TARIFNAME YÜKSEK KOHEZIVITE SKOR DEGERLERINE SAHIP, ÜST, ORTA VEYA DERIN DERMISE UYGULANABILEN HYALÜRONIK ASIT IÇERIKLI DOLGU MALZEMESI ÜRETIMI IçIN BIR YÖNTEM TEKNIK ALAN Bulus, medikal estetik teknik alaninda üst, orta veya derin dermise göre degisken reolojik özelliklerde olsa dahi en yüksek kohezivite skor degerlerine sahip dermal dolgu üretimini saglayan bir yöntem ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Cildin ve özellikle de yaslanan yüzün fizyolojik ve immünolojik kosullarini giderek daha iyi anlamamiz, estetik teknolojisinin giderek büyüyen bir alan haline gelmesine yol açmistir. Dermal incelme, kemik erimesi, dermal kolajen ve elastik dokudaki azalmanin birlesimi cildin yaslanmasina neden olmaktadir. Dolgu maddeleri ise bu degisiklikleri yavaslatmayi ve hatta düzeltmeyi basarmaktadir. Onarici prosedürler, hizli bir sekilde gelismeye devam eden gelismis ve rafine biyoteknolojiden faydalanmaktadir. Geçmis yillarda cilt gevsekliginin cerrahi olarak düzeltilmesi oldukça zor iken, artik saglikli, genç bir cildi tesvik etmek için birçok topikal seçenek ve toplu olarak dermal dolgu maddeleri olarak adlandirilan minimal invaziv, enjekte edilebilir dermal hacimlendiriciler ve uyaricilarin sürekli büyüyen, giderek mükemmellesen bir deposu mevcut bulunmaktadir. Bu pazar için büyüme göstergeleri de bilim kadar çarpici görülmektedir. Bununla birlikte, dermal dolgu maddelerinin basarili kullanimi sadece gelismis biyouyumluluga yol açan bilim kalitesinin degil, ayni zamanda müsteri seçimi, dolgu uygulamasi ve dikkatli takip "sanatinin" bir fonksiyonudur. "Ideal" dolgu maddesi bile hem uygulayici hem de hasta ile benzersiz etkilesimlere tabii olmaktadir. Dermal dolgu maddeleri, hacim eksikliginin, yara izlerinin ve kirisikliklarin tedavisinin yani sira yüz sekillendirme için bir seçenek olarak gösterilmektedir. Dolgu maddeleri ayrica yüz sekillendirme ve dudaklar gibi belirli anatomik bölgelerin büyütülmesi için de kullanilmaktadir. Mükemmel dermal dolgu maddesi güvenli, ucuz, hipoalerjenik, dagitilmasi kolay, saklanmasi kolay, kisa sürede enjekte edilebilir ve enjeksiyonu agrisiz olmalidir; alerji testi gerektirmemeli, hastaya hiçbir kesinti ve komplikasyon riski içermemelidir. Ayrica sonuçlari cilt altinda dogal bir his uyandirmali, uzun ömürlü, tutarli, öngörülebilir olmali ve gerektiginde çikarilmasi kolay olmalidir. Mükemmel dermal dolgu maddesi mevcut olmasa da, piyasada bulunan enjekte edilebilir cilt dolgularinin sayisi, teknolojideki gelismelerle birlikte her geçen yil artmaktadir. Dermatologlar ve kozmetik cerrahlar, hastalara güvenli ve etkili dolgu seçenekleri sunmak için tedavi seçeneklerini düzenli olarak gözden geçirmelidir. Enjekte edilebilir dermal dolgu maddeleri, yüzdeki yaslanma belirtilerini tedavi etmek ve yüz güzellestirmesi saglamak için yaygin olarak kullanilmaktadir. Son yillarda, hyalüronik asit (HA) bazli dolgu maddeleri yüz gençlestirme için en sik kullanilan yumusak doku dolgu maddeleri haline gelmektedir. HA dolgu maddeleri benzer gibi görünse de, fiziksel özellikleri ve üretim yöntemleri ayni olmamaktadir. Bu farkliliklar, enjeksiyon teknigini, kullanimi ve sonucun kalitesini etkileyebileceginden hekim için klinik sonuçlara sahip olmaktadir. Üreticiler ayrica, doku ömrünü stabilize etmek, arttirmak ve tolere edilebilirliklerini gelistirmek amaciyla yeni HA dolgu formülasyonlari sunarak bu özellikleri tamamlamaktadir. Çesitli üretim araçlari, HA konsantrasyonlari, çapraz baglanma derecesi, partikül boyutu, sisme orani, kohezivite seviyeleri ve reolojik özellikler kullanilarak farkli tescilli teknolojiler gelistirilmektedir. Bu özellikler, HA dolgu ürününün fiziksel özelliklerini ve genellikle etkilemektedir. Sonuçlar farklilik gösterse de, üreticiler dolgu maddelerinin tasariminda benzer yaklasimlar benimsemektedir. Üreticilerin dolgu maddelerini tasarlamak ve karakterize etmek için kullandiklari araçlari anlamak, hastaya klinik olarak kalici, dogal görünümlü bir sonuç saglama yetenegi konusunda yararli bilgiler saglamaktadir. Reoloji, dermal dolgu maddeleri için en önemli karakterizasyon yöntemidir. Dermal dolgu reolojisi, dolgu maddelerinin mekanik stres altindaki akis ve deformasyon özelliklerini ifade etmektedir. Malzemenin farkli kosullar altinda nasil davrandigini ve çevre dokularla nasil etkilesime girdigini açiklamaktadir. Hidrojelin enjeksiyondan sonra nasil davrandigini belirlemede kritik bir rol oynamasindan dolayi dermal dolgu maddelerinin reolojik özellikleri klinik olarak önemli olmaktadir. Reolojik özelliklerdeki varyasyonlarin, belirli bir dolgu maddesinin klinik endikasyonlari ve uygulamalari üzerinde etkisi vardir. Reoloji, klinisyenlerin her bir spesifik endikasyon ve yüz bölgesi için hem en iyi ürünü hem de en iyi enjeksiyon teknigini seçmelerine yardimci olabilmektedir. Anahtar reolojik parametreler elastik modül, G'; viskoz modül, G"; kompleks viskozite, ri* ve kayip faktörü, tan 6 olarak belirlenmektedir. G', deformasyon sirasinda HA dolgu maddesi tarafindan depolanan ve kayma gerilimi kaldirildiginda orijinal seklini yeniden olusturan enerjiyi ölçmektedir. Viskoelastik özelliklerinin (veya yari kati halinin) elastik bölümüne karsilik gelmektedir. G' geleneksel olarak bir dolgu maddesinin kaldirma kapasitesinin bir göstergesi olarak tanimlanmaktadir. Klinik olarak, daha yüksek G' degerine sahip dermal dolgu maddelerinin daha fazla yapisal destek ve hacimlendirme saglamasi beklenmektedir. Daha düsük G' dolgu maddeleri daha az viskozdur ve daha yüzeysel olarak enjekte edilmektedir. Bu tür dolgu maddeleri ince çizgiler ve kirisikliklar için kullanilmaktadir. Öte yandan, G" iç sürtünme nedeniyle kesme deformasyonunda kaybedilen enerjiyi ölçmektedir. Numunenin viskoelastik özelliklerinin (veya sivi halinin) viskoz segmentini karakterize etmektedir. Bu özellik, HA dolgu maddesinin deformasyondan sonra seklini tamamen geri kazanamadigini göstermektedir. G", G' ile iliskilidir ve jelin viskoelastik karakterini belirtmek için kullanilmaktadir. G', G" dan büyükse jel, jel benzeri veya kati bir yapi göstermekte ve viskoelastik kati bir malzeme olarak adlandirilabilmektedir. Bununla birlikte, G", G' dan büyükse, numune akiskan bir yapi göstermekte ve viskoelastik bir sivi olarak adlandirilabilmektedir. Tüm HA dolgu maddeleri G' G" degerine sahip olmaktadir. Bu da jel benzeri bir yapiya sahip olduklari ve viskoelastik kati malzemeler olduklari anlamina gelmektedir. Kompleks viskozite, n*, jelin enjeksiyonu sirasinda ve yumusak doku içine uygulandiginda bir dolgu maddesine uygulanan kesme kuvvetlerine karsi koyma yetenegini göstermektedir. Kesme gerilimi uygulandiginda dolgu maddesinin akmaya karsi direncini ve dolgu maddesini enjekte etmek için gereken kuvveti ölçmektedir. HA dolgu maddeleri Newtonyen olmayan sivilar olarak kabul edildiginden, uygulanan kesme kuvveti viskozitenin azaldigi bir seviyeye ulastiginda viskoziteleri azalmaktadir. Bu nedenle, bir HA dolgu maddesi enjekte edilmeye baslandiginda, piston üzerindeki basinci arttirana kadar akisa karsi yüksek bir direnç algilanmaktadir. Bu noktada, "kesme inceltme noktasina" ulasilmakta ve dolgu maddesi daha kolay enjekte edilebilmektedir. Tan 6 (kayip faktörü), dolgu maddesinin yumusak dokularda yayilabilirligini gösteren bir malzemenin esnekligini ifade etmektedir. Viskoz modülü G" ile elastik modülü G' arasindaki oran olarak tanimlanmaktadir. Malzemenin esas olarak elastik bir davranisa mi yoksa viskoz bir davranisa mi sahip oldugunu göstermektedir. Tan 6 < 1, jel yapisinda elastik bilesenin daha belirgin oldugu anlamina gelmektedir. Çapraz bagli HA dolgu maddelerinde, tan ö genellikle 0,05 ila 0,80 arasinda degismektedir; bu nedenle, düsük kayma gerilimi altinda elastik davranis viskoz davranisa göre baskin oldugu belirtilmektedir. Buna ek olarak, tan ö genellikle bir ürünün göç etme kapasitesi veya aksi ile baglantili olmakta ve düsük tan ö'nin enjeksiyon bölgesinden sinirli ürün göçü ile ilgili oldugu iddia edilmektedir. Dolgu maddesinin daha yüzeysel (yani daha yüksek tan 6) veya daha derine (yani daha düsük tan ö) enjekte edilip edilemeyeceginin iyi bir göstergesi olmaktadir. Kohezivite, dolgu maddesi veya yumusak dokunun ne kadar iyi entegre oldugunu tanimlarken çok önemli bir rol oynamaktadir. Kohezivite degeri, jelin yapisal bütünlügünü saglamakta, pürüzsüz konturlarla dogal doku destegi saglamaya yardimci olmakta ve yüzey düzensizliklerini azaltmaktadir. Esasen, jel içindeki baglanma kuvvetlerini yansitmakta ve bir dolgu maddesinin enjekte edildikten sonra jel birikintisi olarak nasil davrandigini tanimlamaktadir. Bu, bir dolgu maddesinin genel performansini degerlendirirken kohezivite degerlerinin dikkate alinmasi gereken çok önemli birfaktör haline getirmektedir. Enjeksiyon islemi sirasinda, daha düsük koheziviteye sahip hyalüronik asit (HA) dolgu maddelerinin sekillendirilmesi ve yayilmasi tipik olarak daha kolay bulunmaktadir. Bununla birlikte, yüz dokularinin sikistirici kuvvetlerine maruz kaldiklarinda, bu düsük koheziviteli dolgu maddeleri sekillerini ve projeksiyonlarini kaybetme egilimi göstermektedir. Düsük koheziviteli bir jel üzerine yüksek basinç uygulandigi durumlarda, jelin orijinal yerlesiminden ayrilmasi riski vardir ve bu da potansiyel olarak dolgu maddesinin enjekte edildigi yerden farkli bir yere dogru göç etmesine neden olmaktadir. Buna karsilik, yüksek koheziviteli jeller, orijinal sekillerini koruyabildikleri için sikistirmaya maruz kaldiklarinda daha esnek olmaktadir. Kohezivite, bir malzemenin molekülleri arasindaki güçlü çekim nedeniyle bir arada kalma yetenegi olarak da tanimlanabilmektedir. Bir jelin hem kati hem de sivi bilesenlerinin bozulmadan kalmasi ve jelin genel bütünlügünün saglanmasi esas olmaktadir. Kohezivite, hyalüronik asit jellerinin daha yakin zamanda kesfedilen bir özelligi ve partiküller arasinda onlari bir arada tutan kuvvet olaraktan imlanabilmektedir. Partikül kohezyonunun gücü, kullanilan çapraz baglama teknolojisinin bir fonksiyonu olarak belirlenmektedir. Yüksek kohezif özelliklere sahip ürünlerin daha fazla entegrasyon (intradermal olarak) ve kaldirma kapasitesi ile iliskili oldugu öne sürülmektedir. Arastirmacilar, farkli viskoelastik özelliklere sahip çesitli hyalüronik asit (HA) dolgu maddelerinin dermise enjekte edilmesinin histolojik etkilerini incelemektedir. Hem dermal hem de dermal alti katmanlarda farkli dagilim modelleri gözlemlenmektedir. Daha yüksek koheziviteye sahip dolgu maddeleri daha az kümelenme örnegi sergilemekte ve retiküler dermis boyunca kolajen liflerine esit sekilde nüfuz ederek daha düzgün bir dagilim göstermektedir. Buna göre, yüksek koheziviteye sahip ürünler dokuya daha iyi entegrasyon göstermektedir. Buna karsilik, düsük koheziviteye sahip dolgu maddeleri, öncelikle dermisin alt kisminda kümeler veya boncuk benzeri yapilar olusturan büyük HA rezervuarlari olusturma egilimindeyken, üst ve orta retiküler dermis malzemeden yoksun kalmaktadir. Sonuç olarak, düsük koheziviteli jellerin doku içinde yayilma veya göç etme egilimi vardir ve bu göçün boyutu enjeksiyon derinligine bagli olmaktadir. Buna ragmen yüksek G' ürünlerinin genellikle düsük koheziviteye sahip oldugu bilinmektedir. Bu doku entegrasyonu için son derece önemlidir. Ilgili teknik alanda tüm çapraz bagli hyalüronik asit hidrojelleri en yüksek koheziviteye sahip olmalidir. Teknikte yüksek koheziviteli ürünler bulunsa da bunlar elastik modül degeri düsük olan ve yumusak diye adlandirilan jellerdir. Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, ilgili teknik alanda bir yenilik yapmayi zorunlu hale getirmistir. BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere dermal dolgu maddesi üretimi için bir yöntem ile ilgilidir. Ilgili teknik alanda, medikal estetik alaninda uygulanacak hyalüronik asit içeren dermal dolgularin uygun reolojik degerlerine göre yüksek kohezivite skor degerlerine sahip olmasi beklenmektedir. Fakat Tablo 1'de gösterildigi üzere üst, orta veya derin dermis yapilarina uygun hazirlanan hyalüronik asit içeren dermal dolgularin farkli reolojik özelliklerine göre degisken kohezivite degerlerine sahip oldugu teknikte bilinen bir durumdur. Örnegin hyalüronik asit içeren dermal dolgunun, üst dermise uygun yumusak jel elde edilmek istendiginde kohezivite degeri yüksek ürün elde edilebilirken; alt dermise uygun bir ürün elde edilmek istenirken daha sert birjel ürünü elde edildiginde kohezivite skor degerlerinin düsük oldugu bilinmektedir. Mevcut bulus sahipleri üst, orta veya derin dermise uygun yumusak, sert veya orta sert jel eldesi esnasinda degisken kohezivite degerlerine sahip olmayan ve her üretim sonucunda ürüne ait kohezivite degerlerinin en yüksek skora sahip olabildigi bir üretim yöntemi ortaya koymaktadir. Ürün Jel yapisi Kohezivite Kohezivite Juvederm Ultra 3 Yumusak 4 Restylane Lyft Sert 1 Restylane Sert 1 1 Belotero Balance Yumusak 4 5 Belotero lntense Orta 3 4 Belotero Volume Sert 3 3 Juvederm Volbella Yumusak 1 2 Juvederm Volift Orta 1 2 Juvederm Voluma Sert 2 2 Teosyal RHA 1 Yumusak 4 Teosyal RHA 3 Orta 3 Teosyal RHA 4 Sert 2 Tablo 1. Teknikte bilinen hyalüronik asit içeren dolgu maddelerinin kohezivite sonuçlari. (Ayni teknoloji ile üretilen ürünler arasinda yüksek kohezivite skor degerlerine sahip ürünler yumusak jel iken, düsük kohezivite skor degerlerine sahip ürünler genellikle sert jel olarak belirtilmektedir). Mevcut bulus sahiplerinin birincil hedefi, elde edilmek istenen ürünün yumusak veya sert jel olmaksizin tüm jel tiplerinin en yüksek kohezivite skor degerlerinde elde edilebildigi bir dolgu maddesi üretim yöntemi ortaya koymaktir. Bulusun diger bir amaci, materyal birikimine bagli nodül riski azaltilan dermal dolgu ortaya koymaktir. Bulusun diger bir amaci, intradermal olarak yüksek entegrasyon özelligine sahip Bulusun diger bir amaci, yüksek kaldirma kapasitesine sahip dermal dolgu ortaya koymaktir. SEKLIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1'de dermal dolgu örneklerine ait numune 2, 5 ve 8'in dogal HA ve hidrojellerin FT-lR spektrumu görünümü verilmistir. BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu, en yüksek kohezivite skor degerlerinin elde edilebildigi dermal dolgu maddesi için bir yöntem ile ilgili olup; sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir. Teknikte medikal estetik alaninda kullanilan dermal dolgu maddeleri, uygulanacagi üst, orta veya derin dermise göre yumusak veya sert jel formunda olmaktadir. Bahsedilen yumusak veya sertjel formunu ise belirleyen en önemli faktörjelin çapraz baglanma derecesi ve buna bagli olarak viskozite degerleridir. Yüksek verimlilikte ürün eldesi ve uygulanacagi alana göre yüksek verimlilikte dermal dolgu islemlerinin gerçeklestirilmesi için ayni zamanda dermal dolgu maddelerinin viskozite degerlerine uygun en yüksek kohezivite skor degerlerinin eldesi kritiktir. Bulusta "kohezivite", dermal dolgu maddesinin iç moleküler yapisinin sikiligi ve söz konusu moleküllerin arasindaki güçlü çekim nedeniyle bir arada kalma yetenegi anlami ile ifade edilmektedir. Kohezivite, jelin yapisal bütünlügünü saglar, dogal doku destegi saglamaya yardimci olur ve enjeksiyon sonrasi yüzey düzensizliklerini azaltir. Bu bulusta kohezivite skor degerleri, teknikte de bilindigi üzere tam kohezif 5 puan skor degeri iken zayif kohezivite degeri 1 puan skor degeridir. Bulusta "reoloji", malzemelerin akiskanlik ve deformasyon özelliklerini inceleyen bir bilim dali anlami ile ifade edilmektedir. Bulusun esas düzenlenmesinde dermal dolgu hidrojel formundadir. Söz konusu hidrojelin fiziksel ve kimyasal esas özelliklerini belirleyen hyalüronik asit bilesenidir. Bu nedenledir ki hidrojelin bünyesindeki hyalüronik asidin, çapraz baglanma teknolojisi ve reolojik degerleri kritik önem tasimaktadir. Bulusun esas yapilanmasinda, dermal dolgu maddesi bünyesinde hyalüronik asit ve en az bir çapraz baglayici içermektedir. Bahsi geçen dermal dolgu madde bünyesindeki hyalüronik asit ve en az bir çapraz baglayicinin bulunma miktarlari, sözü edilen dermal dolgu maddesinin sahip olacagi reolojik özelliklerine göre belirlenmektedir. Söz konusu dermal dolgu maddesi reolojik özellikleri, G', G", ri* ve tan ö degerlerini kapsamaktadir. Bulusta üst, orta veya derin dermise göre degisken G', G", ri* ve tan ö degerlerine sahip olsa da hyalüronik asit içeren hidrojelin yüksek kohezivite skor degerlerinde eIdesine yönelik üretimi için bir yöntem ortaya konulmaktadir. Bahsedilen üretim yöntemine ait islem adimlari alt satirlarda karakterize edilmektedir. - Sodyum hyaluronatin yer aldigi çözeltinin hazirlanmasi Bu bulusta sodyum hyaluronat'in (NaHA olarak kisaltilacaktir) tercihen bir çözelti içerisinde çözülmesi saglanmaktadir. Burada çözelti içerisinde en az bir bazik bilesen yer almaktadir. Bu islem adiminda elde edilecek çözeltinin pH degeri 10-13 arasinda olmalidir. Söz konusu bazik bilesen olarak sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, amonyum hidroksit, trietil amin, piridin gibi bilesenlerinden en az biri kullanilmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada bazik bilesen olarak sodyum hidroksit (NaOH olarak kisaltilabilir) yer almaktadir. Tercih edilen bir uygulama bazik bilesen olarak 0,25 M degerinde sodyum hidroksit kullanilmaktadir. Tercih edilen uygulamasinda, NaHA düsük sicakliklarda bir NaOH çözeltisine tamamen daldirilmaktadir. Böylece, düsük sicakliklarda bu islemlerin gerçeklestirilmesi sayesinde moleküler zincirin bozulmadan korunmasi ve çapraz baglanma reaksiyon verimliliginin arttirilmasi saglanmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada çözeltinin hazirlanma sicakligi, 2 ila 8 0C arasinda bir sicaklik degeridir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, bahsi geçen sodyum hyaluronat bilesiginin miktari agirlikça %5 ila %15 araliginda bir degerdedir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözelti en az 1 saat süre ile bekletilmektedir. Bu sayede, sodyum hyaluronat bazik çözelti içerisinde tamamen hidratlanm is hale gelmektedir. - Homojen birinci karisiminin eldesi Bulusun mümkün yapilanmasinda en az 1 saat süre ile bekletilmesi sonrasi elde edilen karisimin tamamen homojen hale getirilmesi için karistirma islemleri uygulanmaktadir. Burada karistirma islemi herhangi bir karistirici vasitasi ile gerçeklestirilmektedir. Tercih edilen karistirma islemi vakum altinda gerçeklestirilmektedir. Söz konusu vakum basinç degeri en az 1,0 bardir. Vakum altinda karistirma islemi gerçeklestirilmesi ile karistirilma esnasinda hava giderme islemleri gerçeklestirilebilmektedir. Böylece kabarcik olusumu engellenmektedir. Bulusun esas yapilanmasinda, en az 1 saat süre ile bekletilmesi sonrasi karisim vakum altinda bir karistirici vasitasiyla karistirma islemine tabii tutulmasi islemi neticesinde sodyum hyaluronat zincirleri iç içe geçmis karmasik bir yapidan daha dogrusal hale gelmekte ve böylece çözdürülmesi tamamen saglanmaktadir. Bu sayede birinci homojen karisim eldesi saglanmaktadir. - Homojen ikinci karisimin eldesi Bu bulusta, elde edilen birinci karisima çapraz baglayicinin eklenmesi saglanmaktadir. Burada çapraz baglayici olarak 1,4-bütandiol diglisidil eter, divinil sülfon, glutaraldehit, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorür (EDC) gibi malzeme grubundan en az biri kullanilmaktadir. Bu islem adiminda çapraz baglayici olarak tercihen yer almaktadir. Bu bulusta hedeflenen kohezivite skor degerlerinde hyaluronik asit içeren dermal dolgu maddelerin eldesi için ikinci homojen karisim eldesinde kullanilan çapraz baglayicinin hyaluronik aside olan agirlikça orani önem teskil etmektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, bahsi geçen çapraz baglayici kullanim degerleri, sodyum hyaluronat oran ile G' ve ri* degerlerine göre optimize edilmektedir. Buna göre burada sözü edilen ikinci karisimdaki çapraz baglayicinin hiyalüronik asit'e - eger G' degeri 20 ila 150 Pa ve ri* degerinin 3 ila 45 arasinda bir degerde oldugu hidrojellerin eIdesi için mçapraz baglayici/mhyalüronikasit0,02 ila 0,13 arasinda bir degerde olmakta, oldugu hidrojellerin eIdesi için mçapraz baglayici/mhyalüronikasit0,04 ila 0,20 arasinda bir degerde olmakta, degerde oldugu hidrojellerin eIdesi için mçapraz baglayici/mhyalüronik asit0,08 ila 0,35 arasinda bir degerde olmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada çapraz baglanma reaksiyonunun gerçeklesme sicakligi °C ila 50 °C arasinda bir sicaklik degeridir. Teknikte bilindigi üzere sicaklik çapraz baglanma reaksiyonunu katalizleyen parametrelerden biridir. Fakat mevcut bulusta verilen sicaklik degerleri, çapraz baglanma reaksiyonlarinin katalizlenmesi ve ayni zamanda sodyum hyaluronatin bozunmamasi arasindaki optimum sartlarin belirlendigi kritik degerlerdir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözeltinin karistirma islemi gerçeklestirilmektedir. Bu islem adiminda karistirma islemi, en az 1 dakika süre ile gerçeklesmektedir. Bu sayede, eklenen çapraz baglayici ile NaHA karisimi homojen sekilde dagilmakta ve çapraz baglama reaksiyonu baslatilmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözeltinin karistirma islemi vakum altinda gerçeklestirilmektedir. Söz konusu vakum basinç degerleri, en az 1,0 bar degerindedir. Böylece karistirma sirasinda olusan kabarciklar ile birlikte çapraz baglayici maddelerin hyalüronik asit çözeltisi içinde düzgün bir sekilde karistirilmasini ve dagilmasinin engellenme riskinin kaldirilmasi saglanmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözelti içerisinde çapraz baglama reaksiyonu baslatilmaktadir. Bu islem adiminda reaksiyon islemi, 150 ila 200 dakika süre ile gerçeklestirilmektedir. Bu sayede, söz konusu reaksiyonun tamamlanmasi ile homojen ikinci karisim eldesi saglanmaktadir. - Ikinci karisimdaki olusan kabarciklarin giderilmesi Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çapraz baglanma islemleri gerçeklestirilmis karisim için karistirma islemi vakum altinda gerçeklestirilmektedir. Söz konusu vakum basinç degerleri, en az 1,0 bar degerindedir. Böylece karistirma sirasinda olusan hava kabarciklari ile birlikte çapraz baglayici maddelerin hyalüronik asit çözeltisi içinde düzgün bir sekilde karistirilmasini ve dagilmasinin engellenme riskinin ortadan kaldirilmasi saglanmaktadir. - Elde edilen parçalarin kesilmesi ve nötralize edilmesi, Bu islem adiminda, ikinci karisim ile çapraz baglanma sonucu elde edilen bilesenin kesim islemi gerçeklestirilmektedir. Kesim islemi, bilesenlerin en az 2,5±0,3 cm degerinde olacagi sekilde gerçeklestirilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, elde edilen parçalar bir tampon çözeltisine eklenmektedir. Tercih edilen bir uygulamada tampon çözelti olarak fosfat tampon çözeltisi yer almaktadir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, elde edilen parçalarin nötralizasyon islemi gerçeklestirilmektedir. Bu islem adiminda elde edilecek çözeltinin nötralize islemlerinin saglanabilir özellikte olmasi için molarite degeri 0,1-1,0 araliginda olan bir asit çözeltisi eklenmektedir. Söz konusu nötralize islemleri için asit çözeltisi hidroklorik asit, asetik asit, fosforik asit, karbonik asit, formik asit grubundan en az birinin kullanilmasi gerekmektedir. Tercih edilen bir uygulamada nötralizasyon islemleri için gerekli bilesen olarak hidroklorik asit (HCI olarak kisaltilacaktir) yer almaktadir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, bahsi geçen HCI bilesiginin molarite degeri 0,1 mol/L'dir. Tercih edilen uygulamada, sözü edilen tampon çözeltisinde jel parçaciklarinin bekleme süresi, hidrojellerin sisme miktarinin 2 ila 10 kat arasinda bir degerde oluncaya kadar devam etmektedir. Bu sayede parçalarin siserek nötralize edilmesi saglanir. - Elde edilen hidrojellerin diyalize edilmesi Bu bulusta elde edilen parçaciklarin, saflastirma islemi gerçeklestirilmektedir. Söz konusu saflastirma islemi, diyaliz edilmesi ile gerçeklestirilmektedir. Burada diyaliz islemleri ile reaksiyona girmemis çapraz baglayicilari, safsizliklari ve diger istenmeyen bilesenleri hidrojelin içerisinden etkili bir sekilde uzaklastirilmasi saglanmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada diyaliz islemi, diyaliz membranlari kullanilarak PBS içinde gerçeklestirilmektedir. Böylece reaksiyona girmemis çapraz baglama maddeleri ve yan ürünlerinin bir hidrojelden uzaklastirmasi saglanmaktadir. Bu sayede hidrojel ürününün yapiskanligini dogrudan etkilemekten ziyade güvenligini ve safligini saglamaktir. Tercih edilen bir uygulamada diyaliz islemlerinin gerçeklestirilmesi sonrasi elde edilen hidrojellere lidokain hidroklorür eklenmektedir. Sözü edilen lidokain hidroklorür agirlikça karisim içerisinde %0,1 ila %0,8 arasinda bir degerde yer almaktadir. Bahsedilen lidokain hidroklorür, ürünler içerisinde agri kesici görevi üstlenmek üzere yer almaktadir. Tercih edilen bir uygulamada, hidrojellere otoklav islemi uygulanmaktadir. Otoklav islemi siringalar içerisinde gerçeklesmektedir. Söz konusu islemin gerçeklesmesi için siringalar en az 1 mL hacimde olmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada hidrojellerin otoklav sicakligi 115 °C ila 125 00 arasinda bir sicaklik degeridir. Bulus sahipleri, söz konusu etkinin gösterilmesi amaciyla Örnek 1-9 olusturarak çesitli çapraz baglayici/hyaluronik asit orani degerlerine sahip düzenlemelerin arastirmasini gerçeklestirmektedir. Tablo 2'de, bulusta karakterize edilen üretim islem adimlarinda kullanilan çapraz baglayici/hyaluronik asit agirlikça oranlari verilmektedir. Bu oranlara karsilik gelen örnekler ise yine ayni sekilde Tablo 2'de belirtilmektedir. Örnekler Oran= mBDDEImHA Tablo 2. Numuneler içerisinde yer alan çapraz baglayici oranlari Örnek 1-3 ile elde edilen numuneler, yumusak jeller gibi davranmakta ve diger jellerden daha düsük bir elastik modüle sahip olmaktadir. Elastik modül çapraz baglanma noktalarinin sayisiyla orantili oldugundan, bu sonuç yumusak jellerin moleküller arasinda daha az sayida çapraz baglanma noktasina sahip oldugunu göstermektedir. Örnek 4-6 ile elde edilen numuneler, orta sertlikteki jeller gibi davranmakta ve sert jellerden daha düsük, yumusakjellerden daha yüksek bir elastik modüle sahiptir. Bu davranis yumusak jeller ile sert jeller arasinda yer almaktadir. Örnek 7-9'daki numuneler sert jel olarak davranmaktadir. Aslinda, frekansla neredeyse sabit olan elastik bir tepki ile karakterize edilebilmekte ve yaklasik 01'lik bir kayip faktörüne sahip olmaktadir. Moleküller arasinda kalici kimyasal çapraz baglarin varligi nedeniyle, küçük deformasyon kosullari altinda, bu güçlü jeller viskoelastik katilarin tipik davranisini göstermekte ve stresi karsilamanin tek yolu elastik deformasyon oldugu görülmektedir. Bu jeller düsük tan ö degerlerine, yüksek G', yüksek viskoziteye ve sonuç olarak en yüksek çapraz bag yogunluguna dolayisiyla en sert iç yapiya sahip olmaktadir. Tablo 3'de gösterildigi gibi, HA hidrojellerinin reolojik özellikleri büyük ölçüde degismektedir. Reoloji testi, dermal dolgu maddelerinin farkli sertlikte jel davranislari sergiledigi gösterilmektedir. Bu bulustaki HA hidrojelleri ile ilgili olarak, üst dermise enjekte edilen ve yüzeysel kirisikliklar için ideal bir dolgu olan örnek 1-3, en düsük G' degeri ve en yüksek tan ö degeri ile karakterize edilmektedir. Orta ila derin dermise enjekte edilen ve daha derin çizgiler ve hacim artisi için ideal bir ürün olan örnek 7-9, en yüksek G' ve n* degeri ve en düsük tan ö degeri ile karakterize edilmektedir. Orta dermise enjekte edilmek üzere tasarlanan ve dudak hacmini geri kazandirmak veya arttirmak için endike olan örnek 4-6, örnek 1-3 ve örnek 7-9' numuneleri arasinda orta düzeyde olan G' ve n* ve tan ö degerleri ile karakterize edilmektedir. Ürün G' G" TI* tan ö Tablo 3. HA Hidrojellerinin reolojik sonuçlari Kohezivite uyumlulugunu ölçmek için kabul edilmis bir yöntem olarak onaylanmis standart bir metodoloji bulunmamaktadir. Teknikte popüler yöntem olarak "Gavard- Sundaram (GS) Uyumluluk Ölçegi" belirtilmektedir. Bulusun esas yapilanmasinda, elde edilen hidrojeller kohezivite skorlari açisinda oldukça uyumlu bir davranis sergilemektedir. Kohezivite, ölçülen puanlar arasinda neredeyse esit olarak degerlendirilmekte ve istatistiksel olarak anlamli bir fark tespit edilmemektedir. Jeller deney boyunca "bütünlüklerini" korumaktadir. Jel yapisinin optimum düzeyde korundugu gözlenmekte: jellerde herhangi bir parçalanma veya dagilma kaydedilmemektedir. Gözlenen davranisa dayanarak, tüm HA hidrojelleri deney boyunca "tam kohezif" (kohezivite puani: "5") olarak derecelendirilmektedir. Literatürden elde edilen HA hidrojellerinin ve piyasa dolgu maddelerinin kohezivite skorlari, Sundaram ve Gavard Molliard tarafindan sunulan ve piyasadaki HA yumusak doku dolgu maddelerinin çesitliligini gösteren sonuçlara göre Tablo 4'te özetlenmektedir. Tabloda yer alan teknikte bilinen skorlar, "Evaluation of the rheologic and physicochemical properties of a novel hyaluronic acid filler range with eXcellent Three-Dimensional Reticulation (XTRTM) technology" [1] ve "Key importance of compression properties in the biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissue fillers" [2] makalelerin referansi ile belirtilmektedir. Urün Kohezivite Kohezivite Kohezivite Örnek-1 Yumusak 5 Örnek-2 Yumusak 5 Örnek-3 Yumusak 5 Örnek-4 Orta 5 Örnek-5 Orta 5 Örnek-6 Orta 5 Örnek-7 Sert 5 Örnek-8 Sert 5 Örnek-9 Sert 5 Juvederm Ultra 3 Yumusak 4 Restylane Lyft Sert 1 Restylane Sert 1 Belotero Balance Yumusak 4 5 Belotero lntense Orta Belotero Volume Sert Juvederm Volbella Yumusak Juvederm Volift Orta Juvederm Voluma Sert Teosyal RHA 1 Yumusak Teosyal RHA 3 Orta Teosyal RHA 4 Sert Nw-IÄNAAOOOO Tablo 4. Bulusta üretilen HA hidrojel numuneleri ve referans olarak verilen dolgu maddelerinin kohezivite sonuçlari. Sekil 1'de verilen FT-lR sonuçlarina göre, HA hidrojelleri hala hidroksil ve karboksilik asit gruplarina sahiptir. Bu, hidrojellerin çapraz bagli bir yapiya sahip olmasina ragmen, hala dogal HA yapisina benzedigini göstermektedir. Bu gruplar dokularla etkilesime girer. Jelin dokuya yapismasini saglamaktadir. Bu durumda jel ile doku arasinda bir baglanma meydana gelmektedir. Bu baga ise, jel-doku entegrasyonu denmektedir. Bulusta elde edilen hidrojeller yüksek koheziviteye sahip olmaktadir. Buna göre elde edilen hidrojellerin teknikteki diger ürünlerden daha yüksek koheziviteye sahip olmasi, çapraz baglama reaksiyonu sirasinda kullanilan HA'nin çözünmesi, çapraz baglayicinin homojenlestirilmesi, kabarciklarin giderilmesi ve saflastirma asamasinin etkileri ile açiklanabilmektedir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup kesinlikle bu detayli anlatimda örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Zira teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TRDESCRIPTION A METHOD FOR PRODUCING HYALURONIC ACID-BASED FILLER MATERIAL WITH HIGH COHESIVISM SCORE VALUES, APPLICABLE TO THE UPPER, MIDDLE, OR DEEP DERMSME TECHNICAL FIELD The invention relates to a method in the field of medical aesthetics that enables the production of dermal fillers with the highest cohesiveness score values, even with varying rheological properties depending on the upper, middle, or deep dermis. PREVIOUS TECHNIQUE Our increasingly better understanding of the physiological and immunological conditions of the skin, and especially the aging face, has led to aesthetic technology becoming a rapidly growing field. The combination of dermal thinning, bone loss, and a decrease in dermal collagen and elastic tissue causes skin aging. Fillers, however, are able to slow down and even correct these changes. Restorative procedures benefit from advanced and refined biotechnology, which continues to evolve rapidly. While surgically correcting skin laxity was quite challenging in past years, there is now a growing and increasingly sophisticated repository of topical options and minimally invasive, injectable dermal volumizers and stimulants, collectively called dermal fillers, to promote healthy, youthful skin. Growth indicators for this market are as striking as the science itself. However, the successful use of dermal fillers is a function not only of the quality of science leading to advanced biocompatibility, but also of the "art" of client selection, filler application, and careful follow-up. Even the "ideal" filler is subject to unique interactions with both the practitioner and the patient. Dermal fillers are presented as an option for facial contouring, as well as for the treatment of volume deficiency, scars, and wrinkles. Dermal fillers are also used for facial contouring and augmentation of specific anatomical areas such as the lips. The ideal dermal filler should be safe, inexpensive, hypoallergenic, easy to distribute, easy to store, quick to inject, and painless; it should not require allergy testing and should not involve any downtime or risk of complications for the patient. Furthermore, the results should feel natural under the skin, be long-lasting, consistent, predictable, and easy to remove when needed. While the perfect dermal filler doesn't exist, the number of injectable dermal fillers on the market is increasing every year with advances in technology. Dermatologists and cosmetic surgeons should regularly review treatment options to offer patients safe and effective filler choices. Injectable dermal fillers are widely used to treat signs of aging and improve facial appearance. In recent years, hyaluronic acid (HA)-based fillers have become the most frequently used soft tissue fillers for facial rejuvenation. While HA fillers may appear similar, their physical properties and manufacturing methods are not identical. These differences have clinical implications for the physician, as they can affect injection technique, usage, and the quality of the result. Manufacturers are also complementing these properties by offering new HA filler formulations to stabilize and increase tissue lifespan and improve tolerability. Different proprietary technologies are being developed using various manufacturing methods, HA concentrations, degree of cross-linking, particle size, swelling rate, cohesion levels, and rheological properties. These properties generally affect the physical characteristics of the HA filler product. Although results vary, manufacturers adopt similar approaches in the design of fillers. Understanding the tools manufacturers use to design and characterize fillers provides valuable insights into the ability to deliver a clinically lasting, natural-looking result to the patient. Rheology is the most important characterization method for dermal fillers. Dermal filler rheology refers to the flow and deformation properties of fillers under mechanical stress. It describes how the material behaves under different conditions and how it interacts with surrounding tissues. Rheological properties of dermal fillers are clinically important because they play a critical role in determining how the hydrogel behaves after injection. Variations in rheological properties have an impact on the clinical indications and applications of a particular filler. Rheology can help clinicians select both the best product and the best injection technique for each specific indication and facial area. Key rheological parameters include elastic modulus, G'; The viscous modulus, G', complex viscosity, ri*, and loss factor, tan 6, are defined. G' measures the energy stored by the HA filler during deformation and which restores its original shape when the shear stress is removed. It corresponds to the elastic portion of its viscoelastic properties (or semi-solid state). G' is traditionally defined as an indicator of a filler's lifting capacity. Clinically, dermal fillers with higher G' values are expected to provide greater structural support and volumization. Lower G' fillers are less viscous and are injected more superficially. Such fillers are used for fine lines and wrinkles. On the other hand, G' measures the energy lost in shear deformation due to internal friction. It characterizes the viscous segment of the sample's viscoelastic properties (or liquid state). This property indicates that the HA filler does not fully recover its shape after deformation. G" is related to G' and is used to specify the viscoelastic character of the gel. If G' is greater than G", the gel exhibits a gel-like or solid structure and can be called a viscoelastic solid material. However, if G" is greater than G', the sample exhibits a fluid structure and can be called a viscoelastic liquid. All HA fillers have a G' G" value. This means that they have a gel-like structure and are viscoelastic solid materials. Complex viscosity, n*, indicates the ability of a filler to resist shear forces applied during injection and when applied into soft tissue. It measures the resistance of the filler to flow when shear stress is applied and the force required to inject the filler. Since HA fillers are considered non-Newtonian fluids, their viscosity decreases when the applied shear force reaches a level where viscosity decreases. Therefore, when an HA filler is first injected, a high resistance to flow is perceived until the pressure on the piston is increased. At this point, the "shear thinning point" is reached, and the filler can be injected more easily. Tan 6 (loss factor) expresses the flexibility of a material, indicating the spreadability of the filler in soft tissues. The ratio between the viscous modulus "G" and the elastic modulus "G'" is defined as tan6. It indicates whether the material exhibits primarily elastic or viscous behavior. A tan6 < 1 means that the elastic component is more prominent in the gel structure. In cross-linked HA fillers, tan6 generally ranges from 0.05 to 0.80; therefore, it is stated that elastic behavior is dominant over viscous behavior under low shear stress. In addition, tan6 is generally related to the migration capacity of a product, or vice versa, and it is claimed that a low tan6 is associated with limited product migration from the injection site. It is a good indicator of whether the filler can be injected more superficially (i.e., higher tan6) or deeper (i.e., lower tan6). Cohesion plays a very important role in defining how well the filler or soft tissue integrates. Cohesion is essential for maintaining the structural integrity of the gel, helping to provide natural tissue support with smooth contours, and reducing surface irregularities. Essentially, it reflects the binding forces within the gel and describes how a filler behaves as a gel deposit after injection. This makes cohesiveness a crucial factor to consider when evaluating the overall performance of a filler. During the injection process, hyaluronic acid (HA) fillers with lower cohesiveness are typically found to be easier to shape and spread. However, when subjected to the compressive forces of facial tissues, these low-cohesive fillers tend to lose their shape and projection. In cases where high pressure is applied to a low-cohesive gel, there is a risk of the gel detaching from its original position. This can potentially cause the filler to migrate to a different location than where it was injected. In contrast, high cohesive gels are more flexible when subjected to compression because they can maintain their original shape. Cohesiveness can also be defined as the ability of a material's molecules to hold together due to strong attraction between them. It is essential that both the solid and liquid components of a gel remain intact and that the overall integrity of the gel is maintained. Cohesiveness is a more recently discovered property of hyaluronic acid gels and can be defined as the force between particles that holds them together. The strength of particle cohesion is determined as a function of the cross-linking technology used. It is suggested that products with high cohesive properties are associated with greater integration (intradermal) and lifting capacity. Researchers have studied various products with different viscoelastic properties. This study examines the histological effects of injecting hyaluronic acid (HA) fillers into the dermis. Different distribution patterns are observed in both the dermal and subdermal layers. Fillers with higher cohesion exhibit less aggregation and show a more uniform distribution, penetrating collagen fibers evenly throughout the reticular dermis. Accordingly, high-cohesion products show better integration into the tissue. In contrast, low-cohesion fillers tend to form large HA reservoirs, primarily in the lower dermis, creating aggregations or bead-like structures, while the upper and middle reticular dermis remain devoid of material. Consequently, low-cohesion gels tend to spread or migrate within the tissue, and the extent of this migration depends on the injection depth. Nevertheless, high-G products are generally known to have low cohesion. This is related to tissue integration. This is extremely important. In the relevant technical field, all cross-linked hyaluronic acid hydrogels should have the highest cohesiveness. Although high-cohesive products exist in the field, these are gels with low elastic modulus values and are called soft. Consequently, all the problems mentioned above have made it necessary to make an innovation in the relevant technical field. BRIEF DESCRIPTION OF THIS INVENTION The present invention relates to a method for the production of dermal fillers to eliminate the disadvantages mentioned above and to bring new advantages to the relevant technical field. In the relevant technical field, hyaluronic acid-containing dermal fillers to be applied in the field of medical aesthetics are expected to have high cohesiveness score values according to their appropriate rheological values. However, as shown in Table 1, it is a known fact in the field that hyaluronic acid-containing dermal fillers prepared for upper, middle, or deep dermis structures have varying cohesive values according to their different rheological properties. For example, It is known that when a soft gel suitable for the upper dermis is desired, a product with high cohesiveness can be obtained with hyaluronic acid-containing dermal fillers; however, when a firmer gel suitable for the lower dermis is desired, the cohesiveness scores are low. The current inventors present a production method that does not have variable cohesiveness values during the production of soft, firm, or medium-firm gels suitable for the upper, middle, or deep dermis, and in which the cohesive values of the product can be obtained with the highest possible score in each production result. Product Gel Structure Cohesiveness Cohesiveness Juvederm Ultra 3 Soft 4 Restylane Lift Firm 1 Restylane Firm 1 1 Belotero Balance Soft 4 5 Belotero Intense Medium 3 4 Belotero Volume Firm 3 3 Juvederm Volbella Soft 1 2 Juvederm Volbella Medium 1 2 Table 1. Cohesiveness results of known hyaluronic acid-containing fillers in the technique. (Products with high cohesiveness scores among those produced with the same technology are generally referred to as soft gels, while those with low cohesiveness scores are generally referred to as hard gels). The primary goal of the present inventors is to develop a filler production method in which all gel types, whether soft or hard gel, can be obtained at the highest cohesiveness scores. Another aim of the invention is to develop a dermal filler with reduced nodule risk due to material accumulation. Another aim of the invention is to develop a dermal filler with high intradermal integration and high lifting capacity. [BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURE] Figure 1 shows the FT-lR spectral views of samples 2, 5, and 8 of dermal filler samples, representing natural HA and hydrogels. DETAILED EXPLANATION OF THIS INVENTION This detailed explanation concerns a method for obtaining the highest cohesiveness scores for dermal fillers; it is explained only with examples that will not create any limiting effects for a better understanding of the subject. In the field of medical aesthetics, dermal fillers used in this technique are in soft or hard gel form depending on whether they will be applied to the upper, middle, or deep dermis. The most important factor determining the soft or hard gel form is the degree of cross-linking of the gel and, consequently, its viscosity values. In order to obtain high-efficiency products and to perform high-efficiency dermal filler procedures according to the area of application, it is necessary to obtain the highest cohesiveness suitable for the viscosity values of the dermal fillers. Obtaining the cohesive scores is critical. In this invention, "cohesion" refers to the tightness of the internal molecular structure of the dermal filler and its ability to remain together due to the strong attraction between the molecules. Cohesion ensures the structural integrity of the gel, helps provide natural tissue support, and reduces post-injection surface irregularities. In this invention, cohesive scores are defined as follows: fully cohesive with a score of 5 points, while weak cohesiveness is 1 point. In this invention, "rheology" refers to a branch of science that studies the fluidity and deformation properties of materials. In the main design of the invention, the dermal filler is in hydrogel form. The hyaluronic acid component determines the physical and chemical essential properties of this hydrogel. For this reason, the cross-linking technology and rheological values of the hyaluronic acid within the hydrogel are critical. This is of significant importance. The fundamental structure of the invention consists of a dermal filler containing hyaluronic acid and at least one cross-linking agent. The amounts of hyaluronic acid and at least one cross-linking agent present in the aforementioned dermal filler are determined according to the rheological properties of the dermal filler. These rheological properties include the values G', G", ri*, and tan ö. This invention presents a method for producing a hyaluronic acid-containing hydrogel with high cohesiveness scores, even though the G', G", ri*, and tan ε values vary depending on whether it is in the upper, middle, or deep dermis. The process steps of this production method are characterized in the following paragraphs. - Preparation of the solution containing sodium hyaluronate: This invention involves dissolving sodium hyaluronate (abbreviated as NaHA) preferably in a solution. This solution contains at least one basic component. The pH of the solution obtained in this process step should be between 10-13. At least one of the following basic components is used: sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, triethyl amine, pyridine. In a preferred application, sodium hydroxide (NaOH) is used as the basic component. (abbreviated) is included. In the preferred application, sodium hydroxide with a concentration of 0.25 M is used as the basic component. In the preferred application, NaHA is completely immersed in an NaOH solution at low temperatures. Thus, by performing these processes at low temperatures, the molecular chain is preserved without disruption and the cross-linking reaction efficiency is increased. In the preferred application, the preparation temperature of the solution is between 2 and 8 °C. In the possible configuration of the invention, the amount of the aforementioned sodium hyaluronate compound is between 5% and 15% by weight. In the preferred application, the prepared solution is left to stand for at least 1 hour. In this way, sodium hyaluronate becomes completely hydrated in the basic solution. - Obtaining the homogeneous primary mixture. Possible configuration of the invention. After the mixture is left to stand for at least one hour, mixing processes are applied to ensure that the resulting mixture becomes completely homogeneous. Here, the mixing process is carried out using any type of stirrer. The preferred mixing method is under vacuum. The vacuum pressure value is at least 1.0 bar. Mixing under vacuum allows for air removal during mixing, thus preventing bubble formation. In the main structure of the invention, after the mixture is left to stand for at least one hour, it is subjected to a mixing process under vacuum using a stirrer. As a result, the sodium hyaluronate chains transform from a complex, intertwined structure to a more linear one, thus ensuring complete dissolution. This ensures the production of the first homogeneous mixture. Obtaining a Homogeneous Second Mixture: This invention involves adding a crosslinker to the first mixture. At least one material from the following group is used as a crosslinker: 1,4-butanediol diglycidyl ether, divinyl sulfone, glutaraldehyde, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC). This material is preferably used as a crosslinker in this process step. In this invention, the weight ratio of the crosslinker to hyaluronic acid used in obtaining the second homogeneous mixture is important for obtaining hyaluronic acid-containing dermal fillers with the targeted cohesiveness score values. In the possible configuration of the invention, the crosslinker usage values are optimized according to the sodium hyaluronate ratio and G' and ri* values. Accordingly, the crosslinker in the second mixture mentioned here... For the production of hydrogels with a G value between 20 and 150 Pa and a ri* value between 3 and 45, the crosslinker/hyaluronic acid ratio is between 0.02 and 0.13; for the production of hydrogels with a G value between 20 and 150 Pa and a ri* value between 3 and 45, the crosslinker/hyaluronic acid ratio is between 0.04 and 0.20; and for the production of hydrogels with a ri* value between 0.08 and 0.35. In a preferred application, the temperature at which the crosslinking reaction occurs is between °C and 50 °C. As is known in the field, temperature is one of the parameters that catalyze the crosslinking reaction. However, in the present invention, the given temperature is between 0.02 and 0.13. Temperature values are critical values that determine the optimum conditions between the catalysis of crosslinking reactions and the prevention of sodium hyaluronate degradation. In a preferred method, the prepared solution is mixed. This mixing step is carried out for at least 1 minute. In this way, the added crosslinker is homogeneously distributed in the NaHA mixture and the crosslinking reaction is initiated. In a preferred method, the mixing of the prepared solution is carried out under vacuum. The vacuum pressure values are at least 1.0 bar. This ensures that the crosslinking agents are mixed evenly in the hyaluronic acid solution and eliminates the risk of hindering their distribution with bubbles formed during mixing. In a preferred method, the crosslinking reaction in the prepared solution... The process is initiated. In this step, the reaction process is carried out for 150 to 200 minutes. This ensures the completion of the reaction and the production of a homogeneous second mixture. - Elimination of bubbles in the second mixture: In a preferred application, the mixing process for the cross-linked mixture is carried out under vacuum. The vacuum pressure values are at least 1.0 bar. This ensures that the cross-linking agents are mixed evenly and the risk of their dispersion within the hyaluronic acid solution is eliminated, along with the air bubbles formed during mixing. - Cutting and neutralizing the resulting particles: In this step, the cutting process of the component obtained as a result of cross-linking with the second mixture is carried out. The cutting process... The components are processed in such a way that they have a minimum value of 2.5 ± 0.3 cm³. In a preferred application, the obtained particles are added to a buffer solution. In another preferred application, a phosphate buffer solution is used as the buffer solution. In the possible configuration of the invention, a neutralization process is carried out on the obtained particles. In this process step, an acid solution with a molarity value in the range of 0.1-1.0 is added to the resulting solution to ensure that the neutralization processes can be carried out. For these neutralization processes, at least one of the following acid groups must be used: hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, carbonic acid, or formic acid. In a preferred application, hydrochloric acid (abbreviated as HCl) is used as the component required for the neutralization processes. In the possible configuration of the invention, the molarity value of the aforementioned HCl compound is 0.1 mol/L. In the preferred application, the dwell time of the gel particles in the aforementioned buffer solution continues until the swelling amount of the hydrogels reaches a value between 2 and 10 times the original swelling amount. This ensures the neutralization of the particles by swelling. - Dialysis of the obtained hydrogels: In this invention, the obtained particles undergo a purification process. This purification process is carried out by dialyzing. Here, the dialysis process effectively removes unreacted crosslinkers, impurities, and other undesirable components from the hydrogel. In a preferred application, the dialysis process is carried out in PBS using dialysis membranes. This ensures the removal of unreacted crosslinkers and their by-products from a hydrogel. This directly affects the safety and purity of the hydrogel product rather than its adhesion. The aim is to provide this effect. In a preferred application, lidocaine hydrochloride is added to the hydrogels obtained after dialysis procedures. This lidocaine hydrochloride is present in the mixture at a value of 0.1% to 0.8% by weight. This lidocaine hydrochloride is included in the products to act as an analgesic. In a preferred application, the hydrogels are subjected to autoclaving. The autoclaving process is carried out in syringes. For this process to be carried out, the syringes must have a volume of at least 1 mL. In a preferred application, the autoclave temperature of the hydrogels is between 115 °C and 125 °C. The inventors, in order to demonstrate this effect, created Samples 1-9 and arranged various crosslinker/hyaluronic acid ratio values. The research is being conducted. Table 2 shows the weight ratios of crosslinker/hyaluronic acid used in the production process steps characterized in the invention. Examples corresponding to these ratios are also given in Table 2. Examples Ratio = mBDDEImHA Table 2. Crosslinker ratios in the samples Samples obtained with Examples 1-3 behave like soft gels and have a lower elastic modulus than other gels. Since the elastic modulus is proportional to the number of crosslinking points, this result shows that soft gels have fewer crosslinking points between molecules. Samples obtained with Examples 4-6 behave like medium-hard gels and have a lower elastic modulus than hard gels but a higher elastic modulus than soft gels. This behavior is between soft and hard gels. The samples in Examples 7-9 behave as hard gels. In fact, they can be characterized by an elastic response that is almost constant with frequency and have a loss factor of approximately 0.1. Due to the presence of permanent chemical cross-links between molecules, under small deformation conditions, these strong gels exhibit the typical behavior of viscoelastic solids, and it appears that the only way to counteract stress is through elastic deformation. These gels have low tan ε values, high G', high viscosity, and consequently the highest cross-link density, thus the hardest internal structure. As shown in Table 3, the rheological properties of HA hydrogels vary considerably. Rheological testing shows that dermal fillers exhibit different gel behaviors with varying hardness. Regarding the HA hydrogels in this finding, the sample injected into the upper dermis and ideal for filling superficial wrinkles is shown. Samples 1-3 are characterized by the lowest G' value and the highest tan ε value. Samples 7-9, injected into the mid-to-deep dermis and ideal for deeper lines and volume enhancement, are characterized by the highest G' and n* values and the lowest tan ε value. Samples 4-6, designed for injection into the mid-dermis and indicated for restoring or enhancing lip volume, are characterized by G' and n* and tan ε values that are moderate among samples 1-3 and 7-9. Table 3. Rheological results of HA Hydrogels. There is no established standard methodology for measuring cohesive compatibility. The "Gavard-Sundaram (GS) Compatibility Scale" is mentioned as a popular method in the technique. In the basic structure of the invention, the obtained hydrogels exhibited highly consistent behavior in terms of cohesiveness scores. Cohesiveness was evaluated almost equally among the measured scores, and no statistically significant difference was detected. The gels maintained their "integrity" throughout the experiment. It was observed that the gel structure was maintained at an optimal level: no fragmentation or disintegration was recorded in the gels. Based on the observed behavior, all HA hydrogels are rated as "fully cohesive" (cohesiveness score: "5") throughout the experiment. The cohesiveness scores of HA hydrogels obtained from the literature and commercially available fillers are summarized in Table 4 according to the results presented by Sundaram and Gavard Molliard, showing the variety of commercially available HA soft tissue fillers. The scores known in the technique in the table are stated with reference to the articles "Evaluation of the rheologic and physicochemical properties of a novel hyaluronic acid filler range with eXcellent Three-Dimensional Reticulation (XTRTM) technology" [1] and "Key importance of compression properties in the biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissue fillers" [2]. Product Cohesion Cohesion Cohesion Sample-1 Soft 5 Sample-2 Soft 5 Sample-3 Soft 5 Sample-4 Medium 5 Sample-5 Medium 5 Sample-6 Medium 5 Sample-7 Hard 5 Sample-8 Hard 5 Sample-9 Hard 5 Juvederm Ultra 3 Soft 4 Restylane Lyft Hard 1 Restylane Hard 1 Belotero Balance Soft 4 5 Belotero Intense Medium Belotero Volume Hard Juvederm Volbella Soft Juvederm Volbella Medium Juvederm Volbella Hard Teosyal RHA 1 Soft Teosyal RHA 3 Medium Teosyal RHA 4 Hard Table 4. Cohesion results of HA hydrogel samples produced in the study and the fillers given as a reference. According to the FT-lR results given in Figure 1, HA hydrogels still have hydroxyl and carboxylic acid groups. This demonstrates that although the hydrogels have a cross-linked structure, they still resemble the natural HA structure. These groups interact with tissues, enabling the gel to adhere to the tissue. In this case, a bonding occurs between the gel and the tissue. This bond is called gel-tissue integration. The hydrogels obtained in this invention have high cohesiveness. Accordingly, the fact that the obtained hydrogels have higher cohesiveness than other products in the field can be explained by the dissolution of HA used during the cross-linking reaction, the homogenization of the cross-linker, the removal of bubbles, and the effects of the purification step. The scope of protection of the invention is specified in the claims given in the appendix and cannot be limited to the examples given in this detailed description. It is clear that a technically skilled person could devise similar structures based on the above-mentioned principles, without deviating from the main theme of the invention.