TR201910708T4 - Aktif maddelerin oral verilişi için dozaj formları. - Google Patents

Abstract

Bir yönde, mevcut buluş bir ya da daha fazla etken maddenin modifiye salımı için, 100 ila 100.000 Dalton arasında değişen moleküler ağırlığa sahip hiyalüronik aside ve suyla temas halinde jelleşen bir non-iyonik polimere dayalı, opsiyonel olarak mikrogranüller veya mikrokapsüller formunda bir ya da daha fazla etken maddenin dağıtıldığı bir sistemle ilgilidir.

Description

TARIFNAME AKTIF MADDELERIN ORAL VERILISI IÇIN DOZAJ FORMLARI BULUSUN ALANI Mevcut bulus, aktif maddelerin oral verilisi için dozaj formlariyla ilgilidir. Mevcut bulus, oral verilis ve etken maddelerin kontrollü salimi için uygun bir tablet veya kapsül formunda kati sistemler alanindan kaynaklanmaktadir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Bir maddenin veya etken maddenin (AP) sistemik verilisi, verilecek olan bir maddenin bir dozaj formunda içerilmesini veya iletilmesini gerektirir. Oral verilis yolu daha pratik ve tekrarlayan bir verilis yoludur, çünkü bir aktif maddenin yutulmasina ve sindirim sistemi boyunca hazmedilmesine olanak saglar. Bu verilis yolu, etken maddenin kan seviyelerinin istenen bir aralikta ve nispeten kisa sürede elde edilmesinin etkili ve elverisli bir yoludur. Etken maddenin süre içerisindeki kan seviyelerinin toksik esik altinda ve etkisiz olduklari konsantrasyon üzerinde idamesi, etken maddenin kan konsantrasyonunun, mümkün oldugunca uzun bir zaman sürecinde terapötik etkililik seviyesi dahilinde muhafaza edilmesi için stratejiler öne sürmektedir. Bu amaç farkli yöntemler yoluyla izlenebilir. Bunlarin biri gün boyunca birden fazla dozun verilisinden olusur. Bu yaklasim, etken maddenin, tipik olarak bir ilacin düzenli araliklarda tekrarlanan verilisi, düsük bir uyumluluga sahip olmaya ek olarak uygun olmayan kan profillerinin ortaya çikmasini belirleyebildiginden dezavantajlarin ortaya çikmasini içerir. Bu sakincanin üstesinden gelmek için, etken maddelerin kontrollü salimi için sistemler zaman içinde gelistirilmistir. Bu sistemlerin ana avantajlari asagidaki gibidir: - zamanla ilaç aliminin sikliginda (örn. günde bir kez) bir indirgeme nedeniyle, hastanin ilaca artan uyumlulugu, - ilacin indirgenmis yan etkilerle birlikte artan tolere edilebilirligi, - daha büyük etkililik: birçok klinik çalisma, birçok ilaç için hastanin uzun süreler boyunca en iyi minimum dozlara yanit verdigini göstermistir. Bu teknikleri benimseyerek elde etmeyi amaçladigimiz ana hedeflerin biri, Vücutta iletilecek etken maddenin aktariminin, zaman veya uzam içinde salim hizinin kontrol edilmesiyle düzenlemektir. Etken maddenin plazma seviyeleri böylelikle, günlük olarak verilecek olan ilacin sikligini ve çogunlukla miktarini indirgeyerek ve yan etkilerin ve ilgili risklerin ortaya çikisini indirgeyerek terapötik etkililik araliginda elde edilebilir. Etken maddelerin modifiye saliminin bazi spesifik formlari, etken maddenin mide içerisindeki salimini önlemek ya da epeyce indirgemek için kullanilan enterik tiptekilerdir. Bu dozaj formlari mide özsularinin asit pHiina direnmek ve etken maddeyi, sirasiyla, ince bagirsak ve kolonda meydana geldigi sekilde, daha yüksek, tipik olarak 5,5 ila 6,5 arasinda pH degerlerinin mevcut oldugu bir ortamda salmak için tasarlanir. Oral verilis için preparasyonlarin formülasyonunda, örnegin, selüloz eterler gibi hidrofil polimerler kullanmak da bilinmektedir. Bu sistemlerde mevcut etken maddelerin salimini etkileyen degiskenler çoktur ve polimer anayapi tipi seçimine, etken maddelerin, ayrica formülasyonda mevcut Eksipiyanlarin birçok kimyasal ve fiziksel karakteristigine baglantilidir. Tabletin geçirgenligi (gözenek geçirgenligi), sekli ve boyutu gibi diger faktörler de, formülasyonda yer alan etken maddenin salim kinetiklerini etkiler. Bir etken maddenin saliminin modüle edilmesi için, yetersiz suda çözünür etken maddelerin, aköz vasattaki aktiflerin çözünürlügünü veya dagitilmasini kolaylastirmak amaciyla çok çözünür maddelerle temas ettirildigi bir prosedür kullanilabilir. Bu amaçlar için yaygin olarak kullanilan maddeler alkoller, polialkoller, sürfaktanlar gibi amfifilik maddeler veya suyla temas ettiginde, karbonatlari ve bikarbonatlarin asitlerinin bir karisimi gibi köpürgenlik üreten maddelerin karisimlaridir. Ayrica, hidrofob maddelerin suyla afinitenin indirgenmesi gereken maddelerle temas ettirilmesi olasiligi da bilinmektedir. W02006/087392, sivi veya kati formda formüle edilen ultra-düsük moleküler agirlikli hiyalüronik asit oligomerlerinin bilesimlerini açiklamaktadir. Spesifik teknolojilerin ve farmasötik ekipman spesifikasyonlarinin kullanimi, aktif maddelerin salim profilinde degisikliklere olanak saglar. Ancak, tamamlayici formülasyon teknolojilerinin kullanimi, maliyetlerin ve gelistirme süresinin sonuç olan bir artisiyla formülasyon çalismasinin karmasikliginda bir artisa neden olur. Mevcut bulusun uygulamasi basit ve yüksek gerçeklestirme maliyetleri gerektirmeyen amaçlarindan biri, bir ya da daha fazla etken maddenin kontrollü salimi için bir kati dozaj formu saglamaktir. BULUSUN ÖZETI Bir birinci yönde, mevcut bulusun amaci, bir ya da daha fazla etken maddenin modifiye salimi ve oral verilisi için, SEC-MALLS teknigiyle ölçülen 100 ila 100.000 Dalton (Da) arasinda degisen bir agirlikli-ortalama moleküler agirliga sahip serbest asit formunda hiyalüronik asit olan bir iyonik polimer ve bir siviyla temas halinde jellesen bir non-iyonik polimer ve bir polimerik anayapida dagilan bir etken madde içeren bir polimerik anayapi içeren bir tablet veya kapsül formunda bir kati sistemdir. Basvuru sahibi beklenmedik bir sekilde, bir iyonik polimer, yani 100 ila 100.000 Da arasinda, tercihen 500 ila 50.000 Dalton arasinda degisen seçili bir MW,ye sahip hiyalüronik asit ve suyla temas halinde jellesen bir non-iyonik polimer ihtiva eden bir poliinerik anayapi kullanilmasinin, ayni polimer anayapisinda yer alan veya dagitilan etken maddelerin salimini etkili bir sekilde modüle etmeyi mümkün kildigini bulmustur. Mevcut baglamda kullanilan hiyalüronik asit, serbest asit formunda, yani tuzlastirilmis-olmayan formdadir. Bulusun bir uygulamasinda, söz konusu anayapisi modifiye edilmis salim sistemi, uygun olarak innovatif bir hesaplama yöntemi yoluyla seçilen bir ya da daha fazla etken madde ihtiva eden mikrogranüller ve mikrokapsüller gibi birden fazla sistemin kullanimini içerir. Tipik olarak, burada açiklanan kati sistem, polimerin hidrasyonu, jel olusumu, polimerin sisirilmesi ve çözünürlestirilmesi gibi bir dizi sirali olayla düzenlenen bir dinamik sistemdir; polimerin çözünürlestirilmesi anayapi erozyonunu belirleyen bir olaydir. Ayni zamanda, polimerik anayapida mevcut etken ve etken-olmayan çözünür maddeler, bilesimin yüzey katmanlari üzerinden nüfuz eden suyla islanir. Maddeler çözündügünde, jel katmani üzerinden yayilirken, çözünmez bilesenler polimerin hidrasyonuna ve çözünmesine ve mide sivisinda anayapinin en dis katmanlarinin progresif erozyonu meydana gelene kadar anayapida kalir. Basvuru sahibi, polimer anayapisi bir non-iyonik polimer ihtiva etmediginde ve hiyalüronik asit mevcut olmadiginda, polimer anayapida dagitilan veya mikrogranüllerde yer alan etken maddenin saliminin güç hale geldigini bulmustur. Dahasi, Basvuru sahibi, hiyalüronik asit polimer anayapida mevcut olmadiginda, ayni anayapida mevcut non-iyonik polimerin miktarindaki küçük, örn. bilesimin agirliginda %1-5 degisikliklerin, aköz bir ortamda etken maddenin çözünme hizinin önemli, örn. %5 -25 bir degisime neden oldugunu bulmustur. Bulusun bir uygulamasinda, polimerik anayapi 500 ila 50.000 Da arasindaki degisen moleküler agirliga sahip hiyalüronik asit ihtiva eder Tipik olarak, bir ya da daha fazla etken maddenin modifiye salimi ve/veya verilisi için kati sistem farmasötik kullanim içindir. Bazi uygulamalarda, polimerik anayapi, hidrasyon ve/veya jel olusum zamanlari pH,tan bagimsiz olan ve selüloz türevlerinden, etilen oksit polieterden ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir ya da daha fazla non-iyonik polimer ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, bir ya da daha fazla etken madde ihtiva eden mikrogranüller ve mikrokapsüller, fonksiyonel maddelerin veya etken maddeleri, asagida tarif edilen, aktarimin modifiye edilecegi bir ya da daha fazla etken madde ihtiva eden kati dozaj formlarinin formülasyon gelistirme süresini indirgeyebilen innovatif bir hesaplama yöntemiyle seçilebilen uygun adjuvanlarla muamele edilmesiyle elde edilebilir. Bu yöntem özellikle, multivitamin ürünleri, mineraller ve iz elementler ihtiva edenler, bitki özleri, probiyotikler ihtiva eden ürünler gibi daha fazla etken madde ihtiva eden dozaj formlarinda etkili ve avantajlidir. Sonuç olarak, bulusun bazi uygulamalarina göre, bir hidrofillik/lipofillik endeksine (Ip_a_) sahip mikrokürelerde veya mikrokapsüllerde mevcut etken madde, tipik olarak amfifilik olan, genel bir hidrofillik/lipofillik endeksine (IQ) sahip bir ya daha fazla adj uvanlar birlestirilir: - AP,nin saliminin artirilmasi için Ip.a"dan büyük veya - AP7nin saliminin azaltilmasi için lpjdan küçük olup burada -QGÜO-e*~9000 i::` v. v. y. x 3% LR& = ` ' v y &seen-45% ,4, 10 ` @Mem › ve M Wi Ic : -20 MW Burada X, çözünürlük S (mg/1itre)/doza (mg/doz) esittir. AP"nin çözünürlügü S, 20°C-25°C,lik sicaklikta 1000 ml su basina mg olarak eksprese edilir ve MWi, adjuvanin hidrofil kisminin moleküler agirligidir ve MW tüm adjuvanin moleküler agirligidir. Söz konusu yöntemin uygulanmasi, örnegin, etken maddelerin karakteristikleri birbirinden çok farkli oldugunda avantajli olabilir, böylece birden fazla birlesik stratejiye dayali bir yaklasik, gelistirme süresi ve maliyetinin sonuç olarak indirgenmesiyle, uygun bir formülasyon esnekliginin elde edilmesine olanak saglar. Bu tip bir kati sistemin karakteristiklerinden biri, çok farkli kimyasal karakteristiklere sahip etken maddelere uygulanabildigi ve kati dozaj formlarinin üretiminde yer alan atölyelerde veya farmasötik veya diger endüstri için ham maddelerin üreticilerine genel olarak mevcut olanlardan farkli, oldukça kompleks ekipman gerektirmedigi için genis çok yönlülügüdür. Bu kati sistemin bir amaci ayrica, etken maddelerin biyoyararlanimini gelistirmektir. BULUSUN AYRINTILI TARIFI Bir birinci yöne göre, mevcut bulus, ekli istem lade tanimlandigi üzere bir ya da daha fazla etken maddenin modifiye salimi ve oral verilisi için bir tablet ya da kapsül formunda bir kati sistem saglar. Mevcut bulusun amaçlari dogrultusunda, Basvuru sahibi sasirtici bir sekilde, hiyalüronik asit ve sodyum hiyalüronatin ya da hiyalüronik asidin diger tuzlarmin, özellikle polimer anayapidan etken maddenin saliminin modülasyonun elde edilmesi amaciyla esdeger olmadigini bulmustur. Burada kullanilan hiyalüronik asit, glikosidik bag ßl-›4 ve ß1-›3 tarafindan N-asetilglukosamine baglanan glukorinik asitten olusan bir disakkarit ünitesinin tekrarlanmasiyla karakterizedir. Mideninkinden daha yüksek, oldukça asitli ve genellikle 1 ila 3 arasinda degisen bir pH`ta, glukoriiiik ünitelerin karboksilik gruplari iyonlasir, bu da moleküle yüksek bir polarite ve dolayisiyla yüksek bir suda çözünürlük saglayan bir durumdur. Bu özellik sayesinde, hiyalüronik diger polimer veya su molekülleriyle bir dizi intramoleküler ve intramoleküler etkilesimler olusturabilir, böylelikle yüksek bir hidrasyon derecesine ulasabilir. Bazi uygulamalarda, hiyalüronik asit 500 ila 50.000 Da arasinda degisen bir moleküler agirliga sahiptir ve tercihen 800 ila 1500 DA arasinda degisen bir MW"ye sahiptir. Tipik olarak, salim kati sisteminin hiyalüronik asidinin moleküler agirligi SEC-MALLS teknigiyle veya çok-açili lazer isik saçilimi - boyut dislamali kromatografiyle belirlenir. Bazi uygulamalara, göre, yukaridaki polimerik anayapi, suyla temas halinde sisen ve bir jel olusturan bir non-iyonik polimerin ve önceden tarif edilen sekilde MWiye sahip bir hiyalüronik asit tabanli polimerin bir polimerik karisimini içerir. Uygun non-iyonik polimerler, suyla temas halinde jellesen polimerlerdir. Özellikle uygun polimerler, hidrasyon ve jel olusumu sürelerinin çevresel pH'tan etkilenmeyenlerdir. Uygun non-iyonik polimerler, selüloz eterler veya esterler gibi selüloz-tabanli veya selüloz türevleridir. Uygun selüloz esterlerine, selüloz asetat, selüloz triasetat, selüloz propiyonat, selüloz asetat propiyonat (CAP), selüloz asetat bütirat (CAB) gibi organik esterler veya nitroselüloz, selüloz sülfat gibi inorganik esterler veya organik ve/veya inorganik esterlerin karisimlari dahildir. Uygun selüloz eterlere i) metilselüloz, etilselüloz, etilmetil selüloz dahil olmak üzere alkil eterler; ii) hidroksialkil eterler, inesela hidroksietil selüloz, hidroksiprOpil selüloz (HPC), hidroksietil metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz (HPMC), etilhidroksi etilselüloz veya iii) karboksialkil selüloz eterler, mesela karboksimetil selüloz (CMC) dahildir. Selüloz tabanli non-iyonik poliinerlerle hemiselüloz da dahildir. Diger uygun non-iyonik polimerlere, 300 ila 10.000.000 g/mol, tipik olarak 100 ila 50.000 g/ml, özellikle 1000 ila 20.000 g/ml arasinda moleküler agirliga sahip olabilen polietilen glikoller dahildir. Mevcut açiklama baglaminda, polietilen glikol (PEG), polietilen oksit (PEO) veya polioksietilen (POE) degisimlidir ve etilen oksidin polimerlestirilmesiyle hazirlanan bir polieteri ifade etmektedir. Mevcut bulusun amaçlari dogrultusunda, mikrogranüller sözcügüyle, dahili ve harici yapi arasinda net bir ayrimin tanimlanamadigi manipülasyona yeterince dirençli agregalardan olusan kati preparasyonlari kastetmekteyiz. Bu kati sistemde, etken madde çözündürülür veya ince sekilde dagitilir. Mevcut açiklamanin amaçlari dogrultusunda, mikrokapsüller sözcügüyle, bir merkez nüve ve bir kesintisiz kaplama veya dis membranla karakterize veziküler sistemleri kastetmekteyiz. Söz konusu mikrogranüllerin hazirlanmasi için uygun adjuvanlar veya faydali eksipiyanlar, asagidaki maddeler arasindan seçilebilir: yag asitlerinin tuzlari, yag asitlerinin mono ve digliseritleri, yag asitlerinin gliserol ve poligliserol ile esterleri ve lesitinler. Mevcut açiklamanin amaçlari dogrultusunda, bitkisel ham maddelerden (öm. Glycine max L., Helianthus annuus, Brassica carinata vb.) ve hayvan maddelerinden (örn. yumurta sarisi) ve yüksek saflik dereceli spesifik fosfolipitlerden elde edilen lesitinlerin yani sira lesitinler ve sentetik fosfolipitler kullanilabilir. Mevcut açiklamanin amaçlari dogrultusunda, soya fasulyesinin tohumlarindan ekstrakte edilen yag kesitinin rafine edilmesi yoluyla elde edilen konsantre fosfolipit olan soya lesitinin (Glycine max L.) kullanilmasi tercih edilir. Ortaya çikan ürün esasen fosfatidilkolin, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamin, fosfatidik asit vesaire gibi sn- gliserol-3-fosfat gliserofosfolipitlerden olusur. Spesifik lesitinler veya fosfolipitler de etil alkolde çözündürülebilir veya seyreltilebilir, bu da bunlarin daha dayanikli bir korunmasina olanak saglar ve bu itibarla bir granülatin veya bir yari-kati karisimin hazirlanmasi için kullanilirlar. Diger uygun adjuvanlara polioksietilen stearat 40 (le yaklasik olarak 17,5); polisorbat 20 (le yaklasik olarak 16,7), polisorbat 80 (lc yaklasik olarak 15), polisorbat 40 (le yaklasik olarak 15,6), polisorbat 65 (Ic yaklasik olarak 10.5), sükroesteri mesela (sükroz laurat, sükroz stearat), sorbitan esterleri (örn. sorbitan monostearat Ic yaklasik 4,7; sorbitan monolaurat Ic yaklasik 8,6; sorbitan monooleat Ic yaklasik 4,3, sorbitan monopalmitat Ic yaklasik 4.7) dahildir. Mevcut açiklamanin amaçlari dogrultusunda, mikrogranüllerde yer alan maddeler veya etken maddeler, terapötik, besinsel, diyetetik veya organizma için faydali aktiviteyle donatilmis olsun ya da olmasin, sistemik verilis için uygun maddeler veya etken maddeler içerir. Uygun etken maddeler suda-çözünür ve/Veya yagda-çözünür Vitaminler, ainino asitler, mineraller, farmakolojik olarak etken maddeler; bitki özleri ve/Veya fitokimyasallar gibi bitkisel maddelerin karisimlari; sindirildiginde, konagin sagligi üzerinde bir ya da daha fazla fonksiyonel etkiye veya faydaya sahip probiyotikler gibi diyetsel eylemle donatilan canli mikroorganizmalar içerir. Örnegin, uygun etken maddelere ellajik asitler gibi fitobilesikler, antosiyaninler, katesinler, sülûir bilesikleri, fitosteroller veya bitki steroller, Ilavonoller, soya fasulyesinin ve bakliyatin izoflavonolleri, lignanlar, terpenler, I"oleuropein ve hidroksisitol, resveratrol, saponinler, taninler dahildir. Burada açiklanan kati sistemlerde yer alan uygun etken maddeler, sahil çami kabugu özü Pycnogenol® (Horphag Research), epigallokatesin galat (Teavigo - DSM Nutritional Products Ltd), Ajuga reptans özü (labiatae), örnegin, teupoliosid olarak ifade edilen fenilpropanoidlerin %50,sine standardize edilen (lRB - lstituto di Ricerche Biotecnologiche) gibi bitki özleri olabilir. Kati sistem, biyolojik veya farmakolojik olarak kabul edilen bir miktarda bir ya da daha fazla etken madde ihtiva edebilir. Bazi uygulamalara göre, burada açiklanan kati sistem ayrica bir dis enterik kaplama içerir. Dis kaplamanin kalinligi, farmasötik, diyetsel veya besinsel alanda kullanilan enterik formülasyonlarin veya preparasyonlarin tipik kalinligidir. Gastrik direnç karakteristikleri bulusun bilesimine genellikle, selüloz türevleri, örnegin selüloz asetat fitalat, selüloz asetat propiyonat gibi selüloz türevleri, akrilik ve metakrilik asit türevleri gibi çesitli yapilarda polimerik maddeler kullanilarak kazandirilir. Ayrica, sellak, modifiye nisastalar (örn. Amprac) ve aljinatlar gibi dogal kökenli polimerler de uygundur. Modifiye bir misir nisastasi olan Amprac, 50°C,nin altindaki sicakliklarda çözünen bir polimerdir. Kullanimi, her zaman mümkün ya da kullanimi elverisli olmayan yüksek islem sicakliklari gerektirir. Sellak, hemiptera familyasinin bir böceginin (Kerria lacca) salgilarinin rafine edilmesiyle elde edilen bir dogal polimerdir ve aleuretik ve selloik asit dahil olmak üzere polyesterlerin bir karisimini içerir. Uygun bir aljinat, deniz yosununun farkli türlerinde mevcut olan bir poliüronik asit olan aljinik asidin sodyum tuzudur. Aljinik asit, her bir ünitede serbest bir karboksil birakilacak sekilde birlikte baglanan mannuronik asit kalintilarindan olusan dogrusal bir polimerdir. Zincirin uzunlugu deniz yosunu türüne ve bunun olgunlasma durumuna baglidir. Belirli uygulamalarda, stearik asit gibi lipofillik maddeler, polimerin hidrofoblugunun arttirilmasi için aljinik aside eklenir. Bazi uygulamalarda, bu enterik dis kaplama, alkali metallerle ve/veya sellakla aljinik asit veya bunun tuzlarini içerir. Burada açiklanan kati sistem ayrica, seyrelticiler, yaglayicilar, anti- topaklanma ajanlari, nem tutucular, agregalastiricilar, dagiticilar ve bunlarin karisimlari gibi farrnasötik veya diyetsel, besinsel ürünlerde konvansiyonel olan eksipiyanlar içerebilir. Bulusun kati sistemi, modifiye salim ve oral verilis için tablet veya kapsüller formundadir. Baska bir yöne göre, bir bilesimden bir ya da daha fazla etken maddenin saliminin modüle edilmesinde kullanim için 100 ila 100.000 Dalton arasinda degisen moleküler agirliga sahip hiyalüronik aside dayali bir polimerik anayapi içeren bir tablet veya kapsül formunda bir kati sistem burada açiklanmaktadir. Polimerik anayapi ayrica, önceden tarif edilen tipte bir non-iyonik polimer ihtiva edebilir. Korumasi talep edilmeyenler, etken maddelerin modifiye salimi için kati sistemin, tipik olarak farmasötik kullanim için bir bilesim veya bir ya da daha fazla fizyolojik veya farmakolojik olarak kabul edilen eksipiyan içeren bir tibbi cihaz oldugu belirli uygulamalardir. Bazi uygulamalarda polimer anayapisinda mevcut etken maddeler mikropartiküllerde veya mikrokapsüllerde yer alir. Belirli uygulamalarda, hiyalüronik asit 500 ila 50.000 Dalton arasinda degisen moleküler agirliga sahiptir. Istem 9°a göre kullanim için bir kati sistem de saglanmaktadir. Tipik olarak, muhtemelen açiklanan salim kati sisteminin polimer anayapisinda mevcut hiyalüronik asit ve/Veya PEG gibi polimerler, önceden tarif edildigi sekilde elde edilen bir agirlikli-ortalama moleküler agirlik (MW) olan bir moleküler agirliga sahiptir. Asagidaki örnekler saglanmaktadir. ÖRNEK i Serbest asit formunda hiyalüronik asit kullanan örnekler bulusa göredir. Bir non-ivonik polimer ve hiyalüronik asidin iyonik polimerine davali bir anavapidan olusan karisik polimer anavapiva sahip aktiflerin salimi için bir kati sistemin tarifi Asagidaki tabloda listelenen dört tipte polimer bulundu. Hiyalüronik asit, sodyum tuzu m.w. 103 kilo Dalton kDa "yüksek moleküler agirlikli" Hiyalüronik asit, sodyum tuzu m.w. 250 - 400 (kDa) "düsük moleküler agirlikli" Hiyalüronik asit <1000 Da "düsük moleküler agirlikli" Hiyalüronik asit <100.000 Da "düsük moleküler agirlikli" Bu nedenle, bir tabletleme makinesi (8-delikli döner tabletleme makinesi Minipress- - Officine Meccaniche F.lli Ronchi, Cinisello Balsamo - M1) ve anonim olan bir grup 16,4 x 9,3 mm, kivrimli, ikili- huzme oval delik kullanilarak tabletler formunda aktiflerin salimi için bir sistem üretildi. Bir suda-çözünür etken madde olarak riboflavin kullanildi, çünkü, renkli oldugu için, tabletin salimi ve evrimi, tabletlerin USP 359te bildirilen yönteme göre gerçeklestirilen bir çözünme tayini dahilinde görsel gözlemle dogrulanabilir. Ribotlavin etken maddesini ihtiva eden tabletler anayapi mekanizmasina göre, mesela tek basina hidroksipropil metilselüloz ve düsük moleküler agirlikli hiyalüronik asitle ve bunun düsük ve yüksek moleküler agirlikli tuzuyla birlikte, salim kinetiklerinin bir modifiye edicisiyle kombinasyon halinde üretildi. Test edilen formülasyonlarin bilesimi asagidaki Tabloda gösterilmektedir. Test Test Test Test Test Test Sistemin içerigi 13 14 15 17 18 19 Dikalsiyumfosfat 50,79 51,79 52,79 50,79 50,79 50,79 Mikrokristalin selüloz 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 Hidroksipropil 7,60 6,60 5,60 6,60 6,60 6,60 metilselüloz Hiyalüronik asit, sodyum tuzu MW 1,00 1*10exp6Da Hiyalüronik asit, sodyum tuzu MW 250- 1,00 400 exp3 Da Hiyalüronik asit MW 1,00 1*10 exp3Da Magnezyum stearat 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 Riboflavin 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 Silikon dioksit 0,50 0,50 0,5 0,5 0,5 0,5 100 100 100 100 100 100 Yalnizca HPMC ihtiva eden üç formülün, polimerin küçük varyasyonlariyla dahi, salim kinetiklerinde kayda deger farklar üreten bu ham madde için açilma-kapanma tanimli davranisini onaylamasi amaçlandi. Etken maddelerin, ulusal RDA veya LARN tarafinda verilen endikasyon dahilinde kullanilan vitaminler ve iz elementler oldugu tamamlayicilar durumundaki en büyük risk, ya etken maddenin gerçek bir modülasyonunun elde edilmemesi ya da aksine etken maddenin saliminin hiç elde edilmemesidir. Bir aktif farmasötik prensip durumunda, modülasyon etkisi, terapötik etkililigin gelistirilmesi baglaminda ilgilidir. Diger tabletler HPMC"nin (%6,6) ve düsük ve yüksek moleküler agirlikli sodyum hiyalüronatin (%1) HPMC (%6,6) - hiyalüronik asit (%1) içeren tabletlerle birlikte kombinasyonlariyla yapildi. Üretilen tabletler kalinlik, sertlik ve ufalanma açisindan karsilastirildi. Partiler bu üç parametreye göre birbiriyle karsilastirildi. USP yöntemine göre yapilan çözünme testi süresince gözlemlendigi üzere, maddenin zaman içindeki salim profiliyle ilgili olarak, HPMC (%6,6) ve yüksek moleküler agirlikli sodyum hiyalüronat (%1) kombinasyonlariyla yapilan tabletlerin tek basina HPMC (%7,6) ihtiva edenlere benzer bir davranis gösterdigi gözlemlenmistir. Benzer sekilde, HPMC (%6,6) ve düsük moleküler agirlikli sodyum hiyalüronat (%1) ile yapilan tabletlerin, tayinin baslamasindan alti saat sonra çoktan parçalara ayrildigi gösterilmistir, bu da en düsük polimerlesme derecesine sahip sodyum hiyalüronatin bir parçalarina ayrilmasini isaret etmektedir. Yalnizca HPMC %6,6 olan tabletler 6 saat sonra çoktan parçalarina ayrilirken, HPMC %7,6 ihtiva eden tabletler tayinin 8 saatinden sonra halen iyi-yapiliydi. Tek bir etken maddenin HPMC (%6,6) ve düsük moleküler agirlikli hiyalüronik asit (%1) ihtiva eden bir polimerik anayapiya sahip salim kinetiklerinin modifiye edicileriyle kombinasyon halindeki tabletlerinin, testin yedinci saatiyle sekizinci saati arasinda ortaya çikan, çekirdegin bir total parçalanmasinin eslik ettigi sekilde, zaman içinde daha dogrusal bir çözünme profili gösterdigi beklenmedik bir sekilde gözlemlendi; yalnizca belirli durumlarda varligin bir yumusak, elle tutulamayan, hidratli, hemen hemen etken maddenin bosaltimi çekirdek oldugu bulundu. Anayapi salim sistemi çözünür maddelerin moleküllerinin sismis jel anayapisi üzerinden geçisini içerirken, yagda-çözünen moleküller için söz konusu jelin progresif erozyonu vasattaki maddenin geçisine olanak saglar. Yagda-çözünür maddeler olmasi durumunda, bu nedenle, çözündürme tayini esnasinda tamamlanmamis parçalanma, bu maddelerin asimilasyonlari için müsait olmadiklarinin gösterilmesine esdegerdir. Suda-çözünür aktifler için bir test maddesi olarak riboflaVin kullanimi rengi nedeniyledir, tayinin sonunda bir parçalarina ayrilmis turuncu çekirdegin varligi, riboflavinin sivi vasatin içine salinmamis oldugunun kanitlanmasiyla esdegerdir. Yukarida listelenen tezler daha sonra, yine canli bir turuncu renge sahip olan zeaksantinin boncugu (zeaksantin %5) kullanilarak tekrarlandi. Içerik Test 23 Test 24 Test 25 % % % Dikalsiyuin fosfat 45,61 45,61 45,61 Mikrokristalin selüloz 40,00 40,00 40,00 Hidroksipropil metilselüloz 6,60 6,60 6,60 Hiyalüronik asit, sodyum tuzu MW 1,00 1* 10 exp 6 Da Hiyalüronik asit, sodyum tuzu MW 1,00 250-400 exp 3 Da Hiyalüronik asit MW 1*10 exp 3 Da 1,00 Magnezyum stearat 0,90 0,90 0,90 Zeaksantin vejetaryen boncuklari %5 5,39 5,39 5,39 Silikon dioksit 0,50 0,50 0,50 100 100 100 Gözlemlenen sonuçlar, riboflavin için görülmüs olani teyit etti. Polimer anayapisinda hiyalüronik asit varligi, tabletlerinin gerçeklestirilmesi için kayda degerdir. modifiye-salim Bu nedenle, tayinin tekrarlanmasina ve analitik olarak HPLC-UV ile, aktif riboIlaVinin çesitli evrelerde (asit pH"1ndan 2 saat sonra ve 8 saat sonra) aktariminin izlenmesine karar verildi. Ancak, bu inceleme, lein bir fonksiyonu olarak riboilavinin farkli çözünürlügü nedeniyle, asit pH°iyla salinan miktarin bir asiri kestirimini olusturan sekilde birbiriyle tutarli olmayan sonuçlar sagladi. Bu nedenle, kabin bosaltilmasiyla ve tabletlerin geri kazanilmasiyla tabletlerin içindeki ribotlavin miktarinin belirlenmesi seçildi. Analitik sonuçlar görsel olarak gözlemlenenleri dogruladi. Bu tip bir test, suda zaman içinde çözünmez ya da hemen hemen çözünmez aktif maddelerin saliminin, farkli sayida, sekiz-saatlik test süresi boyunca bir örnekleme yöntemiyle tablet içerisindeki miktarlarinin izlenmesiyle miktar tayini için uygun olarak degerlendirildi. Böylelikle sasirtici bir sekilde, hiyalüronik asidin, HPMC gibi non- iyonik polimerler ihtiva eden anayapi sistemlerindeki etken maddelerin saliminin modüle edilmesi için bir eksipiyan/bilesen olarak kullanilabilecegi gözlemlendi. Testlerin ayni serisi nikotinamid (Vitamin PP) için gerçeklestirildi. DENEY BÖLÜMÜ Riboflavinin kantitatif analizi için bir yöntem Aletler - Asagidakilerle donatilan HPLC mod. 1220 Infinity LC (Agilent Technologies): - Zorbax SB-Cl8 Kolon (Sam) 250 mm x 4,6 mm i.d. (Agilent Technologies); - Metaguard 2.0 Polaris C 18 Eter Ön-kolon (3nm) 2 mm X 4,6 i.d. (Agilent Technologies); - Degisen dalga boyunda UV detektörü; - kromatografik veri isleme ve alet kontrolü için ChemStation yazilimi ver. 8.04.03 (Agilent Technologies) içeren bilgisayar. Kromatografik kosullar: Hareketli evre: Evre A: Ultra-saf suda H3PO4 ilavesiyle pH 3,0,a getirilen 50 inM KZHPO4 solüsyonu. Evre B: Asetonitril Gradyan: 0 ila 10 dk %85 Evre A ve %15 Evre B; Akis hizi: 1 mL/dk; Enjeksiyon hacmi: ZOHL; Dalga boyu detektörü: 282 nm LOD (l ug/mL) belirlenmesi amaciyla farkli konsantrasyonlarda Riboflavin standardinin analiz edilmesiyle devam ettik. Riboflavinin kantitatif analizi için yöntem Aletler - Asagidakilerle donatilan HPLC mod. 1220 Infinity LC (Agilent Technologies): - Zorbax SB-ClS Kolon (Sam) 250 mm x 4,6 mm i.d. (Agilent Technologies); - Metaguard 2.0 Polaris C18 Eter Ön-kolon (3iun) 2 mm X 4,6 i.d. (Agilent Technologies); - Degisen dalga boyunda UV detektörü; - kromatogratik veri isleme ve alet kontrolü için ChemStation yazilimi ver. B.04.03 (Agilent Technologies) içeren bilgisayar. Evre A: Ultra-saf suda H3PO4 ilavesiyle pH 3,0"a getirilen 50 mM K2HP04 solüsyonu. Evre B: Asetonitril Gradyan: 0 ila 10 dk %90 Evre A ve %10 Evre B; Akis hizi: 0,5 mL/dk; Enjeksiyon hacmi: 20mL; Dalga boyu detektörü: 260 nm LCD (1 ug/mL°ye esit) belirlenmesi amaciyla farkli konsantrasyonlarda Nikotinamid standardinin analiz edilmesiyle devam ettik. ÖRNEK 2 Innovatif bir hesaplama yöntemine göre en az bir etken madde ihtiva eden granüllerin ve mikrogranüllerin formülasyonun tarifi Suda çözünürlük, bu yöntemin ince ayari amaciyla (verinin daha kolay belirlenmesi ve ulasilabilirligi nedeniyle) daha faydali ve elverisli olarak kanitlanmistir. Bu karakteristik, farmasötik ve farmasötik olmayan etken maddelerden seçilen çok sayida numune molekülü için bir hidrofillik-lipofillik ölçeginin insa edilmesi için kullanildi. Bir çözgenin çözünürlügü (S) çözgenin, belirli bir sicaklikta belirli bir çözücünün sabit bir miktarinda çözünen maksimum miktaridir. Suda çözünürlüge ek olarak, bir etken madde için (talep edilen) hidrofillik-lipofillik belirlenmesi amaciyla, düsük POW, asitte ve alkalik solüsyonlarda veya organik çözücülerde çözünürlük gibi diger veriler de faydaliydi. Ilk adim, önceden tarif edilen anayapi sistemiyle, emilim pencerelerinin bir fonksiyonu olarak, belirli bir salim elde etmek istediginiz etken maddelerin bir dozaj formunu veya salim sistemini saglamaktir. Bu sekilde saglanirsa, nüveler, yine enterik olabilen ince bir filmle kaplanabilir. Ikinci adim, baz sisteminin davranisinin dogrulanmasi amaciyla, kaplanmis veya kaplanmis olmayan tabletler üzerinde bir çözünme testi gerçeklestirmeyi içerir. Bir ya da daha fazla etken maddenin aktariminin bir degisiminin faydali olarak degerlendirildigi durumda, etken maddenin bir tekli doz lp,"si için hidrotîllik lipofillik endeksi, deneysel olarak elde edilen asagidaki formüle göre belirlenmelidir: 9969 9* W 9000 e 7* x. 35 159:.?- E 4596" m 450e "X + 19 :::30 + 0.01 Burada IM. tekli dozda etken madde için hidrofillik-lipofillik endeksi anlamina gelmektedir. X katsayisi, etken maddenin çözünürlügü (S) (mg/litre) bölü tek doz basina mg olarak (mg/doz) ifade edilen etken madde miktarina esittir. AP"nin çözünürlügü (S), 20°C-25°C Sicaklikta 1000 ml suda çözündürülen maddenin mgasi olarak ifade edilir. Asit ortamiyla nötr ortam arasinda kayda deger bir fark gösteren maddeler durumunda, uygun tayinleri yapmaniz gerekecektir. X parametresi, etken maddenin bir muamelesi ihtiyaci tek bir doz tarafindan kuvvetli sekilde etkilendiginden, tekli bir dozun tasimasi gereken etken maddenin miktarini temsil etmesi açisindan çok önemlidir. Iyonik maddelerin çözünürlügü muhtemelen midenin pH"inda (yaklasik pH : l) dogrulanmalidir. Suyla herhangi bir oranda karistirilabilir olan bir madde, sonsuz bir suda çözünürlüge sahiptir, bu durumda çözgen olarak bir maddenin ve çözücü olarak digerinin degerlendirilmesi anlamsiz olabilir. Bu nedenle, bu durumda, bir yatay asimptot sunan yukaridaki denklemin kullanilmasi gerekli degildir. Bunun yerine, hidrofillik lipofillik ölçegindeki 20 degeri rastgele atanmisken, 0 degeri veya daha iyisi 0"a yakin deger, suda çözünmez olarak degerlendirilen maddelere atfedilir. Çözünmez olarak degerlendirilen moleküller durumunda, çözünürlük endeksi ölçegindeki deger sifira meyilli olacaktir ve bu nedenle, ölçek kolaylik açisindan 0-20 degerleri arasinda kabul edilebilir. Bu kriterin ardindan, Ip,, endeksinin belirlenmis oldugu madde, amaca ulasmak için en faydali teknige göre, hidrofillik lipofillik endeksinin (10) farkli bir sekilde belirlenmis oldugu bir adjuvanla yakin temas halinde yerlestirilecektir. Ic hesaplanmasi için, hidrofil kismin toplam moleküler göre agirlik yüzdesi, asagidaki formüle göre hesaba katilmalidir: M W' IC = I - 100.1 MW 5 Formül asagidaki gibi basitlestirilebilir: _ MWi'. MW [C 20 burada MWl, adjuvanin hidrofil kisminin moleküler agirligidir ve MW, tüm adjuvanin moleküler agirligidir. Adjuvanlarin hidrofillik-lipofillik ölçegi de 0 ila 20 arasinda degisen degerler üzerinden hesaplanir. Hesaplama örnegin, Polioksil 40 stearat: Hesaplama, stearik asit M.W. 248,5 ve polietilen-40°tan olusturuldugu üzere amfifilik maddenin ögelerinin degerlendirilmesiyle ve daha sonra yaklasik 44*40 = 1760 Daltonluk 40 tekrar ünitesiyle hizlica yapilabilir. Iki hidrofil ve lipofil kismin toplami bu durumda yaklasik olarak 2008,5 Daltona esit olur. Bunu yaparak 17,5,lik bir 10 endeksi elde edersiniz. Bunu yaparken, hesaplamanin, burada etken maddeyle adjuvan arasindaki kimyasal afmite hakkinda hiç bilgi görülmedigi için yaklasik bir degere döndügünü degerlendirmelisiniz. Ayrica bu spesifik durumda, 40 sayisinin, polietilenin hidrofîl kisminin ortalama degerini temsil ettigi de ilave edilmelidir. Yöntemden, fazla dogrulukla Ic sayisinin hesaplanmasinin bir anlam ifade etmedigini ve bunun tersine, kullanilmakta olan ham maddenin gerçek bilesiminin daha önemli oldugunu anlayabilirsiniz (örnegin, diester monoestere kiyasla daha düsük bir amfifiliklik sunar). Bu yöntem, lesitinler durumunda oldugu gibi, hem gliserol molekülü üzerindeki 1 ve 2 konumlarinda mevcut yag asitleriyle hem bu sayede gliserol molekülüne baglanan orto fosforik aside bagli alkol radikaliyle (amino, alkol gruplu amino asit, seker) ilgili olarak bir varyasyonun olabildigi kompleks ham maddeler degerlendirilirken barizdir. Islem kosullari çözücünün yari-bitmis üründen çikartilmasini içerir. Etken madde Ipta,,dan daha büyük Ijye sahip bir adjuvanla birlestirilirse, salim, Ip.a. ila Ic arasindaki varyasyona tamamen orantili olarak artar. Etken madde Ip_a,°dan daha küçük Ijye sahip bir adjuvanla birlestirilirse, salim, Ip& ila IC arasindaki varyasyona bir sekilde orantili olarak azalir. Istenen Ijye sahip bir adjuvan mevcut degilse, biri daha yüksek biri daha düsük farkli lc"lere sahip iki adjuvan, dogru oranlarda karistirilabilir, böylece iki kesirin toplami o degere geri döner. Maddenin Inafsina esit Ijye sahip adjuvanlar seyrelticiler olarak kullanilabilir. Bu adjuvan veya adjuvanlarin karisimi, siklikla islatici ajanlar, sürfaktanlar, emülgatörler, seyrelticiler olarak ifade edilen maddelerin kategorisine girer. Bu sistem, etken maddelerin zaman içinde saliminin modifiye edilmesi ve istenen eylem alanina hareket ettirilmesi için kullanilabilir. Bazi uygun etken maddelerin çözünürlükleri asagida verilmektedir: S Doz X=(ing/l)/(m Madde Çözünürlük IM_ (mg/l) (mg) g/doz) Suda hemen Vitamin A hemen 0,00001 0,1 0,0001 0,00000 çözünmez Suda hemen Vitamin E hemen 0,0000] 10 0,00000'1 0,00000 çözünmez Riboflavin 1g/3-15L ** 33 2 16,5 20,00000 (form A) Riboflavin 1 G/3-151 ** 33 40 0,825 4,69503 (form A) Riboflavin 80MG/1 80 8 10 19,99998 (form b) 293 K°da 48 L-Metionin /1 48000 300 160 20,0000 g 100 ml3de Resveratrol 3 0 10 3 19,97784 0,003g Suda hemen Ubidekarenon hemen 0,0000] 10 0,000001 0,00000 çözünmez Dimetil 250Cvde 150 150000 500 300 20,00000 sülfon veya metil g/L sülfonil metan Tirosin 25°C 453 45,3 10 19,99998 Tirosin 25°C 453 453,0 1 19,61651 Tirosin 25°C 453 498,3 0,909090909 16,84853 Tirosin 25°C 453 543,6 0,833333333 5,85835 Tirosin 25°C 453 5 88,9 0,769230769 0,72578 Tirosin 25°C 453 634,2 0,7'142857'14 0,081 14 * Çözünürlükteki varyasyonlar farkli kristal formlari nedeniyledir Uygun lesitinlerin örnekleri: 12 ay süreyle oda sicakliginda depolamayi da saglayan, etil alkolde çözündürülmüs, en temsilci fosfolipit bileseninin asagidaki oldugu bitki ham maddelerinden (Glisin maks L.) elde edilen lesitin: %70-85 3-sn-fosfatidilk01in %3-10 3-sn-Lisof0sfatidilkolin %3 -10 Fosfatidiletanolamin %3 -10 Asit fosfatidiko Etil alkol daha sonra yok edildi. Fosfatidilkolin (%90,dan az olmayan) açisindan zengin, lisofosfatifilkolin (%6"dan fazla olmayan) içeren lesitin tozu. Fosfatidilkolin (%94-12,de az olmayan) açisindan zengin, lisofosfatifilkolin (%4"te fazla olmayan) içeren lesitin tozu. Fosfatidilkolin (%85'ten az olmayan) açisindan zengin, lisofosfatifilkolin (%6,dan fazla olmayan, %7°den fazla olmayan fosfatidik asit, %Tden fazla olmayan fosfatidiletanolanim, %4,0,dan fazla olmayan polar-olmayan lipitler) içeren lesitin tozu. ÖRNEK 3 Etken maddelerin farkli hidrofil-lipofil endeksine sahip adiuvanlarla karistirilmasinin/granülasvonunun testleri Riboflavin ihtiva eden granülatlar, farkli hidrof'illik-lipofillik endeksine IC sahip adjuvanlar kullanilarak üretildi. Merck Endeksine göre, riboflavinin çözünürlügü, kullanilmakta olan kristalin formuna bagli olarak 3-15 litrede lg arasindadir. Riboflavinin çözünürlügü daha sonra deneysel olarak indirgendi. Bunun için 20°C°de 80 mg/litre seviyesinde bir çözünürlük elde ettik. Suda-çözünür etken madde: Riboflavin TEST PSl Riboflavin %7,5 Propilen glikol monolaurat (tip I) EP/NF (Ic = 4) %30 Sükroz palmitat (palmitik asitle sükrozun mono-di ve triesterleri) (10 = 15) %46 Silikon Dioksit 1 %16,50 Genel IC = 8. Hazirlama yöntemi: Sükroz esterini ve propilen glikol monolaurati hizli bir homojenlestiriciye ekleyin, kütleyi eritin ve riboflavini ekleyin, homojen olana kadar karistirin. Silikayi ekleyin ve sogutmaya baslayin. Katilasmaya ulastiktan sonra, granülati, özel bir ag ile donatilmis bir salinimli kol granüle ediciyle istenen boyuta granüle edin. TEST PSZ Riboflavin %7,50 Propilen glikol monolaurat (tip I) EP/NF (10: 4) %30 Gliseril dipalmitostearat E47 l/GRAS (IC = 2) %46 Silikon Dioksit %16.50 Ic = 2.83 Hazirlama yöntemi: Propilen glikol monolaurati ve gliserol dipalmitostearati, bu sirayla, hizli bir mekanik homojenlestiriciye ekleyin, kütleyi eritin ve riboflavini ekleyin, homojen olana kadar karistirin. Silikayi ekleyin ve sogutmaya baslayin. Bir salinimli kol granüle ediciyle bir elekten geçirin. Riboflavinin önerilen günlük alimi '1,4 mg/gündür ve bir kisinin o Vitaminin kisisel minimum ihtiyaci karsilamak için günlük olarak almasi gereken B2 Vitaminin miktarini gösterir. Besinsel faktörler ihtiyaçlariyla ilgili bu özellikler ülkeden ülkeye veya hatta zaman içinde Bilimsel Komitelerin yeniden degerlendirrnesinin bir sonucu olarak degisebilir. ancak, riboIlaVinin 0,3 mg/ gün ila maksimum 2 mg arasinda bir verilisini gerçekçi olarak degerlendirebilirsiniz. Bu nedenle, 2 mgllik bir dozda hiç çözünürlük sorunu yoktur ve çözünmez Vitaminler ve çözünür Vitaminler ihtiva eden kompleks bir sistemde, hiyalüronik asit/non-iyonik polimer anayapisinin erozyonu, çözünmez Vitaminlerin salimina olanak saglamak amaciyla çekirdegin progresif bir erozyonunu üretecek sekilde olmalidir. Ancak, iki polimerin dogru miktarinin ayarlanmasi üzerine, bir ya da daha fazla Vitaminin zaman içinde aktarimi indirgenmelidir. Önceden riboflavin için tarif edilen örnekler, bu maddenin aktariminin, lpa` ~/:20"ye karsilik gelen 2 mgslik bir dozla hesaplama yönteminin uygulanmasiyla nasil indirgenebilecegini göstermektedir. ÖRNEK 4 Yagda-çözünen etken madde: Ubidekarenon Ubidekarenon veya koenzim Q-lO, mitokondride ve hücre membranindaki elektron tasinmasinda yer alan yagda-çözünür ubikuinonlarin, benzokuinonlarin grubunun bir molekülüdür. Ubidekarenon simdilerde, Vitamin C, vitamin E, beta-karoten, selenyum ve çinko gibi diger antioksidanlarla kombinasyon halinde, organizmanm yaslanmasina karsi savasmak için bir besinsel tamamlayici olarak önerilmektedir. Eriskinler için olagan doz, yemeklerden sonra günde üç kez 10-20 mg veya günde bir kez verilisle 50 mg9dir. Ubidekarenon, Vitamin A ve Vitamin E gibi suda hemen hemen çözünmez. Dolayisiyla, yetersiz çözünürlük ele alindiginda, dozaj formundan salimin kolaylastirilmasinin tek yolu, özellikle hidrofil ve bu nedenle yüksek lcsye sahip adjuvanlarla yakin temas ettirmektir. TEST PS3 Ubidekarenon %5 Lauroil makrog01-32 gliseritler EP (IC : 14) %68 Magnezyum Karbonat %27 1C = 2.83 Hazirlama yöntemi: ubidekarenon ve magnezyum karbonati, bu siralamada, bir dograyiciyla ve dört-yollu karistirma sistemiyle donatilmis bir Viani hizli granüle ediciye ekleyin. Lauroil makrogol- 32 gliseritleri EP°yi uygun boyutta bir konteynirda eritin. Lauroil makrogol-32 gliseritleri EP,yi toz karisima ekleyin, homojen bir karisim elde etmek için ürünü yogurun. Bosaltin ve bir salinimli kollu granüle edici, titresimli elek veya muadili üzerinden geçirin. Paralel olarak, ubidekarenon düsük lC°li bir adjuvanla muamele edilir. Bu sekilde, IC ile arasindaki iliskiyi göstermeyi amaçladik. TEST PS4 Ubidekarenon %5 Poligliserol 3 dioleat (sivi) (1C = 6) %68 Magnezyum Karbonat %27 1C = 6 Kaplanmamis tablet formunda salim sistemi Dikalsiyum fosfat 300 mg Mikrokristalin selüloz 300 mg Hiyalüronik asit MW<1000 Da 7 mg Hidroksipropil metilselüloz 47 mg Magnezyum stearat 7 mg Silikon dioksit 3.5 mg Granüler riboflavin (riboflavin, propilen gliko] monolaurat sükroz palmitat, silikon dioksit.) Baslik %75) 18,66 mg %50 toz haline getirilmis tokoferol asetat 36 mg ÖRNEK 6 Enterik bir katmanla saglanan bir tablet formunda salim sistemi Granüler L-Metionin (%85 metionin) N-(3 -aminopropil)-tetrametilen trihidroklorür Zeaksantin ve jetaryen boncuklar (zeaksantin %5) Rutin Kalsiyum d-pantotenat d-Biotin Askorbik asit (%97) Vitamin E asetat (%50) Piridoksin hidroklorür Çinko bisglisinat Bakir bisglisinat Folik Asit Vitis Vinifera yapraklari ve e.d. tohumlari Yetin yapragi özü Selenyum mayasi 352,94 mg 0,55 mg 44 mg 2,99 mg 9,90 mg 0,055 mg 101,5 mg 36,0 mg 2,67 mg 26,60 mg 4mg 0,22 mg 60 mg mg mg 37 Dikalsiyum fosfat Hidroksipropil metilselüloz l-liyalüronik asit MW < 1000 Da Mikrokristalin selüloz Sodyum Aljinat, Polietilen glikol, Potasyum Sorbat, Talka dayali enterik kaplama 24 mg mg lOmg 65 mg 13,4 mg TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. TR