TW200400964A - Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) - Google Patents

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五、發明說明G) 本發明關於某些新穎的青蒿素c_10取代衍生物、 其製備方法、其使用於受到寄生蟲感染之疾病治療及/ 預防以及含有此等c_10取代衍生物之醫藥組成物。 瘧疾係為今日世界最重要的寄生蟲疾病。遍及全球 5將近2億7千萬人受到瘧疾感染，其中每年約2百萬人 死亡。藉著在受感染的紅血球表面上表現變異性抗原， 寄生蟲產生複雜殘存機制之能力使得寄生蟲避免宿主對 抗此等抗原免疫回應之毀滅性作用成為可能。此外，瘧 疾感染之增加率係由於瘧原蟲⑽⑺w 10之氯奎寧抗藥株（Chl〇r〇qUine_resistant以^比幼及其他多 重抗藥株（multi-drug resistant strains)擴散之緣故。 於動物健康領域中，寄生蟲疾病係為主要問題，尤 其疋功旎上與瘧疾有關之疾病。舉例來說，新包蟲症 (ne〇sp〇rosis)係為一種用以描述動物中由新包蟲種 15 (SPeCieSNe〇Sp〇ra)(尤其是新包蟲寄 生引起之疾病的用語。新包蟲感染已知出現在狗、牛、 绵羊、山羊及馬中。 新包蟲種（含新包蟲）之最終宿主係為未知，此外， 寄生之完全發展it期尚未瞭解。然:❿，無性生殖階段 20 (已知為分裂生殖）及單細胞速殖子（tachyz〇it以緩殖子 (bradyZ〇ite)階段之行為已清楚。速殖子係為大小約μ X 1-5毫米之受感染的單細胞寄生階段（形成於稱為縱二 分裂法（endodyogeny)之細胞内增殖階段）。經由速殖子 之增殖較佳在諸如肌肉或神經細胞之胞器中進行。於感 25染後引起之病理症狀主要與此等組織㈣。於狗令自缺 200400964 A7 B7 五 發明說明（2 5 ο 11

5 TA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 5 2 感染約5至6週後，該疾病之症狀係為受到神經元細胞 發炎以及後腿伸直過度增加趨向所引起之過敏性。組織 病理學機能障礙在神經系統中（軔 β，兄甲（較佳在腦部及脊椎神經） 是明顯的。廣泛非化膿性發炎、膠質瘤及單核細胞(旦 嗤菌、淋巴球、原生質細胞）之周^管滲透佔支配地 位，且在嗜伊紅血球及嗜中性白血球中亦是部分明顯 的。在肌肉线巾，輯上觀察収壞死及退化的變化 出現。除了多少有些強烈發展之萎縮外’長灰白色的縱 向條紋是明顯的。 在加州及澳大利亞，新包蟲感染似乎為牛流產之主 要原因。該疾病於牛中之症狀與狗中症狀類似。隔代遺 傳2明顯的，在後腿處（部分在全部四條腿中）可觀察到 關節反射作用變弱及輕度癱瘓。組織病理學照片與狗類 似；主要為非膿性腦膜炎及脊髓炎。 關於適合對抗新包蟲症化合物之活體内資料是稀少 的，因為仍必須發展適當的活體内測試系統。只要治療 當時是可預防疾病的（即治療係於感染前開始），則磺胺 嘧啶（Sulfadiazin)(經飲用水施藥）對於試驗上受感染的 鼠類是有效的。於狗中，倘若提早開始（即在最初臨床 症狀出現為神經元發炎結果），以磺胺嘧啶及克林達黴 素（clindamycin)之治療卻是成功的。 球蟲症（coccidiosis), —種小腸之感染疾病’在人 體中相當難診斷（其係受到腹同形胞子蟲asospora helli^ 引起。然而，人類亦為至少二種囊腫形成球蟲種（豬_人 肉包蟲(&arcQgyfitis__£uihominis、及牛-人肉包蟲 d

200400964 A7 B7 五、發明說明（3) f bovihominis)、之最終宿主。消費含有此一囊腫之生的或 未適當煮過的豬肉或牛肉可能造成嚴重的腹鴻。球蟲; (頂復門（Phylum Apicomp丨exa)，愛美球蟲亞目（suborder Eimeriina))係為具有幾乎征服每一種後生動物之最成功 5 的寄生性原生動物族群。就人類而言最重要者為寄生於 家庭動物之60-100種’且在一些情況中可能引起尤其 家禽中（然而亦可在小羊、小牛、小豬、兔子及其他動 物中（請參見表A))之嚴重的損害。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 10 表A:家庭動物中之腸球蟲症原因 動物 愛美球蟲及/或 腹同形胞子蟲 種之數目*) 最重要的致病及/或極常見的種 (E=Eimeria, I=Isospora) 嫩 Gallus galhis、 7 E. ..tendla(柔嫩愛美球蟲)、艮 毒害愛美球蟲）、E maxima(巨型愛美球蟲）、Ε. apervulina(堆型愛美球蟲） 火 雜 fMeleargris Gallopavo、 7 E. meleagrimitisr火雞和緩愛美 珑蟲-)、E. aden.oeides(^ilj#il 球蟲 嫩Ansoranser、 6 E. anseris(鵝愛美球蟲)、E 截形愛美球蟲）、E nocens(有害愛美球蟲）、氐 kotlanii科鎊尼赍美球蟲） fACAnas platvhvnehus^ 3 Tvzzeria pemiciosai 惡性泰澤球 、E. anatisf鴨會美球蟲） 德·?iColumha livia.、 2 E. columbarumr德# 墓球 、£_ labheaneaTiiL 氏# 盖球泰） 免 iOrvctolaaus cuniculus、 -- —— 11(12) —一 — E. intestinalisf 腸賫基破為Λ、F flavescensf免.旁基跋為）、F. §tje<tee(斯氏愛美球蟲）、氐 'ΧΤΟΛ 200400964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（〇 magna(大型愛美球蟲）、E. perforans(穿孔愛美球蟲） 綿 ^/Ovisarius、 11(16) TE_ ovinoidalisi類綿羊賫基破 蟲）、E. ahsata(阿薩塔愛美球 蟲）、E, ,QYina(綿羊愛美球蟲） 山羊i Capra hircus、 12(15) R. ninakohlvakimovaeC柯雅二氏 愛美球蟲）、E. mtoingi(阿氏愛 美球蟲） 4-Hios taurus') 12(15) E. zuemii(邱氏旁美破蟲）、E, bovis(牛愛美球蟲）、E. aubumensis(褐愛美球蟲） 谢 Susscofra、 7(14) I. suisT諸抱子球為）、E. deb丨ieckif萘氏旁美破蟲）、E scabra(粗链愛美球蟲） ^(Cank familiarise 5 L__canis(犬孢子球蟲）、I. rCvstisospora) burrowsif 結氏.抱 子球蟲） I^TFelis catus) 24^ I. felis(貓孢子球蟲）、I. rivolta(犬 日形孢子球蟲)為最終宿主； Sarcocvstis bovifelisr 肉 抱早玻為）、S. ovifelisi歐氏肉 抱子跋為）、S. fiisifomiisf福氏 肉抱手玻蟲）、S. muris(i氏肉 抱寻·球森）' S. cuniculi(穴i首囱 抱早破為）、Toxoplasma gondi(弓蟲） *)參照 Pellerdy(1974)、Eckert 等人(1995b，Levine and Ivens(1970)及

Mehlhom 1988) 大部分致病種係嚴格地具宿主特異性。其可具有複 5 雜的生活週期，其中有二個無性生殖階段（分裂生殖或 無卵核受精及抱子生殖）及一個有性發展階段（配子生殖

士从孑&口 女 4* 推 Λ /< 4目《Mr / 1 Λ ,,/\ 核 Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200400964 A7 B7 五、發明說明（5) , (gametogony))。繁於球蟲症之主要重要性，許多評論 文章是可利用的（例如由Davies等人（1963)、Hammond 及 Long(1973)、Hammond 及 Long(l 982，1990)及 ?61^『£1?(1974)所著者）。經濟上重要的種有時於對藥用 5 活性成分之感受性極不同。對醫用藥劑不同發展階段之 感受性有時亦極大差異。 就使用藥物而論，預防係為家禽中主要的方法，其 中症狀直到發病率提高階段出現，且治療法係為哺乳動 物之主要策略（McDougald，1982)。聚醚抗生素及磺胺 10 劑（就藥劑中）目前係用於此治療及預防。然而，愛美球 蟲之抗藥株已出現，且目前抗藥性是嚴重的問題。因 此，新藥是迫切需要的。考慮到病原體及宿主之多樣 性，沒有供鑑定及測試抗球蟲劑用之”理想模式”。舉例 來說，大部分用以防止家禽球蟲症之許多物質不是充分 15 有效的或對於抗球蟲是甚至完全無效的（Haberkorn及 Mundt ； 1989 ; Haberkon 1996)。關於用於動物中抗球 蟲效力、免疫等之活性成分之測試，已發表許多工作及 多組用法說明。一個特別重要及廣泛的實例為目前由 Eckert等人發表方法之調查。 20 化合物青蒿素，亦已知為青蒿素（qinghaosu)(l)， 係為出現在黃花蒿(Artemisia annua)中之四環1,2,4-三 11 惡燒。青蒿素及其衍生物二氫青蒿素 (dihydroartemisinin)(2)、青蒿甲醚（artemether)(3)及青 蒿琥ί白酸納（sodium artesunate)(4)已用於治療癔疾。 25

-m.rn-K\Q\ a /i -ia -½ ，ο ι λ on，八 i 200400964 A7 B7 五、發明說明（6

Na〇 Ο 青蒿素ί 二氫青蒿素2 青蒿甲醚3 青蒿琥珀酸納4 10 15 20 許多團體建議已提出不同的作用模式以說明青蒿* 及其衍生物於治療瘧疾之作用（P〇Sner等人，彳3撕〇謂· ％c. 1996, 1 18, 3537; p〇sner 等人，乂』讲以二 心c. B95, 1 17, 5885; Posner 等人，j Mej力⑽ Η% 38, 2273)。然而’不論真正的作用模式為何，所有目前 的衍生物遭受到不良的口服生物可利用性及不良的安定 性（Meshnick 等人，尸似似"o/〇g>;。而少 1996, 12, π), 尤其是由二氫青蒿素製得之，第一代，越類及醋類青葛甲 醚及青蒿相義。針對“素及衍线進行之廣泛化 =研究顯示不安定性之原關為青蒿素本身或所有目前 常用的衍生物（青蒿Μ、青葛乙鍵（打⑽㈣及青葛破 :酸S乂之代謝物(即二氫青蒿素)易開啟的三噁烷部 ，開衣作用將提供自由的過氧化氫(其易受到還原作 景 此基團之移除確定藥物活性隨著還原產物轉 變為去氧代謝物而破壞。為了使開環作用更不易，轉 處之氧原子可經移除以提供ig去氧二氫青萬素， 3 乂其他基團取代’且此已提供所謂，第二代，化合物 素 訂 於 淮"He、, 25 200400964 A7 ____ B7 五、發明說明（7) (通常為1G-去氧青蒿素衍生物）之基礎。此外，青萬素 衍生物亦已在C-9處以各種取代基製備。 其中以胺基團取代在C-10處之氧原子之青蒿素衍 生物亦已知°舉例來說’ Yang等人㈣π c“. 5 1995, 5, 1791_1794)合成1()種新的#蒿素衍生物 (其中在c-io處之氧原子係以基團_NHAr取代，其中

Ar代表苯基、3-氣笨基、4_氣苯基、3_溴笨基、4溴苯 基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4_甲氧基苯基、3_羧笨基 或4-羧苯基基團）。此等化合物經測試活體抗伯氏瘧原 10蟲(―iuihgxgkaDKi 73株之活體活性，且據發現 有效。 W0 00/04024揭示另外的青蒿素之c_1()取代衍生 物。 雖然目刚的青蒿素是成功的，但有與安定性 '生物 15安定性及潛在神經毒性有關之問題。亦有使青蒿素衍生 物展現抗各種寄生蟲廣泛活性範圍之需求。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目削已發現某些青蒿素之C，1 〇取代衍生物對於治 療受到寄生蟲感染之疾病有效。此等化合物對於受到瘧 原蟲屬、新包蟲屬或愛美球蟲屬之寄生蟲（尤其是分別 20造成瘧疾、新包蟲症及球蟲症之瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、新包蟲 Qj&ilSJi_ora canin” —及柔嫩愛美球 蟲(Elmeria tenella))感染所引起之疾病特別有效。 本發明係提供一種通式（I)之化合物 25 «/,r,xT〇\ a 964

發明說明（ 5

或其鹽類或其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物， 其中 (I) ο 1 5 ti 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 5 2 R代表氫原子或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、 環烧基、芳基或芳烷基基團； x代表碳·氡子、硫氧子、亞砜基團s=0或基團PR3、P-0-R3或P-N(RW，其中R3及R4每一獨立地代表 氫原子或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基或芳烷基基團； Z代表氧原子' 硫氡子或基團NR5，其中R5代表氫原 子或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基或芳烷基基團；且 R2代表氫原子或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、 環烧基、芳基或芳烷基基團 '或基團N(R6)2、 NHNH2、NR6NHR6 或 NR6N(R6)2、或基團 OR6 或 SR6，其中每一 R6獨立地代表氫原子或視情況經取 代之燒基、烯基、炔基、環燒基、芳基或芳烧基基 團、或10α-二氫青蒿基基團，或R2代表基團〇R7 或NR6R7 ’其中R6代表如上定義之基團，且r7代 表經連接作為R5與中間基團-X=Z-—起形成視情況 經取代的雜環基團之取代基之鍵，其中Z代表基 -10- 訂 200400964 A7

團NR5，或R7代表經連接作為Rl與中間基團、 X(=Z)-—起形成視情況經取代的雜環基團之取代基 之鍵。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 適合的鹽類包含酸加成鹽，且此等可藉適合的式ι 化合物與適合的酸（例如有機酸或礦物酸）反應而形成。 藉著與礦物酸反應而形成之酸加成鹽為特佳，尤其是藉 著與氫氯酸或氫溴酸反應而形成之鹽類。 根據本發明之溶劑合物為藉著與溶劑分子配位形成 固態或液態絡合物之任一此種形式化合物。水合物為藉 著與水分子配位而形成之特殊形式的溶劑合物。 任一種烷基、烯基或炔基基團（除非特別指明）可為 直鏈或分支鏈的，且可含有至多12個，較佳至多6 個，特別地為至多4個碳原子。較佳的烷基基團為甲 基、乙基 '丙基及丁基。較佳地，任一種烯基或炔基基 團不疋烷-1-烯基或烷-1-炔基基團。換言之，較佳應有 至少一個亞甲基基團-CHr或類似的sp3混成中心（介於 形成部分雙或參C-C鍵之碳原子與該基團所連接之氮 原子間）。較佳的烯基及炔基基團包含丙烯基、丁烯 基、丙炔基及丁炔基基團。當烷基部分形成另—基團之 部分時（例如芳烷基基團之烷基部分），其較佳含有至多 6個，特別地至多4個碳原子。較佳的烧基部分為甲基 及乙基。 芳基基團可為任一種芳族烴基團，且可含有6至 24個’較佳6至18個，更佳6至16個，特別地6至 • 11 _

200400964 Α7 I--—— B7 五、發明說明 14個碳原子。較佳的烷基基團包含笨基、蒸基、蒽 基、菲基及哌喃基基團，特別地為苯基或萘基特佳為 苯基基團。當芳基部分形成另—基團之部分時（例如# 炫基基團之芳基部分），其較佳為苯基、萘基、蒽基、 5菲基或哌喃基基團，特別地為苯基或萘基，特佳為^美 部分。 土 10 團 個 基 團 15 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 25 系 環 方烷基基團可為任—種以芳基基團取代之烷基基 較佳的芳烷基基團含有7至30個，較佳7至24 特別地7至18個碳原子，最佳的芳烷基基團為苄 萘基f基、蒽基甲基、菲基f基或吡咯基甲基基 最佳的芳烷基基團為苄基基團。 環烷基基團可為任一種飽和的環狀烴基團，且可含 有3至12個，較佳3至8個，特別地3至6個碳原 子車又佳的纵烷基基團為環丙基、環戊基及環己基基 團。 土 ^雜芳基基團可為任一種含有至少一個雜原子之芳族 單％狀或多環狀環系統。較佳地’雜芳基基團為5員至 U員（更佳為5員至14員’特別地為5員至ι〇員）含有 至乂個選自氧、硫及氮原子中之雜原子之芳族環 :。較佳的雜芳基基團包含吡啶基、哌喃鑌、硫嘹 鏽、吼％基、吱味基、嗔嗯基、啼咕嘴基、異巧鳴 引井基、咪唾基、Π底喃酿I基、嘯咬基、〇比呀基γ 坐基、噻唑基、嘌呤基、喳咁基、異4咁基、喳喏 達秦基、苯並呋喃基、笨並啐嗤基及吖唆基基團 因此，C結合之雜芳基基團係為如上定義經由雜芳族 -12-

[ 明64

系統中—碳原子而結合於通式i化合物 〇亞 1 θ 衣 ί，2,4-二 心、燒部分之雜芳基基團。 — 雜環基團可為任一種含有至少一個雜原子且可為飽 5和或部分地或完全地飽和之芳族單環狀或多環狀環系 5統二因此’，，雜環，，一詞代表如上定義之雜芳基基團以及 非芳族雜芳基基團。較佳地，雜芳基基團為3 貝（更佳為3員至14員，特別地為5員至1〇員）含有至 ^ 個選自氧 '硫及氮原子中之雜原子之芳族環系統。 較佳的雜環基團包含以上列舉之特殊雜芳基基團以及吡 10喃基、哌啶基、吡咯啶基、二噁烷基 '六氫吡畊基、嗎 唯基'硫嗎啡基、嗎咁基砜基、四氫異喳咁基及四氫呋 喃基基團。 雜環基烧基基團可為任一種以雜環基團取代之燒基 基團。較佳地，雜環部分係為3員至18員（更佳為3員 15至丨4員’特別地為5員至10員）如上定義之雜環基 團’且烷基部分為Cl 6烷基，較佳為C,_4烷基，特別 地為曱基基團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基酸可為任一種α-胺基酸，例如甘胺酸、丙胺 酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半 20 胱胺酸、胱胺酸、甲硫胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天 冬酿胺酸、麩醯胺、離胺酸、羥離胺酸、精胺酸、組胺 酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸 或笨甘胺酸，且同時包含D-及L-組態。胺基酸酯可為 此類酸基酸之任一種酯，以烷基酯（尤其是Cw烷基酯） 25 為特佳。 -13- 200400964 A7 B7 五、發明說明（12 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 s以上取代基任一者經指定為視情況選用時，視情 況存在之取代基團可為習用於醫藥化合物發展及/或此 等化合物改質以影響其結構/活性、安定性、生物活性 或其他性質者中之任—或更多種。此等取代基之實例包 含例如_素原子、硝基、氰基、經基、環烧基、烧基、 稀基、幽院基 '燒氧基、_炫氧基、胺基、烧胺基、二 炫胺基、曱酿基、燒氧基叛基、叛基、院醯基、院硫 基、烷、烷基亞颯基、烷基砜基、烷基磺酸基、芳基亞 石風基、芳基硪基、芳基續酸基、胺甲醯基、烧基酿胺 基芳基、雜環及烷基取代或芳基取代之雜環基團。當 以上取代基任一者代表或含有烷基或烯基取代基團時， 其可為直鏈或分支鏈的且可含至多12個，較佳至多6 個，特別地至多4個碳原子。魏基基團或部分可含有 3至8個’較佳3至6個碳原子。芳基基團或部分可含 有6至1G個礙原子’以苯基基團為較佳。雜環基團或 部f可為如上定義之5員至員環系統。自素原子可 為氟、氣、溴或蛾原+，^ β于且任一含有鹵部分之基團（例 如商烧基基_而可含有此等齒素原子中之任-或多 種。 在-方面’較佳地’ R1代表氫原子、甲基基團' 乙基基團或含有至多9個碳原子之較長鏈烷基基團或 ㈣㈣錢’較佳為氨原子1基基團或乙基基團 較佳方面，X代表碳氧子、礙氧子或基 PR、p-〇WN(r4)_R3,其中 R1R4 每一獨立地 代表％芳基基團或5員至1〇員碳結合之雜芳基基圏 訂 分 團 地 ，请 WC、y 14- 200400964 A7 B7 五、發明說明（13) -- 或5員至10員雜環基/“烷基基團，其係視情況以一 或多個選自由鹵素原子、羥基、c"烷基、C2 4烯基、 CV4鹵烷基、C,-4烷氧基、C| 4 _烷氧基、胺基、4 烷胺基、二（Cl·4烷基）胺基及羧基基團組成之群之取代 5基取代。較佳地，X代表碳原子或硫原子。 在又一較佳方面，Z代表氧原子或基團NR5,其中 R5代表氫原子、甲基基團、乙基基團或含有至多9個 碳原子之較長鏈烷基基團或分支鏈烷基基團、或Gw 芳基基團或5員至10員碳結合之雜芳基基團或5員至 10 10員雜環基-C, .6烧基基團，其係視情況以一或多種選 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自由齒素原子、羥基、Cl·4烷基、c24烯基、Ci 4鹵烷 基、c,-4烷氧基、Cl.4 _烷氧基、胺基、ci 4烷胺基、 二（C,·4烷基）胺基及羧基基團組成之群之取代基取代。 在另一較佳方面，R2代表氫原子或視情況經取代 15之烷基、烯基、炔基、環烧基、芳基或芳烧基基團、或 基團 OR6、SR6、NH2、NHR6 或 N(R6)2，其中每 一 r6 獨立地代表曱基基團、乙基基團或含有至多9個碳原子 之較長鏈烷基基團或分支鏈烷基基團、或c6_l8芳基基 團或5員至1〇員碳結合之雜芳基基團或5員至1〇員雜 20環基-c 1 -6烧基基團’其係視情況以一或多種選自由鹵 素原子、經基、Cw烧基、C2_4烯基、Cw鹵燒基、Cw 院氧基、C,-4鹵烷氧基、胺基、Cl-4烷胺基、二（Ci 4烷 基）胺基及羧基基團组成之群之取代基取代。較佳地， R2代表基團NH2或基團NHR6，其中R6代表燒基或芳 25基基團或基團N(R6)2 ’其中R6代表相同或相異的炫基 -15- 士从推 口你：AffirboaoEl 女 4* 推 /广'A /4 拍功 fo 1 Λ、，OfW 八较、 200400964 A7 B7 五、發明說明（Μ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 基團。 在又一較佳方面’ R1代表氫原子或視情況經取代 之烧基、烯基、炔基、環烧基、芳基或芳炫基基團，較 佳為虱原子或烧基基團，更佳為氫原子、甲基基團或乙 基基團，X代表碳、磷或硫原子，較佳為碳原子或硫原 子；Ζ代表氧原子或基團NR5，其中π代表氳原子或 視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或芳 炫基基團’較佳為氧原子，·且R2代表基團〇R6 ' SR6、 NH2、NHR6或N(R6)2,其中每一 R6獨立地代表氫原子 或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基'芳基或 芳炫基基團、或10α•二氮青萬基基團，較佳為氮原子 或視情況經取代之烷基或芳基基團，更佳地，R2代表 基團簡2或NHR6，其中R6代表烷基基團或基 N(R )2，其中R6代表相同或相異的院基基團。 —在一特佳方面，R>代表氫原子，χ代表亞砜基一 S—〇，Z代表氧原子，且R2代表基團NH2 ;或代表 氫原子，X代表碳原子，z代表基囷NH，且R2代表基 團NHR ’其中R6代表氫原子或視情況經取代之烧基、 環烧基、芳基或芳烧基基團；或R，代表氫原子，X 表碳原子’ z代表氧原子’ a R2代表基團NHR6,其 ^為氫原子或視情況經取代之炫基、環院基、芳基 芳烧基基團。 亦應可理解通式！化合物可以不同的幾何及光學 冓物存在®此’本發明同時包含個別的異構物及此 異構物之混合物。 訂 團 團 代中或 異等 -16- ，丧 ^ Λ1Λ， 200400964 A7 B7

五、發明說明（IS 本發明包含一種如上述 、.，* 疋義之通式1化合物，俾用 以〉口療及/或預防疾病。較佳地 “ 住地該疾病係為受到寄生 蟲感朱所引起之錢。更佳地，該疾病係 ::新包蟲屬或愛美球蟲屬之寄生蟲感染所引= 新 本發明亦提供—種如上述定義之通式I化合物之用 途’其係用以製造供治療及/或預防受到寄生蟲感毕引 起之疾病之藥劑。較佳地，該寄生蟲係為癔原蟲屬、、 包蟲屬或愛美球蟲屬之有機體。 10 包 本發明亦提供一種製備通式J化合 含使通式Π化合物 杰其 15

(II) 於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 ^中Y代表含有連接於青蒿素核之碳原子以及連接 氫原子或三曱基甲矽烷基基團之氧原子之基團，與適4 的鹵化劑反應，俾形成γ代表_素原子之通式π化 物；且必要時，使因而形成之通式π化合物與通 VNHX卜Z)R2之胺反應，其中ri、r2、χ及ζ係定 如上，俾形成通式I化合物。 供形成Υ代表由素原子之通式合物之適合的 -17- 200400964 A7

發明說明 B7 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 25 鹵化劑包含三氟化二乙基胺基硫、氣三甲基矽烷、、，臭二 甲基石夕烧及峨三甲基钱。特別地，γ代表氣、漠或: 原子之通^ II化合物可藉著使γ代表三甲基甲找氧 基之通式II化合物分別與適合的氯化劑、溴化劑或班 '化劑（例如氯三甲切H甲基㈣或_三甲基石夕、 院）反應而製得。此反應通常可於溶劑存在下進行。適 合的溶劑包含芳族溶劑，例如甲苯或由化之烴，尤其是 鹵化之烴’例如二氣甲烷。較佳地’反應係在溫度為_ 30至+2(TC(特別為_5至+1(rc，最佳約代為)進行。 代表氟原子之通式„化合物通常可藉著使γ代 表經基基®之通式η化合物與適合的氟化軸如三氣 化-乙基胺基硫）反應而製得。此反應通常可於溶劑存 在:進行。適合的溶劑包含芳族溶劑，例如甲笨或由化 之烴’尤其是南化之烴’例如二氯甲烷。較佳地，反應 係在溫度為-5至室溫（即—5至+抑，較佳約〇至3〇。〇 進行。反應亦可在惰性氛圍（例如氮氣）下進行。 類型r!nhX(=z)r^ t R1、R2、χ及ζ係定義如 上）之胺與Υ代表齒素（較佳為氣或溴）原子之通式Η化 合物t反應（以形成γ代表基團R,NHx(=z)R2(其令 R、R2、x及z係定義如上）之通式„化合物）通常可於 溶劑存在下進行。適合的溶劑包含_化之烴，尤其是氯 化之烴（例如二氯甲烷）及醚類（四氫呋喃）。較佳地，反 應係在溫度為·5至“^特佳為〇。〇進行。 ® Υ代表溴原子之通式π化合物欲進—步與胺反 應以形成Υ代表基團RINHX(=Z)R2(其中R1、R2、、X及 -18- 你：：泰欲rf» 1

，推""'XTC'V 200400964 A7

Z係定義如上）之通式„化合物時，較佳地，γ代表溴 原子之通式II化合物係藉著使Υ代表三甲基甲矽烷氧 基基團之通式II化合物與溴三曱基矽烷反應而原位 得。 5 Υ代表二甲基矽氧基基團之通式II化合物可藉著 使二氫青蒿素（即γ代表羥基基團之通式π化合物）與 氯二甲基矽烷於鹼（例如吡啶或三乙基胺）存在下反應而 製得。較佳地，反應係在室溫下（即15至35t，較佳 為20至30°c)進行。 10 二氫青蒿素（即γ代表羥基基團之通式II化合物） 係為已知的化合物’且可藉由已知的方法製得。 本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含一載體及作 為活性成分如上述定義之通式I化合物。 醫藥上可接受之載體可為活性成分藉此調配以便利 15施藥之任一種材料。載體可為液態或固態，含一種正常 為氣態但經壓縮以形成液態之材料，並且可使用通用於 調配醫藥組成物之任一種載體。較佳地，根據本發明之 組成物含有0.5至95重量％之活性成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作技印製 通式I化合物可經調配為例如藥片、膠囊、栓劑或 2〇溶液。此等調配物可藉由已知的方法使用習知的固態載 體（例如乳糖、澱粉或滑石）或液態載體（例如水、脂肪 油或液態石蠟烴）製得。其他可使用之載體包含衍生自 動物性或植物性蛋白質之材料，例如明膠、糊精及大 丑丨麥及車則子籽蛋白質，樹膠，例如阿拉伯樹勝、 25瓜爾豆膠（guar gum)、洋菜膠及黃原膠（xanthan gum); -19·

200400964 A7 五、發明說明（l8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 多醣類；海藻酸鹽；羧甲《敏土纖維素’鹿角菜膠 (Carrageenan)，葡聚醣；果膠；合成聚合物，例如聚乙 稀基㈣炫酮；多肽/蛋白質或多I絡合物，例如明膠 阿拉伯樹膠絡合物；橋，例如甘露糖醇、右旋糖 糖及海藻糖（trehalose);環糖，例如環构精；益機/ 例如磷酸鈉、氣化鈉及矽酸鋁；以及具有2至Η :碳 原子之胺基酸，例如甘胺酸' L_丙胺酸D門冬胺 酸、L-麩胺酸、L-羥基脯胺酸、L異白胺酸、l_白胺酸 及L-笨丙胺酸。 輔助成分，例如藥片碎裂劑、溶解劑、防腐劑、 氧化劑、界面活性劑 '黏度增強劑、著色劑、風味劑. PH改質劑、甜味劑或味道掩蔽劑亦可合併於組成物 中。適合的著色劑包含紅、黑及黃色氧化鐵及FD & 染料（例如得自Ellis & Everard之FD&C藍色2號 FD & C紅色40號）。適合的風味劑包含薄荷、覆盆 子、甘草、柳撥、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃及 葡甸風味劑及此等物之組合。適合的p Η改質劑包含 檬酸、酒石酸、磷酸、氫氯酸及馬來酸。適合的甜味 包含阿斯巴甜（aspartame) '安赛蜜（acesuifame κ)及 馬甜（thaumatin)。適合的味道掩蔽劑包含碳酸氫鈉 離子交換樹脂、含環糊精化合物、吸附劑或微包膠之性劑。 為了治療及預防對抗球蟲病及相關寄生蟲，舉例 說’在家禽類中（尤其是雞、鴨、鵝及火雞中），可混 0」至100 ppm(較佳0.5至100 ppm)之活性化合物至 -20- 抗

C 及 擰 索 活 來 合 適 f 訂 •5fe/nXTO\A/f 49 4* 200400964 A7 B7 發明說明（ 虽的可食性材料（例如營養食品）中。必要時，可提高施 用量，特別是倘若接受者可妥善承受活性化合物時:因 此，活性化合物可伴隨飲用水施用。 為了治療單—動物’舉例來說’為了治療哺乳動物 5中之球蟲病或住血原蟲病，較佳每日施用用量為〇5至 100宅克/公斤體重之活性化合物以獲得所欲的結果。 然而，取決於試驗動物之體重、應用方法、動物種類及 其對於藥物或調g己物種類之個別反應或施藥之時間或間 隔，有時脫離上述用量可能是必要的。於特殊情況中， 10使用小於以上給定之最小量可能是足夠的，而在其他情 況中，可能必須超過最大量。就較大劑量而言分開劑 量為數份較小的單一劑量是適當的。 本發明亦包含一種如上述之醫藥組成物，俾用以治 療及/或預防受到寄生蟲感染所引起之疾病。更佳地， 15該疾病係為受到瘧原蟲屬、新包蟲屬或愛美球蟲屬之寄 生蟲的有機體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦包含一種治療受到寄生蟲感染引起之疾病 之方法，其包含施用具療效量之如上述定義之式J化合 物予需要此治療之宿主。更佳地，該疾病係為受到瘧原 20蟲屬、新包蟲屬或愛美球蟲屬之寄生蟲的有機體。 本發明得藉由以下實例進一步說明。 紐 實例1 : 10α-(磺胺基）二氫青蒿素 25 (式 I : R丨=Η ; X=S=0 ; Z=〇 ; R2=NH2) -21- ^ 4» « A /f -Mt / Λ 1Λ χ, ^)C\n \ 2〇〇4〇〇954 A7

將三甲基甲矽烷基溴（0.16克，014毫升，〗05毫 莫耳）逐滴添加至溶於二氯甲烷（5毫升）之10α(三甲基 石夕氧基)二氫青蒿素(356毫克’ 10毫莫耳)之冷的(0。〇 10攪拌溶液中。於15分鐘後（細心照護），添加磺醯胺 (〇·19克，2.0毫莫耳）（溶於6毫升THF)之溶液。於j 5 小時後，以飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）中止反應，並 且以二乙醚（3x10毫升）萃取。合併有機萃出物並且乾 燥之（MgS〇4)。進行過濾及蒸發作用得到深綠色固形物 15 (藉管柱層析在矽土上純化，其中以醋酸乙酯-己烧 (40:60)作為溶離劑）。收集及蒸發適當的餾分得到白色 粉末（211.48毫克’ 57%)。熔點168-168.71(分解的）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]D22 +16.76°(c 0.68 MeOH) ； IR (KBr) vmax 3387 ' 3226 、 2959 、 2934 、 2880 、 1631 、 1456 、 1375 、 1323 、 20 1308 ' 1147 ' 1128 ' 1024 ； *Η-ΝΜΚ ： δΗ 7.79 (1H, d, NH, J = 8.63 Hz), 6.44 (2H, s, NH2), 5.37 (1H, s, H-12), 4.58 (1H，假三重態，H-10, J=9.23 Hz), 2.31-2.12 (2H， m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.64-1.61 (2H, m), 1.51-1.31 (4H, m), 1.28 (3H, s, 3-Me), 1.20-1.12 (1H, 25 m), 1.10-0.94 (1H, m), 0.89 (3H, d, 9-Me, J=6.23 Hz), -22- 推口洛田食体谁 A /1 拍从 t Λ /乂炫、 2〇〇4〇〇964 A7 一___ B7 五、發明說明（2!) 0-78 (3H, d, 6-Me, J=7.11 Hz) ； 13C-NMR ： 6C l〇3.31 . 90.61、80.47、79.98、51.36、45.14、36.34、36.01、 33.66、31.56、25.66、24.57 ' 21.24、20.46、13.60 ; MS (Cl, CH4) m/z 363 (MH+, 7%), 364 (MH+, 13c, \%)； 5 就C丨5H26N206S計算之分析值需要C 49.71、H 7.23、N 7.73 ;實驗值 c 49.59、H 7.29、N 7.58。 實例2 :雙[(ΐ〇α_二氫青蒿基）]磺醯胺 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 10

15 25 (式 I : R^H ; X=S=0 ; Z=0 ; R2=NH(10a-二氫青蒿基》

將三曱基甲矽烷基氣（0.42克，0.49毫升，3.87毫 莫耳）逐滴添加至溶於曱苯（2毫升）之二氫青蒿素（〇 $ 克’ 1.76毫莫耳）與溴化鈉（199毫克，1.94毫莫耳）之冷 的（〇 C )授拌混合物中。於1小時後（細心照護），快速地 添加磺醯胺（85毫克，0_88毫莫耳）（溶於2毫升THF中） 之溶液。於3.5小時後，添加水（5毫升），接著添加二 乙_ (3x5毫升）。分離水性相，並且進一步以二乙麵 (3x5毫升）萃取。合併有機萃出物，並且乾燥之 (MgS〇4)。進行過濾及蒸發作用得到深綠色玻璃狀固形 *23-

訂

〇m 2〇〇4〇〇964

'發明說明 22 物（藉管柱層析在矽土上純化，其中使用醋酸乙酯己烷 (25:75)作為溶離劑）。收集及蒸發適當的餾分得到淺黃 10 色粉末（178.9毫克，32%)。熔點i83-184°C(分解的）； IR (KBr) vmax 3035、3216、2927、2875、1458、1381、 1348、1167、1149、1130、1Π3、1024 ' 916、876、 735 ; W-NMR : δΗ 5·42 (2H，寬雙重態，2 x NH，J=11.2 Hz), 5.35 (2H，s, 2 x H-12), 4.81 (2H，假三重態，2父11-10, J=10.4 Hz), 2.36-2.29 (4H, m), 2.03-2.00 (2H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 1.76-1.70 (4H, m), 1.57-1.54 (2H, m), 1.45 (6H, s, 2 x 3-Me), 1.44-1.42 (2H, m), 1.38-1.77 (6H, m), 1.02-0.97 (2H, m), 0.95 (6H, d, 2 x 9-Me, J=6.4 Hz), 0.91 (6H, d, 2 x 6-Me, J=6.8 Hz) ； ,3C-NMR ： 6C 104.32、91.06、82.80、79.59、51.68、45.67、37.30、 36.31、34.09、32.46、25.71、24.80、21.55、20.28、 15 13.42。 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 « Λ

Claims (1)

1. 200400964 A8 B8 C8 ___ DR 六、申請專利範圍 1.一種通式⑴之化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其鹽類或其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物， 10 其中 R〗代表氫原子或視情況經取代之烷基、烯基、炔 基、環烧基、芳基或芳烷基基團； x代表碳氧子、硫氡子 '亞砜基團s=〇或基團 PR3、P-0-R3 或 P_N(R4)_R3，其中 r3 及 r4 每一 15 獨立地代表氫原子或視情況經取代之烷基、烯 基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基基團； Z代表氧原子、硫氧子或基團NR5，其中R5代表氫 原子或視情況經取代之炫基、烯基、炔基、環 燒基、芳基或芳烷基基團；且 20 π代表氫原子或視情況經取代之烷基、烯基、炔 基、環烷基、芳基或芳烷基基團、或基團 N(R6)2、随贿2、NR6NHR0 或 NR6N(R6)2、或 基團或SR6,其中每一…獨立地代表氫原 子或視情況經取代之烷基、稀基、炔基、環烷 25 基、芳基或芳烧基基團、或10 α-二氫青蒿基基 -25 - 200400964 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 圏’或R2代表基團OR7或NW，其中R6代 表如上定義之基團，且R7代表經連接作為R5 與中間基團-X=z-—起形成梘情況經取代的雜 環基團之取代基之鍵，其中z代表基團NR5, 或R7代表經連接作為與中間基團_Ν_χ(=ζ)_ 一起形成視情況經取代的雜環基團之取代基之 鍵。 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中…代表氫原 子甲基基團' 乙基基團或含有至多9個碳原子之 較長鏈烷基基團或分支鏈烷基基團，較佳為氫原 子、甲基基圈或乙基基團。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中χ代表 碳氧子、硫氧子或基團PR3、p_〇_R3或p_N(R4)_ R3,其中R3及R4每一獨立地代表芳基基團或 5員至10員碳結合之雜芳基基團或5員至1〇員雜 %基-C κ烷基基團，其係視情況以一或多種選自由 鹵素原子、羥基、Cl 4烷基、C2 4烯基、Ci 4鹵烷 基、C!_4统氧基、Cw齒烧氧基、胺基、烧胺 基、一（C1_4烧基）胺基及羧基基團組成之群之取代基 取代。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中Z代表氧原子或基團nr5，其中R5代表氫原子、 曱基基團、乙基基團或含有至多9個碳原子之較長 鏈炫基基團或分支鏈烷基基團、或Cs.l8芳基基團或 5員至10員碳結合之雜芳基基團或5員至1〇員雜 嶒 訂 -26 - 申請專利範圍 環基-C“6烷基基團’其係視情況以一或多種選自由 鹵素原子、羥基、c,_4烷基、c2-4烯基' Ci 4由烷 基、C,.4烷氧基、ci4鹵烷氧基、胺基、烷胺 基、一（Ct_4烧基）胺基及羧基基團組成之群之取代基 取代。 5 ·如則述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2代 表氫原子或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環 燒基、芳基或芳烷基基團、或基團〇R6、SR6、 NH2、NHR6或N(R6)2，其中每一 R6獨立地代表甲 基基團、乙基基團或含有至多9個碳原子之較長鏈 烷基基團或分支鏈烷基基團 '或芳基基團或5 員至10員碳結合之雜芳基基團或5員至1〇員雜環 基-C,4烷基基團，其係視情況以一或多種選自由鹵 素原子、羥基、Cw烷基、C2 4烯基、Ci 4鹵烷基、 C,-4烷氧基、Cl_4鹵烷氧基' 胺基、4烷胺基、二 (C,.4烷基）胺基及羧基基團組成之群之取代基取代。 6.如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中r1代 表氫原子或視情況經取代之院基、稀基、快基、環 烷基、芳基或芳烷基基團，較佳為氫原子或烷基基 團，更佳為氫原子、甲基基團或乙基基團；χ代表 碳、磷或硫原子，較佳為碳原子或硫原子；ζ代表 氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或視情況經 取代之燒基、烯基、炔基、環院基、芳基或芳烧基 基團，較佳為氧原子；且R2代表基團〇R6、SR6、 簡2 NHR或n(R6)2，其中每„ R6獨立地代表氫 200400964 8 8 8 8 A B c D 圍範 矛 專請申

   Y 原子或視情況經取代之烷基、埽基、炔基、環鍵 基、芳基或芳烷基基團、或10α-二氫青蒿基基團， 較佳為氫原子或視情況經取代之烷基或芳基基團， 更佳地，R2代表基團ΜΗ:或基團NHr6，其中γ代 表烷基基團或基團N(R6)2,其中…代表相同或相異 的炫基基團。 7.如前述申請專利範圍中任—項之化合物，其中…代 表氫2原子，X代表亞礙基團S=〇，z代表氧原子， 且R2代表基團NH2;或其令R1代表氫原子，又代 表碳原^Z代表基團NH，且R2代表基團随r6, 其中R6代表氫原子或視情況經取代之烷基、環烷 基、芳基或芳烷基基團；或其t R1代表氫原子，χ 代表碳原子，ζ代矣 代表乳原子，且R2代表基團 NHR，其中R6為氫原子或視情況經取代之烧基、 環炫基、务基或芳院基基團。 卜種製備如前述申請專利範圍中任一項具通式j化 合物之方法，其包含使通式〇化合物 (Π) 其t Y代表含有連接於青蒿素核之碳原子以及連与 -28 -

   I 200400964 A8 BS C8 D8

   申請專利範圍 於氫原子或三甲基尹矽烷基之氧原子之基團，與適 合的齒化劑反應，俾形成γ代表齒素原子之通式π 化σ物，且必要時，使因而形成之通式η化合物與 ^式R NHX(—Z)R2之胺反應，其_ Rl、R2、X及ζ 係疋義如刖述申請專利範圍中任一項，俾形成通式 ί化合物。 9·如申請專利範圍第1 i 7項中任—項之化合物，其 係用於治療及/或預防疾病。 瓜種醫樂組成物，其包含一載體及作為活性成分之 如申請專利範圍第liL7項中任—項之化合物。 11. -種如申請專利範圍第…項中任一項之化合物 之用途纟係用以製造供治療及/或預防受到寄生蟲 感染引起之疾病之藥劑。 12. 如申請專利範圍第項之醫藥组絲，其係供治療 及’或預防受到寄生蟲感染引起之疾病。 ’、 U.-種治療受到寄生蟲感染引起之疾病之方法其包 “e用具療欵量之如申請專利範圍第！ ί?項中任 項之化口物予需要此治療之宿主。 -29 - 200400964 (一） 、本案指定代表圖爲：第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：

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