TR202010700A2 - Vi̇ldagli̇pti̇n ve en az bi̇r farmasöti̇k olarak kabul edi̇lebi̇li̇r eksi̇pi̇yan i̇çeren bi̇r formülasyon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; vildagliptin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, formülasyon istenen stabiliteyi ve farmakoteknik özellikleri sağlamaktadır. Mevcut buluş ayrıca, vildagliptin içeren formülasyonu hazırlamaya yönelik basit, hızlı, uygun maliyetli, zaman tasarrufu sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle de ilgilidir.

Description

TARFNAME VILDAGLIPTIN VE EN Az BIR FARMAsöTiK OLARAK KABUL EDILEBILIR EKsiPiYAN IÇERENBHQFORMÜLASYON Bulusun Alani Mevcut bulus; vildagliptin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, formülasyon istenen stabiliteyi ve farmakoteknik özellikleri saglamaktadir. Mevcut bulus ayrica, vildagliptin içeren formülasyonu hazirlamaya yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zaman tasarrufu saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle de ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Diabetes mellitus, sekresyon degisimi sonucunda insülin etkisinin azaldigi veya yok oldugu ve/veya insülin aktivitesinin azaldigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere iki ana diyabet tipi bulunmaktadir: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle olusur. Tip 1 diyabette ise pankreas az insülin üretimi yapar veya hiç yapmaz, böylece seker, enerji olarak kullanilmak üzere vücut hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler, kan sekerini kontrol etmek için insülin enjeksiyonlari kullanmalidir. Tip 2 diyabette pankreas insülin üretir, ancak üretilen insülin ya yetersiz kalir ya da düzgün etki göstermez. Bu diyabet tipi en çok 40 yasin üzerindeki ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip 2 diyabet bazen diyet, kilo kontrolü ve egzersiz kombinasyonu ile kontrol altina alinabilir. Bununla birlikte, oral glikoz düsürücü ilaçlar veya insülin enjeksiyonlarindan olusan bir tedavi uygulanabilir. Vildagliptin, tip 2 diyabetin (insüline bagimli olmayan diyabet) tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmis bir dipeptidil dipeptidaz-IV (DPP-IV) inhibitörüdür. Vildagliptin, dipeptidil dipeptidaz-IV enziminin bozunmasini önler, böylece inkretin hormonlarinin, glukagon benzeri peptid-1'in (GLP-1) ve glukoz bagimli insülinotropik peptidin (GIP) etkilerini inhibe eder. Vildagliptin'in kimyasal adi (S) - {[(3-hidr0ksiadamantan-1-il) amino] asetil} pirolidin-2- karbonitrildir ve asagida Formül I'de gösterilen kimyasal yapiya sahiptir. Formül I Vildagliptin, hava ve nem kosullarina karsi oldukça duyarli bir etkin maddedir. Vildagliptin baslangiçta hava ve neme maruz kaldiginda, yapisal olarak bozunur ve kimyasal davranisi degisir. Bunun sonucunda iki ama sorun ortaya çikar. Birinci sorun, gelistirilen ürünlerin stabilitesinin istenilen düzeyde olmamasi ve söz konusu ürünlerin raf ömrünün kisalmasidir. Ikincisi, Vildagliptinin formülasyon gelistirmede kullanilan eksipiyanlara karsi reaktif olmasidir. Bu da, safsizlik olusmasina ve formülasyona istenmeyen bilesenlerin eklenmesine neden Vildagliptin içeren formülasyonlar gelistirilirken karsilasilan bir baska problem de akiskanliktir. Vildagliptinin akiskanliginda karsilasilan sorunlar üretimini zorlastirmaktadir. WOOO/34241 sayili patent basvurusunda Vildagliptin veya Vildagliptinin bir asit ilaveli tuzunun yani sira bunlarin diabetes mellitus ve obezitede kullanimlarini açiklamaktadir. Vildagliptin veya Vildagliptinin bir asit ilaveli tuzunun dogrudan sikistirmali formülasyonu açiklanmaktadir. hidroksipropil metilselüloz, mikrokristalin selüloz ve magnezyum stearat içeren bir formülasyon açiklanmaktadir. Dolayisiyla, viIdainptine karsi duyarli olan ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve homojenlik gibi farmakoteknik özellikler saglayan bir formülasyona hala ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, akiskanlik, sikistirilabilirlik ve homojenlik gibi farmakoteknik özelliklere sahip bir formülasyon elde edilmesidir. Mevcut bulusun baska bir amaci, yan reaksiyonlar ve kimyasal safsizliklar olmaksizin istenen stabiliteye sahip vildagliptin içeren bir formülasyon sunulmasidir. Bulusun bir uygulamasina göre tablet formülasyonu, formülasyonda - Agirlikça %100 - 20.0 vildagliptin, - Agirlikça %600 - 85.0 dolgu maddesi, - Agirlikça %1.0 - 10.0 dagitici, - Agirlikça %1.0 - 7.0 baglayici, - Agirlikça %01 - 3.0 Iubrikan, - Agirlikça %O.1-3.0 kolloidal silikon dioksit Mevcut bulusta koloidal silikon dioksit kullanilmakta olup, bu nedenle vildagliptin içeren formülasyon istenilen farmakoteknik özellikler, özellikle akiskanlik, elde edilmektedir. Ayrica, yan reaksiyonlar ve kimyasal safsizliklar olmadan stabil formülasyon elde edilirken belirli miktarlarda eksipiyanlar kullanilmaktadir. Formülasyonun gelistirilmesinde basit ve uygun maliyetli olan standart teknikler kullanilmistir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tablet formülasyonunda vildagliptin kristal formu gelmektedir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, susuz laktoz, dikalsiyum fosfat dihidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, fruktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta- siklodekstrin, tragasant, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre tercihen dolgu maddelerinin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %651) ile %800 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz, susuz laktoz, dikalsiyum fosfat dihidrat veya bunlarin karisimlaridir. Uygun dagiticilar; kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, sodyum aljinat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre tercihen dagiticilarin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %30 ile %7.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre dagiticilar, kroskarmelloz sodyumdur. Uygun baglayicilar; polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz sodyum, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, dekstrin, polimetakrilatlar, prejelatinize nisasta, sodyum aljinat, sentetik reçineler, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, prejelatinize nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, metil selüloz gibi selüloz deriveleri, polisakaritler, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, laponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre baglayici, polivinilpirolidondur. Uygun Iubrikanlar; magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, sodyum klorat, magnezyum Iauril sülfat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum laurii sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu uygulamasina göre Iubrikan, magnezyum stearattir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre tablet formülasyonu, ayrica en az bir antioksidan içermektedir. Uygun antioksidanlar; alfa tokoferol (Vitamin E), kuersetin askorbil palmitat, askorbik asit, tartarik asit, sistein, Lesitin, asetik asit, alfa Iipoik asit, butilhidroksianisol (BHA), butilhidroksitoluen (BHT), eritorbik asit, monotiyogliserol, potasyum metabisülfit, propil galat, sodyum askorbat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit, sitrik asit, timol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir Tercihen antioksidanlar; kuersetin, alfa tokoferol (E vitamini), butilhidroksianisol veya butilhidroksitoluen veya bunlarin karisimlarindan seçilmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre antioksidanlarin miktari, toplam formülasyonun agirlikça Bu tarifnamede kullanildigi sekliyle, "partikül boyutu dagilimi", lazer difraksiyon yöntemi (yani malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilmis herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. d (0.1) terimi, partikül hacmince %10'un daha ince oldugu boyut, d (0.5) terimi, partikül hacmince %50'nin daha ince oldugu boyut ve d (0.9) terimi ise partikül hacmince %90'in daha ince oldugu boyut anlamina gelmektedir. Bulusun bu uygulamasina göre, vildagliptin, 1 um ile 60 um arasinda, tercihen 4 um ile 50 pm ile 18 pm arasinda d (0.1) partikül boyutuna sahiptir. arasinda, 300 um ile 400 um arasinda arasinda d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Bulusun bu uygulamasina göre, vildagliptin, 1 um ile 60 um arasinda d (0.1) partikül arasinda d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Bu bulus sasirtici derecede daha iyi çözünürlük saglamakta ve ayrica istenen farmakoteknik özelliklerin saglanmasina yardimci olmaktadir. Mevcut bulusun tablet kompozisyonu, direkt baski, kuru granülasyon, slugging ve spreyle kurutma gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve üretim prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Ayrica, sase formülasyonu, kuru granülasyon metodu kullanilarak elde edilebilir ve bu nedenle basit ve düsük maliyetli bir üretim metodu kullanilmistir. Örnek 1: Vildagliptin içeren tablet formülasyonu Vildagliptin 10.0 - 20.0 Mikrokristalin selüloz 45.0 - 55.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 10.0 Susuz Iaktoz 20.0 - 30.0 Polivinilpirolidon 1.0 - 7.0 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 3.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 TOPLAM 100 Örnek 2: Vildagliptin içeren tablet formülasyonu Vildagliptin 15.63 Mikrokristalin selüloz 50.50 Kroskarmelloz sodyum 5.0 Susuz Iaktoz 24.0 Polivinilpirolidon 3.13 Kolloidal silikon dioksit 0.625 Magnezyum stearat 1.125 TOPLAM 100 Örnek 1 veya 2 için proses; Vildagliptin, kolloidal silikon dioksit, susuz Iaktozun bir kismi, mikrokristalin selülozun bir kisminin karistirilmasi, Kroskarmeloz sodyum, kalan susuz Iaktoz, kalan polivinilpirolidonun eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, Karisimin bir kompaktör ile sikistirilmasi ve elenmesi, Magnezyum stearat eklenmesi ve karistirilmasi, Karisimin bir tablet olusturmak üzere basilmasi, Örnek 3: Vildagliptin içeren tablet formülasyonu mikrokristalin selüloz ve Vildagliptin 10.0 - 20.0 Dikalsiyum fosfat dihidrat 40.0 - 52.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 10.0 Susuz Iaktoz 20.0 - 30.0 Antioksidanlar 0.1 - 3.0 Polivinilpirolidon 1.0 - 7.0 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 3.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 TOPLAM 100 Örnek 4: Vildagliptin içeren tablet formülasyonu Vildagliptin 15.6 Dikalsiyum fosfat dihidrat 46.87 Kroskarmelloz sodyum 5.0 Susuz Iaktoz 26.6 Antioksidanlar 1.0 Polivinilpirolidon 3.13 Kolloidal silikon dioksit 0.625 Magnezyum stearat 1.125 TOPLAM 1 00 Örnek 3 veya 4 için proses; Vildagliptin, kolloidal silikon dioksit, susuz Iaktozun bir kismi, dikalsiyum fosfat dihidratin bir kismi ve en az bir antioksidanin karistirilmasi, Kroskarmeloz sodyum, kalan susuz Iaktoz, kalan dikalsiyum fosfat dihidrat ve polivinilpirolidonun eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, Karisimin bir kompaktör ile sikistirilmasi ve elenmesi, Magnezyum stearat eklenmesi ve karistirilmasi, Karisimin bir tablet olusturmak üzere basilmasi, TR TR TR TR

Claims (1)

ISTEMLER Tablet formülasyonu, formülasyonda - Agirlikça %100 - 20.0 vildagliptin, - Agirlikça %600 - 85.0 dolgu maddesi, - Agirlikça %1.0 - 10.0 dagitici, - Agirlikça %1.0 - 7.0 baglayici, - Agirlikça %01 - 3.0 Iubrikan, - Agirlikça %O.

1-3.0 kolloidal silikon dioksit içermekte olup, özelligi; tabletin kaplama içermemesidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; formülasyonda vildagliptin kristal formu "Form A" kullanilmasidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, susuz Iaktoz, dikalsiyum fosfat dihidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, fruktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, tragasant, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dagiticilarin kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, sodyum aljinat veya karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; baglayicilarin polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz sodyum, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, dekstrin, polimetakrilatlar, prejelatinize nisasta, sodyum aljinat, sentetik reçineler, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, prejelatinize nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, metil selüloz gibi selüloz deriveleri, polisakaritler, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, Iaponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; Iubrikanlarin magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, sodyum klorat, magnezyum Iauril sülfat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet formülasyon olup, özelligi; ayrica en az bir antioksidan içermesidir. Istem 7'ye göre tablet formülasyon olup, özelligi; antioksidanlarin alfa tokoferol (Vitamin E), kuersetin askorbil palmitat, askorbik asit, tartarik asit, sistein, Lesitin, asetik asit, alfa Iipoik asit, butilhidroksianisol (BHA), butilhidroksitoluen (BHT), eritorbik asit, monotiyogliserol, potasyum metabisülfit, propil galat, sodyum askorbat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit, sitrik asit, timol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir Tercihen antioksidanlar; kuersetin, alfa tokoferol (E vitamini), butilhidroksianisol veya butilhidroksitoluen veya bunlarin karisimlarindan seçilmektedir. Istem 1'e göre tablet formülasyon olup, özelligi; vildagliptinin 1 um ile 60 um arasinda pm ile 450 pm arasinda d (0.9) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre tablet formülasyon olup, özelligi; vildagliptin, mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum, Iaktoz susuz, polivinilpirolidon, koloidal silikon dioksit, Istem 1'e göre tablet formülasyon olup, özelligi; vildagliptin, dikalsiyum fosfat dihidrat, kroskarmeloz sodyum, Iaktoz susuz, en az bir antioksidan, polivinilpirolidon, koloidal silikon dioksit, magnezyum stearat içermesidir.