TW199860B - - Google Patents

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199860 A6 ______B6 五、發明説明ί ) 本發明主要傜朗於一種作為血小板活化因子（Ρ 1 a telet Activating Factor P A F )拮抗剤。 PAF是一種生物活性磷脂釀，已經被證實為1 一 〇 —十六基/十八基一 2 —乙醯基一 s η -甘油基一 3 —磷 醛败素。PAF乃直接從细胞膜釋出，對許多目標细胞具 有涫在和待異性的作用，該细胞所導致的生理現象包括高 血壓，血小板減少症，支氣管縮小症，循琛式休克，以及 血管滲透性的提高（水腫/红斑）。據了解，這些生理現 象效應發生於許多發炎和過敏疾病，經發現PAF涉及多 種生理象現，例如氣喘，内毒素休克.絲球體性腎炎.免 疫調節，移枝排斥，胃腸潰瘍，乾癖，大腦，心肌和視網 膜缺血。因此，本發明化合物以其對PAF作用的拮抗劑 功用，在治療上述任何疾病方面應該頗具價值。 ν 被掲示具有P. A」Fr拮抗劑作用的化合物包括實質上與 • ♦ - . 分1子在構^造:上有湘聞者.例如甘|油好生物（EP-A:二0::2 3¾ 2。在f ,雜琢化合物.$何 ..基四氳喃(E P - A — 0 1 4 4 8 〇ί 4 ) Λ以及咪唑吡 :淀衍生物 C Έ Ρ 4 Α 一 〇 2 6 〇: 6 1 3:和 W Ο - A - 8 9 4 08653)。其它的眯唑吡啶衍生物已被掲示（US_ 4 9 1 4, 108 和 US-4, 962, 106)。 本發明提供一镛範困的新穎化合物*以及有用的芳基 ，烷基，和待別是烷《基，苯並眯唑甲基苯磺睡胺和眯畦 甲 4 (210X 297 公 41) -8-

....................................... ..........装..............................打…：..…： ............緣 {請先閱讀t面之注意事項再填寫本页} jQQ860 ___B6__ 五、發明説明ί ) 吡啶甲基苯磺醛胺衍生物，以及其藥學上可接受酸加成鹽 ，以及其作為PAF拮抗劑的藥學用途。這些衍生物，特 別是烷氣基衍生物，與上述參考資料所掲示的化合物是不 相同的，其展現特殊的PAF拮抗劑活性。 根據本發明的第一方面·乃提供一種式I化合物：

其中 A1 為= N- , = CH —,或= CR» ; A2 為=N —，= CH —或= CR2 —; 當A1和A1其中一者為氮子時，另一者為則不是氮 代表氳· Ci—Ce烷基，C2_C6烯基，C2_ Ce炔基，齒素或Ci _Ce烷氣基； R 1和R 2分別為代表氫V C ! _ C s烷基，C 2 _ Cs 烯基，C2 _Cs 炔基素，CN, C〇2 H, C 〇2 Ci—Ce 烷基，CONHz ，CHO, CHz OH ，CF3 , Ci—Ce烷饌基，SOCi—Ce烷基，S 〇2 _C6 烷基.NHz , NHCOMe 或 NO2 , 或者R 1和R2 —起與其所連接的磺原子形成一融接的苯 琛； 甲 4 (210X297公 «) 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) R 3 代 表 m • C 1 — 6 院 基 • C 2 — C 6 烯 基 » C 2 _ C 6 炔 基 » C 1 一 C 6 院 硫 基 t C 上 一 C 6 院 氯 基 ( C 1 一 C 6 院 基 ) t C 1 一 C 6 院 硫 基 ( C 1 一 C 6 院 基 ) C F 3 » 苯 基 ( C 1 _ C 6 焼 基 ) $ C 3 — C 8 環 院 基 或 硫 苯 基 R 4 代 表 氳 ， C 1 一 C 6 焼 基 9 C Z 一 C 6 烯 基 1 C 2 一 C 6 炔 基 » C 0 Z C 1 _ C 6 院 基 9 C 1 — C 6 烧 硫 基 ( C 1 一 C 6 院 基 ) S C 1 C 6 院 基 9 ( C 1 一 C 6 烷 氣 基 ) ( C 1 _ C 6 院 基 ) t 苯 基 ( C 1 — C 6 院 基 ) 或 硫 苯 基 R 5 代 表 氫 ， C 1 — C 6 烷 基 ， C 2 — C 6 烯 基 9 C 2 一 C 6 炔 基 » C 0 C 1 — C 6 院 基 » C 0 Z C 1 — C 6 院 基 • C 0 Z C X 一 C β 院 基 ( C 1 一 C 6 院 基 ) ( C 1 一 C 6 院 基 ) 苯 基 ， C 3 — C 8 環 院 基 或 C 4 一 C 8 環 烯 基 1 m 是 一 样 0到 3 的整 數 t - Z 是 一’ C R 6 丑 .T R 8 基 或 C R 0 R 7 R 8 基 ..................................................¾...............................*r·:··......................漆. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

…其中毎二猶㈣W零R ?或R β分別傘表S , C 1 _ C 1 8 院基，Cz _Ci 8 嫌基.,~C2 _0；ι 3.炔基，Cl _C6烷氣基（Ci _Cs烷基），Ci _c6烷硫基（ Ci _Ce烷基），C! _Ce烷氣基（Ci _C6烷氣 基C! _C6烷基），Ci _C6烷硫基（Ci _Ce烷

甲 4 (210X297 公廣） 199860 五、發明説明ί ) 氣基c i _ 烷氣基（c s烷硫基（ C 6烯氣基 )(C 1 _ C ! _ C 0 C 6烷基） D基，其中 Α6 Β6 c 6 院 基 ) 9 c 1 — C 6 院 氣 基 ( C 1 一 C 6 X — C 6 院 硫 基 C 1 一 C 6 院 基 ) 1 C 1 — C c 1 — c 6 院 硫 基 C 1 — C 6 院 基 ) » C Ζ 一 ( c 1 一 c 6 院 基 ) » ( C 1 一 C 6 二 院 胺 基 c 6 院 ) » 嗎 啉 基 ( C 1 — C 6 院 基 ) » ( c H 2 P h 6 院 基 ) » C Η 2 0 S 1 ( C 1 — 3 t C H 2 0 S i P h Z C 1 C 6 院 基 或 一 D代表

其中η代表 1分別為氫 _ _ C s院基 :C 6*".块基， F 3 , c 0 C Η 0 . C ,S 0 C 1 或者一種 0 此處說

— 從 0 到 3 的 整 數， 毎 —* 値 R 9 1 R 1 0’ R C 1 _ C β 烷 基， C 1 — C € 院 氣 基 t C C 1 一 G 6* Μ 基, C Z — C 6 烯 基 9 c ζ C ζτ：· 二 C 6'： 炔 硫 -Μ- 七笨 氣 基 JS 素 • i' C Ν 9 1 Η »' 〇 0 Ζ Q 1丄 _ C 6 院 基 ! t C α Ν Η Ζ 1 C H z 〇 H I' Ν Η i- , Ν Η C Ο C

烷基 _Ce烷基或S〇2 Ci _C6烷基。 藥學上和動物學上可接受的酸加成鹽或水合物 明窨所所用的”化合物 詞包括”鹽”或 11- 甲 4(210Χ 297父沒） 199860 A6 B6 五、發明說明ί 水合物”，除非 此處所用的 此處所用的 具備一到六痼硪 甲基，乙基，丙 ，第三级丁基， 此處所用的 具備二到六値磺 持別謦明。 ”鹵素’’包 w C 1 _ C 原子的硪氫 基，異丙基 戊基，正丙 M C 2 _ C 原子的磺氫 ,亦包括E或Z立髏異構物 一丙烯基，1—和2_ 丁烯 括氟， 6院基 化合物 .丁基 基和己 S烯基 化合物 。此詞 基和2 s炔基 氰，溴或 ”指的是 。此類烷 ，異丁基 基〇 ”指的是 ，並且有 亦包括例 ΤΛι W〇 直鏈或支鏈的 基的例子包括 ，第二级丁基 直鐽或 一或多 如乙烯 一甲基一 2 —丙 ”指的是直鏈或 此處所用的” C2 _C 具備二到六個碩原子的磺簋化合物，並且有 詞將tl括例如.乙炔基，1 .2 -甲 -戊炔基 己炔基。- it;« 的具備一 fll· m r Cj 第二级丁 基。 一丙炔 2 -戊 一值參 和2 _ 炔基，3 —戊炔 基，1 — 基一2 —丙炔基， ,2 —己快基己快基，丨4 _ —:己炔基 支鐽的 傾雙鍵 基，1 烯基。 支鐽的 鍵。此 丁炔基 基，4 和5 - {請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本百) 所用的 到六偏 氣基: 氣基， 此處所用的 的具備一到六錮 ，σ g.乂-: ^ - 1 ' V· __",> ，、- .... .J.· 碩原子的·烷氧基。此類院氧:基的例子為甲 i 丙氣塞·異(萍氣基.τ氣S ·異丁氣基， 第三级丁氧基，戊氣i,正戊氣基和己氣 ” SCi _Ce烷基”指的是直鏈或支鐽 碩原子的烷硫基。此類烷硫基的例子為甲 -12- '； » ....... W Hi, 甲 4 (210X297 乂絮）. 100860 A6 B6 五、發明說明ί 基硫. 第二级 硫0 此 的具備 丙基. 此 的具備 類環烯 烯基。 此 値都具 乙基硫，丙基硫，異丙基硫，丁基硫，異丁基硫， 丁基硫，第三级丁基硫，戊基硫•正丙基硫和己基 處所用的” C3 _c8環烷基”指的是直鏈或支鏈 三到八值硪邊子的脂環基。此類琛烷基的例子為琛 環丁基，環戊基，環己基，琛庚基和琛辛基。 處所用的” C4 _C8環烯基M指的是直鏈或支鏈 四到八値磺原子且具備一或多個雙鍵的環烯基。此 基的例子為瑗丙烯基.環己烯基，環庚烯基和環辛

處所用的” N (C! _CS烷基）2 ”指的是被兩 備一到六催磺原子的直鐽或支鐽的碩氫化合物所取 代的胺基。此類的二烷基胺基例如N, N—二甲基胺，N 二乙基胺，N, N —二丙基胺· N, N —二異丙基 ,N -二 丁基按,N . N -二異 7；基胺，N , N ~ .—- i 二"级丁’基按:，二：-f 4级—Ί丁基胺.N ,N -胺，N 二第 ,i二戊*基胺.A，，，N: r 史戊_興批规备 胺。 、—此處所?甩:的，，'Ca 据基” ¥的是;具備一到十 » 八館碩原子的直鍵或支鏈的碩氫基。此類烷基的例子為甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基•異丁基，第二级丁基， 第三级丁基，戊基，正戊基，己基，十基，十二基，十= 基，十四基，十五基，十六基，十t基，十八基。最好是 甲4(210X297>’^).

{請先閱讀背面之注意事項再填窝本页) •裝· •打. .線- 199860 A6 B6 五、發明説明 一到六掴碩原子。 此處所用的” C2 _Cj a烯基”指的是 八但硪原子的直鍵或支鏈並具備一或多餡雙鍵 E或Z立醱異構物也適合。此類烯基的例子為乙烯基，1 具備二到十 的硪氫基， 一丙烯基，1 一和2 — 丁烯基，2 —甲基一 2 —丙烯基， 龍牛兒基（geranyl)和法昵基（farnesyl)。最好是二到 六餹硪原子。 此處所 健碩原子的 括例如乙炔 用的” C2 _<：1 8炔基”指的是 直鏟或支鏈並具備一值參鍵的硪氫 具備二到六 基，此詞包 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) —丙炔.2 —己炔，4 _ 1 一辛炔 炔，3 —甲 —十1三·炔，:·· 六個硝原子 ,1-丙炔，1_和2—丁炔，2 —戊炔，3 —戊炔，4 —戊炔，2 —己炔，5 —己炔，10 -十一炔 —基，7_十二快，9 一十二炔· 基—1 一十二炔一 3 —基，2 —十 3:-十四炔7 —十；六炔$ 3 十® 。::… .耳 …一 …：!-' ： 的化¥物因為有許多带贺#性5T原 所以毎種化合物都有對映異構物的存在，毎 都有適當的 所有此類的 物和混合物 ”藥學 (I )化合 R或S立篇異構化'學現象。丨可了解 非立腥異構物.以及其S擇性的活 一甲基一 2 一己炔，3 ,4 一乙基 1 0 -十二 三炔，11 八炔。二到 子的存在， 傾％光中心 本發明包括 性對映異構 上或動物學上可接受酸加成鹽”指的是將一式 物與一酸接觸所製備的鹽，其陰離子通常被視 14 ~^=：： 甲 4(210X297:沒） 199860 五、發明說明 為適合人類或動物的使用者。 _學上和/或動物學上可接受酸加成鹽的例子包括氳 氛化物，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬 來酸，琥珀酸鹽和酒石酸鹽。 較佳的化合物色括那些可分別的或可以任何可相容的 组合·· A1 代表一N=或一 CH =; A2 代表=N —或= CH—; R代表一氫原子； R1代表一卤素（例如氟）原子或一氫原子； R2代表一齒素（例如氟）原子或一氫原子； R3代表一氫原子或一 C: _C6烷基（例如甲基或乙基 R 4代表一氫原子； R 5 _代表一氫原子,一（：12〇6烷基（例:如甲基或異丙 基）:，:一C S 烯基(例如烯丙基),-C 0 C 1 _ c 5·廣(取惠 丁氣敎基:)或一 c: 3 - 一 C 8琢院基（钶如現'丙基或環己基 m代表一匍〇,1或2的整數；

Re代表一氫原子，一 C! _C6烷基（例如n —丙基， 異丙基，第二鈒一丁基，異丁基，η—丙基，3—甲丁基 ),或一 D基； .Γ -15- ^ 甲 4 (2101X 297 公尨） A6 {請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) :::㈣：·:£纏_:. 199860 Α6 Β6 五、發明説明 R7代表一 _C6烷基（例如甲氣甲基，乙氧甲基， 丁氣甲基或丙氣甲基）· 一 （C1_C6烷基）Ο (C! _C6烷基（例如乙氣甲氣甲基或2 —甲氧乙氣甲基）， 一 （Ci _Ce烷基）OC2 _C6烯基（例如烯丙氣甲 基），（C i _ C /烷基）嗎啉（例如嗎啉甲基），一 C Hz OS ί Ph2 C, _C6烷基（例如t — 丁基二苯甲 矽烷基）或一 D基； R 8代表一氫原子； D代表 -(CH2)

其中η代表一 Ο, 1或2的整數； 代表一氫原子或一 OC v_C6烷基丨（例姙甲氣基） ； ； R-1 〇代表r氳原子或一 O C : _ G s烷基;（例如甲氣基） R 1 1代表一氫原子。 丨 > • · - * 适特別是較隹的化会物1括分別或以任袖可相;容式方组 成者； 1 ; A 1代表—Ν =; A2代表=CH—； R代表一氳原子； -•1 6 - 二 ..j· Jr*·— .......................................-...........¾..............................ir·····.···: ..........:··**. {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页) 甲 4(210X2971'匁）

vJ 199860 Ί Α6 Β6 五、發明説明 R 1代表一氳原子； R 2代表一氳原子； R3代表一 Ci _c6烷基（例如甲基或乙基）； R 4代表一氫原子； R5代表一氫原子，一 C〗_C6烷基（例如甲基），一 OC! _Cs烷基（例如乙醛基），或一C〇2 Ci _C 6烷基（例如異丁氣羰基）； m代表一個0的整數； Z 代.表一 CRsR7Re 基； Rs代表——Ci _Cs烷基（例如π —丙基，異丙基， 第二级—丁基，異丁基，），或一 D基； R7代表一 （C1_C6烷基）（例如甲氣甲基，乙氣甲 基，了氣甲基或丙氣甲基），—烷基）0 ( Ci _C6烷基（例如乙氣甲氣甲基或2 —甲氣乙氣甲基 )V —（C ί _C6烷基）0C2 _p6烯基（例如烯丙 二· - · '' ： 氣甲基: 」 Ί - r.:' '7 ' ~ R 3代表一^氳原字;::二 ' ... - - . '1 D代表 i -(CH2)n R11 {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •打· •綠· 其中n代表一 1的整數 -17- 甲 4 (210X297 W 尨) 199860 A6 B6 五、發明説明 R 9代表一氫原子； R 1 0代表一氫原子； R11代表表一氫原子。 R 6 , R7和R8的碩原子位置的立體化學乃接著S 範例化合物如下

.N 1 甲己基 4 — (1H — 2 —甲基苯並咪唑甲 基）一苯磺匿胺 2. N — 1, 4 -二甲戊基 眯唑甲基）一苯磺醯胺 H — 2 —甲基苯並 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. N_1 —甲基_3 —苯丙基 Η - 2 -甲基 苯並眯唑甲基） 苯磺醛胺 4. Ν —二苯甲基一4 — (1Η-2 —甲基苯並咪唑甲基 )—苯磺酵胺 5. Ν -二苯甲基一 Ν —甲基 4 並眯唑甲基）一苯磺匿胺 6Ν 七 1 ΐ 2 - 苯乙基一Ν -甲基 Γ 4 二(1 Η - 2 -甲基笨並眯越申塞Γ二苯辑酵肢:“ : “ ： (1 Η — 2 -甲基苯 S欠一1 -苄基一2 —甲氣乙基二4 -( Η -2 -甲基苯並眯脞甲基）-苯磺匿胺 8. Ν—1, 2—二苯乙基一Ν—甲基 —甲基苯並眯唑甲基）—苯磺酵胺 Η - 2 9. Ν—1 —干基一2 —苯乙基 4 一 （1Η — 2 —甲 基苯並眯唑甲基）-苯磺醛胺 18-

甲 4 (210X297X41) 199860 A6 B6 五、發明説明

Ο . N 2 , 2 — 2—甲基苯並咪唑甲 11. N - 3 . 3 -2—甲基苯並眯唑甲 1 2 . N -異丙基 )一苯磺醛胺 二苯乙基一N—甲基 4一 （1H-基）一苯磺醛胺 二笨丙基一N—甲基 4_(1H— 基）—苯磺醯胺 4 - (1H — 2 —甲基苯並眯唑甲基 13. N - 2 (1 Η - 2 -1 4 . Ν -環 基 4 — ( 1 15. ( A ) 苯乙基 4 ,4_二甲氣基> _苯乙基一 4一 甲基苯並眯唑甲基）_苯磺醯胺 N—2_ (3, 4—二甲氧基）苯乙 一甲基苯並眯唑甲基）一苯磺醯按 -(3 丙基— Η - 2 Ν -環 丙基—N — 2- (3, 4 基 (請先M讀背面之注意事項再瑱寫本頁) ) 基）—苯磺醛胺 (3Η —眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 (Β ) :)苯乙基 4 基）一苯提运 ί:'6-' .'.'Ν ^ 環 基二 4 τ (:1 1 7 . Η A T 一甲基咪唑基 (Β ) 一甲基味唑基18. ( A ) N —環丙基一 N — 2 — （3, 4 —二甲氣基 -：(1 胺 丙-基 Η - 2 Ν -4 〔4 , Ν - 1 〔4 , Ν - 1 Η —眯唑基〔4 , 5 — c:〕吡啶基甲 ....* - .一，. N」。2:兰以:'3 ::么$ :©一鬆基 .*··. --· * —*·« '.fJ" I . 1111 -:. .... _ · ·.. ...... -甲基苯並眯唑甲奉）1乂苯磺匿胺 ί :2 ;匕苯乙基一i 4 一\( 3 Η - 2 5 — c〕吡啶基甲基）一苯磺酵按 ,2_二苯乙基一4一 （1Η—2 5 — c〕吡啶基甲基）一苯磺睡胺 ,2-二苯乙基一Ν —甲基 4 -( 甲 4 (210X297 公寿） -η- ! _ i .- ，.二；·· .·**；;. - :W...二-i· : e· · ,. . .V . .: ------ --rff_i - .... · ··· · * ·*..、. -_-v -··- - · · ···. -- «ν · - —v λ.-T-·» ··---»!- >i. -·ι·ι".·._、..ν-. ： -· ·· · "i ·«

199860 A6 B6 五、發明説明 3H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基） 磺酵胺 苯 (B ) N - 1 , 2 — 二苯乙基一N -甲基 4一 ( 1 Η 2 —甲基眯唑基〔4, 5_c〕吡啶基甲基）_苯磺醯 胺

9 . ( A ) N (S ) 一 1 一異丁基一2 —甲氣基乙基 (3H — 2 —甲基眯唑基[4, 5 — c]吡啶基甲基

苯磺醛胺 (B ) N (S ) 一 1 一異丁基一2 —甲氣基乙基 4 — (1H — 2 —甲基咪唑基〔4. 5-c〕吡啶基甲基 )-苯磺醯胺 2 0. ( A ) N 4 — ( 3 Η — 2 )~苯磺醯胺 (B ) N 4- — ( 1 H 2 )-苯猶'醛胺 2 1.- ( A ) N ^ ( 3 Η — Ζ )一苯磺醛胺 (S ) _1 一異丁基一2 —乙氣基乙基 甲基眯唑基〔4, 5 — c]吡啶基甲基 (S ) 1 _異丙基—2 —乙氣基乙基 甲基眯唑基〔4 " 5 — c 0吡啶基甲基 'Γ · ££_ ' : ------- rT; 上------—--- -(S )- — 1 —異丁基一2 —綠、丙氣乙基 甲雀眯唑基疋4p5-g〕吡碇基甲基 (B ) N - ( S ) 一 1—異丁基一 2 —烯丙氣乙基 4 — (1 Η — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基 )一苯磺醛胺 -20 ...................................................51..............................ir.........................................# {請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) 乂.丄 Γ. 甲 4Ι210Χ 297公沒) A6 B6 199860 _j_ 五、發明説明ί ) (請先聞讀背面之注意事項再瑱奪本页) 2 2 . (A) N — ( S ) — 1—異丁基—2 — n— 丁氣乙 基4 一 （3H — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）一苯磺醒胺 (B ) N - ( S ) — 1 一 異丁基-2 — η— 丁氣乙 基4 一 （1Η — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）一苯磺醛胺 2 3 . ( A ) N — ( S ) — 1—異丁基一2 — η —丙氣乙 基4_ (3Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5_c〕吡啶基甲 基）一苯磺醛胺 (B ) Ν — ( S ) —1—異丁基 _2 — η—丙氣乙 基4一 （1Η — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）-苯磺醯胺 2 4 . ( A ) N — ( S ) — 1 一異丁基一2 -乙氣甲氧乙 基4 — (3H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5-c〕吡啶基甲 基）一苯磺醒胺 ~ (~B ^ N —(…S ·) — :.'1 異丁基_:2 —乙氧甲氧乙 } 基4 ;二Ή - 2二-甲禪己卜^ 基）—苯磺醯胺 ... · * >2^ 5_. ; (Ά^ 5Ν — ( S ) — 1 —』;異'"丁 基一j2 — :(2 — 甲氣 乙氣基）乙基 4 一 （3H — 2 —甲基咪唑基〔4，5 - c〕吡啶基甲基）—苯磺醛胺 (B ) N - ( S ) —1—異 丁基一 2 — （2 —甲氣 乙氣基）乙基 4 — (1H-2 —甲基眯唑基〔4, 5 —

_甲4(210\297公尨）. A6 B6 199860 五、發明説明ί ) c〕吡啶基甲基）一苯磺醯胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 26. ( A ) N - ( R ) 一 1—異丁基一 2 —乙氣基乙基 4 — (3H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）—苯磺醯胺 (B ) N - (R) — 1 —異丁基一 2_乙氣基乙基 4 - (1H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕K啶基甲 基）一苯磺匿胺 27. ( A ) N - ( R ) —1—異丁基一2 —烯丙氣基乙 基 4 — (3H — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基 甲基）一苯磺醛胺 (B ) N - ( R ) — 1_異丁基_2 —烯丙氣基乙 基 4 — (1H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基 甲基）一苯磺醯按 28. (A)N-l-n -丙基一2—乙氣基乙基 4 — (3 Η - 2 ' -甲基眯唑基〔4 . 5 - c〕砒啶基甲基）一 苯磺醒胺 · ：.* - ^ξ·( ~B ) ；-N - τι '一./丙基'一. 基乙基 4 — ( 1 Η - 2 二 甲基牌 _ 基_〔4， 5—c〕 吡 啶 基甲基 ） - 苯磺醛胺 ； 29. ( A ) N - ( S ) — 1—第二级一丁基一2 —乙氣 基乙基） 4 一 （3H — 2 —甲基眯唑基〔4,5 — c〕 毗啶基甲基）_苯磺醛胺 (B ) N - ( S ) 一 1 一第二级一 丁基一 2 — 乙氣 — 2 2 ~ -- .一， ϊ * ^4(210X297^^) . ^-^: ：;:： 1 ： . 199860

五、發明説明 c ) 基 乙 基 ) 4 — ( 1 Η — 2 一 甲 基 眯 唑 基 C 4 » 5 — C ) 吡 啶 基 甲 基 ) — 苯 磺 m 胺 3 0 • ( A ) N — ( s ) — 1 一 苄 基 一 2 一 乙 氣 基 乙 基 ) 4 — ( 3 Η — 2 一 甲 基 咪 唑 基 C 4 ， 5 — C 3 吡 啶 基 甲 基 ) 一 苯 磺 m 胺 ( B ) N 一 ( s ) — 1 一 苄 基 一 2 一 乙 氣 基 乙 基 ) 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 基 [ 4 » 5 — C ) 吡 啶 基 甲 基 ) 一 苯 磺 m 胺 3 1 • N — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 嗎 乙 基 ) 4 一 ( 2 一 甲 基 苯 並 昧 唑 基 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 3 2 * ( A ) N — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 一 嗎 乙 基 ) ... 4 — ( 3 Η 一 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 9 5 一 C ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 m m 胺 ( B ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 嗎 乙 基 ) 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 » 5 — C ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 » -.. -^ 3 3 〆 ( A )' N Ψ 基 一 (S ) 二- 1： Μΐ 丨- .基 一 2 — 乙 氣 …乙 基 ) 4 — ( 3 Η 2 — 甲 基 味 唑 C 4 » 5 一 C at 啶 甲 基 ) 苯 磺 酵 胺 ( B ) N 一 甲 基 — ( S ) 一 1 一 異 丁 基 一 2 一 乙 氣 乙 基 ) 4 — ( 1 Η 一 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 » 5 一 C ] 毗 啶 甲 基 ) 苯 磺 醯 按 3 4 • ( A ) N 一 甲 基 — N — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 一 - 23 - ：V 甲 4(210X 297 公尨） A6 B6 199860 五、發明説明ί ) 烯丙氣基乙基） 4 一 （3Η — 2 —甲基眯唑〔4，5 一 c〕吡啶甲基）苯磺酵胺 (B ) Ν —甲基一N — ( S ) _1—異丁基 _2_ 烯丙氣基乙基） 4 — (1Η — 2 -甲基眯唑〔4，5 - c〕吡啶甲基）苯磺酵胺 35. ( A ) N-甲基一N — ( S ) — 1-異丁基一2 — η —丁氣乙基） 4 一 （3Η — 2 —甲基眯脞〔4，5 — c〕吡啶甲基）苯磺醛胺 (B ) Ν —甲基一N_ ( S ) _1—異丁基 _2 — η — 丁氧乙基） 4 — (1Η — 2 —甲基眯唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺醛胺 36. ( A ) N —甲基一N — ( S ) — 1—異丁基一2 — η —丙氣乙基） 4 — (3Η — 2 —甲基眯唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺匿胺 (B ) Ν -甲基一Ν-—(S) - ;1-雩丁基一2-η -丙氣乙基} 4 - ( 1 Η - 2 — _甲棊眯_〔 4 , 5二4〕吡啶甲基）苯磺醛胺：」--h i • >....... ·' ........- " 3 7 . ( A :) N —甲基—N — （ R ) — 1 —異丁基-2 - Γ . 3 烯丙氣乙基）二（3 Η 2 t甲基#唑έ 4 , 5 - c 〕吡啶甲基）苯磺匿胺 (B) N — 甲基一N — ( R ) 一 1—異丁基一2 — 烯丙氣乙基） 4_ (1H — 2 —甲基眯唑〔4, 5 - c 〕吡啶甲基）苯磺醛胺 -24* 甲 4(210X297W廣) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •綠. 199860 a6 B6 五、發明説明ί ) 38. (A) N — 甲基一N — ( S ) — 1一 第二级一丁基 —2 -甲氧乙基） 4—(314-2 —甲基眯唑〔4,5 一 c〕吡啶甲基）苯磺酵胺 (B ) N — 甲基一 N - ( S ) — 1一 第二级一丁基 j —2 —甲氣乙基） 4 — (1H — 2-甲基眯唑〔4, 5 —c〕吡啶甲基）苯磺醯胺 39. N -甲基-N— (S) — 1-第二级-丁基—2 —乙氣乙基） 4 — (1H — 2 —甲基苯並眯唑甲基）苯 磺醛胺 40. ( A ) N —甲基一N — （S) -1—異丁基一2 —乙氣乙基） 4 — (1H — 2 —甲基一 5 —氟苯並眯唑 甲基）苯磺醛胺 (B ) N —甲基一N - ( S ) —1—異丁基一2 —乙氣乙基） 4_ (1H — 2-甲基一 6-氟苯並眯唑 甲基）苯磺酵胺 4 -1 . N -嫌丙基-N - - ( -異 jT 基，2 -乙氣 -I： ' · 乙基)了：邊H —呢基:彥；；並眯唑苯磺醛胺 -4 2 . N -異丁氣羰基一 N — S爿 一 1 -異干基-g - 乙氣乙基> "> Γ1ΠΊ二：2 -评满苯並&唑甲基）苯磺 醯胺 43.(八）1^一異丁氣羰基一1''1一（3)—1一異丁基 -2 -乙氧乙基） 4 — (3H — 2 —甲基咪唑〔4, 5 —c〕（tt啶甲基）苯磺醛胺 … *25* > - 甲 4(210X297 公 «) {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· -綠· 1998^0-e〒:;-—- 五、發明説明（）1 农碎月；:： ,； ..-_ w* i -· . · - - -v ......... (B) N -異丁氣羰基_N — （S) — 1_異丁基 一 2 —乙氣乙基） 4 一 （1H — 2 —甲基眯唑〔4， 5 一 c]吡啶甲基）苯磺鏟胺 44. N —乙醯基一 N — ( S ) 一 1 一異丁基一 2 —乙氣 乙基） 4- (1H — 2-甲基眯唑〔4, 5 — c]吡啶 甲基）苯磺醯胺 4 5 . N —甲基一 N— ( S ) 一 1 一異丁基一 2 —乙氣乙 基） 4 一 （1H-2 -乙基眯唑〔4, 5-c〕吡啶甲 基）苯磺醯胺 46. ( A ) N-甲基一 N — ( S ) —1-異丁基 一2 — t 一丁基二苯矽甲烷氧乙基） 4 一 （3H — 2 —甲基眯 唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺醯胺 (B ) N -甲基一N — （S) -1-異丁基一2- t_ 丁基二苯矽甲烷氣乙基） 4 — (1H — 2 —甲基眯 唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺酸胺 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本一一 經濟部屮央標準局A工消作合作杜印製 和.〇 的份 合部 適一 知的 熟明 所發 士本 人成 技構 此亦 何身 任本 被其 可， 物備 合製 化以 } 予 I 法 < 方 式的 下 以 式 述 上 如 備 製 -sa 種 ·· 一 括 供包 提法 乃方 份 部 二 第 的 明 發化 本義 據定 根所 a 式

物 生 衍 唑 眯 的 表 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格（210X29/Jir 199860 81. 8. 2 5 A 6 B6 其中A1 、A2 、 R1 、R2和R3如式（I)所定義， 披一合適的鹺（例如氬化銷，氳化鉀，雙（三甲基矽甲烷 )酵胺納或氳氧化鉀）處理，接著再被式I I I化合物處 理：

(CH2)m2

III 其中R、 R4 、 Rs 、m和Z如式（I)所定義，L是氛 、漠、碘、甲烷磺氣基、P—甲苯礙氣基或三氟甲烷磺氣 基；或 (b)處理一式（IV)披取代的二胺化合物

(CH2)mZ IV； 請先《讀背面之注意事項再填窵本百) 装· .打. *煤·

其中 A1、A2、 R , R 1 > R2、R4、Rs、m*Z 如式（I)所定義，與一式（V)羧酸 · · - —· - vv

—· 1 气Γ II II「 I I i I I .τ- · · —1 *,····.~ · • · ~ A6 B6 五、發明說明ί ) r3co2h V i 其中R3如式（I)所定義，或者其一合適的衍生物；和 (C)選擇性的在步'班（a)或步顆[(b)之後，以一或 多數步班方式，將式（I)化合物轉換成g —式（I)化 合物。 步班（a)反應的反應可較佳的於非質子性溶劑當中 進行（例如四氫 喃，N, N二甲基甲醛胺或乙腈）以産 生式（I)化合物。若該反應使用非對稱性取代眯唑衍生 物，則會産生異構物混合物，可用色層分析方法予以分離 而得到式（I )化合物。 步願！ （b)當中，式（V)羧酸衍生物合適作為反應 基質者，其包括式（VI)的酸鹵化物 I R3c〇2X v ： ** j vi ί , j ·…、 其中R 3如式I所定義^ X為-瘰化物，氰化物，溴化物， 或供化Ϊ槪，式（V I I )的酸酐 i : • ; (R3CO)2〇 VII 其中R3如式（I)所定義，式（VI I I)的三烷正酯 一 -28- ;. 199860 {請先《讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •裝· .打· •緣. 甲 4(210X297 公癯） 199860 A6 B6 五、發明説明 R3· OR12 -OR12 OR12 VIII； 其中R3如式（1)所定義，烷基或 / 使用式（I X )的亞v胺醚S : NH Λ R3’、〇R12

HX

IX {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3如式（I)所定義，R12為Ci_c6烷基， 且X為氟化物，氛化物，溴化物或碘化物。式（V)的羧 酸，式（VI)的酸鹵化物..式（VI I)的酸酐，式（ VI I I)的三烷正酯和式（IX〉的亞胺醚鹽為此技中 所習知者或是可從類似的方法予以製備者。 薄由步驟（C),可用鹼接著再用親電性式（X)處 理式（I )化合物而製傭式（I >化合物，其中115為氫 LR5 其中R 6如式（I )所定義，但不為氲原字，苯或取代苯 基，且L如式（I I丨）所定義。親霣性的式（X)為此 技中所熟知者或可從習知的方法予以製備者。 藉由步驟（c)的某些式（I)化合物（其中RS如 式（I)所定義，但不是氫原子）可用一於非質子溶劑（ ... -29- 甲 4 (210X297 公沒） A6 B6 199860 五、發明説() 例如四氳喃）合適的鐮（例如雙（三甲基矽甲烷）酲胺 鈉）、接箸用一親霣性式LR處理R4為氳原子的式（I )化合物，該親霣性式RL中，R4為（：1 — C6烷基， C3 一 C6 烯基，C3 _Ce 炔基，C02 Ci _Ce 烷 ，C! 一 Ce 院硫i (Ci -Ce 烧基），Ci _Ce 院

氣基（Ci _Cs烷基）或苯基（C: 烷基）· L 是氣，溴•碘，甲烷磺酵氣基，p—甲苯磺醯氣基或三氟 甲烷磺睡氣基或藉Ci-Cs烷二硫化物或苯二硫化物親 電性完成。式LR4親霣性和二硫化物親電性為此技中所 習知者，或可從類似的方法予以製備。 式（I I)咪唑衍生物可由多種方法予以製備。第一 種方法是用一式（V)的羧酸，一式（VI)酸鹵化物， 一式（VI I)酸酐，一式（VI I I)的三烷正酯或一 式（IX)亞胺醚處理式（XI)的1，2二胺：

其中A A A 2 •农皂和R 2如式（I )1所定義。 式（XI)的1· 2 —二胺為此技中所習知者，可者 可邇原式（XI I)的1，2 —二硝按而製備： - -30- 肀4(210X297W沒） … .................................................装..............................打·：·.Λ·:-.............…線 (請先聞讀背面之注意事項再填驾本頁) A6 B6

199860 五、發明説明（

XII 其中A 1 氳和觸媒如把或鉑的存在之下進行。 ， 式（XI I)的、，2 -硝胺為此技中所熟知者，或 者可用類似法予以製備。 第二種方法中，式（I I)的眯唑衍生物可一適當的 邐原劑（例如於乙酸中的錫）處理式（XI I I)的1, 2 —硝基胺： Ω

其中A 1 , A 2 v R 1 , R々和R 3如式（I )所定義。 式（X Σ ）的1纟2 $描酵胺kj製備.可用於一 t 非質子溶爾當中以及二合_的鹼如三乙fe的存之下的R 3 如式（I )所定義的式ί V I )酸氣化杨處式（X 1_ I ) 的1 , 2 -硝肢而得到。或者，該反應可使用一式（V I I)的酸酐予以製備，其中R3如式（I)所定義。 ’另一種製備式（XI I I)的1, 2-硝基匿胺的方 法，包括在一偶合爾（如1 , 3 —二琛己基羰二亞醯胺） 岩存在之下，將式（XI I)的1, 2 —硝基胺與一式（ -31- 甲 4(210X297 公潘） ......................................................装..............................^…：::.........................af (請先聞讀背面之注意事項再填茸本頁) 199860 A6 B6 ______ 五'發明説明ί ) V)的羧酸（其中R3如式（I)所定義）反應。

式（I I I)化合物的製備可將式（XIV)的一 IS R5

‘I H/N、(CH2)mZ χιν 其中Rs,m,Z如式（I)所定義•與式（XV)的SI 睡豳化物反應 (請先閏讀背*之注意事項再填寫本页)

其中犮和R 4如式（I )所定義，:L如荠（I I I )所定 義ί H a ΐ為歯化物？（例如鑛沪氛或溴）：，於一合適的鼸 ' 、 ： J勹例如Η乙按）的.存在之Τ /式.:(X I V )的;胺和式(X 一 V >_的磺醛基齒化物可用此技所習知的方法予-以製備 H 1被取代的式θ I V ) 1尸2 €二胺奇於薰和《媒如耙 或鉑的存在之下，通原被取代的式（XVI)的1, 2 - 硝基胺而製備 *· - - 3 2 - - 厂- 甲4(210X297:公，)—.....* 199860 A6 B6 五、發明說明

R

XVI 和 其中A Z如式（I )所定義。 被取代的式（X川的1，2一攝基胺可經由多種 方法予製備。第-種方法為用式（XVI1M的胺化合 物處理式（XVI I)的胺化合教^ A1

G N〇2

XVII {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •打·

式（X V I

(CH2)rp2 XVIII、 .線. 其中R4 · Rs . m和z如式（I)所定義。式（X VII)的硝化合物為此技中所習知者或者可用此技中 -33 ：i 甲 4(210X297公溲） 199860 A6 B6 五 明 议 明 發 合物媒 化合》 胺化適 的 } 合 ) 1 I i 用 I ί 者 I丨或 V 式 Κ X 理苯 ( 處三 式酸 、 。氯物 備氫化 製醇氮 以乙叠 予、納 法胺用 方四後 似撐先 類甲者 的己或 知用 . 熟可到 所物得

X /1- 式 1 原 〇邇 得為 獲法 而方 物的 合苯 化基 )0 i 肢 i 的物 i /} 合 ί I 化 式 V 硝 1 X 基 理 < 氨 處式亞 化備的 氫製 } 予 X 施 I

1—2 2 A A R

、(CH2)mZ

XIX {請先聞讀背面之注意事項再填窵本页) Α /Λ 中式 其如

R 的 物 , 化 2 0 R 0 .氱 1 由 R 如 -例 R , ，義 2 定 Α 所

被 2 用 · 可Τ 物的 合);: 化 Γ 硝I 氨 X .亞 ( 的式 -:< m-1 长理 X處-ΐ :物 X 生 (衍 式羰-前 -I Z X 得 ,0 X 獲 E 到 ί 而 *得式胺 S :而…的：：：基· R 窸代硝 和.反取：.·？-·*.. Ύ 4fl

Ζ m h2) (c

X X 其中R, Rs · m, Z如式（I)所定義，而且R4如式 -34- 甲 4(210X297公潘） A6 B6

(CH2)mZ 199860 五、發明·說明ί (I )所定義，但是不是一Ci _C6烷硫基。被取代的 式（XX)的羰基衍生物可用一氣化劑（例如二甲基亞》 )處理式（I I I)的化合物而製嫌。 或者，式（X I V )的硝基胺（其R 4為氳）可與一 合適的金羼氳化物通原劑如鋰鋁氫化物1原式（XXI) 的1 , 2 —硝基醛胺而製備

XXI (請先閑讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •打· ，和Z如式

R 其中 A1 , A2 , R, R1 (I )所定義。荠j( % X ;-i j的ri — 2巧甲華譯胺可傘一繂寅子溶劑 H吞露雳食濘Θ摯如运ζ睽的存在之下丨用-式（XX - ..... .·. . . .» • · .... ~ . .... I ί ):昀酸氦化筚予斜興合式（各J I )的1 , 2 —硝基

R 〇

XXII f 4 (210X297 公讀) 199860 五、發明説明 A6 B6 其中R, , m和Z如式（1)所定義。酵而製備。或 者，該反應可用一式（XXI 1 的酸折予以進彳7: 〇 Z(CH2)r

〇

XXIII {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 其中R, R5 , 01和2如式（1)所定義。3 一種製備式 (XXI)的1. 2 一硝基酵胺的方法是在一偶合劑（例

如1, 3-二環己基硝二亞醇胺的存在之下，用一式（X *打· XIV)的羧酸與1, 2 一硝基醛胺反應而裂備 〇

S· R5 I ,Ν. R 〇 、b

、(CH2)mZ

'XXIV .綠·

其中R, Rs , m和z如式（I)所定義。式（XXI I )的酸氣化物，式（XX " I )的_式（χχ 1 1 )的羧酸可經由此技所熟知的方法將R4為氳的式（XX )的羰衍生物製備。 -36- 甲 4(210Χ 297公沒）

A B 199860 五、發明説明ί ) 上述反應所使用的合適溶劑為可溶解反應物但不與該 反應物反應者。較佳的溶劑依各種反應情況而定，而熟知 此技人士當十分了解。 式（II), (III), (IV)和（XIV)的 化合物為有於製備式（I)的中間體。本發明的第三部份 ,乃提供一種式（I I)的化合物。本發明的第四部份乃 提供一式（I I I)化合物。本發明的第五部份乃提供一 式（IV)化合物。本發明的第六部份乃提供一式（XV I )化合物。 本發明亦關於一種處理罹患肇因於前述PAF的障礙 或疾病的患者（或者是動物，包括飼養於乳業，肉業或皮 毛業的哺乳動物），更待殊的說，是一種投與式（I)的 P A F拮抗劑作為活性原料的治療方法。另外，治療溫血 動物如小鼠，大鼠，馬，牛，豬，羊，狗，猫等，本發明 的弋合物治療人類也頗具效力。 ..本發明的第士部朌為提供一種式（；I )化合物，作為 ： ..... 人類或動物的治療劑，待S!l是處理藉由丨P A F俜壤:的疾病 。式（-I )化合物可被用於降低發炎和.疼痛i矯正呼吸， s :心臟血管和内血管病爱或異篇，ί調節血丨小板昀活性化或凝 结，於休克，免疫複合沈積和平滑肌收縮期間矯正高血壓 0 本發明的第八部份乃提供一種將式（I)化合物使用 於製備用於治療藉PAF傳遞的疾病蕖劑的用途；和/或 -37- 甲 4 (210X297公沒） .....................................)............装.............................·打…：V.」...........：…綠 (請先閲讀背面之注事項再填寫本百) 199860 A6 B6 、 五、發明說明（) 治療發炎如風濕關節炎，血小板減少，氣喘•内毒素克， 血管球性腎炎，免疫調節，胃腸潰瘍，移植排斥，乾癣和 大腦，心肌，視網缺血。 式（I)化合物可用口服，局部，經腸，藉由吸入噴 或直腸劑量單位組成物，其包含傳统的非毒性藥學可接受 載體，佐劑和載媒。此處所用經腸一詞包括皮下注射，靜 脈注射，肌肉内注射，胸骨内注射或注入。 本發明的第九部份乃提供一種藥學或動物學組成物， 其包括一種式（I)化合物和一種藥學上和/或動物學上 可接受的載體。一或多種式（I)化合物可與一或多種非 毒性藥學和/或動物學上可接受載醴和/或稀釋劑和/或 佐劑以及其它需要的活性成份一起使用。該藥學組成物包 括式（I)化合物，可以合適口服使用的形式如錠劑，錠 片，片劑，水性或油性懸浮液，可分散粉末或顆粒，乳液 ，硬質或軟質膠囊，或糖漿或酏劑。 用作口服使用的组成物可依任何此技人士所:已知的用 於製造藥學组成物的方法予以製備，，此纽成物司;包含甜化 劑，增味劑，加色劑和防腐劑，以提供藥學上可口的組成 物^錠片包含與非毒性蕖學上可接受届：形？ji混会1的活性成 份，適合製造錠片。這些賦形剤可為惰性稀釋劑如硪酸0 ,硪酸鲂，乳酸，磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒和分解劑如玉米 澱粉，藻朊酸；结合劑如澱粉，凝膠或阿拉伯睡；和潤滑 爾，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。錠片可不予塗佈，或 -38- 1 {請先閏讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .装· •打· .綠. 甲 4(210X297 公尨). A6 B6 199860 五、發明説明ί ) 用已知的技術予以塗佈以延羥分解和被膜戽吸收的速度， 藉此維持較長的作用時間。例如，可使用延遲時間的物質 如甘油基單硬脂酸鹽或甘油基二硬脂酸鹽。 口服用的组成物可以硬質凝膠囊的形式存在，其中活 性成份乃與一僚性固體稀釋混合，例如碩酸鈣，磷酸0或 高嶺土，或以软質凝膠囊的形式存在，其中的活性成份乃 與水或一種油性介質如花生油，液醴石臘或橄攬油混合。 水性懸浮液包含與適合用於製造水性懸液的賦形劑的 活性成份。此類賦形劑為懸浮劑如鈉羧酸甲基餓维素，甲 基纖維素，羥基丙甲基繼維素，藻朊酸鈉，聚乙基吡咯酮 ,黃蓍膠和阿拉伯瘳；分散劑或潤濕劑可為一天然生成的 磷脂，例如卵磷脂，或一烷撐氣化物與脂肪酸如聚氣乙烯 硬酸酯的縮合産物.或乙烯氣化fe與如十1:乙烯氣十六醇 的長鐽脂肪醇的縮合産物，或者乙烯氣化物與衍生自脂肪 酸的部份酯與一己糖醇如聚氣乙烯山梨耱單油酯的缩合産 物，或者乙烯氣化物與衍生自脂肪酸的i部份酯與己糖酵酸 ί „ 肝的缩·合ir物λ如聚乙烯山梨醇單油_。水性懸浮液可包 含一或多種防腐m ,例如ρ -痙-基苯甲酸乙酷或ρ -羥基 ； . 笨―申酸1E丙酯〆一1或多種 '著色劑：，一或1多種加味劑，以及 一或多種甜味爾I,例如蔗糖或糖精。 油性懸液可被調配成將活性成份懸浮於一蔬菜油如 花生油，橄攬油，麻油或椰子油，或憨浮於一礦物油中， 如液醱石謳。油性懸浮液可包含一增稠劑，例如蜜臘，硬 -39* 甲 4(210Χ 297公沒) 請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装. •打· 線· 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 質石腦或十六醇。甜味劑例如以上所述者，也可添加加味 劑以提供較具口味的组成物。這些組成物可添加抗氣化劑 如抗壊血酸以利保存。 籍著添加水而適合用於製備水性懸浮液可分散的粉末 和顆粒提供與一種分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一或多種防 腐劑混合的活性成份。合適的分散劑或濕潤劑，懸浮劑同 前所述。另外，也可添加甜味劑，加味劑和增色劑。 本發明的藥學组成物可以油於水中（0/W)的乳液形式 存在。油相可為蔬菜油，例如橄橙油或，花生油，或一種 礦物油，例如液體石臘或其混合物。合適的乳液劑可為又 然膠，例如阿拉伯膠或黃蕾膠，天然生成磷脂，例如豆， 卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或半酯，例如山梨醇 單油酯，以及該部份酯與乙烯氣化物的縮合産物，例如聚 氯乙烯山梨糖單油酯。該乳液可包含甜味劑和加味劑。 糖漿和酏劑可與甜味劑一起調配，例如甘油，山梨醇 或键糖。此類組成物亦可包含潤防腐劑和加味劑，著 色劑t該藥學翎成物可以一消毒可注射的i水性或含油的懸 浮液形式存在。.此懸浮液可依習知的方法.加以調配，即使 .用以上所述的合篇分散劑或潤港爾和鞾浮:劑。笋經消毒的 - 可注射组成物可為一在非毒性經腸可接受稀釋劑或溶劑中 的經消毒的注射溶掖或懸浮液，例如為1, 3丁二酵所成 的溶液。可接受的載媒和溶劑當中可用者為水，Ring er溶液和等滲壓氛化鈉溶液。再者，經過消毒的不揮發 -40- ： ..................................................装..............................4Γ…··r....................^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)

甲 4(210X297 公沒） 199860 ^

-- - 56_L 五、發明說明ί ) (請先聞讀背面之注意事邛再蜞寫本頁) 油為傳統的溶劑或愍浮媒介。適合此用途的任何不揮發油 都可使用，例如合成單或二甘油。再者，脂肪酸例如油酸 也可用於製備可注射藥物。 式（丨）化合物亦可以栓劑的形式以作為經腸投與的 藥物。此组成物可用混合該藥與一合適的非刺激性賦形劑 予以製備，該賦形劑在常溫之下為固體，但是在經腸溫度 為液體，因此會在腸内釋出藥物。此類物質為橄子油和聚 乙二醇。 供局部皮虜使用的式（I)化合物可被製成一乳霜， 軟音，凍膠，溶液或懸浮液等。可使用的乳霜或軟齎組成 物為習知技铥中傳統的組成物，例如藥學教科書如英國藥 典所敘述者。 針對眼睛的局部應用，式（I )化合物可被製成一種 於一合適的經消毒水性或非水性的載媒中的溶劑或懸浮液 。添加劑如缓衝液，防腐劑包括抗細菌劑和抗徽菌劑，例 如苯基汞乙酸鹽或硝酸鹽，苯苄氛化物或氱化己撐，以及 增稠劑如 h_ypromello.se。 ；. 式（I )化合物可於一消毒媒介中而ί被用作經腸投與 。該藥物敗所使用的載媒以及使用的濃度定，可懸浮於 或溶於載媒中。有利的是，佐劑如局部麻醉劑，防腐劑和 缓衝劑可被溶於載媒中。 式（I)化合物可被用來治療呼吸道，此乃藉由 部 的投與，例如噴蓀剤或噴射劑，可將活性成份以粉末或溶 -4 1 - 甲 4 (210X297公沒） A6 B6 199860 五、發明説明ί ) 液或懸浮液的黏滴形式存在 成物除了活性成份之外，通 液體噴射劑，並視需要添加 陽離子性界面活性劑和/或 形式的藥學組成物尚可包括 裔要加上一額外的溶劑和/ 氣取代噴射劑，並視需要用 製造。 劑1水平約從每天每公 ms,可用於治療上述的症 到7 g )。例如，治療發炎 5Omg的化合物予以治療 g到3. 5mg)。用於局 部位大小而定。對眼睛而言 0 m g 〇 與載髏材料混合以製造 量依所治療的宿主以及所投 針對人類口服投與的组成物 活性成份與占總组成物哟5 数量的載體材料。劑量形單 約5 0 Om g的活性成份。 然而，可了解的是，對 隨著許多因素而變化，包括 。帶有粉末分散待性的藥學組 常都包括一種沸點低於室溫的 佐劑如液體或固體非離子性或 稀釋劑。藥理活性成份為溶液 一合適的噴射劑，以及視情況 或一安定劑。也可用壓縮的空 一合適的®縮和膨脹設備予以 斤體重0. lmg到約140 狀（約從每天毎人〇. 5mg 可用約每公斤體重〇. 0 1到 (約每天每公斤體重1. 〇m 部投與的劑量當然依所施予的 ，使用劑量通常為10到10 單一劑量形式坤活悻成份的劑 -· -i 奧的特.殊的模而έ。例如， 可含約.0. _5mg到約5g的 ,&到S汨％的適當的和方便 1 . 位形式通常包全約從lms到 任何特殊病患的待殊劑量水平 所使用特殊化合物活性，年紀 42- {請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 甲 4(21〇X 297 公沒） A6 B6 199860 五、發明說明ί ) ，髏重，一般健康狀態，性別，飲食，投與時間，投與路 徑，排泄速率，藥物混合和進行治療疾病的鲅重性。 己經發現式（I)化合物對PAF具備體外拮抗劑活 性。藉著改變P A F结合到其特殊接收位置，式（I )化 合物表現誘發細胞和组織水平的PAF功能。式（I)化 合物抑制P A F结合到人類血小板血漿膜待殊位置能力的 能力乃依實施例1的藥理資料而定。 以下的實施例是本發明的範例，但無論如何不構成本 發明的限制。 以下的缩寫將用於實施例中 DCM—二氮甲烷 D I PE —二氯丙醚 NBS— N-溴代丁二亞醯胺 T H F -四氳6九喃 DMF— Ν,Ν -二甲基甲匿胺 實施例，1 ί - Ν — 1 一甲己基 4二ϊ 1 Η 一 2——甲基李並呷唑甲基） 苯磺匿胺 {請先閏讀背面之注意事頊再填寫本页) •打· .線.

-43 — 甲 4(21〇y2972 羶) 199860 五、發明説明ί ) ( a ) 4 — 溴 代 甲 基 苯 磺 m 氯 化 物 P — 苯 磺 醛 氣 化 物 ( 5 0 S * 0 • 2 6 m 〇 1 ) 於 苯 ( 1 5 0 m 1 ) 和 N B S ( 4 6 • 7 g » 0 • 2 6 m 〇 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 被 加 熱 回 流 之 後 9 加 入 2 9 2 — 偶 氣 雙 ( 2 — 甲 基 丙 腈 ) ( 1 0 0 m 8 ) 0 該 混 合 物 被 加 熱 回 流 1 2 小 時 9 妖 後 回 溫 到 室 溫 » 丁 二 亞 挺 胺 所 形 成 的 白 色 沈 澱 被 分 離 並 倒 掉 9 濾 液 被 收 集 於 D C Μ ( 2 0 0 m 1 ) 中 参 妖 /»«> 後 用 水 ( 3 X 1 0 0 m 1 ) 沖 洗 » 再 用 鹽 水 ( 1 0 0 m 1 ) 冲 洗 > 用 無 水 硫 酸 予 以 乾 燥 0 過 濾 Λ 離 心 以 及 結 晶 ( 從 D I P E ) » 得 到 白 色 結 晶 的 固 體 4 — 溴 代 甲 基 苯 磺 醛 氯 化 物 ( 4 6 • 3 g » 6 6 % ) 〇 熔 點 7 5 — 7 6 t： d e 1 t a Η ( 2 5 0 MHz. C D C ] 3 ) 8 . 0 2 ( 2 Η » d ， J 8 * 5 Η Z ) > 7 • 6 4 1 ( 2 Η % d % J 8 • 5 Η Z ) 4 · 5 2 ( 2 Η 1 - S ) 0 1 ( b ) Ν — 1 一 甲 己 基 4 — m 代 甲 基 苯 磺 醯 胺 2 胺 庚 烷 ,( '1 6 7 m 1 t 0 • 0 ；1 1 m 〇 1 ) 和 三 乙 胺 ( 1 • 5 5 m Ϊ 9 0 • 0 1 1 m 〇 1 ) 於 乾 燥 T Η F ( 1 0 0 m 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 被 一 次 加 入 粉 末 4 — 溴 代 甲 基 苯 磺 醛 氣 化 物 ( 3 • 0 S 9 0 • 0 1 1 m 〇 1 ) ， 該 混 合 物 在 室 溫 之 下 被 m 拌 3 小 時 9 費 反 應 混 合 物 被 用 飽 -44- .....................................h .............3jt..............................*r..................................终 {請先《讀背面之注意事項再填荈本頁} 甲 4(210X297 公沒） A6 199860 、 Be 五、發明説明（） 和 氣 化 胺 ( 6 0 m 1 ) 處 理 用 乙 酸 乙 酯 ( 3 X 8 0 m 1 ) 予 以 萃 取 » 混 合 的 有 機 相 被 水 ( 5 0 m 1 ) 和 鹽 水 ( 5 0 m 1 ) 沖 洗 ， 在 無 水 硫 酸 IM 乾 燥 > 過 濾 蒸 發 0 最 终 的 油 被 色 層 分 析 ( 矽 ♦ » 1 • 2 己 院 乙 酸 乙 酯 ) 以 得 到 N — 1 — 甲 己 基 4 — 溴 代 甲 基 苯 磺 醛 胺 ( 1 * 4 5 S • 3 9 % ) 的 撤 黃 色 油 〇 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ! 1 3 ) 7 . 8 5 2 Η 9 d $ J 8 ♦ 3 Η Ζ ) f 7 • 5 3 ( 2 Η 9 d ， J 8 • 3 Η z ) » 4 * 5 0 ( 2 Η » S ) » 4 * 2 7 ( 1 Η f d » J 8 • 0 Η Z ) t 3 • 4 0 一 3 * 2 4 ( 1 Η t m ) t 1 • 4 〇 1 • 0 8 ( 8 Η ， m ) » 1 • 0 6 ( 3 Η t d t \ J 6 • 6 Η Z ) > 0 * 8 3 ( 3 Η • t 1 J 6 - 6 Η 乙 ( J C 0 ) N 一 1 — 甲 己 基 4 一 ( 1 Η — 2 — 甲 基 笨 並 咪 唑 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺 —- -* 氣 化 m ( 6 0 % 分 葵 於 油 1 7 6 IT1 t 4 • 4 m m 〇 1 ).: 在 室 溫 與 通 塞. 你 氣 之 下 被加入攢 d 中 的:2 — 甲 基 苯 並 眯 唑 ( 5 8 1 m * - 4 • 4 m m 〇 1 ) 於 乾 燥 Τ Η F ( 1 5 0 m 1 ) 所 形成 的 IT液_ 0 5 小 時 之 後 ;$ 加 入 N — 1 — 甲 己 基 4 — 溴 代 甲 基 苯 磺 m 胺 ( 1 * 4 5 S 4 • 3 m m 〇 1 ) 於 乾 燥 T Η F ( 8 m 1 ) 所 形 成 的 溶 液 $ 該 混 合 物 被 m 拌 8 小 時 9 加 入 水 ( 6 0 m 1 ) 用 乙 酸 乙 酯 ( 3 X 6 0 m 1 ) 萃 取 産 物 1 混 合 的 有 機 層 被 水 ( 2 X 5 0 -45- .....................................-............«...............................ίτ···.·..................Sf {請先VI讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 甲 4 (210X297 公尨） 199860 'l A 6 B6 五、發明説明ί ) ml)沖洗，於無水硫酸納之上乾燥.過濂，除去溶劑。 色®分析（矽：5%甲醇於氛仿中）得到N — 1—甲己基 4 - (1H-2 —甲基苯並眯唑甲基）苯磺醛胺（1. 06g, 60%)的白色結晶固體。 ί . r . (Kbr) 2990-2800. 1 3 2 5, 1 1 6 0 c m"1 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 . 80- 7 . 7 0 ( 3 H , m ) , 7. 3 0 - 7. 04 ( 5 H , m ),5 . 35 ( 2 H , s ) , 4 . 94 ( 1 H , d , J 8 .2 H z ) , 3. 3 4 - 3. 20 ( 1 H , m ) , 2 . 5 4 ( 3 H , s ) , 1. 39-1. 02 ( 8 H , m ) , 1 • 00 ( 3 H . d , J 6 . 5 H z ) , 0. 80 ( 3 H , t , J 6 . 5Hz) 〇 d e 1 t a C' ( 6-2: . 9 M:h z , C D:C 1 3 ) 1 5 1 . 59, 142. 57, 141. 23, 140. 24, 1 :3 5 .丨0 9f, 1 !2'7 . 6 4 , 1 2 2 . i4 8 , 1 2 2 . 2 6, 119.25, 109.00,50. 11,46. 54. 37. 27, 31. 26, 25. 09, 22. 3 4,21.71, 13.83。 - -46-

I ,·» * . 甲 4(210X 297 V沒) (請先聞讀背面之注意事項再填駕本頁) .装· .打· *線. 199860 B6 -. \ _ 五、發明説明ί ) 實施例2 — 4 用實施例1的方法以適當的胺為起始材料製備實施例 2 — 4的化合物。 2. Ν— 1, 4 —二甲苯基 4 — (1Η_2 —甲基苯並 眯唑甲基）苯磺醛胺 {請先閏讀背面之注意事邛再填寫本頁) .装·

白 色 结 晶 固 體 ( 色 層 分 析 之 於 氣 仿 ) 為 1 1 % 産 率 ) 熔 分 析 計 算 C Z 2 Η 2 3 Ν 3 -理 論值 C 6 4 * 9 6 Η 黄 際! 值 G 6— 5- ♦ 0 5 - Η d e 1 t a Η ( 2 5 0 Μ Η 7 • 7 1 ( 3 Η » m ) ρ 7 ) 9 5 • 3 6 ( 2 Η t S ) 8 • 3 Η ) * 3 * 3 2 一 3 • 5 5 ( 3 Η _ s ) t 1 • » 1 1 4 — 0 9 0 ( 2 後的最後步驟（矽：5%甲醉 點 1 4 6 t： 0 S 〇 ζ • 〇 • 4 Η 2 0 7 · 3 8 Ν 1 0 - 3 3 7 * -- 2 2 '! Ν .1 0 .* 3 2 ζ % c- D C 1 3 ) 7 • 8 3 — 3 0 ：— 7 •; 0 7 ( 5 Η > m 9 4 * 8 7 ( 1 Η » d 1 J • 2 〇 ( 1 Η f m t Η ) » 2 4 2 — 1 • 2 2 ( 3 Η $ m ) Η t m ) 9 1 0 0 ( 3 Η » 47- •打· .線. 甲 4(210X2971'沒） A6 199860_B6 五、發明說明（） d 9 J 6 • 5 Η Z ) ， 0 • 8 0 一 0 • 7 0 ( 6 H t m ) 0 d e 1 t a C (6 ! 2 . 9 Μ Η :z ;> C ：C )C ：1 [3 ) 1 L 5 1 ♦ 5 9 » 1 4 2 • 5 9 t 1 4 1 * 2 6 9 1 4 0 • 4 7 1 1 3 5 * 1 3 f 1 2 7 • 6 8 f 1 2 6 * 6 7 1 2 2 • 5 3 r 1 2 2 • 2 9 t 1 1 9 * 2 9 t 1 0 9 • 2 9 9 1 0 9 • 0 3 t 5 0 • 3 9 t 4 6- • 5 6 9 3 5 • 1 1 t 3 4 . 4 9 * 2 7 • 6 0 » 2 2 * 3 4 > 2 1 • 7 4 0 3 • N 一 1 — 甲 基 — 3 — 苯 丙 基 4 — ( 1 H — 2 — 甲 基 苯 並 眯 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺

白 色 結 晶 固 體 ( 色層 分析 之 後 的 最 後 步驟 ( 矽 * 5 % 甲 醇 於 氛 仿 > 為 1 4 %産率） 熔 點 1 6 5 1 6 6 0 分 析計笼 〇 2 5 Η 2 7 N 3 s 0 2 理 論 值 C 6 9 .2 6 Η 6 • 2 8 N 9 - 6 9 ίΛΒ 貝 際值 C S 9 -V 0 1 Η 6 • 2 ；9 N 9 * 6 5 d e 1 t a Η (2 5 01 VI Η ; 乙， c ; DC 1 3 ) 7 . 8 3 - 7 • 7 4 ( 3 Η ,m ), 7 • 3 3 一 7 . 0 0 ( 1 0 H $ m ) > 5 • 3 7 (2 Η . s ) » 4 • 8 7 — 4 * 8 0 ( 1 Η > m ) » 3 4 4 -3 2 8 ( 1 Η , m ) » 2 • 6 3 -48- ...................................................¾...............................^.....................................sf {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X 297 公爱） Α6 Β6 五、發明説明ί ) — 2 • 4 0 ( 3 Η t s ) t 1 * 6 7 ( 2 H t q 貪 J 7 • 5 Η z ) t 1 • 0 5 ( 3 Η f d » J 6 • 6 Η Ζ ) 0 d e 1 t a C (6 ； 2 . 9 Μ ] Η : ζ , C ：D C ： t 3 ) ] .5 1 . 6 3 t 1 4 2 • 6 4 • 1 4 1 • 1 2 » 1 4 〇 • 6 1 ， 1 3 5 • 1 6 f 1 2 8 • 4 1 > 1 2 8 • 2 3 f 1 2 7 • 7 4 9 1 2 6 * 8 1 • 1 2 6 * 0 0 I 1 2 2 • 6 1 ， 1 2 2 ♦ 3 9 f 1 1 9 • 3 8 ， 1 0 9 • 0 6 t 4 9 • 8 6 9 4 6 • 6 2 » 3 9 * 0 8 t 3 1 • 8 5 t 2 1 • 7 5 0 4 Ν 二 苯 甲 基 4 一 ( 1 Η 一 2 一 甲 基 苯 並 咪 唑 甲 基 )苯磺醛胺

徹 棕 色 结 晶 固 髏 ( 色 層 分析 之後的 最 後步驟（ 矽 ：5 %甲 酵 於 氯 仿 ) 為 1 4 % 産 率） 熔點2 4 9 > -25 0 r ο 分 析 計 算 C Z 8 Η 1 5 N 3 S 0 2 理 論 值 C 7 1 • 9 2 Η …5 . 3 9 ； Ν ： 6 .8 9 實 際 值 C 7 1 • 8 3 Η 5 . 4 7 Ν 6 .8 5 d e 1 t a Η (丨 d 6 -D M S 0 ) 8 . 7 8 (1 Η , b ! d ) • 7 • 6 0 — 6 .9 8 (1 8 Η ,m ) » 5 . 5 1 ( 1 Η 9 b Γ d ) f 5 .4 5 ( 2 Η ， s ), 2 .4 6 ( -49- 甲 4(210Χ 297公沒） (請先閩讀背面之注意事項再蜞宵本页) .裝· •綠· 五、發明説明（） Λ 6 Π 6 3 Η > s ) 〇 實施例5 5·Ν-二苯甲δ~Ν〜甲$ 4一（1{4_2一甲基苯 並眯唑甲基）苯截胺

ib 先 閲 背 ifij 注 意 事 項 再 ΛΙ 寫 裝 氫化納（60%分散於油·i3mg, 〇. 33mm 〇1)於乾燥THF (20rnl)中所形成的溶液於 氬氣之下被N —二苯甲基 4 — (1 Η — 2-甲基苯並眯 睡甲基）苯81酵胺（I37mg, 0‘ 29mmo丨）於 乾燥THF (3m丨）所形成的溶液處理。最终的溶液在 訂 線 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 合 作 杜 印3i 〇°C以過置的甲基《»化物（2ml)予以急速冷卻。攪拌 的ϋ合到室馮逹1小時，反應混合物被乙酸乙酯 m m it m μ , &機層披鹽水冲洗，再用無水硫酸鎂 乾燥，並隊去丨容翻I。埘産物被預備薄膜色層分析（2mm 矽坂；1令甲©於〇(‘1中）予以純化而得到n—二苯甲 基一Η — 2 -甲基苯並眯唑甲基）苯 磺醛胺（6 ·1 m g , 4 f; % )的無色油狀物。 delta H (25、）MHz, C D C 1 3 ) 7 . 8 0- ^ Μ. * Λ A ΑΛΙ t β B i：« »(CJ<S) T (J ΰΓχ297·^ 户- ' 81. 7. 20.000(Jt 00 溴甲基苯磺醛胺 j99860 五、發明説明ί ) 7 • 7 8 (1 Η , m ) ,7 • 6 5 (2 Η , d 9 j 8 • 3 Η Ζ ), 7 . 3 8 -7 • 0 0 (1 5 Η • m ), 6 • 4 2 ( 1 Η , s ) » 5 .3 6 ( 2 Η , s ) 9 2 .7 0 ( 3 Η » S ), 2 . 5 8 (3 Η • s )0 實 施 例 6 6 Ν —— 1 , 2 - 二 -t*· 本 乙基 4 — (1 Η - 2 一 甲基 苯 並 眯唑甲基）苯磺醛胺

(a ) N — 1 , 2 —二朱乙基 4 -溴甲基苯磺酵胺氰化物（6. 28, 25mmo -1 )於Τ Ή F:( 3 Oml)中所形成的溶:液在室溫及 氬 氣乏下被-加入U，2 -二苯乙—胺.（4..v |9 m 1 . 2 5 m .m- ο 1 .)和二乙胺 Γ.3 . .8 m 1 , 2 5 m :m ο -1 )在乾燥 T H :F ( 2 0 m 1 )中所形成的«拌溶液丨中。钕混合物被 攪拌過夜，在減壓之下除去溶劑，用乙酸乙酯萃取殘留物 ，有機相用水（100ml)和鹽水（100ml)沖洗 於無水硫酸鎂乾燥，過濾，*縮。色層分析（矽：10% 甲醇於DCM中）之後，用乙酸乙酯/己烷予以结晶，得 -5 1- 甲 4 (210X297 公尨） ...................................................¾..............................*Γ…：·…：...............sf {請先聞讀背面之注意事頊再填寫本页) 199660 A6 B6 五、發明説明ί ) 到 N — 1 t 2 一 二 苯 乙 基 4 一 溴 甲 基 苯 磺 m 胺 ( 7 • 6 g ， 6 9 % ) 的 白 色 结 晶 固 體 0 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 . 5 6- 6 • 9 0 ( 1 4 Η » m ) » 5 * 4 5 ( 1 Η > d J 6 • 1 h z ) f 4 * 5 4 ( 2 Η » S ) 9 3 • 9 1 — 3 • 8 9 ( 1 H » m ) ， 3 • 0 3 — 2 - 9 8 ( 2 Η t m ) 0 ( b ) N 一 1 9 2 — 二 苯 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 一 甲 基 苯 並 眯 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 N — 1 t 2 — 二 苯 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 苯 並 咪唑甲基） 苯 磺 醇 胺 乃 使 用 實 施 例 1 步 EBZ m ( C ) 的 方 法 以 n — 1 » 2 — 二 苯 乙 基 4 — 甲 基 苯 磺 m 胺 為 起 始 原 料 0 白 色 结 晶 固 體 色 層 分 祈 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 ： 1 % 甲 醇 於 D C M ) 為 2 6 % 産 率 ) 熔 點 1 6 8 — 1 6 9 • 5 0 分 析 計 算 c 2 9 Η 2 7 Ν 3 S 〇 2 理 論 值 c 7 0 * 2 2 Η 5 • 8 1 Ν 8 • 4 7 實際值C: 7 〇 * 3 4 Η - 5 * 6 8 ; Ν 8 • 2 5 d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η : 5 , C D C 1 3 ) 7 . 8 5 - -7 • 8 O' Γ 1 Η: 多 m )' > 7 • 5 2 — 6 • 8 5 ( 1 7 Η i 食 m ) t 5 • 3 3 ( 2 Η ， s ) 梦 4 • 9 4 ( 1 Η 9 d J 6 • 5 Η ζ ) % 4 • 5 7 ( 1 Η » d t 9 J 7 • 0 t 6 • 5 H z ) • 3 • 9 7 ( 2 Η » d d > J 7 * 5 • 6 2 H z ) t 2 6 8 ( 3 Η ， S ) 0 -52- (請先閔讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .装· •打· •綠. 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 五、發明説明 實施例7 7 . N - ( S )—苄基一 2 —甲氣乙基 Η - 2 一甲基苯並眯唑甲基）苯礒酵胺

'V^'OMe (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. (a) (S) — 1-苄基一 2 —甲氣乙胺 氫化納（60%分散於油：322mg, 8. 1 m •打. mol)在氣之下被加入N—t — 丁氣羰基一 （S) -1 苄基一1_ 胺乙一 2 醇（2. 0 2 g . 8. 1mm 〇1)於乾燥THF (5〇m丨）所形成的攪拌溶液處理 。混合物被.播拌1 -0分-鐘，加人甲基碗化物（3 m 1 ), 該反遽混合物披回溫到室溫逢1小時，加入飽和氯化胺（ 8 0ml ),該混合物被乙酸乙酯（2x1 〇〇ml)萃 取，：混合的有機举取掖於無水硫酸鎂乾燥過濾，灌縮成一 清澈油狀物，該油狀物溶於DCM (40ml)中，在〇 C之下用遇量的二氟乙酸（6. 2m丨）予以庳理，將混 合物回溫到室溫，攪拌2小時，該混合物用硕酸氫鈉溶液 和鹽水予以沖洗•再於無水硫酸鎂之上乾燥，過濾蒸發之 -53- 甲 4 (210X297公沒) A6 B6 199860 五'發明説明ί ) 後，得到（S)—苄基一2 —甲氣乙胺（620mg, 4 7%)的無色油狀物。 deltaH (2 5 0 MHz, CDCI3) 7 . 21 — 7. 14 ( 5 Η , m ) , 3. 4 2 - 2. 47 ( 7 Η , m ).3. 34 ( 3 Η , s ) 〇 (b ) N - ( S )—苄基一2 —甲氣乙基 4 一溴甲基苯磺 醛胺 用實施例1步驟（b)的方法並使用（S) — 1-苄 基_2_甲氣乙胺代替2—胺庚烷而製備（b) N— (S )一苄基一 2 —甲氣乙基 4 一溴甲基苯磺醯胺 deltaH (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 · 74-7 .20 ( 3 H m 0 , 7 . 0 8-7. 01 ( 2 H , m ), 5 . 11 ( 1 H , d ) , 4. 4 7 ( 2 H , s ) , 3 . 5 5 ( 1 H , m ) , 3. 3 4-3. 17 ( 2 H , m ) , 3 .28 ( 3 H , s ) , 2 . 91-2. 71 ( 2 H , m ) 〇 . (:c—) N - ( S ) — .1 —〒基一.2 —甲丨氣乙基 4-(1 Η — 2 —甲基苯並眯唑甲基）苯磺醯胺 用賓施例1:步驟（c)的方法並使- (S) -1 一苄基一2 —甲氣乙基 4 一溴甲基苯磺醛胺代替N—1 —甲己基 4 一溴甲基苯磺醯胺，而製得N — （S) — 1 —苄基一 2 —甲氣乙基 4 一 （1 Η — 2 —甲基苯並咪唑 甲基）苯磺醛胺 -5 4 _ 甲 4(210Χ 297公沒） {請先閱讀背面之注意事頌再填寫本頁) -装. .打. .線· 100860 A6 B6 五、發明説明ί ) 白 色 結 晶 固 髏 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 5 % 甲 醇 於 D c Μ ) 為 3 4 % 産 率 ) 熔 點 1 3 4 t： o i • r • ( K Β Γ ) 1 3 3 0 > 1 1 5 0 c M c m l d e 1 t a Η (2 5 0 ΜΗζ, C D C 1 1 3 ) 7 . 7 1 4 (1 Η I d » J 7 * 1 Η Z ) 9 7 • 6 3 ( 2 H • d t J 8 • 3 Η ζ ) t 7 • 3 0 — 6 • 9 3 ( 1 0 H t m ) f 5 • 3 3 ( 2 Η ， S ) 1 5 • 1 7 ( 1 H » d t J 7 • 9 Η z ) f 3 • 5 8 — 3 • 4 0 ( 1 Η 9 m ) f 3 • 2 3 ( 1 H » d d 9 J 9 • 5 > 3 • 9 Η ζ ) » 3 * 2 0 ( 3 H » s ) t 3 • 1 6 ( 1 Η 1 d d t J 9 • 5 > 4 • 6 H z ) » 3 * 8 4 — 3 6 4 ( 2 Η ， m ) t 2 5 5 ( 3 H t s ) 0 d e 1 t a Η (62. 9 Η : 1 , C D C 1 1 3 ) Ϊ .5 1 • 5 4 1 1 4 2 • 6 1 t 1 4 0 • 4 4 9 1 3 7 • 0 7 » 1 3 5 • 0 7 * 1 2 9 • 2 1 » 1 2 8 • 4 3 * 1 2 7 • 6 〇 t 1 2 6 • 6 1 r. 1 2 6 • 5 0 *-· 1 2 2 • 4 9 > 1 2 2 * 3 0 t 1 1 9 • 3 2 ’" 7 2 • 6 5 f 5 8 ·· 7 9 5 4 * 8 4 » 4 6 • 5 3 » 3 8 • 2 3 Ο 實 施 例 8 N — 1 t 2 — 二 苯 乙 基 — N — 甲 基 4 — ( 1 H — 2 — 甲 基 苯 並 眯 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 -55- ....................................... ............^..............................^…：……................. {請先聞讀背面之注意事項再填穹本頁) 甲 4(210X297 公; 199860 A6 B6 五、發明説明 M' ie

Me认入 。’'、b Ph 實施例5的方法並使用N- 1

Th 2 -二苯乙基 用 -( 1 Η — 2 一 甲 基 苯 並 眯 唑 甲 基 ) 苯磺醯胺作原料 1 製 備N — 1 f 2 — 二 苯 乙 基 — N — 甲 基 4 — ( 1 Η 一 2 一 甲 基苯 並 咪 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 d 無色油狀物色層分析之後的最後步驟 ( 矽 • • 1 %甲酵於 DC Μ ) 為 1 3 %産率） 熔 點 1 3 4 V Ο d e 1 t a Η (2 5 0 MHz. C D C ] ! 3 ) 7 . 1 3 0 - -1 .7 6 ( 1 Η t m ) ， 7 • 4 0 — 7 • 〇 0 ( 1 5 Η 9 m ), 6 9 2 ( 2 Η > d t J S • 4 Η ζ ) 1 5 • 5 3 ( 1 Η I d d » J 9 • 0 9 6 f 8 Η z ) t 5 * 2 7 ( 2 Η ,s ) $ 3 • 2 2 ( 1 Η > d d * J 1 4 • 1 » 6 • 8 Η 2 ) » 3 « . 0 1 ( 1 Η > d d ， 1 4 1 I 9 • 0 Η ζ ), 2 - 6 2 ( 3 Η 1 s ) $ 2 * - 5 4 t i ( 3 Η ， S ) 0 實施 例 9 一 1 1 實施例8 一 1 0 的化合物乃使用實施例:1 的方法而從適當 的胺予以製備 ο 9 . N 一 1 — 苄 基 — 2 苯 乙 基 4 — ( 1 Η 一 2 — 甲 基 苯 並咪唑甲基）苯磺睡胺 -56 (請先閏讀背面之注意事邛再填寫本頁) .裝· .打· 線· 甲 4 (210X297 公廣） 199860 A6 B6 五、發明説明ί )

白色結晶固體色層分析之後的最後步驟（矽·· 2%甲醇於 D C M ) 為 5 96 産 率 ) 熔 點 9 0 c 0 d e 1 t a H (2 5 01 VI H 2 , C D C 1 3 ) 7 . 8 0 - • 7 8 ( 1 H ， m ) 1 7 • 3 8 ( 2 H » d 1 J 8 • 4 H Z ) 9 7 - 3 6 — 6 • 9 8 ( 1 3 H » m ) 1 6 * 9 3 ( 2 Η t d t J 8 * 4 H z ) t 5 • 3 1 ( 2 H t s ) f 4 • 5 7 ( 1 H ， d 1 J 7 • 4 H z ) » 3 * 5 4 — 3 • 5 0 ( 1 H t m ) t 2 • 8 2 ( 2 H t d d • J 1 〇 • 7 f 6 * 2 H z ) » 2 • 7 0 ( 2 H $ d d » J： 1 3 * 8 1 6 • 9 H z ) » 2 * 5 7 ( 3 H » s ) o; '- d e 1 t a C (62. 9 Μ H z , C D C 3 ) 5 1 7 » 1 4 4 • 0 t 1 4 3 • 0 » 1 4 0 Γ 1 t 1 3 9 • 8 0 t 1 3 7 • 0 4 > 1 2 9 • 4 0 > 1 2 8 • 5 0 9 1 2 7 • 5 2 t 1 2 6 * 6 2 9 1 2 6 • 5 1 I 1 2 2 * 6 1 t 1 2 2 * 4 5 t 1 1 9 * 4 1 9 1 0 9 * 0 6 9 5 6 6 6 9 4 6 5 5 1 4 1 0 2 〇 -57- 甲 4(210X 297 公潘） {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •打. •線. 199860 五、發明説明（） 10. N — 2, 2 -二苯乙基 4 - (1H-2 -甲基苯並眯脞甲基）苯磺醯胺

h P 白色結晶固體色層分析之後的最後步驟（矽：3%甲醇於 DCM)為 13¾ 産率）熔點 137 — 1401。 分析計算 C2 9 H2 7N3 S〇2 · 0. 3Hz ◦ 理論值 C 71.52 Η 5.71 Ν 8.63 實際值 C 71.60 Η 5.72 Ν 8.35 i . r . ί C Η C 1 3 ) 3 3 0 0, 1 3 4 0, 1160 c m~1 de 1 taH(250MHz, C DC 1 a ) 7 . 7 4 ( 2 H -, m ) ., ： .7 ^21 ( 2 6 H , m ) , 5. . 41 ( 2 H , s ) , 4 . 39 ( 1 H , t , J 6 . 1Hz) . 4 . 0 5 (1 H , t，J 7 . 9 H z )，3 · 3 6 ( 2 H · d d， J 6 . 2, 1. 8 H z ) , 2. 60 ( 3 H , s ) 〇 11. N — 3, 3 —二苯丙基 4_(1H — 2 —甲基苯 並咪唑甲基）苯磺醛胺 -58- 甲 4(210X 297公沒） (請先閏讀计面之注意事項再填寫本頁) 装. •打· .緣. A6 、B6 199860 五、發明説明

白色結晶固體色層分析之後的最後步驟（矽：1 %甲醇於 DCM)為19%産率）熔點178¾ de 1 taH(250MHz, CDC13) 7 . 74 — 7 .06 ( 1 3 Η , m ) , 7. 0 3 ( 2 Η , d , J8. 3

Hz) , 6 . 01 ( 1 H , t , J 5 . 9 H z ) , 5. 2 6 ( 2 H , s ) , 3. 94 ( 1 H , t , J 7 . 8 H z ) ,2. 9 7 - 2. 82 ( 2 H , m ) ， 2. 4 9 ( 3 H , s ) , 2. 3 0-2. 18 ( 2 H , m ) 〇 實施例1 2 N —異丙基一N — 3, 3 —二（4一甲氣基）苯基 4 — (1 Η — 2 —甲基苯並咪唑甲基）苯磺醛胺 00~Me 甲 4(210X 297^：尨) ......................................................¾..............................^.............................................sf {請先閏讀背面之注意事項再填寫本页)

-59- A6 B6 199860 五、發明説明ί ) (a) 3 —羥基一3, 3 —二（4 一甲氣苯基）丙腈 乙臃（3. 2ml, 0. 058mol)被逐滴加入 一 7810通氬氣並在樓拌之中的二異丙醛胺鋰（1. 5M 於 THF, 36. 7ml, 0. 055mol) ，5 分鐘 之後再慢慢加入4, 4_二甲氣苯二苯甲酮（10. Og ,048mol)於 THF (130ml)所形成的 溶液當中，讓該混合物回溫到一35Ί0,並於20分鐘之 後，小心滴入乙酸（3 . 0 s )於水（6 m I )中所形成 的溶液。加入鹽水（5 0 m 1 )，分離有機層後，用鹽水 (50ml)沖洗，混合的水相被DCM (2x50ml )萃取'。混合的有機相被無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 殘留物被乙酸乙酯結晶，得到3 —羥基一3, 3 —二（4 —甲氧苯基）丙腈（10. 12g, 85%)的白色結晶 固體。熔點1 0 1 . 5 1 . d e 1- t a Η ( 2 5 0 -Μ Η ζ C D C l 3 ) < 7 . 3 0 ( 4 H, m) , 6·. 88 (4H, m) , 3 ·. 80 (6Η, s ),3 . 2 1 : ( 2 Η . s ) . 2 . 8 4 ； ( 1 Η , s ) 〇 (b ) 3, 3 —二（4 一甲氣苯基）—2 —丙膀 亞硫醛氯（2. 18s, 0. 018m〇l)被慢慢 的加入一报拌中的3 —羥基一 3, 3 —二（4 一甲氣苯基） 丙腈（4. 0 g , 0. 0 1 4 m 0 1 )於吡啶（30ml -6 0 - 甲 4(210X 297公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) .装· •打. .綠. 199860

A B 五、發明説明ί ) ) 中 所 形 成 的 披 置 於 冰 浴 冷 卻 的 溶 液 中 0 加 兀 之 後 f 該 混 合 物 被 回 溫 到 室 溫 t 並 m 拌 2 小 時 » 再 加 入 冰 冷 的 水 ( 1 0 0 m 1 ) 9 用 D C Μ ( 2 X 1 0 0 m 1 ) 萃 取 該 混 合 物 〇 混 合 的 有 機 物 披 3 Μ 的 氫 氯 酸 ( 1 X 5 0 1 9 1 X 5 m 1 ) * 鹽 水 ( 5 0 m 1 ) 冲 洗 » 於 無 水 硫 酸 鎂 乾 燥 * 過 濾 並 蒸 發 1 得 到 粗 3 » 3 一 二 ( 4 — 甲 氣 苯 基 ) — 2 — 丙 腈 ( 2 • 9 5 S 1 7 9 % ) > 直 接 用 於 下 — 個 步 BB m 0 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ] [3 ) 7 . 4 0 (2 Η > d t J 8 • 8 Η z ) » 7 • 2 6 ( 2 Η » d » J 8 • 7 Η Z ) t 6 • 9 6 ( 2 Η • d * J 8 • 8 Η Z ) 1 6 • 8 9 ( 2 Η ， d t j 8 8 Η Z ) * 5 • 5 5 ( 1 Η ， S ) f 3 . 8 7 ( 3 Η 9 S ) 9 3 • 8 5 ( 3 Η 9 S ) 0 ( c ) 3 t 3 — 二 ( 4 — 甲 氣 苯 基 ) — 2 — 丙 烯 二 異 丁 基 鋁 氫 化 物 ( 1 Μ 於 甲 苯 的 溶 液 1 4 • 4 2 m 1 1 0 • 0 1 4 m ο 1 ) 披 逐 滴 的 加 入 — 4 0 氬 氣 之 下粗 3 » 3 — 二 ( 4 '— 甲 氧 苯 基 -) — 2 — 丙 腈 ( 2 • 9 5 s ， 0 0 4 1 m ο Ί ) 於 乾 燥平嘩 ( 3 ：0 m i ) 所 形 成 的 攪 拌 溶 液 〇 在 — 4 Ο t：之 下 拌 1 小 時‘之 後 讓 該 混 合 物 回 溫到 — 1 2 t： 達 4 5 分 鐘 > 再慢 慢 加 :入 0 5 Μ 的 硫 酸 ( 4 6 m 1 ) » 該 混 合 物 再 於 室 溫 之 下 m 拌 4 8 小 時 〇 水 相 分 離 t 用 甲 苯 荦 取 ( 2 X 6 0 m 1 ) 混 合 的 有 機 相 用 水 ( 5 0 m 1 ) 1 鹽 水 ( 5 0 m 1 ) 沖 洗 ， 再 於 無 水 硫 酸 m 乾 燥 ο 過 濾 9 蒸 發 而 得 到 無 色 油 狀 物 的 3 » 3 一 ( -61- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} .装· .打. ‘線. 甲 4 (210X297 公沒） Α6 Β6 199860 五、發明説明ί ) 4 一 甲 氣 苯 基 ) 一 2 一 丙 烯 用 於 下 一 步 驟 〇 d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η : Η $ d » J 8 • 2 Η Z ) » 9 Η Z ) t 7 • 2 3 ( 2 Η 9 5 ( 2 Η t d Μ J 8 • 7 « J 9 > 0 Η z ) > 6 * 5 ) t 3 • 8 7 ( 6 Η 1 S ) ( d ) N 一 異 丙 基 3 » 3 丙 烯 胺 將 異 丙 胺 加 入 3 t 3 — 烯 ( 1 • 〇 S 3 • 7 m m m 1 ) 所 形 成 的 溶 m 0 加 入 物 擬 拌 過 夜 0 過 濾 該 混 合 物 1 0 m 1 ) 沖 洗 f 於 無 水 縮 之 後 t 得 到 黃 色 油 狀 物 的 — 甲 氣 苯 基 ) '― 2 — 丙 烯 胺 給 下 一 値 步 驟 使 用 ο 將 氰 硼 氳 化 鈉 ( 0 * 1 入 N — 異 丙 基 3 > 3 一 二 胺 ( 0 • 9 S 1 2 • 8 m m 形 成 的 溶 液 中 1 魘 拌 混 合 物 達 到 P Η 為 5 〇 6 小 時 之 後 (2. 8 g , 9 6%)，直接 ：» C D C 1 3 ) 9.48 ( 1 7. 31 ( 2 H , d . J 8 . ,d » J8. 7 H 2 ) , 6.

Hz) , 6. 89 ( 2 H . d 〇 (1H, d , J 8 . OHz o 一二（4 -甲氧苯基）一 2 — 二（4 一甲氣苯基）_2 一丙 ο 1)於乾燥乙酸乙酯（30 活化的4_A分子篩，該混合 ，用水（10ml).鹽水（ 硫酸鎂乾燥，以矽塾過濾。濃 N —異丙基 3. 3 —二（4 ； 二 ! * (0 9 g , 7 8 96: )，直接 9 g , 3 . 0 M m ο 1 )被加 (4 —甲氣苯基）一2_丙烯 〇1)於甲醇（30ml)所 ，再加入1M的嚣氛酸，直到 ,加入水（50ml)，用D 62- ....................................................裝..............................打...................................煤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 甲 4(210X297 公发） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) C Μ ( 3 X 7 0 m 1 ) 萃 取 該 混 合 物 t 混 合 的 有 機 萃 取 物 在 無 水 硫 酸 m 上 乾 燥 » 過 濾 蒸 發 > 得 到 粗 的 黃 色 油 狀 的 Ν — 異 丙 基 3 1 3 一 _. ( 4 — 甲 氣 苯 基 ) — 2 — 丙 烯 胺 ( 0 • 6 4 g f 7 0 % ) » 直 接 用 於 下 一 値 步 驟 0 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C ] ：3 ) 7 . ] L 6 (2 Η t d 9 J 8 • 8 Η Z ) ， 7 • 0 8 ( 2 Η > d t J 8 • 7 Η z ) < 6 • 8 8 ( 2 Η t d » J 8 * 7 Η Z ) t 6 • 7 8 ( 2 Η 9 d » J 8 • 8 Η Z ) 1 6 • 0 2 ( 1 H t t t J 6 • 8 H z ) » 3 • 8 2 ( 3 Η » S ) 9 3 • 7 7 ( 3 Η t S ) » 3 * 3 1 ( 2 Η 9 d 1 J 6 • 9 Η ζ ) 9 2 • 8 1 ( 1 H t ΠΊ ) t 1 〇 1 ( 3 Η t S ) y 0 • 9 9 ( 3 H > s ) O 依 照 實 施 例 1 的 方 法 以 粗 N — 異 丙 基 3 t 3 — 二 ( 4 — 甲 氣 苯 基 ) — 2 — 丙 烯 胺 為 起 始 原 料 ， 製 備 Ν — 異 丙 基 — Ν — 3 » 3 — 二 ( 4 — 甲 氣 基 ) 苯 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 苯 並 咪 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 0 带 晶 形 固體 色:·'層 分 析 矽 ： 2 % 甲 醇 於 D C Μ:) d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η ; ζ , C D C ： 1 3 ) 7 · 8 0 - -7 • 6 6 ( 3 Η f xn ) • 7 • 3 0 — 7 • 0 0 ( 9 Η > m ) » 6 • 9 0 ( 2 Η 9 m ) » 6 • 7 9 ( 2 Η » d ) * 5 • 9 1 ( 1 Η ， t t J 6 * 4 Η Z 0 » 5 • 3 4 ( 2 H • S ) t 4 • 1 8 — 4 * 0 3 ( 1 Η 1 m ) » 3 * 9 0 — 3 • 7 6 ( 2 Η f m ) » 3 8 1 ( 3 Η t S ) » 3 4 7 8 ( _ 6 3 _ ....................................................¾..............................ίτ...................................^ {請先«1讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X297公沒） A6 B6 199860 五、發明説明（ 3 H , s ) , 2. 52 ( 3 H , s ) , Ο . 93 ( 6 Η , d , J 6 . 8 Η ζ ) 〇 d e 1 t a C ( 6 2 . 9Hz, C D C 1 3 ) 159. 06 ,158. 87, 1 5 1. 0 , 142. 0. 1 4 1.5 0 , 141. 2 8,1 4 0. 13, 135. 0, 134 .3 8, 1 3 1. 15, 130.84, 128.45, 127.63, 126.61, 124.95, 122. 50, 1 2 2. 28, 1 1 9. 28. 113. 59, 1 13.42, 1 0 8. 98. 55.22，55. 17， 4 9 . 59,46.53,41.76,21.21。 實施例1 3 N — 2 — (3, 4—二甲氣基）苯乙基 4 — ( 1 Η — 2 —甲基笨並眯唑甲基）苯磺醯忮 (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) k. 00~Me

’打· .線· 按照實施例1的方法從2— （3, 4—二甲氧基）苯 乙胺為起始原料，製備N — 2 — （3, 4 —二甲氣基）苯 乙基 4 — (1H — 2 —甲基苯並眯唑甲基）苯磺醛肢。 白色结晶固體色層分析之後的最後步驟（矽：5%甲醇於 -64- 甲 4(210X 297W沒) 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) D c M ) 為 6 % 産 率 ) 熔 點 1 9 3 o 分 析 計 算 C 2 5 Η 2 7 Ν 3 S 0 4 理 論 值 C 6 3 • 2 7 Η 5 • 9 5 Ν 8 • 8 5 實 際 值 C 6 1 • 3 1 Η 5 • 7 1 Ν 8 * 2 6 i • Γ • ( C Η C 1 3 ) 3 0 7 5 9 1 6 0 0 » 1 1 6 0 C m' -1 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C DC 3 ) 7 . 7 5 ( Η « m ) » 7 * 2 2 ( 5 Η t m ) » 6 • 7 5 ( 1 Η 9 d f j 8 • 2 Η Ζ ) 6 * 6 1 ( 1 H 1 d t J 1 • 9 Η ζ ) t 6 • 5 8 ( 1 Η I s ) t 5 • 3 9 ( 2 Η 9 s ) 9 4 • 4 3 ( 1 Η ， t I J 6 • 2 H z ) * 3 • 8 4 ( 3 Η t s ) 9 3 • 8 〇 ( 3 Η * S ) 9 3 • 1 9 ( 2 Η t d t 9 T KJ 6 • 7 » 6 • 4 Η ζ ) 9 2 * 7 1 ( 2 Η t t * J 6 • 8 H Ζ ) ) 2 5 8 ( 3 Η t s ) 0 實 施 例 1 4 N — 環 丙 基 — Ν — 2 - ( 3 4 — 二 甲 氣 基 ) 苯: 乙 基 4 一 ：( 1 Η 一 2 — 甲 基 苯並 眯唑甲 基 ) 苯 磺 ή 胺 -ί

-65- {請先閱讀背面之注意事項再填"本页) •装. .打· 甲 4(210Χ 297公沒） 199860 五、發明説明ί ) 依 實 施 例 1 2 步 驟 ( d ) 和 ( e ) 的 方 法 以 2 一 ( 3 t 4 — 二 甲 氣 基 ) 苯 乙 基 胺 和 環 丙 酮 為 起 始 原 料 而 製 備 N — 環 丙 基 — Ν — 2 — ( 3 9 4 — 二 甲 氣 基 ) 苯 乙 基. 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 苯 並 眯 唑 甲 基 ) 苯 磺 醯 胺 0 非 晶 形 固 體 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 1 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為 9 % 産 率 ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 . 8 ： L - -7 • 7 1 ( 3 Η > m ) ， 7 • 3 0 — 7 * 0 9 ( 5 Η » m ) > 6 • 8 0 — 6 * 6 9 ( 3 Η % m ) 1 5 • 3 5 ( 2 Η • S ) t 4 • 2 2 一 4 9 0 4 ( 1 Η $ m ) 1 3 • 8 6 ( 3 Η t s ) 1 3 • 8 3 ( 3 Η * S ) t 3 • 2 3 — 3 • 3 1 ( 2 Η f m ) 1 3 * 〇 〇 — 2 * 8 6 ( 2 Η • m ) 1 2 • 5 3 ( 3 Η » S ) f 1 • 7 0 — 1 • 1 8 ( 8 Η » rr. ) 〇 d e 1 t a C (62. 9 Μ Η z . C D C 1 3 ) ] .5 ] L . 5 3 f 1 4 8 • 8 7 梦 1 4 7 • 6 5 1 4 2 • 5 2 1 4 〇 . 4 1 r 1 4 0 • 2 9 9 1 3 5 • 0 7 » 1 3 1 ♦ 2 8 r 1 2 7 7 8 »- 1 2 6 • 7 0 V 1 2 2' -· 4 -5 $ 1 2 2 2 3 ♦ 1 2 0 • 5 8 ♦ 1 1 9 - 2 3 f 1 1: 2 * 1 2 f 1 1 1 • 2 8 * 1 0 9 * 0 0 ’， 5 9 • 1 6 ,; 5 5 • 8 4 $ 4 6 • 5 1 1 4 6 • 1 3 9 3 8 • 1 5 9 2 9 • 2 3 ， 2 3 • 2 8 Ο 實 施 例 1 5 ( A ) N 一 環 丙 基 一 Ν — 2 一 ( 3 9 4 — 二 甲 m 基 ) 苯 乙 -6 6 ~ {請先閱讀背面之注意事項再填宵本页) .¾. 打· •線. 甲 4(210X297 公尨） A 6 B6 199860 五、發明説明（) 基 4 一 （3H —眯唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺醯 請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 胺（B) N —環丙基一N-2 — (3, 4 -二甲氧基）苯 乙基 4 — (1H —咪唑〔4, 5 — c]吡啶甲基）苯磺 醛胺

用 實 施 例 1 1 4 的 方 法 以 眯 唑 C 4 f 5 — c ] at 啶 基 代 替 2 — 甲 基 苯 並 眯 唑 ， 而 製 備 ( A ) N — 環 丙 基 — N — 2 — ( 3 9 4 — 二 甲 氧 基 ) 苯 乙 基 4 — ( 3 Η — 眯 唑 c 4 t 5 — c 3 at 啶 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺 , 待 位 異構 物 ( A > 非 晶形 固體 色 湣 分 析 之 的 最 後 步 Ba 驟 ( 矽 2 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為 3 % 産 率 ) 1 • Γ • ( c D C Ί 3 ) 1 3 3 5 t 1 1 4 0 C m~ 1 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 8 . 6 8 (： Η f d 9 J 0 • 9 Η Ζ ) « 8 • 4 7 ( 1 Η > d p J 5 • 7 Η z ) > 8 • 1 0 ( 1 Η • S ) 9 • 7 • 8 3 ( 2 Η • d t J 8 * 4 Η Ζ ) » 7 * 7 5 ( 1 Η t d d 1 J 5 • 5 _ 67 甲 4(210X 297公尨） A6 B6 199860 五'發明說明ί ) P 〇 • 9 H z ) 7 • 2 9 ( 6 • 8 4 — 6 • 7 〇 ( 3 H ) » 4 • 2 〇 — 4 • 〇 6 ( ， s ) > 3 • 8 5 ( 3 H t 2 Η » m ) $ 2 • 9 9 — 2 3 — 1 • 2 〇 ( 8 H * m ) 持 位 異 構 物 ( B ) ： 非 晶 形 d e 1 t a H (2 5 0 Μ H : Η * s ) 9 8 • 3 9 ( 1 H 0 3 ( 1 H 参 s ) • 7 • 8 ) t 7 2 4 ( 2 H » d < 1 H » d > J 5 » 6 H z ) t m ) t 5 • 4 5 ( 2 H t 1 H $ in ) y 3 * 8 7 ( 3 s ) t 3 • 2 3 一 3 • 1 3 * 8 8 ( 2 H « m ) » 1 • ο - 實 施 例 1 6 Ν — 環 己 基 — N — 2 一 ( 3 一 ( 3 H — 眯 唑 c 4 > 5 — 2 H , d , J 8 . 5 Η z ), ,m ) , 5. 52 ( 2 H , s

1 H , m ) , 3. 88 ( 3 H s ) , 3. 25-3. 14 ( .89 ( 2 H , m ) , 1. 7 o 固體（3 %産率） ;,C D C 1 3 ) 9. 16 ( 1 ,d, J 5 . 6 H z ) , 8. 3 ( 2 H , d , J 8 . 3 H z J 8 . 3 H z ) , 7 . 17 (

.6 . 8 3 - 6. 68 ( 3 H s ) , 4 . 2 1-4. 04 ( H , s ) . 3 . 85 ( 3 H . (2 H , m ) , 3 . 0 0-2 7 2 - 1. 20 ( 8 H , m ) ,4 —二甲氣基）苯乙基 4 c〕吡啶甲基）苯磺醯胺 ...................................................装..............................打…：....................蟓 {請先K1讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 8 - 甲 4 (210X297 父寒） 199860 A6 B6 五、發明説明

利 用 實 施 例 1 5 的 方 法 並 用 環 己 m 代 替 環 丙 作 為 起 始 原 料 1 而 製 備 N — 環 己 基 一 N — 2 — ( 3 » 4 — 二 甲 氣 基 ) 苯 乙 基 4 — ( 3 Η — 眯 唑 C 4 > 5 — c ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 醯 胺 0 非 晶 形 固 諼 ( 色 US 分 析 ( 矽 : 1 % 甲 醇 於 D C M ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 . 8 1 - * • 7 2 ( 3 Η > m ) t 7 3 0 — 7 • 1 0 ( 5 H m ) > 6 - 8 1 — 6 • 6 8 ( 3 Η t m ) t 5 • 3 7 ( 2 Η 9 S ) 9 3 • 8 7 ( 3 H t s ) t 3 * 8 5 ( 3 H t s ) f 3 • 7 0 — 3 • 5 3 ( 1 Η 参 m ) t 3 • 3 0 一 3 • 2 0 ( 2 Η t S ) t 2 • 9 4 — 2 * 8 2 ( 2 Η 9 m ) 9 2 • 5 5 ( 3 Η > s ) 1 1 • 8 0 — 0 • 9 0； ( 1 :〇 H t m ) 0 d e 1 t a C (62, 9 Μ H z , ^ C D：C 1 3. ：) 1 L 5 1 . 1 6 t 1 4 8 • 9 4 1 4 7 • 7 2 % 1 4 2: 6 2 1 1 4 1 • 3 9 » 1 4 0 • 3 0 < r 3 5 • Ϊ 3 » 1 3 1 • 3 8 ， 1 2 7 • 6 2 f 1 2 6 • 7 7 > 1 2 2 • 5 2 t 1 2 2 * 3 3 » 1 2 0 • 6 1 » 1 1 9 • 3 5 • 1 1 2 * 1 2 i 1 1 1 • 3 4 9 1 0 9 • 0 2 ， 5 8 • 1 2 » 5 5 • 9 2 t 4 6 6 2 t 4 5 8 0 t 3 5 . 4 0 > 3 1 7 4 9 69- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •打· 甲 4 (210X 297 W 沒） 199860_ Be、_ 五、發明説明ί ) 25.98.25.23。 實施例1 7 (A ) N - 1 . 2 —二苯乙基 4 一 （3H-2 —甲基眯 唑〔4,5_c〕lft啶甲基）苯磺醯胺 （B)N—1, 2 —二苯乙基 4 — (1H — 2 -甲基咪唑〔4, 5 - c 〕吡啶甲基）苯磺醯胺

氫化鈉（6 Ο %分散於油中·· Ο . 7 7 g , 1 9 . 4 mm〇 1)在氬氣之中，被加入榭拌中的2 -甲基眯唑〔 4 , 5 - c -〕：Bt 陡（2 . 3 5 g 1 7, · 7 m m ο 1 )於 乾燥D M F; ( 2 5 m .1 )所形成的溶液卜.該混合物在室溫 ...... ' ! 之下被搜拌1小時.並加入N - 1 , 2 -二苯乙基 4-溴甲基苯磺醇胺（7 . 6 s , -1 7 . 7: m m ο 1 )於乾燥 DMF (100ml)中所形成的溶液，反應混合物被攢 拌48小時，並於減壓之下除去溶劑。用乙酸乙酯（1〇 Oml)萃取殘留物，用水（l〇〇ml)和鹽水（10 Oml)冲洗有機萃取物.於無水硫酸鎂乾燥.過濾，蒸 -70- 甲 4 (210X297 公沒） .....................................................¾...............................^....................................^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 199860 A6 B6 五、發明說明ί ) 發 〇 色 層 分 析 ( 矽 * 4 % 甲 醇 於 D C Μ 中 ) 得 到 待 位 異 構 物 ( A ) N — 1 t 2 — 二 苯 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 咪 唑 C 4 « 5 — C ] at 啶 甲 基 ) 苯 磺 酸 胺 ， 並 接 著 得 到 ( B ) N — 1 9 2 — 二 笨 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 f 5 — C 3 Itt 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 〇 特 位 異 構 物 ( B ) ： 無 色 油 ( 4 5 m S > 0 • 5 % ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz. C D C 1 3 ) 9 . 0 4 (1 Η 9 s ) 9 8 * 4 1 ( 1 Η t S ) * 7 • 4 4 ( 2 Η 9 d t J 8 • 3 Η z ) 1 7 • 1 4 — 6 • 8 4 ( 1 3 Η » m ) t 5 • 7 3 ( 1 H 9 d » J 6 * 8 Η Z ) t 5 • 2 7 ( 2 Η ， s ) 4 參 5 7 ( 1 Η » q ， J 7 • 0 Η Z ) » 2 • 9 9 ( 2 H f d » J 7 ♦ 2 Η Z ) 1 2 * 5 6 ( 3 Η t S ) d 0 e 1 t a C (62. 9 Μ Η z , C D C ! 1 3 ) L 5 ： 3 . 3 5 » 1 4 1 • 9 9 1 1 4 1 • 8 9 f 1 4 0 鲁 7 0 I 1 4 0 * 1 7 ·， 1 3 9 • 9 8 I 1 3 9 • 0 4 » 1 3 6 • 2 3 一 9 1 2 9 .. 2 4 1 .2 .8 • 4 3 , 1 2 8 1 8 9 1 2 7 • 8 0 t 1 2 7 • 3 8 1 1 2 6 8 0 1 1 2 6 • 6 5 » 1 2 6 * 2 7 > 1 0 4 * " 6 9 t 5 9 • 3 1 a 4 6 • 7 0 t 4 4 • 0 6 t 1 3 • 9 5 0 實 施 例 1 8 ( A ) N — 1 9 2 — 二 苯 乙 基 一 N — 甲 基 4 — ( 3 Η — 2 一 甲 基 眯 唑 [ 4 f 5 — C 3 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( B -7 1- ...................................................装.................................................................^ {請先閏讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 甲 4(210X 297公沒） 199860 五、發明說3月f A B.- N - ，2 —二苯乙基一N -甲基 4—(1Η — 2 — 甲基眯唑〔4 , 5 〕吡啶甲基）苯磺醯胺

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Ph

A

B (a) N —甲基一 N-l, 2 —二苯乙基 4_溴甲基 苯磺醯胺 氫化鈉（60%分散於油中：I90mg, 4. 7m mo 1)在〇勺氬氣之中，被加入拽拌中的n — 1, 2_ 二苯乙基 4 —溴甲基苯磺醯胺 （2.00g,4.7 mmol)於乾燥DMF (50ml)所形成的溶液。該 混合物在室溫之下被搜拌1小時，並立刻加入甲基碘物（ 〇 . 6 m 1 ,:会.3 m m ο 1 ),反_混合物被攪拌4 8 小時，加入飽和氛化胺水溶液（·5 0 m: 1 )。用乙酸乙酯 (2 X 8 0 m l )举取殘留物，用鹽水（5 .0 m 1 )沖洗 I 有機萃取物，於無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。得到橘色 油N —甲基一N— 1, 2 —二苯乙基 4 一溴甲基色油 de 1 taH(250M, C D C 1 3 ) 7 . 45-7. 1 〇 ( l 4 H , m ) , 5 . 57 ( 1 H , d d , J8. 9, 72 ....................................................¾........................................................................... {請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 甲 4(210X 2971'；«) 199860 as ___ ^ B6 五、發明說明ί ) 6 * 9 Η Ζ ) % 4 • 3 9 ( 2 H ， s ) t 3 • 2 9 ) 1 Η » d d t J 1 4 • 1 t 6 華 8 H Ζ ) f 3 • 0 8 ( 1 Η t d d » J 1 4 . 1 ， 9 • 〇 Η z ) t 2 • 6 9 ( 3 Η 9 s ) ( 0 b ) ( A ) Ν — 1 ， 2 一 二 苯 乙 基 — N — 甲 基 4 — ( 3 H — 2 — 甲 基 眯 唑 ί 4 9 5 — c ] at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( B ) N — 1 9 2 — 二 苯 乙 基 — N — 甲 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 ( 4 t 5 — c 3 at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 之 製 備 乃 使 用 實 施 例 1 7 的 方 法 t 亦 卽 使 用 Ν — 甲 基 — Ν — 1 • 2 — 二 苯 乙 基 4 — 漠 甲 基 苯 磺 m 胺 代 替 Ν — 1 2 — 二 苯 乙 基 4 — 溴 甲 基 苯 磺 m 胺 代 替 持 位 異 構 物 ( A ) 非 晶 形 固 體 色 IS 分 析 之 後 的 最 後 步 ffw m ( 矽 ： 4 — 7 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為 9 % 産 率 ) ί • Γ ( C D C 1 3 ) 2 2 0 5 > 1 3 2 5 9 1 1 5 0 C m' .1 •d e 1 t a Η ( 2 5 0 Μ Η ζ , C D C 1' 3 ) 8 . 5 4 ( Η ， s )’ t- 8 ..· 4 1 1 Η .> a 1 j- 5 6 Η Ζ ) » 7 • 6 1 ( 1 Η % d » J 5 • 2 Η Z ) < 7 • 2 9 一 7 • 1 5 ( 7 Η t m ) » 7 • 0 4 ( 4 Η ， m ) 1 6 •’ 9 8 ( 1 Η * m ) 9 6 • 8 7 ( 2 Η t d t J 8 • 3 Η ζ ) > 5 • 4 8 ( 1 Η 1 d d ， J 9 • 2 f 6 • 6 Η ζ ) 1 5 • 3 0 ( 2 H 9 s ) » 3 * 1 7 ( 1 H 9 d d t J 1 4 * 0 f 6 • 5 H ζ ) t 2 9 7 ( 1 Η > d d * J 1 4 1 • » 9 • 2 -73- ......................................................^..............................^:…..........................^ t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) Η z ) f 2 • 5 7 ( 3 H f S ) t 2 - 5 3 ( 3 H 9 s ) 0 d e 1 t a c (e ；2 ；. 9 Μ H z , c ：[ )C 1 3 ) 1 c i 4 • 8 7 % '1 4 7 * 6 2 « 1 4 2 • 1 4 9 1 3 9 • 6 7 ， 1 3 8 . 9 4 9 1 3 7 • 8 7 9 1 3 7 • 6 〇 » 1 3 2 • 7 5 ， 1 3 2 • 2 1 t 1 2 8 * 7 7 ， 1 2 8 • 2 6 I 1 2 7 • 6 5 % 1 2 6 * 3 6 9 1 2 6 • 2 2 ， 1 1 3 • 8 4 > 6 1 . 2 8 9 4 6 • 7 2 » 3 6 • 8 7 ， 2 8 • 6 4 〇 持 位 異 構 物 ( B ) 從 乙 酸 乙 酯 得 到 白 色 結 晶 ( 1 1 96 産 率 ) 熔 點 1 7 3 分 析 計 算 C 2 3 H z 8 N 4 0 2 s 理 論 值 C 7 〇 • 1 4 H 5 • 6 8 N 1 1 • 2 8 實 際 值 C 6 9 • 9 6 H 5 * 7 3 N 1 1 • 1 8 ί • Γ • ( C D C 1 3 ) 2 2 0 5 » 1 7 2 5 » 1 3 3 0 C m· • 1 d e 1 t a Η (2 5 0 Μ H ： s , C D C 1 3 ) .9 . 0 ] L (1 Η ， S ) » 8 • 3 3 1 H .♦ a > J 5 i·... —6 H z ) 1 7 • 3 0 一 7 • 0 0 ( 1 4 H 1 m ) * 6 • 8 8 ( 1 H t d 9 J 8 * 3 Η z ) 9 5 • 5 0 ( 1 H * d d J 8 • 9 f 6 • 9 Η Z ) » 5 • 2 7 ( 2 H 負 s ) * 3 • 2 0 ( 1 H 9 d d 9 J 1 4 • 1 ， 6 • 8 H z ) 1 2 • 9 8 ( 1 H » d d • J 1 4 • 1 ， 9 • 0 H z ) * 2 • 5 9 ( 3 H f s ) 9 2 5 2 ( 3 H • s ) o -74- ......................................................¾..............................^..............................Sf {請先«!讀计面之注竟事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公沒） 199860 A6 —_^_ 五、發明説明ί ) 實施例1 9 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Α)Ν — （S)— 1 —異丁基一2 —甲氣乙基 4—( 3Η — 2 —甲基眯唑〔4, 5_c〕吡啶甲基）苯磺醯胺 和（8)1^—（3)—1一異丁基一2 —甲氣乙基 4_ (3H — 2 —甲基咪唑〔4. 5 — c〕吡啶甲基）苯磺醯 胺

•打· (a ) (S)—l —異丁基一2 —甲氣乙胺 氫化鈉（60%分散於油中：9. 3 9 g , 0. 2 4 m ο 1 )在室溫:與氬氣之下被加入一撅拌.中的L-白胺醇 ί (2 5 τη Γ , 0 · 2 〇 m ο Γ )-於乾燥 D M F : ( 6 0 m 1 .線· )和乾燥乙膊（1 2 m 1 )的混合物中，：混合-物被加熱回 流2小時，冷卻到5 5 υ ,小心加入甲‘碘化物（1 2 . 8ml, 2. 1 m ο 1 )，該混反應混合物在回流之之下 被加熱過夜，並冷卻到室溫。冰冷的鹽水（l〇〇ml) 被小心的加入，用乙酸乙酯（3x1 00ml)萃取該混 合物，混合的有機萃取物於無水硫酸銷乾燥，過濾，蒸發 -75- 甲 4(210X 297父沒） 199860 A6 五、發明説明ί ) 0 殘 留 物 在 減 壓 之 下 被 蒸 餾 * 得 到 無 色 油 狀 物 的 ( S ) 一 1 — 異 丁 基 一 2 — 甲 氧 乙 胺 t 直 接 讓 下 値 步 驟 使 用 0 ( b ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 基 4 — 溴 甲 基 苯 磺 m 胺 依 實 施 例 1 步 m ( b ) 的 方 法 f 以 ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 胺 取 代 2 — 胺 庚 院 1 製 備 得 Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 基 4 — 溴 甲 基 苯 磺 m 胺 0 無 色 油 ( 經 過 步 ( a ) 和 ( b ) 3 7 96 産 率 ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 [3 ) 7 . 9 2 - -7 • 8 3 ( 2 Η ， m ) 9 7 • 5 8 — 7 • 5 0 ( 2 Η • m ) » 4 • 7 4 ( 1 H » b Γ d ， J 9 • 4 Η ζ ) t 4 • 6 2 I 4 • 5 0 ( 2 Η • 2 S ) 1 3 • 5 0 — 3 • 3 8 ( 1 Η s m ) t 3 • 1 0 ( 1 Η t d d t J 9 • 4 t 3 • 0 Η ζ ) 1 3 • 1 7 ( 3 Η 9 • S ) % 3 * 1 4 ( 1 Η t d d 9 J 9 • 4 t 3 • 8 Η Z ) 9 1 * 6 〇 一 1 • 4 8 ( 1 Η t * m )、 ， 1. -' 4 6 — 1 • 2 0 ( 2 Η t τη ) » 0 • 8 5 ( 3 H · d t J 7 • 5 Η Z )- 9 0 - 7 5 ( 3 Η d" -* J 7 • 3 Η ζ ) 0 ( c ) ( A ) N - ( S ) 1 — 異 丁 基 一 2 — 甲 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 咪 唑 c 4 9 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺 和 ( B ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 一 甲 氣 乙 基 4 一 ( 1 Η — 2 — 甲 基 咪 唑 c 4 9 5 — C ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺醯胺 {請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •装· •打· .線· _ 7 6 _ 甲4(210Χ 297公发）

A6 五、發明説明ί ) 氫 氯 化 鉀 ( 3 • 1 2 S t 5 6 m m 〇 1 ) 和 三 ( 2 ( 2 — 甲 氣 乙 氣 基 ) 乙 基 ) 胺 ) ( 4 滴 ) 於 乾 燥 乙 腈 ( 9 0 m 1 ) 所 形成 的 懸 浮 液 » 在 室 溫 之 下 攪 拌 1 0 分 鐘 » 加 入 2 一 甲 基 咪 唑 [ 4 5 — C ) 吡 啶 ( 3 • 1 2 g » 2 3 m m 〇 1 ) > 反 應 混 合 物 被 加 熱 到 8 0 t： 逹 4 0 分 鐘 之 久 $ 然 後 冷 卻 到 4 0 V 0 加 入 N — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 基 4 — 溴 甲 基 苯 磺 匿 胺 ( 8 • 5 5 g * 2 3 m m 〇 1 ) 於 乾 燥 乙 腈 ( 2 0 m 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 t 在 4 0 V 之 下 將 該 反 應 混 合 物 攪 拌 過 夜 參 加 入 乙 醇 ( 1 0 0 m 1 ) $ 最 终 的 泥 漿 用 C e 1 i t e 墊 Η 過 濾 〇 色 層 分 析 ( 矽 ： 5 % 田 甲 醇 於 D C Μ 中 ) 之 後 得 到 N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 > 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( 恃 位 異 構 物 A • 冲 提 之 後 得 到 N — ( S ) 一 1 — 異 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 t 5 — C 3 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( 持 位 異 構 物 Β ) — 持 位 異 構 物 ( B ) ： 白 色 結_ 晶 固 S _ ( 2 % 産 率:） 熔 點 • • 8 2 分 析 計算 C 2 1 - Η 2 8 Ν 4 - 0 3 S • 0 * ： 6 Η 0 Z 理 論 值 C 5 9 • 0 2 Η 6 • 8 9 N 1 3 • 1 1 實 際 值 C 5 9 • 0 5 Η 6 • 7 1 N 1 3 0 9 i . r • ( K Β Γ ) 1 3 2 0 9 1 1 5 0 C m*1 del taH(250MHz, C D C 1 3 ) 9. 04 ( 1 -7 7 - 甲 4 (210X297 公尨） 199860 A6 B6 五、發明説明（） Η t s ) f 8 * 3 7 ( 1 H d ， J 5 • 6 H z ) * 7 * 8 3 ( 2 H t d I J 8 • 3 H z ) > 7 • 2 0 — 7 1 0 ( 3 Η t m ) ， 5 • 8 0 ( 1 H 9 d 貪 J 8 • 5 Η Z ) » 5 • 4 0 ( 2 H 1 s ) t 3 • 4 3 一 3 • 3 0 ( 1 Η * m ) 9 3 • 2 0 ( 1 H < d d > J 9 • 5 f 3 • 7 Η ζ ) t 3 • 1 4 ( 1 H 9 d d t J 9 5 « 4 * 3 H z ) 1 3 * 1 4 ( 3 H t s ) 费 2 • 5 9 ( 3 Η t s ) $ 1 • 6 0 — 1 . 4 2 ( 1 H » m ) ， 1 • 4 0 — 1 • 2 0 ( 2 Η 9 m ) t 0 • 7 9 ( 3 H » d * J 6 • 6 Η z ) t 0 • 6 9 ( 3 Η $ d * J 6 • 4 H z ) 0 實 施 例 2 0 — 3 〇 ( A ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 一 2 一 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 > 5 — c ] [ft 啶 甲 基 ) 苯 磺 酵 胺 和 ( B ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 H 一 2 一 甲 基 咪 唑 c 4 > 5 — c ] at 啶 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· .綠. 持位異構物（A):白色結晶固體（色層分析之後的 -7 8 - 甲4(210Χ 297公沒） 199860 A 6 B6 五、發明說明ί ) 最 後 步 驟 ( 矽 ； 5 % 甲 醇 於 D C M ) 為 5 % 産 率 ) 熔 點 1 3 7 — 1 4 0 t： i • Γ • ( C D C 1 3 ) 3 6 9 0 耋 3 3 8 0 t 2 9 6 0 » 1 6 0 0 > 1 3 3 5 梦 1 1 5 5 c πτΓ 1 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C ：1 3 ) 8 . 6 2 1 H • s ) f 8 • 4 4 ( 1 H 9 d t J 5 • 6 H z ) > 7 . 8 5 ( 2 H t d t J 8 • 4 H z ) » 7 • 6 5 ( 1 Η 9 d » J 5 • 2 H z ) > 7 • 1 9 ( 2 Η t d » J 8 • 3 Η z ) 1 5 • 4 7 ( 2 H $ s ) > 4 • 9 9 ( 1 H * d > J 8 * 5 H z ) t 3 • 4 2 一 3 • 1 2 ( 4 Η > m ) > 2 • 6 2 ( 3 H ， s ) t 1 • 6 1 — 1 • 2 0 ( 4 H * m ) * 1 . 0 1 ( 3 H t t t J 7 〇 H z ) t 0 • 8 0 ( 3 Η > d t J 6 • 5 H z ) 〇 • 7 2 ( 3 Η % d t J 6 • 5 Η z ) 0 d e 1 t a C (62. 9MHz, C D C ： 1 3 ) ] L 5 4 . 9 8 , 1 4 7 • 9 4 » 1 4 2 • 4 3 > 1; 4 1 • 8 5 > 1 3 9: • 5 1 » 1 ,3 2 1 9 »- ；1 2 8 • 〇\ 3 $ 1 2 6 • 7 4 » 1 1 4 • 1 9 « 7 1 > 8 1 > 6 6 • 5 7 > 5 2 • 1 1 t 4 7 • 1 1 t 4 1 • 7 7 f 1 4 • 3 5 t 2 2 > 7 5 f 2 1 • 9 4 » 1 4 • 8 4 * 1 3 • 9 5 0 特 位 異 構 物 ( B ) ： 從 乙 酸 乙 酯 得 到 白 色 结 晶 固 體 ( 産 率 為 5 % ) 熔 點 1 6 2 — 1 6 5 V i Γ ( C D c 1 3 ) 3 6 9 0 * 3 3 8 0 • 2 9 6 0 -79- ..................................... ..............装..............................tr..............................af {請先Μ讀背面之注意事邛再填寫本頁) 甲4(210X 297公沒） 199860 a6 , B6 五、發明説明ί ) f 1 6 0 5 ， 1 3 3 5 > 1 1 5 5 c m~ 1 d e 1 t a H (2 ：5 ‘ C )M h [z * C ：D 丨C 1 3 ) 9 1 0 3 (1 Η t s ) t 8 • 3 6 ( 1 H t d a • J 5 • 5 Η Z ) t 7 • 8 3 ( 2 H t d t J 8 • 4 H z ) f 7 • 1 5 — 7 • 1 1 ( 3 H * m ) 9 5 • 4 7 ( 2 H 9 s ) t 5 • 1 8 ( 1 Η f d t J 8 • 5 H z ) f 3 • 4 2 — 3 • 1 2 ( 4 Η 9 m ) 9 2 • 6 2 ( 3 H t s ) t 1 • 6 1 — 1 • 2 0 ( 4 Η t m ) ， 1 • 0 1 ( 3 H t t t J 7 • 0 H z ) ， 0 • 8 〇 来 3 H » d ， J 6 • 5 H z ) 0 • 7 2 ( 3 Η f d » J 6 • 5 H z ) 0 d e 1 t a C (62. 9 Μ H z , C D C ：1 3 ) ] L 5 3 . 2 8 * 1 4 2 • 1 1 » 1 4 2 • 0 5 f 1 4 1 • 8 0 9 1 4 0 - 1 7 » 1 3 9 • 8 5 t 1 O 9 • 4 8 » 1 2 7 9 6 t 1 2 6 • 6 7 t 1 0 4 6 1 9 7 1 • 9 0 t 6 6 > 5 5 f 5 2 • 1 0 t 4 6 * 8 6 > 4 1 • 7 2 t 2 4 • 3 4 2 2 • 7 8 .， :2 1 • 9 4 > 1 4 • 8 6 t 1 3 9 2 0 2 1 • ' ": ( A ) N — ( s ) — 1 — 異 丁 基 一 2 — 烯 丙 氣 乙 基 4 一 ( 3 H — 2 — 甲 基 咪 唑 C 4 9 5 — c 3 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 醯 胺 和 ( B ) N — ( S ) 一 1 一 異 丁 基 — 2 — 烯 丙 氣 乙 基 4 一 ( 3 H 一 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 f 5 — c ] at 啶 甲 基 ) 苯 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打. •綠· 磺醛胺 -8 0 - 甲 4(210Χ 297公尨） 199860 A6 . B6 五、發明説明ί ) 持 位 異 構 物 ( 最 後 步 BB m ( 矽 : 5 1 3 2 V i * r • ( C H C d e 1 t a H (2 ί Η > s ) * 8 • 2 6 6 ( 2 H f d » ， J 5 • 6 H z ) ) 9 6 • 5 1 ( 1 1 H- * - ΠΊ ) t 5 —.: 8 ( 2 H > m ) t •; 4 0 — 3 ♦ 2 6 2 H » m ) » 2 • 7 ( 1 H * m ) P • 6 4 ( 3 H 9 d d 9 J 6 4 H z

A ' B A ):白色結晶固體 %甲醇於DCM)為 1 3 ) 1 3 3 0, 1 5 0 Μ Η z , C D C 9 ( 1 H , d , J 5 J 8 . 2 H z ) , 7 ,7 . 0 4 ( 2 H , H , b r s ) , 5 . 3 6 C 2 H , s-), 3 . 7 2-3. 52 (1 H , m ) , 3 . 5 0 ( 3 H , s ),

1 . 3 5-1. 1C ,J 6 . 5 H z ), )0 -8 1 -3 %産率） 熔點 1 4 5 c m-1 1 3 ) 8 . 5 5 ( 1 .5 H z ) , 7 . .5 1 ( 1 H , d d , J 8 . 0 H z 6 6 - 5.4 8 ( 5.06-4.8 (2 H , m ) , 3 2 0 - 3.0 3 ( 1 . 5 3-1. 3 (2 H , m ) , 0 0 . 5 8 ( 3 H . ...................................................^..............................ir..............................sf {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公沒） 199860 五、發明説明ί ) 特 位 異 溝 物 ( B ) 白 色 结 晶 固: 匾 ( 3 % 産 率 ) 熔 點 ： 1 7 2 分 析 計 算 C z 3 H 3 ON 4 0 丨3 S 理 論 值 C 6 2 • 4 1 Η 6 8 4 N 1 2 • 6 7 實 際 值 C 6 2 • 2 5 Η 6 - 8 5 N 1 2 • 5 6 i . Γ ( C H C 1 3 ) 1 3 3 5 t 1 1 5 5 c irT 1 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C ：D C 1 3 ) 8 . 9 丨4 ί (1 Η » S ) f 8 * 2 8 ( 1 Η 9 d > J 5 • 5 Η z ) > 7 • 7 3 ( 2 H t d 1 J 8 • 2 Η z ) ， 7 • 1 4 — 7 • 0 0 ( 3 Η » m ) 9 6 • 1 2 ( 1 Η t b r s ) 9 5 • 7 1 — 5 5 2 ( 1 H « m ) * 5 • 3 3 ( 2 H t S ) * 5 • 1 〇 — 4 • 9 3 ( 2 H » m ) t 3 . 7 3 — 3 • 6 2 ( 2 Η ， m ) * 3 • 3 5 ( 1 H t b r S ) 1 3 • 2 8 — 3 ·' 1 〇 ( 2 Η $ m ) 参 2 * 5 1 ( 3 Η t s ) * 1 • 5 6 — 1 3 8 ( 1 H t m ) > 1 • 3 7 — 1 ♦ 1 4 ( 2 Η » m ) > 0 • 6 9 ( 3 H » d • J 6 k 4 H z ) 1 0 • 6 1 ( 3 Η 1 d f J 6 • 4 H z ) ο 2 2 • ( A ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 一 n - 丁 氣 乙 基 4 — ( 3 H — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 • 5 — c 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) N — ( s ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — η — 丁 氣 乙 基 4 — ( 3 H — 2 — 甲 基 眯 脞 C 4 ff 5 — c ) at 啶 甲 基 .....................................................装..............................^…：··::.................. (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) )苯磺m肢 -82~ 甲 4(210X 297公匁） 199860 A6 B6 五、發明説明ί )

A B t請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装. 持位異構物（A):白色結晶固體（色層分析之後的 最後步驟（矽：8%甲醇於DCM)為6%産率） 熔點 9 2

分析計箄C24H34N4〇3S 理論值C 62.36 Η 7.50 Ν 12.12 .打· S 6.94 實際值C 62.32 Η 7.42.Ν 11.99 S 7.04 } ； i . r ： ( C H C I 3 ) 2 2 1 0 , 1 6 0 5, 1 4 0 0 ,1 3 3 0 , 1 1 5 0 cm"1 - de 1 taH(250MHz, CDC 1;3 ) :8. 61 ( 1 H , s ) , 8. 42 ( 1 H , d, J 5 . 5 H z ) , 7. 81 ( 2 H , d , J 8 . 4 H z ) , 7. 62 ( 1 H , d ,J 5 . 5 H z ) , 7. 16 ( 2 H , d . J 8 . 2 H z ),5. 4 5 ( 2 H , s ) · 5. 33 ( 1 H d , J 8 . -8 3 _ 甲 4 (210X297 公沒） 199860 A 6 B6 五、發明説明ί ) 0 Η ζ ) > 3 • 4 4 — 3 * 2 8 ( 1 H 1 m ) t 3 • 2 7 — 3 • 0 4 ( 4 H t m ) 参 2 • 5 9 ( 3 H » s ) 9 1 • 6 〇 — 1 • 1 2 ( 7 H z ) > 0 • 8 2 ( 3 H » t $ J 8 • 0 Η ζ ) » 0 • 7 7 ( 3 Η t d • J 6 • 5 H z ) 9 〇 • 6 9 ( 3 H t d » / J 6 • 4 H z ) o 持 位 異 構 物 ( B ) ： 白 色 結 晶 固 體 ( 5 % 産 率 ) 熔 點 1 5 5 V 分 析 計 算 C z 4 H 3 4 N 4 0 3 S 理 論 值 c 6 2 • 3 6 Η 7 • 5 0 N 1 2 • 1 2 S 6 • 9 4 實 際 值 c 6 2 • 6 0 Η 7 • 4 1 N 1 2 • 1 3 S 7 • 1 0 i • Γ • ( C D C 1 3 ) 2 2 1 〇 $ 1 6 1 0 t 1 3 3 0 $ 1 1 5 0 c rrT 1 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C ； ! 3 ) 9 .丨 0 2 ( Η ， S ) 1 8 • 8 6 ( 1 Η » d 9 J 5 • 5 H Z ) » 7 ( 2 Η Τ d » J 8 • 3 H z ) t 7 • 1 9 ( 3 H > 5 • 3 9 ( 2 Η f s ) » 5 • 1 8 ( 1 H y d » J H z * 3; 4 4 — 3 * 0 3 ( 5 H t m ) $ 2 • 3 H t s ) » 1 • 6 0 — 1 • 1 2 ( 7 H 1 m ) f 4 ( 3 H 9 t 9 J 7 * 2 Η ζ ) 9 0 • 7 8 ( 3 H ψ d t J 6 • 5 H z ) f 0 * 7 0 ( 3 Η t d t J 6 4 H z ) o (請先閑碛背面之注意事項再填寫本頁) .装. .綠· 2 3. -84- 甲 4(210Χ 297公尨） 199860 -6

B 待位異構物（A):白色结晶固龌（色層分析之後的 最後步驟（矽·· 6%甲酵於DCM)為4%産率） 從乙 酸乙酯結晶，熔點1 4 3 1C ， - 丨 .； ... ^ Ίή-m C 25 2hz〇 - -； —-疼_夜 c 43.〇5* H 1，n〇 rJ c ^z'i^ h n , /$-/〇, /^z〇, /ZSS', cm~' de 1 taH(250MHz, C D C 1 3 ) 8. 61 ( 1 H , ,8. 41 ( 1 H , d , J 5 . 5 H z ) , 7 -85- 甲 4(210X 297公奪） {請先《讀背面之注意事項再瑱寫本頁) k. •打· •綠. 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 8 1 ( 2 Η t d > J 8 • 3 Η ζ ) f 7 • 6 2 ( 1 Η > d » J 5 * 1 Η Ζ ) * 7 • 1 5 ( 2 Η 1 d ， J 8 * 4 Η z ) $ 5 * 4 4 ( 2 Η » S ) » 5 • 3 4 ( 1 Η d t J 8 • 5 Η Ζ ) 9 3 • 3 5 ( 1 Η t m ) > 3 • 1 6 — 3 • 0 8 ( 4 Η > m ) » 2 • 5 9 ( 3 Η » s ) • 1 • 5 8 — 1 • 1 0 ( 9 Η * m ) » 〇 • 9 1 — 0 • 6 2 ( 9 Η t m ) 持 位 異 構 物 ( Β ) 從 乙 酸 乙 酯 得 到 白 色 結 晶 固 體 ( 4 % 産 率 ) 熔 點 ： 1 1 5 r 分 析 計 算 C ζ 5 Η 3 6 Ν 4 0 3 s 理 論 值 C 6 3 • 5 3 Η 7 • 6 8 N 1 1 • 8 6 實 際 值 C 6 3 2 2 Η 7 • 6 1 N 1 2 ♦ 0 1 i Γ ( Κ Β Γ ) 2 3 9 5 r 1 4 2 〇 9 1 1 8 5 c m 1 de 1 taH(250MHz, C D C 1 3 ) 9 . 02 ( 1 H , s ) , 8. 36 ( 1 H , d , J 5 . 4 H z ) , 7. 8 3 ( 2 H 1 d • J 8 • 3 H 2 ) ， 7 • 1 4 ( 3 H ， m ) 5 • 3 9 (2 H f S ) > 5 • 1 5 (1 H *- d * J 8 • 6 H z ) 9 3 • · 2 5 ( 1- H 9 m .) $ 3 i.' 1 9 ( 4 H • m ) » 2 5 8 ( 3 H t s ) » 1 • 5 5 — 1 • ： 1 3 ( 9 H > m ) y 0 • 8 6 ( 3 H t t 9 J 6 • 7 H z ) • 0 • 7 8 ( 3 H » d * J 6 • 5 H z ) » 0 * 7 1 ( 3 H > d J 6 • 5 H z ) 〇 2 4 • ( A ) N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 甲 氣 乙 基 4 一 ( 3 H 一 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 t 5 — c ] Itt 啶 甲 基 -86- 甲 4 (210X 297 公廣） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •^_ •線· 199860 A6 __B6 五、發明説明（) )苯磺醛胺和（B) N - ( S ) — 1—異丁基一2 —乙氣 甲氣乙基 4_ (3H — 2 —甲基眯唑〔4. 5 — c〕1«; 啶甲基）苯磺醛胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

特 位 異 構 物 ( A ) • 白 色 固 體 ( 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 * 5 % 甲 醇 於 D c M ) 為 2 3 % 産 率 ) d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η ： z , C D C ] :3 ) 8 . 6 2 (: Η > s ) > 8 • 4 4 ( 1 H t d > J 5 6 Η ζ ) > 7 8 3 ( 2 Η » d t J 8 * 3 H -z ) t 7 '· 6 4 ( 1 Η 9 d J 5 • 0 Η ζ ) * 7 1 7 i 2 H 9 :d f J 8 5 Η Ζ ) » 5 • 4 6 ( 2 H 1 s ) > 5 • 2 0 ( 1 Η d » J 8 * 4 Η z ) I 4 • 4 9 ( 1 H 1 d 9 J 6 • 6 Η ζ ) » 4 * 4 5 ( 1 Η ρ d t J 6 • 6 H z ) » 3 • 4 8 ( 2 Η t α > J 7 • 2 Η ζ ) » 3 • 4 9 — 3 • 3 7 ( 3 Η 9 m ) > 2 • 6 1 ( 3 Η t s ) 9 1 • 6 0 1 • 4 6 ( 1 Η 9 m ) 1 3 7 一 1 2 2 ( 2 H > m ) » 1 1 5 ( 3 Η 1 -87- •打· _線· 甲4(210X 297公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明（） t ， J 7 • 2 H Z ) t 〇 • 7 9 ( 3 Η * d » J 6 * 5 Η Z ) t 0 7 〇 ( 3 Η > d « J 6 • 5 Η ζ ) Ο 持 位 異 構 物 ( B ) 白 色 固 體 ( 2 3 % 産 率 ) 分 析 計 算 c 2 3 H 3 ζ N 4 〇 4 S 理 論 值 C 5 9 • 9 7 Η 7 • 0 1 Ν 1 2 • 1 7 實 際 值 C 5 9 • 8 8 Η 7 • 0 1 Ν 1 2 • 0 8 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ] i 3 ) 9 . 0 0 ： L Η * S ) > 8 • 3 4 ( 1 Η t d 1 J 5 • 6 Η Ζ ) t 7 • 7 9 ( 2 Η » d t J 8 3 Η ζ ) > 7 • 1 4 — 7 • 0 3 ( 3 Η ， m ) t 5 • 5 9 ( 1 Η t d t J 8 • 4 Η ζ ) » 5 3 7 ( 2 H t s ) t 4 • 4 6 ( 1 Η f d » J 6 • 8 Η Z ) » 4 4 1 ( 1 Η 1 d » J 6 * 7 Η ζ ) » 3 • 4 5 ( Η t q » J 7 • 1 Η ζ ) t 3 4 8 — 3 • 2 3 ( 3 Η t m ) t 2 • 5 6 ( 3 Η 9 s ) t 1 • 5 9 一 1 • 4 4 ( 1 Η r m ) > 1 • 3 6 — 1 - 2 — ( 2 Η t m ) » 1 . 1 2 ( 3 H * t t J 7 .: 2 Η z ) * 0 7 6 ( 3 Η » d 9 J 6 • 6 H z ) » 0 ·’ 6 7 ( 3 H t > ό 6 • 5 Η ζ ) 2 〇 5 ( A ) N — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — ( 2 — 甲 氣 乙 氣 ) 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 9 5 — C 〕 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( Β ) N — ( S ) 一 1 一 異 丁 基 — 2 — ( 2 — 甲 氣 乙 氣 ) 乙 基 4 — ( 1 Η 一 2 一 甲 基 眯 唑 C 4 » 5 一 c 3 at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 —8 8 — <請先《讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •故. ^- 甲 4(210Χ 297公沒） 199860 A6 B6 五、發明說明ί )

持 位 異 構 物 ( A ) * 白 色 <r± ΐ^α 晶 固 髏 ( 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 • 5 % 甲 醇 於 D c M ) 為 4 % 産 率 ) 熔 點 1 0 3 r 分 析 計 算 C 2 3 Η 3 2 N 4 0 4 S 理 論 值 C 5 9 • 9 7 Η 7 • 0 1 N 1 2 • 1 7 實 際 值 C 6 0 * 〇 6 Η 7 • 0 3 N 1 2 • 0 3 i • Γ - ( Κ Β Γ ) 1 3 2 5 $ 1 1 5 0 c 1 d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η ζ , C D C .1 :3 ).8. 6 3 (： Η $ S ) f ' 8 * 4； 6 (： 1 Η 9 d • J 5:. 6 Ή ζ ) 9 7 • 8 7 ( 2 Η t d $ J. 8 * 3 Η z ) * 7 • 6 6 ( 1 Η t d » J 5 • 6 Η Ζ ) f 7 • 2 0 ( 2 H t d f J 8 • 3 Η ζ ) f 5 • 4 8 ( 2 Η f s ) $ 5 • 2 6 ( 1 H d 9 J 8 • 0 Η Z ) 参 3 • 5 5 — 3 • 3 0 ( 7 H t m ) 9 3 • 3 4 ( 3 Η » s ) > 2 • 6 3 ( 3 H f s ) 9 1 • 6 1 一 1 • 4 5 ( 2 Η $ m ) I 1 3 5 — 1 2 0 ( 1 Η > m ) t -89- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 装· •線· 甲 4 (210X297 乂沒） 199860 a6 __B6 五、發明説明ί ) 0 • 8 1 ( 3 Η ， d J 6 • 6 H ζ ) f 〇 • 7 3 ( 3 Η t d 9 J 6 • 4 Η 2 ) 0 特 位 異 構 物 ( Β ) ： 從 乙 酸 乙 酯 得 到 白 色 結 晶 固 體 ( 3 % 産 率 ) 熔 點 ： 1 4 0 V 分 析 計 算 C z 3 Η / j Z N 4 0 3 S 理 論 值 C 5 9 • 9 7 Η 7 • 0 1 Ν 1 2 • 1 7 實 際 值 C 5 9 • 8 3 Η 7 • 0 0 Ν 1 1 • 9 8 i • Γ • ( K Β Γ ) 1 3 6 0 9 1 1 5 0 C m 1 d e 1 t a Η (2 5 0 ΜΗζ, C D C t 3 ) 9 . 0 6 1 Η 9 s ) » 8 • 3 9 ( 1 Η t d » J 5 - 6 H 2 ) 攀 7 • 8 7 ( 2 Η 參 d f J 8 3 Η 2 ) * 7 * 2 0 — 7 • 1 0 ( 3 Η » m ) » 5 • 4 1 ( 2 H 1 s ) > 5 • 2 5 ( 1 Η t d t J 8 • 〇 K 2 ) ， 3 • 5 5 — 3 • 3 0 ( 7 Η • in ) > 3 • 4 2 ( 3 Η > s ) 9 2 • 6 1 ( 3 H f S ) 1 1 • 6 0 — 1 • 2 0 ( 3 Η > m ) f 〇 • 8 0 ( 3 Η » d f \ J 6 • 5 Η ζ ). .» 0 • 7 2 ( 3 Η d i * J. 6 • 4 Η ζ } 2 〇 6 . ( A ) Ν — ( R ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 ， 5 — C 3 m 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( Β ) Ν — ( R ) — 1 一 異 丁 基 一 2 — 乙 氧 乙 基 4 一 ( 1 Η — 2 —— 甲 基 眯 唑 c 4 I 5 — c ] at 啶 甲 基 ) 苯磺醯胺 -90- {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· ’線· 甲 4(210X 297K 尨) 199860 A6 B6 五、發明說明ί )

持位異構物（A):白色結晶固體（色層分析之後的 最 後 步 驟 ( 矽 : 5 % 甲 醇 於 D C M ) 為 1 0 % 産 率 ) 熔 點 1 4 3 — 1 4 5 r 分 析 計 算 C ο 2 Η 3 ΟΝ 4 0 3 S 理 論 值 C 6 1 • 2 7 Η 7 * 〇 2 N 1 3 - 0 1 實 際 值 C 6 1 • 〇 6 Η 7 • 0 0 N 1 2 • 7 3 i * Γ • ( C D C 1 3 ) 3 6 8 0 > 3 3 8 0 f 2 9 6 〇 f 1 6 0 0 9 1 4 0 〇 r 1 1 5 5 C rrT 1 d e 1 t a Η C 2 5 0 Μ Η 2 C D C 1 3 ) ：8. 6 2 ( Η » S ) ♦ 8 4 4 ( 1 Η » d t j 5 • 6 :H z ) ， 7 • 8 5 (： 2 Η $ d * ά 8 4 Η z ) » 7. • 6 :5 ( 1 H t d » J 5 • 2 Η ζ ) t 7 • 1 9 ( 2 H t d > J 8 • 3 H z ) » 5 • 4 7 ( 2 Η 9 s ) • 4 • 9 9 ( 1 H 9 d f J 8 • 5 Η Z ) 9 3 • 4 2 一 3 • 1 2 ( 4 H t m ) t 2 • 6 2 ( 3 Η f S ) » 1 • 6 1 一 1 • 2 0 ( 4 H 9 m ) ， 1 0 1 ( 3 Η I t 9 J 8 5 H z ) t 0 8 0 ( 3 H • -9 1- 甲 4(210X297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) .象. .打· •線. 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) d » J 6 • 5 Η ζ Ρ 〇 • 7 2 ( 3 H f d > J 6 • 5 Η ζ ) ) 0 持 位 異 構 物 ( Β ) • 白 色 結 晶 固 饈 ( 1 8 % 産 率 ) 熔 點 ： 1 7 5 — 1 7 7 分 析 計 算 C 2 2 Η 3 ΟΝ 4 0 3 S . 0 . 2 Η ζ 0 理 論 值 C 6 0 • 8 6 Η 7 • 〇 6 N 1 2 * 9 0 實 際 值 C 6 〇 • 7 7 Η 7 * 0 0 N 1 2 • 7 2 i • Γ • ( C D C 1 3 ) 3 6 9 0 9 3 3 8 0 1 2 9 6 0 f 1 6 1 0 9 1 3 3 0 f 1 1 5 5 c m 一 .X d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 9 . 0 3 1 Η » S ) > 8 • 3 6 ( 1 Η d t J 5 * 5 H z ) > 7 • 8 3 ( 2 Η I d » J 8 • 4 Η z ) » 7 • 1 5 — 7 • 1 » ( 3 Η * m ) » 5 • 4 7 ( 2 H f s ) t Γ, • 1 8 ( 1 Η • d t J 8 • 5 Η ζ ) > 3 • 4 2 — 3 • 1 2 ( 4 Η t m ) $ 2 * 6 2 ( 3 Η f S ) t 1 • 6 1 — 1 • 2 0 ( 4 Η > m ) t -1 0 1 ( 3 Η f t t J 7 • 0 H z ) ， 0 • 8 0 X 3 Η * d ,: J_ 6 r 5 Η Ζ ) i - 〇j .- 3 Η » 'd I J 6 • 5 Η ζ ) Ο 2 7 * ( A ) Ν - ( R ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 烯 丙 氣 乙 基 4 一 ( 3 Η — 2 — 甲 基 昧 唑 c 4 9 5 — c 〕 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺 和 ( Β ) Ν — ( R ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 烯 丙 氣 乙 基 4 —— ( 1 Η — 2 — 甲基眯唑 ( 4 5 — c 3 吡啶甲 基）苯磺醛胺 -92- 甲 4(210X297公沒） {請先«I讀背面之注意事項再填¾本頁) .打· .線. 199860 A6 B6 五、诠明說明ί )

持位異構物（Α> :白色結晶固體（色層分析之後的 最後步驟（矽：5%甲醇於DCM)為3%産率）熔點 1 2 9 Τ： 分析計算C2 3 Η3 0Ν4 〇3 S 理論值 C 6 2.42 Η 6.83 Ν 12.66 S 7.24 實際值 C 6 2.5 3 Η 6.76 Ν 12.65 S 7.12 -Γ . -r . ( C H C: 1:'3 ) . 2 2 1 Ο , 1 丨 & Ο Ο c m·1 de 1 taH(250MHz, C D C Is )8. 61 ( 1 Η ,S ) > 8 * 4 0 ( 1 H * d 9 J 5 • 6 H z ) 9 7 • 7 9 ( 2 Η 9 d t J 8 • 4 H z ) P 7 • 6 1 ( 1 H 9 d % J 5 • 8 Η z ) t 7 • 1 4 ( 2 H t d t J 8 • 4 H z ) .5 • 7 4 — 5 • 5 8 ( 2 H 9 m ) • 5 • 4 3 ( 2 H 9 s ) » 5 1 0 — 5 0 0 ( 2 H » m ) f 3 8 1 — -93- 甲 4(210X297公廣） ..................................... ............¾..............................tr••……:,,.................痒 {請先«I讀背面之注意事項再填寫本页) 199860 A6B6 五'發明說明 m Η 1Χ /IV 2 3 3 1 4 3 \—/ s H 2 /V o 7 3 3 1 2 3 3 H 2 /V 2 1 2 H 3 /V 9 5 s 5 5 3 /Ι ο 3

5 7 o \ly， E \»y· * m H z H 5 6 J d H 3 6 J la H 3 /IV 7 6 o ο B V )(1 丨物 7 Z 構 1 Η 異： 4 位點 . 特熔 率 産 % 5 /IV 體 固晶 結 色 白 S 3 ο 4 Ν ο 3 Η ο Ζ Η 2 7 ο 2 ilxN 4 ο 7 Η 1 5 3 9 2 5 C 算 C 計值 析論 分理

S 6 9 5 〇 2 一—I Ν 9 6 6 Η 2 5 9 5 c 值 際 實

8 8 6 S

C Η C ο IX 2 2 ο 3 3 r—I ο 1 6 (請先聞讀背面之注意事項再蜞駕本頁) •笑.

, S Η (85) ) 3 7 J , S Η Ε Η ( 3 - * ) 2 3 9 ( "- d ζ Η ( Η ( 7 8 Η 2 6 1 9 . Η * Η 3 ( 7 ( 5 ο a ) 2 ο 3 . , t 3-^84332} 1 1 .# 3 J · > * ，m m e Η 8 » 5)3) , cdl .d - El EH Μ ο 5 2 2 Η

C D C 3 ο 9 •打· νχ d Η 4 7 5 3 7 ) 6 3 . ,H m Η 4 Η ( ο ) 3 3 2 1 , Ζ(Η(3(2) Η 4 1 5 7 ζ 6 , τ 丨 ο } 1 1 Η . ;- 3 ζ - 5 5:7:6 5 Η 3 6 * J .16 15 6 ， ) 5 ο ο J d ζ - 2 5 3 1 . •tt9 J * d -94- *線. 甲 4(210Χ 297 父发） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 7 0 (3 Η 9 d > J 6 • 5 Η Ζ ) 〇 2 8 .( A ) N — 1 — η — 丙 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 - ( 3 Η -2 — 甲 基 眯 唑 C 4 t 5 — C ] at 啶 甲 基 ) 苯 磺醛 胺 和 ( Β ) N — 1 — η ™ 丙 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — (1 Η 一 2 -甲 基 咪 唑 C 4 « 5 一 C ] 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺

待位異構物（A):白色結晶固體（色層分析之後的 取 後 步 驟 ( 矽 5 % 甲醇於 D C Μ ) 為 5 % 産 率 ) 分' 析 計算 C 2 1 Η ζ 8 Ν 4 0 3 S • 〇 j 3 Η Ζ 0 理 論 值 C 5 9 • Τ 8 一 Η 6 8 3 > Ν 3 . 2 8 實 際 值 C 5 9 • 8 9 Η 6 • 8 〇 Ν 1 3 . 2 1 i • Γ • ( C D C 1 3 ) 1 3 3 0 9 1 1 5 5 C τη- 1 d e 1 t a Η (； 2 5 0 Μ ： Η ζ , C D C 1 3 ) 8 . 6 ] L (1 Η I S ) • 8 • 4 0 (1 Η > d 9 J 5 • 8 Η ζ ), 7 • 7 9 ( 2 Η » d * J 8 . 3 Η ζ ) 9 7 • 6 1 ( 1 Η t d t J 5 9 Η ζ ) t 7 . 1 4 ( 2 Η • d » J 8 .4 Η ζ -95- 甲 4 (210X 297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本π -装· -打· -緣. 199860 A6 B6 五、發明説明1 r ) ) % 5 • 5 5 ( 1 H » m ) • 5 * 4 4 ( 2 Η » s ) 9 3 • 3 4 — 3 • 1 0 ( 5 H 9 m ) • 2 • 5 9 ( 3 H t s ) ， 1 • 5 0 — 1 • 3 6 ( 2 Η 9 m ) 1 1 • 3 0 一 1 • 0 8 ( 2 Η t m ) t 0 • 9 8 ( 3 H ， t » d p J 7 • 〇 Η Ζ ) 9 0 • 7 4 ( H * d » J 7 • 2 H z ) 0 待 位 異 構 物 ( B ) ： 白 色 結 晶 固 體 ( 5 % 産 率 ) 熔 點 : 1 7 0 V 分 析 計 算 c 2 i H 2 8 N 4 0 3 S • 0 3 H ο 0 理 論 值 C 5 9 • 7 8 Η 6 • 8 3 N 1 3 * 2 8 實 際 值 C 5 9 • 8 6 Η 6 • 7 6 N 1 3 * 2 8 i • Γ • ( C D C 1 3 ) 1 3 3 0 t 1 1 5 5 c m- • L d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C i i 3 ) 8 . 9 5 ( Η f S ) » 8 * 2 Q ( 1 Η » d » J 6 • 0 Η z ) 梦 7 • 7 4 ( 2 H f d » J 8 • 3 Η 2 ) t 7 • 1 3 — 7 • 〇 3 ( 3 Η f m ) • 5 • 9 4 ( 1 H 9 d f J 8 • 0 H z ) t ) t 5 • 3 5 ( 2 H ， s ) * 3 ♦ 3 4 { .l'. 3 • 0 8 ( 5 Η • m ) 9 2 + ·; 5- 3 (3 H t s h 1 1 ·- 4 9 1 • 3 6 ( —2 Η t m ) t 1 ：· 2 —7 一 1 * 〇 1 ( 2 H 9 m ) 9 〇 • 9 4 ( 3 Η 9 d f J 6 • 9 Η ζ ) ， 0 • 7 0 ( 3 H » d » J 7 • 2 H z ) 〇 2 9 • ( A ) N — ( S ) — 1 — 二 级 — 丁 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 H — 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 > 5 — c ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) N — ( S ) — 二 级 — 丁 基 — 2 一 乙 氣 -9 6 ~ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. _^. 甲 4 (210X 297 公沒） 1 1 A6 B6 199860 五、發明説明ί ) 乙基 4 — (1H — 2 —甲基眯唑〔4, 5 — c〕吡啶甲 基）苯磺醒胺 (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁)

•裝. 特 位 異 構 物 ( A ) : 白 色 <r± r^a 晶 固 體 ( 色 fBJ ；gf 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 ： 5 % 甲 醇 於 D c M ) 為 5 96 産 率 ) 熔 點 1 4 2 t： 分 析 計 算 C 2 2 Η 3 ON 4 0 3 s 理 論 值 C 6 1 • 3 7 Η 7 * 0 2 N 1 3 • 0 1 實 際 值 C - 6- 1 1 1 - Η 6- 9 4 N 1 2 * 6 6 1' · ' Γ ( K Β Γ ).：. 3 3 0 t 1 1 5 5 c :ττΓ 1- 1 ' ' d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η 2 :， C D C :1 3 );8 . 5 9 ( Η 9 S ) » 8 - 3 8 ( 1 Η 9 d t J 5 • 5 Η ζ ) » 7 • 7 6 ( 2 Η s d I J 8 • 3 Η z ) t 7 • 5 9 ( 1 Η t d I J 6 • 1 Η ζ ) I 7 * 1 2 ( 2 H f d J 8 • 2 Η ζ ) f 5 • 6 2 — 5 • 5 〇 ( 1 H > m ) t 5 • 4 2 ( 2 Η 1 s ) > 3 3 0 — 3 0 0 ( 5 H f m ) > 2 • 5 8 ( -97- •打. ,味. 甲 4(210X297 公讀） 199860 A6 B6 五、發明說明 3 Η t S ) t 1 • 7 0 一 1 • 5 O ( 2 Η % m ) 9 1 • 4 5 — 1 * 3 2 ( 2 Η » m ) > 1 * 1 0 一 0 * 9 5 ( 1 Η > m ) ， 0 • 9 0 ( 3 Η ， t f J 7 • 0 Η ζ ) 9 0 • 8 0 — 0 • 6 8 ( 6 Η t m ) Ο 持 位 異 構 物 ( Β ) 從 乙 酸 乙 酯 得 到 白 色 結 Β ΗΒ 固 體 ( 5 % 産 率 ) 熔 點 ： 1 4 8 t： 分 析 計 算 C 2 2 Η 3 ON 4 0 3 s 理 論 值 C 6 1 • 3 7 Η 7 * 〇 2 Ν 1 3 • 0 1 實 際 值 C 6 1 • 2 4 Η 7 • 0 3 Ν 1 2 • 9 0 i * Γ • ( Κ Β Γ ) 1 3 1 5 t 1 1 5 〇 C γτΓ i d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η ζ , C D C 1 .3 ) 9 . 0 0 (： Η » S ) t 8 • 3 4 ( 1 Η t d > J 5 * 5 Η ζ ) » 7 • 8 0 ( 2 Η t d » J 8 • 3 Η z ) f 7 • 1 5 — 7 * 0 5 ( 3 Η t m ) » 5 • 3 9 ( 2 H » s ) t 5 3 8 — 5 • 3 0 ( 1 Η • m ) » 3 • 2 3 — 3 * 0 5 ( 5 Η * ΧΠ ) 9 2 • 5 7 ( 3 Η -， S ) > 1 • :7 0 1 ?5 -Τ· 5 :( 1 Η t xn ) • 1 -* 4 9 1 ' * 3 8 ( 1 H 1 τη ) ， 0 6 — 0 • 9 5 ( 1 Η » τη ) > 0 • 9 5 ( 3 Η 1 t ， J 7 • 〇 Η ζ ) • 0 • 8 0 一 0 • 7 4 ( 6 H 9 m ) 0 3 0 • ( A ) Ν — ( S ) — 1 — 苄 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 » 5 — C ] 吡 淀 甲 基 ) 苯 m m 胺 和 ( Β ) Ν — ( s ) — 1 — 苄 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 4 一 ( 1 Η 一 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 ， 5 — c ] ttt 啶 甲 基 ) 苯 98- (請先聞讀背面之注意事項再填"本頁) -¾. .打· 甲 4(210X297 公尨） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 磺醛胺

待 位 異 構 物 ( A ) 白 色 泡 沫 體 ( 色 涵 分 析 之 後 的 取 後 步 m m ( 矽 ： 5 % 甲 醇 於 D C M ) 為 5 % 産 率 ) 分 析 計 算 C 2 5 Η 2 a N 4 0 3 S 理 論 值 C 6 4 • 6 3 Η 6 • 0 7 N 1 1 • 9 2 實 際 值 C 6 4 • 5 8 Η 6 • 1 3 N 1 1 • 8 7 i * Γ • ( C D C 1 3 ) 3 7 0 0 t 3 8 0 f 2 9 8 0 9 2 2 2 0 t 1 6 1 0 1 4 0 0 » 1 2 6 0 t 1 1 5 5 c m' ·. 1 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 3 ) 8 . 5 9 ( Η t S ) • 8 - 3 7 ( 1 Η > d » J 5 • 5 H Z ) t 7 • 6 6 一 7 * 5 9 ( 2 H » m ) t 7 5 9 — 6 - 9 5 ( 7 Η ， m ) 1 6 • 2 0 ( 1 Η * d t J 8 • 0 H z ) 1 5 • 3 6 ( 2 Η • s ) ， 3 • 5 8 — 3 • 4 2 ( 1 H ， m ) 9 9 3 2 9 — 3 1 1 ( 4 Η » m ) 9 2 8 4 — 2 豢 6 -99- 甲 4(210Χ 297公尨） {請先閱讀卄面之注意事項再填寫本頁) •裝· ’打· •綠. 199860 _________^ A6 B6 五、發明説明ί ) 9 ( 2 Η 9 m ) ， 2 • 5 5 ( 3 Η > s ) 参 0 * 9 8 ( 3 Η 1 t 9 J 7 • 0 H Z ) Ο 持 位 異 構 物 ( B ) • 白色泡沬體 ( 5 % 産 率 ) 分 析 計 箄 C 2 s H 2 8 N 4 0 3 S • 0 • 5 H 2 0 理 論 值 C 6 3 • 〆 4 0 Η 6 . 1 7 N 1 1 • 8 3 實 際 值 C 6 3 • 3 7 Η 5 • 9 7 N 1 1 • 8 1 i ♦ Γ • ( C D C 1 3 ) 3 6 9 0 t 3 3 8 〇 » 2 9 8 0 » 2 2 2 〇 * 1 6 1 〇 t 1 5 2 0 * 1 3 3 5 r 1 1 5 5 C m" .1 d e 1 t a H (2 i 5 0 Μ H z , C D C 1 3 ) 9 . 0 < 3 ( Η > S ) t 8 3 4 ( 1 Η I d ， J 5 • 5 H z ) f 7 6 6 ( 2 Η t d > J 8 • 3 Η Ζ ) % 7 • 1 5 一 6 9 8 ( 8 Η » m ) » 5 • 7 6 ( 1 Η > d t J 8 • 0 H z ) > t 5 • 3 4 ( 2 H « s ) » 3 - 5 2 — 3 • 4 6 ( 1 H * m ) * 3 • 3 3 — 3 • 1 4 ( 4 Η t m ) » 2 * 8 4 2 •— 7 1 (:2 H ， m ) t 2 • 5 5 ' (3 H * :s ) 1 1 * 0 4 ( j3tH ， t 9 J 6 • 8 H ζ ) ύ - 實 施 例 3 1 1 — N — ( s ) — 1 一 異 丁 基 一 2 — 嗎乙基 4 — ( 2 —— 甲 基 苯 並 咪 唑 甲 基 ) 苯磺醛胺 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •打· ，綠. -l〇〇-甲 4(210X297公发） 199860 A、發明説明 Α6 Β6

( a ) N — 二 级 — 丁 氣 羰 基 一 甲 丙 院 N — 二 级 — 丁 氣 m 基 — 2 > 9 • 2 m m ο 1 ) 於 乾 燥 D 溶 液 t 在 〇 V 之 下 分 別 被 四 溴 m m o 1 ) 和 三 苯 瞵 f 4 * 8 處 理 t 原 本 清 澈 的 反 應 混 合 物 後 t 在 減 壓 之 下 除 云 i容 劑 » 殘 — 4 0 % 乙 酸 乙 酯 於 己 院 中 ) — 丁 氣 玻 基 一 1 — 溴 基 — 2 — 6 s 9 6 8 % ) 0 d e 1 t a Η (2 5 0 ΜΗ z Η $ b Γ d 費 J 1 0 •— 1 t 1 H t m ) t 3 • 5 5 ( 1 Η 9 H z ) 9 3 • 4 2 ( 1 Η t Η z ) > 1 * 6 1 ( 1 Η » m 2 H t m ) 9 1 * 4 0 ( 9 Η d t J 6 8 Η Ζ ) 〇 -10 1 —溴基一 2 -胺基_4 — —胺丙一1-醇（2. 0 g CM (30ml)所形成的 甲烷（6. 1 g , 18.4 4 g , 18. 4 m m ο 1 ) 立刻變成黃色。30分鐘之 留物用色層分析（矽膠；〇 得到無色油狀物的N -三级 胺基一4 -甲丙烷（1. 7 G D C 1^3 ) 4 . 6»—θ ( 1 3 • 3 H z ) * 3 .8 3 ( * d d 9 J 1 〇 • 2 , 3 • d d $ J 1 0 * 1 ,3 • 3 ) > 1 4 8 — 1 .3 3 ( t s ) » 0 8 9 (6 H 9 (請先閏讀背面之注意事項再填宵本頁 •装· ，打· .綠. 1- 甲 4 (210X2971'；«) 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) (b) Ν —三级一丁氣羰基一1 一嗎《if基一 2 — ( S )— {請先聞磺背面之注意事項再填寫本頁) 胺基一4一甲丙烷 N —三级一丁氧羰基一 1—溴基一 2 — ( S )-胺基 —4 —甲丙院（1. 76g. 6. 3mmo 1)和三乙胺 (0. 9 6ml, 6. 9mm.ol)於 THF ( 5 0 m 1 )所形成的混合物攢拌下於室溫披加入媽》;(Ο. 6 m 1 .6. 9mmo 1)。混合物被搜拌過夜，減壓之下除去 溶劑。殘留物在飽和氣化胺水溶液（5 0 m 1 )和乙酸乙 酯（2x1 00ml)中分喵，粗製N —三级—丁氣羰基 —1 —嗎<基一 2 — （S) —胺基一4 一甲丙院，直接用 於下一個步驟。 (c ) 1 —媽。林基一 2 — （S) —胺一 4 一甲丙院

粗裂的N —三级一丁氣迓基—1—嗎 基一 2 — ( S )一胺基一4 —甲丙烷（6. 3mmo丨）被溶於DCM (50ml)中，然後在Ot：用過量的三氟乙酸（0. 4 -8 m丨 > 處理i讓混合物回溫到室溫，然後被看袪3小時 ;:予以擴..縮确’乾翁v '得、到-l· 一勝辦老一.2;- 3 )-胺一 4 -甲丙烷三氟乙酸鹽，直接披使用。 (d) 1 - N - ( S ) 一 1—異丁基—嗎戒乙基 4 —(2_甲基苯並眯唑甲基）苯磺醯胺 依實施例1步驟（b)和（c)的方法，用粗製的1 一嗎基—2 — （S)—胺一 4 一甲丙烷三氟乙酸鹽以及 使用相當於第一步騄的三乙胺而形成磺睡胺 -102- 甲 4(210X297 公爱） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 徹 様 色 結 晶 固 體 ( 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 5 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為 8 % 産 率 ) 熔 點 1 4 1 1C 0 i • Γ • ( K Β Γ ) 1 3 2 0 » 1 1 5 5 C m 1 d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η ζ , C D C 1 l 3 ) 7 . 9 0 - • 7 0 ( 3 Η I χη ) » 7 • 3 0 — 7 • 0 6 ( 6 Η t m ) » 5 • 4 〇 ( 2 Η ， S ) > 3 • 5 2 — 3 • 3 〇 ( 4 Η 9 m ) ， 3 • 2 5 — 3 • 1 2 ( 1 Η ， m ) > 2 • 5 5 ( 3 Η 1 S ) 9 2 • 3 5 一 2 * 0 5 ( 6 Η » m ) t 1 • ? 0 — 1 • 4 2 ( 2 Η » m ) t 1 • 3 6 — 1 2 0 ( 1 Η > m ) 9 0 • 8 8 — 0 * 7 2 ( 6 Η t m ) 0 實 施 例 3 2 ( A ) 1 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 一 嗎 淋乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 ， 5 — c \ 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) 1 一 Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 嗎。#乙 基 4 一 ( 1 Η 一 2 — 甲 基 咪 唑 C 4 » 5 — C ) 吡 啶 甲 基 )苯磺醛胺

甲 4(210X 297C尨） ..................................................5ft..............................tr·.···:: ................af {請先聞讀卄面之注意事項再填寫本页) 199860 A6 五、發明說明ί ) 依 實 施 例 3 1 的 方 法 r 於 最 後 步 驟 用 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 t 5 — c ) m 啶 取 代 2 - 甲 基 苯 並 咪 唑 » 製 得 ( A ) 1 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 嗎 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 ， 5 — C ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) 1 — Ν — ( s )’ — 1 — 異 丁 基 — 2 一 嗎辦 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 » 5 — C ) Dtt 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 Ο 待 位 異 構 物 ( A ) ： 無 色 油 狀 物 ( 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 5 96 甲 醇 於 D C Μ ) 為 6 % 産 率 ) d e 1 t a Η (2 5 0 Μ Η 乙， C D C 1 3 ) 8 . 5 9 (1 Η t b Γ s ) I 8 4 5 ( 1 Η - d S J 5 * 〇 Η Z ) t 7 • 8 6 ( 2 H t d » J 8 • 3 Η Z ) t 7 • 6 5 ( 1 Η $ d > J 5 • 0 Η Z ) » 7 • 2 1 ( 2 Η 9 d t J 8 • 3 Η z ) 9 5 * 4 7 ( 2 Η > S ) » 3 • 5 6 一 3 • 3 9 ( 4 Η > τη ) » 3 3 〇 — 3 * 1 5 ( 1 Η ( m ) 9 2 • 6 3 ( 3 Η » s ) 2 • 4 0 — 2 • 0 ；8 ( 6 Η » m ) f 2 0 0 ' ( 1' Η » b- Γ s ) :1 —· 6 丨5 — 1 * 4 〇 ( 2 Η ) m ) j 1 • 4 0 — 1 * 2 〇 ( 1 Η m )· » 0 * 9 0 — 0 • 7 0 ( 6 H » m ) 0 待 位 異 構 物 ( B ) 粉 紅 色 固 體 ( 6 % 産 率 ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 9 . 0 5 (1 Η » s ) 1 8 • 3 8 ( 1 Η $ d I J 5 • 5 Η ζ ) f 7 • 8 5 ( 2 Η f d 1 J 8 4 Η Z ) • 7 1 5 ( 2 Η 9 d -104- ..................................... .............¾..............................*r........................................af (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297W沒) 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) • J 8 - 4 Η Z ) * 7 * 1 1 ( 1 H » d » J 5 * 5 Η Ζ ) t 5 • 4 0 ( 2 Η t s ) $ 3 • 5 5 — 3 • 4 0 ( 4 Η 1 m ) » 3 • 3 0 — 3 * 1 5 ( 1 H 9 m ) • 2 • 5 9 ( 3 Η 9 S ) f 2 • 3 5 一 2 • 1 〇 ( 6 H > m ) > 1 • 6 0 — 1 • 4 1 ( 2 Η » m ) 9 1 * 3 5 — 1 - 1 5 ( 1 Η ， m ) t 0 • 8 5 — 0 • 7 0 ( Gr H » m ) 0 d e 1 t a c (62. 9 Μ Η z ；> C D C ] 1 3 ) 15 4. 9 1 » 1 4 7 • 9 3 ， 1 4 2 • 5 3 t 1 4 〇 • 9 5 » 1 3 9 • 7 5 I 1 3 2 • 1 5 9 1 2 9 • 3 9 9 1 2 8 • 1 8 » 1 2 7 • 2 7 t 1 2 6 • 6 0 t 1 1 4 • 2 5 t 6 6 • 6 3 t 6 1 • 7 5 t 5 3 • 4 1 t 4 8 • 9 5 • 4 7 • 1 0 » 4 5 • 2 8 > 2 4 • 4 4 » 2 2 • 9 6 » 2 2 • 2 5 0 實 施 例 3 3 ( A ) N — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 » 5 — c ) at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) Ν — 甲 基 - N — ( S ) 1 — 異 丁 基 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η 2 - 甲 基 眯 唑 Γ 4 9 5 — C ) 吡 聢 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺 *

—I 〇5 — 甲 4(210X 297 公沒） .................................... .............¾...............................*Γ........- ..................af {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) (a) N —甲基_N — (S) — 1 —異丁基一 2 —乙氣乙 基 4 一溴甲基苯磺醯胺 氳化鲂（60 %分散於油中：0. 31g, 7 . 9 m mol)在〇1〇與氬氣之下被加入一攪拌中的N — ( S ) 一 1—異丁基一2 -乙氧乙基 4 一溴甲基苯磺醯胺（2 .5 0 g , 6. 6 m m ο 1 ••從實施例19的步驟（a) 和（b)的方法，以乙基碘化物取代甲基碘化物，並以L 一白胺醇為原料）於乾燥D M F ( 5 0 m丨）的混合物中 ，混合物披加熱到室溫.並攪拌一小時，逐滴加人甲基碘 化物（0. 32ml, 13. 2 r.i in ο 1 )，該混反應搜 拌過夜，減壓之下除去溶劑，用乙酸乙酯（l〇〇ml) 萃取該混合物，用水（100ml)和鹽水（100ml >沖洗，混合的有機莩取物於無水硫酸鈉.乾燥，過濾，蒸 … ! 發—β -得到..方.'碁-N...二].:.S ) _1. 羞一丁 基—2 —乙 氣乙基 4 —溴甲基苯磺醯胺（2. 4 6 g , 95%)的 黃色油。 del taH(250MHz, C D C 1 3 ) 7. 8 4 (2 H , d , J 8 . 3 H z ) , 7. 46 ( 2 H , d , J 8 . 3 H z ) , 5. 30 ( 2 H , s ) , 4. 16 ( 1 H , m ),3. 3 7 - 3. 2 0 ( 4 H , m ) . 2 . 71 ( 3 H -1 0 6- {請先VI讀背面之注意事項再填寫本页) .打· .線. 甲 4(210X297 公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明（） > s ) » 1 * 6 1 ( 1 Η > m ) 9 1 * 4 Ο — 1 - 1 5 ( 2 Η t m ) 9 〇 • 9 8 ( 3 Η f t 參 J 7 • 0 Η Z ) » 〇 • 9 3 ( 3 Η » d 1 J 6 • 5 Η Z ) $ 0 • 9 1 ( 3 Η » d t J 6 • 6 Η z ) 0 ( b ) ( A ) Ν — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 H — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 1 5 — C ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( Β ) ( A ) N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 » 5 — c ) at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 利 用 實 施 例 1 9 步 驟 ( c ) 以 N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氧 乙 基 4 — 漠 甲 基 苯 廣 m 胺 代 取 代 N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 甲 氧 乙 基 4 — 溴 甲 基 苯 磺 醯 胺 而 製 得 ( A ) N — 甲 基 Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 脞 〔 4 f 5 — c ) at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( Β ) ( A ) N — 甲 基. N — J S h 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 —_ 甲 基 眯唑 C 4 5- — C )' 吡 啶· 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 特 位 異 構 物 ( A ) = 橘 色 油 狀 物 ( 0 • 4 8 * 2 % ) ί • Γ • ( C D c 1 3 ) 1 3 3 0 t 1 1 5 0 C γγΓ • 1 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 i 3 ) 8 . 6 3 (： Η » S ) » 8 • 4 4 ( 1 Η » d r J 5 • 5 Η Z ) * 7 • 8 3 ( 2 Η 9 d » J 8 3 Η Z ) t 7 6 5 ( 1 Η 9 d -107- ..................................................^.........................................................................终 (請先聞讀背面之注意事硕再填寫本頁) 甲 4(210X 297公絮） 199860 _)_ 五、發明説明ί ) t J 5 • 5 H z ) 1 7 * 1 5 ( 2 H t d * J 8 * 3 H z ) • 5 * 4 6 ( 2 H » S ) y 4 * 2 5 — 4 - 1 〇 ( 1 H ， m ) 9 3 • 3 5 — 3 • 1 〇 ( 4 H * m ) t 2 • 6 9 ( 3 Η 1 s ) 9 2 • 6 3 ( 3 H • s ) t 1 • 7 0 一 1 • 5 0 ( 1 H t m ) > 1 • 4 0 — 1 • 1 0 ( 2 H ， m ) t 0 • 9 7 — 0 * 8 3 ( 9 H » m ) 〇 d e 1 t a c (6 ； 9 9 Μ H ； j . C D C 1 3 ) 15 5. 3 t 1 4 7 • 9 9 i 1 4 2 • 2 6 > 1 4 0 7 3 » 1 3 9 * 0 1 t 1 3 3 0 2 9 1 3 2 • 1 7 t 1 2 8 • 5 5 f 1 2 6 3 9 t 1 1 4 1 9 9 7 0 • 8 6 t 6 6 • 2 3 5 4 9 9 t 4 7 1 3 * 3 8 0 2 > 2 8 3 4 9 2 4 • 3 7 t 2 3 • 2 1 1 2 1 • 9 7 » 1 4 • 8 3 〇 特 位 異 構 物 ( B ) ： 白 黃 結 晶 固 體 ( 0 • 4 g t 2 % ) 熔 點 9 9 — 1 0 1 i • r • ( C D C 1 3 ) 2 9 6 〇 » 1 1 5 〇 c 1 d e 1 t a H (2 ! 5 0 Μ H : z ， C D C- 1 3 ) 9 . ,00 ( Η t s ) » 8 3 3 (' 1 H t d ， J 5 * 5 H z ) 9 7 • 7 7 ( 2 H t d 1 J 8 • 4 H z ) ， 7 • 1 - -5 — 7 • 0 5 ( 3 H t m ) t 5 • 3 6 ( 2 H • s ) t 4 • 2 0 一 4 • 0 5 ( 1 H 1 m ) > 3 * 3 0 — 3 • 1 0 ( 4 H > m ) 9 2 • 6 6 ( 3 H > s ) 2 • 5 7 ( 3 H 9 s ) 1 • 6 〇 — 1 • 4 5 ( 1 H 9 m ) » 1 • 3 6 — 1 * 0 7 ( 2 H * m ) > 0 9 〇 一 0 8 〇 ( 9 H ， m ) 〇 -1 0 8 ~ ..................................................¾..............................打····.·:: .................af (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X 297公沒） 199860 A6 __i___B6 五、發明說明ί ) e 1 t a C ( 6 2 . 9 Μ H z , C D C 1 3 ) 153. 22 ，142.04, 140.51, 1 4 0. 10, 139 .7 6, 139.05, 128.34, 126.30, 104. 60, 70. 74, 66. 13,54.86, 礞 46.75, 37 / 92, 28. 28, 24. 28, 2 3.0 9,2 1.9 0。 另外有一種持位異物合成方法可只合成持異物（B) 而改善總産率，其步驟如下。 (c) N — ( S ) _1 一異丁基一 2 —乙氣乙基 4 一叠 氮甲基苯确酵胺 疊氮化鈉（18. 4g, 0. 237mo 1)於水（ 120ml)中所形成的溶液被加入N — ( S ) 一 1—異 丁基一2-•乙氧乙基 4 -溴甲基笨磺g胺（2 1. 7s ，57mmol)於二氱甲烷（120ml)中所形成的 溶液，再加入氮化苄基三乙胺（2s, 8. 8 m m ο 1 ) ，-將該-不均質的反應混合物激列摄拌6 〇小時，然後倒入 一分離式漏斗，分離有機層，清底用水:沖洗，於無水硫酸 @乾燥，過膝，濃縮成一金色油狀物，再予以结晶。最终 的白色固豔冰凍過夜，産生Ν — ( s ) 一 1 一異丁基一 2 —乙氣乙基 4 一叠氮甲基苯磺酵胺（19. Is, 88 % ) de 1 taH(250MHz, C D C 1 3 ) 7 . 91 (2 H * D，J 8 . 4 H z ) , 7. 46 ( 2 H , d , J 8 . -109- f 4(210X 297公沒） {請先聞頊背面之注意事項再填寫本頁) ，裝. .打· •綠. 199860 A6 B6 五、發明説明（) 6 Η Z ) ， 4 • 6 8 ( 1 Η t d * J 8 • 6 Η Ζ ) 4 * 4 4 ( 2 Η 1 2 Η I S ) 9 3 • 4 5 — 3 * 1 3 ( 5 Η 1 m ) 1 1 • 6 3 — 1 * 5 0 ( 1 Η » m ) » 1 * 4 7 — 1 • 2 2 ( 2 Η 9 m ) 9 1 • 0 8 ( 3 Η 9 t » J 7 • 1 Η Z ) 9 0 • 8 4 ( 3 Η > d t J 6 • 6 Η Z ) » 0 • 7 7 ( 3 Η 9 d f J 6 • 5 Η z ) 0 ( d ) Ν — 甲 基 — N — ( S ) 1 — 異 丁 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 4 — 壘 氣 甲 基 苯 磺 m 胺 氣 化 m 分 散 於 礦 物 油 ( 2 * 3 7 g 9 5 9 * 3 m m 〇 1 ) 的 6 〇 % 分 散 液 在 0 V 下 被 逐 滴 的 加 入 Ν 一 ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — 叠 氮 甲 基 本 磺 齡 CUS1 胺 ( 1 9 • 1 8 y 5 3 • 9 m m ο 1 ) 於 Τ Η F ( 7 5 m 1 ) 所 形 成 溶 液 0 攪 拌 2 0 分 鐘 之 後 > 慢 慢 加 入 碘 甲 炼 ( 6 • 7 m 1 > 〇 • 1 〇 7 m 〇 1 ) % 隔 夜 時 間 讓 反 應 回 溫 到 室 溫 〇 加 入 飽 和 的 氣 化 胺 溶 液 ( 約 1 5 m 1 ) I 在 減 壓 之 下 除 去 T Η F :， 最 '後 的 殘 留 物 甩 二. 氛 甲烷 予 以 吸 收 1 先 後 用 m 酸 氫 納 溶 液 和 水 冲 洗 1 以 無 水_硫 酸 鎂 乾 燥 -1 過 濾 » 並 濃 縮 而 得到橘 色 的 油 狀 物 N 一 甲 基 — Ν - ( S ) — 1 — 異 丁 基 一 2 一 乙 氣 乙 基 4 — 疊 氮 甲 基 苯 磺 醛 胺 ( 1 9 4 8 9 9 8%)。 de 1 taH(250MHz, C D C 1 3 ) 7 . 87 (2 H , d , J 8 . 4 H z ) , 7. 42 ( 2 H , d , J 8 . 3 H z ) , 4. 42 ( 2 H , s ) , 4 . 2 4-4. 11 -110- 甲 4(210X 297公;«) (請先閱讀计面之注意事項再填寫本頁) _^* 訂· •線· 199860 _\_ A6 B6 五、诠明說明 ( ) ( 1 Η t m ) t 3 • 3 6 一 3 * 1 8 ( 4 Η 1 m ) 賣 2 * 7 3 ( 3 Η t S ) * 1 * 6 6 一 1 * 5 2 ( 1 Η » m ) 1 • 4 1 — 1 • 1 5 ( 2 Η 1 m ) 9 0 * 9 9 ( 3 Η » t » J 7 • 0 Η z ) » 0 • 9 3 ( 3 Η t t $ J 6 • 5 Η Z ) t 〇 • 9 1 ( 3 Η 9 d % J 6 * 6 Η z ) 0 ( e ) Ν 一 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — 胺 甲 基 苯 磺 m 胺 Ν — 甲 基 — Ν 一 ( S ) — 1 — 異 丁 基 一 2 一 乙 氧 乙 基 4 一 叠 甲 基 苯 磺 胺 於 Τ Η F 和 水 ( 4 1 • 1 2 5 m 1 ) 混 合 物 所 形 成 的 溶 液 披 加 入 三 苯 m ( 3 0 * 6 4 g t 5 8 * 5 ΙΤ1 m 〇 1 ) 1 該 反 應 混 合 物 在 室 溫 之 下 被 S 拌 過 夜 » 減 歷 之 下 除 去 τ Η F % 用 乙 酸 乙 酯 萃 取 産 物 » 用 無 水 硫 m -賴 乾 燥 » 過 濾 I 得 到 一 橘 色 油 t 然 後 用 色 層 析 於 矽 上 ( 1 2 乙 酸 乙. 酯 一 己 烷 乙 酸 乙 酯 1 0 % 甲 醇 一 乙 酸 乙 酯 ) 予 以 純 化 而 得 到 黃 色 油 狀 物 的 Ν — 甲 基 — Ν — 一（ • S -) 1 一 異 丁 基 — 2 —一 乙 氣 乙 基 4 一 胺 甲 基 苯 磺 m 胺 ( 1 2 • 2 g > 6 8 % ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 . 8 ] (2 Η » d t j 8 • 3 Η 2 ) » 7 * 4 3 ( 2 Η t d ， j 8 * 3 Η z ) ， 4 • 2 4 — 4 * 1 3 ( 1 Η » m ) ， 3 • 9 5 ( 2 Η t S ) 9 3 • 3 9 — 3 * 1 9 ( 4 Η 9 m ) « 2 * 7 0 ( 3 Η t s ) f 1 • 6 5 — 1 • 5 1 ( 1 Η » m ) > 1 • 3 9 — 1 • 1 5 ( 2 Η 1 m ) » 1 • 0 0 ( 3 Η » t - 11 1- 甲 4 (210X297公尨） 199860 A6 B6 五、發明説明< r ) t J 7 • 0 Η z ) • 0 • 9 2 ( 3 Η t d ， j 6 • 4 Η ζ ) ， 0 8 9 ( 3 Η 1 d 9 J 6 • 9 Η ζ ) ο ( f ) N — 甲 基 — Ν — ( s ) 一 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( Ν 1 — 3 — 硝 基 — 吡 啶 — 4 — 基 ) 胺 甲 基 苯 磺 醯 胺 / N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — 胺 甲 基 苯 磺 m 胺 ( 1 2 • 2 8 貸 3 4 • 5 m m 〇 1 ) 和 三 乙 胺 ( 4 • 8 m 1 » 3 4 • 5 ΓΤΊ m ο 1 ) 於 氣 仿 ( 1 5 0 m 1 ) 所 形 成 的 溶 液 在 室 溫 攪 拌 下 被 加 入 4 — 氩 — 3 — 硝 基 吡 啶 ( 5 • 4 6 8 9 3 4 • 5 m m ο 1 ) f 對 讓 該 反 應 混 合 物 搜 拌 6 0 小 時 » 妖 後 用 水 冲 洗 1 用 無 水 硫 酸 m 乾 燥 t 減 壓 之 下 除 去 溶 劑 » 留 下 橘 色 油 9 用 在 矽 上 ( 梯 度 冲 提 3 3 % 乙 酸 乙 酯 — 己 院 ) 進 行 色 層 分 析 f 得 到 黃 色 非 晶 形 固 體 的 N — 甲 基 — N 一 ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 乙 氯 乙 基 4 — ( N 1 — 3 — 硝 基 — 毗 啶 — 4 一 基 ) 肢 甲 基 苯 磺 酸胺 ( 1 0 • 1 g 1 6 0 % ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ] ί 3 ) 9 . 2 5 (： Η * S ) * 8 2 6 — 3 5 7 ( 1 Η 1 b 广 m ) t 8 • 2 7 ( 1 Η * d 9 J 5 • 9 Η Ζ ) t 7 * 8 7 ( 2 Η t d f J 8 • 4 Η Z ) f 7 * 4 2 ( 2 Η t d * J 8 • 3 Η z ) t 6 • 6 3 ( 1 Η < d * J 6 • 2 Η ζ ) ， 4 • 6 5 ( 2 Η > d t J 5 • 9 Η Z ) » 4 • 2 4 一 4 • 1 3 ( 1 Η 1 m ) t 3 3 7 — 3 1 6 ( 4 Η t m ) » 2 7 2 -112- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 •装. •打. 綠. 甲 4(210X 297公沒） 199860 A6 B6 五、發明說明（) ( 3 Η 1 s ) t 1 • 6 5 一 1 • 5 1 ( 1 Η » d f J 6 • 4 Η ζ ) » 0 • 9 〇 ( 3 H 9 d t J 6 • 6 Η ζ ) 0 ( s ) N — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( N X — 3 — 胺 基 at 啶 一 4 — 基 ) 胺 甲 基 苯 磺 m 胺 '' Ν — 甲 基 — N 一 ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( N 1 一 3 — 硝 基 — at 啶 一 4 — 基 ) 胺 甲 基 苯 磺 m 胺 ( 1 0 • 1 S t 2 2 • 5 m m 〇 1 ) 於 乙 醇 ( 4 0 m 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 在 1 0 96 把 / 碩 ( 1 • 0 8 ) 的 存 在 之 下 以 及 1 2 0 P • s • i 壓 力 下 氮 化 整 夜 t 用 G F / F 濾 紙 過 m 觸 媒 i 在 低 壓 之 下 發 濾 液 而 得 到 綠 色 油 狀 物 的 N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( N L 一 3 — 胺 基 吡 — 4 — 基 ) 胺 甲 基 苯 磺 m 胺 ( 9 • 5 4 S » 9 〇 % ) 0 d e 1 t a H (2 5 0 MHz, C D C : 1 3 ) 7 . 8 4 - -7 · 8 0 ( 2 H 1 b Γ m ) 9 7 * 7 7 ,( 2 Η » d » J 8 .•… 3 H ：z ) * 7 • * · 3 8 ( 2 Η « d » J ：8 2 Η ζ ) » 6 • 2 9 ( 1 H f d ， J 5 3 Η ζ ) t 5 * 1 0 ( 1 Η » m ) 9 4 • 4 2 ( 2 Η t d t J 5 • 2 Η Z ) t 4 • 2 1 — 4 * 1 0 ( 1 H » m ) 9 3 • 3 2 — 3 • 1 5 ( 6 Η > m ) t 2 • 7 0 ( 3 Η t s ) 9 1 > 6 2 一 1 • 5 1 ( 1 Η f m ) t 1 • 4 9 — 1 • 1 3 ( 2 Η ， m ) » 0 • 9 5 ( 3 H t d $ J 7 0 H ζ ) f 0 8 9 ( 3 Η » d » J -113- t請先閏讀背*之注意事項再填駕本頁 k. ，打_ *線* 甲4(210X 297S沒) 199860 81. 8. 2 5 經濟部中央標準局员工消"合作社印^ 五、發明説明（） 6. 4 Η z ) . Ο . 8 8 ( 3 Η , d , J 6 . 6 Η ζ ) 0 (h ) Ν —甲基一 Ν — ( S ) 一 1 一異丁基一 2 —乙氣乙 基 4 - (1Η-2 —甲基眯唑〔4, 5 — c)吡啶甲基 )苯磺醯胺 Ν —甲基一 Ν — （S) — 1-異丁基一 2 —乙氣乙基 4 - (Ν1 — 3-胺基吡啶一 4-基）胺甲基苯磺醛胺 (9. 5 4 g , 23mmol)在乙酸酐（90ml)中 被回流過夜，讓反應混合物冷卻，然後小心的加入甲醇直 到停止發泡。在滅壓之下除去渾發性物質，殘留物於飽和 磺酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間分層，有機部份被飽和磺酸 氫鈉溶液和水沖洗，然後用無水硫酸镁乾燥，過濾，濃编 成一棕色油。用矽塾（3%甲酵於DCM中）過濾以除去 極性雜霣，進一步用中等魘力的液相色層分析（矽：3% 甲酵於DCM加上徹置三乙胺）純化産物，而得到黃色油 (5. 6 g , 5 5%)，置放之後慢慢固化，用乙酸乙酯 /DI PE再结晶，得到白色结晶固體的N —甲基_N_ (S) — 1 一異丁基一2 —乙氣乙基 4 一 ( 1 Η - 2 - 甲基眯唑〔4, 5 — c)吡啶甲基）苯磺醛胺，和以上的 步S ( b )所得到的相同。 實施例34 — 38 實施例34_38的化合物乃使用實施例33的步班 (a)和（b)的方法，而以適當的4 一溴甲基苯磺醛胺 作為原始材料。 (請先Μ讀背而之注意事項洱填寫本r. 裝· 訂- 線‘ 本紙ft尺度ϋ用中國國家话準(CNS) Ή規格(210x2975殳)1 4 81. 7. 20.000¾ (II) 199860_Be_ 五、發明説明（) 34. (A) N —甲基一N — (S) — 1-異 丁基一 2- 烯丙氣乙基 4 一 （3H — 2 —甲基眯唑〔4,5 — c) 吡啶甲基）苯磺醯胺（B) N —甲基一N— (S) —1一 異丁基一 2 -烯丙氧乙基 4-(1^1一2 —甲基眯唑〔 4, 5 — c)吡啶甲·基）苯磺醯胺

甲 4(210X 297公沒） (請先聞讀背面之注意事邛再填寫本頁 •笑· •^· 199860A 6 B6 五、發明説明ί )

ζ Ηο 6 J Z Η 3 8 J d Η 2 /IV 2 9 6 Η IX /Ι\ 7 1Χ 5 1 24 5 \)/ S Η 2 /IV4 2 5 4 I 6 84 S1/Ε Η 2 /IV4 7 8 9 3 3 I 3 5 3 \i/ m Η 1Χ /r\ 8 8 3 Η 2 /fv 7 3 ζ Ηο 6 J d Η 2 /IVοο 3 54 2 Η 3 3 S Η 2 Η 3 /ι\ 8 3 1Χ4 3 /V 5 6 Ε Η Ε Η 2 /V4 8ο I 5 1Χ 2 ο ζ Η4 6 J d Η 3 /V4 6ο Ε Cο 3) 1 率 1 産 ， 2 3 1 3/1 油 }ο 色 3 } 無 1 ζ ) c Η Β D 6 ( C • 物 ί 6 構 J 異 , 位 d 持 Γ C D C Z ΗΜο 5 2 /1- Η a t e d ο 8 8 7 \ly z H 6- 5 J d H J /V 3 1 8 s h z H 3 8 J d H 2 /V 3 5 d H /(\ 8 9 6 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁 •打·

z H 5 5 J 2 1 9 6 H rH /IV 9 2 5 I 64 5 2 /1 8 74 I 3 9 -*4

HEH 8 J d 1 2 5 ζ H H 2 3 ( H 1X /(- 8 8 3 3 5

m H 6o4 3 1 J d d _線· 34 3 \Iy z H4 5o

2 1 J d d H 9 5 2 z H 8 H 2 /IV 3o 3

z H ΊΧ 6 J H 3 z H4 6 J o , \—»/ d z , H H 6 3 . (6 8 J4 » 7 6o e d c Dc z HM 9 2 6 /Ι ο a 3 5 o 甲 4(210X 297 公沒） 19^860 A6 B6 五、發明説明( ) 2 f 1 4 1 • 4 9 » 1 4 1 • 2 4 9 1 3 9 6 9 % 1 3 9 • 3 3 • 1 3 8 • 6 9 8 t 1 3 3 • 7 6 ， 1 2 7 • 7 4 t 1 2 6 • 〇 3 t 1 1 6 • 4 9 » 1 0 4 4 2 9 7 1 • 1 5 9 6 9 • 7 7 » 5 4 • 4 9 * 4 6 • 2 9 » 3 7 • 3 4 t 2 7 • 9 2 $ 2 3 • 8 5 » 2 2 • 6 6 * 2 1 • 4 6 0 3 5 • ( A ) N — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — η — 丁 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 9 5 — C ) at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) N — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — η — 丁 氣 乙 基 4 — ( 1 Η 一 2 — 甲 基 咪 唑 r 4 5 — C ) Itt 啶 甲 基 ) 苯 辑 m 胺

..................................................矣..............................ir…：…：..................sf {請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) 待位異構物（A)無色油（色®分析之後的最後步驟（矽 :4%甲醇於DCM)為1 3%産率） 分析計算 C2 5 Η3 4 Ν4 〇3 S. 0. 9Hz 〇 理論值 C 6 1.42 Η 7.79 Ν 11.46 -117- 甲 4(210X 297 公沒） 199860 as B6 五、發明説明ί ) 實 際 值 c 6 1 * 5 4 H 7 * 4 9 N 1 1 * 3 4 ί • r • ( C D c 1 3 ) 1 3 3 〇 » 1 1 5 0 c m~ 1 d e 1 t a H (2 ! 5 0MHz, C D C 1 3 ) 8 . 6 ；A ( Η s ) 9 8 • 4 5 ( 1 H 9 d t J 5 • 5 H z ) » 7 • 8 4 ( 2 H p d 9 / J 8 • 4 H z ) f 7 • 6 5 ( 1 H f d t J 5 • 7 H z ) f 7 • 1 5 ( 2 H » d t J 8 • 3 H z ) t 5 • 4 6 ( 2 H » s ) * 4 • 2 3 — 4 • 1 1 ( 1 H t m ) 9 3 • 1 0 — 3 • 1 4 ( 4 H » m ) 费 2 • 7 0 ( 3 H * S ) * 2 • 6 2 ( 3 H t s ) t 1 • 6 4 — 1 • 4 5 ( 1 H » m ) t 1 • 4 0 — 1 • 1 2 ( 6 H * m ) 1 0 9 0 ( 3 H t d t J 6 • 4 H z ) t 〇 • 8 8 ( 3 H t d f J 6 • 7 H z ) ， 〇 • 8 3 ( 3 H 1 t * J 7 • 0 H •7 ) 0 特 位 異 構 物 ( B ) 無 色 油 ( 1 6 % 産 率 ) i • r • ( C D C 1 3 ) 1 3 3 〇 » 1 1 5 0 c m~ 1 d: e 1 t a H (2 ! 5 0 Μ H : δ , .C D C 1-3 ) 9 . 0 3 ( H s ) t 8 • 3 5 ( 1 H » d » J 5 • 5 H z· ) » 7 - 8 〇 ( 2 H ， d 9 J 8 3 H Z ) 9 7 * 1 5 — 7 - 〇 6 ( 3 H 1 m ) • 5 • 3 7 ( 2 H t s ) t 4 • 2 0 — 4 * 0 4 ( 1 H 9 m ) t 3 * 3 0 — 3 * 0 7 ( 4 H f m ) 9 2 • 6 8 ( 3 H > s ) t 2 • 5 8 ( 3 H t s ) y 1 • 6 2 一 1 • 4 4 ( 1 H » m ) t 1 • 4 0 — 1 • 1 0 ( 6 H t m ) 参 0 8 7 ( 3 H t d 1 J 6 4 H z ) » 〇 8 6 -118- 甲4(210Χ 297公沒) 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) ( 3 Η f d • J • 2 Η z ) Ο d e 1 t a c (e 0 9 1 4 1 • 6 9 • 8 6 t 1 3 t 1 2 6 • 1 6 9 9 5 4 • 8 9 * 2 8 • 2 〇 1 1 8 • 7 5 t 1 3 6 • ( A ) N η — 戊 氣 乙 基 — c ) ttt 啶 甲 基 ) 一 1 — 異 丁 基 甲基眯唑〔4 , 6 • 6 Η Ζ ) » 0 • ,2 . C )Μ Η ζ , C Γ 1 t 1 4 1 • 4 0 • 9 • 4 6 1 3 9 • » 1 0 4 • 4 8 t 7 t 4 6 • 4 4 参 3 7 2 4 • 〇 0 > 2 2 • 3 • 5 8 0 — 甲 基 — Ν — ( S ) 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) — 2 - η — 戊 氣 乙 基 5 — C ) 吡 啶 甲 基 ) 8 1 ( 3 H , d , 7 D C 1 3 ) 15 3. 1 1 3 9. 9 9 , 1 3 0 4，127.84 0.8 4, 7 0.3 .5 9 , 3 1 . 0 1 7 5 , 2 1 . 6 6 , —1 -異丁基一2 — 基咪唑〔4 , 5 N — 甲基一N — （S 4 — ( 1 Η — 2 — 苯磺醯胺

甲 4 (210X 297 7«) . .... .!* < iwnafcn.wsfiuiuwfiufi-ii-fcfat- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •打· *線· A6 B6 199860 五、發明説明

6 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為 3 % 産 率 ) 分 析 計 算 C 2 6 Η 3 a N 4 0 3 S • 〇 • 4 H z 〇 理 論 值 C 6 3 - 2 3 H 7 • 9 2 N 1 1 * 3 4 實 際 值 C 6 3 • 2 4 H 7 • 8 3 N 1 1 • 3 9 i * Γ 命 ( K Β Γ ) 2 2 1 5 » 1 3 3 〇 ， 1 1 5 0 c m- d e 1 t a Η (2 5 0 ΜΗζ, C D C 1 3 ) 8 . e i 1 (1 Η • s ) > 8 • 4 2 •( 1 H » d 9 J 5 • 5 H z ) » 7 • 8 0 ( 2 Η » d % J 8 • 4 H z ) > 7 * 6 3 ( 1 H 9 d t J 5 • 5 Η ζ ) 9 7 • 1 3 ( 2 H t d t J 8 • 4 H z ) • 5 . 4 4 ( 2 Η > s ) 1 4 • 2 〇 — 4 • 0 9 ( 1 H > m ) » 3 2 5 — 1 0 ί 4 H t m ) 2 6 7 ( 3 H t S ) ， 2 • 6 0 ( 3 H » s ) 1 1 • 6 0 — 1 * 4 5 ( 1 Η f m ) » 1 • 4 〇 — 1 • 1 〇 ( 8 H t m ) 9 〇 • 9 〇 — 〇 • 8 0 ( 9 H ， m ) 0 特 位 異 構 物 ( Β ) 無 色 油 ( 6 96 産 率 ) i '· Γ * ( Κ Β Γ ) 2 3 9 5 t -1 3 3: 〇 y 1 1 5 0 c d e 1 t a Η (2 ί 5 0 Μ Η : z , CD C I 3 )9. 0 2 (1 H t s ) 1 8 * 3 5 ( 1 H t d ， J 5 • 4 H z ) 7 • 7 4 ( 2 Η I d 9 J 8 • 2 H z ) 1 7 * 1 3 — 7 • 0 6 ( 3 Η t m ) > 5 • 3 7 ( 2 H 9 s ) 4 • 2 0 一 4 • 0 7 ( 1 Η 1 m ) » 3 • 2 8 — 3 • 0 6 ( 4 H t m ) » 2 . 6 8 ( 3 Η » S ) 1 2 • 5 8 ( 3 H 1 s ) » 1 * 6 0 一 1 4 3 ( 1 Η » m ) t 1 . 4 0 — 1 • 1 0 ( 8 H 120 甲4(210X 297公发） 199860 a6 _B6 五、發明説明ί ) ，m ) , Ο. 9 Ο — Ο . 80 ( 9 Η , m ) 〇 37. (A) Ν —甲基一Ν— ( R ) — 1—異丁基一2 — 烯丙氣乙基 4一 （3Η — 2 —甲基眯唑〔4, 5 一 c)吡啶甲基）笨磺醛胺和（Β) Ν —甲基一 N_ ( R )—1—異丁基一2 —烯丙氣乙基 4 一 （1Η — 2 — 甲基眯唑〔4, 5 — c)吡啶甲基）苯磺醯胺

A B {請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) _裝. •打· 待 位 異 m 物 ( A )徹黃 色 油 ( 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 驟 ( 矽 ： 6 96 甲 醇 於 D C M ) 為 2 % 産 率 ) 熔 點 1 1 5 i ·_ Γ .( C D C i 3 ) .2 2 0 5 t 1 6 1 0 * 1 3 3 0 C πΓ -1 d e 1 t a H (25 0 Μ H z , C D C 1 i 3 ) 8 . 3 8 ( Η » s ) t 8 • 1 ! 3( 1 Η > d » J 5 * 5 Η z ) > 7 • 5 2 ( 2 H t d ,J 8 * 3 Η z ) t 7 • 3 8 ( 1 Η 9 d » J 6 • 0 H z ), 6 - 9 2 ( 2 H y d • J 8 • 3 Η ζ ) » 5 2 4 ( 2 H , s ) t 5 4 2 一 5 1 7 ( 1 Η -121- .線. 甲 4(210X 297i 潘） 199860 A6 B6 五'發明説明ί ) 2 9 3 \—/ E Η 2 /ίν4 74 I 8 64 m Η IX /V 8 8 3 Η 2 /{ 7 3 3 - 3 5 3 ζ Η 〇 6 J d Η 2/1οο 3 54 2 2 S Η 3 Η 3 /IV 8 3 14 2 ο \ι/ W Η 24 8ο I 5 I Ε Η 1 /IV 3 ζ Η4 6 J d Η 3 /i 5 6 ο Η 3 /IV4 6 d 6 t 6 e , d ζ Η C D C ζ Η Μ 9 2 6 /CV C a 5 8 4 0 6 19 2 , . 1 7 3 , 4 3 6 . 1 9 7 , . 4 8 7 10 2 I . 1 2 9 , 8 9 2 3 1Χ 2 (請先聞讀背面之注意辜項再蜞寫本頁) 3 9 1 ο 1 2 9 3 • 1 9 , 3 9 1i C0 IX 6 6 3 1 τΉ . 8 6 . 4 2 , 2 2 ·6 ο . ο45 4 I 2 8 , 9 8 . 〇 9 . 6 8 , 2 1 , 3 2 . 5 1—- 7 7 , 3 3 ， 6 3 , 7 9 Β 5 ( . 物 1 構 2 異 , 位 1 持 3 油 色 黃 率 産 ο %4 2 6 ( ο 2 . ο S· 3 7ο 4 Η Ν Ζ 73 ο Η . 4 1 2 6 c 算 c 計值 析論 分理 〇 ζ Η 9 ¾.. •打· 1X 2 7 Η 7 9 〇 6 C 值 際 實 Ν Ν 4 7 5 8 .線. Γ

C D C ο 9 5 1Χο IX 6 1Χο 1Χ 2 2 C D C Ζ Η Μο 5 -12 m ( c H 〇 a 3 t 3 1 11-e , d ο 8 8

7 \—/ z H 6 5 J d H 1X/(V 3 1 8 s H z H 3 8 J d H 2 /V 3 5 d H 8 9 6 甲 4(2lOX 297 公尨） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) J 5 • 5 Η ζ ) ， 6 • 9 1 ( 2 Η » d > J 8 • 3 H z ) t 5 * 4 2 — 5 • 2 9 ( 1 Η > m ) » 5 • 2 1 ( 2 H » S ) 9 4 • 9 3 — 4 • 7 8 ( 2 Η * m ) t 4 • 0 6 一 3 . 8 8 ( 1 Η t m ) t 3 • 5 1 ( 1 Η • d d t J 1 3 • 〇 t 5 • 4 Η Ζ ) t 3 • 4 3 ( 1 Η t d d t J 1 2 • 9 1 5 . 8 Η ζ ) • 3 • 5 1 ( 1 Η d d > J 1 3 • 〇 y 5 • 4 Η ζ ) > 3 • 4 3 ( 1 Η » d d 9 J 1 2 • 9 ， 5 8 Η Ζ ) « 3 • 0 3 ( 2 Η > d > J 6 * 1 H z ) $ 2 . 4 8 ( 3 Η t s ) » 2 • 3 8 ( 3 H t s ) 9 1 ♦ 4 3 . 1 • 2 8 ( 1 H ， m ) » 1 • 2 0 — 0 • 6 8 ( 2 H « m ) » 0 6 8 ( 3 Η ♦ d t J 6 4 H z ) ♦ 〇 • 6 7 ( 3 Η » d 9 J 6 • 6 Η ζ ) 0 ) 0 3 8 • ( A ) N — 甲 基 — Ν — ( C V — 1 — 二 级 — 丁 基 — 2 — 甲 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 ( 4 t 5 — C ) 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 和 ( B ) Ν — 甲 基 — N 一 ( S ) -τ 1 — 二 级 — 丁 基 一 2 一 甲 氣 乙 基 4 :( 1 1 H — 2 一 甲 基 眯 唑 ί 4 1 5 — Cr Η at 啶 甲 基 )- 苯 磺 pi 胺

A B -123- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .打· .線. 甲 4(210X 297 公尨） 199860 A6 五、發明説明ί ) ί 醇 物甲 構 ％ 異 5 位 ： 持矽

驟 步 後 最 的 後 之 析 } 分率 曆産 色¾ (3 油為 色 } 黃 Μ 徹 C )D ο 7 • 1 S . 3 7ο 4 ΗΝ ο 4 3 1 Η . 2 9 2 5 C 算 C 計值 析論 分理 ο 2 Η 9 2 8 6 Η 6 2 9 5 C 值 際實 Ν Ν 4 5 2 1Χ ο 5 2 1Χ

C D C ο 5 1 1Χο 3 3ο 5 6 1 {請先«1讀背面之注意辜項再填寫本頁)

Ε C e Ια C D C Ζ Η Μ 〇 5 2 /IV Η a 8 5 8 .装.

H Η 5 5 J d H Ti 8 3 8 7 z H 3 8 J d H 2 1 7 d H 1 /IV 8 5 7 2 H Η 1 3 ( .4 8 6 J . , 3 d I , 6 H 7 2 . (3 0 - 1 ) . s 7 ， 丨 H )2 z ( H 1 4 4 5 5 J ， o 9 2 \ϊ/ m H 2 /tv 9 3 - 6 2 3 \J/ w 2 \ly s H 3 H 3 8 5 p 6 •打· s HfM /fvo 9 8 0 f 7 o

E o 0 5 1 1Xo 3 3 ) 1 率 ， 産 5 %o 3 6 ( 1 油 } 〇 色 3 } 黃 1m ) c .B D H ( c 6 物 i i 構 · 7 異 8 位 . 特 Γ 線. E c e d

H 1A c Dc z H M (o 2 5 3 2 /l\ . 8sc , a ) t s 9 9 8 7 \—/ Z Η 6 5 J d Η 甲4(2lOX 297Y寒) 199860 A6 B6 00 五、發明説明 * 7 3 ( 2 Η 9 d 9 J 8 • 3 Η Z ) > 7 • 1 5 一 7 * 〇 8 ( 3 Η 9 m ) t 5 * 3 7 ( 2 Η « S ) 1 3 • 7 8 — 3 • 6 5 ( 1 Η » m ) r 3 * 3 0 — 3 * 2 3 ( 2 Η f m ) ， 2 • 9 4 ( 3 H > s ) * 2 • 6 7 ( 3 Η » S ) 9 2 • 5 7 ( 3 Η • s ) y 1 • 6 0 — 1 • 3 9 ( 2 Η 9 m ) » 1 • 〇 4 — 0 • 8 9 ( 1 Η » m ) * 〇 • 8 8 — 0 * 7 8 ( 6 Η » m ) 〇 實 施 例 3 9 N — 甲 基 — N 一 ( S ) — 1 — 異 丁 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 4 一 ( 1 Η 一 2 一 甲 基 苯 並 苯 磺 醒 胺

Sn ^ 0々、b丨 使用實施例1步驟（C)的方法並用N —甲基一N —( s-l —異丁基一 2 -乙氣乙基 4 一溴甲基苯並苯磺醯 胺代替N_甲己基 4 —溴甲基笨並苯磺醛胺而製備N_ 甲基（S) — 1—異丁基一2 —乙氣乙基 4 — ( 1 Η - 甲基苯並苯磺醯胺 無色油（色層分析（矽：4%甲醇於DCM中）産率32 -125- 甲 4 (210X297 乂沒) .................................. ...............5t..............................ίτ••…...................sf {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 199860 五、發明説明ί ) %、 deltaH (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 7 . 80 ( 2 H , b r d , J 8 . 5 H z ) , 7 . 75 ( 1 H , d d , J 6 . 6, 1 . 1 H z ) , 7. 30-7. 17 (2 3 H , m 0 , 7 . 1 4 ( 2 H , b r d , J 8 . 5 H z

),5. 38 ( 2 H , s ) ,4. 21-4. 10 ( 1 H m ) , 3 . 3 3-3. 11 ( 4 H , m ) , 2. 70 (3 H, s ) ， 2. 58 ( 3 H , s ) , 1. 65—1.48 (1 H , m ) , 1 . 3 8-1. 12 ( 2 H , m) , 0. 91 ( 3 H , t , J 7 . 1Hz) , 0. 90 ( 3 H , d ,J 6 . 4 H z ) ， 0. 8 9 ( 3 H , d , J 6 . 5 H z )〇 d e 1 t a C ( 6 . 9 Μ H 2 , C D C l 3 ； 151. 6 ,1 4 2. 60, 1 4 0. 17, 1 4 0. 05, 135 .00, 128. 21, 126. 33, 1 2 2. 40, 1 2 2 . 2 6 , 1 1 9 . 2 6,1 0 9.-0 5. 7 0 . 6 7 , 6 6 . 2 Ό , -5-4 . 8 B , 4 6 . 5-7- , 3 7.96 ,24. 34, 2 3 . 24, 21. 93, 14. 6 3 〇 40. (A) N_ 甲基一N — ( S ) — 1一 異丁基一2_ 乙氧乙基 4_ (1H — 2 —甲基一5 —氟苯並咪唑甲 基胺和（B) N —甲基一N — ( S ) 一 1—異丁基一 2 乙氣乙基 4 一 （1H — 2 —甲基一 5 —氟苯並咪唑甲 基苯磺醛胺 -12 6- 甲 4(210X 297公沒） {請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) -裝. .打. _味. 199860 五、發明説明（）

(a) 2 —甲基一5 —氟苯並眯唑 乙 亞 胺 氫 氛 化 乙 基 ( 3 7 • 1 S 1 0 * 3 m 〇 1 被 加 入 4 — 氟 — 正 — 苯 撐 二 胺 ( 1 2 • 6 s 9 0 • 1 m 〇 1 ) 於 乙 醇 ( 1 5 0 m 1 ) ( 〇 r ) m 拌 中 的 溶 "八 中 1 該 混 合 物 被 回 溫 到 室 溫 9 並 搜 拌 過 夜 t 在 減 壓 之 下 除 去 溶 劑 » 殘 留 物 被 乙 酸 乙 酯 ( 1 〇 〇 m 1 ) 萃 取 用 水 ( 3 X :1 0 0 m 1 ) 沖 洗 » 於 無 水 硫 酸 m 乾 燥 9 過 濾 1 M- » 被 乙酸乙:醋 結晶成: 2 甲 基 5 氟' 苯 Μ 眯 唑 7 • 7 8 t 5 1 % ) 的 様 色 结 晶 固 體 0 熔 點 1 7 7 — 1 7 8 d e 1 t a Η ( 2 5 0 Μ Η Ζ t C D C 1 3 ) 7 • 4 6 1 Η » d d • J 8 • 8 » 4 • 7 Η ζ ) » 7 • 2 2 ( 1 Η 費 d d t J 8 • 9 » 2 • 4 Η Ζ ) ， 6 . 9 8 ( 1 1 Η S d d d • J 9 7 » 8 9 » 2 4 Η ζ ) 9 2 . -127- 甲 4(210X297 公廣） {請先閏讀背面之注竞事項再填宵本頁) k. .打. 199860 \_ A6 B6 五、發明説明ί ) 6 5 ( 3 H > s ) 0 ( b ) Ν — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氧 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 一 5 — 氣 苯 並 眯 唑 甲 基 胺 和 N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 一 異 .丁 基 — 2 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 一 甲 基 — 6 — 黑 苯 並 眯 唑 甲 基 本 磺 醛 胺 依 實 施 例 1 步 驟 ( c ) 的 方 法 使 用 2 — 甲 基 — 5 — 氣 苯 並 咪 唑 代 替 2 — 甲 基 苯 並 眯 唑 而 製 備 N — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 一 甲 基 — 5 — 氟 苯 並 眯 唑 甲 基 胺 和 N — 甲 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 — 6 — 氟 苯 並 咪 唑 甲 基 苯 磺 藏 胺 待 位 異 構 物 ( A ) 和 ( B ) 為 — 混 合 物 黃 色 油 ( 色 層 析 ( 矽 '· 4 % 甲 醇 於 D C Μ 中 ) 之 後 最 後 . 步 驟 的 産 率 為 3 5 % ) ) d e 1 t a Η ( 2 5 0 Μ Η ζ » C D C 1 3 ) 7 • 8 0 ( 2 Η 1 d > J 8 • 4 Η Ζ ) $ 7 • 6 4 ( 〇 • 6 Η > d d « J 8 -· 8 4 .* _ 8 Η Ζ ) t 7 4 0 .( 0 4 Η 9 d d » J 9 • 3 9 2 * 4 Η Ζ ) t 7 • 1 1 ( 2 Η » d ， J 8 * 1 Η Z ) 9 7 • 0 6 ( 0 • 4 Η » d d * J 8 • 8 » 4 • 5 Η z ) 9 6 * 9 6 ( 0 • 4 Η 9 m ) * 6 • 9 3 ( 0 * 6 Η 1 d d 9 J 9 • 0 1 2 • 4 Η ζ ) 9 6 • 8 3 ( 0 * 6 Η t d d f J 8 • 5 t 2 • 4 Η ζ ) » 5 • 3 6 ( 0 8 Η » s ) » 5 3 3 ( 1 2 Η S ) $ 4 . 2 0 — -128- (請先閱讀背面之注竞事項再填寫本頁) .¾. •打· .線. 甲 4(210X 297 公沒） 199860 A 6 B6 五、發明說明ί ) 4 • 1 0 ( 1 Η » s ) t 3 • 3 2 — 3 • 1 2 ( 4 Η ,m ) 2 * 6 9 ( 3 Η » s ) r 2 • 5 7 ( 3 Η y s ) f 1 . 6 2 — 1 . 5 1 ( 1 Η » m ) t 1 3 8 — 1 • 1 1 (2 ， m ) * 0 < 8 9 ( 3 Η 9 d t J 6 • 4 Η ζ ) t 〇 .8 9 ( 3 Η ， t I 6 / 9 Η Ζ ) » 0 • 8 8 ( 3 Η t d ，J 6 * 6 Η Ζ ) 0 實 施 例 4 1 Ν 一 烯 丙 基 — Ν — ( S ) 一 1 一 異 丁 基 — 2 — 乙氣乙 基 4 一 ( 1 Η 一 2 一 甲 基 一 苯 並 眯 唑 甲 基 ) 苯 磺 酵 胺

{請先聞讀背面之注竞事項再填寫本頁) •打· *線. 以實施例33步驟（a)和（b)的方法並以烯丙基 溴化物取代步驟（a)的甲基碘化物以及用2 —甲基苯並 眯唑取代步驟（b)的2_甲基眯唑〔4. 5 — c〕吡啶 0 無色油（色層分析之後的最後步驟（5%甲醇於DCM) -129- 甲 4(210X 297 公;ίί) 199860 A6 B6 五、發明説明（） 為 8 0 % 産 率 ) i • Γ • ( C D c 1 3 ) 2 2 1 0 » 1 3 3 〇 f 1 1 5 〇 C πΓ * 1 d e 1 t a H (2 ：5 0 Μ Η z ;. C D C :1 3 ) 7 • 6 9 一 7 • 6 2 ( 3 H t m ) » 7 • 2 7 — 6 • 9 7 ( 5 Η > m ) 5 * 9 5 — 5 • 7 5 ( 1 H ， m ) • 5 • 2 0 ( 2 Η $ s ) t 5 • 1 7 — 4 • 9 2 ( 2 H » m ) * 3 • 9 5 ( 1 Η % ) p 3 • 7 0 ( 2 H i d t J 6 * 2 Η z ) 9 3 • 2 5 — 3 • 〇 4 ( 4 H 1 m ) t 2 • 4 3 ( 3 Η » S ) 1 • 5 2 — 1 • 0 5 ( 3 H ， m ) 9 0 - 8 3 ( 3 Η > t 9 J 7 0 H z ) 1 0 * 7 6 ( 6 H » d » J 6 * 5 Η z ) Ο d e 1 t a C (e ；2 . 9MHz, C D C I .3 ) 丄 5 1 • 3 2 t 1 4 2 • 3 0 1 1 4 0 • 7 0 1 4 0 * 0 2 t 1 3 5 • 7 3 t 1 3 4 • 8 5 f 1 2 7 • 9 5 > 1 2 6 • 1 0 1 2 2 · 1 2 t 1 2 1 • 8 8 * 1 1 8 • ：8 3 > 1 1 6 .. 6 3 t 1 0 8 • 9 2 1 7 1 • 0 0 I 6 5 8 3 1 5 • 〇 2 t 2 2 • 5 4 » 2 1 8 1 > 1 4 5 9 t 1 3 • 5 2 o 實 施 例 4 2 N — 異 丁 氣 m 基 N 一 ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 一 ( 1 H — 2 — 甲 基 — 苯 並 咪 唑 甲 基 ) 苯 磺 醒 胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •打· .^. -130- 甲 4 (210X297 i'4i) 199860 A6 B6 五、發明説明ί )

(a) N —異丁氣羰基N — (S) — 1 —異丁基一 2 —乙 氧乙基 4 一溴甲基苯磺醯胺 雙（三甲基甲矽烷）醯胺鉀（ο. 5M於THF, 1 m丨，0. 5mino 1>的溶液被加入正在攪拌中的N — (S ) _ 1 一異丁基一 2 —乙氣乙基4 一溴甲基苯磺酵胺 (0. 2 g , 0. E 3 mmol)於乾燥 THF (40ιπ 1)的溶液中（於室溫和氬氣中）.該反塵混合物被冷卻 到0¾，加入氮甲酸異丁酯（0. 07ml, 0. 54m mo 1).將該混合物回溫到室溫，並且攙拌過夜，減壓 之下除去溶劑，用乙酸乙酯:；（& 0 m 1 )吸收獎留物，加 入氮化胺（40ml),分離有機層，用鹽水（40ml )冲洗，無水硫水酸鈉乾燥之，減壓之下過濾與潘缩，該 ，殘留物被色層分析（矽：15%乙酸乙酯於己烷中）純 化，得到無色油狀物的N —異丁氯羰基N — ( S ) —1 — 異丁基一 2 —乙氣乙基 4 —溴甲基苯磺醯胺（100 mg, 40%) 〇 -13 1- {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· .線. 甲 4(210X 297公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ] [3 ) 8 • 0 7 ( 2 Η t m ) i 7 • 4 7 ( 2 Η ， m ) » 4 • 8 4 ( 1 Η » m ) t 4 • 5 9 ( 0 • 8 Η » S ) t 4 • 4 7 ( 1 • 2 Η » s ) » 3 • 9 5 — 3 • 7 5 ( 3 Η 9 m ) 1 3 • 6 〇 — 3 • 3 4 ( 3 Η • m ) » 1 * 9 8 — 1 • 6 3 ( 3 Η « m * 0 H ) t 1 - 4 1 ( 1 Η ， m ) » 1 • 1 4 ( 3 Η » t t J 7 • 0 Η ζ ) 9 1 • 〇 0 ( 3 Η $ d 9 J 6 • 4 Η ζ 〇 • 7 4 ( 6 Η t m ) 0 ( b ) N — 異 丁 氣 羰 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 — 苯 並 咪 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 用 實 施 例 3 3 步 驟 ( b ) 的 方 法 並 以 Ν — 異 丁 氣 m 基 - N — ( s ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氧 乙 基 4 — 1¾ — 甲 基 苯 磺 鹺 胺 和 2 — 甲 基 眯 唑 c 4 * 5 — C 3 ftt 啶 為 原 料 1 得 到 N — 異 丁 氧 m 基 Ν — ( s ) 一 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — (1 H 2 — 甲 基 — 苯 並 咪 唑 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 無 色 油 (色 層 分 析之 後 的最後步綴 ( 5 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為 6 1 % 産 率 ) i • Γ * ( C D c 1 3 ) 2 2 2 〇 » 1 7 2 0 » 1 3 5 0 C m' • 1 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 8 • 0 1 ( 2 Η t d * J 8 * 4 Η Ζ ) 1 7 • 7 3 ( 1 Η 9 d » J 7 3 Η 2 ) » 7 2 8 — 7 0 8 ( 5 Η » m ) $ 5 . 3 -132- ...................................................5t..............................t:…·” .................... {請先«!讀背面之注意事項再填辉本頁) 甲4(210X 297公沒） 199860 A 6 B6 五、發明説明ί ) 5 ( 2 Η 1 s ) » 4 • 〇 8 ( 1 Η 9 m ) t 3 • 3 8 一 3 7 3 ( 3 H ， nn ) t 3 • 5 1 — 3 * 3 1 ( 3 Η 9 m ) » 2 • 5 4 ( 3 Η » S ) * 1 • 9 3 一 1 • 6 3 ( 3 Η t m ) » 1 • 4 5 — 1 3 3 ( 1 Η 1 m ) % 1 • 0 4 ( 3 Η 1 t » J 7 * 0 Η z ) 1 〇 • 9 8 ( 3 Η t d 9 J 6 • 5 Η Z ) t 〇 * 9 4 ( 3 Η t d 9 J 6 • 7 H z ) » 0 • 7 5 ( 3 Η 9 t » J 7 • 0 Η ζ ) > 〇 • 7 3 ( 3 Η t d t J 6 • 6 H z ) 0 d e 1 t a C (62. 9 Μ H z， C D C I [3 ) 1 5 2 • 0 3 • 1 5 1 • 4 8 t 1 4 2 • 4 9 » 1 4 1 • 0 8 t 1 4 0 2 9 1 3 5 0 3 t 1 2 9 * 3 8 » 1 2 5 • 9 〇 t 1 2 2 • 4 9 t 1 2 2 • 3 0 » 1 1 9 • 2 1 参 1 0 9 • G 2 t 7 3 • 0 9 » 7 1 • 8 0 > 7 〇 • 5 5 6 6 • 2 0 f 5 7 • 4 4 t 4 6 • 5 4 » 3 9 • 6 5 9 2 7 • 5 1 » 2 4 • 9 9 t 2 3 • 〇 3 * 2 2 • 1 6 $ 1 8 • 7 5 • 1 5 0 2 1 3 • 7 7 0 ； 實 施 例 4 3 5 ( A ) N — 異 丁 氧 m 基 — Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 乙 氧 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 〔 4 t 5 — c ] ttt 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( B ) N — 異 丁 氣 羰 基 — Ν — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 乙 氣 乙 基 4 一 ( 1 Η — 2 一 甲 基 眯 唑 C 4 ， 5 — c at 啶 甲 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）苯磺醯胺 -133-甲 4(210X 297 公廣） 199860 A6 B6 五、發明説明

Ν' S. -Ν r (Tb

Y

A

Me

用實施例 吡啶取代2 — 羰基一N — （ 一 2 -甲基咪 (B ) N —異 乙基 4 一 （ 基）苯磺醯胺 持位異構物（ 4 %甲醇於D X —» — X* · (. C ,1 3 9 5, d e 1 t a Η 1 Η . s ), .8 6 ( 2 Η d , J 5 . 9 ζ ) , 5 . 3 42的方法並以2 —甲基眯唑〔4, 5 — c] 甲基苯並眯唑，而製備得到（A) Ν —異丁 S) — 1 一異丁基-乙氣乙基 4—(3Η 唑〔4. 5 — c〕吡啶甲基）苯磺醯胺和 丁氣羰基一 Ν — （S) _1—異丁基一乙氣 1Η — 2 —甲基眯唑〔4, ：： — c〕吡啶甲 A)撤黃色油（色層分析之後的最後步驟（ CM )為12%産率） D C 1 3 ) 2 2 1 Ό , 1； 7 2 Ό , 16 10 1 17 0cm-1 (250MHz, CDCls ) 8.43( 8. 26 ( 1 Η , d . J 5 . 5 Η ζ ) . 7 ,d , J 8 . 5 Η ζ ) , 7 . 46 ( 1 Η , Η ζ ) , 6. 99 ( 2 Η , d , J 8 . 4 Η 1 ( 2 Η , s ) , 4. 69 — 4. 59 (1 -1 34- t請先聞ίί背面之注音/事項再填¾本頁) 甲 4(210X 297公沒） 199860A6B6 五、發明説明ί ) • ζ 3 } , 1 Η 1ΕΗ I 6 2 3 2 . . 2 7 Η ( 1 6 6 4 8 1 7 6 * 39 J ο ( 1 1 .28 3(41 I ) c 1 * · ο · 7 , 3 . d ζ a549 7 9 . ) 1 1 ) » Η t 1 1 2 *31 m .1 m Η 7 1 · .17 2 , 38 3 e ο ο ,71 ， Η - 7H(6d747 6 ο Ε 8 - 1 ο J 3 1(6 . . , 9 . d 3)10 , , S · , Η ) »1)3 m Η - m ( . 3 0 8 Η ( 3 Η 5 3 4*9^ (41(0 8 · , 3 - . 19 2 .79 4 » .76 4 5 6 1 ,4 2 , 1 8 3 9 ,2 3 . 15 6 » 1 ) 1 » * 1 ο , 3 4 7 3 6 4 15 17 .6 , . 15 4 . 4 2 ， ，24 4 3 13 1 • 1784 ， 7. ， . .17 4 4 5 5 3 1 0 2 6 7 . ， .1 ,28 〇 〇 3 1 ζ ΗΜ 9

C D C (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •打· 體 2 沬 2 泡 } 色 3 白 —. )C B D (C 物 ί構 · 異 r 位 · 特 ί )ο % 2 6 7 1 1 率 -産 ο ο 1Χ 6 Ε c 5 3 c Dc z HMo 5 2 /iv H a t ----- e d 6 7 8 .φ.

H 1X z H 84 J d H 1X /1 8o 8 2 />v 6 7 H 3 /IV 6 1X 5

HmH z H4 8 J d 6 I4 9 6 5

H 2 /Kv 8 1X 2 6 7 8 4

3 I4 6 3 \lyE H 3 /IV 1 5 3 /1- 3 3 2E H 3 /IV 5 0 3 1 1X 3 3 Ε Η 甲 4(210X297公沒） 199860 A 6 B6 \ 五、發明説明ί ) S ) 9 1 • 7 1 — 1 * 4 1 ( 3 H » m ) * 1 • 2 2 一 1 - 1 1 ( 1 Η 9 m ) 1 0 • 8 1 — 0 • 6 9 ( 9 Η 9 m ) » 0 * 5 2 ( 3 H ( d » J 6 • 7 H z ) » 〇 • 5 0 ( 3 Η ， d » J 6 * 6 H z ) o d e 1 t a C (62. 9 Μ H z , C D C 1 :3 ) 1 5 2 • 9 4 t 1 5 1 • 4 4 t 1 4 1 • 3 4 » 1 4 1 • 0 8 1 1 3 9 • 9 9 t 1 3 9 • 8 1 t 1 3 9 • 6 1 t 1 3 9 * 2 • 5 9 f 6 t 1 2 8 • 9 3 » 1 2 5 • 5 5 t 1 0 4 • 3 5 ， 7 2 • 5 9 9 6 9 • 9 2 f 6 5 • 7 0 t 6 5 • 6 3 2 4 • 4 3 » 2 2 • 5 6 • 5 7 • 0 1 t 4 6 • 1 9 t 3 6 2 t 1 8 • 2 4 * 1 4 • 5 1 » 1 3 • 2 9 • 〇 8 〇 實 施 例 4 4 N — 乙 §1 基 — N — * s ) — 1 — 異 丁 基 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η 一 2 一 甲 基 咪 唑 c 4 9 5 — c ] at 啶 甲 基 ) 苯 磺 m

{請先聞讀背面之注竞事項再瑱寫本頁) •装. .打· 綠- 雙（三甲基甲矽烷）醛胺鉀於THF (0. 5 Μ , 0 -136- 甲 4 (210X297 公沒） 199860 as 五、發明說明ί ) • 2 3 m 1 t 0 • 1 2 m m 〇 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 被 加 入 Ν — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 ( 4 t 5 — c 3 Dtt 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( 5 0 m S > 0 • 1 2 m m 〇 1 ) 於 乾 燥 T Η F ( 1 0 m 1 ) 所 形 成 的 溶 液 ( 於 0 t： 與 氬 氣 下 ) t 加 入 m 化 乙 醛 ( 0 • 0 2 5 m 1 » 0 • 3 5 m m ο 1 ) t m 拌 1 0 分 鐘 9 在 減 壓 之 下 除 去 溶 劑 • 用 乙 酸 乙 酯 ( 2 0 m 1 ) 吸 收 殘 留 物 » 鹽 水 ( 2 0 m 1 ) 沖 洗 » 過 濾 » 蒸 發 ο 色 層 分 析 ( 矽 5 % 甲 醇 於 D C Μ 中 ) 得 到 微 黃 色 油 的 Ν — 乙 醯 基 一 N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 一 甲 基 眯 唑 C 4 9 5 — C ] St 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ( 2 〇 m S 1 3 6 % ) 1 0 Γ • ( C D c 1 3 ) 2 1 0 t 1 6 9 〇 > 1 3 5 0 ， 1 1 4 0 C m. -1 d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C 1 3 ) 9 . 〇6 ( 1 Η » b Γ S ) 8 • 〇 6 ( 2 Η * d > .i J 8 4 Η Z ) 1 7 - ：1 9 :；—' Γ7 • * 1 0 (3 Η -* m ) ， 5： • 4 :3 ( 2 Η t S ) > 4 • 0 〇 — 3 • 9 3 ( 1 Η t m ) » 3 • 5 1 — 3 • 3 8 ( 4 Η 梦 m ) r 2 • 6 1 ( 3 Η » S ) » 2 * 2 1 ( 3 Η » S ) 9 1 • 9 3 — 1 • 8 1 .( 1 Η t ΠΊ ) » 1 7 6 — 1 * 5 8 ( 2 Η t m ) 1 1 • 0 4 ( 3 Η ， t » J 7 0 Η Z ) t 0 9 5 ( 6 Η t d » J 6 2 Η z ) 0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} .¾. •打· 實施例4 5 -1 37- 甲 4(210Χ 297 公沒） A6 B6 199860 五、發明説明ί ) Ν —甲基一 Ν — ( S ) 一 1 一異丁基一乙氣乙基 4 一 ( {請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) 1Η — 2 —甲基眯唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺醯胺

用 實 施 例 3 3 步 H3 掷 ( c ) 的 方 法 並 以 丙 酸 酐 代 替 最 後 步 S8 的 乙 酸 酐 t 而 製 得 N — 甲 基 — N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 乙 氣 乙 基 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 t 5 — C 啶 甲 基 ) -**· 磺 m 胺 0 白 色 結 晶 固 髏 ( 色 層 分 析 之 後 的 最 後 步 εα 驟 ( 5 % 甲 醇 於 D C Μ ) 為2 9 %産率） 熔 點 1 〇 8 — 1 1 2 r i • Γ • ( C D C 1 3 ) 2 9 6 〇 * 1 6 0 5 % 1 1 4 5 C m. -1 i d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ] :3 ) 8 • 9 7 ( 1 Η > b Γ s ) 9 8 • 2 5 ( 1 Η 9 b Γ S ) 1 7 • 6 7 ( 2 Η » d f J 8 • 2 Η Z ) 9 7 * 0 7 ( 1 Η I b Γ S ) 多 7 • 0 0 ( 2 Η t d ， J 5 • 3 1 Η Z ) 1 5 • 3 1 ( 2 Η * s ) » 4 • 0 4 ( 1 Η > m ) ， 3 • 1 9 _ 3 0 4 ( 4 H 9 m ) • 2 8 1 — 2 . 7 2 ( 2 Η 9 ~13 8_ 甲 4(210X297 公沒） 199860 A 6 B6 五、發明説明ί )

甲 4(210X 297公沒） 199860 五、發明説明（） A6 B6 ( a ) N — ( S ) — 1 異 丁 基 — 2 — 乙 一 1 — 醇 4 一 溴 甲 基 苯 磺 醛 胺 利 用 實 施 例 1 步 驟 ( b ) 的 方 法 並 以 L 一 白 胺 醇 代 替 2 — 胺 庚 院 和 1 • 5 倍 當 置 的 三 乙 胺 t 而 得 到 Ν — ( S ) — 1 異 丁 基 — 2 — 乙 — 1 — 醇 4 — 溴 甲 基 苯 磺 m 胺 無 色 油 ： ( 色 層 分 析 ( 矽 ： 5 0 % 乙 酸 乙 酯 於 己 院 中 ) 的 産 率 為 3 7 % ) d e 1 t a Η (2 5 0 MHz, C D C ； 1 3 ) 7 . 9 ： L ( 2 Η • d 9 J 8 • 3 Η Ζ 0 > 7 * 5 3 ( 2 Η » d ， J 8 6 2 ( 2 Η ， s ) ， 3 • 6 2 — 3 * 4 4 ( 2 Η t m ) » 3 - 3 6 — 3 * 2 7 ( 1 Η 1 m ) 9 2 • 6 0 ( 1 Η t m ) t 1 • 4 5 — 1 • 3 7 ( I Η 1 m ) ， 1 • 2 b ( 2 Η > t % J 7 • 2 Η Ζ ) • 〇 * 7 6 ( 3 Η • d » J 6 • 5 Η Z ) 9 〇 • 6 2 ( 3 Η i d 9 J 6 • 4 Η Ζ ) 0 f b ). Ν — ( s ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — t — 丁 基 二 苯 矽 甲 院氣 乙- 基 t 4 ( 3. Η 2 一 甲 基 眯 唑〔 4： * 5 -c ) at 啶 甲 基 ) 苯 儀 m 胲 t請先M讀背面之注意事邛再填寫本頁) •装· .^. d e 1 t a H (2 5 0 Μ Η z ,C D C 1 3 ) 8 .05( -7 . 3 1 ( 14 H，m ), 4 . 8 9 ( 1 H , d . J 10 • 〇 H z ), 4.58 (2 H，s ) ，3 .51- 3 · 4 2 ( 2 H . m ) , 3 .4 0 一 3 . 2 3 (1 H，m ), 1 7 8 -1 .69( 1 H , m ), 1 . 5 5 - 1 . -140- 甲 4(210X 297 公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 3 2 ( 2 Η » m ) * 1 * 0 2 ( 9 Η » S ) t 0 • 7 7 ( 3 Η 9 d » J 6 • 6 Η Ζ ) ,0 • 7 2 ( 3 Η f d * J 6 • 5 Η Z ) 〇 ( c ) ( A ) N 一 甲 基 — N -( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — t — 丁 基 二 苯 矽 甲 烷 氣 乙 基 4 一 ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 t 5 -C〕 吡啶甲基） 苯磺醯胺 和 ( B ) N 一 甲 基 — Ν — ( S )- 1 — 異 丁 基 — 2 — t — 丁 基 二 苯 矽 甲 烷 氧 乙 基 4 — (1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 5 • c〕 吡啶甲基） 苯磺醛胺 利 用 實 施 例 3 3 步 BEt m ( a ) 和 ( b ) 的 方 法 » 並 以 N — ( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 - t — 丁 基 二 苯 矽 院 氣 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 一 甲 基 眯 唑 〔4 » 5 — C ] lit 啶 甲 基 ) 苯 磺 醯 胺 為 原 枓 f 製 備 ( A ) N — 甲 基 — N -( S ) — 1 — 異 丁 基 — 2 — t — 丁 基 二 苯 矽 甲 烷 氧 乙 基 4 — ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 〔 4 ， 5 -c Κι啶甲基） 苯磺m胺 和 1 ( B ) N — 甲 基 —— Ν '( S )- -1 ：一 異 基 — ：2 — t — 丁 基 二 本 矽 甲 院 氣 乙 基 4 — (1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 [ 4 9 5 -c 3 吡啶甲基） 苯磺醛胺 持 位 異 檐 物 ( A ) 和 ( B ) 被 色 層 分 析 ( 矽 ： 5 % 醇 於 D C Μ 中 ) 分 離 0 特 位 異 構 物 ( B ) ： 黃 色 油 (最 後 步 驟 的 産 率 為 5 % ) i Γ ( C D C 1 3 ) 2 9 3 0 > 1 8 6 0 $ 2 2 5 0 -14 1- {請先聞讀背面之注意事項再滇"本頁) •裝· •打· .線. 甲 4(210Χ 297 公发） 199860 A 6 B6 五'發明說明ί ) 1 6 1 〇 f 1 5 8 5 f 1 3 3 5 c m" 1 d e 1 t a H (2 ：E ί C )Μ H z ；, C ：D C 1 3 ) 9 * 〇 3 ( 1 H » s ) * 8 • 3 2 ( 1 H t d t J 5 • 6 Η Z ) 9 7 • 6 8 ( 2 H » d t J 8 - 3 H z ) f 7 * 5 8 — 7 • 5 0 ( 4 H t m ) 9 7 • 4 2 — 7 • 2 8 ( 6 H » m ) » 7 • 0 3 ( 1 H t d 9 J 5 * 4 H z ) 1 6 • 9 4 ( 2 » Η t d ， J 8 • 0 H z ) t 5 * 2 9 ( 2 H > s ) » 4 * 1 1 — 4 • 0 7 ( 1 H t m ) 9 3 • 5 9 — 3 - 4 5 ( 2 Η m ) » 2 • 7 0 ( 3 H t S ) t 2 • 4 9 ( 3 Η » s ) * 1 • 4 5 — 1 • 2 3 ( 3 H t m ) f 〇 * 9 9 0 * 8 ί 9 H I s ) 1 0 • 8 2 ( 3 H t d t J 5 - 〇 H ζ ) $ 〇 8 0 ( 3 H t d 9 J 5 • 8 H 2 ) 0 d e 1 t a C (62. £ Μ H z , C L )C 1 i 3 ) 1 .53. 1 t 1 4 2 〇 2 $ 1 4 1 • 8 6 * 1 4 〇 • 4 〇 t 1 4 〇 • 2 2 1 1 3 9 • 8 1 » 1 3 9 • 1 7 霣 1 3 5 • 3 8 * 1 3 5 • 3 2 t ：1 3 3 * 2 2 t 1 2 » 9 • 6 6 9 1 2 7 * 9 2 t 1 2 7 » - 6 0 » 1 2 6 * 4 5； .* 1 0 4 • 5 5 1 6 4 • 6 4 t 5 6 • 4 3 » 4 6 • 6 1 1 4 6 • 0 2 > 3 7 • 4 3 2 9 • 〇 6 t 2 6 • 6 6 $ 1 4 • 2 7 t 2 2 • 9 2 9 2 2 • 〇 3 t 1 3 • 7 9 t 1 1 • 1 0 o 比較施實例 N 一 環 己 基 — N — 甲 基 4 — ( 1 H 一 咪 唑 c 4 t 5 一 c ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 醯 胺 -142- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •打· -線· 甲 4(210X 297W 沒） 199860 A 6 B6 五、發明説明ί ) 此化合物不包括在本發明内，只當成一比較施實例， 此化合物已被掲示於E P — A — 02606 1 3 C0

比較實施例 (a) N —琛己基一 N_甲基 4 一甲基苯醛胺 N —甲基環己胺（20ml, 0 . 15mol)和三 乙胺（22ml)於乾燥THF (100ml)中所形成 的冰溶液在榭拌之中以及氬氮之下被慢慢的加入P 一甲苯 S氛化物（2Qml. 〇. 1 5 m ο 1 ).形成白色沈澱 ,-除去.冰浴，在室溫之下棵拌2 4小時,，加入冰冷的2 Μ 氫氛酸（100ml)，分離有機僧，水溶液相用乙酸乙 酯（3x1 00ml)萃取，混合的有機層被鹽水（3χ 100ml)冲洗，以無水硫酸鎂乾燥，迥濾，蒸發，得 到粗酵胺産物，再以己烷結晶，得到N —琛己基—N_甲 基 4-甲基苯酵胺（30. 9S, 87%)的白色結晶 固體。熔點.70 - 71t： -14 3- 甲 4(210X297 公尨） ...................................* ..............装..............................打·：，.·:...................線. {請先閏讀背面之注意事項再填宵本百) 199860 a6 _^__B6 五、發明説明ί ) i • Γ • ( η U J 〇 1 ) 2 9 2 0 9 1 6 4 0 C τη 1 d e 1 t a C (2 5 0 Μ Η 2 :· C D C 1 3 ) 7 . 2 6 ( 2 Η 9 d t J 8 • 0 Η Z ) > 7 • 1 8 ( 2 Η » d I J 8 • 3 Η 2 ) ， 4 • 5 0 t 3 • 5 0 ( 1 Η > 2 b Γ m ) 3 • 0 8 一 2 • 6 8 ( 3 Η » b Γ m ) 9 2 » 3 7 ( 3 Η t s ) ， 1 • 9 3 一 0 * 9 3 ( 1 0 Η > b Γ m ) ( b ) N — 環 己 基 — Ν — 甲 基 4 — ( 1 Η 一 眯 唑 [ 4 ， 5 一 c ] 吡啶甲基） 苯醛胺 眯 唑 ( 4 1 5 — C ] 吡 啶 ( 2 . 6 0 g 9 0 • 0 2 m ο 1 ) 於 乾 燥 T Η F ( 2 0 0 m 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 t 在 m 拌 與 通 氬 氮 之 下 » 被 加 入 m ( 二 甲 基 矽 甲 烷 ) 醛 胺 ( 2 2 m 1 於 T Η F 中 的 1 Μ 溶 液 ) » 形 成 撤 細 的 沈 澱 • S 0 分 鐘 之 後 9 用 Ν 一 環 己 基 一 N 一 七 基 4 — 漠甲 基 苯 m 胺 ( 6 • 2 0 S * 0 • 0 2 m 〇 1 ) 於 Τ Η F ( 5 0 m 1 ) 中 所 形 成 的 溶 液 處 理 ， 讓 混 合 物 回 溫 到 室 溫 f 然 後 m 拌 過 夜 0 加 入 甲 醇 ( 1 m 1 ). 參 再 加 氺 參 用 乙 酸 乙 酯 ( 3 X 1 5 0 m 1 ) 萃 用 水 ( 2 ；x 1 0 0 m 1 ) 沖 洗 混 合 的 有 機 層 » 用 酸 鉀 乾 燥 t 除 去 溶 劑 » 得 到 粗 製 産 物 〇 f 1 a S h 色 m 分 析 ( f 1 a S h 矽 • 1 0 % 甲 醇 於 乙 酸 乙 酯 中 ) ， 接 餐 重 覆 施 予 分 皤 結 晶 ( 從 乙 酸 乙 酯 / D I P E 6 次 ) • 得 到 所 要 的 白 色 結 晶 固 體 的 特 位 異 携 物 N • 環 己 基 一 N — 甲 基 4 — ( 1 Η — 咪 唑 C 4 • 5 — C 吡 啶 甲 基 ) 笨 m 胺 ( 0 • 3 9 g • 5 % ) 0 -144- 請先閱讀背面之注音/事項再填寫本页) •裝· -打. •綠. 甲 4(210X297公尨） 199860 A 6 B6 五、發明說明（) 熔點 121 — 123t。 {請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 分析計算C2 ! Hz4 N4〇.◦. 6Hz 0 理論值 C 7 0.21 H 7.07 N 15.60 實際值 C 7 0.0 8 H 6.91 N 15.37 i.r. (KBr) 3080, 2930. 1615 cm-1 de 1 taH(250MHz. CDC13) 9. 17 ( 1 H , s ) , 8 . 42 ( 1 H , d , J 5 . 6 H z ) , 8

.03 (1H, s ) . 7. 37 ( 2 H , d, J 7 . 8 H z ) , 7. 2 7-7. 19 ( 3 H , m ) , 5 . 42 ( 2 H , s ) , 4. 50, 3. 37 ( 1 H , 2 b r m ) .2. 96, 2. 76 (3H, 2br s ) , 2 . 0 5 —1 . 02 ( 1 G H , b r , m ) 藥理實施例1 式I化合物抑制3 Η - P A F結今到人類血小板血發 膜能力乃藉由筒位·素標定和黎透技術而決定，血小板濃度 的資料得自醫院血庫，這些澴度（5 00 — 2500ml )的血小板被SORVALL RC3B (商標名稱）的 離心機以每分鐘800轉的速度處理10分鐘以除去内含 的血球細胞，接著對上層液用相同的離心機以每分鐘三千 的速度以除去血小板粒。含血小板較多的粒子再被懸浮於 一少置體積的缓衝溶液（1 50mM氛化銷、1 OmM的 -145- 甲 4(210X 297 公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明ί )

Tris、2mM的EDTA,pH 7. 5),分層為 F i c ο I 1 — Paque梯度，9m丨血小板濃縮液到 2ml 的 Ficol 1,用 SORVALL R T 6 0 Ο Ο的雞心機以毎分1 900轉離心1 5分鐘，此步SE除去 殘留的红血细胞和其它的非持異物質如來自製備物的淋巴 細胞。在血漿和F i co 1丨之間形成一帶狀的血小板被 除去，懸浮於上述的缓衝液，並採用SORVALL RT6000離心機以毎分鐘3000轉離心10分鐘。 呈粒狀的血小板被再懸浮於缓衝溶液（lOmMTr i s ,5mM 氛化鎂，2 m Μ E D T A , pH 7. 0)，於 液態気急速冷卻，再於室溫之下慢解凍以溶解血小板，後 面的步驟至少重覆3次，以確保達到適當的溶解。溶解的 血小板被SORVALL RT6000離心機以每分鐘 3000轉的速度離心10分鐘，再懸浮於缓衝溶液。後 面步驟再重覆2次，以確保除去任何可能水解化血小板活 化因子(P A F )痒受器的細胞血漿單白質。製備的血小 板膜可儲存在-7 0 t下。解貧之後，;該製镛的血小板膜 被SORVALL RT6000離心機以每分鐘三千轉 離心10分鐘，然後再懸浮於待評估的缓衝溶液。 評估作業乃製備一条列以事先選定的瀑度的拮抗劑的 Tx* i S缓衝溶液，毎一種溶液包含3 Η - PAF (0. 5 η Μ ； 1 - Ο - 〔3 Η〕十八基一 2 -乙睡基一sn-甘油基一 3 —磷醛基胺素，其待異活性為1 32C i/m -146- 甲4(210X 297公沒） ..................................、...............¾...............................iT:…...................*!. (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 199860 A6 B6 五、發明說明 ，一已知躉的測試 T Γ i S 缓 衝 溶 液 ( 1 0 m » P Η 7 * 0 i 0 2 5 積 為 1 m 1 0 添 加 1 0 0 U 液 ( 0 它 之 下 ) 以 促 進 其 培 __· ( C 1 ) 包 含 上 述 所 有 成 C 2 包 含 C 1 和 1 0 0 0 倍 控 制 組 — 起 與 測 試 樣 品 進 行 後 • 每 -— 種 溶 液 均 在 真 空 狀 A T Μ A N G F / C 濾 紙 F ， 迅 逮 用 5 m 1 的 冰 冷 ( 樣 品 的 殘 留 物 4 次 f 妷 /v*> 後 在 並 放 包 含 2 0 m 1 0 P T 的 瓶 中 » 用 液 體 閃 爍 計 數 器 與 拮 抗 劑 結 合 的 總 數 定 義 為 品 的 结 Mr S33 合 數 為 ，， T B »* 9 .性 m 结会:則 定瀵 為 N S B 百 分 比 可 用 下 式 定 義 ： % 抑 制 = C ( T B — T B A 其 中 持 異 結 合 S B = T B — 表 —* 的 结 果 顯 示 本 發 明 的 化 接 受 器 的 能 力 < 表 一 亦 表 示 甲 基 4 — ( 1 Η — 咪 唑 C 4 拮抗劑以及一數量充足的 Μ T r i s , 5mM的氛化金美 %的83八），配成最後的體 S的分離膜部份到上述每一溶 養作業。兩個控制的樣品，其 份（除了拮抗劑之外），以及 過量的未標示PAF,此兩種 行製備與培養。培養一小時之 態之下通過玻璃纖維製的WH 以分離已結合與未結合的P A 4 )的缓衝溶液冲洗毎一種 真空之下置於樣品碟上乾燥， I P Y H A S Ε Μ P幻爍液 計算其放射性。將測試樣品中 M T A Β ’’ ，從控制組C 1樣 來自控制織C 2樣品的非持異 ，’.每一®测試拮抗劑咋抑制

)/ S B〕X 1 0 0 N S B 合物實施例抑制3 H—PAF 比較實施例N—琛己基一N — ,5 — c〕吡啶甲基）苯醯胺 147- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公沒） 199860 A 6 B6 五、發明說明 的比較結果，此化合物（敘述於EP — A — 02606 1 3的一種PAF拮抗劑）並不在本發明的範圍之内。 表一：抑制2 H — PAF接受器結合的结果 實施例 1 6 8 17(B) 2 0(B) 3 3(B) 比較實施例 抑制2 H — PAF結合 I C s On Μ 3 0 0 5 0 4 0 8 0.015 0.06 10, 000 藥理實施例2 式（I)化合物的活性亦經由其能夠反轉被接種ΡΑ F的大鼠的高血壓的，力的體内試驗而得到證明。雄性的 :.S.:p -r .a e..：--D r w ,.1 ::e '.y -大鼠.（：3 0 0 — 3 5 0 g )被戊基巴比魯持納（22. 5mg/ks)和戊硫代^ 比妥（62. Sing/ks)的混合物麻醉，在頸部中央 剖開一條線，給氮管接上一條管子，讓動物自行呼吸，亦 在頸動脈套上一管子以测置血壓，此訊號啓動測置心跳的 速率器。兩根頸靜脈也被套上管子，其一為注入PAF. S—為投舆藥九潮試化合物。 -1 4 8 - ................................... ..............其.............................^' ..................^ {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公沒) 199860 ^ 五、發明説明ί ) {請先閲讀背面之注意事項再琪穽本頁} PAF的注射按l〇〇ng/kg/min,直到平 均血壓降到5 OmmHs。測試化合物以藥九方式投與， 其劑量依PAF所誘導的高血壓的降低有關，測量此種降 低尖峯•以及造成50%高血壓PAF反匾降低的劑量（ 〆 EDS 0),乃計算'内插直線而得知，結果列於表二。表二 也表示比較實施例N —琛己基_N —甲基4 一 （1H —眯 唑〔4, 5~c〕吡啶甲基）苯醯胺的結果，此化合物（ 敘述於£卩—八一0260613的一？八？拮抗劑）並 不包括在本發明的範圍内。 表二··抑制PAF誘導大鼠高血壓的結果 實施例 EDs〇(wg/kg i . v .) 1 7 B 3.1 2 Ο B 0.7 比較實施例 150 藥理實施例3 ： 使 用 經 過 改 ，良 的 Κ 〇 η z e tr t — •R o s s 1 e r 技 術 ( K 〇 η Ζ e t t Μ 和 R o s s 1 e Γ R i N a u η y m — S C h m ι d d e b • A Γ c h • E X P • P a t h 〇 1 • Ρ h a Γ τη a k o 1 • » 1 9 4 0 1 9 7 » 7 1 ) t 测 量 被 麻 醉 而 能 白 行 呼 吸 的 天 鼠 的 抑 制 P A F 誘 導 氰 管 擴 大 的 能 力 〇 用 m 基 甲 酸 酯 ( 1 • 6 g / k s 麻 醉 雄 D U η k i η 一 Η a Γ t Γ e y 天 Mr 鼠 • 在 頸 部 中 央 -14 9- 甲 4 (210X 297 公沒） 199860 A6 B6 五、發明説明ί ) 剖開一條線，給氣管套上一管子，以5—15m丨的相同 通氣量給予氣管毎分鐘40次的15mmHg的氮管膨脹 壓。在頸動脈套上一管子以测量血壓，此訊號啓動潮蛋心 跳的速率器。兩根頸靜脈也被套上管子，其一為注入PA F,另一為投與藥A测試化合物。40/ns/ks/m ί η的PAF在鹽水中與0. 25%的胎牛血漿蛋白經靜 脤注射以達到氣管膨脹颸增加100%,以決定氣管擴脹 效應。測試化合物在注射PAF之前的一小時便以口服投 與（10mg/kS),動物意識仍然清楚。測定抑制 PAF誘導氣管擴（EDs 〇>的百分率.结果列於表三。 表三：抑制天竺鼠PAF誘導氣管擴大的結果 實施例 ％抑制（10ms/ks口服） L-ί 0 B 9 4 3 3 Β 6 0 -15 0- 甲 4(210X297C尨) .................................. .............采..............................^ ................................^ {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

199860

六、申請專利範圍 1 . 一種I化合物

R5 I .N. R o/No Η -,或=C R 1 ; A 2 為=Ν -. 當A1和A1其中一者為氮原子時 氮原子；R代表氫， R 1和R 2分別為代表氫，鹵素， R3代表氫，C1 — 6烷基， R 4代表氫， R5代表氫，Ci—Cs烷基，C2_C6烯基，C ◦ Ci _C6 烷基，C02 Ci _C6 烷基，C3 _C8 環烷基； m是一從0到3的整數； Ζ 是—CRS R7 R3 基或一 CRS = CR7 R8 基 其中A1為=N —，= C = CH -或= CR2 另一者為則不 其中每一個R6 , R7或R8分別代表氫，Ci_C -1- 甲 4 (210X 297 公見) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 訂…,: •線· 199860 A I B7 C7 D7 六、申請專利範® 8 院 基 » C 1 — C 6 烷 氧 基 ( C 1 _ C 6 烷 基 ) > C 1 — C 6 院 氧 基 ( C Z — C 6 烯 基 )» 1 — C 6 烷 氣 基 ( C 1 — C 6 烷 氣 基 ( C 1 — C 6 院 基）， ( C 1 —— C 6 烷 基 ) 嗎嚇 基 » ( C 1 — C 6 院 基 ) 0 S i P h Z C 1 一 C 6 院 基 或 D 基 * 其 中 D 代 表 cH R3 !0 其中n代表一從0到3的整數，每一値R9 , R1C) ,RU 分別為氫，Ci _C6烷氣基；或者一種藥學上和動物 學上可接受的酸加成鹽或水合物。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中A1代表 =N-或= CH-。 3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中A2代表=N -或=C Η - 〇 4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中m代表Ο, 1 或2的整數。 5. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R6代表一氫 原子，一 Ct — Cs烷基，或一D基。 6. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R7代表一 C 1 — Ce 院基，—（Cl — C6 院基）OCl —C6 院基 -2- 甲4(210X 297公沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AT B7 199860_^_ 六、申請專利範® ,—(C ! -C6 烷基）O (Ci - c6 烷基），一 （c t — C6 烷基）OCz — Cs 烯基，-(C! — Ce 烷基 )嗎啦基，- CH2 OS i Ph2 Ci - C6 烷基或一 D 基。 7. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R8代表一氫 原子。 8. 如申讅專利範圍第1項的化合物，其中D代表 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) •裝. 其中η代表0, 1或2的整數。 9. 如申謓專利範圍第1項的化合物，其中R9代表一氫 原子或一OCi _C6烷基。 10. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 °代表 一氫原子或一 〇C 1 — C6院基。 1 1 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 1代表 一氫原子。 12. N — 1_甲己基 4 一 （1H — 2 —甲基苯並眯唑 甲基）_苯磺醛胺 N—1, 4 —二甲戊基 4 — (1H-2 —甲基苯並 咪唑甲基）一苯磺醛胺 N — 1—甲基一 3 —苯丙基 4 一 （1H — 2 —甲基 -3- •訂. -線.

甲4(210X 297公岸) 199860 _ D7 六、申諳專利範圍 苯並眯唑甲基）一苯磺醛胺 4 I 基 甲 苯胺 二 醯 - 磺 N苯 基 甲 睡 味 並 苯 基 甲- 2 I Η 基 甲 - 胺 N 0 - 磺 基苯 甲 I 苯 } 二 基 - 甲 N 唑 ;眯 並 苯 基 甲- 2- Η 4 基 甲 - 胺 N 酵 - 磺 基苯 乙 -苯 } 二 基 I 甲 唑 咪 並 苯 基 甲 Ν 2 Η 2 Ν S 基 苄 基 甲 唑 咪 並 苯 基 甲- 2 4 基 乙 氣胺 甲醒 - 磺 2 苯 Η (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 基 甲 - 胺 Ν 趦 I 磺 基苯 乙 -苯 } 二 基 - 甲 唑 眯 並 苯 基 甲 Ν 2 Η 2 Ν 4 基 乙 苯- 2- 基 苄 Η 2 甲 基 甲 唑 眯 並 苯 基 2 唑 眯 ，並 2 苯 - 基 Ν 甲 - 2 磺乙} 苯苯基 I 二甲 胺 0 4 基 甲胺 - 醯 Ν磺 - 苯 基 - Η 基 甲胺 I -0 2 Ν 磺 - - 苯 Η 基 I 1 丙 } ί 苯基 I 二 甲 4 - 唑 3 眯基 ，並丙 3 苯異 - 基 I Ν甲 Ν 1 2 4 Η 基 甲 唑 眯 並 苯 基 甲 基胺 乙醛 苯磺 - 苯 ) -基 } 氣基 甲 甲 二唑 - 眯 4 並 ,苯 3 基 ί 甲 胺 I -醯 2 2 磺 - -苯 Ν Η 4 Ν 2 - -基Η 丙 1 環 ί - -Ν 4 .基 乙胺 苯醛 } 磺 基苯 氣 -甲} 二基 - 甲 4唑 ，咪 3 並 ( 苯 - 基 2 甲 甲 4(210Χ 297公发） 199860 B7 C7 _ D7_ 六、申請專利範面 4N —環丙基一N-2 — （3, 4 —二甲氣基苯乙基 4 - (3H -眯唑基〔4, 5-c〕吡啶基甲基）一苯 磺醯胺 < N -環丙基一N — 2 - (3, 4 —二甲氣基）苯乙基 4 - (1H —眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）一苯 磺醯胺 _ N —環丙基一 N — 2 - (3, 4 —二甲氣基）苯乙 基 4 — (1H — 2 —甲基苯並咪唑甲基）一苯磺酵胺 -N - 1 , 2 —二苯乙基一 4 - (3H — 2 —甲基 眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）-笨磺m胺 ί N - 1 , 2 —二苯乙基一 4 — (1Η — 2 -甲基 眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）一苯磺醛胺 * Ν - 1 . 2 —二苯乙基一Ν —甲基 4 一 ( 3 Η - 2 —甲基咪唑基〔4, 5_c〕吡啶基甲基）一苯磺醛胺 Ν— 1, 2 -二苯乙基一N — 甲基 4 — (1H-2 一甲基味唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）一苯磺匿胺 N — ( S ) — 1_異丁基一 2 —甲氣基乙基 4一 (3H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）一 苯磺醯胺 /N — ( S ) 一 1—異丁基一2 -甲氣基乙基4 一 （1 Η — 2 —甲基眯唑基〔4, 5-c]吡啶基甲基）一苯磺 醛胺 Ν — ( S ) _1 一異丁基一 2 —乙氣基乙基4 一 （3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X297 公肩） 199860 B7 C7 _ D7_ 六、申請專利範面 Η — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）一苯磺 醯胺 ν Ν — ( S ) —1—異丙基_2 —乙氣基乙基 4 — (1 Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基 )—苯磺醛胺 T N - ( S ) -1 一異丁基一 2 —烯丙氣乙基 4 — (3Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基 )一苯磺醯胺 > Ν — ( S ) — 1 一異丁基一2—嫌丙氣乙基 4 - (1Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基 )一苯磺醯胺 ；! Ν - ( S ) —1 一 異丁基一2 — η — 丁氣乙 基4一 （3Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c]吡啶基甲 基）一苯磺醛胺 / Ν - ( S ) — 1—異丁基一2-η — 丁氣乙 基4 — (1Η_2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c]吡啶基甲 基）-苯磺醯胺 N — ( S ) — 1—異丁基一 2_η —丙氣乙 基4 — (3Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）一苯磺醯胺 ; Ν — ( S ) 一 1 —異丁基一2 — η — ‘ 丙氣乙 基4 一 （1Η — 2 —甲基眯唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）—苯磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂. •綠. 甲 4(210Χ 297公沒） 199860 g D7 六、申請專利範a "N - ( S ) 一1 一異丁基一 2 —乙氣甲氣乙 基甲 乙基 乙基 乙基 基啶 基啶 基啶 氣At氣吡 氣吡 丙 ί 丙 j 乙彳 烯 C 烯 C - C II - I 2 1 2 5 2 5 - 5 - - 基， 基 4 基4 丁4丁 C 丁 C 異 t 異基 異基 I 基 I 唑 I 唑 1 唑 1 咪 1 咪 I 咪 一基 I 基 } 基 } 甲 > 甲 R 甲 R - R I ( _ ( 2 ( 2 2 -2 - 4 )( 4 ) - 2 - 2 - I 胺 II I 胺 NI 按 N 基 I 基 N1 胺 N1 胺 NH 醛 NH Η 醯 ，*Η醛 二 基甲 Ν 基甲 Γ"Η酵ί.Η醯 3 磺！ 1 3磺 1 磺 乙基 7 乙基 3 磺 V 1 磺 'ν f 苯 i ί ί 苯 ^苯 >啶 }啶 ί 苯 ί 苯 II I II II 基¾基吡 - _ II 4 ) 4 4 ) 4 ) 氯卩 氣 3 4 ) 4 ) 基 基基 基基 乙 C 乙 C 基 基 基甲 基 基 唑 味 基 甲 甲 基 W Itt /—\ C - 5 乙甲 氣基 甲啶 氣吡 乙 3 1 C 2 -_ 5 基 ， 丁 4 異 C - 基 1 唑 - 味 } 基 S 甲 S 氣 甲 1 2 /|\ 1 2 1 基 丁 異 5 4 >* 基 唑 眯 基 甲 1 2 I Η 3 胺 醛 磺 苯 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) S 異 氯 甲 1 2 /IV 1 2 I 基 5 4 rL 基 唑 味 基 甲 - 2 I Η 基甲 乙基 基啶 氣吡 乙 ί—一 - C 2 - I 5 基 -丁4 異 ί - 基 1 唑 - 咪 } 基 苯 R 甲 胺 0 磺 甲 4 (210X 297 公沒） A7 199860 _ D7_ 六、申請專利範® 甲基）—苯磺醯胺 3 / N — 1 — η—丙基一 2 —乙氣基乙基 4一 (3Η — 2 -甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）— 苯磺醯胺 (B ) Ν — 1— η—丙基一 2 —乙氱基乙基 4 — (1 Η — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲基）一 苯磺醯胺 Ν - ( S ) -1—第二级一丁基一2 —乙氣 基乙基） 4 — (3Η — 2 —甲基眯唑基〔4,5-c] 吡啶基甲基）一苯磺醛胺 ,N - ( S ) —1—第二级一丁基一2_乙氣 基乙基） 4 — (1H-2 —甲基咪唑基〔4,5 — c] 吡啶基甲基）一苯磺醛按 .N - (S) —1—苄基一 2 —乙氣基乙基） 4 一 （3H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 — c〕吡啶基甲 基）一苯磺醛胺 ."N_ (S) —l—节基一 2_乙氣基乙基） 4 - (1H — 2 —甲基咪唑基〔4, 5 - c〕吡啶基甲 基）一苯磺醯胺 / N - ( S ) — 1—異丁基一 2 —嗎〇林乙基） 4 — (2 —甲基苯並咪唑基甲基）苯磺醯胺 N - ( S ) 一 1 一異丁基—2 —嗎〇林乙基） 4 - (3H-2 —甲基咪唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基） -8 - 甲4(210X 297 公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裏· •訂. •線. 199860 B7 D7 六、申請專利範® 苯 磺 醛 胺 U' /Ν - I (S ) -1 -異丁基- ~ 2 -媽淋乙基） 4 — ( 1 Η — 2 一 甲 基 咪 唑 c 4 > 5 一 C 3 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 醛 胺 r. ( A ) N 一 甲 基 — ( S ) 一 1 — 異 丁 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 ) 4 — ( 3 Η 一 2 — 甲 基 咪 唑 C 4 » 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 , N — 甲 基 — ( S ) 一 1 一 異 丁 基 一 2 — 乙 氣 乙 基 ) 4 一 ( 1 Η — 2 一 甲 基 味 唑 C 4 9 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 Ν — 甲 基 — N — ( S ) 一 1 — 異 丁 基 一 2 — 烯 丙 氣 基 乙 基 ) 4 一 ( 3 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 t 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 ν ! N 一 甲 基 — N — ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 — 烯 丙 氣 基 乙 基 ) 4 一 ( 1 Η — 2 一 甲 基 咪 唑 C 4 9 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 N — 甲 基 — N 一 ( S ) — 1 一 異 丁 基 — 2 η 一 丁 氣 乙 基 ) 4 一 ( 3 Η — 2 — 甲 基 咪 唑 C 4 » 5 — C ] 吡 啶 甲 基 ) 苯 磺 m 胺 V < N — 甲 基 一 N 一 ( S ) — 1 一 異 丁 基 一 2 — η — 丁 氣 乙 基 ) 4 — ( 1 Η — 2 — 甲 基 眯 唑 C 4 5 一 c ] at 啶 甲 基 ) 苯 磺 醯 胺 丨. N — 甲 基 — N — ( S ) 一 1 一 異 丁 基 — 2 — 9- 甲4(210X297 公肩） 199860 B7 C7 _ D7_ 六、申請專利範® η -丙氣乙基） 4 — (3Η — 2 —甲基咪唑〔4,5- c〕吡啶甲基）苯磺醯胺 — 甲基一Ν — ( S ) — 1—異 丁基一 2 — η —丙氣乙基） 4 -(1Η — 2 —甲基眯唑〔4， 5_c〕吡啶甲基）苯磺醛胺 -甲基一N — ( R ) — 1_ 異丁基一2- 烯丙氣乙基） 4 — (3H-2 —甲基眯唑〔4, 5 - c 〕吡啶甲基）笨磺醛胺 N —甲基一N — ( R ) — 1-異丁基一2 — 烯丙氣乙基） 4 — (1H - 2 —甲基眯唑〔4,5 — c 〕吡啶甲基）苯磺醯胺 ·, ·Ν —甲基一 N— ( S ) — 1—第二级 一丁基 一 2 -甲氣乙基） 4 — (3Η — 2 —甲基咪唑〔4, 5 —c〕吡啶甲基）苯磺醛胺 ,h B ) N -甲基 _N — ( S ) — 1—第二级一丁基 —2 —甲氣乙基） 4 - (1H — 2 —甲基咪唑〔4, 5 _c〕吡啶甲基）苯磺醯胺 N —甲基一 N — ( S ) -1—第二级一 丁基一 2 —乙氣乙基） 4 — (1 Η — 2 —甲基苯並咪唑甲基）苯 磺醯胺 Ν —甲基一N — (S) —1 一異 丁基一 2 —乙氣乙基） 4 — (1Η — 2 -甲基一5 —氟苯並咪唑 甲基）苯磺醛胺 -1 0- Τ4(2Ι0Χ 297 公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂· .線. AT 199860 C7 _ D7_ 六、申請專利範園 ΰ N -甲基一N - ( S ) -1 一異 丁基一 2 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一乙氧乙基） 4 一 （1 Η — 2 —甲基一6 —氟苯並咪唑 甲基）苯磺醯胺 Ν —嫌丙基一 N — ( S ) 一 1—異丁基一 2 —乙氣 乙基） 4 一 （1Η — 2 —甲基苯並咪唑甲基）苯磺酵胺 VN_異丁氣羰基一 N — ( S ) 一 1 一異丁基—乙— 乙氣乙基） 4 一 （1H — 2 —甲基苯並眯唑甲基）苯辑 醛胺 :N —異丁氣羰基—N — ( S ) 一 1 一異丁基 一 2 —乙氣乙基） 4 一 （3H — 2 -甲基眯唑〔4, 5 一 c〕吡啶甲基）苯磺醛胺 :N —異丁氧羰基一 N — ( S ) 一 1一異丁基 -2 -乙氣乙基） 4 - (1H- 2 —甲基眯唑〔4, 5 •訂· 一 c〕吡啶甲基）苯磺截胺 N —乙醛基一 N — ( S ) 一 1—異丁基一 2 —乙氣 乙基） 4 — (1H — 2 —甲基味唑〔4, 5 — c〕吡淀 甲基）苯磺醯胺 .線* N —甲基一N — ( S ) 一 1 一異丁基一 2 —乙氣乙 基） 4 — (1H — 2 -乙基眯唑〔4, 5 — c]吡啶甲 基）苯磺醯胺 :/ N — 甲基一 N — ( S ) 一 1 一異 丁基一 2 — t — 丁基二苯矽甲烷氣乙基） 4 一 （3H-2 —甲基咪 唑〔4, 5 — c〕吡啶甲基）苯磺匿胺 -1 1- 甲 4(210X297 公肩） AT199860 g _ D7 六、申請專利範圊 ~ : N —甲基一N — ( S ) — 1 一異 丁基一 2 — t— 丁基二苯矽甲烷氣乙基） 4 一 （1H — 2 —甲基眯 唑〔4, 5 — c]吡啶甲基）苯磺醯胺 或以上化合物之塩。 13. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、 8、9、 10、 11或12項的化合物，其係用於製備一 種用於治療或預防由血小板活化因子所引起的疾病或病變 的藥劑。 14. —種用於治療或預防由血小板活化因子所引起疾病 的藥學組成物，其偽包括如申請專利範圍第1、2、 3、 4、 5、6、 7、 8、 9、 10、 11 或 12 項的化合物 以及一種蕖學和/或動物學上可接受載體。 15. —種製備如申請專利範圍第1項式（I)化合物的 方法，該方法包括： (a)式（I I)化合物所代表的咪唑衍生物： N —η3 Ν I Η IX 其中A1 、A2 、 Rl 、R2和R3如申讅專利範圍第1 項定義，被一合適的鹼（例如氫化納，氫化鉀，雙（三甲 基矽甲烷）醛胺鈉或氫氣化鉀）處理，接著再被式I I I -1 2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· •訂·

•缘· *Ρ4(2Ι0Χ 297公沒） 199860 AT B7 C7 D7 六、申請專利範圊 化合物處理： L

R5 I ,Ν. 〇 其中R、R4、 R5 、m和Z如申請專利範圍第1項定義 ,L是氯、溴、碘、甲烷磺氣基、p —甲苯磺氣基或三氣 甲烷磺氣基；或 (b)處理一式（IV)被取代的二胺化合物

R= I R 〇 IV 其中 A1、A2、 R、 R1、 R2、 R4、 R5、m 和 Z 如申請專利範圍第1項定義，與一式（V)羧酸 V 其中R3如申請專利範圍第1項定義，或者其一合適的衍 -13- 甲 4(210X 297公尨) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂· •線· 199860 A I B7 C7 D7 六、申請專利範園 生物；和（c)選擇性的在步驟（a)或步驟（b)之後 ,以一或多數步驟方式，將式（I)化合物轉換成另一式 (I )化合物。 16. —種式（I I I)化合物 L

Γ11 其中R, R 4 , R 5 , m和Z如申讅專利範圍第1項定義 ，且L是氛，溴.碘，甲烷磺氣基、p —甲苯磺氧基或三 氟甲烷磺氣基。 17. —式（IV)被取代的二胺化合物 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •訂.

IV 其中 A1、A2、 R、R1、 R2、R4、 R5、m 和 Z 如申請專利範圍第1項定義。 18. —種製備如申請專利範圍第\ q項的式（IV)化 -14 - 甲4(210X 297 公沒） AT 199860 C7 _D7_ 六、申請專利範® 合物的方法，其包括在氫和觸媒如把或鉑的存在之下，邇 原被取代的式（XVI)的1, 2 —硝基胺而製備

XVI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 其中 A1,A2， R1, R2， R3, R4， {15,10和 Z如申請專利範圍第1項定義。 種披取代的式（XVI)的1, 2 —硝基胺 19

XVI R 4 , R 5 Z如申請專利範圍第1項定 義 和 訂 線 15- 甲 4 (210X 297公#)