當量）逐次添加 至EtOH (150毫升）中。當鈉完全溶解時，添加3-胺基吡唑2 克，0.05莫耳）及丙二酸二乙酯（8.7克，1.1當量）且所得溶液 加熱回流3小時。所得懸浮液冷卻至室溫並過滤。濾餅以 EtOH (100毫升）洗滌並溶於水（250毫升）中。所得溶液於冰 浴中冷卻且pH以濃HC1調整至1-2。過濾所得懸浮液，並以 水（1〇〇毫升）洗滌及真空乾燥獲得白色固體（4 75克，63%產 率）。 製備例33.H-U 19 : 僅以表5.1欄2所示 基本上同製備例33· 1〇所述相同程序，僅以 之化合物替代，獲得表51攔3之化合物： 表5·1

87251.doc -48- 200413377 製備例34:—

製備例14所製備之化合物（1·〇克，4·73毫莫耳）<p〇ci3(5 耄升）及吡啶（〇·25毫升）溶液在室溫攪拌3天。所得漿液以 EhO稀釋，過滤且固體殘留物以玢2〇洗滌。合併之玢2〇洗液 冷卻至(TC並以冰處理。當發生激烈反應，所得混合物2以H2〇 稀釋、，分離且水層以Et2〇萃取。合併之有機相以Η2〇及飽和 NaCl洗滌，以NajO4脫水，過濾及濃縮，獲得淡黃色固體 (〇·86克，79%產率）。LCMS: MH+=230。 製備例35-53.15 : 基本上同製備例34所述相同程序，僅以表6欄2所示之化 合物替代’獲得表6欄3之化合物： 表6

87251.doc -49- 200413377

87251.doc -50- 200413377

87251.doc -51 -

製備例53JA ci

Cl POCh (62毫升）在氮氣下冷卻至及添加二甲基苯胺 (11.4克，2.8當量）及製備例33.10製備之化合物（4.75克’ 0.032莫耳）。反應混合物溫至6〇°C並攪拌隔夜。反應混合物 冷卻至30°C並減壓蒸除POCU。殘留物溶於CH2C!2 (300毫升） 87251.doc -52- 200413377 並倒入冰上-。攪拌15分鐘後，混合物之PH以固體NaHC03 调整至7-8。分離層且有機層以h2〇 (3 X 2〇〇毫升）洗滌，以 MgSCU脫水，遍濾並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5〇:5〇 CH2C12:己燒溶液作為溶離液，溶離該二甲基苯胺。溶離液 接著改變成75:25 CH2C12:己烷以溶離所需產物（4.58克，77% 產率）。MS MH+=188。

复i例 53.17'、V1R 基本上同製備例53· 16所述相同程序，僅以表6.10欄2所示 之化合物替代，獲得表6.10欄3之化合物： 表 6.10

製備例54 :

製備例34所製備之化合物（〇1〇克，〇·435毫莫耳 (3¾升）溶液以N_溴丁二醯亞胺（“nbs，，）（〇〇85克，1;1當量） 處理。反應混合物在室溫攪拌丨小時且減壓濃縮。粗產物藉 87251.doc -53- 200413377 快速層析純化使用20% EtOAc之己烷溶液作為溶離液（0.13 克，100%產率）。LCMS: MH+=308。 製備例55-68.15 : 基本上同製備例54所述相同程序，僅以表7欄2所示之化 合物替代，獲得表7欄3之化合物： 表7

87251.doc -54- 200413377

87251.doc -55-

200413377 锲備例69 :

製備例35所製備之化合物（0·3克，1.2耄莫耳）之CH3CN (15毫升）溶液以NCS (0·18克，1.1當量）處理且所得溶液加熱 回流4小時。添加其他NCS (0.032克，0.2當量）且所得溶液 回流攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮且殘留 87251.doc -56- 200413377 物藉快速層析使用20% EtAc之己烷溶液作為溶離液純化 (0·28克，83%產率）。LCMS: ΜΗ+=282。 製備例70 : 基本上同製備例69所述相同程序，僅以表8欄2所示之化 合物替代，獲得表8欄3之化合物： 表8 製備例 攔2 攔3 數據 70 Cl σχχί Cl ~ Yield = 82% LCMS: MH+ = 286 製備例71 :

於製備例34之化合物（1.0克，4.35毫莫耳）之DMF (6毫升） 溶液中添加P0C13 (1·24毫升，3.05當量）且所得混合物在室 溫攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0°C並藉添加冰捕捉過量之 P0C13。所得溶液以1 N NaOH中和，以H20稀釋並以CH2C12 萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，過濾並真空濃縮。粗 產物藉快速層析純化使用5% MeOH之CH2C12溶液作為溶離 液（0.95 克，85%產率）。LCMS: MH+=258。 製備例72 :

CI CI 87251.doc -57- 200413377 於製備例71之產物（0.25克，0.97毫莫耳）之THF溶液中添 加NaBH4 (0.041克，1.1當量）且所得溶液在室溫攪拌隔夜。 反應混合物籍添加H20騾冷並以CH2C12萃取。合併之有機層 以Na2S04脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析純化 使用60:40之己烷：EtOAc混合物作為溶離液（0」7克，69%產 率）。LCMS: MH+=260 0 製備例73 :

製備例72之化合物（0.12克，0.462毫莫耳）、硫酸二甲酯 (0.088毫升，2.0當量）、50% NaOH (0.26毫升）及催化量之 Bu4NBr之CH2C12(4毫升）之溶液在室溫攪拌隔夜。反應混合 物以H20稀釋並以CH2C12萃取。合併之有機物以Na2S04脫水 ，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析使用30% EtOAc之己 烷溶液作為溶離液（0.062克，48%產率）。 製備例74 :

製備例35製備之化合物（0.3克，1.2毫莫耳）、K2C03 (0.33 克，2當量）及4-胺基吡啶（1.1當量）於5毫升CH3CN中反應2 87251.doc -58- 200413377 天並減壓濃縮。殘留物分配於H2〇及CH2C12之間。有機層以 Na2S04脫水！過滤並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5% (10%NH4OH乏MeOH)溶液之CHKl2作為溶離液，獲得所需 產物。 製備例75 :

製備例74之化合物（0.91毫莫耳）、B0C20 (〇·22克，ΐ·ι當 量）及DMAP (0.13克，1·1當量）於二哼烷（10毫升）中在室溫 反應3天。添加額外BOC2〇 (0.10克，0.5當量）並攪拌4小時 。接著真空濃縮，以飽和NaHC03 (15毫升）稀釋並以ch2C12 ^ X 100毫升）萃取。合併之有機層以NajCU脫水，過濾並減壓 濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5% (10% NH4〇H之 MeOH)溶液之CH2C12作為溶離液，獲得所需產物。 製備例76 :

貝負上以製備例5 4所述相同程序’僅替代製備例7 5製備 之化合物，獲得上述產物。 製備例77 : 87251.doc -59- 200413377

製備例76之產物（〇·3毫莫耳）、苯基硼酸（〇〇73克，2〇當 里）、1^〇4(〇.19克，3.0當量）及？(1(??}13)4(〇.〇17克，5莫耳 %)於回流之DME (16毫升）及出0 (4毫升）中反應7小時。所 得洛液冷卻至室溫，以Η" (1〇毫升）稀釋並以(3 X 5〇 毫升）萃取 '合併之有機相以NajCU脫水，過濾並濃縮。粗 產物藉快速層析純化使用2.5% (i〇〇/0 Nh4〇h之Me〇H)之 CHei2溶液作為溶離液，獲得產物。 製備例78

CI

CI

產物藉快速層析純化。 製備例79-81 : 製備例53.15中製備之化合物（〇.25克，13毫莫耳）之二呤 垸（5毫升）溶液中添加听2_(0.47毫升，2〇當量）及3_胺基 甲基峨淀（〇.15毫升’ u當量）。所得溶液在室溫揽掉η小時 。反應混合物以H2〇稀釋並以Et0Ac萃取。合併之有機相以 H2〇及飽和NaC1洗條’以Na2S〇4脫水，過滤並真空濃縮。粗 僅以表8 · 1 〇搁2所示之 基本上同製備例7 8所述相同程序 87251.doc -60- 200413377 化合物替代獲得表8·1〇欄3之化合物··

Br B「

實質上如製備例75所述之相同程序，僅替代製備例80之 化合物，製備上述化合物。 實例1 :

87251.doc 200413377 製備例54之產物（0.875毫莫耳）、4-胺基吡啶（0.12克，1 3 當量）及K2CO3(0.24克，2當量）於CH3CN (5毫升）中，如製備 74所述般反應，獲得產物。 眚例 2-46.18 : 基本上同實例1所述相同程序，僅使用表9欄2及欄3所示 之反應物，製備欄4之化合物： 表9

-62- 87251.doc 200413377

87251.doc -63- 200413377

87251.doc 64- 200413377

87251.doc -65 - 200413377

87251.doc 66- 200413377

87251.doc 67- 200413377

87251.doc 68- 200413377

87251.doc 69- 200413377

87251.doc 70- 200413377 87251.doc 46.11 46.12 46.13 46.14 46.15 46.16

200413377

實例47 :

TFA (0·5毫升）添加至製備例76所製備之化合物（0.16毫莫 耳)之CH2C12 (2.0毫升）之〇°C溶液中且溶液攪拌2.5小時。在4。〇 儲存隔夜，該時又添加額外TFA (0·5毫升）。攪;拌4小時並真 空濃縮。以1 N NaOH中和並以CH^Cl2萃取。合併之有機層 以NajO4脫水，過濾及減壓濃縮。粗產物藉快速層析純化 使用2.5% (10% NH4OH之MeOH)之CH2C1J|液作為溶離液 ，獲得產物。 實例48 :

Cl

M

BocN

Br

N σ j ^ hn'

N

N 步驟A 步驟B

Br

NV

87251.doc -72- 200413377 步騾A : ^ 一 於5-氯加成物之二呤烷/mpEA (2·5/1 ·〇)之溶液中在以滴 加裱戊胺（1.2當量）。所得溶液回流攪拌16小時 ，冷卻至rt 並減壓濃縮。粗物質藉製備性薄層層析（8 χ 1〇〇〇 μΜ)純化。 步驟Β : _ 於實例48步驟Α製備之化合物之CH2Cl2溶液中，在η滴加 TJA (5¾ !)。所得落液在η攪拌18小時且減壓濃縮。粗物

貝再合#、CH2C12中且有機層依序以飽和NaHcc^水溶液（2 X 升）及良鹽水（1 X 2¾升）洗滌。有機層脫水（Na2S〇4)，過 滤及減壓濃縮。粗㈣藉製備㈣層層析（8 χ麵 化。 實例49-58: 基本上同實例48所述相同程序，僅以表_2所示之氯化 物替代，製備表10攔3之化合物： 4^0

87251.doc -73. 200413377

87251.doc -74- 200413377

實例59 :

N

於貫例46.14中製備之化合物之無水乙腈溶液中，在周圍 溫度下滴加TMSI (4當量）。10分鐘後，真空移除乙腈。所得 黃色泡沫以2 N HC1溶液（7毫升）處理接著立即以Et20 (5X) 洗滌。水相之pH以50% NaOH (aq)調整至10且藉NaCl (s)使 溶液飽和接著以CH2C12(5X)萃取，獲得產物。 實例60-62 : 基本上同實例58所述相同程序，僅以表丨丨欄2所示之化合 物替代，製備表11欄3之化合物： 87251.doc •75- 200413377

分析：對本發明化合物之分析可如下進行。 桿病毒架構：週期素E藉PCR選殖入pVL1393 (Pharmingen， La Jolla，加州），而在胺基端添加5個組胺殘基而在錄樹脂 上純化。表現之蛋白質約為45 kDa。CDK2藉PCR選殖入 PVL1393，而在羧基端添加凝血素抗原決定基tag (YDVPDYAS)。表現之蛋白質大小約為34 kDa。 _素製造:表現週期素E及CDK2之重組桿病毒以相等多 價感染力（M0I=5)共同感染至SF9細胞中48小時。藉1000 RPM離心1〇分鐘收取細胞，接著粒片在冰上於5倍粒片體積 之含 50 mM Tris pH 8·0、150 mM NaCl、1% NP40、1 mM DTT 及蛋白酶抑制劑（Roche診斷GmbH，Mannheim，德國）之溶 87251.doc -76- 200413377 胞緩衝液中溶胞30分鍾。溶胞物在15000 RPM旋轉10分鐘且 保留上澄液？ 5毫升鎳珠粒（對一升SF9細胞而言）以溶胞緩 衝液（Qiagen 0mbH，德國）洗滌3次。於桿病毒上澄液中添加 咪唑至終濃度20 mM，接著以鎳珠粒在4°C培育45分鐘。蛋 白質以含250 mM咪唑之溶胞緩衝液溶洗。溶離液於2升含50 mM Tris pH 8.0、1 mM DTT、10 mM MgCl2、100 uM原釩酸 鈉及20%甘油脂激酶緩衝液終滲析隔夜。酵素整份在-70°C 儲存。

體外激酶分析：於低蛋白質結合之96_洞盤（Corning公司 ，Corning，紐約）中進行週期素E/CDK2激酶分析。酵素於 含 50 mM Tris pH 8.0、10 mM MgCl2、1 mM DTT及 0.1 mM 原釩酸鈉之激酶緩衝液中稀釋至終濃度50微克/毫升。該等 反應中所用之受質為衍生自Histon H1 (購自Amersham，英 國）之生物素化之肽。該受質在冰上解凍並於激酶緩衝液中 稀釋至2 μΜ。化合物於10% DMSO中稀釋至所需濃度。對 各激酶反應而言，使20微升50微克/毫升之酵素溶液（1微克 酵素）及20微升2 μΜ受質溶液混合，接著於各洞中與10微升 稀釋化合物混合供測試。激酶反應藉添加50微升2 μΜ ΑΤΡ 及0.1 pCi之33Ρ-ΑΤΡ (購自Amersham，英國）起始。反應在 室溫進行1小時。反應藉添加200微升含0.1% Triton X-100 、1 mM ATP、5 mM EDTA及5毫克/毫升鏈黴肽塗佈之SPA 珠粒（購自Amersham，英國）之終止緩衝液停止15分鐘。該 SPA珠粒接著使用Filtermate環球收取機（Packard/Perkin Elmer生命科學公司）捕捉至96-洞GF/B過濾盤（Packard/ 87251.doc -77- 200413377

Perkin Elmer-生命科學公司）上。藉2 M NaCl洗鲦該珠粒2次 接著以含1%磷酸之2 M NaCl洗滌2次而消除非專一訊號。接 著使用TopCount 96洞液體閃爍計數器（購自Packard/Perkin Elmer生命科學公司）測量放射活性訊號。 ICw測定：自所產生之抑制數據（各重複2次）自8個連續稀 釋抑制化合物之點繪製劑量-相關曲線。化合物濃度相對％ 激酶活性（藉經處理樣品之CPM除以未經處理樣品之CPM 所計算）作圖。為了產生IC5〇值，接著將劑量相關曲線套入 標準S型曲線並藉非線性回歸分析衍生IC5G值。 雖然本發明已藉上述特定具體例加以描述，但對熟知本 技藝者而言之許多選擇、改質及其他變化將為易於推知者 。所有該等選擇、改質及其他變化欲落入本發明之精神及 範圍内。 78- 87251.doc

Claims (1)

1. 200413377 拾、申請專利範圍： 1 · 一種下列結構式所示之化合物

   其中= R為雜芳基，其中該雜芳基可為未經取代或視情況經 一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自由 _素、燒基、芳基、環烷基、-CF3、-〇CF3、CN、-OR5 、-NR5r6、_c(R4R5)n〇R5、-C(02)R5、-C(0)R5、-C(0)NR5R6 、-SR6、_s(〇2)R7、_s(〇2)nr5r6、_n(r5⑼⑹r7、 _n(r5)c(0)r7 及-N(R5)C(0)NR5R6所組成之組群； R係選自由r9、烷基、炔基、芳基、雜芳基、-CF3、 雜壤基烷基、炔基烷基、環烷基、-C(〇)〇R4、經1-6個R9 基取代之燒基（該R9基可相同或不同且各R9基係獨立選 自後述所列之R9)、 θ r(CH2)m〇叫—芳基-N〜8 及〜， ，^ 其中R2之上述定義中該芳基可為未經取代或視情況 經一或多個基團取代，該基團可相同或不同且獨立選自ϋ 由鹵素、CN、-OR5、SR5 …CH2〇R5、弋（〇)r5、、 -S(02)R6、_S(02)NR5R6、-NR5R6、-C(〇)NR5R6、_CF 及 -OCF3所組成之組群； 87251.doc 3200413377 R係選4由下列所組成之組群·· η、函素、-nr5r6、 -C(0)〇R4'、-C(0)NR5R6、烷基、炔基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、

   其中R3之該·烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、 雜環基坑基、雜芳基及雜芳基烷基及對上述R3剛顯示之 結構之雜環基團各可經或視情況可獨立經一或多個可 相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之 組群·鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3 、-(CR R )n〇R5、-〇R5、-NR5R6、_(CR4R5)nNR5R6、-C(〇2)R5 、-C(0)R5、-C(0)NR5r6、_SR6、_s(〇2)r6、，⑹nr5r6

   、-N(R5)S(〇2)R7、-N(R5)C(0)R7及-N(R5)C(〇)NR5R6 ; R為H、齒基或坑基； R為H或纟克基； R6係選自由Η、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基所組成之組群 ，其中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜 環基燒基、雜芳基及雜芳基烷基可為未經取代或視情^ 經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選 87251.doc -2 · 200413377 下列所組減之組群：鹵素、烷基、芳基、環烷基、cf3 、-OCF3、CN、-OR5、-NR5R1()、-N(R5)Boc、-(CR4R5)n〇R5 、-C(〇2)R5、-C(0)R5、-c(o)nr5r10、-S03H、-SR1G、-S(02)R7 、_S(02)NR5R1()、_N(r5)S(02)R7、_n(R5)C(0)R7 及 -n(r5)c(o)nr5r10 ; R1G係選自由H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜 每基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基所組成之組群 ，其中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜 環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基可為未經取代或視情況二暴 經一或多假可相同或不同之基團取代，各基圈獨立選自 下列所組成之組群：_素、燒基、芳基、環燒基、CF3 ^ -〇CF3 ^ CN > -OR5 > -NR4R5 . -N(R5)Boc ^ -(CR4R5)nOR5 ^ -C(02)R^ .C(0)NR4R5^C(0)R^ .s〇3H, .SR5^S(02)R7 -S(02)NR R 、_N(R5)S(〇2)r7、_n(r5)c(〇)r7 及 -N(R5)C(0)NR4R5 ； 或視h況⑴基團_NR5R10中之R5及Rio或（ii)基團 中之Rw可—起形成環燒基或雜環基基團，該· 環燒基或雜環燒基基圈各為未經取代或視情況獨立經-一或多個R9基取代； . R7係選自由燒基、環燒基、芳基、雜芳基、芳基燒基 及雜芳基燒基所組成之組群，其中r7之該燒基、環燒基 、雜芳基燒基、芳基、雜芳基及芳基燒基可為未經取代 或視情況獨立經一或多個可相同或不同之基團取代，各 基團獨立選自下列所組成之组群：_素、燒基、芳基、 87251.doc 200413377 環烷基、cf3、-OCF3、CN、-OR5、-NR5R1G、-CH2OR5 、-C(02)R5、_C(0)NR5R10、-C(0)R5、-SR10、-S(02)R10 、-s(o2)nr5r10、_n(r5)s(o2)r10、_n(r5)c(o)r10 及 -n(r5)c(o)nr5r10 ; R8係選自由 R6、-C(0)NR5R10、-CH2OR4、-C(0)0R6、 -C(0)R7及-S(02)R7所組成之組群； R9係選自 _ 素、CN、-NR5R6、-(CH2)n〇R4、-C(02)R6 、-C(0)NR5R1()、-OR6、-SR6、-S(〇2)R7、-S(〇2)NR5R6、 -n(r5)s(o2)r7、-n(r5)c(o)r7及-n(r5)c(o)nr5r6 ; m為0至4 ;及 n為1至4。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r係選自2_吡啶基 、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-Ν-氧離子、3-吡啶基 -Ν-氧離子、1，3-嘧唑-2-基、嘧啶-5-基、吡畊_3_基及嗒 畊-3-基所組成之組群，其中該吡啶基、魂吐基、嘧啶基 、吡畊基及嗒畊基基團可為未經取代或視情況經一或多 個基團取代，該基團可相同或不同且獨立選自由南素、 义元基、方基、-CF3、-OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5 、-c(o2)r5、-c(0)nr5r6、-s(o2)nr5r6及-n(R5)s(〇2)r7 所組成之組群； R為_素、CF3、CN、低碳燒基、環燒基、_qr6、_c(〇)〇r4 、-ch2or6、芳基或雜芳基； R3為Η、_素、低碳烷基、芳基、雜芳基、_c(〇)〇r4 、環烷基、-NR5r6、雜環基烷基、環烷基烷基、 87251.doc -4- 200413377

   其中R3之該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基為未 經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之基團 取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素、CF3 、OCF3、低碳烷基、CN及OR5 ; R4為Η或低碳烷基； R5為Η或低碳烷基； m為0至2 ;及 η為1至2。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中r係選自2_吡啶基 、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-Ν-氧離子、3-吡淀基 -Ν-氧離子、ι，3-嘧唑-2-基及嘧啶-5-基所組成之組群。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2為F、C卜Br、 CF3、CH、低碳烷基、環烷基或_(CH2)nOR6。 5·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3為Η、低碳烷基 、環烷基、-C(0)〇R4、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 1-2 R8

   N

   1-2 87251.doc 200413377

   其中R3所示之各該低碳烷基、芳基、環烷基、雜芳基及 雜環基為未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或 不同之基團取代，各基團獨立選自_素、CF3、低碳烷 基、-och3、_CH2OH、_CH2CH2〇H及 CN。 •如申請專利範圍第2項之化合物，其中r4為η。 如申請專利範圍第2項之化合物，其中r5為η。 如申睛專利範圍第2項之化合物，其中爪為〇。 9·如申請專利範圍第2項之化合物，其中η為1。 10。如申請專利範圍第2項之化合物，其中R為吡啶基。 1 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中r為3_吡啶基。 12·如申請專利範圍第2項之化合物，其中r為4_吡啶基。 13· ^申請專利範圍第2項之化合物，其中以為4-吡啶基之冰 氧》離子。 14·如申請專剎範圍第4項之化合物，其中R2為汾。 15·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為C1。 16·如申請專利範園第4項之化合物，其中r2為異丙基或乙基。 戈申明專利範園第4項之化合物，其中R2為_CH2〇H或 -CH2〇CH3 〇 18·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為環丙基。 19·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為CN。 20.如申請專利範圍第2項之化合物，其中r3為低碳燒基、環 87251.doc 200413377 烷基、環烷基烷基、芳基、-NR5r6、

   21 ·如申請專利範圍第20項之化合物，其中尺3為異 22.如申請專利範圍第21項之化合物，其中汉3為

   23·如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3為未經取代之 苯基或經一或多個選自F、Br、CU、OMe、CH3及CF3所組 成之組群之基團取代之苯基。 24·如申請專利範園第2〇項之化合物，其中R3為環己基甲基。 25· —種選自下列所成組群之化合物， 87251.doc 200413377

   87251.doc 200413377

   87251.doc -9- 200413377

   87251.doc -10- 200413377

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 26· —種選自下列所成組群之化合物’

   -11 - 87251.doc 200413377

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 種用於抑制一或多種週期素依賴性激酶之醫藥組合 物G括療有效量I至少一種如申請專利範圍第1項之 化合物以及至少一種藥可接受性載劑。 27. 28. 29. —種用於治療-或多種與週期素依賴性激酶有關之疾 病之醫藥組合物，包括治療有效量之至少—種如申請專 利範圍第！項之化合物以及至少—種藥可接受性載劑。 如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中該週期素依 87251.doc -12- 200413377 賴性激酶為CDK2。 30·如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中該疾病係選 自膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺、小細胞肺 癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、頸癌、甲 狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌、鱗狀細胞癌；白血癌、急 性淋巴白血癌、急性淋巴胚細胞白血癌、B-細胞淋巴癌 、T_細胞淋巴癌、霍金氏（Hodgkins)淋巴癌、非霍金氏淋 巴癌、髮細胞淋巴癌及布克特氏（Burkett’s)淋巴癌；急性 及慢性骨髓性白血癌、脊髓發育不良徵候群及前骨髓細二鲁 胞白血癌；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星細胞瘤、神經母 細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；黑色瘤、精細胞瘤、畸 胎瘤、骨肉瘤、外生性色素頸瘤、kerat〇ctanthoma、甲 狀腺卵胞癌及卡波西氏（Kaposi，s)肉瘤。 31· —種用於治療一或多種與週期素依賴性激酶有關之疾 病之醫藥組合’包括對需治療之哺乳類投予下列治療： 某量之第一種化合物，其為申請專利範圍第1項之化 合物或其醫·藥可接受鹽或其溶劑化物；及 # 某量之至少一種第二種化合物，該第二種化合物為抗 · 癌劑； _ 其中該量之第一種化合物及該第二種化合物可產生 治療效果；與至少一種醫藥可接受性載劑。 32·如申請專利範圍第31項之醫藥組合，另包括放射療法。 从如申請專利範圍第31項之醫藥組合，其中該抗癌劑係選 自下列所組成之組群：制細胞劑、順氯胺鉑、多索鹵賓 87251.doc •13- 200413377

   (doxorubicin) ^ 坦羅特（taxotere)、坦醇（taxol)、依技塞 (etoposide)、艾諾泰肯（irinotecan)(或 CPT-11)、肯托斯塔 (camptostar)、技譜泰肯（topotecan)、帕克利坦（paclitaxel) 、多塞坦（docetaxel)、艾譜塞酮（epothilone)、坦墨希分 (tamoxifen)、5-氟尿。密淀、胺甲噪呤（methoxtrexate)、泰 默酸胺（temozolomide)、環磷酿胺、4-[2_[4-[(llR)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H_苯并[5,6]環庚并[l，2-b]吡啶-11-基]-1-喊淀基]-2-氧代乙基]-1-旅淀叛酸胺、替普法尼 (tipifarnib)、L778，123 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑）、 BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑）、愛利沙 (Iressa)、塔希瓦（Tarceva)、對 EGFR之抗體（如 C225)、 Gleevec、干擾酮（intron)、ara-C、阿霉素（adriamycin)、 胞色燒（cytoxan)、葛希塔賓（gemcitabine)、尿喊淀氮芥、 氮芥（Chlormethine)、艾法酸胺（Ifosfamide)、美法侖 (Melphalan)、苯丁 酸氮芥（Chlorambucil)、柏溴燒 (Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、三伸乙基 硫代構醯胺（Triethylenethiophosphoramine)、馬利蘭 (Busulfan)、卡默斯汀（Carmustine)、羅姆斯；丁（Lomustine) 、斯特唆辛（Streptozocin)、達卡貝 _ (Dacarbazine)、氟 索利淀（Floxuridine)、塞塔賓（Cytarabine)、6-氫硫基漂吟 、6-硫代胍、磷酸氟達賓（Fludarabine phosphate)、吟利 銘（oxaliplatin)、雷可瓦寧（leucovorin)、分妥斯達 ί丁 (Pentostatine)、長春驗、長春新驗、長春地辛（Vindesine) 、平陽黴素（Bleomycin)、更生黴素（Dactinomycin)、柔紅 87251.doc -14- 200413377 黴素（Daunorubicin)、多索 _ 賓（Doxorubicin)、艾比鹵賓 (Epirubicin)、艾達 _ 賓（Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin) 、去氧助間型黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素_C (Mitomycin-C)、L-門冬醯胺酶、替尼泊（Teniposide) 17 α -乙炔基雌二醇、已烯雌酚、睪酮、潑尼松（Prednisone) 、氟甲睪嗣（Fluoxymesterone)、多莫斯坦酮丙酸鹽 (Dromostanolone propionate)、畢内酉旨（Testolactone)、甲 地孕酮乙酸鹽（Megestrolacetate)、甲基潑尼松、甲基睪 丸酮、強的松（Prednisolone)、鼻浪花（Triamcinolone)、氯 晞雄酸（Chlorotrianisene)、經孕酮（Hydroxyprogesterone) 、胺鹵米特（Aminoglutethimide)、雌莫斯汀（Estramustine) 、甲經孕酮乙酸鹽（Medroxyprogesteroneacetate)、利普胺 (Leuprolide)、福特胺（Flutamide)、技瑞米分（Toremifene) 、高瑞林（goserelin)、順氯胺銘、碳胺銘（Carboplatin)、 輕基尿素、胺沙林（Amsacrine)、普卡貝_ (Procarbazine) 、米多坦（Mitotane)、米技山酮（Mitoxantrone)、左米梭 (Levamiso^)、納瓦賓（Navelbene)、胺斯塔唆（Anastrazole) 、雷塔吐（Letrazole)、卡配晞塔賓（Capecitabine)、雷羅 色分（Reloxafine)、多羅塞分（Droloxafine)或六甲蜜胺。 34. —種醫藥組合物，包括治療有效量之如申請專利範圍第 1項之化合物及至少一種醫藥可接受性載劑。 35.如申請專利範圍第34項之醫藥組合物，又包括一或多種 抗癌劑，係選自下列所組成之組群：制細胞劑、順氯胺 銘、多索鹵賓（doxorubicin)、坦羅特（taxotere)、坦醇（taxol) -15-

   87251.doc 200413377

   、依托塞（etoposide)、CPT-l 1、艾諾泰肯（irinotecan)、肯 技斯塔（camptostar)、托譜泰肯（topotecan)、帕克利坦 (paclitaxel)、多塞坦（docetaxel)、艾譜塞酮（epothilone) 、坦墨希分(tamoxifen)、5_氟尿口密淀、胺甲噪呤(methoxtrexate) 、泰默酸胺（temozolomide)、環磷醯胺、4_[2-[4-[(1111)_3，10-二溴-8-氣_6，11_二氫-511-苯并[5,6]環庚并 [l，2-b]p比淀-11-基]-1-喊淀基]-2_氧代乙基]-1-喊淀幾酸 胺、Zarnestra⑧（替普法尼（tipifarnib))、L778，123 (法呢基 蛋白質轉移酶抑制劑）、BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移 酶抑制劑）、愛利沙（Iressa)、塔希瓦（Tarceva)、對EGFR 之抗體、Gleevec、干擾酮（intron)、ara-C、阿霉素 (adriamycin)、胞色虎（cytoxan)、葛希塔賓（gemcitabine) 、尿喊淀氮芥、氮芥（Chlormethine)、艾法醯胺（Ifosfamide) 、美法侖（Melphalan)、苯丁 酸氮芬（Chlorambucil)、柏溴 燒（Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、三伸乙 基硫代磷酸胺（Triethylenethiophosphoramine)、馬利蘭 (Busulfan)^ (Carmustine) ^ ^ >τ (Lomustine) 、斯特哇辛（Streptozocin)、達卡貝 p井（Dacarbazine)、象 索利淀（Floxuridine)、塞塔賓（Cytarabine)、6-氫硫基嗓呤 、6-硫代胍、磷酸氟達賓（Fludarabine phosphate)、分妥 斯達汀（Pentostatine)、長春驗、長春新驗、長春地辛 (Vindesine)、平陽黴素(Bleomycin)、更生黴素(Dactinomycin) 、柔紅黴素（Daunorubicin)、多索 _ .(Doxorubicin)、艾 比鹵賓（Epirubicin)、艾達鹵賓（Idarubicin)、光輝黴素 87251.doc -16- 200413377

   (Mithramycin)、去氧助間型黴素（Deoxycoformycin)、絲 裂黴素_C(Mitomycin-C)、L-門冬醯胺酶、替尼泊 (Teniposide) 17α-乙块基雌二醇、已烯雌驗、睪酮、潑 尼松（Prednisone)、氟甲睪酮（Fluoxymesterone)、多莫斯 坦酮丙酸鹽（Dromostanolone propionate)、睪内酉旨（Testolactone) 、甲地孕酮乙酸鹽（Megestrolacetate)、甲基潑尼松、甲 基睪丸酮、強的松（Prednisolone)、鼻浪花（Triamcinolone) 、氯晞雌醚（Chlorotrianisene)、經孕酮(Hydroxyprogesterone) 、胺鹵米特（Aminoglutethimide)、雌莫斯：?丁（Estramustine) 、甲羧孕酮乙酸鹽（Medroxyprogesteroneacetate)、利普胺 (Leuprolide)、福特胺（Flutamide)、技瑞米分（Toremifene) 、高瑞林（goserelin)、順氯胺鉑、碳胺鉑（Carboplatin)、 經基尿素、胺沙林（Amsacrine)、普卡貝p井（Procarbazine) 、米多坦（Mitotane)、米托山酮（Mitoxantrone)、左米梭 (Levamisole)、納瓦賓（Navelbene)、胺斯塔唆（Anastrazole) 、雷塔吐（Letrazole)、卡配烯塔賓（Capecitabine)、雷羅 色分（Reloxafine)、多羅塞分（Droloxafine)或六甲蜜胺。 36.如申請專利範圍第1項之化合物，係呈單離及純化態。 87251.doc 17- 200413377 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 式III 87251.doc