TR201901986T4 - Heterosiklik bileşik. - Google Patents

Abstract

Bir SSTR5 antagonisti etkisine sahip olan bir bileşik ve bileşiğin bir ilaç olarak kullanımı sağlanmıştır. Spesifik olarak, her bir sembolüm burada tanımlandığı gibi olduğu, aşağıdaki formül ile temsil edilen bir bileşik veya bunun bir tuzu, bileşiği veya bunun bir tuzunu içeren bir ilaç ve bileşiğin veya bunun bir tuzunun, diabetes mellitusun profilaksisi veya tedavisi için olan bir ajan olarak kullanımı sağlanmıştır.

Description

TARIFNAME HETEROSIKLIK BILESIK Mevcut bulus, bir somatostatin reseptörü alt tipi 5 (bundan sonra bazen "SSTRS" olarak kisaltilacak) antagonist etkisine sahip olan ve diabetes mellitus (diyabet), insülin direnci, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler` hastalik, metabolik sendrom ve nevroz gibi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde, iyilestirilmesinde veya profilaksisinde faydali olan heterosiklik bir bilesik ile ilgilidir.

Diabetes mellitus (DM), bozulmus insülin sekresyonu veya insülin direncine bagli olarak kan glukoz seviyesinde (kandaki glukoz konsantrasyonu) patolojik bir yükselmeye neden olan ve çesitli ciddi komplikasyonlar için risk faktörü olarak bilinen bir hastaliktir. Diabetes mellitus'un genetik faktörler temelinde çesitli çevresel faktörlerin (egzersiz eksikligi, asiri yeme ve obezite, Vb.) dahil edilmesiyle gelistigi bildirilmektedir. Gelecekte obez popülasyondaki artislarla birlikte diabetes mellitus hastalarinin sayisinin artmasi beklenmektedir. Diabetes mellitus, insüline bagimli diabetes mellitus (IDDM) (tip l diabetes mellitus) ve insüline bagimli olmayan diabetes mellitus (tip 2 diabetes mellitus) olarak siniflandirilir. Diabetes mellitus hastalarinin büyük kismi (yaklasik %90) tip 2 diabetes mellitus hastalari olarak siniflandirilmaktadir.

Tip 1 diabetes mellitus, Langerhans'in pankreas adaciklarinda insülin salgilayan beta hücrelerin, çesitli genetik faktörler ve edinilmis faktörler nedeniyle öldürüldügü bir hastaliktir. Tip 2 diabetes mellitus beta hücrelerde glukoza tepki olarak salgilanan insülin miktarinin yetersiz olmasindan ve periferik dokularda (karaciger, kas ve yag Vb.) insülin duyarliligindaki azalmadan kaynaklanan bir hastaliktir.

Diabetes mellitusun tedavisi ve profilaksisinde, ilaç tedavisinin yani sira diyet tedavisi ve egzersiz tedavisi uygulanmaktadir.

Mevcut tipik ilaç örnekleri arasinda deri altindan insülinin, bir insülin analogunun veya bir GLP-l (glukagon benzeri peptid- l) analogunun veya benzerinin uygulanmasini içeren ilaçlar ve oral olarak uygulanabilir hipoglisemik bir ilaç kullanilarak yapilan ilaçlar bulunmaktadir. Oral olarak uygulanabilir hipoglisemik ilaç, glimepirid ve benzerleri gibi sülfonilüreler (SU ilaçlari); metformin› ve benzerleri gibi biguanitler (BG ilaçlari): voglibose, miglitol ve benzerleri gibi alfa- glukosidaz inhibitörleri (alfa-GI ilaçlar); pioglitazon ve benzeri gibi tiazolidin türevleri (TZD ilaçlari); Sitagliptin, Alogliptin ve benzerleri gibi DPP-IV (dipeptidil peptidaz-IV) inhibitörleri; ve benzerlerini içermektedir.

Somatostatin, hipotalamus ve benzerleri, Langerhans'in pankreas adaciklari ve bagirsak mukozasi, Vb. dahil olmak üzere yaygin olarak merkezi sinir sisteminde dagilmakta ve gastrointestinal motilite, sindirim suyu sekresyonu ve glukoz veya lipit metabolizmanin kontrolünde önemli bir rol oynamaktadir. Özellikle, canli organizmalarda, somatostatinin, çesitli hormonlarin, büyüme faktörlerinin ve biyolojik olarak aktif maddelerin üretimi veya salgilanmasina baskilayici olarak etki ettigi bilinmektedir. Somatostatinin baskilayici olarak etki ettigi hormonlar arasinda büyüme hormonu (GH), tiroid uyarici hormon (TSH), prolaktin, insülin, glukagon, gastrin, sekretin, peptid YY (PYY), gastrik inhibe edici polipeptit (GIP), GLP-l, GLP-Z, kolesistokinin (CCK), vazoaktif intestinal peptid (VIP), oksintomodulin ve benzerleri bulunmaktadir. Ek olarak, somatostatin ayrica Langerhans'in pankreas adaciklarinda veya delta hücrelerinin alfa hücreleri ve beta hücreleri ile temas halinde oldugu gastrointestinal sistem mukozasinda parakrin olarak da islev görmektedir. Somatostatin bu nedenle endokrin sistemde, ekzokrin sistemde ve sinir sisteminde Vb. farkli biyolojik islevlere sahiptir.

Somatostatin reseptörü, yedi transmembran G proteini-bagli reseptördür. Su ana kadar bes alt tip bulunmus ve sirasiyla SSTRl, SSTRZ, SSTR3, SSTR4 ve SSTR5 (Patent Disi Literatür 1) olarak belirlenmistir. Bunlarin arasinda SSTRS'in, insülin ve inkretin salgilarinin düzenlenmesine katildigi gösterilmistir (Patent Disi Literatür 2).

Bu arada Patent Literatürü l, asagidaki bilesigin bir SSTRS antagonisti etkisine sahip oldugunu bildirmistir: burada her bir Ra, bir hidrojen atomu, bir halojen atomu, bir Clio alkil grubu ve bir halojen atomuyla ornatilmis Clio alkil grubundan bagimsiz olarak seçilmektedir; RÃ bir hidrojen atomu, ornatilmis fenil ve ornatilmis heterosiklik bir halkadan olusan gruptan seçilmektedir; R2, ornatilmis aril ve ornatilmis heterosiklik bir halkadan olusan gruptan seçilmektedir; ve n ve m'nin her biri bagimsiz bir sekilde 1, 2 ve 3'ten olusan gruptan seçilmektedir.

Patent Literatürleri 2 ve 3, asagidaki bilesigin bir AMPA reseptör inhibitör etkisine ve benzerine sahip oldugunu ve demiyelinizan hastaligin veya nörodejeneratif hastaligin tedavisinde kullanilabilecegini açiklar: buradaki Q, NH, 0 veya S'yi temsil etmektedir; R1, R2, R3, R4 ve R5'in her biri bir hidrojen atomunu, bir halojen atomunu, bir C& 6 alkil grubunu veya -X-A formülüyle temsil edilen bir grubu temsil etmektedir (ki burada X, tek bir bagi, ornatilmis Cpa alkilen, -O-, -S- veya benzerini temsil etmektedir); ve A, R1 ila R5'in üçünün ayni veya farkli olmasi ve her birinin -X-A'yi temsil etmesi ve kalan ikisinin her birinin bir hidrojen atomu, bir halojen atomu veya bir Cys alkil grubu olmasi sartiyla bir C3& sikloalkil grubunu, bir C}s sikloalkenil grubunu, 5-14 üyeli, aromatik olmayan heterosiklik bir halkayi, bir C644 aromatik halkayi veya 5-14 üyeli aromatik bir heterosiklik halkayi temsil etmektedir.

Patent Literatürleri 2 ve 3 ayrica Örnek 379B'de yukarida belirtilen bilesigin bir örnegi olarak asagidaki bilesigi tarif Li ve digerleri, izoksazolidinin izoksazoline oksidatif dönüsümü ile ilgili asagidaki bilesigi açiklar (Patent Disi Literatür 3): Yukarida belirtilenlere ek olarak, asagidaki bilesikler CAS bilinmektedir: R3- liJgl-iUJ g( J l secretion Via somatostatin receptor subtype 5 in rat intestinal SSTR5 antagonist etkisine sahip olan ve diabetes mellitus (diyabet), insülin direnci, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik, metabolik sendrom, nevroz ve benzeri gibi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde, iyilestirilmesinde veya profilaksisinde faydali olan bir bilesigin gelistirilmesine yönelik bir talep olmustur.

Mevcut bulus sahipleri, ilk kez, asagidaki formül ile temsil edilen bir bilesigi bulmuslardir: Burada A halkasi (l) istege bagli olarak ayni veya farkli olan ve asagidakilerden seçilen 1 ila 4 ornatik ile ornatilmis bir benzen halkasi: bir halojen atomu; bir C340 sikloalkil grubu; bir Cyß alkoksi ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu ile ornatilmils bir C644 aril grubu, veya (2) istege bagli olarak ayni veya farkli olan ve asagidakilerden seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilmis bir piridin: bir C340 sikloalkil grubu; bir Clß alkoksi grubu; ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (atomlari) ile ornatilmis bir C644 aril grubu; B halkasinin her biri istege bagli olarak bir halojen atomu ve bir Cyß alkil grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidindir; ki burada X1, X2 ve X4'ten her biri bir karbon atomu ve X3 bir karbon atomu veya bir nitrojen atomudur; n, 3'tür; R?, COOH, CONHz, bir tetrazolil grubu veya bir dihidrooksadiazolil grubu veya OCHzCOOH'dir ve B halkasinin Xz'sine baglanir; ve R2 ve R3'ün her biri bir hidrojen atomu veya bunun bir tuzudur (bundan sonra bazen bilesik (I) olarak anilacaktir); üstün bir SSTRS antagonist etkisine sahiptir, diabetes mellitus, insülin direnci, metabolik sendrom, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik ve nevroz gibi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde, iyilestirilmesinde veya profilaksisinde faydalidir ve üstün etkinlige sahiptir. Bu bulguya dayanarak, mevcut bulus sahipleri, mevcut bulusun tamamlanmasina neden olan yogun çalismalar yürütmüslerdir.

Buna göre, mevcut bulus asagidakilere yöneliktir: R1_”2 B '4 n burada A halkasi (1) istege bagli olarak ayni veya farkli olan ve asagidakilerden seçilen 1 ila 4 ornatik ile ornatilmis bir benzen halkasi: bir halojen atomu; bir C310 sikloalkil grubu; bir Cyß alkoksi ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu ile ornatilmis bir C6u4 aril grubu, veya (2) istege bagli olarak ayni veya farkli olan ve asagidakilerden seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilmis bir piridin: bir C3qn sikloalkil grubu; bir C1% alkoksi grubu; ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (atomlari) ile ornatilmis bir C6ü4 aril grubu; B halkasinin her biri istege bagli olarak bir halojen atomu ve bir Cye alkil grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidin; ki burada X1, X2 ve X4'ten her biri bir karbon atomu ve X3 bir karbon atomu veya bir nitrojen atomudur; n, 3'tür; R?, COOH, CONHz, bir tetrazolil grubu veya bir dihidrooksadiazolil grubu veya OCHzCOOH'dir ve B halkasinin Xz'sine baglanir; ve ve R2 ve R3'ün her biri bir hidrojen atomu, veya bunun bir tuzudur; {2] yukarida belirtilen [l]'e uygun bilesik veya bunun bir tuzu olup, l-(l-((2-siklopropil-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil-4-il) metil) piperidin-4-il)-2-okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit veya bunun bir tuzudur; olup, l-(l-((6-siklopropil-2,4'-diflüoro-B-izopropoksibifenil- 4-il) metil) piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-l,2-dihidropiridin- 4-karboksilik asit veya bunun bir tuzudur; olup, l-(l -((6-siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil- 4-il) metil) piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-l,2-dihidropiridin- 4 -karboksilik asit veya bunun bir tuzudur; içeren bir ilaçtir; için yukarida belirtilen [5]'in ilacidir; kullanim için yukarida belirtilen [5]'in ilacidir; için yukarida belirtilen [l]'e uygun bilesik veya bunun bir Bilesik (I) üstün bir SSTRS antagonist etkisine sahiptir, diabetes mellitus, insülin direnci, metabolik sendrom, dislipidemi, obezite, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik ve nevroz gibi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde, iyilestirilmesinde ve profilaksisinde faydalidir ve üstün etkinlige sahiptir.

Bu tarifnamede kullanilan her bir ornatigin tanimi, asagida detayli olarak tarif edilmistir. Aksi belirtilmedikçe, her bir ornatik asagidaki tanimlara sahiptir.

Bu tarifnamede, "halojen atomu" örnekleri arasinda flor, klor, brom ve iyot bulunmaktadir.

Bu tarifnamede, "Che alkil grubu" örnekleri arasinda metil, etil, propil, izopropil, bütil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil, pentil, izopentil, neopentil, l-etilpropil, heksil, izoheksil, etilbütil bulunmaktadir.

Bu tarifnamede, "C3qn sikloalkil grubu" örnekleri arasinda siklopropili, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, sikloositil, bisiklo [2.2.1] heptil, bisiklo Bu tarifnamede, "Ceaq aril grubu" örnekleri, fenil, l-naftil, 2-naftil, l-antril, 2-antril ve 9-antril'i içermektedir.

Bu tarifnamede, "C1% alkoksi grubu" örnekleri, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, bütoksi, izobütoksi, sec-bütoksi, tert- butoksi, pentiloksi ve heksiloksi içermektedir.

Bilesik (I)'deki her bir sembolün tanimi, asagida ayrintili olarak tarif edilmistir.

A halkasi, (l) istege bagli olarak bir halojen atomu (tercihen flor, klor); bir C340 sikloalkil grubu (tercihen siklopropil, siklobütil); bir Chö alkoksi grubu (tercihen metoksi, etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen florin) ile ornatilmis bir C644 aril grubundan seçilen 1 ila 4 ornatik ile ornatilan bir benzen halkasi, veya (2) istege bagli olarak bir C340 sikloalkil grubu (tercihen siklopropil); bir Cyß alkoksi grubu (tercihen etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen flor, klor) ile ornatilmis bir C6a4 aril grubundan (tercihen fenil) seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridini temsil etmektedir. Özellikle tercih edilen A halkasi örnekleri arasinda, istege bagli olarak bir halojen atomu (tercihen flor, klor); bir C3do sikloalkil grubu (tercihen siklopropil, siklobütil); bir` Cye alkoksi grubu (tercihen metoksi, etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen florin) ile ornatilmis bir Cadi aril grubundan seçilen 1 ila 4 ornatik ile ornatilan bir benzen halkasi bulunmaktadir.

B halkasi, her biri istege bagli olarak bir halojen atomu ve bir Cyß alkil grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidini temsil etmektedir.

Bu tarifnamede, B halkasi piridin veya pirimidin oldugundan, kismi formül: sirasiyla anlamina gelmektedir.

Buna göre, B halkasi olarak piridin ve pirimidin, sirasiyla dihidropiridin (tercihen 1,2-dihidropiridin) ve dihidropirimidin (tercihen 1,6-dihidropirimidin) içermektedir.

B halkasinin tercih edilen örnekleri, istege bagli olarak ayrica bir Clß alkil grubu ile ornatilmis piridindir. grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidin” cümlesindeki “halojen atomu” tercihen bromdur. grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidin” cümlesindeki “Cyß alkil grubu” tercihen metil, etil veya propildir.

X1, X2 ve X4'ten her biri bir karbon atomudur.

X3 bir karbon atomu veya bir nitrojen atomudur ve tercihen bir karbon atomudur.

R4, COOH, CONHz, bir tetrazolil grubu veya bir dihidrooksadiazolil grubu veya OCH2COOH'dir.

RÃ daha çok tercih edilen sekilde COOH'dir.

RÃ, Xz'ye baglanmistir. R2 ve R3'ün her biri bir hidrojen atomudur. n, 3'tur. n, 3 oldugundan, piperidin olusur. Tercihen, piperidin'in 4- pozisyonundaki karbon atomu, asagida [Chem. l3]'de gösterildigi üzere B halkasinin nitrojen atomuna baglanmaktadir.

Bulusun Bilesigi (I) asagida Bilesik A' olarak tanimlanmaktadir. Tercih edilen bilesik (I)'in örnekleri, asagida tarif edildigi üzere A, A'-l, A'-2 ve A'-3 bilesiklerini içermektedir.

Bilesik (I) olup, burada A halkasi (l) istege bagli olarak bir halojen atomu (tercihen flor, klor); bir C340 sikloalkil grubu (tercihen siklopropil, siklobütil); bir Che alkoksi grubu (tercihen metoksi, etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen florin) ile ornatilmis bir C644 aril grubundan seçilen ayni veya farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilan bir benzen halkasi; veya (2) istege bagli olarak bir C3a0 sikloalkil grubu (tercihen siklopropil); bir Cyß alkoksi grubu (tercihen etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak ornatilmis bir C644 aril grubu (tercihen istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen flor) ile ornatilmis fenil) arasindan seçilen ayni veya farkli 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridindir; B halkasi piridin veya pirimidindir (burada X1, X2 ve X4'ten her biri bir karbon atomu ve X3 bir karbon atomu veya bir nitrojen atomudur); n, 3'tür; R?, COOH, CONHz, bir tetrazolil grubu, bir dihidrooksadiazolil grubu veya OCHzCOOH'dir ve B halkasinin Xz'sine baglanir; ve R2 ve R3'ün her biri bir hidrojen atomudur.

Bilesik (I) olup, burada A halkasi (l) istege bagli olarak bir halojen atomu (tercihen flor, klor); bir C340 sikloalkil grubu (tercihen siklopropil, siklobütil); bir Cbß alkoksi grubu (tercihen metoksi, etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen florin) ile ornatilmis bir C644 aril grubundan seçilen ayni veya farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilan bir benzen halkasi; veya (2) istege bagli olarak bir Caio sikloalkil grubu (tercihen siklopropil); bir Cyß alkoksi grubu (tercihen etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (tercihen florin) ile ornatilmis bir C6d4 aril grubu (tercihen fenil) arasindan seçilen ayni veya farkli 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridindir; B halkasi, her biri istege bagli olarak bir halojen atomu ve bir Cyß alkil grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidindir (burada X1, X2 ve X4'ten her biri bir karbon10 atomu ve X3 bir karbon atomu veya bir nitrojen atomudur): n, 3'tür; R?, COOH, CONHz, bir tetrazolil grubu, bir dihidrooksadiazolil grubu veya OCH2COOH'dir ve B halkasinin X2'sine baglanir; ve R2 ve R3'ün her biri bir hidrojen atomudur.

A' bilesigi olup, burada A halkasi, istege bagli olarak bir halojen atomu (tercihen flor, klor): bir C3d0 sikloalkil grubu (tercihen siklopropil, siklobütil); bir C14 alkoksi grubu (tercihen metoksi, etoksi, izopropoksi); ve istege bagli olarak l ila 3 halojen atomu (tercihen florin) ile ornatilmis bir Ceqq aril grubundan (tercihen fenil) seçilen 1 ila 4 ornatik ile ornatilan bir benzen halkasidir.

A'-l bilesigi olup, burada B halkasi istege bagli olarak ayrica bir Cyß alkil grubu (tercihen metil veya etil) ile ornatilmis piridindir (burada X1, PG, X3 ve X4'ten her biri bir karbon atomudur).

Bilesik A'-l veya bilesik A'-2 olup, burada R1, COOH'dir ve B halkasinin X2'sine baglanmistir.

Bilesik (I)'in tuzu tercihen farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzdur. Bu gibi tuzlarin örnekleri arasinda inorganik bazlarla tuzlar, organik baz ile tuzlar, inorganik asit ile tuzlar, organik asit ile tuzlar, bazik veya asidik amino asitli tuzlar sayilabilir.

Inorganik baz ile tuzun tercih edilen örnekleri arasinda sodyum tuzu, potasyum tuzu gibi alkali metal tuzlari; kalsiyum tuzu, magnezyum tuzu gibi toprak alkali metal tuzlari; alüminyum tuzu; amonyum tuzu bulunmaktadir.

Organik baz içeren tuzun tercih edilen örnekleri trimetilamin, trietilamin, piridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin [tris(hidroksimetil) metilamin], tert-butilamin, sikloheksilamin, benzilamin, disikloheksilamin, N, N-dibenziletilendiamin içeren tuzlari içermektedir.

Inorganik asitli tuzun tercih edilen örnekleri arasinda hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, sülfürik asit, fosforik asit içeren tuzlar bulunmaktadir.

Organik. asit içeren tuzun tercih edilen örnekleri arasinda formik asit, asetik asit, triflüoroasetik asit, ftalik asit, fumarik asit, oksalik asit, tartarik asit, maleik asit, sitrik asit, süksinik asit, malik asit, metansülfonik asit, benzensülfonik asit, p-toluensülfonik asit içeren tuzlar bulunmaktadir.

Bazik amino asit ile tuzun tercih edilen örnekleri arasinda arginin, lisin ve ornitin içeren tuzlar bulunmaktadir.

Asidik amino asit ile tuzun tercih edilen örnekleri arasinda aspartik asit, glutamik asit ile tuzlar bulunmaktadir.

Bilesik (I) ön ilaç olarak kullanilabilir.

Bilesik (I)'in bir ön ilaci, canli vücutta fizyolojik sartlar altinda bir enzim, mide asidi, Vb. neticesinde olusan bir reaksiyon ile bilesik (I)'e dönüstürülen bir bilesik, yani bir enzime göre oksidasyon, indirgeme, hidroliz Vb. ile bilesik (I)'e dönüstürülen bir bilesik; mide asidi Vb. neticesinde hidroliz Vb. ile bilesik (I) 'e dönüstürülen bir bilesiktir.

Bilesik (I)'in ön ilaçlarinin örnekleri sunlari içermektedir: bilesik (I)'in amino grubunun asillenmis, alkillenmis veya fosforillenmis oldugu bir bilesik (örnegin bilesik (I)'in amino grubunun eikosanoillenmis, alanillenmis, pentilaminokarbonillenmis, (5-metil-2-okso-l, 3-dioksolen- 4-il)metoksikarbonillenmis, tetrahidrofuranillenmis, pirolidilmetillenmis, pivaloiloksimetillenmis veya tert- butillenmis oldugu veya benzeri bilesik) bilesik (I)'in bir hidroksi grubunun asillenmis, alkillenmis, fosforile edilmis veya boratlanmis oldugu bir bilesik (örnegin, bilesik (1)' in bir hidroksi grubunun asetillenmis, palmitoillenmis, propanoillenmis, pivaloillenmis, süksinatlanmis, fumillenmis, alanillenmis veya dimetilaminometilkarbonillenmis oldugu bir bilesik): bilesik (I)'in karboksi grubunun esterlestirilmis veya amidatlanmis oldugu (örnegin, bilesik (I)'in bir karboksi grubunun etil esterlestirilmis, fenil esterlestirilmis, karboksimetil esterlestirilmis, dimetilaminometil esterlestirilmis, pivaloiloksimetil esterlestirilmis, etoksikarboniloksietil esterlestirilmis, ftallid esterlestirilmis, (5-metil-2-okso-l, 3-dioksolen-4-il) metil esterlestirilmis, sikloheksiloksikarbonil esterlestirilmis veya metilamidatlanmis oldugu bir bilesik) ve benzerlerini içeren bir bilesik. Bu bilesikler, bilinen bir yöntemle basli basina bilesik (I)'den üretilebilmektedir.

Bilesik (I)'in bir ön ilaci, fizyolojik bir kosulda HIROKAWA SHOTEN (1990) tarafindan yayinlanan IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Cilt 7, “Design of Molecules”, .163-198'de tarif edilen ve bilesik (I)'e dönüstürülenlerden biri de olabilmektedir.

Mevcut tarifnamede ön ilaç, bir tuz olusturabilmektedir. Böyle bir tuzun örnekleri, yukarida sözü edilen bilesik (I)'in tuzu olarak örneklenenleri içermektedir.

Alternatif olarak bilesik (I), bir izotop (örnegin, Ayrica, bilesik (1) bir hidrat, hidrat olmayan, solvat olmayan veya solvat olabilmektedir.

Ek olarak, lH'nin 2H(D)'ye dönüstürüldügü bir döteryüm dönüsüm formu da bilesik (I)'e dahil edilmektedir. Bir izotop ile etiketlenmis veya ornatilmis bilesik (I), örnegin, Pozitron Emisyon Tomografisinde (PET) kullanim için bir izleyici (PET izleyici) olarak kullanilabilmektedir ve tibbi teshis ve benzeri alanlarda faydalidir.

Ek olarak, bilesik (I) farmasötik olarak kabul edilebilir bir kokristal veya kokristal tuz olabilir. Burada, ko-kristal veya ko-kristal tuzu, her biri farkli fiziksel özelliklere (örnegin, yapi, erime noktasi, erime isisi, higroskopiklik, çözünürlük, stabilite vs.) sahip, oda sicakliginda kati olan iki veya daha fazla özel maddeden olusan kristalli bir madde anlamina gelmektedir. Kokristal ve kokristal tuzu, basli basina bilinen kokristallesmeyle üretilebilmektedir.

Bilesik (I) (bundan sonra bazen bu bulusun bilesigi olarak kisaltilacaktir) düsük toksisite gösterir. Dolayisiyla, bu bulusun bilesigi tek basina veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya benzeri ile karisim halinde farmasötik bir bilesik olarak hazirlanabilmekte ve böylece bir memelide (örnegin, insan, fare, siçan, tavsan, köpek, kedi, sigir, at, domuz, maymun) asagida belirtilen çesitli hastaliklarin profilaksisi veya tedavisi için bir ajan olarak kullanilabilmektedir.

Bu baglamda, preparasyon nmteryali olarak geleneksel olarak kullanilan çesitli organik veya inorganik tasiyici materyallerden herhangi biri farmakolojik olarak kabul edilebilir tasiyici olarak kullanilabilmektedir. Bunlar bir eksipiyan, bir kayganlastirici, baglayici bir ajan ve kati preparasyonlar için bir dagitici veya bir çözücü, çözücü bir ajan, süspanse edici bir ajan, sivi bir preparasyon için izotonik bir ajan, bir tamponlama ajani, yatistirici bir madde ve benzerleri olarak formüle edilmektedir. Ayrica, gerekirse koruyucu, antioksidan, renklendirici, tatlandirici ajan ve benzerleri gibi formülasyon katki maddeleri de kullanilabilmektedir.

Eksipiyanin tercih edilen örnekleri arasinda laktoz, sukroz, D- mannitol, D-sorbitol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, dekstrin, kristalli selüloz, düsük ornatimli hidroksipropilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, arap zamki, pullulan, hafif susuz silisik asit, sentetik alüminyum silikat ve magnezyum alümino metasilikat bulunmaktadir.

Yaglayici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk ve kolloidal silika bulunmaktadir.

Baglama ajaninin tercih edilen örnekleri arasinda önceden jelatinlestirilmis nisasta, sukroz, jelatin, arap zamki, metilselüloz, karboksimetilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, kristalli selüloz, sukroz, D-mannitol, trehaloz, dekstrin, pullulan, hidroksipropilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz ve polivinilpirolidon bulunmaktadir.

Dagiticinin tercih edilen örnekleri arasinda laktoz, sukroz, nisasta, karboksimetilselüloz, karboksimetilselüloz kalsiyum, kroskarmeloz sodyum, karboksimetil nisasta sodyum, hafif susuz silisik asit ve düsük ornatimli hidroksipropilselüloz bulunmaktadir. Çözücünün tercih. edilen örnekleri enjeksiyon için su, fizyolojik tuzlu su, Ringer çözeltisi, alkol, propilen glikol, polietilen glikol, susam yagi, misir yagi, zeytinyagi ve pamuk çekirdegi yagidir. Çözündürücü ajanin tercih edilen örnekleri arasinda polietilen glikol, propilen glikol, D-mannitol, trehaloz, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, sodyum karbonat, sodyum sitrat, sodyum salisilat ve sodyum asetat yer almaktadir.

Süspansiyon haline getirici ajanin tercih edilen örnekleri arasinda stearil trietanolamin, sodyum loril sülfat, laurylaminopropiyonik asit, lesitin, benzalkonyum klorür, benzetanyum klorür, gliserin monostearat ve benzeri gibi yüzey aktif maddeler; polivinil alkol, polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz sodyum, metilselüloz, hidroksimetilselüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropilselüloz ve benzeri gibi hidrofilik polimerler; polisorbatlar ve polioksietilen hidrojene hint yagi yer almaktadir.

Izotonik ajanin tercih edilen örnekleri arasinda sodyum klorur, gliserin, D-manitol, D-sorbitol ve glukoz bulunmaktadir.

Tamponlama ajaninin tercih edilen örnekleri arasinda fosfatlar, asetatlar, karbonatlar, sitratlar ve benzerleri gibi tampon çözeltiler bulunmaktadir.

Yatistirici ajanin tercih edilen örnekleri arasinda benzil alkol bulunmaktadir.

Koruyucu maddenin tercih edilen örnekleri, parahidroksibenzoik asit esterleri, klorobütanol, benzil alkol, fenetil alkol, dehidroasetik asit ve sorbik asidi içermektedir.

Antioksidanin tercih edilen örnekleri arasinda sülfit ve askorbat bulunmaktadir.

Renklendirici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda, suda çözünür Gida kömür katran boyalari (örnegin, Food Red (Kirmizi Gida boyasi) No. 2 ve No. 3, Food Yellow (Sari Gida boyasi) No. 4 ve No. 5, Food Blue (Mavi Gida boyasi) No. 1 ve No. 2 ve benzeri gibi Gida boyalari), suda çözünmeyen lake boyalar (örnegin, yukarida sözü edilen suda çözünür Gida kömür katrani boyalarinin alüminyum tuzlari) ve dogal boyalar (örnegin, beta- karoten, klorofil, ferrik oksit kirmizisi) bulunmaktadir.

Tatlandirici ajanin tercih edilen örnekleri arasinda sakarin sodyum, dipotasyum glisirhizinat, aspartam ve stevia bulunmaktadir.

Mevcut bulusa ait bilesigi içeren bir ilaç, sadece mevcut bulusa ait bilesik kullanilarak veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile karisim halinde elde edilebilmekte ve bir memeliye, güvenli bir sekilde, örnegin tabletler (seker kapli tabletler, film kapli tabletler, dilalti tabletler, oral yolla parçalanan tabletler, bukkal tabletler ve benzeri dahil), haplar, tozlar, granüller, kapsüller (yumusak kapsüller, mikro kapsüller dahil), yuvarlak yassi haplar, suruplar, sivilar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, aerosoller, filmler (örnegin, oral olarak parçalanan filmler, oral mukozaya uygulanacak yama filmler), enjeksiyonlar (örnegin, deri alti enjeksiyonlari, intravenöz enjeksiyonlar, kas içi enjeksiyonlar, intraperitoneal enjeksiyonlar), transfüzyonlar, dermal preparasyonlar, merhemler, losyonlar, yamalar, fitiller (örnegin, rektal fitiller, vajinal fitiller), pelletler, nazal preparasyonlar, pulmoner preparasyonlar (inhalanlar), göz damlalari ve benzerleri gibi farmasötik bir bilesik olarak oral veya parenteral biçimde (örnegin, intravenöz, intramüsküler, subkütanöz olarak, bir organa, burun bosluguna, intrakütan olarak, oküler damlatma yoluyla, intraserebral, rektal, vajinal, intraperitoneal olarak, tümörün içine, tümörün ve benzerlerinin yakinina ve dogrudan bir lezyona tatbik edilerek) uygulanmaktadir.

Farmasötik bilesim, hizli salimli bir preparasyon, sürekli salimli bir preparasyon, ve benzerleri gibi (örnegin sürekli salimli bir mikrokapsül) kontrollü salimli bir preparasyon olabilmektedir.

Farmasötik bilesim, geleneksel olarak formülasyon teknolojisi alaninda kullanilan bir yöntemle, örnegin Japon Farmakopesi ve benzerlerinde tarif edilen yöntemle üretilebilmektedir.

Bu bulusun bilesiginin farmasötik bilesimdeki içerigi, dozaj formuna, bu bulusun bilesiginin dozuna vb. bagli olarak farklilik göstermektedir ve örnegin agirlikça yaklasik %0,1 ila 100 arasindadir.

Oral bir preparasyonun üretilmesi sirasinda kaplama, gerektigi sekilde tat, enterik özellik veya dayaniklilik maskelemesi amaciyla uygulanabilmektedir.

Kaplama için kullanilacak kaplama bazinin örnekleri arasinda seker kaplama bazi, sulu film kaplama bazi, enterik film kaplama bazi ve sürekli salimli film kaplama bazi bulunmaktadir.

Seker kaplama bazi olarak sukroz kullanilmaktadir. Ayrica, talk, çökeltilmis kalsiyum karbonat, jelatin, arap zamki, pullulan, karnauba balmumu ve benzerlerinden seçilen bir veya daha fazla çesit, kombinasyon halinde kullanilabilmektedir.

Sulu film kaplama bazinin örnekleri, hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, hidroksietil selüloz, metilhidroksietil selüloz vb. gibi selüloz polimerlerini; polivinilasetal dietilaminoasetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (ticari isim)], polivinilpirrolidon, Vb. gibi sentetik polimerleri ve pullulan Vb. gibi polisakaritleri içermektedir.

Enterik film kaplama bazinin örnekleri, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, hidroksipropilmetil selüloz asetat süksinat, karboksimetil selüloz, selüloz asetat ftalat Vb. gibi selüloz polimerlerini; metakrilik asit kopolimer L [Eudragit L (ticari isim)], metakrilik asit kopolimer LD [Eudragit L-3OD55 (ticari isim)], metakrilik asit kopolimer S [Eudragit S (ticari isim)] Vb. gibi akrilik polimerleri; ve gomalak vs. gibi dogal olarak Sürekli salimli film kaplama bazinin örnekleri, etil selüloz vb. gibi selüloz polimerlerini; ve aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (ticari isim)], etil akrilat-metil metakrilat kopolimer süspansiyonu [Eudragit NE (ticari isim)] vb. gibi akrilik polimerleri içermektedir.

Yukarida belirtilen kaplama bazlari, iki veya daha fazla türün uygun oranlarda karistirilmasindan sonra kullanilabilmektedir.

Kaplama için, örnegin, titanyum oksit, kirmizi demir oksit ve benzerleri gibi hafif koruyucu bir ajan kullanilabilmektedir.

Mevcut bulusa ait bilesik, toksisitesinde (örnegin, akut toksisite, kronik toksisite, genetik toksisite, üreme toksisitesi, pulmoner toksisite, kanserojenite) düsüktür, birkaç yan etki gösterir ve bir memelide, çesitli hastaliklarin profilaksisi veya tedavisi için bir ajan olarak veya çesitli hastaliklar için bir teshis ilaci olarak kullanilabilir.

Bu bulusun bilesigi, üstün bir SSTRS antagonisti etkisine sahiptir.

Mevcut bulusa ait bilesik, örnegin diabetes mellitusun (örnegin, tip 1 (iiabetes mellitus, tip 2 (iiabetes mellitus, gestasyonel diabetes mellitus, obez diabetes mellitus), obezitenin (örnegin, malign mastositoz, eksojen obezite, hiperinsulinar obezite, hiperplazmik obezite, hipofiz yagi adipozitesi, hipoplazmik obezite, hipotiroidi obezite, hipotalamik obezite, semptomatik obezite, infantil obezite, üst vücut obezitesi, beslenimsel obezite, hipogonadal obezite, sistemik mastositoz, basit obezite, merkezi obezite ve benzeri), hiperfaji, hiperlipidemi/ dislipidemi (örnegin, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, yüksek LDL- kolesterolemi, düsük HDL-kolesterolemi, postprandiyal hiperlipemi), hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, (örnegin, kalp yetmezligi, aritmi, iskemik kalp hastaligi, kalp kapak hastaligi, arteriyoskleroz), diyabetik komplikasyonlar kardiyomiyopati, katarakt, makroanjiyopati, osteopeni, hiperosmolar diyabetik koma, bulasici hastalik (örnegin, solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, gastrointestinal enfeksiyon, dermal yumusak doku enfeksiyonlari, alt ekstremite enfeksiyonu), diyabetik kangren, kserostomi, hipasus, serebrovasküler* bozukluk, periferik kan dolasimi bozuklugu], metabolik sendrom (hipertrigliserid(TG) emi, düsük HDL kolesterol(HDL-C)emi, hipertansiyon, abdominal obezite ve bozulmus glukoz toleransi arasindan seçilen 3 veya daha fazla hastalik. durumu), sarkopeni, afektif bozukluk, cinsel islev bozuklugu, depresyon, anksiyete, nevroz, arterioskleroz, diz artriti ve benzerinin profilaksisi veya tedavisi için bir ajan olarak kullanilabilir. hakkindaki Komite Raporu", 2010 yilinda, diabetes mellitus'un tanisal kriterleri hakkinda. The Japan Diabetes Society tarafindan rapor edilmistir.

Bu rapora göre diabetes mellitus, 126 mg/ dL veya daha fazla olan açlik kan sekeri seviyesinden (venöz plazmadaki glukoz konsantrasyonu), 75 g oral glukoz tolerans testinde (75 g OGTT) 2 saatlik bir (venöz plazmadaki glukoz konsantrasyonu) 200 mg/ dL veya daha fazla olan degerden, 200 mg/ dL veya daha fazla normal kan sekeri seviyesinden (venöz plazmadaki glukoz konsantrasyonu) ve % 6.5 veya daha fazla olan HbAlc'den (uluslararasi standart deger) herhangi birini karsilayan bir durumu belirtmektedir. Bununla birlikte, HbAlc (uluslararasi standart deger) (%), NGSP'ye (Ulusal Glikohemoglobin Standardizasyon Programi) %0.4 arti HbAlc'nin geleneksel JDS (Japonya Diyabet Dernegi) degerine (JDS degeri) (%) karsilik gelen uluslararasi standartlastirilmis bir deger olarak belirtilmistir. Ayrica, yukarida belirtilen diabetes mellitus için geçerli olmayan bir durum ve 75 g oral glukoz tolerans testinde (75 g OGTT) (normal tip) ``llO mg/ dL'den düsük bir açlik kan sekeri seviyesini (venöz plazmadaki glukoz konsantrasyonu) veya 140 mg / dL'den düsük olan 2 saatlik bir degeri (venöz plazmadaki glukoz konsantrasyonu)" sergilemeyen bir durum, Dünya Saglik. Örgütü'nün (WHO) 2006 yilindaki raporuna göre diabetes mellitus, 75 g oral glukoz tolerans testinde 126 mg/ dL veya daha fazla olan açlik kan sekeri seviyesini (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) veya 200 mg/ dL veya daha fazla olan 2 saatlik bir degeri (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) karsilayan bir durumu belirtmektedir.

Yukarida belirtilen raporlara göre, bozulmus glukoz toleransi (IGT), 75 g oral glukoz tolerans testinde 126 mg/ dL'den daha az olan açlik kan sekeri seviyesini (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 140 mg/ dL veya daha fazla olan ve 200 mg/ dL'den az olan 2 saatlik. bir degeri (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) karsilayan bir durumu belirtmektedir. WHO raporuna göre, 75 g oral glukoz tolerans testinde 110 mg/ dL veya daha fazla olan ve 126 mg / dL'den az olan bir açlik kan sekeri seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 140 mg/ dL'den daha az olan 2 saatlik bir deger (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) sergileyen bir durum, eger ölçülmüsse IFG (Bozulmus Açlik Glukozu) olarak adlandirilmaktadir.

Mevcut bulusa ait bilesik, ayrica, yukarida belirtilen raporlara göre belirlenen diabetes mellitus, borderline tipi diabetes mellitus, bozulmus glukoz toleransi veya IFG'nin (Bozulmus Açlik Glukozu) profilaksisi veya tedavisi için bir ajan olarak kullanilmaktadir. Ayrica, mevcut bulusun bilesigi, borderline tipinin, bozulmus glukoz toleransinin veya IFG'nin (Bozulmus Açlik Glukozu) diabetes mellitusa ilerlemesini önleyebilmektedir.

Mevcut bulusa ait bilesik, metabolik sendromun profilaksisi veya tedavisi için bir ajan olarak da faydalidir.

Kardiyovasküler hastalik insidansi, yasam tarzi ile ilgili tek bir hastaligi olan hastalara kiyasla, metabolik sendrom hastalarinda anlamli olarak yüksektir. Bu nedenle, metabolik sendromun profilaksisi veya tedavisi, kardiyovasküler hastaligin önlenmesi için son derece önemlidir.

Metabolik sendromun tanisal kriterleri 1999'da WHO ve 2001'de NCEP tarafindan açiklanmistir. Dünya Saglik Örgütü'nün tanisal kriterlerine göre, bir zorunluluk olarak hiperinsülinemi veya anormal glukoz toleransina ve viseral obezite, dislipidemi (yüksek TG veya düsük HDL) ve hipertansiyondan iki veya daha fazlasina sahip olan bir kisinin metabolik sendroma sahip oldugu teshis edilmistir (“World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Bölüm I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus”, Dünya Saglik Örgütü, Cenevre, 1999). ABD'deki Ulusal Kolesterol Egitim Programindaki (iskemik kalp hastaligi kilavuzunun) Yetiskin Tedavi Paneli III'ün tanisal kriterlerine göre viseral obezite, hipertrigliseridemi, düsük HDL- kolesterolemi, hipertansiyon ve anormal glukoz toleransindan üç veya daha fazlasina sahip olan bir kisinin metabolik sendroma sahip oldugu teshis edilmistir (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the Mevcut bulusun bilesigi ayrica, osteoporozun, kaseksinin (örnegin, kanseröz kaseksi, tüberküloz kaseksi, diyabetik kaseksi, kan hastaligi ile baglantili kaseksi, endokrin hastaligi ile baglantili kaseksi, bulasici hastalik ile iliskili kaseksi veya edinilmis immün yetmezlik sendromunun neden oldugu kaseksi), karaciger yaglanmasi, polikistik yumurtalik sendromu, böbrek hastaligi (Örnegin, diyabetik nefropati, glomerülonefrit, glomerüloskleroz, Nefrotik sendrom, hipertansif nefroskleroz, son evre böbrek hastaligi), kas distrofisi, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, serebrovasküler bozukluk (örnegin, beyin enfarktüsü, inme), Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, demans, insüline dirençli sendrom, X sendromu, hiperinsülinemi, hiperinsülininin neden oldugu parestezi, akut veya kronik ishal, enflamatuar hastalik (örnegin, kronik romatoid artrit, spondilit deformansi, artrit deformansi, lumbago, gut, ameliyat sonrasi veya travma sonrasi enflamasyon, siskinlik, nevralji, laringofarenjit, sistit, hepatit (alkolsüz steatohepatit dahil),10 zatürre, pankreatit, ülser, gastrit, sindirim bozukluklari, mide mukozasi hasari (aspirin kaynakli mide mukozasi hasari dahil)), çikmaz (cul-de-sac) sendrom, iltihapli bagirsak hastaligi (iltihapli bagirsak hastaligi dahil), çölyak ladin (örnegin, glüten kaynakli enteropati veya çölyak hastaligindan kaynaklanan), tropikal ladin, hipogamaglobülinemik. ladin, enterit, bölgesel enterit (Crohn hastaligi), ishal ile iliskili irritabl bagirsak sendromu, ince bagirsak hasari (ince bagirsak mukozasi hasari dahil) ve kisa bagirsak sendromu, reflü özofajit, ülseröz kolit, malabsorpsiyon, testis disfonksiyonu, Viseral obezite sendromu ve sarkopeninin profilaksisi veya tedavisi için bir ajan olarak da kullanilabilmektedir.

Mevcut bulusun bilesigi ayrica, çesitli kanserlerin (özellikle, meme kanseri (örnegin, invaziV' duktal meme kanseri, invaziv olmayan duktal meme kanseri, enflamatuar meme kanseri, Vb.), prostat kanseri (örnegin, hormona bagli prostat kanseri, hormondan bagimsiz prostat kanseri, Vb.), pankreas kanseri (örnegin, duktal pankreas kanseri, Vb.), mide kanseri (örnegin, papiller adenokarsinom, mukoza adenokarsinom, adenoskuamöz karsinom, Vb.), akciger kanseri (örnegin küçük hücreli olmayan akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, malign mezotelyoma, Vb.), kolon kanseri (örnegin, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), rektal kanser (örnegin, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), kolorektal kanser (örnegin, ailesel kolorektal kanser, polipoz disi kalitsal kolorektal kanser, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), ince bagirsak kanseri (örnegin, Hodgkin disi lenfoma, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), özofagus kanseri, duodenal kanser, dil kanseri, farengeal kanser (örnegin, nazofarengeal kanser, orofarinks kanseri, hipofarengeal kanser, Vb.), tükürük bezi kanseri, beyin tümörü (örnegin, pineal astrositom, pilositik astrositom, yaygin astrositom, anaplastik astrositom, Vb.), neurilemmoma, karaciger kanseri (örnegin, primer karaciger kanseri, ekstrahepatik safra kanali kanseri, Vb.), renal kanser (örnegin, renal hücre kanseri, renal pelvis ve üreterin geçici hücre kanseri), safra kanali kanseri, endometrial kanser, uterin rahim agzi kanseri, yumurtalik kanseri (örnegin, epitelyal yumurtalik kanseri, ekstragonadal germ hücre tümörü, yumurtalik germ hücre tümörü, düsük malign potansiyeli yumurtalik tümörü, vb.), mesane kanseri, üretral kanser, cilt kanseri (örnegin, göz içi (oküler) melanom, Merkel hücreli karsinom, vb.), hemanjiyom, malign lenfoma, malign melanom, tiroid kanseri (örnegin, medüller tiroid kanseri, vb.), paratiroid kanseri, burun boslugu kanseri, sinüs kanseri, kemik tümörü (örnegin, osteosarkom, Ewing tümörü, uterin sarkom, yumusak doku sarkomasi, vb.), anjiyofibrom, retinanin sarkomu, penis kanseri, testis tümörü, pediatrik kati tümör (örnegin Wilms tümörü, çocukluk çagi böbrek tümörü, vb.), Kaposi sarkomu, AIDS'in neden oldugu Kaposi sarkomu, maksiller sinüs tümörü, fibröz histiyositoma, leiomiyosarkom, rabdomiyosarkom, lösemi (örnegin, akut miyeloid› lösemi, akut lenfoblastik lösemi, vb.) profilaksisi ve tedavisi için bir ajan olarak da kullanilabilmektedir.

Mevcut bulusa ait bilesik, yukarida belirtilen çesitli hastaliklarin (örnegin, miyokard enfarktüsü ve benzeri gibi kardiyovasküler olaylar) sekonder önlenmesi veya baskilanmasi için de kullanilabilmektedir.

Mevcut bulusa ait bilesigin dozaji, uygulanan denege, uygulama yoluna, hedef hastaliga, semptoma ve benzerlerine göre uygun bir sekilde belirlenir. Örnegin, mevcut bulusun bilesigi yetiskin bir obezite hastasina oral yoldan verildiginde, tek bir doz tipik olarak Vücut agirliginin yaklasik 0.01 ila 100 mg/ kg'i, tercihen vücut agirliginin yaklasik 0.05 ila 30 mg/ kg'i, daha tercihen vücut agirliginin yaklasik 0.5 ila 10 mg/ kg'idir. Bilesigin tekli dozu tercihen günde bir ila üç defa uygulanir.

Bu bulusun bilesigi, bilesigin etkisini arttirmak ve bilesigin dozunu azaltmak veya benzeri bir amaçla diabetes mellitus için terapötik ajanlar, diyabetik komplikasyonlar için terapötik ajanlar, hiperlipidemi için terapötik ajanlar, antihipertansif ajanlar, antiobesite ajanlari, diüretikler, antitrombotik ajanlar ve benzerleri gibi bir ilaçla (bundan sonra eslik eden ilaçlar olarak kisaltilir) birlikte kullanilabilmektedir. Bu bakimdan, bu bulusun bilesiginin ve eslik eden ilacin uygulama süresi sinirli degildir. Eslik eden bu ilaçlar, düsük moleküler agirlikli bilesikler olabilmekte veya proteinler, polipeptitler, antikorlar, asilar ve benzeri gibi makromoleküller olabilmektedir. Bu bulusun bilesigi ve eslik eden ilaç, uygulama konusu denege, ayni anda veya asamali bir sekilde uygulanabilmektedir. Ayrica, bu bulusun bilesigi ve eslik eden ilaç, sirasiyla aktif bilesenleri içeren veya her iki aktif bileseni de içeren tek bir preparasyon halindeki iki preparasyon tipi olarak uygulanabilmektedir.

Eslik eden ilacin dozu, klinik durumlarda kullanilan doza göre uygun sekilde belirlenebilmektedir. Bu bulusun bilesiginin ve eslik eden bir ilacin karisim orani, uygulama konusu denege, uygulama yoluna, hedef hastaliga, semptoma, kombinasyona ve benzerlerine bagli olarak uygun bir sekilde belirlenebilmektedir. Uygulama konusu denek insan oldugu zaman, örnegin, eslik eden bir ilaç, mevcut bulusun bilesiginin agirlikça 1 kismina göre agirlikça 0.01 ila lOO'lük kisim halinde kullanilabilmektedir.

Burada, diabetes mellitus için terapötik ajanlar olarak örnegin insülin preparasyonlari (Örnegin, sigir veya domuz pankreasindan ekstrakte edilmis hayvan insülini preparasyonlari; Escherichia coli veya maya kullanilarak genetik olarak sentezlenen insan insülini preparasyonlari; çinko insülini; protamin çinko insülini; insülin fragmani veya türevi (örnegin, INS-l), oral insülin preparasyonu), insülin duyarlilastiricilar (örnegin, pioglitazon veya bunun bir tuzu (tercihen hidroklorür), rosiglitazon veya bunun bir tuzu (tercihen maleat), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazon, MBX-2044, Rivoglitazon, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazon, PLX-204, PN-2034, GFT- 505, THR-O921, voglibose, akarboz, miglitol, emiglitat), biguanitler (örnegin, metformin, buformin veya bunun bir tuzu (örnegin hidroklorür, fumarat, süksinat), insülin sekretagoglari [sülfonilüre (örnegin, tolbütamid, glibenklamid, gliklazid, klorpropamid, tolazamid, asetoheksamid, gliklopiramit, glimepirid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid veya bunlarin kalsiyuni tuzu hidrati], dipeptidil peptidaz IV' inhibitörleri (örnegin, Alogliptin veya bunun bir tuzu (tercihen benzoat), Vildagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Teneligliptin, Linagliptin, Anagliptin, Melogliptin, Dutogliptin, PF-OO734200, tuzu (tercihen süksinat)), beta-3 agonistleri (örnegin, N-5984), GPR4O agonistleri (örnegin O8/OOl93l'de tarif edilen bilesik), GLP-l reseptörü agonistleri eksenatid, AVE-OOlO, BIM-NH2, CJC- 1131, albiglutid], amilin. agonistleri (örnegin, pramlintid), fosfotirozin fosfataz inhibitörleri (örnegin, sodyum vanadat), glukoneogenez inhibitörleri (örnegin, glikojen fosforilaz inhibitörleri, glukoz-6-fosfataz inhibitörleri, glukagon antagonistleri, FBPaz inhibitörleri), SGLTZ (sodyum-glukoz es tasiyici 2) inhibitörleri (örnegin, dapagliflozin, AVE2268, TS- inhibitörleri, ll-beta-hidroksisteroid dehidrojenaz inhibitörleri (örnegin, BVT-3498), adiponektin veya bunun agonisti, IKK inhibitörleri (örnegin, AS-2868), leptin direnci arttirici ilaçlar, somatostatin reseptörü agonistleri, glukokinaz aktivatörleri (örnegin, Piragliatin, AZD1656, bagli insülinotropik peptid) ve benzerlerinden bahsedilebilir.

Diyabetik komplikasyonlar için terapötik ajan olarak örnegin aldoz redüktaz inhibitörleri (örnegin, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-llZ, ranirestat (AS-3201), lidorestat), nörotrofik faktör ve bunun artan ajanlari (örnegin, NGF, NT-3, BDNF, WOOl/l4372'de açiklanan nörotrofik üretim/ sekresyon arttirici ajan (örnegin, 4-(4-klorofenil)-2-(2-metil- l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi) propil] oksazol), WO 2004/ O39365'de tarif edilen bilesik), sinir rejenerasyonu arttirici ilaçlar (örnegin, Y-128), PKC inhibitörleri (örnegin, ruboxistaurin mezilat), AGE inhibitörleri (örnegin, ALT946, N- fenasiltiyazolyum bromür (ALT766), ALT-711, EXO-226, Piridin, piridamin), GABA reseptörü agonistleri (örnegin gabapentin, pregabalin), serotonin ve noradrenalin geri alim inhibitörleri (örnegin, duloxetin), sodyum kanal inhibitörleri (örnegin, Lakosamit), aktif oksijen temizleyicileri (örnegin, tiyoktik asit), serebral vazodilatörler (örnegin, tiapurid, meksiletin), somatostatin reseptörü agonistleri (örnegin, BIM23190), apoptoz sinyali düzenleyici kinaz-l (ASK-l) inhibitörleri ve benzerlerinden bahsedilebilir.

Hiperlipidemi için terapötik ajan olarak, örnegin, statin bilesikleri (örnegin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, seryvastatin veya bunun bir tuzu (örnegin, sodyum tuzu, kalsiyum tuzu)), skualen sentaz inhibitörleri (örnegin, WO97/ 10224'te tarif edilen bilesik, örnegin, N-[[(3R, 58)-1-(3-asetoksi-2,2- dimetilpropil)-7-kloro-5- (2,3-dimetoksifenil)-2-okso-l,2,3,5- tetrahidro-4,l-benzoksazepin-3-il] asetil] piperidin-4-asetik asit), fibrat bilesikleri (örnegin, bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat), anyon degisim reçinesi (örnegin kolestiramin), probucol, nikotinik asit ilaçlari (örnegin, nicomol, niseritrol, niaspan), etil ikosapentat, fitosterol (örnegin, sisterol, gama orizanol, kolesterol absorpsiyon inhibitörleri (örnegin, zechia), CETP inhibitörleri (örnegin daletrapib, anasetrapib), omega-3 yag asidi preparasyonlari (örnegin, omega-3-yag asidi etil esterleri 90) ve benzerlerinden bahsedilebilir.

Antihipertansif ajan örnekleri arasinda anjiyotensin dönüstürücü enzim inhibitörleri, (örnegin, kaptopril, enalapril, delapril Vb.), anjiyotensin II antagonistleri (örnegin, kandesartan sileksetil, kandesartan, losartan, losartan potasyum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil, azilsartan, azilsartan, medmesomil, medelsomil), kalsiyum antagonistleri (örnegin, manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin, amlodipin, kilnidipin, Vb.), beta blokerleri (örnegin, metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol), renin inhibitörleri (örnegin, aliskiren), klonidin ve benzerleri bulunmaktadir.

Antiobezite ajanlarinin örnekleri arasinda monoamin alim inhibitörleri (örnegin, fentermin, sibutramin, mazindol, fluoksetin, tesofensin), serotonin 2C reseptörü agonistleri (örnegin, lorcaserin), serotonin 6 reseptörü antagonistleri, histamin H3 reseptörü, GABA modülatörü (örnegin, topiramat), MCH reseptörü antagonistleri (örnegin, SB-568849; SNAP-794l; WOOl/ Y antagonistleri (Örnegin, velneperit), kanabinoid reseptörü antagonistleri (örnegin, rimonabant, taranabant), grelin antagonistleri, grelin reseptörü antagonistleri, grelin asilasyon enzimi inhibitörleri, opioid reseptör antagonistleri (örnegin, GSK-1521498), oreksin reseptör antagonistleri (örnegin almoreksant), melanokortin› 4 reseptörü agonistleri, ll-beta- hidroksisteroid dehidrojenaz inhibitörleri (örnegin, AZD-40l7), pankreas lipaz inhibitörleri (örnegin, orlistat, cetilistat), beta-3 agonistleri (örnegin, N-5984), diasilgliserol asiltransferaz l (DGATl) inhibitörleri, asetil CoA karboksilaz (ACC) inhibitörleri, stearoil-COA doymamis enzim inhibitörleri, mikrozomal trigliserit transfer proteini inhibitörleri (örnegin, R-2569l8), Na-glukoz es *tasiyici inhibitörler (örnegin, JNJ- 28431754, dapagliflozin, canagliflozin, remogliflozin), NFkappa inhibitörleri (örnegin, HE-3286), PPAR› agonistleri (örnegin, GFT-SOS, DRF-ll605), fosfotirozin fosfataz inhibitörleri (örnegin, sodyum vanadat, Trodusquemin), GPR119 agonistleri (örnegin, PSN-821), glukokinaz aktivatörleri (örnegin, AZD- l656), leptin, leptin türevleri (Örnegin, metreleptin), CNTF (siliyer nörotrofik faktör), BKNF (beyin kaynakli nörotrofik faktör), kolesistokinin agonistleri, glukagon benzeri peptid-l (GLP-l) preparasyonlari (örnegin, sigir veya domuz pankreasindan çikarilan hayvan GLP-l preparasyonlari; Escherichia coli veya maya kullanilarak genetik olarak sentezlenen insan GLP-l preparasyonlari; GLP-l'in fragmanlari veya türevleri (örnegin, eksenatid, liraglutid)), amilin preparasyonlari (örnegin, pramlintid, AC-2307), nöropeptid Y agonistleri (örnegin, PYY3- oksintomodulin preparasyonlari: FGF21 preparasyonlari (örnegin, sigir veya domuz pankreasindan çikarilan hayvan FGF21 preparasyonlari; Escherichia coli veya maya kullanilarak genetik olarak sentezlenen insan FGFZl preparasyonlari; FGFZl fragmanlari veya türevleri), naltrekson hidroklorürün sürekli salim preparasyonunun ve bupropion hidroklorür, anoreksijenik ajanlarin (örnegin P-57) ve benzerlerinin sürekli salim preparasyonunun kombinasyonu bulunmaktadir.

Diüretik olarak örnegin ksantin türevleri (örnegin, teobromin sodyum salisilat, teobromin kalsiyum salisilat), tiyazid preparasyonlari (örnegin, etiyazid, siklopentiyazid, triklorometiazid, hidroklorotiyazid, hidroflumetiazit, benzilhidroklorotiazid, penfutiyazid, politiazid, metiklotiyazid), antialdosteron preparasyonlari (örnegin, spironolakton, triamteren, potasyum kanrenoat), karbonik anhidraz inhibitörleri (örnegin, asetazolamid), klorobenzensülfonamid ajanlari (örnegin, klortalidon, mefrusit, indapamid), azosemid, izosorbid, etakrinik asit, piretanid, bumetan, furosemid ve benzeri sayilabilir.

Antitrombotik ajan olarak örnegin heparin (örnegin, heparin sodyum, heparin kalsiyum, enoksaparin sodyum, dalteparin sodyum), varfarin (örnegin, varfarin potasyum), anti-trombin ilaçlari (örnegin, aragatroban, dabigatran), trombolitik ajanlar (örnegin, ürokinaz, tisokinaz, alteplaz, nateplaz, monteplaz, pamiteplaz), trombosit agregasyon inhibitörleri (örnegin, tiklopidin hidroklorür, klopidogrel, E5555, SHCS30348, silostazol, etil ikosapentat, beraprost sodyum, sarpogrelat hidroklorür, prasugrel, tikagrelor), Fxa inhibitörleri (örnegin, rivaroksaban, apikaban, edoksaban, YMlSO, bahsedilebilir.

Yukarida belirtilen, eslik eden ilacin uygulanma süresi sinirli degildir ve bu bulusun bilesigi ve eslik eden ilaç, uygulama konusu denege, ayni anda veya asamali bir sekilde uygulanabilmektedir. Eslik eden ilacin dozu, klinik durumlarda kullanilan doza uyabilir ve uygulama konusu denege, uygulama yoluna, hastaliga, kombinasyona ve benzerlerine bagli olarak uygun sekilde belirlenebilmektedir. Eslik eden ilacin uygulama modu özellikle sinirli degildir ve sadece bu bulusun bilesigi ve eslik eden ilacin uygulama sirasinda birlestirilmesi gerekmektedir. Bu tür bir uygulama modunun örnekleri asagidakileri içermektedir: 1) bu bulusun. bilesiginin ve eslik. eden ilacin eszamanli olarak islenmesiyle elde edilen tek bir preparasyonun uygulanmasi, 2) bu bulusun bilesiginin iki tür preparasyonunun ve ayri olarak üretilen eslik eden ilacin ayni uygulama yolu ile eszamanli olarak uygulanmasi, 3) bu bulusun bilesiginin iki tür preparasyonunun ve ayri olarak üretilen eslik, eden ilacin› ayni uygulama yolu ile asamali bir biçimde uygulanmasi, 4) bu bulusun bilesiginin iki tür preparasyonunun ve ayri olarak üretilen eslik eden ilacin farkli uygulama yolllari ile eszamanli olarak uygulanmasi, ) bu bulusun bilesiginin iki tür preparasyonunun ve ayri olarak üretilen eslik eden ilacin, farkli uygulama yollariyla asamali bir biçimde (örnegin, önce mevcut bulusun bilesiginin ve ardindan eslik eden ilacin uygulanmasi veya bunun tersi siradaki uygulama) ve benzeri sekilde uygulanmasi.

Bu bulusun bilesiginin ve eslik eden bir ilacin karisim orani, uygulama konusu denege, uygulama yoluna, hastaliga ve benzerlerine bagli olarak uygun bir sekilde belirlenebilmektedir.

Mevcut bulusa ait bilesigi üretme yöntemleri, asagida tarif edilmistir.

Asagida 'verilen 'üretini yöntemlerinde, her` adimda kullanilan baslangiç maddeleri veya reaktifler ve elde edilen bilesiklerin her biri bir tuz olusturabilmektedir. Böyle bir tuzun örnekleri arasinda, mevcut bulusun bilesiginin yukarida belirtilen tuzu ve benzerleri bulunmaktadir.

Her bir asamada elde edilen bilesik serbest bir bilesik oldugunda, basli basina bilinen bir yöntemle ilgili bir tuza dönüstürülebilmektedir. Buna karsin, her bir asamada elde edilen bilesik bir tuz oldugunda, basli basina bilinen bir yöntemle serbest bir forma veya farkli tip bir tuza dönüstürülebilmektedir.

Her bir asamada elde edilen bilesik, bir sonraki reaksiyonda dogrudan bir reaksiyon çözeltisi formunda 'veya hani bir ürün olarak elde edildikten sonra kullanilabilmektedir. Alternatif olarak, her` bir adimda elde edilen bilesik, geleneksel bir yönteme göre konsantrasyon, kristalizasyon, yeniden kristalizasyon, damitma, çözücü ekstraksiyonu, fraksiyonlama, kromatografi ve benzeri gibi ayirma araçlari ile reaksiyon karisimindan izole edilebilmekte ve/ veya saflastirilabilmektedir.

Her adim için baslangiç materyallerinin bilesikleri veya reaktifleri ticari olarak mevcut oldugunda, ticari olarak temin edilebilir bu ürünler dogrudan kullanilabilmektedir.

Her bir asamada reaksiyon için reaksiyon süresi, kullanilan reaktif veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle 1 dakika ila 48 saat, tercihen dakika ila 8 saat arasindadir.

Her bir asamada reaksiyon için reaksiyon sicakligi, kullanilan reaktif veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle -78 C ("C", "santigrat derece" anlamina gelir) ila 300 C, tercihen -78 C ila l50 C arasindadir.

Her bir asamada reaksiyon için basinç, kullanilan reaktif veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle 1 atm ila 20 atm, tercihen 1 atm ila 3 atm arasindadir.

Her bir asamada reaksiyon için, örnegin, Biotage Japan Ltd. ve benzerleri tarafindan üretilen Initiator (Baslatici) gibi bir mikrodalga sentez aparati kullanilabilmektedir. Reaksiyon sicakligi, kullanilan reaktif veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle oda sicakligi ila 300 C, tercihen 50C ila 250 C arasindadir.

Reaksiyon süresi, kullanilan reaktif veya çözücüye bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle 1 dakika ila 48 saat, tercihen 1 dakika ila 8 saat arasindadir.

Her bir asamadaki reaksiyon için, aksi belirtilmedikçe, bir substrata göre 0.5 esdeger ila 20 esdeger, tercihen 0.8 esdeger ila 5 esdegerdeki bir reaktif kullanilmaktadir. Bir reaktif katalizör olarak kullanildiginda, reaktif, bir substrata göre esdegerde kullanilmaktadir. Bir reaktif ayni zamanda bir reaksiyon çözücüsü olarak islev gördügünde, reaktif, çözücü ile ayni miktarda kullanilmaktadir.

Her bir asamada reaksiyon için reaksiyon, bir çözücü olmadan veya aksi belirtilmedikçe uygun bir çözücü içerisinde çözülmesinden veya süspansiyonundan sonra gerçeklestirilmektedir. Çözücünün spesifik örnekleri, Örneklerde tarif edilen çözücüleri ve asagidakileri içermektedir: Alkoller: metanol, etanol, tert-bütil alkol, 2- metoksietanol, Vb; Eterler: dietil eter, difenil eter, tetrahidrofuran, 1,2- dimetoksietan, vb; Aromatik hidrokarbonlar: klorobenzen, toluen, ksilen, Vb; Doymus hidrokarbonlar: sikloheksan, heksan, Vb; Amidler: N, N-dimetilformamid, N-metilpirrolidon, Vb; Halojenli hidrokarbonlar: diklorometan, karbon tetraklorür, vb; Nitriller: asetonitril, Vb; Sülfoksitler: dimetil sülfoksit, Vb; Aromatik organik bazlar: piridin, vb; Asit anhidritler: asetik anhidrit, vb; Organik asitler: formik asit, asetik asit, triflüoroasetik asit, vb; Inorganik asitler: hidroklorik asit, sülfürik asit, Vb; Esterler: etil asetat, Vb; Ketonlar: aseton, metil etil keton, Vb; Bu çözücüler uygun bir oranda bunlarin iki veya daha fazlasinin bir karisimi olarak kullanilabilir.

Her bir asamada reaksiyon için bir baz kullanildigi zaman, asagidaki bazlardan herhangi biri veya örnegin Örneklerde tarif edilen bazlar kullanilir.

Inorganik bazlar: sodyum hidroksit, magnezyum hidroksit, Vb; Bazik tuzlar: sodyum karbonat, kalsiyum karbonat, sodyum bikarbonat, Vb; Organik bazlar: trietilamin, dietilamin, piridin, 4- dimetilaminopiridin, N, N-dimetilanilin, 1,4-diazabisiklo piperidin, Vb; Metal alkoksitler: sodyum etoksit, potasyum tert-butoksit, Vb.; Alkali metal hidritler: sodyum hidrit, Vb.; Metal amitler: sodyum amid, lityum diizopropilamid, lityum heksametildisilazid, vb.: ve Organik lityumlar: n-bütillityum, vb.

Her bir asamada reaksiyon için bir asit veya asidik katalizör kullanildiginda, asagidaki asitlerin veya asidik katalizörlerin herhangi biri veya örnegin Örneklerde tarif edilen asit veya asidik katalizörlerin herhangi biri kullanilir.

Inorganik asitler: hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, Vb.: Organik asitler: asetik asit, triflüoroasetik asit, sitrik asit, p-toluensülfonik asit, 10-kamforsülfonik asit, Vb.; ve Lewis asitleri: bor triflorür-dietil eter kompleksi, çinko iyodür, susuz alüminyum klorür, susuz çinko klorür, susuz demir klorür, Vb.

Her bir asamadaki reaksiyon, basli basina bilinen bir yönteme göre, örnegin, Jikken Kagaku Koza (Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), 5. baski, Cilt 13-19 (The Chemical Society of Japan tarafindan düzenlenmistir); Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), Cilt Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revize, 2. Baski (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revize Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Toplu Cilt I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Cilt ; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka tarafindan çevrilmis, Kagaku-Dojin Publishing Company, lNC tarafindan yayinlanmistir ); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989) ve benzerlerinde tarif edilen yönteme göre veya aksi belirtilmedikçe, Örneklerde açiklanan yönteme göre gerçeklestirilmektedir.

Fonksiyonel bir grubun her bir asamadaki koruma veya koruma kaldirma reaksiyonu, basli basina bilinen bir yönteme, örnegin Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); Publishers (2004) ve benzerlerinde tarif edilen yönteme göre veya Örneklerde açiklanan yönteme göre gerçeklestirilmektedir.

Bir alkolün veya benzerinin hidroksil grubu veya fenolik hidroksil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri, metoksimetil eter, benzil eter, t-bütildimetilsilil eter, tetrahidropiranil eter ve benzerleri gibi eter tipi koruyucu gruplari; asetik asit ester ve benzerleri gibi karboksilik asit ester tipi koruyucu gruplari; metansülfonik asit ester ve benzerleri gibi sülfonik asit ester tipi koruyucu gruplari; t-bütil karbonat ve benzerleri gibi karbonik asit ester tipi koruyucu gruplari; ve benzerlerini içermektedir.

Bir aldehidin karbonil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri, dimetil asetal ve benzerleri gibi asetal tip koruyucu gruplari; siklik 1,3-dioksan ve benzerleri gibi siklik asetal tip koruyucu gruplari; ve benzerlerini içermektedir.

Bir ketonun karbonil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri, dimetil ketal ve benzerleri gibi ketal tip koruyucu gruplari; siklik 1,3-dioksan ve benzerleri gibi siklik ketal tip koruyucu gruplari; O-metiloksim. ve benzeri gibi oksim. tipi koruyucu gruplari; N, N-dimetilhidrazon ve benzerleri gibi hidrazon tipi koruyucu gruplari; ve benzerlerini içermektedir.

Karboksil grubu için koruyucu gruplarin örnekleri, metil ester ve benzerleri gibi ester tipi koruyucu gruplari; N, N- dimetilamid ve benzerleri gibi amid tipi koruyucu gruplari; ve benzerlerini içermektedir.

Tiyol için koruyucu gruplarin örnekleri, benziltiyo eter ve benzerleri gibi eter tipi koruyucu gruplari; tiyoasetik asit ester, tiyokarbonat, tiyokarbamat ve benzerleri gibi ester tipi koruyucu gruplari; ve benzerlerini içermektedir.

Amino grubu veya imidazol, pirol, indol veya benzerleri gibi aromatik bir heterosiklik halka için koruyucu gruplarin örnekleri, benzil karbamat ve benzerleri gibi karbamat tipi koruyucu gruplari; asetamid ve benzerleri gibi amid tipi koruyucu gruplari; N-trifenilmetilamin ve benzerleri gibi alkilamin tipi koruyucu gruplari; metansülfonamid ve benzerleri gibi sülfonamid tipi koruyucu gruplari; ve benzerlerini içermektedir.

Koruyucu bir grup, basli basina bilinen bir yöntemle, örnegin asit, baz, ultraviyole isik, hidrazin, fenilhidrazin, sodyum N- metilditiokarbamat, tetrabutilamonyum flüorür, paladyum asetat veya trialkilsilil halojenür (Örnegin, trimetilsilil iyodür, trimetilsilil bromür) kullanan bir yöntemle, bir indirgeme yöntemi ile veya benzeri ile çikarilabilmektedir.

Her bir asamada indirgeme reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan indirgeme ajaninin örnekleri, lityum alüminyum hidrit, sodyum triasetoksi borohidrid, sodyum siyanoborohidrit, diizobütil alüminyum hidrit (DIBAL-H), sodyum borohidrit, tetrametilamonyum triasetoksi borohidrit ve benzeri gibi metal hidritleri; boranetrahidrofuran kompleksi ve benzerleri gibi boranlari; Raney nikelini; Raney kobaltini; hidrojeni; formik asidi ve benzerlerini içermektedir. Paladyum- karbon, bir Lindlar katalizörü veya benzerleri gibi bir katalizör, bir karbon-karbon çift baginin veya üçlü bagin indirgenmesi için bir yöntemde kullanilabilmektedir.

Her' bir asamada oksidasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan oksitleyici ajanin örnekleri m- kloroperbenzoik asit (MCPBA), hidrojen peroksit, t-bütil hidroperoksit ve benzerleri gibi perasitler; tetrabutilamonyum perklorat. ve benzerleri gibi perkloratlar; sodyum. klorat ve benzerleri gibi kloratlar; sodyum› klorür` ve benzerleri gibi klorürler; sodyum periyodat ve benzerleri gibi periferler; iyodoilbenzen ve benzerleri gibi yüksek degerli iyot reaktifleri; manganez dioksit, potasyum permanganat ve benzerleri gibi manganez içeren reaktifler; kursun tetraasetat ve benzerleri gibi kursunlar; piridinyum› klorokromat (PCC), piridinyum dikromat (PDC), Jones reaktifleri ve benzerleri gibi krom içeren reaktifler; N-bromosüksinimid (NBS) ve benzeri gibi halojen bilesikleri; oksijen; ozon; kükürt trioksit-piridin kompleksi; osmiyum tetraoksit; selenyum dioksit; 2,3-dikloro- içermektedir.

Her bir asamada radikal siklizasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan radikal baslatici örnekleri arasinda azobizobütironitril (AIBN) ve benzeri gibi azo bilesikleri; ve benzeri gibi suda çözünür radikal baslaticilar; hava veya oksijen varliginda trietilboron; benzoil peroksit; ve benzerleri yer almaktadir. Kullanilan radikal reaktifin örnekleri, tributilstannan, tristrimetilsililsilan, l,l,2,2- tetrafenildisilan, difenilssilan, samaryum iyodür ve benzerlerini içermektedir.

Her bir asamada Wittig reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan Wittig reaktifinin örnekleri alkilden fosforanlari içerir. Alkiliden fosforanlari, basli basina bilinen bir yöntemle, örnegin, bir fosfonyum tuzunun kuvvetli bir bazla reaksiyonu ile hazirlanabilir.

Her bir asamada Horner-Emmons reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda metil dimetilfosfonoasetat, etil dietilfosfonoasetat ve benzeri gibi fosfonoasetik asit esterleri; ve alkali metal hidritler, organik lityumlar ve benzerleri gibi bazlar bulunmaktadir.

Her bir asamada Friedel-Crafts reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda bir Lewis asidi ve bir asit klorür veya bir alkilasyon ajani (örnegin alkil halojenürler, alkoller, olefinler, vb.) bulunur. Alternatif olarak, Lewis asidi yerine organik veya inorganik. bir asit kullanilabilir ve asit klorür yerine asetik anhidrit veya benzeri gibi bir asit anhidrit kullanilabilir.

Her bir asamadaki aromatik nükleofilik ornatim reaksiyonu durumunda, bir nükleofil (örnegin, aminler, imidazol, Vb.) ve bir baz (örnegin bazik tuzlar, organik bazlar, Vb.) reaktifler olarak kullanilir.

Her bir asamadaki, karbanyon aracili nükleofilik ekleme reaksiyonu, karbanyon aracili nükleofilik 1,4 ekleme reaksiyonu (Michael ekleme reaksiyonu) veya karbanyon aracili nükleofilik ornatim reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, bir karbanyon olusturmak için kullanilan bazin örnekleri arasinda organik lityumlar, metal alkoksitler, inorganik bazlar, organik bazlar ve benzerleri bulunmaktadir.

Her bir asamada Grignard reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, Grignard reaktifinin örnekleri, fenil magnezyum bromür ve benzerleri gibi aril magnezyum halojenürleri; ve metil magnezyum bromür ve benzerleri gibi alkil magnezyum halojenürleri içerir. Grignard reaktifi, basli basina bilinen bir yöntemle, örnegin bir çözücü olarak eter veya tetrahidrofuran varliginda alkil halojenür veya aril halojenürün metal magnezyum ile reaksiyonu ile hazirlanabilir.

Her bir asamada, Knoevenagel yogusma reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, iki elektron çekme grubu (örnegin, malonik asit, dietil malonat, malononitril, Vb.) ile çevrili aktif bir metilen bilesigi ve bir baz (örnegin, organik bazlar, metal alkoksitler, inorganik. bazlar), reaktifler olarak kullanilir.

Her bir asamada Vilsmeier-Haack reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, reaktifler olarak fosforil klorür ve bir amid türevi (örnegin, N, N-dimetilformamid, Vb.) kullanilir.

Her bir asamada, alkollerin, alkil halojenürlerin veya sülfonik asit esterlerin azidasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan azidasyon ajaninin örnekleri arasinda difenilfosforilazid (DPPA), trimetilsilil azit, sodyum azit ve benzerleri bulunur.

Alkollerin azidasyonu için, örnegin, difenilfosforilazid *ve l,8-diazabisiklo[ kullanan bir yöntem, trimetilsilil azit ve bir Lewis asidi veya benzerini kullanan bir yöntem kullanilir.

Her bir asamada, indirgen aminasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan indirgeyici ajan örnekleri sodyum triasetoksi borohidrit, sodyum siyanoborohidrit, hidrojen, formik asit ve benzerlerini içerir.

Bir substrat bir amin bilesigi oldugunda, kullanilan karbonil bilesiginin örnekleri arasinda paraformaldehid ve ayrica asetaldehid ve benzerleri gibi aldehidler ve sikloheksanon ve benzerleri gibi ketonlar' bulunur. Bir substrat bir karbonil bilesigi oldugunda, kullanilan aminlerin örnekleri arasinda amonyak, metilamin ve benzerleri gibi primer aminler; dimetilamin ve benzerleri gibi sekonder aminler ve benzerleri Her bir asamada Mitsunobu reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, azodikarboksilik asit esterleri (örnegin dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD) Vb.) ve trifenilfosfin, reaktifler olarak kullanilir.

Her bir asamada esterifikasyon reaksiyonu, amidasyon reaksiyonu veya üre olusum reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda asit klorür, asit bromür ve benzerleri gibi asil halojenürler; asit anhidritleri, aktif esterleri ve sülfürik asit esteri ve benzerleri gibi aktiflestirilmis karboksilik asitler bulunur. Karboksilik asitler için aktivatör örnekleri arasinda l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorür (WSCD) ve benzeri gibi karbodiimid yogunlastirici maddeler; 4-(4,6-dimetoksi-l, ve benzeri gibi triazin yogunlastirici maddeler; l,l- karbonildiimidazol (CDI) ve benzeri gibi karbonik asit ester yogunlastirici maddeler; difenilfosforilazid (DPPA); benzotriazol-l-iloksi-trisdimetilamino aminofonyum tuzu (BOP reaktifi); 2-kloro-l-metil-piridinyum iyodür (Mukaiyama reaktifi); tiyonil klorür; etil kloroformat ve benzerleri gibi düsük alkil halo-formatlari; O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronyum hekzaflüorofosfat (HATU); sülfürik asit; bunlarin kombinasyonlari; ve benzerleri bulunur. Bir karbodiimid yogunlastirma maddesinin kullanilmasi durumunda ayrica reaksiyona l-hidroksibenzotriazol (HOBt), N- hidroksisüksinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) veya benzeri gibi bir katki maddesi ilave edilebilir.

Her bir asamada birlestirme reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan metal katalizörün örnekleri arasinda paladyum(II) asetat, tetrakis (trifenilfosfin) paladyum(O), diklorobis (trifenilfosfin) paladyum(lI) diklorobis (trietilfosfin) paladyum (II), tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (O), l,l'-bis (difenilfosfino) ferrosen paladyum (II) klorür ve benzeri gibi paladyum bilesikleri; tetrakis (trifenilfosfin) nikel(0) ve benzeri gibi nikel bilesikleri; tris (trifenilfosfin) rodyum(lII) klorür ve benzerleri gibi rodyum bilesikleri; kobalt bilesikleri; bakir oksit, bakir(l) iyodür ve benzerleri gibi bakir bilesikleri; platin bilesikleri; ve benzerleri bulunur. Reaksiyona ayrica bir baz ilave edilebilir. Böyle bir bazin örnekleri inorganik bazlari, bazik tuzlari ve benzerlerini içerir.

Her bir asamada tiyokarbonilasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda tipik olarak, bir tiyokarbonilasyon maddesi olarak difosfor pentasülfür kullanilir. Difosfor pentasülfürün yani sira, 2,4-bis (4-metoksifenil-1,3,2,4- dithiadifosfat-Z, 4-disülfit (Lawesson'un reaktifi) gibi l,3,2,4-dithiadifoshetan-2,4-disülfit yapisina sahip bir reaktif veya benzeri kullanilabilir.

Her bir asamada Wohl-Ziegler reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan halojenleme ajaninin örnekleri arasinda N- iyodosüksinimit, N-bromosüksinimit (NBS), N-klorosüksinimid (NCS), brom, sülfüril klorür ve benzerleri bulunur. Isi, isik veya benzoil peroksit, azobizobütironitril veya benzerleri gibi radikal bir baslatici, reaksiyonu hizlandirmak için reaksiyona eklenebilir.

Her bir asamada bir hidroksi grubunun halojenasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan halojenleme ajaninin örnekleri arasinda bir hidrohalik asit ve inorganik bir asidin bir asit halojenürü, özellikle de klorlama için hidroklorik asit, tiyonil klorür, fosfor oksiklorür veya benzerleri ve bromlama için %48'lik hidrobromik asit veya benzerleri bulunur. Ayrica, trifenilfosfin ve karbon tetraklorür veya karbon tetrabromür Vb. etkisiyle bir alkolden bir alkil halojenür elde etmek için bir yöntem kullanilabilir. Alternatif olarak, bir alkolün sülfonik asit estere dönüsümünü ve ardindan lityum bromür, lityum klorür veya sodyum iyodür ile reaksiyonunu içeren iki reaksiyon asamasi vasitasiyla bir alkil halojenürü sentezlemek için bir yöntem kullanilabilir.

Her bir asamada Arbuzov reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda etil bromoasetat ve benzerleri gibi alkil halojenürler ve trietilfosfit, tri(izopropil) fosfit ve benzerleri gibi fosfitler bulunur.

Her bir asamada sülfon esterifikasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan sülfonatlama ajaninin Örnekleri arasindar metansülfonil klorür, p-toluensülfonil klorür, metansülfonik anhidrit, p-toluensülfonik anhidrit ve benzerleri bulunur.

Her adimda hidroliz reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, bir reaktif olarak bir asit veya bir baz kullanilir. t-butil esterin asit hidroliz reaksiyonu için, formik asit, trietilsilan veya benzerleri, t-butil katyon yan ürünlerini indirgeyici bir sekilde yakalamak için eklenebilir.

Her bir asamada dehidrasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan dehidrasyon ajani örnekleri arasinda sülfürik asit, difosfor pentaoksit, fosfor oksiklorür, N, N'- disikloheksilkarbodiimid, alümina, polifosforik asit ve benzeri yer alir.

Bilesik (l), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (2)'den üretilebilmektedir. j: [ETI iL r-NH 0 N X' N/ scru'vi..:u grubu!' R1X1 N/ _.. 'ilk R1& 8 I )n i.:a-clastiril'nasi _28 i ,n `i Ilan“. . R1i B rw )n xîxýx4 WX x' GÜNÜ“ xî ýxa burada Pl amino grubu için bir koruma grubunu temsil eder; Yl bir sülfonat grubu veya bir halojen atomunu temsil eder; ve diger tüm gruplar yukarida tanimlandigi gibidir.

Bilesik (1), bilesik (3), bilesik (4) ve bir baz kullanilarak alkilasyon reaksiyonu ile üretilebilir. Bazin örnekleri arasinda potasyum karbonat, sodyum karbonat ve benzerleri bulunur.

Bilesik (4) basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesikler (1) arasindan bilesik (1-1), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (3)'ten üretilebilir.

Xvu\ // H JL` R1 M B I n X N ;4) X2 2 X4 (5] Irdirgîyf sanairasimn R1..L12. B '4 n Bilesikler (5) basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesikler (1) arasindan bilesik (1-3), asagida belirtilen bir yönteni ile bilesik (1-2)'den üretilebilir; burada. -Ll-L2C02H, COOH veya OCH2COOH'dir ve R8 istege bagli olarak ornatilmis bir Cyß alkil grubudur.

R2 R3 R2 R3 / Hidrcli: 1 _/ QBO L'] .. 8 n eax. Vv L. HO L _ 8 l I`l Bilesikler (2) arasindan bilesik (2-1), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (6) ve bilesik (7)' den üretilebilir; buradaki R3, istege bagli olarak ornatilmis bir Cpa alkil grubudur. 1 --N/ X1J\NH i-N'P X1JJ\N/ El) Ak asyon Rao L1- B 1 + Y1__ reaksyonu RSO Lig; B i n 2' x2 -X4 ) _› 2' X2 ,X4 (6) (7) (2'1) Bilesik (2-1), bilesik (6), bilesik (7) ve bir baz kullanilarak alkilasyon reaksiyonu ile üretilebilir. Bazin örnekleri arasinda potasyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum tert-butoksit ve benzeri yer alir. Bilesik. (6) ve bilesik (7), basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesikler (2) arasindan bilesik (2-2), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (8)'den ve bilesik (7)'den üretilebilir.

Y--Q-S- B | + 1__ rea s,cmu Y? B i n x2 »X4 Y 2 4 (8› (7) 1.9) Karbon monoks t R4O ,U\ V ek em& reaksýronu X1 N / ) (2-2) buradaki YZ, bir sülfonat grubunu, bir halojen atomunu ve korumali bir hidroksil grubunu temsil eder ve R4, istege bagli olarak ornatilmis bir` C1% alkil grubu olan R8 ile aynidir.

Bilesik (8) basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesik (9), bilesik (8), bilesik (7) ve bir baz kullanilarak alkilasyon reaksiyonu ile üretilebilir. Bazin örnekleri arasinda potasyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum tert-butoksit ve benzeri yer alir.

Bilesik (2-2), bilesik (9), karbon monoksit, bir baz ve bir paladyum katalizörü kullanilarak karbon monoksit ekleme reaksiyonuyla üretilebilir. Paladyum katalizörünün örnekleri arasinda paladyum asetat, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(ll), tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum ve benzerlerinin bir diklorometan eklentisi bulunur. Bazin Örnekleri arasinda trietilamin ve benzerleri bulunur.

Bilesikler (2) arasindan bilesik (2-3), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (10)'dan ve bilesik (ll)'den üretilebilir.

Kondensasyon A reaks'yon reaks yonu Bilesik (12), bilesik (10) ve bilesik (ll)'in yogunlastirma reaksiyonu ile üretilebilir.Bilesik (2-3), bilesik (12), bilesik (13) ve bir baz kullanilarak siklokatilma reaksiyonu ile üretilebilir. Bazin örnekleri arasinda trietilamin, N, N-diizopropiletilamin ve benzerleri bulunur. Bilesik (10) ve bilesik (ll)'in her biri, basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesikler (1) arasindan bilesik (1-5), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (1-4)'ten üretilebilir. lk `l Deh'drasvon 0 N HO_NH: Ek eme HZN X1 N (J n reaks'vonu X1lk`: g i'154 reaks'vonu 2 x›8-% NEEAgB i_i % (1le *14) 2 J 2 ;53 R R Karbon' asi/on reakt'f' R I 0 ku ani arak 5 k zasvon C reaks yonu H - 4 x2 .x HO-A x` ' b\N (15') ..w-s; Bilesik (14), bilesik (1-4), bir dehidrasyon ajani ve bir baz kullanilarak dehidrasyon reaksiyonu ile üretilebilir.

Dehidrasyon ajaninin örnekleri arasinda triflüoroasetik anhidrit ve benzeri yer alir. Bazin örnekleri arasinda trietilamin ve benzerleri bulunur.

Bilesik (16), bilesik (15) ve bir baz kullanilarak ekleme reaksiyonu ile 'üretilebiliru Bazin örnekleri arasinda. sodyum bikarbonat ve benzerleri bulunur. Bir bilesik (15) tuzu kullanilabilir.

Bilesik (1-5), bir karbonilasyon reaktifi ve bir kullanilarak bilesik (16)'nin siklizasyon reaksiyonu üretilebilir. Karbonilasyon reaktifinin örnekleri arasinda 1,1'- karbonilbis-lH-imidazol, difosjen, trifosgen, fenil kloroformat ve benzerleri bulunur. Bazin örnekleri arasinda 1,8-diazabisiklo basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesikler (9) arasindan bilesik (9-1), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (17)'den üretilebilir.

. Sülfon JL {_" Bai anma 'eaks yonu I.” Kuriziyu U grubun reaksiyonu L? ile', / = / uzak asiiri (`155l 54/ ((7) [19) (20) (9 1) burada PZ, hidroksil grubu için bir koruma grubunu temsil eder; M, boronik asit (B(OR)2 veya B"Fý0) veya çinko halojenürü temsil eder; R9, Cha alkili temsil eder; ve Y3 bir sülfonat grubunu temsil eder. Bilesik (18) basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesikler (17) arasindan bilesik (17-1), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (8-1)'den ve bilesik (7)'den üretilebilir.

JBL [F1 Alkuasyon Halojenasvon 0 t-NIP N rea siyonu ,1 reaksiyonu JL ›`<"~ M + /F N/L-çjl)nm _ ' x' N/ ) Pon-,TE I v1 › ::0-5 ; Pî-HI-B I n buradaki Y4 , bir halojen atomunu temsil eder.

Bilesik (21), bilesik (8-1), bilesik (7) ve bir baz kullanilarak alkilasyon reaksiyonu ile üretilebilir. Bazin örnekleri arasinda potasyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum tert-butoksit ve benzeri yer alir. Bilesik (8-1) basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesik (l7-l), bilesik (21)'in bir halojenleme ajani ile halojenasyon reaksiyonu ile üretilebilir. Halojenlestirici ajan örnekleri, N-iyodosüksinimid (NIS), N-bromosüksinimid (NBS), N- klorosüksinimid (NCS), iyot, brom, sülfüril klorür ve benzerlerini içerir.

Bilesikler (8) arasindan bilesik (8-2), asagida belirtilen bir yöntem ile bilesik (22)'den üretilebilir.

` Transfer ekleme Hidroksilasyon reakýyonu reakýyonu (22) (24) buradaki RN, Cim alkili temsil eder.

Bilesik (24), bilesik (22), bir baz ve bilesik (23) kullanilarak transfer ekleme reaksiyonuyla üretilebilir. Bazin örnekleri arasinda lityum diizopropilamid, lityum heksametildisilazid, n- bütillityum ve benzerleri bulunur. Bilesik (22) ve (23)'ün her biri, basli basina bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bilesik (8-2), bilesik (24) ve bir baz kullanilarak hidroksilasyon reaksiyonu ile üretilebilir. Asit örnekleri arasinda hidroklorik asit, sülfürik asit ve benzerleri bulunur.

Mevcut bulus, asagida sinirlayici olarak kabul edilmeyen asagidaki Örneklere, Test Örneklerine ve Formülasyon Örneklerine atifla asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir. Ek olarak, mevcut bulus, bulusun kapsamindan ayrilmadan modifiye edilebilir.

Asagidaki Örneklerde "oda sicakligi" terimi, genellikle yaklasik 10 C ila yaklasik 35 C araligini belirtir. Karisik bir çözücü için kullanilan bir oran, aksi belirtilmedigi sürece bir hacim oranini gösterir. Aksi belirtilmedikçe %, agirlikça yüzdeyi gösterir.

Silika jel kolon kromatografisindaki "NH" terimi, bir aminopropilsilan bagli silika jelinin kullanildigini gösterir.

Silika jel kolon kromatografisindeki "diol" terimi, 3-(2,3- dihidroksipropoksi)propilsilana bagli silika jelinin kullanildigini gösterir. HPLC'deki (yüksek. performansli sivi kromatografisi) "Cl8" terimi, oktadesil bagli bir silika jelin kullanildigini gösterir. Elüsyon çözücüleri için kullanilan bir oran, aksi belirtilmedikçe hacim oranini gösterir.

Asagida açiklanan kisaltmalar, asagidaki Örneklerde kullanilmistir.

THF: tetrahidrofuran DMF: dimetilformamid DMA: dimetilasetamid DME: 1,2-dimetoksietan DMSO: dimetil sülfoksit lH NMR (proton nükleer manyetik rezonans spektrumu), Fourier dönüsüm tipi NMR ile ölçüldü. Analizde ACD/ SpeCManager (ticari isim) veya benzeri kullanilmistir. Bir karboksi grubunun, bir hidroksil grubunun, bir amino grubunun ve benzerlerinin protonlarinin oldukça genis olan piklerinden söz edilmemistir.

Burada kullanilan diger kisaltmalar, asagida açiklanan anlamlari göstermektedir. s: tekli q: dörtlü quin: besli m: çoklu br: genis J: esleme sabiti CDCl3: döteryumlanmis kloroform DMSO_dßZ dß-dimetil sülfoksit CD3OD: döteryumlanmis metanol 1H-NMR: proton nükleer manyetik rezonans TFA: triflüoroasetik asit MS (kütle spektrumu), LC/MS (sivi kromatograf kütle spektrometresi) kullanilarak ölçülmüstür. Bir iyonizasyon yöntemi olarak ESI (ElektroSprey Iyonizasyonu) veya APCI (Atmosferik Basinç Kimyasal Iyonizasyonu) kullanilmistir.

Pozitif mod (ESI+) ve negatif moddan (ESI-) ya biri ya da her ikisi de iyonizasyon modu olarak kullanilmis ve veriler açiklanmistir. Veriler gerçek ölçüm degeriyle (bulunan) belirtilmistir. Genel olarak, moleküler iyon pikleri gözlenmektedir. Bir tert-butoksikarbonil grubuna (-Boc) sahip bir bilesik durumunda, tert-butoksikarbonil grubunun veya tert- butil grubunun (-tBu) elimine edilmesinden türetilen bir fragman iyonu piki gözlenebilir. Bir hidroksil grubuna (-OH) sahip bir bilesik durumunda, IbO'nun elimine edilmesinden türetilen bir fragman iyonu piki gözlenebilir. Tuz durumunda genellikle serbest formdaki moleküler bir iyon piki veya fragman iyon piki gözlenir. 1-(1-(4-Siklobüti1-5-siklopropil-2-etoksibenzi1)piperidin-4- il) -2-0kso-1,2-dihidropiridin-4-karboksi1ik asit A) Metil 2-(benziloksi)-4-siklobütilbenzoat Iyot (40 mg) ve 1,2-dibromoetan (, bir magnezyum (11.8 g) ve susuz dietil eter ( karisimina eklenmis, daha sonra buna yavasça bromosiklobütan (44.0 g) ilave edilmis ve karisim 40 C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Yüksek vakum ortaminda çinko klorür çözeltisi (54 g), 0 C'deki reaksiyon karisimina eklenmis ve karisim, yukaridaki ile ayni sicaklikta 1 saat boyunca karistirilmistir.

Metil 2-(benziloksi) -4-iyodobenzoat (20 g), tris(dibenzilidenaseton) dipaladyum(0) (4.97 g), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (3.14 g) karisimi ve THF (, bir argon akisinda havasizlastirilmistir. Yukarida hazirlanan çinko reaktifi ( buna eklenmis ve karisim gece boyunca 60 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, selit içerisinden süzülmüstür. Çözücü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalintiya su eklenmis, ardindan üç kez etil asetat ile ekstrakte edilmistir.

Birlestirilen organik tabakalar, suyla yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (9.5 g) elde edilmistir.

B) Metil 2-(benziloksi)-5- bromo-4-siklobütilbenzoat Sodyum. karbonat (7.51 g), metil 2-(benziloksi)-4- siklobütilbenzoatin (14 g) bir diklorometan ( çözeltisine eklenmis, daha sonra buna 10 C'de yavasça bromun ( bir diklorometan (25 mL) çözeltisi ilave edilmis ve karisim 1 saat boyunca yukaridaki ile ayni sicaklikta karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle doymus bir sulu sodyum bisülfit çözeltisi ile ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (12.2 g) elde edilmistir.

C) Metil 2-(benziloksi)-4-siklobüti1-5-siklopropi1benzoat Toluen (-5-bromo-4- siklobutilbenzoat (13.5 g) ve suyun (60 mL) karisik bir çözeltisine siklopropilboronik asit (6.18 g) ve sodyum karbonat (15.3 g) eklenmis ve karisim bir argon akisinda 20 dakika boyunca havasizlastirilmistir. Daha sonra buna, tris(dibenzilidenaseton) dipaladyum(0) (6.25 9) ve disikloheksil(2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il) fosfin (2.80 g) eklenmis ve karisim 5 dakika daha havasizlastirilmistir.

Reaksiyon karisimi 16 saat süreyle 100 C'de karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi selit içerisinden süzülmüs ve selit, etil asetat ile yikanmistir. Birlestirilen organik tabakalar, öncelikle su ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (8.5 g) elde edilmistir.

D) Metil 4-siklobüti1-5-siklopropil-2-hidroksibenzoat Metil 2-(benziloksi)-4-siklobütil-S-siklopropilbenzoatin (8.5 g) bir metanol ( çözeltisi bir nitrojen akimi içinde 20 dakika boyunca havasizlastirilmistir. Daha sonra buna %10 paladyum karbon (%55 su içeren, 1.1 g) eklenmis ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca bir hidrojen atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit içinden süzülmüs ve çözücü, basliktaki bilesigi (6.0 g) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

E) Metil 4-siklobütil-5-siklopropi1-2-etoksibenzoat Metil 4-siklobütil-S-Siklopropil-Z-hidroksibenzoatin (l.3 g) bir DMF (25 mL) çözeltisine buzla sogutma altinda sezyum karbonat (3.44 g) ve iyodoetan ( ilave edilmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi suyla seyreltilmis, ardindan etil asetat ile iki kez ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik tabakalar, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, basliktaki bilesigi (1.2 g) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

F) 4-Siklobütil-5-siklopropil-2-etoksibenzaldehid Lityum alüminyum hidrid (1 M THF çözeltisi, , O C'de metil 4-siklobütil-5-siklopropil-2-etoksibenzoatin (3.0 g) bir THF (50 mL) çözeltisine eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina O C'de doymus bir sulu sodyum sülfat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Birlestirilen organik tabakalar, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalintinin. bir aseton (40 mL) çözeltisine oda sicakliginda küçük porsiyonlarda manganez dioksit (8.4 g) ilave edilmis ve karisim, gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit içinden süzülmüs ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (1.8 g) elde edilmistir.

G) tert-Butil 4- (4-bromo-2-oksopiridin-l (2H) -i1) piperidin- l-karboksilat karisimina oda sicakliginda Potasyum tert-butoksit (7.09 g) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra buna potasyum karbonat (15.9 g) ve tert-bütil 4-(((4-metilfenil) sülfonil) oksi) piperidin-l-karboksilat (37.8 g) ilave edilmis ve karisim 1 gün boyunca 85 C'de, 1 gün boyunca 95 C'de ve 1 gün boyunca 100 C'de bir nitrojen atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus tuzlu su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir; Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (14.7 g) elde edilmistir.

MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 301.1.

H) Metil 1- (1- (tert-butoksikarbonil) piperidin-4-i1) -2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilat Bir tert-butil 4-(4-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il)piperidin-l- karboksilat (14.7 9), trietilamin (, l,1'-bis (difenilfosfino) ferrosen-paladyum (II) diklorür (3.01 g) ve DMF ( karisimi 80 C'de 4 saat boyunca 0.3 MPa'lik karbon monoksit atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, iki kez doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (8.32 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisi (heksan/ etil asetat) ve silika jel kolon kromatografisiyle (NH, heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 281.2. piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat Metil l-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilat (500 mg) ve formik asit (2 mL) karisimi 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintiya, 4-siklobütil-S-siklopropil-Z-etoksibenzaldehid (436 mg), THF (3 mL) ve DMA (l mL) ilave edilmis ve karisim, oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra buna sodyum triasetoksiborohidrid (945 mg) eklenmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Birlestirilen organik tabakalar, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (567 mg) elde edilmistir.

J) 1-(1-(4-Siklobütil-S-siklopropil-2-etoksibenzil)piperidin-4- il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit Metil l-(l-(4-siklobütil-5-siklopropil-Z-etoksibenzil) piperidin-4-il)-2-okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilat (567 mg) karisimi, 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (3 mL) ve etanol (3 mL) 2 saat boyunca 70 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 1 M hidroklorik asit kullanilarak pH 4'e ayarlanmis ve oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Nihai kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve basliktaki bilesigi (358 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (DMSO/ etanol). 1H NMR (, O.80-0.9l (2H, 1-(1 -((5-Siklopropi1-6-(4-f1üorofenil)-2-izopropoksipiridin-3- i1)meti1)piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit A) 6-(4-flüorofenil)-2-hidroksinikotinonitril 2-Siyanoasetamid (4.31 g) ve 3-(dimetilamino)-1-(4- flüorofenil) prop-Z-en-l-on (9.00 g) bu sirayla bir sodyum hidrit (%60 yag, karisimina eklenmis ve elde edilen karisim 105 C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Çözücü damitilmistir. Elde edilen kalintiya su ilave edilmis ve ardindan karisim asetik asit ilave edilerek asidik hale getirilmis ve 70 C'de 15 dakika boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina süspansiyon için metanol eklenmis ve çöken kati basliktaki bilesigi (9.98 g) elde etmek için etil asetat ile yikanmistir. 1H NMR (, 7.38 B) 5-Bromo-6-(4-f1üorofeni1)-2-hidroksinikotinonitril 6-(4-flüorofenil)-2-hidroksinikotinonitril (4.00 9), THF (30 mL) ve metanol (30 mL) karisimina N-Bromosüksinimid (3.66 g)10 ilave edilmis, elde edilen karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir. Çözücü damitilmis ve elde edilen kalinti karisik bir su, etil asetat ve heksan çözücüsünde süspanse edilmistir. Daha sonra, elde edilen kati, basliktaki bilesigi (5.18 g) elde etmek için heksan ile yikanmistir. 1H NMR (, 7.63 (2H, dd, C) 5-Bromo-6-(4-f1üorofeni1)-2-izopropoksinikotinonitril -bromo-6-(4-flüorofenil)-2-hidroksinikotinonitril (5.18 g), potasyum karbonat ( karisimina 2- Bromopropan ( ilave edilmis ve elde edilen karisim 80 C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (5.92 g) elde edilmistir. (1H, 8).

D) Metil 5-bromo-6- (4-flüorofenil) -2-izopropoksikotinat -bromo-6-(4-flüorofenil)-2-izopropoksinikotinonitril (5.92 g) ve etanol (50 mL) karisimina 8 M sulu potasyum hidroksit çözeltisi ( ilave edilmis ve elde edilen karisim gece boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, O C'de 6 M hidroklorik asit ile nötralize edilmis, ardindan etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti ve DMF (30 mL) karisimina potasyum karbonat (4.88 g) ve iyodometan ( ilave edilmis ve karisinu 60 C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika. jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (3.65 g) elde edilmistir.

E) Metil 5-siklopropi1-6-(4-f1üorofenil)-2-izopropoksikotinat Bir metil 5-bromo-6-(4-flüorofenil)-2-izopropoksinikotinat (3.65 g), siklopropilboronik asit (2.55 g), disikloheksil(2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il) fosfin (610 mg), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisimina tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (0) (635 mg) eklenmis, elde edilen karisim 100 C'de 2 saat boyunca bir argon atmosferi içinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakilmis ve suya dökülmüs, bunu etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (3.18 g) elde edilmistir. 1H NMR (, 0.79-0.99 (2H, 7.82 (1H, 8).

F) 5-Siklopropil-6-(4-flüorofenil)-2-izopropoksinikotinaldehid Metil 5-siklopropil-6-(4-flüorofenil)-2-izopropoksinikotinatin ( çözeltisi, bir nitrojen atmosferinde buzla sogutma altinda 1ityum alüminyum hidrürün (365 mg) bir THF (20 mL) süspansiyonuna ilave edilmistir. 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildiktan sonra buna su ( ve %lS'lik bir sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edilmis ve karisim, 5 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra buna ayrica su ( ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika süreyle karistirilmis ve ardindan süzülmüstür. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalintinin bir toluen (30 mL) çözeltisine manganez dioksit (8.36 g) ilave edilmis ve karisim, bir nitrojen atmosferinde 60 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi süzülmüs ve ardindan çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmasi ile basliktaki bilesik (2.45 g) elde edilmistir. lH NMR (, .36 (1H, s).

G) Metil 1-(1-((5-siklopropi1-6-(4-f1üorofeni1)-2- izopropoksipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2- dihidropiridin-4 karboksilat Metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-2- okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilat (150 mg) ve formik asit karisimi 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintiya, -siklopropil-6-(4-flüorofenil)-2-izopropoksinikotinaldehid ( ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra buna sodyum triasetoksiborohidrid (378 mg) eklenmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (189 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

H) 1-(1-((5-Siklopropil-6-(4-flüorofeni1)-2-izopropoksipiridin- 3-il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metil 1-(1-((5-siklopropil-6-(4-flüorofenil)-2- izopropoksipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-l,2 dihidropiridin-4-karboksilat (189 mg), 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( karisimi 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Elde edilen reaksiyon karisimi, 1 M hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Nihai kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve basliktaki bilesigi (91 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (etanol/ etil asetat). 1-(1 -((2-Siklopropi1-4'-flüoro-S-izopropoksibifeni1-4-il) metil) piperidin-4-i1)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilik A) Metil 4-iyodo-2-izopropoksibenzoat Metil 2-hidroksi-4-iyodobenzoat (12.8 g) ve potasyum karbonatin ilave edilmis ve karisim 2 saat boyunca 60 C'de karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakilmis ve sonra buna su eklenmis, bunu etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (14.0 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (NH, heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 3.86 (3H, B) Metil 4'-flüoro-3-izopropoksibifenil-4-karboksilat Metil 4-iyodo-2-izopropoksibenzoat (7.50 g), (4-flüorofenil) boronik asit (6.56 9), disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil- 2-il)fosfin (1.44 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( ve toluen (50 mL) karisimi, bir argon atmosferinde 2 saat boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakilmistir. Daha sonra organik tabaka ayrilmis ve kisa bir silika jel (NH) kolonundan geçirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (6,61 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 7.80-7.90 (lH, m).

C) Metil 2-bromo-4'-flüoro-S-izopropoksibifeni1-4-karboksilat Metil 4'-flüoro-3-izopropoksibifenil-4-karboksilat (6.61 g) ve DMF (60 mL) karisimina dibromoizosiyanürik asit (4.60 g) ilave edilmis ve elde edilen karisim oda sicakliginda 5 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (7.53 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 3.90 (3H, 7.44 (2H, m), 8.05 (lH, 3).

D) (2-Sik10propi1-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil-4-il)metanol Metil 2-bromo-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil-4-karboksilat (7.53 g), siklopropilboronik asit (4.40 g), disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (1.26 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, tris (dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (1.31 g) ve toluen ( karisimi bir argon atmosferinde gece boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakilmistir. Daha sonra organik tabaka ayrilmis, doymus tuzlu su ile yikanmis ve kisa bir silika jel (NH) kolonundan geçirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin bir THF (50 mL) çözeltisi, bir nitrojen atmosferinde buzla sogutma altinda lityum alüminyum hidridin bir THF (50 mL) süspansiyonuna (2.00 g) eklenmistir. 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildiktan sonra buna su (2 mL) ve %15'lik bir sulu sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) ilave edilmis ve karisim dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina ayrica su (6 mL) ilave edilmis ve karisim 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan süzülmüstür. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (5,75 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 0.68-O.83 (2H, E) 2-Siklopropil-4'-flüoro-S-izopropoksibifeni1-4-karbaldehid Manganez dioksit (16.6 g), (2-siklopropil-4'-flüoro-5- izopropoksibifenil-4-il) metanolün (5.75 g) bir toluen (80 mL) çözeltisine ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde 60 C'de 1, saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon. karisimi süzülmüs ve ardindan çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (4.54 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR (, 0.75-O.85 (2H, (3H, m), 10.46 (lH, 8). il) meti1)piperidin-4-i1)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat Metil l-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-2-okso-l,2- dihidropiridin-4-karboksilat (170 mg) ve formik asit (2 mL) karisimi ilave edilmis ve karisim 1 saat boyunca 70 C'de karistirilmistir. Ardindan çözücü damitilmistir. Elde edilen kalintiya, 2-siklopropil-4'-flüoro-5-izopropoksibifenil-4- karbaldehid ( ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir.

Daha sonra buna sodyum triasetoksiborohidrid (428 mg) eklenmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Elde edilen reaksiyon çözeltisine doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (103 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

G) 1-(1-((2-Siklopropi1-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil-4-i1) meti1)piperidin-4-i1)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilik Metil 1-(l-((2-siklopropil-4'-flüoro-5-izopropoksibifenil-4- il) metil) piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat (103 mg), 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (1 mL) ve etanolün (2 mL) bir karisim çözeltisi, 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Elde edilen reaksiyon çözeltisi, 1 M hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve bu durumda oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Nihai kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve basliktaki bilesigi (70,3 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (etil asetat). 1H NMR (, O.71-0.84 (2H, = 7.3 Hz). 1-(1-(4,5-Disiklopropi1-2-izopropoksibenzil)piperidin-4-il)-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksi1ik asit A) Metil 4-iyodo-2-izopropoksibenzoat 2-iyodoropan (6.42 g), oda sicakliginda bir metil 2-hidroksi- nitrojen atmosferi içinde 2 gün boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (7,92 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 3.86 (3H, B) Metil 4-siklopropi1-2-izopropoksibenzoat Siklopropilboronik asit (3.19 g), 2 M sulu sodyuni karbonat çözeltisi (37 mL), tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (0) (1.59 g) ve disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-2-il) fosfin (1.52 g), oda sicakliginda metil 4-iyodo-2-izopropoksibenzoatin (7.92 g) bir toluen ( çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 15 saat boyunca bir argon atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su eklenmistir. Karisim, selit içerisinden süzülmüs ve daha sonra süzüntü, etil asetat ile ekstraksiyona maruz birakilmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (5,43 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 0.98-1.05 (2H, C) Metil 5-bromo-4-siklopropi1-2-izopropoksibenzoat Dibromoizosiyanürik asit (3.99 g) oda sicakliginda metil 4- siklopropil-Z-izopropoksibenzoatin ( çözeltisine ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde 90 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda sulu bir sodyum tiyosülfat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (6,89 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR ( delta 0.65-0.72 (2H, D) Metil 4,5-disiklopropil-2-izopropoksibenzoat Siklopropilboronik asit (2.83 g), 2 M sulu sodyum. karbonat çözeltisi (33 mL), tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (0) (1.41 g) ve disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il) fosfin (1.36 g), oda sicakliginda metil 5-bromo-4-siklopropi1-2- izopropoksibenzoatin (6.89 g) bir toluen ( çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 15 saat boyunca bir argon atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su eklenmistir. Karisim, selit içerisinden süzülmüs ve daha sonra süzüntü, etil asetat ile ekstraksiyona maruz birakilmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (5,90 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, O.88-O.96 (2H, E) (4,5-Disiklopropi1-2-izopropoksifenil)metanol Metil 4,5-disiklopropil-Z-izopropoksibenzoatin (5.90 9) bir THF (15 mL) çözeltisi, O C'de, bir lityum alüminyum hidrit (1.71 g) ve THF (85 mL) karisimina ilave edilmis ve elde edilen karisim, nitrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina 0 C'de öncelikle su ( ve en sonunda su ( ilave edilmistir. Karisim, selit içinden süzülmüs ve daha sonra süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (5,22 g) elde edilmesi için silika jel kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (300 MHZ, CDClQ F) 4,5-Disiklopropil-2-izopropoksibenzaldehid Manganez dioksit (14.7 g) oda sicakliginda (4,5-disiklopropil- 2-izopropoksifenil) metanolün (5.22 g) bir toluen (80 mL) çözeltisine ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde 80 C'de 1. saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit içinden süzülmüs ve daha sonra süzüntü, konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (4,88 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, O.88-O.96 (ZH, G) Metil 1-(1-(4,5-disiklopropil-Z-izopropoksibenzil) piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat Formik asit (8 mL) içindeki metil l-(l-(tert-butoksikarbonil) piperidin-4-il)-2-okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilat (536 mg) karisimi bir nitrojen atmosferinde 70 C'de 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti ve THF (lO mL) içindeki 4,5- disiklopropil-Z-izopropoksibenzaldehidin (476 mg) bir karisimina sodyum triasetoksiborohidrid (676 mg) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (429 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

H) 1-(1-(4,5-Disiklopropi1-2-izopropoksibenzi1)piperidin-4-i1) -2-okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit Metil l-(l-(4,5-disiklopropil-Z-izopropoksibenzil)piperidin-4- il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilatin (426 mg) bir etanol (8 mL) çözeltisine 2 leik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi (3 mL) eklenmis ve karisim, nitrojen atmosferi altinda 2 saat boyunca 90 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimindaki çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti su içinde çözülmüs ve çözelti 2 M hidroklorik asit ile nötrlestirilmistir. Nihai kati, süzme yoluyla toplanmis ve etil asetat ve THF içerisinde çözündürülmüstür. Elde edilen çözelti içindeki çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti kristallestirilmis (etil asetat/ heksan) ve basliktaki. bilesigi (286 mg) elde etmek. için yeniden kristallestirilmistir (etanol/ heksan). 1H NMR (, 0.62-0.69 (2H, 1-(l-((2-kloro-6-siklopropil-2',4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilik asit A) Metil 3- (benziloksi) -2 ', 4'-diflüorobifenil-4-karboksilat Toluen ( içindeki metil 2-hidroksi-4-iyodobenzoat (22 g), 2,4-diflüorofenilboronik asit (25 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, tris (dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (5.07 g) ve disikloheksil(2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (4.87 g) karisimi 2 saat boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi suya dökülmüs ve karisim, selit içerisinden süzülmüstür. Ardindan süzüntü etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu suyla yikanmis ve bazik bir silika jelden geçirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalintinin, potasyum karbonatin (21.9 g) ve DMF'nin ilave edilmis ve karisim, bir nitrojen atmosferi altinda 1 saat boyunca 70 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (30,5 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 6.85- B) Metil 5-(benziloksi)-2-bromo-2', 4'-dif1üorobifenil-4- karboksilat Metil 3-(benziloksi)-2', 4'-diflüorobifenil-4-karboksilatin dibromoizosiyanürik asit (15.9 g) ilave edilmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (34,0 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

C) Metil 5-(benziloksi)-2-siklopropil-2',4'-dif1üorobifenil-4- karboksilat Toluen (-2-bromo-2', 4'- diflüorobifenil-4-karboksilat (34.3 g), siklopropilboronik asit (17,0 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (0) (5.07 g) ve disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il) fosfin (4.87 g) karisimi gece boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi suya dökülmüs, ardindan etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu suyla yikanmis ve bazik bir silika jelden geçirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (20,3 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 0.70-O.80 (2H, D) Metil 2-siklopropi1-2',4'-diflüoro-5-hidroksibifenil-4- karboksilat Metil 5-(benziloksi)-2-siklopropil-2', 4'-diflüorobifenil-4- g) ve THF ( karisimi, oda sicakliginda bir balon basincinin hidrojen atmosferinde 1 saat boyunca karistirilmistir. Katalizör süzülmüs ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (15,0 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

E) Metil 2-kloro-6-siklopropil-2', 4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-karboksi1at Metil 2-siklopropil-2', 4'-diflüoro-5-hidroksibifenil-4- karboksilatin ( çözeltisine oda sicakliginda küçük porsiyonlar halinde N-Klorosüksinimid (1.58 g) ilave edilmis, ardindan karisiHi oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, iki kez doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalintinin, potasyum karbonatin (4.09 g) ve DMF'nin (40 mL) bir karisimina 2-Iyodopropan ( ilave edilmis ve karisinn 1 saat boyunca. 80 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, iki kez doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (3.10 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, O.70-O.78 (2H, 7.28 (1H, 5).

F) (2-Kloro-6-Siklopr0pil-2 ', 4'-dif1ü0ro-3- izopropoksibifeni1-4-il) metanol Metil 2-kloro-6-siklopropil-2', 4'-diflüoro-3- izopropoksibipfenil-4-karboksilatin ( çözeltisine O C'de diizobütilalüminyuni hidrit (1.5 M toluen çözeltisi, ilave edilmis ve ardindan karisim 20 dakika boyunca 0 C'de bir nitrojen atmosferi altinda karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina sodyum sülfat dekahidrat eklenmis ve karisim 1_ saat. boyunca karistirilmistir. Filtrasyondan sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (2,18 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR (, 1.35 (6H, dd, J G) 2-Kloro-6-siklopropi1-2', 4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil- 4-karba1dehid (2-kloro-6-siklopropil-2', 4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- il)metanolün (2.18 g) bir toluen (30 mL) çözeltisine oda sicakliginda manganez dioksit (5.37 g) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde 60 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Kati süzülmus ve daha sonra süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.67 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 1.39 (6H, dd, J H) Metil 1-(1-((2-kloro-6-siklopropi1-2', 4'-dif1üoro-3- izopropoksibipfenil-4-il)metil)piperidin-4-i1)-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilat Formik asit (6 mL) ve metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil) piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat (400 mg) karisimi bir nitrojen atmosferinde 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin ve THF (10 mL) ve DMA (2 mL) içindeki 2-kloro-6-siklopropil-2', 4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-karbaldehidin (459 mg) bir karisimina sodyum triasetoksiborohidrid (504 mg) eklenmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (601 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. MS izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilik asit Metil 1-(1-((2-kloro-6-siklopropil-2', 4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-l,2- dihidropiridin-4-karboksilatin (590 mg) bir etanol (8 mL) çözeltisine 2 M'lik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) eklenmis ve karisim, nitrojen atmosferi altinda 80 C'de 4 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, kuruyana kadar indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti su içinde çözülmüs ve çözelti 2 M hidroklorik asit ile nötrlestirilmistir. Nihai kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve basliktaki bilesigi (157 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (DMSO/ etanol). 1H NMR (, 1.27 (6H, d, 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz). 1-(1-((2-Siklopropi1-2' , 4'-diflüoro-5-izopropoksibifenil-4- il) meti1)piperidin-4-i1)-3-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit A) Metil 2', 4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-karboksilat Metil 4-iyodo-2-izopropoksibenzoat (4.10 g), (2,4- diflüorofenil) boronik asit (4.04 g), disikloheksil (2', 6'- dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (0.789 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda suya dökülmüs ve karisim selit içinden geçirilmis, bunu etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu suyla yikanmis ve kisa bir silika jel (NH) kolonundan geçirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (3.90 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

B) Metil 2-bromo-2', 4'-diflüoro-S-izopropoksibifenil-4- karboksilat Metil 2',4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-karboksilat (3.90 g) ve DMF (40 mL) karisimina dibromoizosiyanürik asit (2.19 g) ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (4.90 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 3.90 (3H, 8.04 (lH, s) C) (2-Siklopropil-2', 4'-diflüoro-S-izopropoksibifeni1-4-il) metanol Metil 2-bromo-2', 4'-diflüoro-5-izopropoksibifenil-4- karboksilat (4.90 g), siklopropilboronik asit (3.28 g), disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (0.783 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (0) (0.815 g) ve toluen (50 mL) karisimi gece boyunca 100 C'de karistirilmistir. Organik tabaka reaksiyon karisimindan ayrilmis, doymus tuzlu su ile yikanmis ve kisa. bir silika jeli (NH) kolonundan geçirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. Saflastirilan bu ürünün bir THF (50 mL) çözeltisi, buzla sogutma altinda lityum alüminyum hidridin bir THF (50 nün süspansiyonuna (0.474 g) eklenmistir. 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildiktan sonra buna su ( ve %15'lik bir sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edilmis ve karisim 5 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina ayrica su ( ilave edilmis ve karisim 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan süzülmüstür. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (3,97 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR (, O.66-O.79 (2H, D) 2-Siklopropil-2', 4'-diflüoro-5-izopropoksibifeni1-4- karbaldehid Manganez dioksit (10.8 g), (2-siklopropil-2',4'-flüoro-5- izopropoksibifenil-4-il) metanolün (3.97 g) bir toluen (30 mL) çözeltisine ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde10 60 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi süzülmüs ve ardindan çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (3.53 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 0.70-O.80 (2H, E) tert-Butil 4- (4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H) -i1) piperidin-l-karboksilat 4-(benziloksi)piridin-2(lH)-on'un ( Çözeltisine oda sicakliginda Potasyuni tert-bütoksit (5.05 g) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra buna potasyum karbonat metilfenil)sülfonil)oksi)piperidin-l-karboksilat (20.0 g) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde 1 gün boyunca 100 C'de karistirilmistir. Daha sonra buna DME (30 mL) ilave edilmis ve karisim ayrica hafta sonu boyunca 100 C'de karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina doymus tuzlu su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (4.40 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

F) tert-Butil 4- (4- (benziloksi) -3-iyodo-2-oksopiridin-1 (2H) -i1) piperidin-l-karboksilat Tert-bütil 4-(4-(benziloksi)-2-oksopiridin-l(2H)-il) piperidin-l-karboksilatin (4.43 9) asetik asit ( çözeltisine oda sicakliginda N-iyodosüksinimid (2.85 g) ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, doymus bir` sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edildikten sonra bazik hale getirilmis, ardindan etil asetat ile iki kez ekstrakte edilmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (4.83 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

MS (ESI+) : [M+H]+ 5ll.1.

G) tert-Butil 4-(4-(benziloksi)-2-0kso-3-vini1piridin-1 (2H)- il)piperidin-l-karboksilat Tert-butil 4-(4-(benziloksi)-3-iyodo-2-oksopiridin-1(2H)-il) piperidin-l-karboksilat (2.4 g), potasyum Vinil triflüoroborat (0.945 g), trietilamin ( ferrosen-paladyuni (II) diklorürün (0.269 g) bir diklorometan ilave maddesi ve etanol (47 mL) karisimi bir nitrojen atmosferinde gece boyunca 90 C'de karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintiya su ve etil asetat ilave edilmis ve organik tabaka ayrilmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.48 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (NH, heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

MS (ESI+) : [MH-1]+ 4ll.2.

H) tert-Butil 4-(3-eti1-4-hidroksi-2-oksopiridin-l(2H)-i1) piperidin-l-karboksilat Tert-butil 4-(4-(benziloksi) -2-okso-3-Vini1piridin-1 (ZH) - il) piperidin-1-karboksi1atin (1.48 g) etanol (30 mL) çözeltisine %10 paladyum karbon (% 55 su içeren, 0.767 g) ilave edilmis ve karisim bir hidrojen atmosferinde oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit içinden süzülmüs ve ardindan süzüntü içindeki çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti bir silika jelden geçirilmis ve daha sonra çözücü, basliktaki bilesigi (1.12 g) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

MS (ESI+) : [M+H-tBu]+ 267.1. oksi)piridin-l(2H)-i1)piperidin-l-karboksilat Piridin ( içerisindeki tert-butil 4-(3-etil-4-hidroksi- 2-oksopiridin-1(2H)-il)piperidin-l-karboksilat (1.12 g) karisimina O C'de triflüorometansülfonik. anhidrit ( ilave edilmis ve karisim, O C'de 30 dakika boyunca bir nitrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Buna su eklenmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalintiya tekrar su eklenmis, bunu etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle 1 M hidroklorik asit. ile ve ardindan. doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.14 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. MS J) Metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-i1)-3-etil-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksi1at Bir tert-butil 4-(3-eti1-2-okso-4-(((triflüorometil)sülfonil) oksi)piridin-1(2H)-il)piperidin-l-karboksilat (1.14 g), trietilamin (, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrosen-paladyum(11) diklorür (0.184 g) ve DMF ( karisimi 90 C'de 4 saat boyunca 0.5 MPa'lik karbon monoksit atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile iki kez yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (0.798 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (NH, heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. MS (ESI+) : [M+H-tBu]+ 309.1.

K) Metil 1-(1-((2-Siklopropi1-2' , 4'-dif1üoro-5- izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-eti1-2-oks0- 1,2-dihidropiridin-4-karboksi1at Metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil) piperidin-4-il)-3-etil -2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilat (150 mg) ve formik asit (3 mL) karisimi 70 C'de 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintiya, 2-siklopropi1-2'-4'-diflüoro-5-izopropoksibifenil-4- karbaldehid ( ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra buna sodyum triasetoksiborohidrid (174 mg) eklenmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (208 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

L) 1-(1-((2-Siklopropi1-2' , 4'-diflüoro-5-izopropoksibifeni1- 4-il)meti1)piperidin-4-il)-3-eti1 -2-okso-1,2-dihidropiridin- 4-karboksilik asit Metil 1-(1-((2-siklopropil-2',4'-diflüoro-S-izopropilbifenil- 4-il)metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat (208 mg), 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (3 mL) ve etanol (6 mL) karisimi 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 1 M hidroklorik asit kullanilarak pH 3'e ayarlanmis, ardindan etil asetat ile iki kez ekstrakte edilmistir. Elde edilen organik tabaka, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (156 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (2-propanol/ heksan). 1H NMR (, 0 70- 1-(l-((6-Siklopropi1-2,2' , 4'-triflüoro-3-izopropoksibifenil- 4-il) metil) piperidin-4-i1)-3-eti1 -2-okso-1,2-dihidropiridin- 4-karboksilik asit A) 2,2', 3,4'-Tetraflüorobifeni1-4-karbaldehid (2,4-Diflüorofenil) boronik asit (5.39 g), 2 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( dipaladyum(0) (1.46 g) ve disikloheksil (2', 6'- dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (1.40 9), oda sicakliginda 4-bromo- 2,3-diflüorobenzaldehidin (5.03 g) bir toluen ( çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 16 saat boyunca bir nitrojen atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis ve karisim, selit içinden süzülmüstür. Ardindan süzüntü etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Organik tabaka ayrilmis, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu Su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (5.49 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.23-7.30 (lH, .39 (lH, d, J : 0.6 Hz).

B) 2, 2', 4'-Triflüoro-3-metoksibifenii-4-karbaldehid 2, 2', 3,4'-tetraflüorobifenil-4-karbaldehidin (4.95 g) bir metanol ( çözeltisine oda sicakliginda sodyum metoksit (% 28 metanol çözeltisi, 5.64 g) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferi içinde 16 saat boyunca geri akima isitilmistir. Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti, etil asetat ve suyla seyreltilmis, ardindan etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, basliktaki bilesigi (5.14 g) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 6.91- C) 2, 2', 4'-Triflüoro-B-metoksibifenil-4-karbaldehid 2, 2', 4'-triflüoro-3-metoksibifenil-4-karbaldehidin (5.14 g) asetik asit ( çözeltisine oda sicakliginda %48 hidrobromik asit ( ilave edilmis ve karisim, nitrojen atmosferi altinda 120 C'de 16 saat boyunca karistirilmistir.

Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, oda sicakliginda 1 M sulu sodyuni hidroksit çözeltisi ile nötrlestirilmis, ardindan etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti kisa bir silika jel kolonundan geçirilmis ve çözücü, basliktaki bilesigi (4.60 g) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 7.34-7.46 (2H, D) 6-Bromo-2,2', 4'-triflüoro-3-hidroksibifeni1-4-karbaldehid Dibromoizosiyanürik asit (2.25 g) oda sicakliginda 2,2' , 4'- triflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehidin (3.29 g) bir DMF (90 mL) çözeltisine ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde yukaridaki ile ayni sicaklikta 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis Ve susuz magnezyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (3.15 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisi (heksan/ etil asetat) ve silika jel kolon kromatografisiyle (diol, heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. (1H, brs).

E) 6-Bromo-3-izopropoksi-2,2', 4'-trif1üorobifenil-4- karbaldehid 6-Bromo-2, 2', 4'-triflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid ( karisimina oda sicakliginda 2-iyodropropan (461 mg) ilave edilmis ve karisim 60 C'de bir nitrojen atmosferinde 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (637 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, F) 6-Siklopropi1-3-izopropoksi-2,2', 4'-trif1üorobifenil-4- karbaldehid Siklopropilboronik asit (424 mg), 2 M sulu sodyuni karbonat çözeltisi ( (151 mg) ve disikloheksil(2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (135 mg), oda sicakliginda 6-bromo-3-izopropoksi-2, 2', 4'- triflüorofeni1-4-karbaldehidin (615 mg) bir toluen (15 mL) çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 16 saat boyunca bir argon atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis ve ardindan karisim, selit içinden süzülmüstür.

Süzüntü etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (529 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, O.74-O.87 (2H, G) Metil 1-(1-((6-Siklopropil-2, 2' , 4'-trif1üoro-3- izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksi1at Metil l-(l-(tert-bütoksikarbonil)piperidin-4-il) -3-etil-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilata (225 mg) formik asit (3 mL) eklenmis ve karisim 7O C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Ardindan çözücü damitilmistir. Elde edilen kalintiya, 6-siklopropil-2,2'-4'-triflüoro-B- izopropoksibifenil-4-karbaldehid ( ve DMA (l mL) ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir.

Daha sonra buna sodyum triasetoksiborohidrid (261 mg) eklenmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Elde edilen reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile iki kez ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (161 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. MS (ESI+) : [MH-1]+ 583.3.

H) 1-(1-((6-Siklopropi1-2,2' , 4'-trif1üoro-3- izopropoksibifenil-4-il) metil) piperidin-4-il)-3-etil -2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit Metil l-(l-((6-siklopropil-2, 2',4'-triflüoro-3- izopropilbifenil-4-il) metil) piperidin-4-il) -3-etil-2-okso- l,2-dihidropiridin-4-karboksilat (161 mg), 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (l mL) ve etanol (2 mL) karisimi 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 1 M hidroklorik asit kullanilarak pH 3'e ayarlanmis, ardindan etil asetat ile iki kez ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (123 mg) elde etmek için kristallestirilmistir (2-propanol/ heksan). 1H NMR (, l.Ol-1.lO (3H, 1-(1 -((6-Siklopropi1-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-i1) metil) piperidin-4-i1)-3-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit A) 1-Bromo-2-f1üoro-3-(metoksimetoksi)benzen 3-bromo-2-flüorofenol (15.0 g) ve IL N-diizopropiletilaminin metan ( ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda bir nitrojen atmosferinde karistirilmis ve ardindan selit içinden süzülmüstür. Elde edilen süzüntü, önce 1 M hidroklorik asit ve ardindan doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikanmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti kisa bir silika jel kolonundan (NH, heksan/ etil asetat) geçirilmis ve çözücü, basliktaki bilesigi (17.9 g) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

B) 2,4'-Diflüoro-3-(metoksimetoksi)bifenil 1-bromo-2-flüoro-3-(metoksimetoksi)benzen (17.9 g), (4- flüorofenil)boronik asit (16.0 g), tris(dibenzilidenaseton) dipaladyum(0) (3.49 g), 2 M'lik sulu sodyum karbonat çözeltisi (3.l3 g) ve toluen ( karisimi, bir nitrojen atmosferi altinda 2 saat boyunca. 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmus ve selit içerisinden geçirilmistir. Organik tabaka ayrilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti kisa bir silika jel (NH) kolonundan geçirilmis ve çözücü, basliktaki bilesigi (19.0 g) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 7.08- C) 2,4'-Dif1üoro-3-(metoksimetoksi) bifenil-4-karbaldehid Bir argon atmosferinde 2,4'-dif1üoro-3-(metoksimetoksi) bifenilin ( çözeltisine -78 C'de n- Butillityum (1.6 M heksan çözeltisi, ilave edilmis ve daha sonra karisim, -78 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir.

Buna DMF ( ilave edilmis ve daha sonra karisim, -78 C'den O C'ye isitilirken bir argon atmosferinde 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu amonyuni klorür çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis, ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (16,4 g) elde etmek için heksan ile katilastirilmistir. 1H NMR (, 5.31 (2H, d, J = D) 2,4'-Diflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid Etanol (bifeni1-4- karbaldehid (16.4 g) çözeltisine 6 M hidroklorik asit ( ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 50 C'de 30 dakika boyunca ve oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Nihai kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve daha sonra basliktaki bilesigi (12.7 9) elde etmek için önce etanol-ai ve ardindan su ile yikanmistir.

E) 6-Bromo-2,4'-diflüoro-3-hidroksibifeni1-4-karbaldehid Dibromoizosiyanürik asit (8.87 g), oda sicakliginda 2,4'- diflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehidin (12.7 g) bir DMF (75 mL) çözeltisine ilave edilmis ve karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina damla damla su (50 mL) ilave edilmis ve karisim, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Nihai kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve daha sonra basliktaki bilesigi (17.6 g) elde etmek için DMF-su ile yikanmis ve kurutulmustur. lH NMR (, 7.77 (lH, d, F) 6-Bromo-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-karba1dehid Bir 6-bromo-2,4'-diflüoro-3-hidroksibifeni1-4-karbaldehid DMF (15 mL) karisimi 1 saat boyunca 50 C'de karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi suya dökülmüs, ardindan etil asetat ile iki kez ekstrakte edilmistir. Organik. tabaka ayrilmis, ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (2.94 9) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, G) 6-Siklopropil-2, 4'-diflüoro-3-izopropoksibifeni1-4- karbaldehid 6-bromo-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-karbaldehid (2.94 g), siklopropilboronik asit (1.42 g), tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum(0) (0.531 g), 2 M'lik sulu sodyum karbonat çözeltisi (0.510 g) ve toluen (30 mL) karisimi, bir nitrojen atmosferinde gece boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ve su ile seyreltilmis ve ardindan selit içinden süzülmüstür. Organik tabaka süzüntüden ayrilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (2.38 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, O.75-0.84 (2H, (2H, m), 10.28 (lH, s).

H) Metil 1-(1-((6-Siklopropil-2 , 4'-dif1üoro-3- izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilat Metil l-(l-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilata (300 mg) formik asit (2 mL) eklenmis ve karisim 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir.

Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin, 6-siklopropil-2,4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-karbaldehidin ( bir karisimina sodyum triasetoksiborohidrit (262 mg) ilave edilmis ve karisini gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (350 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. MS (ESI+) : [M+H]+565.4. il) metil) piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metil 1-(1-((6-siklopropil-2, 4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-il) metil) piperidin-4-i1)-3-etil-2-okso- l,2-dihidropiridin-4-karboksilatin (348 mg) bir metanol (3 mL) çözeltisine oda sicakliginda 2 M'lik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi ( eklenmis ve karisim, 50 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmus ve 2 M hidroklorik asit ile nötrlestirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, sudan kristallestirilmis ve elde edilen kati, basliktaki bilesigi (240 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (etanol/ diizopropil eter). 1H NMR (, O.72-O.81 (2H, 1-(l-((6-Siklopropi1-3-etoksi-2,4'-diflüorobifeni1-4-i1) metil) piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksi1ik A) 6-Siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil-4-karbaldehid 6-bromo-2,4'-diflüoro-B-hidroksibifeni1-4-karbaldehid (2.60 g), siklopropilboronik asit (1.43 g), tris(dibenzi1idenaseton) dipaladyum(0) (0.760 g), 2 M'lik sulu sodyum karbonat çözeltisi (0.682 g) ve toluen (70 mL) karisimi, bir nitrojen atmosferinde gece boyunca 100 C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ve su ile seyreltilmis ve ardindan selit içinden süzülmüstür. Organik tabaka süzüntüden ayrilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.60 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

B) 6-Siklopropi1-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil-4-karba1dehid 6-siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil-4-karbaldehid (530 mg), iyodoetan (603 mg), potasyum karbonat (534 mg) ve aseton (10 mL) karisimi 50 C'de 2 saat boyunca karistirilmis ve ardindan selit içinden süzülmüstür. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve ardindan, elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (400 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

C) Metil 1-(1-((6-siklopropi1-3-etoksi-2,4'-diflüorobifeni1-4- il)meti1)piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat Metil 1-(1-(tert-bütoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-eti1-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilata (300 mg) formik asit (2 mL) eklenmis ve karisim 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir.

Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin, 6-siklopropi1-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil- 4-karbaldehidin ( bir karisimina sodyum triasetoksiborohidrit (262 mg) ilave edilmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (387 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. MS D) 1-(1-((6-Siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifeni1-4-i1) meti1)piperidin-4-i1)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metil 1-(1-((6-siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilatin (382 mg) bir metanol (3 mL) çözeltisine 2 M'lik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi ( eklenmis ve karisinu 50 C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmus ve 2 M hidroklorik asit ile nötrlestirilmis ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, sudan kristallestirilmis ve elde edilen kati, basliktaki bilesigi (211 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (etanol/ diizopropil eter/ heksan). 1H NMR (, O.72-0.80 (2H, J = 7.3 Hz). metil)piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit A) 6-Bromo-3-etoksi-2,2', 4'-triflüorobifenil-4-karba1dehid 6-Bromo-2, 2', 4'-triflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid ( karisimina oda sicakliginda iyodoetan (0.77 g) ilave edilmis ve karisim 60 C'de bir nitrojen atmosferinde 2 saat boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.07 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, B) 6-Siklopropil-3-etoksi-2,2', 4'-triflüorobifeni1-4- karbaldehid Siklopropilboronik. asit (0,77 g), 2 hd sulu. sodyuni karbonat çözeltisi ( (0.272 g) ve disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il) fosfin (0.244 g), oda sicakliginda 6-bromo-3-etoksi-2, 2', 4'- triflüorofeni1-4-karbaldehidin (1.07 g) bir toluen (20 mL) çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 15 saat boyunca bir argon atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis ve ardindan karisim, selit içinden süzülmüstür. Süzüntü etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezywn sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (904 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. lH 7.36 (2H, m), 10.41 (lH, 5).

C) Metil 1-(1-((6-siklopropil-3-etoksi-2,2',4'- dihidropiridin-4-karboksilat Formik asit (6 mL) ve metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil) piperidin-4-il)-3-etil- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat (300 mg) karisimi bir nitrojen atmosferinde 70 C'de 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, 6-siklopropil-3- etoksi-Z, 2', 4'-triflüorobifenil-4-karbaldehid (296 mg) ve THF (8 mL) karisimina sodyum triasetoksiborohidrid (349 mg) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (282 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

D) 1-(1-((6-Siklopropil-3-etoksi-2,2', 4'-trif1üorobifenil-4- i1)meti1)piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metil l-(1-((6-siklopropil-3-etoksi-2,2',4'-triflüorobifenil- 4-il) metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-l,2-dihidropiridin - 4-karboksilatin (264 mg) bir etanol (6 mL) çözeltisine 2 M'lik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi ( eklenmis ve karisim, bir nitrojen atmosferinde 80 C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalintiya su eklenmis ve karisim 2 M hidroklorik asit ile nötrlestirilmis, ardindan etil asetat ve THF'nin bir karisim çözeltisi ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, ardindan öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti kristallestirilmis (heksan/ etil asetat) ve basliktaki bilesigi (173 mg) elde etmek için ayrica yeniden kristallestirilmistir (heksan/ etanol). lH NMR (, O.72-O.80 (2H, 1-(1-(4,5-Disiklopropil-3-f1üoro-2- izopropoksibenzil)piperidin-4-i1)-3-eti1-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilik asit A) 4-Siklopropil-2,3-dif1üorobenza1dehid Siklopropilboronik. asit (1.77 g), 2 hd sulu. sodyuni karbonat çözeltisi (21 mL), tris (dibenzilidenaseton) dipaladyum (0) (0.882 g) ve disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il)fosfin (0.847 g), oda sicakliginda 4-bromo-2,3-diflüorobenzaldehidin (3.04 9) bir toluen (70 mL) çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 15 saat boyunca bir argon atmosferinde karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis ve karisim, selit içinden süzülmüstür. Ardindan süzüntü etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (2.18 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

B) 4-Siklopropil-3-flüoro-2-metoksibenzaldehid 4-siklopropil-2,3-diflüorobenzaldehidin (2.16 g) bir metanol ( çözeltisine oda sicakliginda sodyum netoksit (% 28 metanol çözeltisi, 3.43 g) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferi içinde 15 saat boyunca 70 C'de karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina su eklenmis ve metanol, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (2.11 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 1.07-1.14 (2H, C) 4-Siklopropil-3-flüoro-2-hidroksibenzaldehid 4-siklopropil-3-flüoro-Z-metoksibenzaldehidin bir diklorometan (70 mL) çözeltisine (1.79 g) -78 C'de bor tribromür (1 M diklorometan çözeltisi, ilave edilmis ve karisim, bir nitrojen atmosferinde 2 saat boyunca yukaridaki ile ayni sicaklikta karistirilmis ve ardindan 1 saat boyunca da O C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, 0 C'de, doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis ve diklorometan, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti etil asetat ile ekstraksiyona. tabi tutulmustur. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.50 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, l.09-1.l8 (2H, D) 5-Bromo-4-siklopropil-3-flüoro-2-hidroksibenzaldehid Dibromoizosiyanürik asit (1.43 g) oda sicakliginda 4- siklopropil-3-flüoro-2-hidroksibenzaldehid (1.50 g) bir DMF (50 mL) çözeltisine ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferinde yukaridaki ile ayni sicaklikta 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.73 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, l.89-1.98 (lH, E) 4,5-Disiklopropil-B-flüoro-2-hidroksibenzaldehid Siklopropilboronik asit (1.72 g), 2 M sulu sodyuni karbonat çözeltisi (13 mL), tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (0.611 g) Ve disikloheksil (2', 6'-dimetoksibifenil-Z-il) fosfin (0.548 g), oda sicakliginda 5-bromo-4-siklopropil-B-flüoro-Z- hidroksibenzaldehid. (1.73 g) bir toluen (50 mL) çözeltisine eklenmis ve karisim, 100 C'de 15 saat boyunca bir argon atmosferinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ilave edilmis ve karisim, selit içinden süzülmüstür. Ardindan süzüntü etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Elde edilen organik, tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (1.31 g) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. lH NMR (300 MHz, CDClQ J = 1.9 Hz), 10.78 (lH, s).

F) 4,5-Disiklopropil-S-flüoro-2-izopropoksibenzaldehid 4,5-disiklopropil-3-flüoro-2-hidroksibenzaldehid (744 mg), potasyum karbonat ( karisimina oda sicakliginda 2-iyodropropan (862 mg) ilave edilmis ve karisim 60 C'de bir nitrojen atmosferinde 2 saat boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina su ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (865 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 0.90-1.02 (4H, 1.0 Hz), 10.30 (1H, 8).

G) Metil 1-(1-(4,5-disiklopropil-3-flüoro-Z-izopropoksibenzi1) piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksi1at Formik asit (8 mL) içindeki metil l-(l-(tert-butoksikarbonil) piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat (360 mg) karisimi bir nitrojen atmosferinde 70 C'de 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti ve THF (10 mL) içindeki 4,S-disiklopropil-3-flüoro-2-izopropoksibenzaldehidin (287 mg) bir karisimina oda sicakliginda sodyum triasetoksiborohidrid (418 mg) ilave edilmis ve karisini bir nitrojen atmosferinde yukaridaki ile ayni sicaklikta 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (381 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

H) 1-(1-(4,5-Disiklopropil-3-flüoro-Z-izopropoksibenzil) piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilik Metil 1-(1-(4,5-disiklopropil-3-flüoro-2-izopropoksibenzil) piperidin-4-il)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilatin (358 mg) bir etanol (8 mL) çözeltisine 2 M'lik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) eklenmis ve karisim, nitrojen atmosferinde 3 saat boyunca 80 C'de karistirilmistir.

Reaksiyon karisimindaki çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti su içinde çözülmüs ve çözelti 2 M hidroklorik asit ile nötrlestirilmis, ardindan karisik bir etil asetat. ve THF çözeltisi ile ekstrakte edilmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti kristallestirilmis (etil asetat/ heksan) ve basliktaki bilesigi (258 mg) elde etmek için ayrica yeniden kristallestirilmistir (etil asetat/ heksan). 1H NMR (, 0.67-0.75 (2H, 1-(1-((6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-il) meti1)piperidin-4-i1)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4 karboksilik asit A) 4-Bromo-3-f1üoro-2-metoksibenzaldehid Sodyum metoksit (%28 metanol çözeltisi, 69.1 g), oda sicakliginda metanol ( içindeki 4-bromo-2,3- diflüorobenzaldehid (52.8 g) çözeltisine ilave edilmistir.

Karisim nitrojen atmosferi altinda 2 saat boyunca geri akitilmis ve vakuni ortaminda yaklasik 1/4 hacme konsantre edilmistir.

Karisini etil asetat ve su ile seyreltilmistir. Karisini etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka, basliktaki bilesigi (52.3 g) vermesi için ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.34 (lH, B) 4-Bromo-3-f1üoro-2-hidroksibenzaldehid Oda sicakliginda asetik asit ( içindeki bir 4-bromo-3- flüoro-Z-metoksibenzaldehid (52.3 g) çözeltisine %48 Hidrobromik asit ( ilave edilmistir. Karisim, nitrojen atmosferi altinda 120 C'de 16 saat boyunca karistirilmis ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti etil asetat ve su ile seyreltilmistir. Karisim etil asetat ile ekstrakte edilmistir.

Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, diizopropil eter ile ögütülmüs ve basliktaki bilesigi (34.6 g) verecek sekilde süzülerek toplanmistir. 1H NMR (, C) 2,4'-Diflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid (4-Flüorofenil)boronik asit (33.2 g), 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( ve disikloheksilfosfino-Z', 6'-dimetoksi-l,l'-bifenil (9.74 9) oda sicakliginda DME ( içindeki bir 4-bromo-3-flüoro-2- hidroksibenzaldehid (34.6 g) çözeltisine eklenmistir. Karisim, 16 saat boyunca argon atmosferi altinda lOOC'de karistirilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur.

Reaksiyon karisimina su ( eklenmistir. Karisim, DME'yi çikarmak için vakum. ortaminda konsantre edilmistir. Çökelti filtrasyon ile toplanmis ve su ile yikanmistir. Sulu süzüntü, daha fazla saflastirma için bir kenara birakilmistir. Daha sonra kati, etil asetat ile yikanmistir. Kati, bir etil asetat ve lM hidroklorik asit karisimina ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmis ve selit içinden süzülmüstür. Süzüntü, etil asetat ile ekstrakte edilmistir.

Organik tabaka, basliktaki bilesigi (20.6 g) vermesi için ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir.

Sulu süzüntü, lM hidroklorik asit ile nötrlestirilmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (8.96 g) vermesi için bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.30-7.42 (2H, (1H, s), 11.02 (1H, brs).

D) 6-Bromo-2,4'-diflüoro-3-hidroksibifenil-4-karbaldehid DMF (400 nda içindeki 2,4'-diflüoro-3-hidroksibifenil-4- karbaldehid (33.7 g) çözeltisine oda sicakliginda dibromoizosiyanurik asit (24.8 g) ilave edilmistir. Karisim, nitrojen atmosferi altinda ayni sicaklikta 3 saat boyunca karistirilmistir. Karisim, oda sicakliginda sulu doymus sodyum tiyosülfat çözeltisi ile sönümlenmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyuni sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (33.1 g) vermesi için bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.77 (1H, d, E) 6-Bromo-2,4'-diflüoro-B-izopropoksibifenil-4-karbaldehid DMF ( içindeki 6-bromo-2,4'-diflüoro-3-hidroksibifenil- 4-karbaldehid (26.7 g) ve potasyum karbonat (23.6 g) karisimina oda sicakliginda 2-Iyodoropan (21.7 g) eklenmistir. Karisim, 3 saat boyunca nitrojen atmosferi altinda 60 C'de karistirilmistir. Karisim oda sicakliginda su ile sönümlenmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakunz ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (28.5 g) vermesi için bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

J = 1.7 Hz), 10.26 (lH, 5).

F) 6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifeni1-4- karbaldehid Siklopropilboronik asit (13.8 g), disikloheksil(2', 6'- dimetoksi- [1,1'-bifenil]-2-il) fosfin (6.58 g), tris(dibenzilidenaseton) dipaladyuni (0) (7.34 9) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (, oda sicakliginda toluen ( içindeki 6-bromo-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- karbaldehid (28.5 g) çözeltisine eklenmistir. Karisim, 16 saat boyunca argon atmosferi altinda lOOC'de karistirilmistir.

Karisim, selit içerisinden süzülmüstür. Süzüntü, etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum. sülfat üzerinde kurutulmus `ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (24,8 g) vermesi için bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir 11-] NMR (, 0.75-0.85 (2H, G) Tert-butil 4-(((4-meti1feni1)ü1foni1)oksi)piperidin-1- karboksilat 4-metilbenzensulfonil klorür (52.1 g), oda sicakliginda piridin ( içindeki bir tert-butil 4-hidroksipiperidin-1- karboksilat (50.0 g) çözeltisine ilave edilmistir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücünün buharlastirilmasindan sonra kalintiya su ve etil asetat ilave edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, 1 M hidroklorik asit ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (76.1 g) elde etmek için diizopropil eter içerisinde 0 C'de ("C", "santigrat dereceyi temsil eder") ögütülmüstür.

H) 2-Flüor0-4-iyodo-3-metilpiridin n-Butil lityum (1.6M heksan çözeltisi, , -10 ° C'de THF ( çözeltisine ilave edilmistir. Ayni sicaklikta nitrojen atmosferi altinda 1 saat boyunca karistirildiktan sonra THF (70 mL) içindeki bir 2- flüoro-3-iyodopiridin (18.3 g) çözeltisi -78 C'de reaksiyon karisimina eklenmistir. Karisim, nitrojen atmosferi altinda ayni sicaklikta 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina -78 C'de THF (30 mL) içindeki bir iyodometan (12.8 g) çözeltisi ilave edilmistir. Karisim, nitrojen atmosferi altinda ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirilmistir. Karisim, 0 C'de sulu doymus amonyum klorür çözeltisi ile sönümlenmis ve etil asetat ile eksreakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti NH-silika içinden geçirilmis ve vakuni ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (17,2 g) vermesi için bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

Oda sicakliginda DME (15 mL) içindeki 2-f1üoro-4-iyodo-3- metilpiridin (12.2 g) çözeltisine 12M hidroklorik asit (13 mL) ilave edilmistir. Karisim, 100 C'de 1.5 saat boyunca bir alkali kapani ile karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda su ( eklenmistir. Karisim ayni sicaklikta 2 saat süreyle karistirilmistir. Çökelti filtrasyon ile toplanmis, su ile yikanmistir. Etanol (20 mL) içindeki bir kati süspansiyonu 80 C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Karisima diizopropil eter ( ilave edilmistir. Karisim 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis ve basliktaki bilesigi (9.82 9) vermesi için diizopropil eter ile yikanmistir. 1H NMR (, 6.55 (1H, d, J = J) Tert-butil 4- (4-iyodo-3-metil-2-oksopiridin-1 (2H) -il) piperidin-l-karboksilat 1-metoksi-2-(2-metoksietoksi)etan ( içerisindeki bir 4- iyodo-3-metilpiridin-2 (1H)-on (8.98 g) ve potasyuni karbonat (21.1 9) karisimina oda sicakliginda tert-butil 4-(((4- metilfenil) sülfonil) oksi)piperidin-l-karboksilat (21.7 g) ilave edilmistir. Karisim, 22 saat boyunca nitrojen atmosferi altinda 100 C'de karistirilmistir. Karisim oda sicakliginda su ile sönümlenmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalintiya toluen eklenmistir. Karisim vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (12,9 g) vermesi için bir silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

K) Metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-meti1-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilat mg), trietilamin ( oda sicakliginda DMF (15 mL) içindeki bir tert-bütil 4-(4-iyodo-3-metil-2- oksopiridin-l(2H)-il)piperidin-l-karboksilat (2.38 g) çözeltisine ilave edilmistir. Karisim, 90 C'de 7 saat boyunca 0.5 MPa karbon monoksit atmosferi altinda karistirilmistir.

Karisim, oda sicakliginda su ile sönümlenmis ve selit içinden süzülmüstür. Süzüntü, etil asetat ile ekstrakte edilmistir.

Organik tabaka ayrilmis, su ve tuzlu su ile yikanmis, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, bir silija jelden (NH, heksan / etil asetat) geçirilmis ve vakum ortaminda konsantre edilmistir.

Kalinti, diizopropil eter/ heksan ile ögütülmüs ve basliktaki bilesigi (1.77 g) verecek sekilde süzülerek toplanmistir.

L) Metil 3-metil-2-okso-1-(piperidin-4-i1)-1,2-dihidropiridin- 4-karboksilat hidroklorür 2M hidrojen klorüre (2-propanol Çözeltisi 2.85 L) oda sicakliginda netil 1-(1-(tert-butoksikarbonil)piperidin-4-il)- 3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilat (200 g) ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 18 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina diizopropil eter (11.5 L) ilave edilmis ve çökelti, basliktaki bilesigi (163.2 g) vermesi için süzülerek toplanmis, diizopropil eter (2.86 L) ile yikanmistir. 1H NMR (, 2.06- M) Metil 1-(1-((6-Siklopropil-2 , 4'-diflüoro-3- izopropoksibifeni1-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-meti1-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksi1at hidroklorür THF (2.00 L) içindeki bir metil 3-metil-2-okso-1- (piperidin- 4-il) -l,2-dihidropiridin-4-karboksilat hidroklorür (100 g) süspansiyonuna oda sicakliginda trietilamin (35.3 9) eklenmistir. Ayni sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra reaksiyon karisimina 6-siklopropil-2,4'-diflüoro-B- izopropoksibipeni1-4-karbaldehid (121 g) ilave edilmistir.

Karisun 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.

Reaksiyon karisimina sodyum triasetoksihidroborat (111 g) ve asetik asit (20.9 g) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Karisima oda sicakliginda sulu doymus sodyum hidrojen karbonat çözeltisi (1.30 L) ve su (1.30 L) eklenmistir. Karisim etil asetat (10 L) ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka ayrilmis, tuzlu su (4.00 L) ile yikanmis, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, etil asetat (1.00 L) içinde çözünmüstür. Karisima oda sicakliginda 4M hidrojen klorür (etil asetat çözeltisi, 87 ml) eklenmistir. Daha sonra karisima kristalimsi tohumlar ilave edilmistir. Karisim diizopropil eterle (2.00 L) seyreltilmistir ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis ve basliktaki bilesigi (183.7 g) vermesi için diizopropil eter (1.50 L) ile yikanmistir. 1H NMR (, 1.30 (6H, d, N) 1-(1 -((6-Siklopropi1-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifeni1-4- il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metanol (1.35 L) içindeki metil 1-(1-((6-siklopropi1-2, 4'- diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-3- etil-2-okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilat (270 g) çözeltisine oda sicakliginda 2 M'lik sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( eklenmistir. Karisim 50 C'de 2 saat boyunca karistirilmis ve oda sicakligina sogutulmustur. Reaksiyon karisimina su (2.70 L) eklenmistir. Metanolün çikarilmasi için karisim vakum ortaminda konsantre edilmis ve oda sicakliginda 2M hidroklorik asitle ( nötrlestirilmistir. Karisima kristalimsi tohumlar ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 17 saat boyunca karistirilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, suyla (7.00 L) yikanmis ve basliktaki bilesigi (245.3 g) vermesi için vakum ortaminda 24 saat boyunca 65 C'de kurutulmustur. lH NMR (, O.71-0.84 (2H, J = 7.2 Hz). il) metil)piperidin-4-il)-3-meti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1-(1-((6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit (350 g) 70 C'de %90 sulu etanol çözeltisi ( ile bir filtre kagidindan süzülmüstür. Süzüntüye 65 (I sicaklikta (iç sicaklik) etil asetat (4.25 L) ilave edilmistir. Karisima kristalimsi tohumlar ilave edilmistir. Karisim, yavas yavas 45 C'ye (iç sicaklik) kadar sogutulmus ve ayni sicaklikta 18 saat boyunca karistirilmistir. Karisim 30 C'ye sogutulmustur. Çökelti filtrasyon yoluyla toplanmis, etil asetat (1.50 L) ile yikanmis ve basliktaki bilesigi (306 g) vermesi için vakum ortaminda 70 C'de kurutulmustur. 1H NMR (, O.72-O.82 (2H, J : 7.2 Hz). mp 144.8-145.7C 1-(1-((6-Siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifeni1-4-il)metil) piperidin-4-il)-3-meti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit A) Metil 1-(1-((6-siklopropi1-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil-4- il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat Formik asit (8 mL) ve metil 1-(1-(tert-butoksikarbonil) piperidin-4-i1)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat (306 mg) karisimi bir nitrojen atmosferinde 70 C'de dakika boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, 6- siklopropi1-3-etoksi-2,4'-diflüorobifeni1-4-karbaldehid (290 mg) ve THF (8 mL) karisimina oda sicakliginda sodyum triasetoksiborohidrid. (370 mg) ilave edilmis ve karisini bir nitrojen atmosferi altinda yukaridaki ile ayni sicaklikta 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka, öncelikle suyla ve ardindan doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz magnezyum sülfat uzerinde kurutulmus ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (301 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir. 1H NMR (, O.74-O.82 (2H, B) 1-(1-((6-Siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifeni1-4-i1) meti1)piperidin-4-i1)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metil 1-(1-((6-siklopropil-3-etoksi-2,4'-diflüorobifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilatin (283 mg) bir etanol (8 mL) çözeltisine oda sicakliginda 2 M'lik sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) eklenmis ve karisim, bir nitrojen atmosferinde 80 C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. Ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintiya su eklenmis ve karisim 2 M hidroklorik asit ile nötralize edilmistir. Biriken kristal süzülerek toplanmis ve etanolde çözülmüstür. Elde edilen çözelti süzülmüs ve ardindan süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti kristallestirilmis (heksan/ etil asetat) ve basliktaki bilesigi (151 mg) elde etmek için ayrica yeniden kristallestirilmistir (heksan/ etil asetat). 1H NMR (, 0.72-0.80 (2H, 1-(1-((2-Siklopropi1-4'-flüoro-5-izopropoksibifeni1-4- il)metil) piperidin-4-i1)-3-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit A) Metil 1-(1-((2-Siklopropil-4'-flüoro-5-izopropoksibifeni1-4- il) metil) piperidin-4-i1)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilat Formik asit (2 mL) ve metil l-(l-(tert- butoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-l,2- dihidropiridin-4-karboksilat (300 mg) karisimi bir nitrojen atmosferinde 70 C'de 1 saat boyunca karistirilmis ve ardindan çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalintinin, 2-siklopropil-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil-4- karbaldehidin ( bir karisimina sodyum triasetoksiborohidrit (262 mg) ilave edilmis ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina oda sicakliginda doymus bir sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmis, bunu, etil asetat ile ekstraksiyon takip etmistir. Elde edilen organik tabaka içindeki çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigin (390 mg) elde edilmesi için silika jel kolon kromatografisiyle (heksan/ etil asetat) saflastirilmistir.

B) 1-(1-((2-Siklopropi1-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil-4-i1) meti1)piperidin-4-i1)-3-eti1-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Metil l-(l-((2-siklopropil-4'-fluoro-5-izopropoksibifenil-4- il) metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilatin (390 mg) bir metanol (4 mL) çözeltisine Oda sicakliginda 2 M sulu bir sodyum hidroksit çözeltisi (l mL) ilave edilmis ve karisim bir nitrojen atmosferi altinda 1 saat boyunca 60 C'de karistirilmis ve daha sonra 1 M hidroklorik asit ile nötralize edilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmis ve daha sonra biriken kristal süzülerek toplanmis ve basliktaki bilesigi (240 mg) elde etmek için yeniden kristallestirilmistir (diizopropil eter/ etanol). lH NMR (, O.72-0.79 (2H, 1-(1-((6-Siklopropi1-2,4'-diflüoro-B-izopropoksibifeni1-4-i1) meti1)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit hidroklorür il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit hidroklorür l-(l-((6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit (15.0 g), 60 C'de izopropanol ( içinde çözülmüstür. Karisim.oda sicakligina sogutulmustur. Karisima oda sicakliginda 2M hidrojen klorür (izopropanol çözeltisi, eklenmistir. Oda sicakliginda 30 dakika karistirildiktan sonra karisima diizopropil eter ( ve kristalimsi tohumlar eklenmistir. Karisim 1 saat boyunca nitrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, diizopropil eter ( ile yikanmis ve ardindan basliktaki bilesigi (14.3 g) vermesi için 60 C'de kurutulmustur. lH NMR (, 1.30 (6H, d, B) 1-(1-((6-Siklopropi1-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- il) metil)piperidin-4-i1)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit hidroklorür 1-(1-((6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-B-izopropoksibifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit hidroklorür (20.0 g), izopropanol/ 2-bütanon ( içinde 80 C'de çözülmüstür. Karisim, izopropanol/ 2-bütanon (10 mL/ lO mL) içeren bir filtre kagidindan süzülmüstür. Karisima, 60 C'de heptan ( ve kristalimsi tohumlar ilave edilmistir. Daha sonra karisima, 55- 60 C'de heptan ( ilave edilmistir. Karisim 1.5 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmis ve 2 saat boyunca oda sicakligina sogutulmustur. Karisim 1 saat boyunca 12 C'de karistirilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis ve basliktaki bilesigi (18.2 g) vermesi için vakum ortaminda 8 saat boyunca 60 C'de kurutulmustur. lH NMR (, 1.30 (61-1, d, mp 242C 1-(1-((6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-i1) meti1)piperidin-4-i1)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1/2 hidrosülfat Etanol (5 mL) içindeki 1-(1-((6-Siklopropil-2, 4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso- l,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit (515 mg) çözeltisine oda sicakliginda 0.5 M'lik sülfirik asit (2 mL) eklenmistir.

Karisim, nitrojen atmosferi altinda ayni sicaklikta 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina diizopropil eter (15 mL) eklenmistir. Karisim, nitrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Çökelti filtrasyon ile toplanmistir. Kati, basliktaki bilesigi (422 mg) vermesi için etanol-heptandan yeniden kristallestirilmistir. 1H NMR (, 0.75-0.86 (2H, mp 233C 1-(1-((6-Siklopropil-2,4'-diflüoro-3-izopropoksibifenil-4-i1) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit maleat Etanol (5 mL) içindeki bir 1-(1-((6-siklopropil-2,4'-diflüoro- 3-izopropoksibifenil-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-metil-2- okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit (513 mg) çözeltisine oda sicakliginda maleik asit (111 mg) ilave edilmistir. Karisim, nitrojen atmosferi altinda ayni sicaklikta 1 saat boyunca karistirilmis ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, renksiz bir kati verecek sekilde etil asetat-heksandan kristallestirilmistir. Kati, basliktaki bilesigi (573 mg) vermesi için etanol-heptandan yeniden kristallestirilmistir. lH NMR (, O.77-O.86 (2H, mp 193C gösterilen bilesikleri, yukaridaki Örneklerde gösterilen yöntemlere veya bunlara esdeger yöntemlere göre üretilmistir.

Yukarida belirtilen üretim yöntemlerine göre üretilen Örneklerin bilesikleri ve Örneklerde gösterilen yöntemler veya bunlara esdeger yöntemler asagidaki Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 14 Örneklerin bilesiklerinin bilesik adlarini, yapisal formüllerini ve gerçek MS ölçüm degeri verilerini içermektedir. verilmistir. Gerçek MS ölçüm degerleri, pozitif modda (ESI +) veya negatif modda (ESI-) bulunan degerlerle gösterilmektedir. 1-(1-(4-siklobütil-5-siklopropil-2- etoksibenzil)piperidin-4-il)-2-okso- 1 ^^g` 451.2 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik ,01) gir 1-(1-((5-siklopropi1-6-(4- flüorofenil)-2-izopropoksipiridin-3- iwgßlgii 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik wrkiû AHA* 1-(1-((2-siklopropil-4'-Flüoro-S- izopropoksibifeni1-4- 1 3 ,SAÂf 505.2 il)meti1)piperidin-4-il)-2-okso-1,2- Âhkßüs dihidropiridin-4-karboksilik asit L\AÖ A 1-(1-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4-il)- ; 4 WM\Ã\ 451.1 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- ýwkfhéw karboksilik asit g 0 & -diflüoro-3-izopropoksibifeni1-4- il)metil) piperidin-4-il)-2-okso- ok 557. 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 5% &o \^ 1-(1-((2-siklopropil-2' , 4'- diflüoro-S-izopropoksibifenil-4- 6 il)metil)piperidin-4-il)-3-etil-2- ,(?f 551. okso-l,2-dihidropiridin-4- Ww%% L “5 karboksilik asit triflüoro-3-izopropoksibifenil-4- 7 il)metil)piperidin-4-il)-3-etil-2- 5 is› 569. okso-l,2-dihidropiridin-4- MrgÃ' AV* karboksilik asit 1-(1-((2,6-dietoksi-4'- flüorobifenil-4-il) metil)piperidin- f 4-i1)-2-okso-l,2-dihidropiridin-4- Jxßx "[35 karboksilik asit 4'flüorobifenil-4- 9 f 0 491. il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-l,2- «LVÜGIA dihidropiridin-4-karboksilik asit 1-(1-((5-siklopropil-2-etokSi-ö-(4- flüorofenil)piridin-3- L ? 492. il)metil)piperidin-4-il)-2-okso-l,2- i^%i{\ dihidropiridin-4-karboksilik asit 1-(1-((2-siklopropil-5-etokSi-4'- 11 490. flüorobifenil-4-il)metil)piperidin- FTAJÄHS karboksiamid flüorobifeni1-4-i1)metil)piperidin- K 12 f-NA/s/D 491.2 karboksilik asit 1-(1-((2-sik10bütil-4'-f1üoro-5- metoksibifeni1-4- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik flüorobifenil-4-il)metil)piperidin- 14 *w 491.2 4-il)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3- ,Ä;.Eü“ßî^ karboksilik asit f1üorobifenil-4-i1)meti1)piperidin- ! F î 505.2 4-il)-5-metil-2-okso-1,2- `âwgîîi g dihidropiridin-4 -karboksilik asit etoksi-4'-flüorobifenil-4- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik wgîÃV ;Üßl il)metil)piperidin-4-il)-2-okso- vwâkg 5454 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 1-(1-((2-sik10propi1-4'-flüoro-S- metoksibifenil-4- il)metil)piperidin-4-i1)-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 1-(1-((2-siklopropil-3',4'- diflüoro-5-metoksibifeni1-4- il)metil)piperidin-4-il)-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 1-(1-(4-siklobütil-S-siklopropil-2- izopropoksibenzil)piperidin-4-i1)- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit etoksi-4'-flüorobifenil-4- il)meti1)piperidin-4-il)-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 1-(1-((2-siklopropil-3',4'- diflüoro-S-izopropoksibifenil-4- i1)metil)piperidin-4-il)-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 1-(1-((2-sik10propi1-2',4'- diflüoro-S-izopropoksibifeni1-4- i1)metil)piperidin-4-i1) -2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik ...rw/kd,“ ya ..g ”ÖEÄE/&o .3 ' &NF 1-(1-(4,5-disiklopropi1-2- etoksibenzil) piperidin-4-il)-2- okso-l,2-dihidropiridin-4- I_IW fî HQ”. .::...vso Â: karboksilik asit 1-(1-(4,5-disiklopropi1-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- i1)-5-metil-2-okso-1,2- ** dihidropiridin-4-karboksilik asit ' -siklopropi1-1-(1-(4,5- disiklopropil-Z- il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1-(1-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- J p p I 'muz/LC' ..L V dihidropiridin-4-karboksilik asit ° 1-(1-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- L dihidropiridin-4-karboksilik asit °' f1üoro-3-metoksibifenil-4- i1)metil)piperidin-4-i1)-2-okso- ,wwgy 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik “gââo A ”* 1-(1-(4,5-disiklopropi1-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- ~ il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- »JIVIÃV M N ?fÄtg/Q J 1:. / karboksiamid ° J 437.2 l-(1-(4,5-disik10propil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- i1)-4-(1H-tetrazol-5-i1) piridin- ,113" 2(1 H)-on “ ((1-(l-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil)piperidin-4- i il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- Vwklîgi i1)oksi) asetik asit ° 1-(1-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- dihidropiridin-4-karboksilik asit ' disiklopropilbenzil)piperidin-4- ij i1)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- fwçfîgw karboksilik asit g 1 1-(1-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- A oksadia201-3-il)piridin-Z(1H)-on 2-izopropoksibenzil)piperidin-4- il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 6 A 3-siklopropil-1-(1-((2- siklopropil-Z',4-dif1üorO-5- izopropoksibifenil-4-i1)metil) `Af`" (wgrüig dihidropiridin-4-karboksilik asit 475.2 481.1 493.3 477.2 491.2 485.2 563.2 metil-lH-indazol-6- i1)meti1)piperidin-4-i1)-2-okso- 1,2-dihidropiridin-4-karboksilik 2-metoksibenzil)piperidin-4-il)- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 2-etoksibenzil)piperidin-4-il)-2- okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1-(1-((6-siklopropi1-2',4'- diflüoro-3-izopropoksi-Z- metilbifenil-4-il)metil) piperidin-4-i1)-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilik asit flüorobifeni1-4- i1)metil)piperidin-4-il)-6-okso- 1,6-dihidropirimidin-4- karboksilik asit l-(l-((6-siklopropi1-2,4'- diflüoro-B-izopropoksibifeni1-4- 2-ekso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 2,4'-diflüorobifeni1-4- HOT &sad En EXA. f K3. 2-okso-1,2-dihidropiridin-4 - karboksilik asit 2,2', 4'-trif1üorobifeni1-4- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1-(1-((2-siklopropi1-2' , 4'- diflüoro-5-izopropoksibifenil-4- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1-(1-(4,5-disiklopropi1-3-f1üoro- 2-izopropoksibenzil)piperidin-4- i1)-3-eti1-2-okso-1,2- dihidropiridin-4-karboksilik asit 1-(1-(4,5-disiklopropil-Z-etoksi- 3-f1üorobenzi1)piperidin-4-i1)-3- etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 1-(1-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-izopropoksibifeni1-4- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 2,4'-dif1üorobifenil-4- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit Howg,bu _L '51" 2 &I [17. 555.2 537.3 497.3 483.1 537.2 523.1 l-(l-((2-siklopropil-4'-flüoro-S- izopropoksibifenil-4- 2-okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit l-(l-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- il)metil)piperidin-4-il) -2-okso- l,2-dihidropiridin-4-karboksilik l-(l-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-metoksibifenil-4- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit l-(l-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-metoksibifenil-4- 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit izopropoksibifenil-4- 2-okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit 2-okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit izopropoksi-Z-metilbifenil-4- r" i( alis?' F (Tir \/5 `TH l/::L FO“.4g,»î\_.u ü x 7 (4` ,i ,| V' FAQ] Han)î .o ;LA `_ &F 6` "Mi/C) II il)metil)piperidin-4-il)-3-etil- A 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- "EQÃQ &gi; karboksilik asit 1-(1-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- 58 ^__\<;\'J\ 479.1 dihidropiridin-4-karboksilik asit / l-(l-(4,5-disiklopropil-2- izopropoksibenzil) piperidin-4- , 9 A ;K 4 6 5 . 1 il)-6-metil-2-okso-1,2- #WLTIIV dihidropiridin-4-karboksilik asit l-(l-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- 2-okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit hidroklorür l-(l-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- 61 il)metil)piperidin-4-il)-3-metil- ý 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- ~wgîî'lîül karboksilik asit 1/2 hidrosülfat 9“. 5 3 7 . l l-(l-((6-siklopropil-2,4'- diflüoro-3-izopropoksibifenil-4- 62 il)metil)piperidin-4-il)-3-metil- Wggméx 537.2 2-okso-1,2-dihidropiridin-4- mâ karboksilik asit maleat Test Örnegi 1 Insan SSTR5 antagonist aktivitesinin, indeks olarak intraselüler cAMP konsantrasyonu kullanilarak degerlendirilmesi Intraselüler` cAMP konsantrasyonu, HTRF cAMP dinamik 2 kiti (Cisbio Bioassays) kullanilarak ölçülmüstür. Her bir test bilesigi, 5 mM HEPES (pH 7.5) (Invitrogen Corp.), % 0.1 yag asidi içermeyen BSA (Sigma-Aldrich Corp.) içeren bir deney tamponu (HBSS (Invitrogen Corp.) ile seyreltilmis ve 500 u ("u", "mikro" yu temsil eder) M IBMX (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)), 2 uL/ oyuk konsantrasyonda, l uM'lik bir nihai konsantrasyon verecek sekilde 384 oyuklu beyaz bir plakaya (Greiner Bio-One Co., Ltd.) eklenmistir. Insan SSTRS genini stabil sekilde eksprese eden donmus bir CHO (dhfr-) hücresi stogu (Erisim No.

NM_001053) 37 C'lik bir termostat banyosunda eritilmis ve bir alt kültür ortami (MEM alfa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), %10 diyalizlenmis serum (Gemini BioProducts) ve 50 ug/ mL gentamisin (Invitrogen Corp.) içinde süspanse edilmistir. Hücre süspansiyonunun santrifüj edilmesinden sonra hücreler bir tahlil tamponunda yeniden süspanse edilmis ve 2 uL/ oyuk olan bir konsantrasyonda (yaklasik 4.000 hücre/ göz) plakaya ilave edilmistir. Bilesik ve hücreler, 15 dakika süreyle inkübe edilmis ve daha sonra buna 2 uL/ oyuk olan bir konsantrasyonunda somatostatin 28 (Toray Arastirma Merkezi) ve forskolin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) içeren bir deney tamponu eklenmis, bunu oda sicakliginda 30 dakika süreyle inkübasyon takip etmistir. cAMP-dZ ve anti-cAMP-kriptatin her birisi 3 uL/ oyuk olan bir konsantrasyonda buna eklenmistir. Plaka, oda sicakliginda 60 dakika boyunca bekletilmistir. Daha sonra flüoresan rezonans enerji transferi (FRET) yogunlugu, Çok etiketli okuyucu Envision (PerkinElmer) kullanilarak ölçülmüstür. Test bilesigi grubu ile desteklenmis oyuklarin FRET yogunlugu, cAMP'in rastgele bir konsantrasyonuyla desteklenmis bir tahlil tamponu içeren bir oyuk grubunun FRET yogunlugundan hazirlanan bir kalibrasyon egrisi kullanilarak bir CAMP konsantrasyonuna dönüstürülmüstür. Her bir bilesigin inhibe edici aktivitesi, asagidaki ifadeye göre hesaplanmistir: Inhibe edici aktivite (-) - {r:i`.' - B) A: 0.3 uM forskolin ile takviye edilmis oyuklardan hesaplanan cAMP konsantrasyonu B: 0.3 uM forskolin ve 0.1 nM somatostatin 28 ile takviye edilmis oyuklardan hesaplanan CAMP konsantrasyonu C: 0.3 uM forskolin, 0.1 nM somatostatin 28 ve 1 uM test bilesigi ile takviye edilmis oyuklardan hesaplanan CAMP konsantrasyonu Tablo 2, test bilesiginin 1 uM konsantrasyonunda SSTR5'e karsi inhibisyon oranini (6) göstermektedir. Örnek No. 1 uM'de SSTR5'e karsi inhibisyon orani 43 133 47 111 Örnek No. 1 uM'de SSTRS'e karsi inhibisyon orani Tablo Z'den de anlasilacagi gibi, mevcut bulusun bilesigi, üstün bir SSTRS antagonisti etkisi sergilemistir.

Test Örnegi 2 Farelerdeki antidiyabetik etki Bu çalismada tip 2 diyabet modeli olan disi KK-Ay/ Ta fareleri (Clea Japan Inc.) kullanilmistir. 7 haftalikken öö saat 8: OO'de kuyruk damarlarindan kan numunesi alinmis ve hayvanlar gliklenmis hemoglobin (GHb), plazma glukoz, insülin, trigliserit seviyeleri ve vücut agirligina göre ayri gruplara ayrilmistir (n = 8). Araç (% 0.5 (agirlik/ hacim) metilselüloz) veya bilesikler (araç içinde süspansiyon halinde), 2 hafta boyunca günde bir kez oral yoldan uygulanmistir. 2 haftalik tedaviden sonra GHb, otomatik analizör HLC- ile belirlenmistir. grup delta GHb ortalamasi (%) Örnek 49 (1 mg/kg) -O.51 Formülasyon Örnegi 1 (Kapsül Üretimi) 1) Örnek l'in Bilesigi 30 mg 2) Ince selüloz tozu 10 mg 3) Laktoz 19 mg 4) Magnezyum stearat 1 mg Toplam: 60 mg Malzemeler 1), 2), 3) ve 4) karistirilir ve jelatin bir kapsül kabugu içine doldurulur.

Formülasyon Örnegi 2 (Tablet üretimi) 1) Örnek 1'in Bilesigi 30 g 2) Laktoz 50 g 3) Misir nisastasi 15 g 4) Karboksimetilselüloz kalsiyum 44 g ) Magnezyum stearat 1 g Toplam 1000 tablet: 140 g 1, 2) ve 3) ve 30 g içerikli 4) bilesenlerinin tüm miktarlari suyla yogrulur ve vakumla kurutulduktan sonra granüle edilir.

Granül tozlar, 14 g bilesen 4) ve 1 g bilesen 5) ile karistirilir. Karisim bir tabletleme makinesi kullanilarak sikistirilir. Bu sekilde, her biri 30 mg Örnek 1 bilesigi içeren 1000 tablet elde edilir.

Bu bulusun bilesigi bir somatostatin reseptörü alt tip 5 antagonist etkisine sahiptir ve diabetes mellitusun ve obezitenin profilaksisinde veya tedavisinde yararlidir.

Claims (8)

ISTEMLER

1. Bir bilesik olup, özelligi; asagidaki formül ile temsil ediliyor olmasi: burada A halkasinin (l) istege bagli olarak, ayni veya farkli olan ve bir halojen atomu; bir ngo sikloalkil grubu; bir C1% alkoksi grubu ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (atomlari) ile ornatilmis bir C644 aril grubundan seçilen 1 ila 4 ornatik ile ornatilmis bir benzen halkasi, veya (2) istege bagli olarak, ayni veya farkli olan ve asagidakilerden seçilen 1 ila 3 ornatik, ile ornatilmis piridin olmasi; bir C3qo sikloalkil grubu; bir CbG alkoksi grubu ve istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomu (atomlari) ile ornatilmis bir ngA aril grubu; B halkasinin, her biri istege bagli olarak bir halojen atomu ve bir Cya alkil grubundan seçilen 1 ila 3 ornatik ile ornatilan piridin veya pirimidin olmasi; burada X1, X2 ve X4'ten her birinin bir karbon atomu ve X3`ün bir karbon atomu veya bir nitrojen atomu olmasi; n'in 3 olmasi; Ri'in COOH, CONH2, bir tetrazolil grubu veya bir dihidrooksadiazolil grubu veya OCH2COOH olmasi ve B halkasinin Xz'sine baglaniyor olmasi; ve R2 ve R3'ün her birinin bir hidrojen atomu,

2. Istem. l'e göre olan bilesik veya bunun bir tuzu olup, özelligi; l-(l-((2-siklopropil-4'-flüoro-S-izopropoksibifenil- 4-il) metil) piperidin-4-il)-2-okso-l,2-dihidropiridin-4- karboksilik asit veya bunun bir tuzu olmasidir.

3. Istem. l'e göre olan bilesik veya bunun bir tuzu olup, özelligi; l-(1-((6-siklopropil-2,4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-etil-2-okso- l,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit veya bunun bir tuzu olmasidir.

4. istem. l'e göre olan bilesik veya bunun bir tuzu olup, özelligi; 1-(1-((6-siklopropil-2,4'-diflüoro-3- izopropoksibifenil-4-il) metil)piperidin-4-il)-3-metil-2-okso- l,2-dihidropiridin-4-karboksilik asit veya bunun bir tuzu olmasidir.

5. Bir ilaç olup, özelligi; istem 1'deki bilesigi veya bunun bir tuzunu içermesidir.

6. Istem 5'e göre ilaç olup, özelligi; diabetes mellitus (Örnegin, tip 1 gestasyonel diabetes mellitus, obez diabetes mellitus), obezite (Örnegin, malign mastositoz, eksojen obezite, hiperinsulinar obezite, hiperplazmik obezite, hipofiz yagi adipozitesi, hipoplazmik obezite, hipotiroidi obezite, hipotalamik obezite, semptomatik obezite, infantil obezite, üst Vücut obezitesi, beslenimsel obezite, hipogonadal obezite, sistemik mastositoz, basit obezite, merkezi obezite ve benzeri), hiperfaji, hiperlipidemi/ dislipidemi (örnegin, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, yüksek LDL-kolesterolemi, düsük HDL- kolesterolemi, postprandiyal hiperlipemi), hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, (örnegin, kalp yetmezligi, aritmi, iskemik kalp hastaligi, kalp kapak hastaligi, arteriyoskleroz), diyabetik komplikasyonlar [örnegin, nöropati, nefropati, retinopati, diyabetik kardiyomiyopati, katarakt, makroanjiyopati, osteopeni, hiperosmolar diyabetik koma, bulasici hastalik (örnegin, solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, gastrointestinal enfeksiyon, dermal yumusak doku enfeksiyonlari, alt ekstremite enfeksiyonu), diyabetik kangren, kserostomi, hipasus, serebrovasküler bozukluk, periferik kan dolasimi bozuklugu], metabolik sendrom (hipertrigliserid (TG) emia, düsük HDL kolesterol (HDL-C) emia, hipertansiyon, abdominal obezite ve bozulmus glukoz toleransi arasindan seçilen 3 veya daha fazla hastalik durumu), sarkopeni, afektif bozukluk, cinsel islev bozuklugu, depresyon, anksiyete, nevroz, arterioskleroz, diz artritinin, osteoporozun, kaseksinin (örnegin, kanseröz kaseksi, tüberküloz kaseksi, diyabetik kaseksi, kan hastaligi ile baglantili kaseksi, endokrin hastaligi ile baglantili kaseksi, bulasici hastalik ile iliskili kaseksi veya edinilmis immün yetmezlik sendromunun neden oldugu kaseksi), karaciger yaglanmasi, polikistik yumurtalik sendromu, böbrek hastaligi (örnegin, diyabetik nefropati, glomerülonefrit, glomerüloskleroz, Nefrotik sendrom, hipertansif nefroskleroz, son evre böbrek hastaligi), kas distrofisi, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, serebrovasküler bozukluk (örnegin, beyin enfarktüsü, inme), Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, demans, insüline dirençli sendrom, X sendromu, hiperinsülinemi, hiperinsülininin neden oldugu parestezi, akut veya kronik ishal, enflamatuar hastalik (örnegin, kronik romatoid artrit, spondilit deformansi, artrit deformansi, lumbago, gut, ameliyat sonrasi veya travma sonrasi enflamasyon, siskinlik, nevralji, laringofarenjit, sistit, hepatit (alkolsüz steatohepatit dahil), zatürre, pankreatit, ülser, gastrit, sindirim bozukluklari, mide mukozasi hasari (aspirin kaynakli mide mukozasi hasari dahil)), çikmaz (cul-de-sac) sendrom, iltihapli bagirsak hastaligi (iltihapli bagirsak hastaligi dahil), çölyak ladin (örnegin, glüten kaynakli enteropati veya çölyak hastaligindan kaynaklanan), tropikal ladin, hipogamaglobülinemik ladin, enterit, bölgesel enterit (Crohn hastaligi), ishal ile iliskili irritabl bagirsak sendromu, ince bagirsak hasari (ince bagirsak mukozasi hasari dahil) ve kisa bagirsak sendromu, reflü özofajit, ülseröz kolit, malabsorpsiyon, testis disfonksiyonu, viseral obezite sendromu ve meme kanseri (örnegin, invaziv duktal meme kanseri, invaziv olmayan duktal meme kanseri, enflamatuar meme kanseri, Vb.), prostat kanseri (örnegin, hormona bagli prostat kanseri, hormondan bagimsiz prostat kanseri, Vb.), pankreas kanseri (örnegin, duktal pankreas kanseri, Vb.), mide kanseri (örnegin, papiller adenokarsinom, mukoza adenokarsinom, adenoskuamöz karsinom, Vb.), akciger kanseri (örnegin küçük hücreli olmayan akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, malign mezotelyoma, Vb.), kolon kanseri (örnegin, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), rektal kanser (örnegin, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), kolorektal kanser (örnegin, ailesel kolorektal kanser, polipoz disi kalitsal kolorektal kanser, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), ince bagirsak› kanseri (örnegin, Hodgkin disi lenfoma, gastrointestinal stromal tümör, Vb.), özofagus kanseri, duodenal kanser, dil kanseri, farengeal kanser (örnegin, nazofarengeal kanser, orofarinks kanseri, hipofarengeal kanser, Vb.), tükürük bezi kanseri, beyin tümörü (örnegin, pineal astrositom, pilositik astrositom, yaygin astrositom, anaplastik astrositom, Vb.), neurilemmoma, karaciger kanseri (örnegin, primer karaciger kanseri, ekstrahepatik safra kanali kanseri, Vb.), renal kanser (örnegin, renal hücre kanseri, renal pelvis ve üreterin geçici hücre kanseri), safra kanali kanseri, endometrial kanser, uterin rahim agzi kanseri, yumurtalik kanseri (örnegin, epitelyal yumurtalik kanseri, ekstragonadal germ hücre tümörü, yumurtalik germ hücre tümörü, düsük malign potansiyeli yumurtalik tümörü, Vb.), mesane kanseri, üretral kanser, cilt kanseri (örnegin, göz içi (oküler) melanom, Merkel hücreli karsinom, Vb.), hemanjiyom, malign lenfoma, malign melanom, tiroid kanseri (örnegin, medüller tiroid kanseri, Vb.), paratiroid kanseri, burun boslugu kanseri, sinüs kanseri, kemik tümörü (örnegin, osteosarkom, Ewing tümörü, uterin sarkom, yumusak doku sarkomasi, Vb.), anjiyofibrom, retinanin sarkomu, penis kanseri, testis tümörü, pediatrik kati tümör (örnegin Wilms tümörü, çocukluk çagi böbrek tümörü, Vb.), Kaposi sarkomu, AIDS'in neden oldugu Kaposi sarkomu, maksiller sinüs tümörü, fibröz histiyositoma, leiomiyosarkom, rabdomiyosarkom, löseminin (örnegin, akut miyeloid. lösemi, akut lenfoblastik lösemi, Vb.) tedavisinde kullanimin için olmasidir.

7. Istem 6'daki kullanim için ilaç olup, özelligi; buradaki kullanimin diabetes mellitusun profilaksisinde veya tedavisinde olmasidir.

8. istem. 1'e göre olan bilesik veya bunun bir tuzu olup, özelligi; diabetes mellitusun profilaksisinde veya tedavisinde kullanim için olmasidir.