TW200403059A - Combination of a reflux inhibitor and an imidazopyridine for the treatment of gerd - Google Patents

Description

200403059 玖、發明說明： 【發.明_.所屬之技術領域】 本發明提供一種組合，單獨或共同地包含⑴至少〜逆流 抑制劑；及（ii)至少一咪唑并吡啶。本發明另一方面係關於 治療胃食道管逆流疾病、反胃、氣喘、發育遲滯、以及肺 部疾病之方法。 【先前技術] 食道括約肌的下部（LES)易患間歇性的鬆弛。由於此時機 械性的障壁會暫時喪失，胃部的液體因此得以進入食道， 該狀況於下文中稱為「逆流」。 胃食道管逆流疾病（GERD)係最普遍的上部胃腸病。逆流 的主要機轉被認為是低張的下部食道括約肌所造成。然而， 更詳細的研究（例WH〇U〇way 及 Dent (199〇) Gastr〇enter〇1.

Clm. N. Amer. 1 9，ρρ·5 1 7-535)顯示逆流大多在下部食道括 約肌鬆弛（TLESR)時發生，如非吞嚥所引起之鬆弛。其亦顯 示GERD病患之胃酸分泌是正常的。 【發明内空：] 本發明提供一種組合，單獨地或共同地包括⑴至少一種 逆流抑制劑；及（ii)至少一下式V之咪唑并吡啶。 本發明係關於一種逆流抑制劑與咪唑并吡啶之組合。另 外’本發明係關於逆流抑制劑與咪。坐并吹啶之組合作為製 備治療胃食道管逆流疾病、反胃、氣喘、發育遲至、及肺 部疾病等藥劑之用途。 ΧΑϋ方式1 85638 200403059 「逆流抑制劑」一詞之定義為一種預防胃部内容物… 之藥劑。本發明有用的逆流抑制劑之實例為胺基= (gaBAb)a f4激動劑。GABAb-受體激動劑已被證實: TLESR，其特別揭示於WO 98/1 1 885 A1。 ' 根據本發明有用的逆流抑制劑之實例為式〗之化合物，

其中 I代表氫、基、低碳垸基、低碳烷氧基、或鹵素； R2代表羥基、氫硫基、鹵素、或氧基； I代表氫或低碳烷基（視情況可經羥基、氫硫基、低碳燒 氧基硫燒氧基、或芳基取代）； I代表氫、低碳烷基（視情況可經芳基取代）、或芳基； 以及藥理上可接受之鹽類、媒合.物、及其立體異構物。諸 如Λ化合物之貫例為（3-胺基-2-氟化丙基）次膦酸、（2R)_(3-胺基-2-氟化丙基）次膦酸、（2SH3-胺基-2-氟化丙基）次膦 酸、（3-胺基-2-氟基-1-甲基丙基）次膦酸、（3-胺基-2-氧基丙 基）次膦酸、（S)-(3-胺基-2-羥丙基）次膦酸、（R)-(3-胺基-2-羥丙基）次膦酸、及（3-胺基-卜氟基-2-羥丙基）次膦酸。 在上式I之定義中，應瞭解，當汉2為氧基時，介於r2及碳 之間之鍵係為雙鍵。 在上式I之定義中，應了解「低碳」基是例如那些具有高 85638 200403059 至並包含7個，特而今士二 合物。同時，該令、二至並包含4個凝原子之基族及化 般价ϊ吾有下列意義： 低碳燒基例如，c · c p甘 h &烷基，如甲基、乙基、正 正-丁基，以及異丙基、 丙基、或 乂 、 井丁基、二級丁基、或三級丁美· 但斫可為C5-C7烷基，例如+ f 、.及丁基， 7 如戍基、己基、或庚基。 低碳烷氧基是例如c c烷蓋其 1、坎虱基，例如··甲氧基，乙 正-丙氧基或正-丁氧基 土 以及井丙虱基或異丁氧基，二 氧基或三級丁氧基，但亦 、，丁 己氧基或庚氧基。 茂乳基， '低碳硫職基是例如，Ci_c4纽氧基，例如：硫甲氧基， 硫乙氧基，正-硫丙氧基或正_硫丁氧基，以及硫異丙氧：或 硫異丁氧基’二級硫丁氧基或三級硫丁氧基，但亦可是C C7硫烷氧基’例如：硫戊氧基，硫己氧基或硫庚氧基〆 齒素是例如原子數至多為及包含35的鹵素，例 或溴。 匕 根據本發明中式I之化合物，其本質為兩性的，並可以内 鹽之形式存在。其亦可形成酸加成鹽及具有鹼基的鹽。該 等鹽類特別是其藥理上可接受之酸加成鹽，及其藥理上可 接受之鹼基生成鹽。用來生成此種鹽類之合適的酸包括， 例如，礦酸，如：氫氯酸，氫溴酸，硫酸，或磷酸，或有機 酸，如：績酸及羧酸。具鹼基的鹽為，例如，鹼金屬鹽，如· 鈉或鉀鹽，或鹼土金屬鹽，如：舞或鎂鹽，以及鋁鹽，如續 等具有铵或有機胺的鹽。 當分子中有一或多個立體中心時，根據式J的化合物能以 85638 200403059

式存在，例如水合物。

根據本發明可用的逆流抑制劑之更進-步實例係為下式II 之化合物

只7 R 5 其中 &代表氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、或鹵素； 代表羥基、氫硫基、鹵素、或氧基； I代衣氫或低竣燒基（視情況可經經基、氫硫基、低碳燒 氧基、芳基、或低碳硫烷氧基取代）； 代表氫、低烷氧（視情況可經芳基取代）、或芳基； R9代表甲基、氟化甲基、二氟化甲基、或三化氟甲基； 以及其藥理上可接受之鹽類、媒合物、及其立體異構物。 該等化合物之實例為（3-胺基-2-氟化丙基）（甲基）次膦酸、 (2R)-(3_胺基-2-氟化丙基）（甲基）次膦酸、（2S)-(3-胺基-2-氟 化丙基）（甲基）次膦酸、（3-胺基-2-氟基-1-甲基丙基）（甲基） 次膦酸、或其藥理上可接受之鹽、媒合物、立體異構物。 在上式II之定義中，應了解當&是氧基時，R6與碳之間的 鍵結是雙鍵。 85638 200403059 再者，在上式II之定義中，應了解“低碳，，基是例如那些 具有至高並包含7個，特而言之至高並包含4個碳原子之基 族及化合物。同時，該一般術語有下列意義： 例如，低碳烷基係如甲基、乙基、正-丙基、或正·丁基， 以及異丙基、異丁基、二級丁基、或三級丁基之Cl_C4烷基·， 但其亦可為戊基、己基、或庚基等族之C5-C7烷基族。 低碳烷氧基是例如Cl-(：4烷氧基，例如：甲氧基，乙氧基， 正-丙氧基或正-丁氧基，以及異丙氧基或異丁氧基，二級丁 氧基或三級丁氧基，但亦可是CfC?烷氧基，例如：戊氧基， 己氧基或庚氧基。 低碳硫烷氧基是例如，C1_C4硫烷氧基，例如：硫甲氧基， 硫乙氧基，正-硫丙氧基或正·硫丁氧基，以及硫異丙氧基或 石;it芳丁氧基，二級硫丁氧基或三級硫丁氧基，但亦可是 C7硫烷氧基，例如：硫戊氧基，硫己氧基或硫庚氧基。 自素是例如原子數至多為及包含35的鹵素，例如氟，氯 或溴。 依據本發明之式Π的化合物在本質上是兩性的，並且可以 内1的型式存在。其亦能生成酸加成鹽及具有驗基的鹽。 此種鹽特別是藥理上可接受的酸加成鹽，以及藥理上可接 文的與鹼基生成的鹽。用來生成此種鹽類之合適的酸涵蓋， 例如，礦酸，如：氫氣酸，氫溴酸，硫酸，或磷酸，或有機 酉又如·、故及幾故。具有驗基的鹽是，例如，驗金屬鹽， 如·納或卸鹽’或鹼土金屬鹽，如,或鎂鹽，以及鋁鹽，如 那些具有铵或有機胺的鹽。 85638 -10- 200403059 當分子中有一或多個立體中心時，依據式Π的化合物能以 乂體異構混合物的型式存在，即非鏡像異構物及/或消旋物 之混合物’或以單獨的立體異構物之型式存在，即單獨的 鏡像異構物及/或非鏡像異構物。本化合物亦能是以媒合物 型式存在，例如水合物。 根據本發明可用的逆流抑制劑之更進—步實例係為下式 πι之化合物

其中 代表氫、甲基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；

Ru代表氫、羥基、crC7烷基、CrC7烷氧基、或鹵素； 代表氫' CrC7烷基（視情況可經羥基、氫硫基、Ci-c7 燒氧基、CrC?硫烷氧基、芳基、或雜芳基取代）、芳基、或 雜芳基；

Ru代表氫、CrC7烷基（視情況可經芳基、或雜芳基取代）、 芳基、或雜芳基； 及其藥理可接受之鹽類、媒合物、及立體異構物。 依據式III化合物之實例是（3-胺基-1-氟丙基）（甲基）次膦 阪’ 3-[(4_氣苄基）胺基]丙基（甲基）次膦酸，3-[1-( { 3-[羥基 (氧）膦化]丙基}胺基）乙基]苯甲酸。 在上式III之定義中，CrC7烷基可為直鏈，支鏈或環狀烷 85638 -11 - 200403059 基，及為例如CrC4烷基，如：甲基，乙基，正-丙基或正- 丁基，以及異丙基或異丁基，二級丁基或三級丁基，但亦 可為Cs-C7烷基，例如：戊基，己基或庚基。

Ci-c：7烷氧基為例如C「C4烷氧基，如··甲氧基，乙氧基， 正-丙氧基或正··丁氧基，以及異丙氧基或異丁氧基，二級丁 氧基或三級丁氧基，但亦可為烷氧基，如：戊氧基， 己氧基或庚氧基。 4

Crq硫烷氧基為例如，Crh硫烷氧基，如··硫甲氧基， 石爲乙氧基，正-硯丙氧基或正_硫丁氧基，以及硫異丙氧基戈 硫兴丁氧基，二級硫丁氧基或三級硫丁氧基，但亦可是c 硫烷氧基，例如：硫戊氧基，硫己氧基或硫庚氧基。 用於式III之鹵素為氯，氟，溴或碘之任何一種。 本文中所使用的術語芳基係指具有6_丨4個碳原子的芳香 環，其包含單環及多環的化合物，例如苯甲基或萘基，视 f月況可經一種以上取代基取代，如Cl_C7烷基，烷氧基，

CrC?硫烷氧基，自素，羥基，氫硫基，羧酸，羧酸酯，羧 酉艾驢胺或猜。 本文中所使用的術語雜芳基指具有％丨4個竣原子的芳香 袤其包含單環及多環的化合物，其中一或多個環上的原 子是氧、氮或硫。雜芳基可選擇地被一種以上取代基取代， 如CrC7：t元基，（^-(：7烷氧基，（^-(^硫烷氧基，鹵素，羥基， 氫硫基’羧酸，羧酸酯，羧酸醯胺或腈。 根據本發明之式m的化合物在本質上是兩性的，並且可 以内鹽的形式存在。其亦能生成酸加成鹽及具有鹼基的鹽。 85638 -12- 200403059 此種鹽特別疋樂理上可接受的酸加成鹽，以及藥理上可接 受之與驗基生成的鹽。用來生成此種鹽類之合適的酸包含， 例如，礦酸，如：氫氯酸，氫溴酸，硫酸，或磷酸，或有機 酸，如：橫酸及羧酸。具有鹼基的鹽是，例如，鹼金屬鹽， 如：鋼或鉀鹽，或鹼土金屬鹽，如满或鎂鹽，以及鋁鹽，如 那些具有銨或有機胺的鹽。該等鹽類可以習用方法製備。 當如化學式III化合物之分子含有一個或更多之立體中心 時，其形式可以是當分子中有一或多個立體中心時，依據 式III的化合物能以立體異構混合物的形式存在，即非鏡像 異構物及/或消旋物之混合物，或以單獨的立體異構物之形 式存在，即單獨的鏡像異構物及/或非鏡像異構物。化合物 亦此疋以媒合物型式存在，例如水合物。 根據本發明可用的逆流抑制劑之更進一步實例係為 IV之化合物 ’、、、、式

其中 R"代表氫、羥基、crc7烷基、（VC7烷氧基、或鹵素； 代表氫、羥基、氫硫基、画素或是氧基； 代表氫、（:rc7烷基（視情況可經羥基、氫硫基、c _c 燒氧基、C「c?硫烷氧基、芳基、或雜芳基取代）、芳基7或

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Rn代表氫、crc7烷基（視情況可經芳基、或雜芳基取代）、 芳基、或雜芳基； 以及其藥理上可接受之鹽類、媒合物、及立體異構物。 根據本發明式IV之化合物實例為（3-胺基-2-氟丙基）亞磺 ^ ’（2S)-( 3-胺基-2-氟丙基）亞績酸，（2R)-( 3-胺基-2-氟丙 基）亞、|父’（2S)-( 3-胺基-2-經基丙基）亞磺酸，（2R)-( 3-胺 基-2-¾基丙基）亞磺酸及（3_胺基氧丙基）亞磺酸。 在上式IV之定義中，應了解當R15是氧基時，R15與碳之間 的鍵結是雙鍵。 在上式IV之定義中，c「C7烷基可為直鏈，支鏈或環狀烷 基’及為例如CrC4烷基，如：甲基，乙基，正-丙基或正_ 丁基’以及異丙基或異丁基，二級丁基或三級丁基，但亦 可為Cs-C7烷基，例如：戊基，己基或庚基。 燒氧基為例如Ci_C4烷氧基，如··甲氧基，乙氧基， 正-丙氧基或正-丁氧基，以及異丙氧基或異丁氧基，二級丁 氧基或三級丁氧基，但亦可為c5_c7烷氧基，如··戊氧基， 己氧基或庚氧基。

CrC7硫烷氧基為例如，Cl-C4硫烷氧基，如：硫甲氧基， 硫乙氧基，正-硫丙氧基或正-硫丁氧基，及硫異丙氧基或硫 兴丁氧基，一級硫丁氧基或三級硫丁氧基，但亦可為c _ c 硫燒氧基，例如··硫戊氧基，硫己氧基或硫庚氧基。 用於式IV之鹵素為氯，氟，溴或琪之任何一種。 本文中所使用之術語芳基係指具有1 4個碳原子的芳香 壤，其包含單環及多環之化合物，例如苯甲基或苯基，並 85638 -14 - 200403059 視情況可經一種以上取代基取代，如：C|_C7烷基，烷 虱基，crc?硫烷氧基，鹵素，羥基，氫硫基，羧酸，羧酸 酯，羧酸醯胺或腈。 久夂 本文中所使用之術語雜芳基係指具有5_14個碳原子的芳 香環’其包含單環及多環的化合物’其中—或多個環上： 原子為氧、氮或硫。雜芳基視情況可經—種以上取代基取 代，如CrC7烷基，CrC7烷氧基，CrC7硫烷氧基，鹵素， 經基，氫硫基’羧酸，羧酸酯，羧酸醯胺或猜。 根據本發明之式1¥的化合物在本質上是兩性的，並且可 以内鹽的型式存在。其亦能生成酸加成鹽及具有驗基的鹽。 此種鹽特別是藥理上可接受的酸加成鹽，以及藥理上可接 受的與驗基生成的鹽。用來生成此種鹽類之合適的酸涵蓋， 例如，礦酸，如：氫氯酸，氫溴酸，硫酸，或鱗酸，或有機 酸，如：磺酸及羧酸。具有鹼基的鹽是，例如，鹼金屬鹽， 如：納或鉀鹽，或鹼土金屬鹽，如：約或鎂鹽，以及鋁鹽，如 那些具有銨或有機胺的鹽類。該等鹽類可以習用方法製備。 當分子中有-個或多個立體中心時’依據式洲化合物 能以立體異構混合物的形式存在，即非鏡像異構物及/或消 旋物之混合物，或以單獨的立體異構物之形式存在，即單 獨的鏡像異構物及/或非鏡像異構物。化合物亦能是以媒合 物形式存在，例如水合物。 咪嗤并吡啶 該咪唑并吡啶係一式V之化合物： 85638 -15 - 200403059

O

或是其藥理上可接受之鹽，其中 R18為 (a) H， (b) CH3，或 (c) CH2OH ； R19為 (a) CH3

(b) CH2CH3 R20為

(a) H (b) CVC6 烷基 (c) 羥基化匚^匕烷基 (d) 鹵素 R21為 (a) Η (b) CrC6烷基，或 (c) 羥基化0「(：6烷基 85638 -16- (d)卣素 R22為 (a) Η ，或 (b) 鹵素 由下列任何選出之任何/項 R 3及R24係，相同或不同之

U)H (b) c「c6 烷基 (c) 羥基化crc6烷基 X為 (d) 經CrC6燒基取代之q (a) NH，或 (b) 0 ; /上式¥之定義中，術語r(Vc6烷基」代表一具有卜6個 二原子《直鏈或支鏈之垸基。該基之實例包含f :乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、二一 丁基、 三-丁基，·以及直鏈及支鏈戊基和己烷基。 術語「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。 、依照本發明所使用之藥劑物質係為純鏡像異構物、外消 旋此合物及兩種鏡像異構物之不平均混合物。應瞭解，所 有可能出現之非鏡像異構物形式（純鏡像異構物、外消旋混 合物、及兩種鏡像異構物不平均之混合），皆在本發明之〜 疇内，作為活性藥劑物質，及具有生物學上功能之式v化$ 物之衍生物，如前驅藥物（pr〇drug)。 化合 此外，热習此項技藝者應瞭解，雖然式¥化合物之 '丁生 4h S5638 200403059 :::有藥學上之活性’但其可經口服投藥後在體内代謝， ’二、具有藥理活性之化合物。因此該衍生物可稱為「乂 驅藥物」。式V化合物之前驅藥物亦在本發 二 的^，所得到之式v最終產物為中性或鹽類形式。游 離鹼及這些最終產物的鹽類係在本發明之範疇中。 在本發明之一方面，該活性藥劑物質為式V之化合物，其 中 R1 為 CH3 或 CH2〇H ; R2 為 CH3 或 CH2CH3 ; R3g CH :戈 CH2CH3 ; R4為 CH34CH2CH3 ; R5為 Η、Br、c卜或 F。 ° 在本發明之另一方面，式v之活性藥劑物質係由下列任何 一化合物中選出 w 2,3-一甲基1-(2-乙基-6-甲基芊基胺）_；^-丙基-咪唉[12&] 叶匕啶-6-羧醯胺； • 8-(2-乙基-6-甲基芊基胺）-3-羥基甲基-2_甲基咪唑 吡啶-6-羧醯胺； • 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基苄基胺）_N-羥基乙基·味嗅 外b啶-6-叛醯胺； •2,3-—甲基- 8- (2 -乙基-6-甲基爷基胺）-咪嗤[i，2-a]p比唉$ 幾醯胺； • 8-(2-乙基-6-甲基芊基胺）-N，2,3-三甲基咪唑[Ha]^咬-6-羧醯胺； • 8-(2-乙基-6-甲基芊基胺）-N，N，2,3-四甲基咪唑[丨，2_a]p比咬 -6-羧醯胺； • 2,3 - 一 甲基- 8- (2，6-二甲基爷基-胺）-咪 σ坐[1， 醯胺，N-{2-(二甲基胺）-2-氧基乙基}-8-(2-乙基-6·甲基爷 85638 -18- 200403059 基胺）-N，2,3-三甲基咪峻[1，2-a]#b淀-6-叛疏胺； · • 2,3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芊基胺）-咪唑[1，24]说 · 啶-6-甲磺醯基化羧醯胺； • 2,3 -二甲基- 8-(2-甲基爷基胺）-咪峻[1，2-a] p比咬-6 -叛g蠢 胺，2,3-二甲基- 8- (2,6-二甲基-4-氟基-爷基胺）_味。坐[1，2_ · a] p比淀-6-甲績酿基化幾S蠢胺； 、 • 2,3-二甲基- 8-(2 -甲基-6-異丙基爷基胺）-咪唆[i，2-a]p比淀_ 6-甲磺醯基化羧醯胺； • 2,3-二甲基·8_(2,6-二乙基-爷基胺）_咪吐[i，2-a]p比淀-6-幾 _ 醯胺； • 2,3_二甲基- 8-(2-乙基芊基胺）-咪嗤[1，2-&]批淀_6-複酸 胺； • 2,3-二甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基节基胺呈乙基-咪峻[1 2_ a ] 口比淀-6 -叛S藍胺； • N-(2,3-二義基丙基）-2,3-二甲基_8_(2_乙基-6-甲基爷基 胺）-[l，2-ap比啶-6-羧醯胺； • 2,3-二甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基-爷基胺）-N-(2 -甲氧基乙基）_ 咪唑[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺； • 2 -甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基芊基胺）-咪唑[i，2-a]响啶·幾醯 胺； • 2,3- ^一甲基臭-6-甲基卞基胺）-味π坐[1，2-〇^比咬_6_叛 醯胺； • 2，3-二甲基- 8-(2-(2-¾基乙基）-6 -甲基芊基胺）_咪^[丨，]·^ 叶匕淀-6 -叛Si胺； 85638 -19- 200403059 • 8-(2 -乙基-6-甲基:V基胺）-n，N，雙（2-羥基乙美一 土 二甲基 咪唑[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺； • 8-(2-乙基-6-甲基芊基胺;羥基乙基 、 乂 二甲基咪 吐[1，2 - a ]吨淀-6 -叛酿胺；及 唑[l，2_a]p比啶—6-下列任一化合物 • 2，3-二甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基苄基氧）_咪 幾酿胺，或其藥理上可接受之鹽類。 本發明另一方面，式V之咪唑并吡啶係由 選出 • 8-(2-乙基-6-甲基苄基胺）-弘羥基甲基甲基咪唑[1 2·^ 口比淀-6 -叛SS胺； • 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基苄基胺hN-羥基乙基-咪唑Ha] 叶匕淀-6-幾醯胺； • 2,3-二甲基1(2_乙基冬甲基苄基胺）-味唑^小比咬巧 叛δ藍胺； • 8-(2-乙基-6-甲基苄基胺）_Ν，2,3-三甲基咪唑吡啶_ 6-羧醯胺； • 2,3-—甲基-8-(2,6-二甲基苄基胺）_咪唑ujj]吡啶_6_羧醯 胺； • 2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟基-6-甲基苄基胺）_咪唑[丨，2-a] 吡啶-6-羧醯胺； • 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基-4-氟-苄基胺）·咪唑吡啶_ 6-羧醯胺； • 2,3-—甲基-8-(2,6-二乙基苄基胺）_咪唑[12^]吡啶•羧醯 胺； 85638 -20- 200403059 • q ，-—甲基-8-(2-乙基_6_甲基芊基胺）_N_羥基乙基_咪唑 [iJ-a]吡啶-6-幾醯胺；及 • 2,3-二甲基-8-(2-乙基_6_甲基芊基胺）-N_(2•甲氧基乙基）_ 木唑[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺；或其藥理上可接受之鹽類。 上式V之化合物以及其製備已描述於專利_請案 PCT/SE99/00663 (WO 99/55706)，該案之全案以引用方式併 入本文中。 逆流抑制劑與化學式V咪唑并吡啶之組合 本發明提供一組合，單獨或共同地包含⑴至少一種逆流 抑制劑；及（ii)至少一種式V之咪唑并吡啶。 根據本發明之「組合」可以「固定組合」或「部分套組 組合」之形式存在。 「固疋組合」之定義為一種組合，其中⑴至少一逆流抑 制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶以一單位存在。「固定組 合」之貫例為一醫藥組合，其中⑴至少一逆流抑制劑；及（u) 至少一式V咪唑并吡啶以混合物存在，例如一調配物。另一 「固足組合」之實例為醫藥混合，其中⑴至少一種逆流抑 制劑；及（ii)至少一種化學式V咪唑并吡啶未經混合以一單 位存在。 4 6套組組合」定義為一種組合，其中（i)至少一種逆 流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶以一個以上單元存 在。「散裝組合物」之實例為一組合，其中該（i)至少一種 逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶為分開存在的。 該「部份套組組合」可同時、連續、或分開投藥，即分開 85638 -21 - 200403059 或一起投藥。 本發明所使用之式V咪唑#岫々命、、，、士 α 不主升吨呢與延泥抑制劑之莫耳比例 係介於1 : 100與100 : i之間，你以…， 丄足間，例如從1 ·· 5〇至5〇 ·· 1、從i ·· 2 0 至 2 0 : 1、或從 1 : 1 0 5 1 η · 1 .» 至1 0 · 1。此二種藥劑可以相同的比 例分開投藥。 式V咪唑并吡啶適宜之每日劑量範圍為每天1〇至6〇 mg， 例如每天20、j〇、40或50 mg。逆流抑制劑適宜之每日劑量 範圍為每天及每kg體重§至1〇〇 mg ;例如，每天及每kg 體重 1 0// g至 20 mg。 如上所述於「部份套組組合」及「固定組合」中有用的 逆流抑制劑之實例係將上述式j、π、m、或IV之任一項逆 流抑制劑與任何式V之化合物組合使用。本發明另一方面， 係使用GABA( r -胺基丁酸）或巴克囉芬（baclofen)作為逆流 抑制劑。 本發明之另一方面為治療GERD之方法其以藥理上及藥 學上有效劑量之⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪 吐并吡啶之經合，投予需要此治療之病患。該⑴至少一逆 流抑制劑；及(ii)至少一式V咪唑并p比啶，可同時、連續、 或分開投藥。 有效的控制逆流是預防及治療因吸入逆流之胃部内容物 所引發之肺部疾病，及控制因所攝取之營養過度流失所引 發之發育遲滯，一個重要的方法。因此’本發明之另一方 面係使用（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡 啶組合，作為治療逆流之藥劑製造。該⑴至少一逆流抑制 85638 -22- 200403059 可同時、連續、或分開 劑；及（ii)至少一式v咪唑并吡啶 投藥。 亡發明之另-方面係關於治療逆流之方法，其以藥理上 及樂學上有效劑量之0至少一種逆流抑制劑；及〇丨）至少一 種化學式V咪峻并W組合，投與需要此治療之病患。^⑴ 至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并 、杰綠 L 心 1 Η時、 連績、或分開投藥。 S又本發明之另-方面係使用i)至少—逆流抑制劑；及⑴) 至二-式V咪唑并吡啶之組合作為製造治療或預防肺部疾病 t藥劑。該⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少—式V咪唑并 吡哫，可同時、連續、或分開投藥。 又本發明另一方面，係關於治療或預防肺部疾病之方法， 其以樂理上及藥學上有效劑量之⑴至少一種逆流抑制劑； 及（11)至少一種化學式V咪唑并吡啶組合投予需要此治療之 病患。該⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式乂咪唑并吡 呢’可同時、連續、或分開投藥。 本發明另一方面係使用i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少 式V咪唑并吡哫-之組合製造控制發育遲滯之藥劑。該⑴ 至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式v咪唑并吡啶，可同時、 連續、或分開投藥。 本發明另一方面係關於控制發育遲滯之方法，其以藥理 上及藥學上有效劑量之⑴至少一種逆流抑制劑；及（u)至少 一種化學式V咪唑并吡啶組合投予需要此治療之病患。該⑴ 至少一逆流抑制劑；及（Π)至少一式V咪唑并吡啶，可同時、 85638 -23 - 200403059 連續、或分開投藥。 又本發明另一方面係使用i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至 少一式v咪唑并吡啶之組合，製造預防逆流之藥劑。該⑴至 少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式v咪唑并吡啶，可同時、 連續、或分開投藥。 本發明另一方面係關於預防逆流之方法，其以藥理上及 藥學上有效劑量之⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式v 咪唑并吡啶之組合，投予需要此治療之病患。該⑴至少一 逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪峻并吡啶，可同時、連續、 或分開投藥。 又本發明另一方面係使用（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至 少一式V咪唑并吡啶之組合，製造一種抑制TLESRs之藥劑。 該（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶，可 同時、連續、或分開投藥。 本發明另一方面係關於抑制TLESRs之方法，其以藥理上 及藥學上有效劑量之⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式 V咪唑并吡啶之組合，投予需要此治療之病患。該⑴至少一 逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪吐并p比咬，可同時、連續、 或分開投藥。 又本發明另一方面係使用⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至 少一式V味也并17比淀之組合，製造用於治療食道炎之藥劑。 該（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶，可 同時、連續、或分開投藥。 又本發明另一方面係關於預防食道炎之方法，其以藥理 85638 -24- 200403059 上及藥學上有效劑量之（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少， 式V咪唑并吡啶之組合，投予需要此治療之病患。該⑴至少 一逆流抑制劑；及（Π)至少一式V咪也并说咬，可同時、連 %、或分開投藥。 本發明另一方面係使用⑴至少一逆流抑制劑；及（Π)至少 一式V咪唑并吡啶之組合，製造喉炎（如慢性喉炎）之藥劑。 遠（i)至少一逆’/jfL抑制劑；及（i i)至少一式V味σ坐并p比咬，f 同時、連續、或分開投藥。 本發明另一方面係關於治療氣喘，例如與逆流相關或無 關之氣喘，之方法，其以藥理上及藥學上有效劑量之⑴爻 少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶之組合，投 丁需要此治療之病患。該⑴至少一逆流抑制劑，·及（丨丨）至少 一式V咪峻并p比咬，可同時、連續、或分開投藥。 本發明另一方面係關於治療喉炎（如慢性喉炎）之方法，其 以k理上及藥學上有效劑量之⑴至少一逆流抑制劑；及（U) 至少一式V咪嗤并吡啶之組合，投予需要此治療之病患。該 (i)至少一逆泥抑制劑；及（丨丨）至少一式V咪唾并p比淀，可同 時、連續、或分開投藥。 為了本發明之目的，應瞭解，術語「激動劑」係包括廣 效性激動劑及局部性激動劑；其中應瞭解「局部性激動劑」 係一可局邵地，而非全面地，活化受體之化合物。 「TLESR」（暫時性下部食道括約肌鬆弛）一詞在本文中之 定義係根據 Mhtal，R.K·，H〇u〇way，RH，penagini，R，

Blackshaw, L.A., Dent, J.5 1995; Transient lower esophageal 85638 -25 - 200403059 sphincter relaxation. Gastroenterology 1 09，pp.60 1-6 1 0 o 「逆流」一詞之定義為因於機械性障壁暫時喪失時，而 胃部的液體能進入食道中。 「GERD」（胃食道管逆流疾病）一詞之定義係依照van Heerwarden, M.A., Smout 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere，s Clin. Gastroenterol. 14，pp. 759-774 〇 除非另有特別註明，術語「治療」亦包括「預防」。術語 「治療」及「預防」應由此解釋。 醫藥調配物 該⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪峻并u比淀之 組合於臨床上之應用，係依據本發明適切地調配入醫藥調 配物中，以供口服投藥。此外，經腸、非經腸、或任何經 其他途徑之投藥方式，亦為熟諳此技藝者所熟知。因此， 該（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶之組 合，係以至少一藥理上或藥學上可接受之載體或輔助劑調 配。該載體可以是固體、半固體、或液體稀釋劑之形式。 該⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶，可 同時、連續、或分開投藥。 依據本發明口服醫藥調配物之製備，該⑴至少一逆流抑 制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶之組合，係以固態、粉 體成份（如乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、澱粉、支鏈澱粉、 纖維素衍生物、或明膠）、或另外合適之成份，及分散劑及 潤滑劑（如硬酯酸鎂、硬酯酸鈣、硬酯化延胡索酸鈉及聚乙 二醇蠟）所調配。之後，將該混合物加工製成粒狀、或壓縮 85638 -26- 200403059 成錠劑。 軟明膠膠囊可以含有⑴至少_逆流抑制劑；及⑼至少一 式V咪峻并咐唉之組合與植物油、脂防、或其他適合軟明膠 膠囊之媒劑之混合物來製備。硬明膠膠囊可含有⑴至少一 逆流抑制劑；及（ii)至少—忒4 , . 、）王y式唑并吡啶之組合，盥固能 粉體成份，如乳糖、㈣、山料、木糖醇、馬鈴薯殿粉Γ 玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、或是明膠组合。 經腸投藥之劑量單位可製備成⑴塞藥之形式，其含有與 中性油脂鹼混合的活性物質；⑺經腸明膠膠囊之形式，其 含有⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶之 =合，植物油、石螺油、或其他適合經腸明膠膠囊媒劑混 口之W 口物，現成之微灌腸劑；或（4)乾燥微灌腸劑之形 式，其可於投藥前加入適合之溶劑使其恢復原狀。 作為口服投藥之液態製備物可製備成糖漿或懸浮液之形 式，如溶液或懸浮液；其含有⑴至少一逆流抑制劑，·及⑴) 至少一式V咪唑并吡啶之組合，及其他由糖或糖醇，及乙醇、 水甘/甴、丙二醇、及聚乙二醇之混合物所組成之調配物。 若需要，此液態製備物可含有色素、調味劑、糖精、及羧 基甲基纖維素或其他增稠劑。作為口服投藥之液態製備物 亦可製備成乾燥粉體，其可於使用前以適合之溶劑使其恢 復原狀。 非經腸投藥之溶液可在藥理上可接受之溶劑中，製備成⑴ 至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V咪唑并吡啶組合之溶 夜這些/谷液可含有穩定成份及/或緩衝成分，並可以安訊 85638 -27- 200403059 或小玻瓶之形式分裝成單位劑量。#經腸投藥之溶液可製 備成乾燥製備物，於使用前，以適合之溶劑使其恢復原狀。 在本發明一方面，（i)至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式 V咪唑并吡啶之組合，可視病患之嚴重程度，每天投藥一次 或兩次。 生物學上之研食 此逆流抑制劑，如gabAB受體激動劑及式V之咪唑并吡 啶，對於酸及膽汁之影響，係於可自由活動的犬隻上實驗。 以開刀的方式在犬隻身上進行食道造口術；再犬隻復原後 讓其穿戴一個背心。將pH電極及膽汁酸偵測器（Bilitec)固定 於下部食道括約肌上方3 cm處；此位置係以測壓之方式判 定。將數據紀錄器至於背心的口袋中。在4種情況下測量酸 及膽汁之逆流情形：（1)以安慰劑治療之後；（2)以逆流抑制 劑治療之後；（3)以化學式V之咪唑并吡啶治療之後；（4)以 逆流抑制劑與化學式V之咪唑并吡啶合併治療之後。 85638 28-

Claims (1)

1. 200403059 拾、申請專利範圍： 1. 一種組合，其個別地或共同地包含⑴至少一逆流抑制劑； 及（ii)至少一式V之咪唑并吡啶，

   或是其藥理上可接受之鹽類，其中 R18為 (a) H， (b) CH3，或 (c) CH2〇H ; R19為 (a) CH3 (b) CH2CH3 R20為 (a) H (b) C「C6 烷基 (c) 羥基化C「C6烷基，或 (d) 鹵素 R21為 85638 200403059 (a) Η (b) C「C6烷基 (c) 羥基化CrC6烷基，或 (d) 鹵素 R22為 (a) Η ，或 (b) 鹵素 項 —種醫 之栽體 R23及R24係相同或不 (a)H (b) C「C6 烷基 (c) 羥基化C「C6烷基 (d) C「C6烷氧基取代之C「C6烷基 (a)NH，或 (b)〇。 2·根據申請專利範圍第1項之組合，其中該組合係為 樂組合物，且更進一步包含藥理上及藥學上可接受 及或稀釋劑。 根據申請專利範圍第1或2項之組合，其中該逆流抑制劑為 式1之化合物，

   85638 200403059 立體異構物； 或其藥理上可接受之鹽類、媒合物、 其中 \代表氫； \代表羥基、氟、或是一個氧基； R3代表氫； I代表氫； 該逆流抑制劑為 4.根據申請專利範圍第1或2項之組合，其 式Π之化合物，

   戒立體異構物； 或是其藥理上可接受之鹽類、媒合物 其中 r5代表氫或低碳烷基； r6代表一氟基團； 117代表氫； f基。 該逆流抑制劑為 Rg代表氫； R9代表甲基、氟甲基、二氟甲基、三 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之組合’其 式III之化合物， 85638 200403059

   或其藥理上可接受足鹽類、媒合物、或立體呈構物 其中 R10代表氫、甲基、氟甲基、二氟甲基、或三氣甲美； R"代表氫、甲基、CVC7烷基、CrC7烷氧基、或鹵素； Ru代表氫、CrC?烷基（視情況可經羥基、氯硫基、〔c 烷氧基、C!-C7硫烷氧基、芳基、或雜芳基取代）、芳基、 或雜芳基； R!3代表氫、Cr(：7烷基（視情況可經芳基、或雜芳基取 代）、芳基、或雜芳基。 6·根據申請專利範圍第1或2项之組合，其中該逆流抑制劑為 式IV之化合物， H R

   (IV) 體異構」 或其藥理上可接受之鹽類、媒合物、戒立 其中 σ Rl4代表氫、羥基、Crc7烷基、Crc7據氧基、或 R"代表氫、幾基、氫硫基、齒素'、或/氧基； 85638 200403059 代表氫、或c rc7烷基（視情況可經羥基、氫硫基、c「c7 烷氧基、crc：7硫烷氧基、芳基、或雜芳基取代）、芳基、 或雜芳基； Rn代表氫、Crc?烷基（視情況可經芳基、或雜芳基取 代）、芳基、或雜芳基。 7. 根據中請專利範圍第⑷項之組合，其中該組合係為一可 同時、連續、或分開投藥之組合製劑。 8. —種⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少—式V之咪唑并吡 咬，或是其藥理上可接受之鹽類’作為製造抑制暫時性下 部食道括約肌鬆弛（TLESRs)組合之用途；

   其中 R18為 (a) H > (b) CH3，或 (c) CH2OH ； R19為

   85638 200403059 (a) CH3 (b) CH2CH3 R20為 (a) H (b) C「C6 烷基 (c) 羥基化（^-匕烷基 (d) 函素 R21為 (a) Η (b) C「C6烷基 (c) 羥基化CrC6烷基，或 (d) 鹵素 R22為 (a) Η ，或 (b) iS 素 R23及R24係相同或不同且由下列任何選出之任何一項 (a) H (b) CVC6 烷基 (c) 羥基化CrC6烷基 (d) C「C6烷氧基取代之cvc6烷基 X為 (a) NH，或 (b) 0。 9. 一種⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V之咪吐并叶匕 85638 -6- 200403059 啶，或是其藥理上可接受之鹽類，作為製造治療胃食道管 逆流疾病（GERD)組合之用途；

   其中 R18為 ⑷Η， (b) CH3，或 (c) CH2OH ； R19為 (a) CH3 φ (b) CH2CH3 R20為 (a) H (b) C「C6 烷基 (c) 羥基化C「C6烷基 (d) 鹵素 R21為 (a) Η 85638 200403059 (b) CrC6烷基 (c) 羥基化C「C6烷基，或 (d) 鹵素 R22為 (a) Η ，或 (b) 鹵素 R23R24相同或不同且由下列任何選出之任何一項 (a) H (b) C「(V^* (c) 羥基化C「C6烷基 ^ (d) C「C6烷氧基取代之C「C6烷基 X為 (a) NH，或 (b) 〇。 10.—種⑴至少一逆流抑制劑；及（ii)至少一式V之咪唑并吡 啶，或是其藥理上可接受之鹽類，作為製造預防逆流組合 之用途；

   85638 200403059 其中 Ri8為 (a) H， (b) CH3，或 (c) CH2OH ； R19為 (a) CH3 (b) CH2CH3 R20為 (a) H、 (b) (VC6 烷基 (c) 羥基化C「C6烷基 (d) 鹵素 R21為 (a) H (b) CrC6烷基 (c) 羥基化CrC6烷基，或 (d) 鹵素 R22為 (a) Η ，或 (b) 鹵素 R23及R24係相同或不同且由下列任何選出之任何一項 (a) H (b) cvc6 烷基 -9- 85638 200403059 (c) 羥基化(^-匕烷基 (d) C「C6烷氧基取代之C「C6烷基 X為 (a) NH，或 (b) 〇。 11. 根據申請專利範圍第8至10項中任一項之用途，其中該逆 流抑制劑為GABAB受體激動劑。 12. 根據申請專利範圍第8至10項中任一項之用途，其中該逆 流抑制劑為式I之化合物，

   或其藥理上可接受之鹽類、媒合物、或立體異構物； 其中 1^代表氫； R2代表輕基、氟或氧基； 113代表氩； 114代表氫。 13.根據申請專利範圍第8至10項中何一項之用途，其中該逆 流抑制劑為式II之化合物，

   85638 -10- 200403059 或其藥理上可接受之鹽類、媒合物、或立體異構物； 其中 R5代表氫或低碳烷基； \代表氟基； r7代表氫； 代表氫； r9代表甲基、氟甲基、二氟甲基、或三氟’基。 14·根據申請專利範圍第8至10項中任一項之用途’其中該逆 流抑制劑為式ΠΙ之化合物， R

   或其藥理上可接受之鹽類、媒合物、或立體異構物； 其中 Rl〇代表氫、甲基、氟甲基 '二氟甲基、或三氟甲基； Ru代表氩、羥基CrC7烷基、CrC7烷氧基、或鹵素； Ru代表氫、CrC7烷基（視情況可經羥基、氫硫基、CrC7 燒氧基、CrC7硫烷氧基、芳基、或雜芳基取代）、芳基、 或雜芳基； 代表氫' CrC7烷基（視情況可經芳基、或雜芳基取 代）、芳基、或雜芳基。 1 5·根據申請專利範圍第8至10項中任一項之用途，其中該逆 流抑制劑為式IV之化合物， 85638 ^403059 H FU OH

   或’、笔理上可接受之鹽類、媒合物、或立體異構物； 其中 统氧基、或鹵素； R14代表氫、羥基、crC7烷基、C 代表氫、羥基、氫硫基、鹵素、或一個氧基； Ru代表氫、c「C7烷基（視情況可經超基、硫醇銃基、c 烷氧基、c「c：7硫烷氧基、芳基、或雜芳基取代）、芳基、 或雜芳基； R1?代表氫、、eve?烷基（視情況可經芳基、或雜芳基取 代）、芳基、或雜芳基。

   并吡啶，

   -12- 85638 Λ K.s, 200403059 或其藥理上可接受之鹽類； 其中 Ri8為 (a) H， (b) CH3，或 (c) CH2〇H ; R19為 (a) CH3 (b) CH2CH3 R20為 (a) H (b) CVC6 烷基 (c) 羥基化(：「(：6烷基 (d) 鹵素 R21為 (a) Η (b) C「C6烷基 (c) 羥基化CrC6烷基，或 (d) 鹵素 R22為 (a) Η ，或 (b) 鹵素 R23及R24係相同或不同之且由下列任何選出之任何一項 (a)H 85638 -13 - 200403059 (b) CVC6 烷基 (c) 羥基化（：「(：6烷基 (〇1)(：「0：6烷基取代之C「C6烷氧基 X為 (a) NH，或 (b) 〇。 85638 44- 200403059 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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