TR2023019285A2

TR2023019285A2 - LIPOSOMAL HYDROGEL FORMULATIONS CONTAINING ETOFENAMAT AND ALOE VERA GEL AGAINST SOFT TISSUE DAMAGE

Info

Publication number: TR2023019285A2
Application number: TR2023/019285
Authority: TR
Inventors: Ye Sev Nc Ozakar Ruk; Nur Capkan Sena; Ozakar Emrah
Original assignee: Atatürk Üni̇versi̇tesi̇ Fi̇kri̇ Mülki̇yet Haklari Koordi̇natörlüğü Döner Sermaye İşletmesi̇
Filing date: 2023-12-28
Publication date: 2024-03-21

Abstract

Bu buluş, sporcularda (aynı zamanda spor yapan tüm bireylerde) görülen burkulma, çarpma, vurma ve gerilme gibi durumların sebep olduğu yumuşak doku travmalarının tedavisinde kullanılmak üzere bir non steroid anti inflamatuvar ajan olan Etofenamat etkin maddesinin lipozomlarının geliştirilmesi ve bu lipozomları Aloe vera yaprak jeli içeren hidrojel formülasyonları içerisinde hapsedilmesiyle elde edilen ve yumuşak doku travmalarında kullanıma yönelik geliştirilen yeni nesil topikal lipozomal hidrojel ilaç formülasyonu ile ilgilidir.This invention involves the development of liposomes of the active ingredient Etofenamate, a non-steroidal anti-inflammatory agent, to be used in the treatment of soft tissue traumas caused by situations such as sprains, impacts, hits and stretching seen in athletes (as well as all individuals who do sports) and using these liposomes with Aloe vera leaf gel. It is about the new generation topical liposomal hydrogel drug formulation obtained by encapsulation in hydrogel formulations and developed for use in soft tissue traumas.

Description

TARIFNAME YUMUSAK DOKU HASARINA KARSI ETOFENAMAT VE ALOE VERA JELI IÇEREN LIPOZOMAL HIDROJEL FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Bu bulus, bir non steroid anti inflamatuvar ajan olan Etofenamat etkin maddesinin formülasyonlari içerisinde hapsedilmesiyle elde edilen ve yumusak doku travmalarinda kullanima yönelik gelistirilen yeni nesil topikal lipozomal hidrojel ilaç formülasyonu ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Yumusak doku yaralanmalari genellikle agri ve fonksiyon kaybina neden olmaktadir. Tedavide genellikle non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAII) kullanilmaktadir. Bu ilaçlar, dünya genelinde en yaygin olarak reçete edilen ilaçlar arasindadir ve inflamasyonu azaltarak agri ve sisligi hafifletirler. Bununla birlikte oral alinan NSAII"Ierin sistemik yan etkileri de bulunmaktadir. Bu yan etkilerin azaltilmasi için topikal NSAII formülasyonlari önerilmektedir. Topikal NSAII'Ierin benzer anti-inflamatuar ve analjezik etkileri olmakla birlikte sistemik yan etki olusturma riski daha düsüktür. Farkli NSAII"Ierin ciltten farkli derecelerde emilme yetenegi oldugu ve bu yüzden sadece birkaç NSAII'nin topikal olarak terapötik amaçlarla kullanildigi bilinmektedir. Topikal NSAII'Ier genellikle bir ila iki hafta süreyle kullanilir ve özellikle yaralanmalar sonrasinda, yumusak doku agrilarinda ve romatizmal hastaliklarda etkilidir. Etofenamat, topikal olarak kullanilan NSAII'Ier arasinda yer almaktadir. Etofenamat analjezik, antiromatizmal, ates düsürücü ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir. Yüksek lipofilikligi ve iyi permeabilite sergilemesi etkinligini arttirmaktadir. Topikal preparatlar içerisinde sikça kullanilan Aloe vera bitkisinin yaprak içi jeli, anti-inflamatuar, antimikrobiyal ve yara iyilestirici özelliklere sahip oldugu bilinen en popüler bitkilerden biridir. Aloe vera'nin dokular üzerindeki etkileri, hücre göçünü, yenilenmeyi, çogalmayi ve büyümeyi uyararak doku tedavisinde önemli bir rol oynar. Cilt onariminda günümüzde topikal ürünlerin yeni ilaç tasiyici sistemler (lipozomlar gibi) ile birlikte formülasyonlari oldukça popüler hale gelmistir. Lipit tabakalardan olusan veziküller seklindeki Iipozomlar, ilaçlarin stabilizasyonunu saglar ve hedeflenen bölgelere tasinmasini kolaylastirir. Lipozomlarin avantajlari arasinda ilaçlarin çözünürlügünü arttirma, yan etkilerini azaltma ve özellestirilebilme yetenekleri sayilabilir. Teknigin bilinen durumunda kullanimda olan topikal formülasyonlar ciltten ilaçlarin penetrasyonundaki kisitlamalar ve iyilesme süresinin uzamasi hasta uyuncunu ve tedavi etkinligini olumsuz yönde etkilemektedir. Bu sorunlarin üstesinden gelmek için ilaç endüstrisi ve bilimsel arastirmalar yeni nesil topikal formülasyonlar (hidrojeller gibi) üzerinde çalismalar yapmaktadir. Hidrojel bazli topikal formülasyonlar ilaçlarin tasinmasi ve salinimini kontrol etme özelligine sahip polimerik yeni nesil topikal preparatlardir. Su absorplama yetenekleri ve biyolojik uyumluluklari sayesinde doku rejenerasyonu ve cilt iyilesmesi gibi cilt problemlerinde kullanimlari yayginlasmaktadir. Sporda sakatlanmalarin önlenmesi çok önemlidir ve bu sebeple arastirmalar yapilmakta, zaman ve çaba harcanmaktadir. Sakatlanmalarin önlenmesi, sporcularin yarismalara veya antrenmanlara katilmaktan vazgeçme durumlari gerçegi göz önüne alindiginda önemsenmelidir. Sadece sporcular degil ayni zamanda bugün toplumun büyük bir bölümü de egzersiz yapmaktadir. Ancak, uzun süreli egzersiz yapmak kaslar, baglar ve tendonlar gibi yumusak dokulara zarar verebilmektedir. Bu tarz spor yaralanmalari yumusak dokularin fonksiyonunu azaltirken agriyi da artirmaktadir. Yumusak doku yaralanmalari, patolojisi anlasilmis bir dizi durumu (burkulma, gerilme, çürük vs.) içermektedir. Bir dokudaki mekanik yük, dokunun gerilme direncini astiginda hücre hasari ve kanama meydana gelir. Bu, inflamasyonu kademeli olarak baslatir. Kas-iskelet sistemi yumusak doku yaralanmalari, özellikle sporla aktif olarak ugrasan yetiskinlerde de çok daha yaygindir. Kas-iskelet sistemi yumusak doku yaralanmalarinin klinik belirtileri arasinda lokal agri ve performans bozuklugu bulunmaktadir. Fiziksel muayenede, yaralanma bölgesinde sislik ve morarma gözlenmektedir. Yumusak doku yaralanmalarinda tedavide ilk olarak agri kesiciler genellikle reçete edilmektedir veya reçetesiz kullanimlari önerilmektedir. NSAII'Ier dünya genelinde yumusak doku yaralanmalari için en sik reçete edilen agri kesici ajanlardir. NSAII"Ierin yumusak dokularin yaralanmalari için kullanilmasinin temeli, agri ve sisligin inflamasyona bagli olmasi ve NSAII"Ierin inflamasyonu azaltmasi nedeniyle semptomlari iyilestirmesinden kaynaklanmaktadir. Akut kas- iskelet yaralanmalari dahil tüm akut agri durumlarinda siklikla reçete edilmektedirler. NSAII"Ier, benzer farmakolojik özellikler, benzer etki mekanizmalari ve benzer yan etkiler gibi ortak özellikler sergilemektedirler. Güvenlik açisindan degerlendirildiginde de en güvenilir ilaçlar arasinda yer almaktadirlar. Bir topikal formülasyonun etkili olabilmesi için öncelikle cilde nüfuz etmesi gerekmektedir. Ilaç cildin alt katmanlarina girdiginde kan dolasimina geçebilir veya daha derinlere, inflamasyonun oldugu bölgelere nüfuz edebilir. NSAII"Ierin oral yolla verilmesine kiyasla lokal yoldan uygulanmasi, analjezik ve anti- inflamatuar etkilerini desteklerken, söz konusu ciddi yan etkilerin potansiyel riskini azaltmaktadir. Topikal olarak uygulanan NSAII'Ier genellikle bir ila iki hafta süreyle kullanilmakla birlikte kas-iskelet sistemi agrilari, yumusak doku agrilari ve romatizmal hastaliklarda etkilidir. Topikal NSAII preparatlarinin kullanimiyla birlikte oral formülasyonlar için rapor edilen ciddi sistemik yan etkilerin önlenmesi beklenmektedir. Topikal uygulama, NSAII"Ierin gastrointestinal (GI) sistemde emilimleriyle iliskili istenmeyen etkilerin riskini azaltarak; hepatik ilk geçis etkisini azaltarak; asiri doz riskini azaltarak ve hasta uyuncunu artirarak istenmeyen etkilerin riskini azaltir. Teknigin bilinen durumunda; pek çok NSAII kesfedilmis olmasina ragmen, sadece birkaç tanesi topikal olarak terapötik amaçlarla kullanilmaktadir. Etofenamat, PG sentezini inhibe ederek analjezik ve anti-inflamatuar etki göstermektedir. Etofenamat, lokal semptomatoloji, arteriyopati, miyalji, nevralji, kontüzyon, gerilme veya burkulma gibi hareket sisteminin agrilarinin tedavisinde endikedir. Aktif bilesenin dogrudan uygulanmasinin mümkün olmadigi veya bir etki kaybinin söz konusu oldugu durumlarda, kozmetik ürünlerde aktif bilesen bir tasiyici sistem içerisinde verilebilir. Çözeltiler, jeller, emülsiyonlar, süspansiyonlar, toz preparatlar ve aerosoller günümüzde klasik ilaç uygulamalari olarak kabul edilmektedir. Teknikte klasik ilaç uygulamalarinda sik ve tekrarlanan dozda kullanimlar söz konusudur. Hastalikli bölgeye veya belirlenen hücre, doku ya da organa salimi gerçeklesen etkin maddenin hedef bölgede yogunlasmasi için kullanilan doz miktari önemlidir. Sisteme salimi gerçeklesen etkin maddenin yogunlasmasi için kullanilan dozun yeter miktarin altina düsmesi veya toksik düzeyin üstüne çikmasi esnasinda istenmeyen durumlar söz konusu olabilir. Bu istenmeyen durumlari konvansiyonel ilaçlar ve tedaviler ile saglamak mümkün degildir. Topikal formulasyonlar, cilt üzerine sürülerek veya ovularak uygulanan yagli veya yagsiz sivag ile hazirlanmis, oda sicakliginda yari kati, vücut sicakliginda yumusayan preparatlardir. Yari kati formülasyonlar, homojen görünüme ve yumusak kivama sahip olup, topikal ve sistemik ilaç uygulamasinda, uygulama yerinin korunmasinda ve hidrasyonunda kullanilmaktadirlar. Yari kati formülasyonlar viskozitesi, sicakligin artmasiyla düsme egiliminde oldugundan, isiyla tersinir sistemler olarak kabul edilirler. Bu grup preparatlar arasinda merhemler, kremler ve jeller genis uygulama alani bulmaktadir. Merhemler, cilt üzerinde kaplayici bir tabaka olusturan genel olarak yag bazli formülasyonlardir. Vücüdün isi ve su kaybini önlerler. Deri üzerinde yayilma özellikleri ise azdir. Krem, çözünmüs veya dagilmis bir veya daha fazla etkin madde içeren daha çok emülsiyon tipte hazirlanan yari kati formülasyonlardir. Yag içinde su ya da su içinde yag emülsiyonlari seklinde formülize edilmektedirler. Su içinde yag emülsiyonlari, suda çözünen ilaçlar için uygunken; yag içinde su emülsiyonlari ise yagda çözünen ilaçlar için uygundur. Jeller, bir jel yapici ajan ile su, aseton, alkol veya propilen glikolün kolloidal bir dispersiyonu olarak formüle edilmis organik makromoleküllerden olusan sistemlerdir. Bunlar isi ile karsilastiginda sivilasan, yagsiz ve tikayici özelligi olmayan yari kati formülasyonlardir. Jellerin hem uygulanmasi hem de yikanmasi kolaydir. Jeller tek fazli sistemde seffaf, iki fazli sistemlerdede ise opaklardir. Jeller, bulundurdugu sivi bilesenin dogasina bagli olarak temel olarak organojel veya hidrojel olmak üzere iki türe ayrilmaktadir. Topikal formülasyonlar için etkin madde seçiminde etkin maddenin fizikokimyasal ve biyolojik özellikleri, ürünün performansi ve üretilebilirligi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Dolayisiyla, dogru dozaj formu ve uygun ilaç konsantrasyonu seçmek önemlidir. Topikal formülasyonlar için yardimci madde seçiminde ise ilaç salimini ve krem viskozitesini kontrol eden, cilt geçirgenligini iyilestiren, ilaç formülasyon stabilitesini artiran, mikrobiyal üremeyi ve kontaminasyonu önleyen yardimci maddeler dikkate alinir. Doymus ve doymamis yag asitleri/yag asidi esterleri, hidrokarbonlar ve polioller penetrasyon artirici olarak veya viskozite düzenleyiciler olarak formülasyonlara katilmaktadir. Viskozite artiricilarin, topikal dozaj formunun ciltte tutulmasi ve ilaç penetrasyonu üzerinde önemli etkileri bulunmaktadir. Emülgatörler ise krem üretimi sirasinda emülsifikasyon sürecine yardimci olur ve ürünün raf ömrü boyunca fiziksel stabilitesini saglarlar. Bir emülsiyon formülasyonu gelistirildiginde, emülsifiye edici maddenin türü (anyonik, katyonik veya iyonik olmayan), hidrofilik-lipofilik dengesi (HLB), log P'si ve konsantrasyonu temel unsurlardir. Antioksidan seçimi ve konsantrasyonu, yalnizca farmakope bilgilerine göre nihai ürün üzerindeki etkinliginin test edilmesiyle belirlenmektedir. Formülasyonun kimyasal stabilitesini ve fiziksel uyumlulugu saglamak için tamponlayici ajanlarin kullanimasi gerekmektedir. Sonuç olarak eski teknik/yöntemdeki eksiklikler: J Konvansiyonel topikal formülasyonlarin irritasyon, zayif penetrasyon, immun yanit (alerji) ve düsük plazma konsantrasyonu görülme olasiliginin yüksek J Mevcut tedaviler ile kisisellestirilmis ya da daha düsük doz ile tedavi saglanamamasi, J Yumusak doku travmalarinin tedavisinde mevcut ilaç dozaj sekillerinde Etofenemat etkin maddesinin lipozomlarini Aloe vera yaprakjei ile birlikte bir hidrojel formülasyonunda içeren herhangi bir ilacin veya çalismanin literatürde olmayisi, J Mevcut tedavi seçeneklerinde bu 2 aktif bilesenin bir arada olmamasindan kaynakli ekonomik kayip, kullanicilarin her birini ya da kombinasyonlarini ayri ayri almak zorunda kalmalari, J Geleneksel topikal ürünlerdeki yüksek doz etkin maddelerin ya da bitkisel aktif bilesiklerin olusturdugu güvensizlik ve toksisite riskleri, J Ayni etkin madde ile daha düsük doz kullanarak ayni terapötik etkiyi J Mevcut dozaj sekillerimnde görülen stabilite problemleri, J Yumusak doku travmalarinin tedavisinde hem nanoteknolojinin hem de yeni nesil tasiyici yari kati sistemlerin bir arada olmayisi, J Günümüzde kullanimda olan topikal formülasyonlar ciltten ilaçlarin penetrasyonundaki kisitlamalar ve iyilesme süresinin uzamasi hasta uyuncunu ve tedavi etkinligini olumsuz yönde etkilemektedir. J Mevcut konvansiyonel ilaçlar ile etkin maddelerin cilde daha iyi penetre olmasini saglayamamak; tedavinin etkinligini arttiramamak, tedavi süresini kisaltamamak ve hastalarin günlük yasam standartlarini arttiramamak sayilabilir. Bulusun Açiklamasi Bu açiklamada, Etofenamat etkin maddesinin ve Aloe vera yaprak jeli içeren hidrojel formülasyonlari içerisinde hapsedilmesiyle elde edilen ve yumusak doku travmalarinda kullanima yönelik gelistirilen yumusak doku hasarina karsi etofenamat ve Aloe vera jeli içeren lipozomal hidrojel formülasyonlari hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida yazilan açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Mevcut bulus; yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren yumusak doku hasarina karsi etofenamat ve Aloe verajeli içeren lipozomal hidrojel formülasyonlari ile ilgilidir. Bulusun öncelikli amaci; Iipozom formunda olmasi sebebiyle konvansiyonel dozaj sekillerine kiyasla daha hizli etki baslangici sunmasinin yani sira yumusak doku travmalarinda ve agrilarinda hastalarinin daha düsük dozda, daha etkili ve daha az yan ve/veya toksik etki ile tedavi edilmelerini saglamaktir. Bulusun bir diger amaci; sporcularda (ayni zamanda spor yapan tüm bireylerde) ya da burkulma, çarpma, vurma ve gerilme gibi durumlarin sebep oldugu tüm yumusak doku travmalarinin tedavisinde kullanilmak üzere anti-inflamatuvar ve agri kesici özellikleri olan ve siklikla topikal olarak formülasyonlarda yer alan bir NSAII olan Etofenamat ile cilt dokusunu iyilestirici özellige sahip ve inflamasyon üzerinde yararli etkileri olan Aloe vera yaprak içi jelini bir arada içeren lipozomlarin hazirlanmasi ve bu lipozomlarin topikal yeni nesil ilaç tasiyici sistemlerden olan hidrojeller içerisinde tasinmasidir. Bulusun bir diger amaci; etkin maddelerden kaynakli toksik etkileri ve/veya yan etkileri en aza indirmek, yara iyilesmesini hizlandirmak, yara iyilesme süresini kisaltmak ve böylece hasta uyuncunu artirmaktir. Bir topikal formülasyonun etkili olabilmesi için öncelikle cilde nüfuz etmesi gerekmektedir. Ilaç cildin alt katmanlarina girdiginde kan dolasimina geçebilir veya daha derinlere, inflamasyonun oldugu bölgelere nüfuz edebilir. NSAII"Ierin oral yolla verilmesine kiyasla lokal yoldan uygulanmasi, analjezik ve anti- inflamatuar etkilerini desteklerken, söz konusu ciddi yan etkilerin potansiyel riskini azaltmaktadir. Topikal olarak uygulanan NSAII'Ier genellikle bir ila iki hafta süreyle kullanilmakla birlikte kas-iskelet sistemi agrilari, yumusak doku agrilari ve romatizmal hastaliklarda etkilidir. Topikal NSAII preparatlarinin kullanimiyla birlikte oral formülasyonlar için rapor edilen ciddi sistemik yan etkilerin önlenmesi beklenmektedir. Topikal uygulama, NSAII"Ierin gastrointestinal (GI) sistemde emilimleriyle iliskili istenmeyen etkilerin riskini azaltarak; hepatik ilk geçis etkisini azaltarak; asiri doz riskini azaltarak ve hasta uyuncunu artirarak istenmeyen etkilerin riskini azaltir. Teknikte pek çok NSAII kesfedilmis olmasina ragmen, sadece birkaç tanesi topikal olarak terapötik amaçlarla kullanilmaktadir. Bunun temel nedeni, bu maddelerin ilk olarak oral yöntemle kullanim için gelistirilmis olmalari ve siklikla yeterli emilim saglayacak uygun bir farmasötik formülasyon garantisi sunmamalarindan kaynaklanmaktadir. En sik reçete edilen topikal NSAII'Ier arasinda, Etofenamat ve Ibuprofen"i ayri ayri veya bir arada içeren içeren kremler, jeller ve losyonlar bulunmaktadir. Etofenamat, PG sentezini inhibe ederek analjezik ve anti-inflamatuar etki göstermektedir. Etofenamat, lokal semptomatoloji, arteriyopati, miyalji, nevralji, kontüzyon, gerilme veya burkulma gibi hareket sisteminin agrilarinin tedavisinde endikedir. Etofenamat, flufenamik asidin 2-(2-hidroksietoksietil) esteridir. In vivo olarak hizla flufenamik asite metabolize olmaktadir. Etofenamat lokal ve sistemik etkiler açisindan iyi tolere edilebilirlik ve ciltten penetrasyon gibi topikal anti-inflamatuar tedavilerde kullanilabilecek yeni maddelere öncülük etmesi amaciyla üzerinde yeni türevlendirmeler yapilmaktadir. Etkinligi muhtemelen kimyasal yapisi (karboksil grubu bulunmamasi ve yüksek lipofilisite, artan hidrofilisite) ve farmakolojik özellikleri (sadece siklooksijenaz degil, ayni zamanda lipoksijenazin da inhibisyonu) ile iliskilidir. Bazi bitki özleri, cilt dokusundaki matrisi koruyarak ve deride kolajen sentezini tesvik ederek cilt dokusunun elastikiyetini ve sikiligini etkileyebilmektedir. Bu sekilde cilt doku hasarlarinda kullanilan bazi bitkiler bulunmaktadir. Aloe vera da cilt dokusunda iyilestirici özellige sahip oldugu kanitlanmis bitki özlerindendir. Aloe vera, geleneksel olarak cilt problemlerinin (yaniklar, kesikler, böcek isiriklari ve egzamalar gibi) tedavisinde kullanilmaktadir. Bu kullanimi anti-inflamatuar, antimikrobiyal ve yara iyilestirici özelliklerinden ileri gelmektedir. Aloe vera bitkisinin yapraklarinin içindeki jel ise saydam jöle benzeri bir yapidir. Aloe vera yaprak jeli, mezofil hücrelerinden elde edilmekte ve bitkisel bir ilaç olarak kullanilmaktadir. Kalin ve sulu yapraklar, sapin üst kisminda kümeler halinde bulunmaktadir. Bugüne kadar, Aloe vera"ya çesitli terapötik endikasyonlar atfedilmistir, özellikle iyilestirici özellikleri ve cilt inflamasyonu üzerinde faydali etkileri bulundugu bildirilmistir. Birçok in vivo ve in vitro çalismada, Aloe vera'nin anti-inflamatuar, anti-artritik ve antibakteriyel aktivitesini gösterilmistir. Aloe vera, biyolojik olarak parçalanabilme ve biyobenzerlik özellikleri nedeniyle hasarli dokularin tedavisinde sikça kullanilmaktadir. Etkisini ise hücrelerin göçünü, yenilenmesini, çogalmasini ve büyümesini uyararak gösterir. Ayni zamana Aloe vera'daki biyoaktif bilesenlerin, antifungal, antiseptik, antiviral ve antioksidan özelliklere sahip oldugu bildirilmistir. Aloe vera jelinin akut inflamasyon üzerinde önemli bir azalma sagladigi rapor edilmistir. Aloe vera'nin anti-inflamatuar etkisi glukomannan ve acemannan kaynaklidir. Bu bilesikler antimikrobiyal özelliklere sahiptir. Doku iyilesmesini hizlandirdigi ve bagisiklik sistemi hücrelerini uyarici etkilere sahip oldugu bildirilmistir. Bu jelin anti-inflamatuar etkisi sadece agri ve inflamasyonu hafifletmekle kalmaz, ayni zamanda iyilesme sürecini de hizlandirmaktadir. Bu jelin yara iyilestirici etkileri için farkli mekanizmalar öne sürülmüstür. Bunlar arasinda yaranin nemli kalmasini saglamak, epitelyal hücre göçünün artmasi, kolajenin daha hizli olgunlasmasi ve inflamasyonun azalmasi yer almaktadir. Aloe vera ile yapilmis pek çok yeni nesil ilaç tasiyici sistem formülasyonlari literatürde bulunmaktadir. Topikal ilaç tasiyici yeni sistemler (nanoemülsiyonlar, lipozomlar gibi), hedeflenen bölgeye dogrudan terapötik etki saglayarak istenmeyen sistemik yan etkileri potansiyel olarak azaltabilirler. Yeni ilaç tasiyicisi olarak bu formülasyonlari (özellikle topikal uygulamalarda) kullanima yönelik artan bir ilgi bulunmaktadir. Bu yeni ilaç tasiyici sistemler, cilt dokusu dahil olmak üzere biyolojik zarlari geçmek için damlaciklardaki herhangi bir ilacin veya molekülün verimliligini artirmaktadirlar. Nano yapili lipid tasiyicilar (NLC), lipozom, niozom, etozomlar ve kati lipid nanopartiküller (SLN) gibi yeni ilaç tasiyici sistemler ile ilaçlarin güvenli ve etkili bir sekilde tasinmasi gerçeklestirilebilmektedir. Günümüzde antioksidanlarin, peptitlerin, büyüme faktörlerinin ve bitkisel kökenli bilesenlerin, yeni ilaç tasiyici sistemler içerisinde uygulanmasi giderek artmaktadir. Bu yeni nesil ilaç tasiyici sistemler arasinda veziküler sistemler (lipozomlar, niozomlar, transferzomlar, etozomlar, novazomlar), mikropartiküller. nanopartiküller (kati polimerik partiküller; mikroküre, mikrokapsül, nanoküre, nanokapsül, nanokristaller), lipit nanopartiküller (kati lipit nanopartiküller ve nanoyapili Iipit tasiyicilar), mikroemülsiyonlar ve nanoemülsiyonlar yer almaktadir. Bitkisel kökenli bilesenlerin kozmetik formülasyonlarda kullaniminda lipozom, fitozom, transferzom, nanoemülsiyon, nanopartikül, mikroemülsiyon, nanokristal, kübozomlar ve mikrosüngerler ile yapilmis çalismalar literatürde bulunmaktadir. Küçük boyutlarindan dolayi bu nanoparçaciklar "pürüzlü" cilt yüzeyinden geçebilir ve bu sayede aktif maddelerin penetrasyonunu artirmaktadir. Bu sistemler kullanilarak ciltten su kaybi engellenebilmekte, onarici etki ile birlikte vitaminlerin stabilitesinin korunmasi da saglanmasi mümkün olabilmektedir. Lipozom, Lipos (yag) ve Soma (beden) kelimelerinden olusan Yunanca bir kelimedir. Lipozom, bir fosfolipitten olusan, küresel yapida etkili ilaç tasima ve hedefleme için en iyi adaylardan biri olarak kabul edilmektedir. Lipozomlar, hedeflenen ilaç tasima için en yaygin ve en çok arastirilan nano tasiyicilardan biridir. Terapötik bilesikleri stabilize etmesi, hücrelere ve dokulara ilaçlarin geçisini artirmasi ve bilesiklerin vücut içinde hedeflenen bölgelere dagilimini iyilestirmesi sebebiyle çesitli biyomedikal uygulamalarda kullanilmaktadir. Nano boyutlari, amfifilik karakterleri ve biyolojik olarak uyumlu olmalari nedeniyle yaygin bir sekilde kullanilmaktadirlar. Lipozomlarin lipofilik ve hidrofilik bilesikleri hapsedebilme özelligi, çesitli ilaçlarin bu veziküller tarafindan kapsüllenebilmesini saglamaktadir. Hidrofobik moleküller çift tabaka zarina yerlestirilirlerken, hidrofilik moleküller sulu merkeze hapsedilebilirler. Lipozomlar diger nano tasiyicilara göre birçok potansiyel avantaja sahip olan veziküler nanosistemlerdir. Lipozomlarin bu avantajlari arasinda; J En kapsüle edilen ilaçlarin çözünürlügünü artirma, J Ilaçlarin saklanma kosullarini iyilestirme ve uygulama sirasinda kimyasal ve biyolojik stabilitesini saglama, J En kapsüle edilen ilaçlarin yan etkilerini ve toksisitesini azaltma, etkinlik ve terapötik indekslerini iyilestirme, J Hedeflendirme için özel yüzey ligandlariyla kimyasal olarak degistirilebilme, J Biyobozunur ve biyouyumlu olma yetenekleri sayilabilir. Lipozomal tasiyicilar topikal ilaç tasima konusundaki potansiyelleriyle öne çikmaktadirlar. Topikal dozaj formlarinin formülasyonlarinda amaç, ilacin cilt içinde veya cilt tarafindan yeterli sekilde penetre olmasini saglayan ilaç tasiyicilarini kullanmaktir. Bu, lokal etkileri artirmak ve sistemik etkileri en aza indirmek veya yeterli emilimi saglamak amaciyla gerçeklestirilmektedir. Topikal lipozom formülasyonlari, geleneksel formülasyonlara göre daha etkili ve daha az toksiktir. Ciltte meydana gelen dermatit ve topikal yaralar gibi rahatsizliklar için, hidrojel kullanimi mevcut yasanan sorunlarin üstesinden gelmek için bir alternatif olarak ortaya çikmaktadir. Hidrojel formülasyonu, nanoparçacik-stabilize lipozomlarin yapisal bütünlügünü korumasinin yani sira kontrol edilebilir viskoelastisite ve ayarlanabilir lipozom salinim hizina izin vermektedir. Hidrojeller, ilaçlari hedeflenen bölgelere ulastirmak, ilaç salimini kontrol etmek üzere tasarlanmis "akilli" ilaç tasiyici sistemlerden biridir. Hidrojeller kovalent baglar, hidrojen baglari veya iyonik baglar gibi zayif çekme kuvvetleriyle bir arada tutulan üç boyutlu polimer aglaridir. Hidrojeller su ve diger uygun çözücülerde sisme yetenegi göstermekle birlikte jel yapisi içinde kendi agirliginin %10'unu asan miktarda su absorplama ve tutma kabiliyetine sahiptirler. Su absorplama yetenegi, hidrojellerin etkin maddeleri hapsedebilmesini ve hizli bozunmadan korunabilmesini saglar. Bu da onlari farmasötik ve tibbi amaçlar için kullanisli araçlar haline getirmektedir. Su içerigi polimer konsantrasyonuna bagli olarak kimyasal veya fiziksel yöntemlerle hazirlanabilirler. Biyoyararlanim ve biyolojik olarak parçalanabilme özellikleri nedeniyle tibbi ve farmasötik alanlarda yaygin olarak kullanilmaktadirlar. Hidrojellerin sahip olduklari üstün özellikleri (özellikle gözenekli yapilari), yüklenmis ilacin sürekli salimi gibi ilaç tasiyici sistem uygulamalarinda büyük avantaj olusturmaktadir. Uygun bir salim mekanizmasiyla etkin maddelerin yüksek oranda lokal konsantrasyonu; difüzyon, sisme, kimyasal veya çevresel uyaranlara bagli olarak uzun süreler korunur. Hidrojeller, epidermal cilt dokusunun onarimi ve rejenerasyonu için ideal ilaç tasiyici sistemler olarak kabul edilirler. Hidrojeli olusturan iskelet yapi, hücrelerin hapsedildigi matrisler/iskelet yapilari olarak faaliyet görür ve bu durum da hücrelerin büyümesine ve çogalmasina izin vererek hasarli dokularin onarilmasi saglanir. Hidrojellerin avantajlari arasinda yüksek su içerikleri sayesinde dogal dokuya çok benzer bir esneklik derecesine sahip olmalari, ilaç veya besin maddelerinin zamaninda salimini saglamalari, biyouyumlu olmalari, biyolojik olarak parçalanabilmeleri ve enjekte edilebilmeleri, pH, sicaklik veya metabolit konsantrasyonundaki degisiklikleri algilayabilme yetenegine sahip olmalari yer almaktadir. Hidrojeller ayrica kolay modifiye olma yetenegine de sahiptirler. Hidrojellerin farmasötik uygulamalarda yaygin olarak kullanilmalarini saglayan temel özellikleri hem yapisal olarak hem de mekanik olarak dogal hücre disi matriks ile benzerlik göstermelerinden kaynaklidir. Bu nedenle, doku rejenerasyonu sirasinda hücrelere destek saglayan bir ilaç tasiyici sistem olarak kullanilabilirler ve etkin maddenin tasiyicisi olarak kullanilabilirler. Vücuttaki hücreler gibi, su absorpsiyonunu tesvik ederek sismis jel benzeri kati yapilar olustururlar. Hidrojellerin ag yapilari sayesinde sahip olduklari elastik özelligin, implantasyon sonrasi çevre dokulara tahrisi en aza indirdigi tespit edilmistir. Hidrojel yüzeyi ile vücut sivisi arasindaki düsük arayüzey gerilimi, protein adsorpsiyonunu ve hücre yapismasini en aza indirir, böylece negatif bir immün reaksiyon olasiligini azaltir. Hidrojellerin hazirlanmasinda kullanilan birçok polimerin (örnegin poliakrilik asit, polietilen glikol ve polivinil alkol) mukoadezif ve biyoadezif özellikleri, ilacin ciltte daha uzun süre kalmasini saglar ve böylece doku geçirgenligini artirir. Cilt onariminda günümüzde topikal ürünlerin yeni ilaç tasiyici sistemler (lipozomlar gibi) ile birlikte formülasyonlari oldukça popüler hale gelmistir. Lipit tabakalardan olusan veziküller seklindeki lipozomlar, ilaçlarin stabilizasyonunu saglar ve hedeflenen bölgelere tasinmasini kolaylastirir. Lipozomlarin avantajlari arasinda ilaçlarin çözünürlügünü arttirma, yan etkilerini azaltma ve özellestirilebilme yetenekleri sayilabilir. Bu sorunlari ortadan kaldirmak için etkin maddenin dozunu azaltan, dozlama araligini uzatan, yan ve toksik etkileri azaltan ve/veya ortadan kaldiran, etkin maddeyi hedef bölgeye ulastiran ilaç tasiyici sistemlerin (nano ilaç tasiyici sistemler gibi) günümüzde kullanimi giderek yayginlasmaktadir. Gelismis bu ilaç tasiyici sistemler sürekli etki saglamak, geçimsiz bilesenleri ayni formülde verebilmek, aktif bilesenlerin stabilitesini artirmak, maddelerin irritan özelligini azaltmak ve deriye penetrasyonunu arttirmak gibi benzersiz özelliklere sahip olabilmektedir. Bulus ile sporcularda (ayni zamanda spor yapan tüm bireylerde) görülen burkulma, çarpma, vurma ve gerilme gibi durumlarin sebep oldugu yumusak doku travmalarinin tedavisinde kullanilmak üzere anti-inflamatuvar ve agri kesici özellikleri olan ve siklikla topikal olarak formülasyonlarda yer alan bir NSAII olan Etofenamat ile cilt dokusunu iyilestirici özellige sahip ve inflamasyon üzerinde yararli etkileri olan Aloe vera yaprak içi jelini bir arada içeren lipozomlarin hazirlanmasi ve bu lipozomlarin topikal yeni nesil ilaç tasiyici sistemlerden olan hidrojeller içerisinde tasinmaktadir. Ayrica, etkin maddelerden kaynakli toksik etkileri ve/veya yan etkileri en aza indirilip, yara iyilesmesini hizlandirilip, yara iyilesme süresi kisaltilip ve böylece hasta uyuncu artirilmaktadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda gelistirilen formülasyon tercihen Tablo 1 ve Tablo 2'de verilen miktarlara uygun olarak asagida belirtilen en az bir yardimci madde içermektedir: J Yumurta fosfatidilkolini, lesitin, stearik asit, setil palmitat, soya fasulyesi fosfatidilkolini, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilkolin, kardiyolipin, fosfatidilinositol, fosfatidik asit, fosfatidilgliserol, yumurta fosfatidilkolini veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir kati lipit (daha tercihen soya fasulyesi fosfatidilkolin; Tablo 1); J Setil palmitat, kolesterol, hindistan cevizi yagi, setostearil alkol, stearik asit, gliserol, lesitin, etil oleat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir kati lipit (daha tercihen kolesterol; Tablo 1); J Glikoz çözeltisi dekstroz çözeltisi, sodyum klörür çözeltisi, mannitol çözeltisi, sodyum bromür çözeltisi veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az süspande edici ajan (daha tercihen kolesterol; Tablo 1); çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha J Jelatin, Pullulan, Pektin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Maltodekstrin, Hidroksi propil metil seIüIoz (HPMC), HPMC E 15, HPMC E 50, HPMC K100, Hidroksi etil seIüIoz (HEC), Karboksi metil seIüIoz (CMC), Sodyum karboksi metil seIüIoz (NaCMC), Metil seIüIoz (MC), Agar Agar, Ksantan zamki, Arap zamki, Karnauba mumu, Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol 980, 6000 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir jel yapici ajan (daha tercihen çapraz bagli akrilik asit polimeri Carbopol 980; J Ultra saf su (Tablo 2) içermektedir. Tablo 1. Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Etofenamat 0,5-10,0 Soybean phosphatidylcholin 1,0-10,0 Kolesterol 0,5-10,0 Glikoz çözeltisi (%5a/h) 75,0-99,0 Sodyum lauril sülfat 0,01-5,0 Klororform kullanilip buharlastirildigi için agirliga etkisi bulunmamaktir Metanol kullanilip buharlastirildigi için agirliga etkisi bulunmamaktir Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) suspande halde Lipozom formulasyonu Aloe vera yaprakjeli 0,5-15,0 Çapraz bagli akrilik asit polimeri _ (Carbopol 980) 0'01 5'0 Sodyum hidroksit qs (yeterli miktarda) Ultra saf su 25,0-99,5 Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen lipozom formülasyonu; Etofenamat, soya fasulyesi fosfatdilkolini, Kolesterol, Glikoz çözeltisi (%5a/h) ve Sodyum lauril sülfat içermektedir (Tablo 1). Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen lipozom bazli hidrojel formülasyonu; %3 a/h Etofenamat içeren süspande halde Lipozom formülasyonu, Aloe vera yaprakjeli, Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol 980) ve Sodyum hidroksit içermektedir (Tablo 2). Bulusun örnek bir uygulamasinda gelistirilen lipozom formülasyonu su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir (Tablo 1): Yeterli miktarda soybean, phosphatidylcholin ve kolesterol 50 mL'lik bir balon içerisine alinir. Üzerine 1,5 mL kloroform ve 0,5 mL metanol eklenir. dakika vortekslenir. 3 dakika 40 °C' de 60 rpm'de rotovaporda organik solvanlar uçurulur. Cam balon üzerine 1 mL %5 a/h glikoz çözeltisi eklenir. 1000 rpm'de 1 saat karistirilir. dakika vortekslenir. dakika % 60 güç uygulanarak sonikasyon yapilir. Lipozomlar elde edilir. mg Etofenamat ve 5 mg SLS bir cam viyale aktarilir. Bu cam viyal üzerine 0,5 mL etanol eklenir. 2 dakika vortekslenir. Bos lipozomlar içerisine bu viyal ilave edilir. 2 dakika vortekslenir. 1 dakika 40 °C"de 60 rpm'de rotovaporda organik solvan uçurulur. Etofenemat içeren süspande halde lipozomlar elde edilmis olur. Bulusun örnek bir uygulamasinda gelistirilen Etofenamat lipozomlarini ve Aloe vera yaprak jelini içeren hidrojel formülasyonu su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir (Tablo 2): mL'lik bir beher içerisine yeterli miktarda HPMC ve NaCMC tartilir. Üzerine Etofenamat içeren lipozom formülasyonu eklenir. 1000 rpm'de 1 saat karistirilir. Yeterli miktar Aloe vera yaprak jeli bu behere eklenir ve 1000 rpm'de 1 saat karistirilir. Etofenemat lipozomlarini içeren Aloe vera hidrojel formülasyonu elde edilmis TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR DESCRIPTION LIPOSOMAL HYDROGEL FORMULATIONS CONTAINING ETOPHENAMATE AND ALOE VERA GEL AGAINST SOFT TISSUE DAMAGE Technical Field This invention relates to a new generation topical liposomal hydrogel drug formulation obtained by entrapping the active ingredient Etofenamate, a non-steroidal anti-inflammatory agent, in formulations and developed for use in soft tissue traumas. State of the Art Soft tissue injuries generally cause pain and loss of function. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are generally used in treatment. These drugs are among the most widely prescribed drugs worldwide and relieve pain and swelling by reducing inflammation. However, oral NSAIDs also have systemic side effects. Topical NSAID formulations are recommended to reduce these side effects. Although topical NSAIDs have similar anti-inflammatory and analgesic effects, they have a lower risk of systemic side effects. It is known that different NSAIDs have different levels of absorption through the skin and therefore only a few NSAIDs are used topically for therapeutic purposes. Topical NSAIDs are usually used for one to two weeks and are especially effective after injuries, soft tissue pain and rheumatic diseases. Etofenamate is among the topically used NSAIDs. Etofenamate has analgesic, antirheumatic, antipyretic and anti-inflammatory properties. Its high lipophilicity and good permeability increase its effectiveness. The gel inside the leaf of the Aloe vera plant, which is frequently used in topical preparations, is one of the most popular plants known to have anti-inflammatory, antimicrobial and wound healing properties. The effects of Aloe vera on tissues play an important role in tissue treatment by stimulating cell migration, renewal, proliferation and growth. In skin repair, formulations of topical products with new drug delivery systems (such as liposomes) have become quite popular today. Liposomes, which are vesicles formed from lipid layers, provide stabilization of drugs and facilitate their transport to targeted areas. The advantages of liposomes include increasing the solubility of drugs, reducing their side effects and their ability to be customized. In the current state of the art, topical formulations in use have limitations in the penetration of drugs through the skin and prolonged healing times, which negatively affect patient compliance and treatment efficacy. In order to overcome these problems, the pharmaceutical industry and scientific research are working on new generation topical formulations (such as hydrogels). Hydrogel-based topical formulations are polymeric new generation topical preparations that have the ability to transport and control the release of drugs. Thanks to their water absorption ability and biocompatibility, their use in skin problems such as tissue regeneration and skin healing is becoming widespread. Preventing injuries in sports is very important and for this reason, research is being conducted and time and effort are being spent. Preventing injuries should be considered important, considering the fact that athletes give up participating in competitions or training. Not only athletes, but also a large part of society today exercise. However, long-term exercise can damage soft tissues such as muscles, ligaments and tendons. Such sports injuries reduce the function of soft tissues and increase pain. Soft tissue injuries include a series of conditions (sprains, strains, bruises, etc.) whose pathology is understood. When the mechanical load on a tissue exceeds the tensile strength of the tissue, cell damage and bleeding occur. This gradually initiates inflammation. Musculoskeletal soft tissue injuries are much more common, especially in adults who are actively involved in sports. Clinical symptoms of musculoskeletal soft tissue injuries include local pain and performance impairment. Physical examination reveals swelling and bruising in the area of the injury. In soft tissue injuries, painkillers are usually prescribed first or recommended for use without a prescription. NSAIDs are the most commonly prescribed painkillers for soft tissue injuries worldwide. The basis for the use of NSAIDs for soft tissue injuries is that pain and swelling are due to inflammation, and NSAIDs improve symptoms by reducing inflammation. They are frequently prescribed for all acute pain conditions, including acute musculoskeletal injuries. NSAIDs exhibit common features such as similar pharmacological properties, similar mechanisms of action, and similar side effects. They are also among the most reliable drugs when evaluated in terms of safety. In order for a topical formulation to be effective, it must first penetrate the skin. When the drug enters the lower layers of the skin, it can pass into the bloodstream or penetrate deeper into areas of inflammation. Compared to oral administration of NSAIDs, local application supports analgesic and anti-inflammatory effects while reducing the potential risk of these serious side effects. Topically applied NSAIDs are usually used for one to two weeks and are effective in musculoskeletal pain, soft tissue pain, and rheumatic diseases. It is expected that the serious systemic side effects reported for oral formulations will be prevented with the use of topical NSAID preparations. Topical application reduces the risk of adverse effects associated with absorption of NSAIDs in the gastrointestinal (GI) tract; reduces the risk of hepatic first-pass effect; reduces the risk of overdose and increases patient compliance. Although many NSAIDs have been discovered in the state of the art, only a few are used topically for therapeutic purposes. Etofenamate exhibits analgesic and anti-inflammatory effects by inhibiting PG synthesis. Etofenamate is indicated for the treatment of local symptomatology, arteriopathy, myalgia, neuralgia, contusion, strain or sprain pains of the locomotor system. In cases where direct application of the active ingredient is not possible or a loss of effect is possible, the active ingredient in cosmetic products can be administered in a carrier system. Solutions, gels, emulsions, suspensions, powder preparations and aerosols are currently accepted as classical drug applications. It is used. In classical drug applications, there are frequent and repeated doses. The dose amount used for the active substance released to the diseased area or the determined cell, tissue or organ to concentrate in the target area is important. Unwanted situations may occur when the dose used for the concentration of the active substance released into the system falls below the sufficient amount or exceeds the toxic level. It is not possible to provide these unwanted situations with conventional drugs and treatments. Topical formulations are preparations prepared with oily or oil-free plasters applied by spreading or rubbing on the skin, semi-solid at room temperature and softening at body temperature. Semi-solid formulations have a homogeneous appearance and soft consistency, and are used in topical and systemic drug application, protection of the application area and hydration. Semi-solid formulations are considered to be thermo-reversible systems because their viscosity tends to decrease with increasing temperature. Among these groups of preparations, ointments, creams and gels have a wide range of applications. Ointments are generally oil-based formulations that form a coating layer on the skin. They prevent the body from losing heat and water. They have little spreading ability on the skin. Creams are semi-solid formulations that contain one or more dissolved or dispersed active ingredients and are mostly prepared as emulsions. They are formulated as water-in-oil or oil-in-water emulsions. While oil-in-water emulsions are suitable for water-soluble drugs, water-in-oil emulsions are suitable for oil-soluble drugs. Gels are systems consisting of organic macromolecules formulated as a colloidal dispersion of water, acetone, alcohol or propylene glycol with a gelling agent. They are semi-solid formulations that become liquid when exposed to heat, are oil-free and non-occlusive. Gels are easy to apply and wash off. Gels are transparent in single-phase systems and opaque in two-phase systems. Gels are basically divided into two types, organogel or hydrogel, depending on the nature of the liquid component they contain. In the selection of active ingredients for topical formulations, the physicochemical and biological properties of the active ingredient have an important effect on the performance and manufacturability of the product. Therefore, it is important to choose the right dosage form and appropriate drug concentration. In the selection of excipients for topical formulations, excipients that control drug release and cream viscosity, improve skin permeability, increase drug formulation stability, and prevent microbial growth and contamination are taken into consideration. Saturated and unsaturated fatty acids/fatty acid esters, hydrocarbons, and polyols are added to formulations as penetration enhancers or viscosity regulators. Viscosity enhancers have important effects on the retention of topical dosage forms on the skin and drug penetration. Emulsifiers assist the emulsification process during cream production and ensure physical stability of the product throughout its shelf life. When an emulsion formulation is developed, the type of emulsifier (anionic, cationic, or nonionic), its hydrophilic-lipophilic balance (HLB), log P, and concentration are essential elements. The choice and concentration of antioxidants are determined only by testing their effectiveness on the final product according to pharmacopoeial information. Buffering agents must be used to ensure chemical stability and physical compatibility of the formulation. As a result, the deficiencies in the old technique/method: J Conventional topical formulations have a high probability of irritation, poor penetration, immune response (allergy) and low plasma concentrations J Inability to provide personalized or lower dose treatment with current treatments, J In the treatment of soft tissue traumas, there is no drug or study in the literature that includes liposomes of the active ingredient Etofenemate together with Aloe vera leaf gel in a hydrogel formulation in current drug dosage forms, J Economic loss due to the absence of these 2 active ingredients together in current treatment options, users having to take each or their combination separately, J Unsafety and toxicity risks caused by high doses of active ingredients or herbal active compounds in conventional topical products, J Same therapeutic effect using lower doses of the same active ingredient J Current dosage Stability problems seen in shapes, J The lack of both nanotechnology and new generation semi-solid carrier systems in the treatment of soft tissue traumas, J The limitations in the penetration of drugs through the skin in topical formulations currently in use and the prolonged healing period negatively affect patient compliance and treatment effectiveness. J The inability to provide better penetration of active substances into the skin with existing conventional drugs; inability to increase the effectiveness of the treatment, inability to shorten the treatment period and inability to increase the daily living standards of the patients can be listed. Description of the Invention In this description, liposomal hydrogel formulations containing etofenamate and Aloe vera gel against soft tissue damage, which are obtained by entrapping the active substance Etofenamate and hydrogel formulations containing Aloe vera leaf gel and developed for use in soft tissue traumas, are explained in a way that will not create any limiting effect. The structural and characteristic features and all advantages of the invention will be understood more clearly thanks to the description written below and therefore the evaluation should be made by taking this description into consideration. The present invention relates to liposomal hydrogel formulations containing etofenamate and Aloe vera gel against soft tissue damage, which meet the above-mentioned requirements, eliminate all disadvantages and bring some additional advantages. The primary purpose of the invention; Since it is in liposome form, it offers a faster onset of action compared to conventional dosage forms, as well as providing lower doses, more effective treatment with fewer side and/or toxic effects in soft tissue traumas and pains. Another purpose of the invention is to prepare liposomes containing Etofenamate, an NSAID with anti-inflammatory and pain-relieving properties and frequently included in topical formulations, and Aloe vera leaf gel, which has skin tissue healing properties and has beneficial effects on inflammation, and to carry these liposomes in hydrogels, which are topical new generation drug carrier systems. Another purpose of the invention is; to minimize toxic effects and/or side effects caused by active ingredients, to accelerate wound healing, to shorten the wound healing period and thus to increase patient compliance. In order for a topical formulation to be effective, it must first penetrate the skin. When the drug enters the lower layers of the skin, it can pass into the bloodstream or penetrate deeper into areas of inflammation. Local administration of NSAIDs, compared to oral administration, supports their analgesic and anti-inflammatory effects while reducing the potential risk of these serious side effects. Topically applied NSAIDs are generally used for one to two weeks and are effective in musculoskeletal pain, soft tissue pain, and rheumatic diseases. The use of topical NSAID preparations is expected to prevent the serious systemic side effects reported for oral formulations. Topical administration reduces the risk of adverse effects by reducing the risk of adverse effects associated with absorption of NSAIDs in the gastrointestinal (GI) tract; reducing the first-pass hepatic effect; reducing the risk of overdose; and increasing patient compliance. Although many NSAIDs have been discovered in the art, only a few are used topically for therapeutic purposes. This is mainly due to the fact that these substances were initially developed for oral use and often do not offer the guarantee of a suitable pharmaceutical formulation that will provide sufficient absorption. The most commonly prescribed topical NSAIDs include creams, gels and lotions containing Etofenamate and Ibuprofen, separately or in combination. Etofenamate has analgesic and anti-inflammatory effects by inhibiting PG synthesis. Etofenamate is indicated for the treatment of local symptomatology, arteriopathy, myalgia, neuralgia, pain of the musculoskeletal system, such as contusion, strain or sprain. Etofenamate is the 2-(2-hydroxyethoxyethyl) ester of flufenamic acid. It is rapidly metabolized to flufenamic acid in vivo. Etofenamate is being further developed to lead to new substances that can be used in topical anti-inflammatory treatments, such as good tolerability and skin penetration in terms of local and systemic effects. Its effectiveness is probably related to its chemical structure (absence of carboxyl group and high lipophilicity, increased hydrophilicity) and pharmacological properties (inhibition of not only cyclooxygenase but also lipoxygenase). Some plant extracts can affect the elasticity and firmness of skin tissue by protecting the matrix in the skin tissue and promoting collagen synthesis in the skin. In this way, there are some plants used in skin tissue damage. Aloe vera is also one of the plant extracts that has been proven to have healing properties in skin tissue. Aloe vera has been traditionally used in the treatment of skin problems (such as burns, cuts, insect bites and eczema). This use is due to its anti-inflammatory, antimicrobial and wound healing properties. The gel inside the leaves of the aloe vera plant is a transparent jelly-like structure. Aloe vera leaf gel is obtained from mesophyll cells and is used as a herbal medicine. The thick and juicy leaves are found in clusters on the upper part of the stem. To date, various therapeutic indications have been attributed to Aloe vera, especially its healing properties and beneficial effects on skin inflammation have been reported. Many in vivo and in vitro studies have shown the anti-inflammatory, anti-arthritic and antibacterial activities of Aloe vera. Aloe vera is frequently used in the treatment of damaged tissues due to its biodegradability and biosimilarity properties. It shows its effect by stimulating cell migration, regeneration, proliferation and growth. At the same time, bioactive components in Aloe vera have been reported to have antifungal, antiseptic, antiviral and antioxidant properties. Aloe vera gel has been reported to provide a significant reduction in acute inflammation. The anti-inflammatory effect of Aloe vera is due to glucomannan and acemannan. These compounds have antimicrobial properties. It has been reported that it accelerates tissue healing and enhances immunity. It has been reported that it has stimulating effects on system cells. The anti-inflammatory effect of this gel not only relieves pain and inflammation, but also accelerates the healing process. Different mechanisms have been proposed for the wound healing effects of this gel. These include maintaining the wound moist, increasing epithelial cell migration, faster maturation of collagen and reducing inflammation. Many new generation drug delivery system formulations made with aloe vera are available in the literature. New topical drug delivery systems (such as nanoemulsions, liposomes) can potentially reduce unwanted systemic side effects by providing direct therapeutic effects to the targeted area. There is increasing interest in using these formulations (especially in topical applications) as new drug carriers. These new drug delivery systems increase the efficiency of any drug or molecule in droplets to cross biological membranes including skin tissue. Safe and effective drug delivery systems such as nanostructured lipid carriers (NLC), liposomes, niosomes, ethosomes and solid lipid nanoparticles (SLN) can be used to deliver drugs. Nowadays, antioxidants, peptides, growth factors and plant-derived components are increasingly being applied in new drug delivery systems. Among these new generation drug delivery systems are vesicular systems (liposomes, niosomes, transfersomes, ethosomes, novasomes) and microparticles. nanoparticles (solid polymeric particles; microspheres, microcapsules, nanospheres, nanocapsules, nanocrystals), lipid nanoparticles (solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers), microemulsions and nanoemulsions. There are studies in the literature on the use of plant-based components in cosmetic formulations with liposomes, phytosomes, transfersomes, nanoemulsions, nanoparticles, microemulsions, nanocrystals, cubosomes and microsponges. Due to their small size, these nanoparticles can pass through the "rough" skin surface and thus increase the penetration of active ingredients. By using these systems, water loss from the skin can be prevented, and it is possible to maintain the stability of vitamins along with the repairing effect. Liposome is a Greek word formed from Lipos (fat) and Soma (body). Liposome is considered one of the best candidates for effective drug delivery and targeting in a spherical structure consisting of a phospholipid. Liposomes are one of the most common and most researched nanocarriers for targeted drug delivery. They are used in various biomedical applications because they stabilize therapeutic compounds, increase the passage of drugs into cells and tissues, and improve the distribution of compounds to targeted areas in the body. They are widely used due to their nano size, amphiphilic character, and biocompatibility. The ability of liposomes to trap lipophilic and hydrophilic compounds allows various drugs to be encapsulated by these vesicles. Hydrophobic molecules are embedded in the bilayer membrane, while hydrophilic molecules can be trapped in the aqueous center. Liposomes are vesicular nanosystems that have many potential advantages over other nanocarriers. These advantages of liposomes include; J Increasing the solubility of encapsulated drugs, J Improving the storage conditions of drugs and ensuring their chemical and biological stability during application, J Reducing the side effects and toxicity of encapsulated drugs, improving their efficacy and therapeutic indexes, J Being chemically modified with specific surface ligands for targeting, J Being biodegradable and biocompatible. Liposomal carriers stand out with their potential for topical drug delivery. The aim in the formulation of topical dosage forms is to use drug carriers that provide adequate penetration of the drug in or through the skin. This is done to increase local effects and minimize systemic effects or to ensure adequate absorption. Topical liposome formulations are more effective and less toxic than traditional formulations. For conditions such as dermatitis and topical wounds on the skin, the use of hydrogels is emerging as an alternative to overcome the current problems. Hydrogel formulation allows for controllable viscoelasticity and adjustable liposome release rate, while preserving the structural integrity of nanoparticle-stabilized liposomes. Hydrogels are one of the "smart" drug delivery systems designed to deliver drugs to targeted areas and control drug release. Hydrogels are three-dimensional polymer networks held together by weak tensile forces such as covalent bonds, hydrogen bonds or ionic bonds. Hydrogels have the ability to swell in water and other suitable solvents, and they have the ability to absorb and hold water exceeding 10% of their own weight within the gel structure. The ability to absorb water allows hydrogels to trap active ingredients and protect them from rapid degradation. This makes them useful tools for pharmaceutical and medical purposes. They can be prepared by chemical or physical methods depending on the water content and polymer concentration. They are widely used in medical and pharmaceutical fields due to their bioavailability and biodegradability properties. The superior properties of hydrogels (especially their porous structures) create great advantages in drug delivery system applications such as sustained release of loaded drugs. With a suitable release mechanism, high local concentration of active ingredients is maintained for long periods due to diffusion, swelling, chemical or environmental stimuli. Hydrogels are considered ideal drug delivery systems for the repair and regeneration of epidermal skin tissue. The scaffolding that forms the hydrogel acts as a matrix/skeleton structure in which cells are trapped, allowing cells to grow and proliferate, thus repairing damaged tissues. The advantages of hydrogels include having a degree of flexibility very similar to natural tissue due to their high water content, providing timely release of drugs or nutrients, being biocompatible, biodegradable and injectable, and having the ability to sense changes in pH, temperature or metabolite concentration. Hydrogels also have the ability to be easily modified. The main features that enable hydrogels to be widely used in pharmaceutical applications are due to their similarity to the natural extracellular matrix both structurally and mechanically. Therefore, they can be used as a drug delivery system that provides support to cells during tissue regeneration and can be used as a carrier of active substance. Like cells in the body, they form swollen gel-like solid structures by promoting water absorption. It has been determined that the elastic property of hydrogels thanks to their network structure minimizes irritation to surrounding tissues after implantation. Low interfacial tension between the hydrogel surface and body fluid minimizes protein adsorption and cell adhesion, thus reducing the possibility of a negative immune reaction. The mucoadhesive and bioadhesive properties of many polymers used in the preparation of hydrogels (e.g. polyacrylic acid, polyethylene glycol and polyvinyl alcohol) allow the drug to remain in the skin for a longer period of time and thus increase tissue permeability. In skin repair, formulations of topical products with new drug delivery systems (such as liposomes) have become quite popular. Liposomes, which are vesicles formed from lipid layers, provide stabilization of drugs and facilitate their transport to targeted areas. The advantages of liposomes include increasing the solubility of drugs, reducing side effects, and their ability to be customized. In order to eliminate these problems, drug delivery systems (such as nano drug delivery systems) that reduce the dose of the active substance, extend the dosing interval, reduce and/or eliminate side and toxic effects, and deliver the active substance to the target area are becoming increasingly common. These advanced drug delivery systems may have unique features such as providing sustained effect, being able to deliver incompatible components in the same formula, increasing the stability of active components, reducing the irritant properties of substances and increasing skin penetration. With the invention, liposomes containing Etofenamate, an NSAID with anti-inflammatory and analgesic properties and frequently included in topical formulations, and Aloe vera leaf gel, which has healing properties for skin tissue and has beneficial effects on inflammation, are prepared and these liposomes are carried in hydrogels, which are topical new generation drug delivery systems. In addition, toxic effects and/or side effects originating from active substances are minimized, wound healing is accelerated, wound healing period is shortened and thus patient compliance is increased. In the preferred embodiment of the invention, the developed formulation preferably contains at least one excipient specified below in accordance with the amounts given in Tables 1 and 2: J At least one solid lipid selected from the group comprising egg phosphatidylcholine, lecithin, stearic acid, cetyl palmitate, soybean phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylcholine, cardiolipin, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, phosphatidylglycerol, egg phosphatidylcholine or a combination thereof (more preferably soybean phosphatidylcholine; Table 1); J At least one solid lipid selected from the group consisting of cetyl palmitate, cholesterol, coconut oil, cetostearyl alcohol, stearic acid, glycerol, lecithin, ethyl oleate or a combination thereof (more preferably cholesterol; Table 1); J At least one suspending agent selected from the group consisting of glucose solution, dextrose solution, sodium chloride solution, mannitol solution, sodium bromide solution or a combination thereof (more preferably cholesterol; Table 1); Gelatin, Pullulan, Pectin, Sodium alginate, Polymerized resin, Maltodextrin, Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), HPMC E 15, HPMC E 50, HPMC K100, Hydroxy ethyl cellulose (HEC), Carboxy methyl cellulose (CMC), Sodium carboxy methyl cellulose (NaCMC), Methyl cellulose (MC), Agar Agar, Xanthan gum, Gum Arabic, Carnauba wax, Cross-linked acrylic acid polymer (Carbopol 980, 6000 or a combination thereof (more preferably cross-linked acrylic acid polymer Carbopol 980; J Ultrapure water (Table 2)). Table 1. Ingredient Name Available amount by weight (%) Etofenamate 0.5-10.0 Soybean phosphatidylcholine 1.0-10.0 Cholesterol 0.5-10.0 Glucose solution (%5w/v) 75.0-99.0 Sodium lauryl sulphate 0.01-5.0 No effect on weight as chloroform is evaporated No effect on weight as chloroform is evaporated Methanol is evaporated Ingredient Name Available amount by weight (%) in suspension Liposome formulation Aloe vera leaf gel 0.5-15.0 Cross-linked acrylic acid polymer _ (Carbopol 980) 0'01 5'0 Sodium hydroxide qs (sufficient amount) Ultrapure water 25.0-99.5 In a preferred embodiment of the invention, the liposome formulation developed contains Etofenamate, soybean phosphatidylcholine, Cholesterol, Glucose solution (5% w/v) and Sodium lauryl sulfate (Table 1). In a preferred embodiment of the invention, the liposome-based hydrogel formulation developed contains Liposome formulation in suspended form containing 3% w/v Etofenamate, Aloe vera leaf gel, Cross-linked acrylic acid polymer (Carbopol 980) and Sodium hydroxide (Table 2). In an exemplary application of the invention, the developed liposome formulation is prepared by following the following process steps (Table 1): A sufficient amount of soybean, phosphatidylcholine and cholesterol is taken into a 50 mL flask. 1.5 mL of chloroform and 0.5 mL of methanol are added. It is vortexed for 1 minute. Organic solvents are evaporated in a rotovapor at 60 rpm at 40 ° C for 3 minutes. 1 mL of 5% w/v glucose solution is added to the glass flask. It is mixed at 1000 rpm for 1 hour. It is vortexed for 1 minute. Sonication is performed by applying 60% power for 1 minute. Liposomes are obtained. 100 mg Etofenamate and 5 mg SLS are transferred to a glass vial. 0.5 mL of ethanol is added to this glass vial. It is vortexed for 2 minutes. Empty liposomes are added to this vial. It is vortexed for 2 minutes. The organic solvent is evaporated in a rotovapor at 60 rpm at 40 °C for 1 minute. Suspended liposomes containing etofenemate are obtained. In an exemplary application of the invention, the hydrogel formulation containing etofenemate liposomes and Aloe vera leaf gel is prepared by following the following process steps (Table 2): A sufficient amount of HPMC and NaCMC are weighed into a mL beaker. Liposome formulation containing Etofenamate is added. It is mixed at 1000 rpm for 1 hour. A sufficient amount of Aloe vera leaf gel is added to this beaker and mixed at 1000 rpm for 1 hour. Aloe vera hydrogel formulation containing Etofenamate liposomes is obtained. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims

1.