[go: up one dir, main page]

TR201814885T4 - Heterosiklik bileşik. - Google Patents

Heterosiklik bileşik. Download PDF

Info

Publication number
TR201814885T4
TR201814885T4 TR2018/14885T TR201814885T TR201814885T4 TR 201814885 T4 TR201814885 T4 TR 201814885T4 TR 2018/14885 T TR2018/14885 T TR 2018/14885T TR 201814885 T TR201814885 T TR 201814885T TR 201814885 T4 TR201814885 T4 TR 201814885T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
group
optionally substituted
mixture
compound
atom
Prior art date
Application number
TR2018/14885T
Other languages
English (en)
Inventor
Koike Tatsuki
Kajita Yuichi
Yoshikawa Masato
Ikeda Shuhei
Kimura Eiji
Hasui Tomoaki
Nishi Toshiya
Fukuda Hiromi
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of TR201814885T4 publication Critical patent/TR201814885T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
    • C07D213/12—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Bu buluş, bir kolesterol 24-hidroksilaz (bu tarifnamede, bazen "CH24H" olarak kısaltılacaktır) inhibitör etkisine sahip bir heterosiklik bileşiğe ve bunu içeren bir farmasötik bileşime ilişkindir.

Description

Tarifnamesi) Bu tarifnamede, "halojen atom" bir Hor atom, bir klor atom, bir brom atom veya bir iyot atom anlamindadir.
Bu tarifnamede, "ci-10 alkil grup", örnegin, metil, etil, propil, izopropil, butil, 2-meti1propil, l-metilpropil, tert-butil, pentil, izopentil, neo-pentil, l-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1- dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-diinetilbutil, 2-etilbutil, heptil, oktil, nonil veya desil anlamindadir. Bunlar arasinda, bir CM alkil grup tercih edilir.
Bu tarifnamede, "CH, alkil (grup)", örnegin, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec- butil, tert-butil, pentil, izopentil, neopentil, l-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil veya 2-etilbutil anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C2” alkenil grup", örnegin, vinil, l-propenil, 2-pr0penil, 2-metil-1- propenil, l-butenil, Z-butenil, 3-buteni1, 3-metil-2-butenil, l-pentenil, 2-penteni1, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, l-heksenil, 3-heksenil, 5-heksenil, l-heptenil veya l-oktenil anlamindadir. Bunlar arasinda, bir CM alkenil grup tercih edilir.
Bu tarifnamede, "Cu, alkenil (grup)", örnegin, vinil, l-propenil, 2-pr0penil, 2-metil-l- propenil, l-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, l-pentenil, 2-penteni1, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, l-heksenil, 3-hekseni1 veya 5-hekseni1 anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C2-10 alkinil grup", örnegin, etinil, l-propinil, 2-pr0pinil, l-butinil, 2-butinil, 3-butinil, l-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, l,l-dimetilprop-Z-in-l-il, l-heksinil, 2- heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, l- heptinil veya l-oktinil anlamindadir. Bunlar arasinda, bir CM, alkinil grup tercih edilir.
Bu tarifnamede, "CN, alkinil (grup)", örnegin, etinil, l-propinil, 2-pr0pinil, l-butinil, 2- butinil, 3-butinil, l-pentinil, 2-pentinil, 3-pentini1, 4-pentini1, l,l-dimetilprop-2-in-l-il, 1- heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil veya 5-heksinil anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH, alkoksi (grup)", örnegin, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi veya heksiloksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH, alkoksi grup", metoksi, etoksi, propoksi veya izopropoksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CM alkeniloksi (grup)", örnegin, Viniloksi, l-propeniloksi, 2-pr0peni10ksi, hekseniloksi, 3-hekseniloksi veya 5 -hekseniloksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CM alkiniloksi (grup)", örnegin, etiniloksi, l-propiniloksi, 2-pr0pini10ksi, l-butiniloksi, 2-butini10ksi, 3-butiniloksi, l-pentiniloksi, 2-pentiniloksi, 3-pentini10ksi, 4- heksiniloksi veya 5-heksini10ksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH, alkilendioksi (grup)", örnegin, metilendioksi veya etilendioksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH, alkoksi-karbonil (grup)", örnegin, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil veya tert- butoksikarbonil anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH, alkil-karbonil (grup)", örnegin, asetil, propanoil, butanoi] veya 2- metilpropanoil anlamindadir.
Bu tarifnamede, "mono-CH, alkilamino (grup)", örnegin, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino veya tert-butilamino anlamindadir.
Bu tarifnamede, "di-Cm alkilamino (grup)", örnegin, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, dibutilamino, diizobutilamino veya ditert-butilamino anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C3.io sikloalkil grup", örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, siklooktil, siklononil veya siklodesil anlamindadir. Bunlar arasinda, bir CH sikloalkil grup tercih edilir.
Bu tarifnamede, "C3_g sikloalkil (grup)", örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil veya siklooktil anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH sikloalkil (grup)", örnegin, yukarida belirtilen C3-g sikloalkil (grup) arasindan 3 ila 6 karbon atoma sahip olanlar anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C3.g sikloalkiloksi (grup)“, örnegin, siklopropiloksi, siklobutiloksi, siklopentiloksi, sikloheksiloksi, sikloheptiloksi veya siklooktiloksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CH, sikloalkiloksi (grup)", örnegin, siklopropiloksi, siklobutiloksi, siklopentiloksi veya sikloheksiloksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C3-10 sikloalkenil (grup)", örnegin, siklopropenil (örnegin, 2-siklopr0pen-1- il), siklobutenil (örnegin, 2-siklobuten-l-il), siklopentenil (örnegin, 2-sik10penten-l-i1, 3- siklopenten-l-il), sikloheksenil (örnegin, l-sikloheksen-l-il, 2-sikloheksen-l-il, 3- Sikloheksen-l-il), sikloheptenil (örnegin, l-siklohepten-l-il, 2-sik10hepten-1-il, 3- siklohepten-l-il), siklooktenil (örnegin, l-siklookten-l-il, 2-siklookten-1-il, 3-siklookten-1-il) veya siklononenil (örnegin, l-siklononen-l-il, 2-siklon0nen-l-il, 3-siklon0nen-l-il) anlamindadir. Bunlar arasinda, bir C3.g sikloalkenil grup tercih edilir.
Bu tarifnamede, "CH sikloalkenil (grup)", örnegin, siklopropenil (örnegin, 2-sik10pr0pen-l- il), siklobutenil (örnegin, 2-siklobuten-1-il), siklopentenil (örnegin, 2-siklopenten-1-il, 3- siklopenten-l-il) veya sikloheksenil (örnegin, 2-sikloheksen-1-il, 3-sikloheksen-l-il) anlamindadir.
Bu tarifnamede, "CM sikloalkeniloksi (grup)" means, örnegin, siklopropeniloksi (örnegin, 2- siklopropen-l-iloksi), siklobuteniloksi (örnegin, 2-siklobuten-1-iloksi), siklopenteniloksi (örnegin, 2-siklopenten-1-i10ksi, 3-siklopenten-l-i10ksi) veya siklohekseniloksi (örnegin, 2- sikloheksen-l-iloksi, 3-sikloheksen-l -iloksi) anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C4_m sikloalkadienil grup", örnegin, 1,3-siklobutadien-1-il, 1,3- siklopentadien-l-il, 1,4-siklopentadien-l-il, 2,4-sik10pentadien-1-il, 1,3-sikloheksadien-l-il, il, l,7-siklooktadien-l-il, 2,4-siklooktadien-l-il, 2,5-siklooktadien-l-il, 2,6-siklooktadien-l-il, 2,7-siklooktadien-l-il, 3,5-siklooktadien-l-il veya 3,6-siklooktadien-l-il anlamindadir.
Bunlar arasinda, bir C“, sikloalkadienil grup tercih edilir.
Bu tarifnamede, "CM, sikloalkadienil grup", örnegin, 1,3-sik10butadien-l-il, 1,3- siklo heksadien- 1 -il anlamindadir.
Yukarida belirtilen C3-10 sikloalkil grup, C3-10 sikloalkenil grup ve C4-10 sikloalkadienil grubun her biri bir kaynasik halka grubu olusturmak için istege bagli olarak bir benzen halkayla kaynasir, ve kaynasik halka grubun örnekleri arasinda indanil, dihidronaftil, tetrahidronaftil ve fluorenil yer alir.
Yukarida belirtilen C3.io sikloalkil grup, C3-10 sikloalkenil grup ve C4.10 sikloalkadienil grup bir C7.10 köprülü hidrokarbon grup olabilir. C7-1o köprülü hidrokarbon grubun örnekleri yer alir.
Yukarida belirtilen C3_10 sikloalkil grup, C3_10 sikloalkenil grup ve C4_10 sikloalkadienil grubun her biri istege bagli olarak bir C3-10 sikloalkan, bir C3-10 sikloalken veya bir C4-10 sikloalkadienle bir spiro halka grubu olusturur. C3-10 sikloalkan, C3-10 sikloalken ve C4-10 sikloalkadien örnekleri arasinda yukarida belirtilen C3.i0 sikloalkil grup, C3-10 sikloalkenil grup ve C4-10 sikloalkadienil grubuna karsilik gelen halkalar yer alir. Spiro halka grubu örnekleri arasinda spiro[4.5]dekan-8-il yer alir.
Bu tarifnamede, "C6-i4 aril (grup)" örnegin, fenil, l-naftil veya 2-naitil anlamindadir.
Bu tarifnamede, "(1644 ariloksi (grup)", örnegin, fenoksi, l-naftiloksi veya 2-nafti10ksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, the "C7_i4 aralkil (grup)" , örnegin, benzil veya fenetil anlamindadir.
Bu tarifnamede, the "C7-14 aralkiloksi (grup)", örnegin, benziloksi veya fenetiloksi anlamindadir.
Bu tarifnamede, "Cg.i3 arilalkenil (grup)", örnegin, stiril anlamindadir.
Bu tarifnamede, "hidrokarbon grup" means, örnegin, bir CHO alkil grup, bir C2-10 alkenil sikloalkadienil grup, bir C6_i4 aril grup, bir C7_14 aralkil grup veya bir C8.13 arilalkenil grup anlamindadir.
Bu tarifnamede, "heterosiklik grup" bir aromatik heterosiklik grup veya bir aromatik olmayan heterosiklik grup anlamindadir.
Bu tarifnamede, "aromatik heterosiklik grup" bir monosiklik aromatik heterosiklik grup veya bir kaynasik aromatik heterosiklik grup, örnegin, bir 5- ila 12- üyeli aromatik heterosiklik grup, spesifik olarak bir 5- ila 7-üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup anlamindadir.
Bu tarifnamede, "monosiklik aromatik heterosiklik grup" örnekleri arasinda karbon atomlarin yani sira bir halka Olusturucu atom olarak, bir oksijen atom, bir sülûir atom (istege bagli olarak oksitlenir) ve bir azot atomdan (istege bagli olarak oksitlenir) seçilen 1 ila 4 hetero atom içeren bir 5- ila 7-üyeli (tercihen 5- veya 6- üyeli) monosiklik aromatik heterosiklik grup yer alir. Bunlarin örnekleri arasinda furil (örnegin, 2-furil, 3-furil), thienil (örnegin, 2- thienil, 3-thienil), piridil (örnegin, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (örnegin, 2- pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (örnegin, 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirazinil (örnegin, 2-pirazinil), pirrolil (örnegin, l-pirrolil, Z-pirrolil, 3-pirrolil), imidazolil (örnegin, `l-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (örnegin, 1- pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), tiazolil (örnegin, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), isotiazolil (örnegin, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), oksazolil (örnegin, 2-0ksazolil, 4-0ksazolil, -0ksazolil), izoksazolil (örnegin, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil 1,2,3-triazol-4-il), tetrazolil (örnegin, tetrazol-l-il, tetrazol-S-il) ve triazinil (örnegin, 1,2,4- triazin-l-il, 1,2,4-triazin-3-il) yer alir.
Bu tarifnamede, "kaynasik aromatik heterosiklik grup" örnekleri arasinda bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup, spesifik olarak, yukarida belirtilen 5- ila 7-üyeli monosiklik aromatik heterosiklik gruba karsilik gelen bir halkanin, bir C6-14 aromatik hidrokarbon ile kaynasik oldugu bir kaynasik halkadan elde edilen bir grup; ve yukarida belirtilen 5- ila 7-üyeli monosiklik aromatik heterosiklik gruplara karsilik gelen halkalarin kaynasik oldugu bir kaynasik halkadan elde edilen bir grup yer alir. Bunlarin örnekleri arasinda kuinolil (örnegin, 2-kuinolil, 3-kuinolil, 4-kuinolil, 6-kuinolil), izokuinolil (örnegin, 3-izokuin01il), kuinazolil (örnegin, 2-kuinazolil, 4-kuinazolil), kuinoksalil (örnegin, 2- kuinoksalil, 6-kuin0ksalil), benzofuranil (örnegin, 2-ben20furanil, 3-benzofuranil), benzotienil (örnegin, 2-benzotienil, 3-benzotienil), benzoksazolil (örnegin, 2-benzoksazolil), benzizoksazolil (örnegin, 7-benzizoksazolil), benzotiazolil (örnegin, 2-benzotiazolil), benzimidazolil (örnegin, benzimidazol-l-il, benzimidazol-Z-il, benzimidazol-S-il), benzotriazolil (örnegin, lH-1,2,3-benz0triazol-5-il), indolil (örnegin, indol-l-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-5-il), indazolil (örnegin, lH-indazol-3-il), pirrolopirazinil (örnegin, lH- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il), imidazopiridil (örnegin, lH- imidazo[4,5-b]piridin-2-il, lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 2H-imidazo[l,2-a]piridin-3-il), tienopiridil (örnegin, tieno[2,3-b]piridin-3-il), imidazopirazinil (örnegin, lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2-il), pirazolopiridil (örnegin, lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il), pirazolotienil (ömegin, 2H-pirazolo[3,4-b]tiy0fen-2-il) ve pirazolotriazinil (Örnegin, pirazolo[5,l- c][1,2,4]triazin-3-il) yer alir.
Bu tarifnamede, "aromatik olmayan heterosiklik grup" bir monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup veya bir kaynasik aromatik olmayan heterosiklik grup, örnegin, bir 3- ila 12- üyeli aromatik olmayan heterosiklik grup, spesifik olarak bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik olmayan heterosiklik grup anlamindadir.
Bu tarifnamede, "monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup" örnekleri arasinda bir halka Olusturucu atom olarak karbon atomlarin yanisira, bir oksijen atom, bir sülfür atom (istege bagli olarak oksitlenir) ve bir azot atomdan (istege bagli olarak oksitlenir) 1 ila 4 hetero atom içeren bir 3- ila 8-üyeli (tercihen 5- veya 6- üyeli) monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup yer alir. Bunlarin örnekleri arasinda azetidinil (örnegin, l-azetidinil, 2- azetidinil), pirrolidinil (örnegin, l-pirrolidinil, 2-pirrolidinil), piperidil (örnegin, piperidino, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperidil), morfolinil (örnegin, morfolino), tiyomorfolinil (örnegin, tiyomorfolino), piperazinil (örnegin, l-piperazinil, 2-piperazinil, 3-piperazinil), oksazolidinil (örnegin, 0ksazolidin-2-il), tiazolidinil (örnegin, tiazolidin-2-il), dihidrotiyopiranil (örnegin, dihidrotiyopiran-3-il, dihidrotiyopiran-4-il), imidazolidinil (örnegin, imidazolidin-Z-il, imidazolidin-3-il), oksazolinil (örnegin, 0ksazolin-2-il), tiazolinil (örnegin, tiazolin-2-il), imidazolinil (örnegin, imidazolin-Z-il, imidazolin-3-il), dioksolil (örnegin, 1,3-di0ksol-4-il), dioksolanil (örnegin, l,3-di0ksolan-4-il), dihidrooksadiazolil (örnegin, 4,5-dihidr0-l,2,4- 0ksadiazol-3-il), piranil (örnegin, 2-piranil, 4-piranil), tetrahidropiranil (örnegin, 2- tetrahidropiranil, 3-tetrahidr0piranil, 4-tetrahidr0piranil), tiyopiranil (Örnegin, 4-tiy0piranil), tetrahidrotiyopiranil (örnegin, 2-tetrahidr0tiy0piranil, 3-tetrahidr0tiy0piranil, 4- tetrahidrotiyopiranil), 1-oksidotetrahidrotiyopiranil (örnegin, 1-oksidotetrahidrotiyopiran-4- il), 1, l-dioksidotetrahidrotiyopiranil (örnegin, 1, l-dioksidotetrahidrotiyopiran-4-il), tetrahidrofuril (örnegin, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-Z-il), oksetanil (örnegin, oksetan-Z-il, 0ksetan-3-il), pirazolidinil (örnegin, pirazolidin-l-il, pirazolidin-3-il), pirazolinil (örnegin, pirazolin-l -il), tetrahidropirimidinil (örnegin, tetrahidropirimidin-l -il), dihidrotriazolil (örnegin, 2,3-dihidr0-1H-1,2,3-triazol-l-il), tetrahidrotriazolil (örnegin, 4-azepanil), dihidropiridil (örnegin, dihidropiridin-l-il, dihidropiridin-Z-il, dihidropiridin-3-il, dihidropiridin-4-il) ve tetrahidropiridil (örnegin, 1,2,3,4-tetrahidr0piridin-l-il, l,2,3,4- Bu tarifnamede, "kaynasik aromatik olmayan heterosiklik grup" örnekleri arasinda bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik olmayan heterosiklik grup, spesifik olarak, yukarida belirtilen 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruba karsilik gelen bir halkanin bir C6- 14 aromatik hidrokarbon ile kaynasik oldugu bir kaynasik halkadan elde edilen bir grup; yukarida belirtilen 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruplara karsilik gelen halkalarin kaynasik oldugu bir kaynasik halkadan elde edilen bir grup; yukarida belirtilen 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruba karsilik eden bir halkanin yukarida belirtilen 5- ila 7-üyeli monosiklik aromatik heterosiklik gruba karsilik gelen bir halka ile kaynasik oldugu bir kaynasik halkadan elde edilen bir grup; ve yukarida belirtilen grubun kismen doymus oldugu bir grup yer alir. Bunlarin örnekleri arasinda dihidroindolil (örnegin, 2,3-dihidr0-1H-indol-l-il), dihidroisoindolil (örnegin, 1,3-dihidr0- 2H-izoindol-2-il), dihidrobenzo furanil (örnegin, 2,3-dihidr0- l-benzo mran-S-il), tetrahidrobenzofuranil (örnegin, 4,5,6,7-tetrahidr0-l-benzofiiran-3-il), dihidrobenzodioksinil dihidrokromenil (örnegin, 3,4-dihidr0-2H-kr0men-2-il), dihidrokuinolil (örnegin, 1,2- dihidrokuinolin-4-il), tetrahidrokuinolil (örnegin, 1 ,2,3 ,4-tetrahidrokuinolin-4-il), dihidroizokuinolil (örnegin, 1,2-dihidr0izokuinolin-4-il), tetrahidroizokuinolil (örnegin, l,2,3,4-tetrahidr0izokuinolin-4-il) ve dihidroftalazinil (örnegin, 1,4-dihidr0üalazin-4-il) yer Yukarida belirtilen "monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup" ve "kaynasik aromatik olmayan heterosiklik grup" köprülü olabilir, ve bunlarin örnekleri arasinda 3-0ksa-6- 0ksa-8-azabisiklo[3.2. l]0ktil ve 6-0ksa-3-azabisiklo[3. l . l]heptil yer alir.
Bu tarifnamede, "karbosiklik grup" bir C6-” aril grup, bir C3_10 sikloalkil grup, bir C3_10 sikloalkenil grup veya bir C4_io sikloalkadienil grup anlamindadir. "Karbosiklik grup" istege bagli olarak bir C6-i4 aromatik hidrokarbon, bir C3-io sikloalkan, bir C3-m sikloalken veya bir C4.10 sikloalkadien ile kaynasiktir, veya istege bagli olarak bir C3_10 sikloalkan, bir C3_10 sikloalken veya bir C4_10 sikloalkadienle bir spiro halkayi, veya istege bagli olarak köprülü olusturur.
Bu tarifnamede, "C6-i4 aroinatik hidrokarbon", örnegin, benzen veya naftalen anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C3_10 sikloalkan", örnegin, siklopropan, siklobutan, siklopentan, sikloheksan, sikloheptan, siklooktan, siklononan veya siklodekan anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C3-10 sikloalken", örnegin, siklopropen, siklobuten, siklopenten, sikloheksen, siklookten, siklononen veya siklodeken anlamindadir.
Bu tarifnamede, "C4-io sikloalkadien", örnegin, 1,3-siklobutadien, 1,3-siklopentadien, 1,4- siklopentadien, 2,4-siklopentadien, 1,3-sikloheksadien, 1,4-sikloheksadien, 1,5- Formül (I),in her bir sembolü asagida açiklanmaktadir.
Sübstitüentlerin sayisi çogul oldugunda, ilgili sübstitüentler ayni veya farkli olabilir.
Formül (l),de, Rl asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM, alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 C 1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6_.4 aril grup (örnegin, fenil), (o) bir C6.14 ariloksi grup (örnegin, fenoksi), (d) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropi), (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (Örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm, alkoksi grup (örnegin, metoksi, tert-butoksi, tercihen bir Ci_3 alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil), (iv) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom) ve bir C 1-6 alkoksi gruptan (örnegin, metoksi) seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), (V) bir piridil grup, ve (vi) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3_8 sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil), (e) bir C6.i4 aril grup (örnegin, fenil), ve ((1) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidrofuril grup ve bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 CH,- alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 C6.” aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3_g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (5) bir C6-” aril grup (örnegin, fenil), veya (6) bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, 1,1-dioksidotiyomorfolinil, azabisiklo[3. l . l]heptil), veya bir 3,7-di0ksa-9-azabisiklo[3.3. l]n0nil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir tlor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir hidroksi grup, ((1) bir okso grup, (e) CM, alkil grup (lar) (örnegin, metil) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (I) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1-6 alkil grup (Örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir CH; alkoksi grup (örnegin, metoksi), (g) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir Cl-(i alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve 1. (i) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C5-” aril grup (örnegin, fenil), veya R', Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve 1 ila 3 C 1-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak ayrica sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir. (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkil grup (örnegin, metil, etil), (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 Ci-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), (0) bir C6.” ariloksi grup (örnegin, fenoksi), (d) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropi), (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkoksi grup (örnegin, metoksi, tert-butoksi, tercihen bir Ci_3 alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil), (iv) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C644, ari] grup (örnegin, fenil), (v) bir piridil grup, ve (vi) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil), (0) bir C6.” ari] grup (örnegin, fenil), ve ((1) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidrofuril grup ve bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 C1-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (5) bir C6-” aril grup (örnegin, fenil), veya (6) asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olinayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, l,l-dioksidotiyomorfolinil, azabisiklo[3. 1.1]heptil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, ((3) bir hidroksi grup, (d) bir okso grup, (e) bir karbamoil grup, (I) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir CM alkoksi grup (örnegin, inetoksi), (g) bir CM alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir C”, alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve (i) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (Örnegin, fenil), veya R', Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) ayrica sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspiro[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir.
R1 daha tercih edilen haliyle asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir C3_g sikloalkil grup (örnegin, siklopropi), ve (b) bir indazolil grup, (2) 1 ila 3 C6.” aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-6 alkoksi grup (tercihen bir C1-3 alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak inono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), (iii) bir piridil grup, ve (iv) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) bir C3.g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklopentil), (e) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidroüiril grup, ve ((1) bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), (4) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), veya (5) asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, 1,1-dioksidotiyomorfolinil, 3-oksa-6-azabisiklo[3.1.1]heptil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom) (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, ((1) 1 ila 3 C1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH] alkil grup (örnegin, metil, izopropil), (e) bir CM alkoksi grup (örnegin, metoksi), ve (i) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 CM alkil grupla (örnegin, metil) sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir.
Baska bir düzenlemede, Rl tercihen asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 CH, alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-14 aril grup (örnegin, fenil), (e) bir C6.” ariloksi grup (örnegin, fenoksi), ((1) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkoksi grup (örnegin, metoksi, tert-butoksi, tercihen bir Cm alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH` alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir Cm sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil), (iv) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom) ve bir C 1-6 alkoksi gruptan (örnegin, metoksi) seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), (v) bir piridil grup, ve (vi) 1 ila 3 CM alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH; sikloalkil grup (örnegina siklopropil, siklobutil, siklopentil), (e) bir C6-” aril grup (örnegin, fenil), ve ((1) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidrofuril grup ve bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 C1-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (5) bir C6-” aril grup (örnegin, fenil), veya (6) bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, l,l-dioksidotiyomorfolinil, azabisiklo[3.1.1]heptil), veya bir 3,7-dioksa-9-azabisiklo[3.3. l ]nonil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, ((3) bir hidroksi grup, (d) bir okso grup, (e) CH, alkil grup(la) (örnegin, metil) istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (I) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkil grup (örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir C”, alkoksi grup (örnegin, metoksi), (g) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir tlor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir C”, alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve (i) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (Örnegin, fenil).
RI daha tercih edilen haliyle asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, (d) 1 ila 3 CH, alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir C 1-6 alkoksi grup (örnegin, metoksi).
Ri yine daha tercih edilen haliyle asagidakilerden seçilen 1 ila 5 (tercihen 1 ila 3) sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir tlor atom), (b) bir siyano grup, (e) bir karbamoil grup, ve (d) 1 ila 3 C1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil).
Baska bir düzenlemede, R1 daha tercih edilen haliyle asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), ve (b) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidrofuril grup, veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, (d) bir CM alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir CH, alkoksi grup (örnegin, metoksi).
Ri yine daha tercih edilen haliyle asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir tlor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), ve (b) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidroliiril grup, veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (b) bir siyano grup.
R1 özellikle tercihen asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-14 aril grup (örnegin, fenil), ve (b) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidrofuril grup, veya (2) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilinis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil).
Baska bir düzenlemede, Rl ayrica daha tercih edilen haliyle asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3-ila 8- üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil), (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, (d) bir Cm alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir C”, alkoksi grup (örnegin, metoksi).
Rl yine daha tercih edilen haliyle asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (Örnegin, bir flor atom), ve (b) bir siyano grup.
Formül (iyde, R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.14 aril grup (örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (Örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil), veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup (örnegin, indazolil, benzotiazolil), bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (0) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil), ve ((1) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil). (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.14 aril grup (Örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil), veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilinis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiadiazolil, piridil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir C 1-6 alkil grup (örnegin, metil).
Baska bir düzenlemede, R2 tercihen asagidaki gibidir, (l) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (b) bir C i-e alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil), veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup (örnegin, benzotiazolil), bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (c) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil), ve ((1) bir CH sikloalkil grup (örnegin, siklopropil).
R2 daha tercih edilen haliyle asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik gruptur (Örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil (tercihen pirazolil, tiadiazolil, daha tercih edilen haliyle pirazolil)) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir C1-6 alkil grup (örnegin, metil).
Baska bir düzenlemede, R2 daha tercih edilen haliyle asagidaki gibidir, (1) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir tlor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil (tercihen pirazolil, tiazolil)) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir Ci-6 alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil).
Formül (I),de, Xl bir karbon atom veya bir azot atomdur.
Xl tercihen bir karbon atomdur.
Formül (I),de, R3 X1, bir karbon atom oldugunda, bir hidrojen atom veya bir halojen atomdur (örnegin bir Ilor atom), veya X1, bir azot atom oldugunda, mevcut degildir.
R3 tercihen bir hidrojen atomdur.
Formül (l),de, Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir CM, alkil grup (örnegin, inetil), ve (o) bir okso grup, veya 3-azabisiklo[3.l .O]heksan halka.
Halka A tercihen asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (b) bir C1-6 alkil grup (Örnegin, metil), veya Halka A daha tercih edilen haliyle asagidaki gibidir Halka A Özellikle tercihen tercih edilen haliyle asagidaki gibidir Bilesik (I),in tercih edilen örnekleri asagidaki bilesikleri içerir.
Bilesik (I) olup, burada R1 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci_6 alkil grup (örnegina metil, etil) (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 CM alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), (e) bir C6.” ariloksi grup (örnegin, fenoksi), (d) bir Cm sikloalkil grup (örnegin, siklopropi), (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso gnipla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm, alkoksi grup (örnegin, metoksi, tert-butoksi, tercihen bir C1.3 alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir C3-8 sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil), (iv) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom) ve bir CH, alkoksi gruptan (örnegin, metoksi) seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” ari] grup (örnegin, fenil), (v) bir piridil grup, ve (vi) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil), (0) bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), ve (d) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidrofuril grup ve bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 Ci-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (5) bir C6-” aril grup (örnegin, fenil), veya (6) bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aroinatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, l,l-dioksidotiyomorfolinil, azabisiklo[3.l.l]heptil) veya bir 3,7-dioksa-9-azabisiklo[3.3.1]n0nil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen l ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (o) bir hidroksi grup, ((1) bir okso grup, (e) CH, alkil grup(lar) (örnegin, metil) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (f) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir CH, alkoksi grup (örnegin, metoksi), (g) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir CH, alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve (i) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.14 aril grup (örnegin, fenil), veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 C 1-6 alkil grupla (örnegin, metil) sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halkayi olusturmak Halka A üzerinde atoma baglanir; R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aroinatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil) veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup (örnegin, indazolil, benzotiazolil), bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atoin, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (c) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil), ve (d) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropi1); Xl bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3, X1 bir karbon atom oldugunda, bir hidrojen atom veya bir halojen atomdur (örnegin, bir Ilor atom), veya Xl bir azot atom oldugunda mevcut degildir; ve Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir CH) alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir okso grup, veya halka veya bir 3-azabisiklo[3.l.0]heksan halka.
Bilesik (I) olup, burada R1 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 Cm alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), (e) bir C6.” ariloksi grup (örnegin, fenoksi), (d) bir Cm sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-3 alkoksi grup (örnegin, metoksi), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir CH; sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil), (iv) 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir halojen atom (örnegin, bir flor atom) ve bir CM, alkoksi gruptan (örnegin, metoksi) seçilen bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), (V) bir piridil grup, ve (vi) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3_g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil), (e) bir C6.i4 aril grup (örnegin, fenil), ve (d) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidroûiril grup ve bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri, 1 ila 3 Ci-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 C6.” ari] grupla (örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-8 sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), (5) bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), veya (6) bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, l,l-dioksidotiyomorfolinil, her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (e) bir hidroksi grup, (d) bir okso grup, (e) CH, alkil grup(lar) (örnegin, metil) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (I) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir CH; alkoksi grup (örnegin, metoksi), (g) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir CH, alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve (i) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 C 1-6 alkil grupla (örnegin, metil) sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir; R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aroinatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil) veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup (örnegin, indazolil, benzotiazolil), bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (0) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CMS alkil grup (örnegin, metil, etil), ve ((1) bir C3_3 sikloalkil grup (örnegin, siklopropi1); X1 bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3, X] bir karbon atom oldugunda, bir hidrojen atom veya bir halojen atomdur (örnegin, bir Ilor atom), veya Xl bir azot atom oldugunda, mevcut degildir; ve Halka A asagidaki gibidir, û\ veya O\ bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir Ci_6 alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir okso grup, veya (2) bir 8-azabisiklo[3.2.1]oktan halka, bir 2,5-diazabisiklo[2.2. l]heptan halka veya bir 3-azabisiklo[3.1.0]heksan halka.
Bilesik (I) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM, alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 C 1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (0) bir fenoksi grup, (d) bir siklopropil grup, (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 fenil grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkoksi grup (örnegin, metoksi, tert-butoksi, tercihen bir Ci_3 alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir siklopropil grup, (iv) bir siklobutil grup, (v) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom) ve bir CH, alkoksi gruptan (örnegin, metoksi) seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (Vi) bir piridil grup, ve (Vii) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) bir siklopropil grup, bir siklobutil grup ve bir siklopentil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe (e) bir fenil grup, ve (d) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidrofuril grup ve bir pirrolidiriil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 fenil grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir siklopropil grup, (5) bir fenil grup, veya (6) bir azetidinil grup, bir pirrolidinil grup, bir piperidil grup, bir piperaZinil grup, bir morfolinil grup, bir 1,l-dioksidotiyomorfolinil grup, bir tetrahidropiranil grup, bir 3- bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (e) bir hidroksi grup, ((1) bir okso grup, (e) istege bagli olarak CM alkil grup(lar) (örnegin, metil) ile mono- veya di- sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (f) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir Ci_6 alkoksi grup (örnegin, metoksi), (g) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir tlor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH] alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir CM alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve (i) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 Ci_6 alkil grupla (örnegin, metil) sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir; R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir pirazolil grup, bir oksazolil grup, bir tiazolil grup, bir tiadiazolil grup, bir piridil grup, bir indazolil grup veya bir benzotiazolil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (0) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm, alkil grup (örnegin, metil, etil), ve ((1) bir siklopropil grup; Xi bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3, X1, bir karbon atom oldugunda, bir hidrojen atom veya bir halojen atomdur (örnegin, bir flor atom), veya Xl bir azot atom oldugunda, mevcut degildir; ve Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir Ci_6 alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir okso grup, veya (2) bir 8-azabisiklo[3.2.1]oktan halka, bir 2,5-diazabisiklo[2.2. l]heptan halka veya bir 3-azabisiklo[3.1.0]heksan halka.
Bilesik (I) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM, alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir siyano grup, (b) 1 ila 3 C 1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (0) bir fenoksi grup, (d) bir siklopropil grup, (e) bir pirazolil grup, (I) bir indazolil grup, ve (g) 1 ila 3 okso grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil (2) 1 ila 3 fenil grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci_3 alkoksi grup, (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atoin (örnegin, bir Ilor atom), (ii) bir siyano grup, (iii) bir siklopropil grup, (iv) bir siklobutil grup, (v) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom) ve bir CH, alkoksi gruptan (örnegin, metoksi) seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (Vi) bir piridil grup, ve (Vii) 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) bir siklopropil grup, bir siklobutil grup ve bir siklopentil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe (e) bir fenil grup, ve (d) bir tetrahidropiranil grup, bir oksetanil grup, bir tetrahidrofuril grup ve bir pirrolidiriil grup, bunlarin her biri 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 fenil grupla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir siklopropil grup, (5) bir fenil grup, veya (6) bir azetidinil grup, bir pirrolidinil grup, bir piperidil grup, bir piperaZinil grup, bir morfolinil grup, bir 1,l-dioksidotiyomorfolinil grup, bir tetrahidropiranil grup, bir 3- bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (e) bir hidroksi grup, ((1) bir okso grup, (e) CH, alkil grup(lar) (örnegin, metil) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (f) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil, izopropil) (i) bir hidroksi grup, ve (ii) bir Ci_6 alkoksi grup (örnegin, metoksi), (g) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir tlor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH] alkoksi grup (örnegin, metoksi, etoksi, izopropoksi), (li) bir CM alkoksi-karbonil grup (örnegin, metoksikarbonil), ve (i) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 Ci_6 alkil grupla (örnegin, metil) sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir; R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir pirazolil grup, bir oksazolil grup, bir tiazolil grup, bir tiadiazolil grup, bir piridil grup, bir indazolil grup veya bir benzotiazolil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (0) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm, alkil grup (örnegin, metil, etil), ve ((1) bir siklopropil grup; Xi bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3, X1, bir karbon atom oldugunda, bir hidrojen atom veya bir halojen atomdur (örnegin, bir flor atom) veya X1, bir azot atom oldugunda mevcut degildir; ve Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir Ci_6 alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir okso grup, veya (2) bir 8-azabisiklo[3.2.1]oktan halka, bir 2,5-diazabisiklo[2.2. l]heptan halka veya bir 3-azabisiklo[3.1.0]heksan halka.
Bilesik (I) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil), (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), ve (b) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidrofuril grup, veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üye1i monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, (d) bir C 1-6 alkil grup (Örnegin, metil), ve (e) bir C1-6 alkoksi grup (örnegin, metoksi); R2 asagidaki gibidir, (1) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.14 aril grup (örnegin, fenil), veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil (tercihen pirazolil, tiazolil)) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brorn atom), (b) bir C1-6 alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir C3_g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil); Xl bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (l) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CLG alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (b) bir tetrahidropiranil grup, ve (e) bir tetrahidrofuril grup, veya (2) bir azetidinil grup veya bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, ((1) bir C”, alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir Cm alkoksi grup (örnegin, metoksi); R2 asagidaki gibidir, (l) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, veya (2) bir pirazolil grup, bir tiazolil grup veya bir tiadiazolil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (21) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir CM alkil grup (Örnegin, metil), ve (e) bir siklopropil grup; Xl bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (I) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” ari] grup (örnegin, fenil), ve (b) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidrofuril grup, veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (b) bir siyano grup; R2 asagidaki gibidir, (1) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir (36.14 aril grup (örnegin, fenil), veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil (tercihen pirazolil, tiazolil)) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir C1_6 alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil); Xl bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, K/M veya k/N* Bilesik (I) olup, burada R1 asagidaki gibidir, (l) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (b) bir tetrahidropiranil grup, ve (e) bir tetrahidrofuril grup, veya (2) bir azetidinil grup veya bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (b) bir siyano grup; R2 asagidaki gibidir, (1) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, veya (2) bir pirazolil grup veya bir tiazolil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir C i_6 alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir siklopropil grup; X1 bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir Bilesik (I) olup, burada R1 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1-6 alkil grup (Örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir tlor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), ve (b) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidroiiiril grup, veya (2) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil); R2 asagidaki gibidir, (1) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (Örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil (tercihen pirazolil, tiazolil)) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir CM alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil); Xl bir karbon atom veya bir azot atoindur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, /N\ veva k/M Bilesik (l) olup, burada [Bilesik E-Z] R' asagidaki gibidir, (l) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak inono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (b) bir tetrahidropiranil grup, ve (e) bir tetrahidrofuril grup, veya (2) bir azetidinil grup veya bir pirrolidinil grup, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) sübstitüe edilir; R2 asagidaki gibidir, ( 1) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, veya (2) bir pirazolil grup veya bir tiazolil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir CH, alkil grup (örnegin, metil), ve (o) bir siklopropil grup; X1 bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, /N-\ veya bN\ Bilesik (I) olup, burada Rl asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom) (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, ((1) bir CH, alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir CH, alkoksi grup (örnegin, metoksi); R2 asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- Veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridildir (tercihen pirazolil, tiadiazolil, daha tercih edilen haliyle pirazolil)), (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir CH) alkil grup (örnegin, metil); XI bir karbon atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, [Bilesik F-Z] Bilesik (I) olup, burada Rl asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piirolidinil gruptur, (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, ((3) bir karbamoil grup, ((1) bir C”, alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir CM alkoksi grup (örnegin, 1net0ksi); R2 bir pirazolil grup veya bir tiadiazolil gruptur, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (21) bir halojen atoin (Örnegin, bir klor atom), ve (b) bir CH, alkil grup (Örnegin, metil), Xl bir karbon atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (I) olup, burada RI asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, pirrolidinil), (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (b) bir siyano grup; R2 asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil (tercihen pirazolil, tiadiazolil, daha tercih edilen haliyle pirazolil)), (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir C”, alkil grup (örnegin, metil); Xl bir karbon atoindur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (I) olup, burada R1 asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirrolidinil gruptur, (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (b) bir siyano grup; R2 asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirazolil gruptur, (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir C1-6 alkil grup (Örnegin, metil); Xl bir karbon atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (l) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH] alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), ve (b) bir indazolil grup, (2) 1 ila 3 C6.i4 aril grupla (Örnegin, fenil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm, alkoksi grup (tercihen bir C1_3 alkoksi grup (örnegin, metoksi)), (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), (iii) bir piridil grup, ve (iv) 1 ila 3 C1-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropil, siklopentil), (e) bir tetrahidropiranil grup ve bir tetrahidroûiril grup, ve ((1) bir C6.” aril grup (örnegin, fenil), (4) bir C3-3 sikloalkil grup (örnegin, siklopropil), veya (5) asagidakilerden seçilen '1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grup (örnegin, azetidinil, pirrolidinil, l, 1 -dioksidotiyomorfolinil, 3-0ksa-6-azabisiklo[3.1.1]heptil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (o) bir karbamoil grup, ((1) bir C1.6 alkil grup (örnegin, metil, izopropil) 1 ila 3 CH, alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, izopropil), (e) bir CM alkoksi grup (örnegin, metoksi), ve (I) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grup (örnegin, fenil), veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 CH, alkil grupla (örnegin, metil) sübstitüe edilinis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoina baglanir; R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir Hor atom), ve (b) bir Cm alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil), veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup (örnegin, benzotiazolil), bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (0) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkil grup (örnegin, metil), ve ((1) bir C3-g sikloalkil grup (örnegin, siklopropi1); Xl bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 Xl bir karbon atom oldugunda, bir hidrojen atom veya bir halojen atomdur (örnegin, bir flor atom) veya Xl bir azot atom oldugunda, mevcut degildir; ve Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), ve (b) bir Cm, alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 8-azabisiklo[3.2.1]oktan halka veya bir 2,5- diazabisiklo[2.2.1]heptan halka.
Bilesik (I) olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM, alkil grup (örnegin, metil, etil) (a) bir siklopropil grup, ve (b) bir indazolil grup, (2) 1 ila 3 fenil grupla (tercihen CH alkoksi grup (örnegin, metoksi)) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkoksi grup, (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di- sübstitüe edilmis bir amino grup (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, etil) (i) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (ii) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atoin) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, (iii) bir piridil grup, ve (iv) 1 ila 3 C 1-6 alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grup, (b) bir siklopropil grup, (0) bir siklopentil grup, (d) bir tetrahidropiranil grup, (e) bir tetrahidroiiiril grup, ve (I) bir fenil grup, (5) bir azetidinil grup, bir pirrolidinil grup, bir 1,l-dioksidotiyomorfolinil grup veya bir 3-oksa-6-azabisiklo[3.l.l]heptil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, ((1) 1 ila 3 C1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil, izopropil), (e) bir CM alkoksi grup (örnegin, metoksi), ve (f) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup, veya R] Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve 1 ila 3 CM, alkil grupla (örnegin, metil) istege bagli olarak ayrica sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir; R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (b) bir CH, alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir pirazolil grup, bir oksazolil grup, bir tiazolil grup, bir tiadiazolil grup, bir piridil grup veya bir benzotiazolil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom, bir brom atom), (b) bir siyano grup, (c) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grup (örnegin, metil), ve ((1) bir siklopropil grup; Xi bir karbon atom veya bir azot atomdur; R3 X' bir karbon atom oldugunda bir hidrojen atom veya bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), veya Xl bir azot atom oldugunda mevcut degildir; ve Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir (3) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), ve (b) bir Cm alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir 8-azabisiklo[3.2.1]0ktan halka veya bir 2,5- diazabisiklo[2.2.1]heptan halka.
Bilesik (I) olup, burada R1 asagidakilerden seçilen 1 ila 5 (tercihen 1 ila 3) sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil), (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (e) bir karbamoil grup, ve (d) 1 ila 3 C 1-6 alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil); R2 asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- Veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik gruptur (örnegin, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil (tercihen pirazolil, tiadiazolil, daha tercih edilen haliyle pirazolil)) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir CH) alkil grup (örnegin, metil); Xi bir karbon atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (I) olup, burada R1 asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirrolidinil gruptur, (a) bir halojen atom (Örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (0) bir karbamoil grup, ve (d) 1 ila 3 CH, alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1.6 alkil gruptur (örnegin, metil); R2 bir pirazolil grup, bir tiazolil grup, bir tiadiazolil grup veya bir piridil gruptur, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir C”, alkil grup (örnegin, meti1); Xl bir karbon atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (I) olup, burada R1 asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik gruptur (örnegin, pirrolidinil), (a) bir halojen atom (örnegin, bir Ilor atom), (b) bir siyano grup, (e) bir karbamoil grup, ((1) 1 ila 3 CH, alkoksi grupla (örnegin, metoksi) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir CM, alkoksi grup (örnegin, metoksi); R2 asagidaki gibidir, (l) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.” aril grup (örnegin, fenil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atoinla (örnegin, bir Ilor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1-6 alkil grup (Örnegin, metil), veya (2) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup (örnegin, pirazolil, tiadiazolil, piridil) (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir Ci-6 alkil grup (örnegin, inetil); Xl bir karbon atomdur; R3 bir hidrojen atomdur; ve Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (l) olup, burada Rl asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirrolidinil gruptur (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom), (b) bir siyano grup, (c) bir karbamoil grup, (d) 1 ila 3 CH, alkoksi grupla (örnegin, metoksi)istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1.6 alkil grup (örnegin, metil), ve (e) bir Cm alkoksi grup (örnegin, metoksi); R2 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grup (a) bir halojen atom (örnegin, bir flor atom, bir klor atom), ve (b) 1 ila 3 halojen atomla (örnegin, bir flor atom) istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH) alkil grup (örnegin, metil), veya (2) bir pirazolil grup, bir tiadiazolil grup veya bir piridil grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atom (örnegin, bir klor atom), ve (b) bir C i.6 alkil grup (örnegin, metil); Xi bir karbon atomdur; Halka A asagidaki gibidir, Bilesik (I) olup, asagidakilerden seçilir: karbonitril, karbonitril, il)karb0nil)p irrolidin-Z-karbonitril, N-benzil-N-(Z-floroetil)-4-(4-fenilpirimidin-S-i1)piperazin- l-karboksamid, karboksamid, karbonitril karbonitril il)karbonil)pirrolidin-2-karb0nitril Bilesik (I) bir tuz formunda oldugunda, bunlarin örnekleri arasinda metal tuzlar, bir amonyum tuzu, organik bazli tuzlar, organik olmayan asitle tuzlar, organik asitle tuzlar ve bazik veya asidik amino asitle tuzlar yer alir. Metal tuzun tercih edilen örnekleri arasinda alkali metal tuzlar, örnegin sodyum tuz ve potasyum tuz; toprak alkalin metal tuzlar, örnegin kalsiyum tuz, magnezyum tuz ve baryum tuz; ve bir alüminyum tuz yer alir. Organik bazli tuzun tercih edilen örnekleri arasinda trimetilamin, trietilamin, piridin, pikolin, 2,6-lutidin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, sikloheksilamin, disikloheksilamin ve N,N'- dibenziletilendiaminli tuzlar yer alir. Organik olmayan asitli tuzun tercih edilen örnekleri arasinda hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, sülfürik asit ve fosforik asitli tuzlar yer alir. Organik asitli tuzun tercih edilen örnekleri arasinda formik asit, asetik asit, trifloroasetik asit, ftalik asit, fumarik asit, oksalik asit, tartarik asit, maleik asit, sitrik asit, süksinik asit, malik asit, metansülfonik asit, benzensülfonik asit ve p-toluenesülfonik asitli tuzlar yer alir.
Bazik amino asitli tuzun tercih edilen örnekleri arasinda arginin, lizin ve ornitinli tuzlar yer alir. Asidik amino asitli tuzun tercih edilen örnekleri arasinda aspartik asit ve glutamik asitli tuzlar yer alir.
Bunlar arasinda, farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuz tercih edilir. Örnegin, bir bilesik bir asidik fonksiyonel gruba sahip oldugunda, bunlarin örnekleri arasinda organik olmayan tuzlar, örnegin alkali metal tuzlar (örnegin, sodyum tuz, potasyum tuz vs.), toprak alkalin metal tuzlar (örnegin, kalsiyum tuz, magnezyum tuz vs), amonyum tuz vs. yer alir, ve bir bilesik bir bazik fonksiyonel gruba sahip oldugunda, bunlarin örnekleri arasinda organik olmayan asitli tuzlar, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, sülfürik asit ve fosforik asit, ve organik asitli tuzlar, örnegin asetik asit, Italik asit, fumarik asit, oksalik asit, tartarik asit, maleik asit, sitrik asit, süksinik asit, metansülfonik asit, benzensülfonik asit ve p- toluensülfonik asit yer alir.
Bu bulusun bilesigi ve baslangiç bilesikleri kendiliginden bilinen bir usulle, örnegin, asagidaki semada gösterildigi gibi üretilebilir. Asagida, "oda sicakligi" genellikle 0 - 40°C anlamindadir ve, baska türlüsü belirtilmedikçe, semalarda açiklanan kimyasal formüllerde her bir sembol yukarida tanimlandigi gibidir. Formüllerde, her bir bilesik tuzlari içerir, ve bu tür tuz örnekleri arasinda bu bulusun bilesiginin tuzlarina benzer olanlar yer alir. her bir asamada elde edilen bilesik, reaksiyon karisimi olarak dogrudan veya bir sonraki reaksiyon için bir harn ürün olarak kullanilabilir. Bu ayrica geleneksel bir usulle bir reaksiyon karisimindan izole edilebilir, ve yeniden kristallesme, damitma ve kromatografi gibi bir ayirma yollariyla kolaylikla satlastirilabilir. Formülde bilesik piyasada satildiginda, piyasada satilan ürün ayrica dogrudan kullanilabilir. Formül (I)”de her bir halka, bir sübstitüente sahip oldugunda, karsilik gelen öncü ayrica benzer bir sübstitüente sahiptir.
Baslangiç bilesigi, bir amino grup, bir karboksil grup, bir hidroksi grup veya bir heterosiklik gruba sahip oldugunda, bu gruplar genellikle peptid kimyasinda kullanilan bir koruyucu grupla korunabilir. Reaksiyondan sonra gerektigi gibi koruyucu grubun giderilmesiyle, amaçlanan bilesik elde edilebilir. Koruma ve koruyucu grubu uzaklastirma, bilinen bir usule göre, örnegin, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Baski'”da, John Wiley ve Sons, gerçeklestirilebilir. Koruyucu grubun tercih edilen örnekleri arasinda bir tert-butilkarbamat grup, bir benzilkarbamat grup, bir benzil grup, bir metil grup, bir etil grup ve bir tert-butil yer LG] ila LG3 için "ayrilan grup" örnekleri arasinda bir halojen atoin (örnegin, bir Ilor atom, bir klor atom, bir brom atom, bir iyot atom vs.), CH, alkilsülfoniloksi (örnegin, metansülfoniloksi, etansülfoniloksi, tritlorometansülfoniloksi vs.) ve CH, alkilsülfonil (örnegin, metansülfonil, etansülfonil vs.) yer alir. Ilaveten, bir ayrilan gruba dönüstürebilen bir substituent, LGi - LG3”te kapsanir, ve arzu edilen bir asamada kendiliginden bilinen bir reaksiyona göre bir ayrilan gruba dönüstürülebilir. Örnegin, LGl - LG3 bir metilsülfanil grup oldugunda, oksidasyon reaksiyonuyla bir metansülfonil gruba dönüstürülür.
Asagidaki her bir asama, çözücü olmadan, veya baslangiç malzemesi bilesigini, reaksiyondan önce uygun bir çözücü içinde çözündürürerek veya süspansiyon halinde tutarak gerçeklestirilebilir. Bu durumda, çözücü tek basina kullanilabilir, veya bu çözücülerin iki veya daha fazla türü uygun bir oranda karistirilabilir ve kullanilabilir. Bu bulusun bilesiginin üretim usulü için kullanilan çözücünün spesifik örnekleri asagidakileri içerir. alkoller: metanol, etanol, l-propanol, 2-propanol, tert-butil alkol, tert-amil alkol, 2- metoksietanol vs. eterler: dietil eter, diizopropil eter, difenil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2- dimetoksietan vs. aromatik hidrokarbonlar: benzen, klorobenzen, toluen, ksilen vs. doymus hidrokarbonlar: sikloheksan, heksan vs. amidler: N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilasetamid, heksametilfosforik triamid, N- metilpirrolidon vs. halojenlenmis hidrokarbonlar: diklorometan, kloroform, karbon tetraklorür, 1,2-dikloroetan nitriller: asetonitril, propionitril vs. sülfoksitler: dimetilsülfoksit vs. organik bazlar: trietilamin, piridin, lutidin vs. asit anhidrürler: asetik anhidrür vs. organik asitler: formik asit, asetik asit, propiyonik asit, tritloroasetik asit, metansülfonik asit organik olmayan asitler: hidroklorik asit, süliîirik asit vs. esterler: metil asetat, etil asetat, butil asetat vs. ketonlar: aseton, metil etil keton vs.
Bu bulusun bilesiginin üretim usulü için kullanilan baz veya asit temizleyicinin spesifik örnekleri arasinda asagidakiler yer alir. organik olmayan bazlar: sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit vs. bazik tuzlar: sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, kalsiyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat vs. organik bazlar: trietilainin, diizopropiletilamin, tributilamin, sikloheksildimetilamin, piridin, lutidin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilpirrolidin, N- diazabisiklo[5.4.0]-7-undeken, imidazol vs. metal alkoksitler: sodyum metoksit, sodyum etoksit, potasyum tert-butoksit vs. alkali meta] hidrürler: sodyum hidrür, potasyum hidrür vs. metal amidler: sodyum amid, lityumdiizopropilamid, lityumheksametildisilazid vs. organik lityum reaktif maddeler: metillityum, n-butillityum, sec-butillityum, tert-butillityum Bu bulusun bilesiginin üretim usulü için kullanilan asit veya asit katalizörünün spesifik örnekleri arasinda asagidakiler yer alir. organik olmayan asitler: hidroklorik asit, sülûirik asit, nitrik asit, hidrobromik asit, fosforik organik asitler: asetik asit, trifloroasetik asit, oksalik asit, ftalik asit, ûimarik asit, taitarik asit, maleik asit, sitrik asit, süksinik asit, metansülfonik asit, p-toluensülfonik asit, 10- kamforsülfonik asit vs.
Lewis asit: boron triflorür eter kompleksi, çinko iyodür, susuz alüminyum klorür, susuz çinko Bilesik (I), Üretim usulü A“ya göre üretilebilir.
Baska türlüsü belirtilmedikçe, semalarda genel formüllerde her bir sembol yukarida tanimlandigi gibidir. Her bir Ra, bir hidrojen atom veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1.6 alkil gruptur. Her bir Ra, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grup oldugunda, iki Ra kombinasyon halinde istege bagli olarak 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan gibi bir halka olusturur. R4 istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir hidrokarbon grup, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosiklik grup veya bir hidrojen atomdur. X2 istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir karbon atom veya bir azot atomdur.
X3 bir oksijen atom veya bir sülfür atomdur.
R'”i için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis C .-6 alkil grup" örnekleri, Rl için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cm, alkil gruba" benzer olanlari içerir.
R4 için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon grup" ve "istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik grup" örnekleri arasinda RA, RA' veya RB' için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon grup" ve "istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik gruba" benzer olanlar yer alir.
X2 için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis karbon atomun" sübstitüent örnekleri arasinda R2 için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis aromatik heterosiklik grup" sübstitüentine benzer olanlar yer alir.
R2'H (3) 0 LGl R -B(OR )2 (4) R2 R1 R2 LG? _R3 veya RLMEJBF (5) LG2 -R3 (7) H (2) (5) (I) R4 / Asama A-4 o 02852 0 OH H2N~X21LR4 0 N” i N) Asama A-3 N; (8) (10) Bilesik (6) bilesik (2),nin bilesik (3),le, veya bilesik (2)”nin bilesik (4)`le, veya bilesik (2),nin bilesik (5)'le reaksiyona sokulmasiyla üretilebilir. Reaksiyon, bir asit katalizör, bir baz veya bir metal katalizör varliginda bilesik (2) ve bilesik (3), veya bilesik (2) ve bilesik (4), veya bilesik (2) ve bilesik (5) kullanilarak gerçeklestirilir. Asit katalizör örnekleri arasinda organik asitler yer alir. Asit katalizörü, beher l mol bilesik (2) için yaklasik 0.05 ila 2 mol olan bir miktarda kullanilir. Baz örnekleri arasinda bazik tuzlar, organik bazlar, alkali metal hidrürler ve organik lityum reaktif maddeler ye alir. Baz, beher l mol bilesik (2) için yaklasik 1 ila 20 mol olan bir miktarda kullanilir. Metal katalizör örnekleri arasinda palladyum bilesikler [örnegin: palladyum(ll) asetat, tetrakis(trifenilf0st`in)palladyum(0), diklorobis(trifenilfosfin)pa11adyum(ll), diklorobis(trietilfosfin)palladyum(ll), tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0), [l,1-bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropalladyumül), bir palladyum(II) asetat ve 1,1'-bis(difenilfosfino)ierrosen kompleksi] ve bakir bilesikler için yaklasik 0.000001 ila 10 mol olan bir miktarda kullanilir. Metal katalizör bir fosfin ligandla [örnegin: trifenilfosfin, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, tri-tert-butilfosfin ve tri-tert-butilfosfin tetrafloroborat] veya bir amin ligandla [örnegin: 8-metilkuinolin-l-ol, 1,10-f`enantrolin, 1,2-diaminosikloheksan ve N,N'-dimetil-l,2-etandiamin] birlikte kullanilabilir. Fosfin ligand veya amin ligand beher l mol bilesik (2) için yaklasik 0.0] ila 5 mol olan bir miktarda kullanilir. Bilesik (3), bilesik (4) veya bilesik (5) beher 1 mol bilesik (2) için yaklasik 0.8 ila 10 mol olan bir miktarda kullanilir. Reaksiyon bir metal katalizör kullanilarak gerçeklestirildiginde, reaksiyon tercihen bir baz varliginda gerçeklestirilir. Baz örnekleri arasinda organik olmayan bazlar ve bazik tuzlar yer alir. Baz, beher 1 mol bilesik (2) için yaklasik 1 ila 20 mol olan bir miktarda kullanilir. Reaksiyon, oksijene stabil olmayan bir metal katalizör kullanilarak gerçeklestirildiginde, örnegin, reaksiyon tercihen argon gazi ve azot gazi gibi inert gaz altinda gerçeklestirilir. Bu reaksiyon reaksiyona inert bir çözücü içinde avantajli sekilde gerçeklestirilir. Çözücü, reaksiyon devam ettigi sürece özellikle sinirli degildir. Bunlarin tercih edilen örnekleri arasinda alkoller, eterler, aromatik hidrokarbonlar, doymus hidrokarbonlar, ainidler, halojenlenmis hidrokarbonlar, nitriller, esterler, sülfoksitler, su ve bunlarin karisik çözücüleri yer alir. Reaksiyon süresi kullanilacak reaktif madde ve çözücü türüne bagli olarak degistiginde, bu genellikle 1 dakika ila 200 saattir. Reaksiyon sicakligi tercihen 0 ila 200°Cidir. Ilaveten, mikrodalga, reaksiyonu tesvik etmek için radyasyona tabi tutulabilir. Bilesik (2), bilesik (3), bilesik (4) ve bilesik (5) piyasada satilan ürün olabilir, veya ayrica kendiliginden bilinen bir usule veya buna benzer bir usule gore üretilebilir.
Bilesik (I), bilesik (6)”nin bilesik (7) ile reaksiyona sokulmasiyla üretilebilir. Reaksiyon Asama A-l”deki usulde oldugu gibi ayni sekilde gerçeklestirilir. Bilesik (7) piyasada satilan ürün olabilir, veya ayrica kendiliginden bilinen bir usule veya buna benzer bir usule göre üretilebilir.
Bilesik (6) olup, burada R2 asagidaki gibidir, Ayrica Asama A-3 ila Asama A-4”ün bir dizi reaksiyon asamasina göre bilesik (8)9den üretilebilir.
Bilesik (10), bilesik (8),in, bilesik (9) ile kondansasyona tabi tutulmasiyla üretilebilir.
Kondansasyon reaksiyonu bilesik (8) veya bunun bir reaktif türevinin bilesik (9) ile reaksiyona sokulmasiyla gerçeklestirilebilir. Reaktif türevin örnekleri arasinda asit halojenürler, örnegin asit klorürler ve asit bromürler; pirazol, imidazol ve benzotriazolle asit amidler; asetik asit, propiyonik asit ve butirik asitle karisik anhidrür; asit azidler; aktive edilmis esterler, örnegin dietoksifosforik asit ester, difenoksifosforik asit ester, p-nitrofenil ester, 2,4- dinitrofenil ester, siyanometil ester, pentaklorofenil ester, N-hidroksisüksinimidle bir ester, N-hidroksiftalimidle bir ester, l-hidroksibenzotriazolle bir ester, 6-kloro-1- hidroksibenzotriazolle bir ester ve 1-hidroksi-1H-2-piridonla bir ester; ve aktive edilmis tiyo esterler, örnegin 2-piridiltiyo ester ve 2-benzotiazoliltiy0 ester ye alir. Alternatif olarak, reaktif türevin kullanimi yerine, bilesik (8), uygun bir kondanse edici madde varliginda bilesik (9) ile dogrudan reaksiyona sokulabilir. Kondanse edici madde örnekleri arasinda N,N'-di-sübstitüeli karbodiimidler, örnegin N,N`-disikloheksil karbodiimid ve l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)karbodiimid (WSC) hidroklorür; ve azolidler, örnegin N,N'- karbonildiimidazol; dehidratlayici maddeler, örnegin N-etoksikarbonil-2-et0ksi-1,2- dihidrokuinolin, fosfor oksiklorür ve alkoksi asetilen; 2-halojen0 piridinyum tuzlar, örnegin 2-klorometilpiridinyum iyodür ve Z-Horo-l-metilpiridinyum iyodür; fosforilsiyanürler, Örnegin dietilfosforilsiyanür; 2-(7-a2abenzotriazol- l-il)- l , 1,3,3- tetrametiluronyumheksaflorofosfat (HATU) ve O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrainetiluronyumtetratloroborat (TATU) yer alir. Reaksiyonun, bir kondanse edici madde kullanilarak bilesik (8),in bir reaktif türeviyle devam ettigi kabul edilir. Bilesik (9) veya bunun bir reaktif türevi genellikle beher 1 mol bilesik (8) için yaklasik 0.8 ila 5 mol olan bir miktarda kullanilir. Bu reaksiyon, reaksiyona inert bir çözücü içinde avantajli sekilde gerçeklestirilebilir. Çözücü, reaksiyon devam ettigi sürece özellikle sinirli degildir. Bunlarin tercih edilen örnekleri arasinda eterler, aromatik hidrokarbonlar, doymus hidrokarbonlar, amidler, halojenlenmis hidrokarbonlar, nitriller, sülfoksitler, aromatik organik bazlar ve bunlarin karisik çözücüsü yer alir. Ilaveten, bir asidik madde, reaksiyona bagli olarak olusturuldugunda, reaksiyon, asidik maddenin, reaksiyon sisteminden giderilmesi için bir asit temizleyici varliginda gerçeklestirilebilir. Asit temizleyici örnekleri arasinda bazik tuzlar ve organik bazlar yer alir. ilaveten, örnegin, bazik tuzlar ve organik bazlar reaksiyonu tesvik etmek için ayrica kullanilabilir. Reaksiyon süresi kullanilacak reaktif madde ve çözücü türüne bagli olarak degistiginde, bu, genellikle 1 dakika ila 72 saattir. Reaksiyon sicakligi tercihen 0 ila 100°CSdir. Bilesik (8) ve bilesik (9) piyasada satilan ürün olabilir, veya ayrica kendiliginden bilinen bir usule göre veya buna benzer bir usule göre üretilebilir.
Bilesik (6), bilesik (10),un, bir asit veya bir dehidratlayici maddeyle islemden geçirilmesiyle üretilebilir. Asit örnekleri arasinda organik asitler ve organik olmayan asitler yer alir. Asit, beher 1 mol bilesik (10) için yaklasik 1 ila 50 mol olan bir miktarda kullanilir. Dehidratlayici madde örnekleri arasinda fosfor oksiklorür ve metil karbamat-N-(trietilamonyum sülfonil) (Burgess reaktif maddesi) yer alir. Dehidratlayici madde, beher l mol bilesik (10) için yaklasik 1 ila 10 mol olan bir miktarda kullanilir. Arzu edildiginde, reaksiyon ayrica bir sülfitleyici madde varliginda gerçeklestirilebilir. Sülfitleyici madde örnekleri arasinda 2,4- bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disülfit (Lawesson reaktif maddesi) yer alir.
Sülfitleyici madde beher 1 mol bilesik (10) için yaklasik 1 ila `10 mol olan bir miktarda kullanilir. Bu reaksiyon reaksiyona inert bir çözücü içinde avantajli sekilde gerçeklestirilebilir. Çözücü, reaksiyon devam ettigi sürece özellikle sinirli degildir. Bunlarin tercih edilen örnekleri arasinda eterler, aromatik hidrokarbonlar, doymus hidrokarbonlar, amidler, halojenlenmis hidrokarbonlar, nitriller, sülfoksitler, aromatik organik bazlar ve bunlarin karisik çözücüsü yer alir. Ilaveten, bir asidik madde, reaksiyona bagli olarak olusturuldugunda, reaksiyon, asidik madde reaksiyon sisteminden gidermek için bir asit temizleyici varliginda gerçeklestirilebilir. Asit temizleyici örnekleri arasinda bazik tuzlar ve organik bazlar yer alir. Ilaveten, örnegin, bazik tuzlar ve organik bazlar reaksiyonu tesvik etmek için ayrica kullanilabilir. Reaksiyon süresi kullanilacak reaktif madde ve çözücü türüne bagli olarak degistiginde, bu, genellikle 1 dakika ila 72 saattir. Reaksiyon sicakligi tercihen 0 ila 150°C7dir.
Bilesik (I)”de, örnegin, bilesik (Ic), asagida açiklanan Üretim usulü B,ye göre bilesik (Ia)°dan ayrica üretilebilir. Ilaveten, bilesik (l)°de, örnegin, bilesik (Ie), asagida açiklanan Üretim usulü Bsye göre bilesik (Id),den ayrica üretilebilir.
R5 ve Rsîn her biri istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir hidrokarbon gruptur.
R6 ve R7°nin her biri bir hidrojen atom, bir CHO alkil grup, bir (32-10 alkenil grup, bir C3_10 sikloalkil grup, bir CHO sikloalkenil grup, bir C6,” aril grup, bir C7,14 aralkil grup, bir C8,” arilalkenil grup veya bir heterosiklik grup (örnegin, bir aromatik heterosiklik grup, bir aroinatik olmayan heterosiklik grup), bunlarin her biri istege bagli olarak sübstitüe edilir, veya açil gruptur, veya R6 ve R7 kombinasyon halinde istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heterosiklik grubu istege bagli olarak olusturur.
A1 istege bagli olarak ayrica sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak köprülü bir piperidin halkadir, ve A2 istege bagli olarak ayrica sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak köprülü bir piperazin halkadir.
Halka A[ ve Halka A2 ikame edilebilir pozisyonda(pozisy0nlarda) istege bagli olarak 1 ila 5 (tercihen 1 ila 3) sübstitüente sahiptir. Sübstitüent örnekleri arasinda yukarida belirtilen Sübstitüent Grubu Baden seçilen sübstitüentler yer alir. Sübstitüentlerin sayisi çogul oldugunda, ilgili sübstitüentler ayni veya farkli olabilir.
R5 veya R8 için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon grup" örnekleri arasinda RA, RA' veya RB' için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon grubuna" benzer olanlar yer alir.
R6 veya R7 için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon grup" ve "istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik grup" örnekleri arasinda RA, RA` veya RB' için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon grup" ve "istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik gruba" benzer olanlar yer alir.
Koinbinasyon halinde R6 ve R7 ile olusturulan "istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik grup" örnekleri arasinda RA, RA' veya RE` için "istege bagli olarak sübstitüe edilmis heterosiklik gruba" benzer olanlar yer alir.
R5 H L R6' N" R7 R5 ii .
R5 il . N› R1 OH (Asama B-l) Bilesik (Ib), bilesik (Ia)”nin hidrolize tabi tutulmasiyla üretilebilir. Hidroliz reaksiyonu, genellikle bir hidroliz reaksiyonu için kullanilan bir reaksiyon kosulu altinda bir organik olmayan baz veya bir organik olmayan asit kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bu, kendiliginden bilinen bir usule göre, örnegin, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Baski'”da, Wiley- gerçeklestirilebilir.
Bilesik (Ic), bilesik (Ib)7nin bilesik (11) ile kondansasyona tabi tutulmasiyla üretilebilir.
Reaksiyon, Asama A-3”teki usuldekiyle ayni sekilde gerçeklestirilir. Bilesik (ll) piyasada satilan ürün olabilir, veya ayrica kendiliginden bilinen bir usule göre veya buna benzer bir usule göre üretilebilir.
Bilesik (12), bilesik (ld)`nin karbamat grubunun giderilmesiyle üretilebilir. Karbamat grubun giderilmesi, kendiliginden bilinen bir usule göre, örnegin, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Baski“da, Wiley-Interscience (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, açiklanan usule göre gerçeklestirilebilir. kondansasyona tabi tutulmasiyla üretilebilir.
Bilesik (12), bilesik (13) ile kondanse edildiginde, reaksiyon, Asama A-33teki usuldekiyle Bilesik (12), bilesik (11) ile kondanse edildiginde, reaksiyon, bilesik (12),nin reaktif türevinin, bilesik (11) ile reaksiyona sokulmasiyla, uygun bir kondanse edici madde varliginda, bilesik (12)”nin bilesik (11) ile dogrudan reaksiyona sokulmasiyla gerçeklestirilir.
Reaktif türev örnekleri arasinda imidazolle karboksamid yer alir. Kondanse edici madde örnekleri arasinda fosgenler, örnegin fosgen ve trifosgen, ve azolidler, örnegin N,N'- karbonildiimidazol yer alir. Reaksiyonun, bir kondanse edici madde kullanilarak bilesik (12)`nin bir reaktif türeviyle ilerledigi kabul edilir. Bilesik (11) veya bunun bir reaktif türevi genellikle beher 1 mol bilesik (12) için yaklasik 0.8 ila 5 mol olan bir miktarda kullanilir. Bu reaksiyon reaksiyona inert bir çözücü içinde avantajli sekilde gerçeklestirilebilir. Çözücü, reaksiyon devam ettigi sürece özellikle sinirli degildir. Bunlarin tercih edilen örnekleri arasinda eterler, aromatik hidrokarbonlar, doymus hidrokarbonlar, amidler, halojenlenmis hidrokarbonlar, nitriller, sülfoksitler, aromatik organik bazlar ve bunlarin karisik çözücüsü yer alir. ilaveten, bir asidik madde, reaksiyona göre olusturuldugunda, reaksiyon, asidik maddeyi reaksiyon sisteminden gidermek için bir asit temizleyici varliginda gerçeklestirilebilir. Asit temizleyici örnekleri arasinda bazik tuzlar ve organik bazlar yer alir.
Ilaveten, örnegin, bazik tuzlar ve organik bazlar ayrica reaksiyonu tesvik etmek için kullanilabilir. Reaksiyon süresi kullanilacak reaktif madde ve çözücü türüne bagli olarak degistiginde, bu, genellikle 1 dakika ila 72 saattir. Reaksiyon sicakligi tercihen 0 ila 100°C oldugunda. Bilesik (13) piyasada satilan ürün olabilir, veya ayrica kendiliginden bilinen bir usule veya buna benzer bir usule göre üretilebilir.
Bilesik (I) için baslangiç bilesigi ve/veya ara madde üretimi bir tuz olusturabilir. Tuz, reaksiyon gerçeklestirilebildigi sürece, özellikle sinirli degildir, bunlarin örnekleri arasinda bilesik (I) ile istege bagli olarak olusturulan tuzlara benzer olanlar yer alir.
Bilesik (I)”in konfigürasyon izomerleri (E, Z formlari) için oldugu gibi, bunlar, izomerizasyon, örnegin, saf bir bilesigi elde etmek için ekstraksiyon, yeniden kristallesme, damitma ve kromatografi gibi geleneksel bir ayirma yollarina göre meydana geldiginde, izole edilebilir ve saIlastirilabilir. Ilaveten, karsilik gelen saf izomer, Jikken Kagaku Kouza (Courses in Deneysel Chemistry) 14 (The Chemical Society of Japan ed.), sayfa 251 ila 253, 4. Baski Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), sayfa 273 ila 274,te açiklanan usule veya buna benzer bir usule göre, isitma, bir asit katalizörü, bir geçis metali kompleksi, bir metal katalizörü, bir radikal katalizör, isik irradyasyonu veya kuvvetli bir baz katalizörü kullanilarak bir çift bagin izomerize edilmesiyle elde edilebilir.
Bilesik (I), bir sübstitüentin türüne bagli olarak bir stereoizomer içerir, ve her bir stereoizomer ve bunun bir karisimi, bu bulusta kapsanmaktadir.
Bilesik (1) bir hidrat olabilir veya bir hidrat olmayabilir.
Arzu edildiginde, bilesik (l), koruyucu grubu uzaklastirma reaksiyonu, açilasyon reaksiyonu, alkilasyon reaksiyonu, hidrojenasyon reaksiyonu, oksidasyon reaksiyon, indirgeme reaksiyonu, karbon zincir uzatmasinin reaksiyonu, sübstitüent degisim reaksiyonunun tek olarak veya bunun iki veya daha fazlasinin kombinasyon halinde gerçeklestirilmesiyle sentezlenebilir.
Amaçlanan ürün yukarida belirtilen reaksiyonla bir serbest form olarak elde edildiginde, bu, geleneksel bir usule göre bir tuza dönüstürülebilir, veya amaçlanan ürün, bir tuz olarak elde edildiginde, bu, bir serbest forma veya geleneksel bir usule göre baska tuza dönüstürülebilir.
Bu sekilde elde edilen bilesik (l) ayrica faz transferi, konsantrasyon, çözücü ekstraksiyonu, damitma, kristallesme, yeniden kristallesme ve kromatografi gibi bilinen bir usule göre bir reaksiyon karisimindan izole edilebilir ve saflastirilabilir.
Bilesik (I), bir konfigürasyonel izomer, bir diastereoiner ve bir conforiner içerdiginde, arzu edilirse, her biri, yukarida belirtilen ayirma ve saflastirma usullerine göre izole edilebilir.
Ilaveten, bilesik (I) resemik oldugunda, d-form ve l-form, geleneksel bir optik çözünürlüge göre izole edilebilir.
Yukarida belirtilen reaksiyonlarin her birinde, bilesik, bir amino grup, bir hidroksi grup veya bir karboksil grup gibi bir fonksiyonel gruba sahip oldugunda, reaksiyon, after genellikle peptid kimyasinda kullanilan bir koruyucu grubun, bu gruplara katilmasindan sonra gerçeklestirilebilir. Reaksiyondan sonra gerektigi gibi koruyucu grubun giderilmesiyle, amaçlanan bilesik elde edilebilir.
Koruyucu grup örnekleri arasinda formil, CH,- alkil-karbonil (örnegin, asetil, propionil vs.), fenilkarbonil, CH, alkoksi-karbonil (örnegin, metoksikarbonil, etoksikarbonil vs.), feniloksikarbonil, C7-io aralkiloksi-karbonil (örnegin, benziloksikarbonil vs.), tritil ve ftaloil yer alir, bunlarin her biri istege bagli olarak sübstitüe edilir. Sübstitüent örnekleri arasinda bir halojen atom (örnegin, flor, klor, brom, iyot vs.), CH, alkil-karbonil (örnegin, asetil, propionil, valeril vs.) ve nitro yer alir. Sübstitüentlerin sayisi, örnegin, 1 ila 3”tür.
Koruyucu grubun giderilme usulü kendiliginden bilinen bir usule göre, ve örnegin, asit, baz, ultraviyole isinlar, hidrazin, fenilhidrazin, sodyum N-metilditiyokarbamat, tetrabutilamonyum florür, palladyum asetatin kullanildigi bir usule göre gerçeklestirilebilir ve bir indirgeme usulü kullanilabilir.
Bu sekilde elde edilen bilesik (I), bunun baska reaksiyon ara maddesi ve bunun baslangiç bilesikleri, bir reaksiyon karisimindan kendiliginden bilinen bir usule göre, örnegin, ekstraksiyon, konsantrasyon, nötralizasyon, filtrasyon, damitma, yeniden kristallesme, kolon kromatografisi, ince tabaka kromatograf'isi, preparatif yüksek performansli sivi kromatografisi (preparatif HPLC) ve orta-basinçli preparatif sivi kromatografîsine (orta- basinçli preparatif LC) göre izole edilebilir ve saflastirilabilir.
Bilesik (1)”in bir tuzu, kendiliginden bilinen bir usule göre üretilebilir. Örnegin, bilesik (1), bir bazik bilesik oldugunda, bu, bir organik olmayan asit veya organik asidin ilave edilmesiyle, veya bilesik (I), bir asidik bilesik oldugunda, bir organik baz veya organik olmayan bazin ilave edilmesiyle üretilebilir.
Bilesik (1) bir optik izomer içerdiginde, her bir optik izomer ve bunun bir karisimi bu bulusun kapsaminda yer alir, ve bu izomerler, optik çözünürlüge tabi tutulabilir veya arzu edilirse, kendiliginden bilinen bir usule göre, sirasiyla üretilebilir.
Bilesik (1), bir konfigürasyonel izomer, bir diastereomer veya bir konformer içerdiginde, her biri, arzu edilirse, yukarida belirtilen ayirma ve saflastirma usullerine izole edilebilir.
Ilaveten, bilesik (I), resemik oldugunda, S-form ve R-form, geleneksel bir optik çözünürlüge göre izole edilebilir.
Bilesik (I) contains bir stereoizomer içerdiginde, her bir izomer ve bunun bir karisimi, bu bulusta kapsanmaktadir.
Bilesik (1), bir ön-ilaç olabilir, ve bilesik (1)”in ön-ilaci ile, in vi'vo fizyolojik kosullar altinda, bir enzim, gastrik asit, vs. ile bir reaksiyonun bir sonucu olarak bilesik (I),e dönüstürülen bir bilesige, dolayisiyla bilesik (I),i dönüstürmek için enzimatik oksidasyon, indirgeme, hidroliz vsfye tabi tutulan bir bilesige ve bilesik (I)`e dönüstürmek için gastrik asit, vs.ile hidrolize tabi tutulan bir bilesige atifta bulunulur.
Bilesik (1) için ön-ilaç örnekleri arasinda asagidakiler yer alir: (1) bilesik (Dide bir amino grubun, açilasyon, alkilasyon veya fosforilasyona tabi tutulmasiyla elde edilen bir bilesik (örnegin, bilesik (Dide bir amino grubun, eikosanoilasyon, alanilasyon, pentilaminokarbonilasyon, (5-metil-2-0kso-l,3- dioksolen-4-il)metoksikarbonilasy0n, tetrahidrofurilasyon, pirrolidilmetilation, pivaloiloksimetilation, tert-butilation, etoksikarbonilasyon, tert-butoksikarbonilasyon, asetilasyon veya sik10pr0pilkarbonilasyona tabi tutulmasiyla elde edilen bir bilesik); (2) bilesik (I),de bir hidroksi grubun açilasyon, alkilasyon, fosforilasyon veya borasyona tabi tutulmasiyla elde edilen bir bilesik (örnegin, bilesik (I)°de bir hidroksi grubun asetilasyon, palmitoilasyon, propanoilasyon, pivaloilasyon, süksinilasyon, fumarilasyon, alanilasyon veya dimetilaminometilkarbonilasyona tabi tutulmasiyla elde edilen bir bilesik); (3) bilesik (l),de bir karboksil grubun, esterlesme veya amidasyona tabi tutulmasiyla elde edilen bir bilesik (örnegin, bilesik (l),de bir karboksil grubun etil esterlesme, fenil esterlesme, karboksimetil esterlesme, dimetilaminometil esterlesme, pivaloiloksimetil esterlesme, etoksikarboniloksietil esterlesme, ftalidil esterlesme, (5- metil-Z-okso-l ,3-dioksolen-4-il)metil esterlesme, sikloheksiloksikarboniletil esterlesme veya metilamidasyona tabi tutulmasiyla elde edilen bir bilesik), Bu bilesiklerin herhangi biri, kendiliginden bilinen bir usule göre bilesik (l),den üretilebilir.
Bilesik (I)*in bir ön-ilaci ayrica "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Cilt 7, Design of Molecules, sayfa 163-198”de, HIROKAWA SHOTEN (1990) tarafindan yayinlanmistir, açiklanan fizyolojik kosullar altinda bilesik (l),e dönüstürülen bir ön-ilaç olabilir.
Bu tarifnamede, bilesik (I) ve bunun bir ön-ilaci bazen topluca "bu bulusun bilesigi" olarak kisaltilir.
Bilesik (I), optik izomer, stereoizomer, pozisyonel izomer ve rotamer gibi izomerlere sahip oldugunda, bu tür izomerler ve bunun bir karisimi ayrica bilesik (I)”de kapsanmaktadir. Örnegin, bilesik (1) Optik izomerlere sahip oldugunda, bu bilesikten çözündürülen bir optik izomer ayrica bilesik (I),de kapsanmaktadir. Bu izomerler, kendilignden bilinen sentez usulleri veya ayirma usullerine göre (örnegin, konsantrasyon, çözücü ekstraksiyon, kolon kromatografisi, yeniden kristallesme, vs.) bir tekli ürün olarak elde edilebilir.
Bilesik (1), bir kristal olabilir, ve hem bir tekli kristal form hem kristal formlarin bir karisimi bilesik (I)7de kapsanmaktadir. Kristal, kendiliginden bilinen bir kristallesme usulüne göre kristallestirilerek üretilebilir.
Bilesik (I) bir hidrat, bir non-hidrat, bir solvat veya bir non-solvat olabilir.
Bilesik (I) ayrica bir döteryum dönüsüm formunu kapsayabilir, burada [H, 2H (D)'ye dönüstürülür.
Bilesik (l), farmasötik olarak kabul edilebilen bir yardimci-kristal veya bunun bir tuzu olabilir. Yardimci-kristal veya bunun bir tuzu, her biri farkli fiziksel özelliklere (örnegin, yapi, erime noktasi, erime isisi, higroskopisite, çözünürlük ve stabilite vs.) sahip olan oda sicakliginda iki veya daha fazla özel katiyla olusturulan bir kristalize madde anlamindadir.
Yardimci-kristal veya bunun bir tuzu, kendiliginden bilinen bir yardimci-kristallestirme usulüne göre üretilebilir.
Bilesik (I) ayrica bir PET izleyici olarak kullanilabilir.
Bu bulusun bilesigi düsük toksisiteye sahiptir, ve memelilerde (örnegin, insan, fare, siçan, tavsan, köpek, kedi, bovin, at, domuz, maymun), asagida belirtilen çesitli hastaliklarin profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak, oldugu gibi veya farmakolojik olarak kabul edilebilen bir tasiyici vs. ile karistirilarak bir farmasötik bilesim formunda kullanilabilir.
Farmakolojik olarak kabul edilebilen tasiyicilar olarak, preparasyon malzemeleri seklinde geleneksel sekilde kullanilan çesitli organik veya organik olmayan tasiyici maddeleri kullanilabilir. Bunlar, kati preparasyonlar için eksipiyan, kayganlastirici, baglayici ve parçalayici, veya sivi preparasyonlar için çözücü, çözündürücü madde, süspansiyon halinde tutucu madde, izotonisite maddesi, tampon ve sakinlestirici madde olarak dahil edilebilir, ve preparasyon katki maddesi, örnegin koruyucu, antioksidan, renklendirici, tatlandirici madde gerektigi gibi ilave edilebilir. eksipiyanin tercih edilen örnekleri arasinda laktoz, sükroz, D-mannitol, D-sorbitol, nisasta, jelatinlenmis nisasta, dekstrin, kristalize selüloz, düsük-sübstitüeli hidroksipropilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz, arap sakizi, pullulan, hafif susuz silisik asit, sentez alüminyum silikat ve magnezyum alümino metasilikat yer alir.
Kayganlastiricinin tercih edilen örnekleri arasinda magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk ve kolloidal silika yer alir.
Baglayicinin tercih edilen örnekleri arasinda jelatinlenmis nisasta, sükroz, gelatin, arap sakizi, metilselüloz, karboksimetilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz, kristalize selüloz, sükroz, D-mannitol, trehaloz, dekstrin, pullulan, hidroksipropilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz ve polivinilpirrolidon yer alir.
Parçalayicinin tercih edilen örnekleri arasinda laktoz, sükroz, nisasta, karboksimetilselüloz, kalsiyum karboksimetilselüloz, kroskarinelloz sodyum, sodyum karboksimetil nisasta, hafif susuz silisik asit ve düsük-sübstitüeli hidroksipropilselüloz yer alir. Çözücünün tercih edilen örnekleri arasinda enjeksiyon için su, fizyolojik tuzlu su, Ringer çözletisi, alkol, propilen glikol, polietilen glikol, susam yagi, misir yagi, zeytinyagi ve pamuk tohumu yagi yer alir. Çözündürücü maddelerin tercih edilen örnekleri arasinda polietilen glikol, propilen glikol, D- mannitol, trehaloz, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, sodyum karbonat, sodyum sitrat, sodyum salisilat ve sodyum asetat yer alir.
Süspansiyon halinde tutucu maddenin tercih edilen örnekleri arasinda yüzey aktif maddeler, örnegin steariltrietanolamin, sodyum lauril sülfat, lauril aminopropiyonat, lesitin, benzalkonyum klorür, benzetonyum klorür ve gliserol monostearat; hidrofilik polimerler, örnegin polivinil alkol, polivinilpirrolidon, sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksimetilselüloz, hidroksietilselüloz ve hidroksipropilselüloz; polisorbatlar, ve polioksietilenle hidrojenlenmis kastor yagi yer alir.
Izotonisit maddenin tercih edilen örnekleri arasinda sodyum klorür, gliserol, D-mannitol, D- sorbitol ve glukoz yer alir.
Tamponun tercih edilen örnekleri arasinda fosfat, asetat, karbonat ve sitrat gibi tamponlar yer Sakinlestirici maddenin örnekleri arasinda benzil alkol yer alir.
Koruyucu maddenin örnekleri arasinda p-oksibenzoatlar, klorobutanol, benzil alkol, fenetil alkol, dehidroasetik asit ve sorbik asit yer alir.
Antioksidanin tercih edilen örnekleri arasinda sülfit ve askorbat yer alir.
Renklendirici tercih edilen örnekleri arasinda sulu suda-çözünen gida katran renkleri (örnegin, gida renkleri, örnegin Gida Rengi Kirmizi No. 2 ve 3, Gida Rengi Sari No. 4 ve 5 ve Gida Rengi Mavi No. 1 ve 2), suda çözünmeyen lake boyalar (örnegin, yukarida belirtilen suda-çözünen gida katran renginin alüminyum tuzu) ve dogal boyalar (örnegin, ß-karoten, klorofil, ferrik oksit kirmizisi) yer alir.
Tatlandirici maddenin tercih edilen örnekleri arasinda sakarin sodyum, dipotasyum glisirhizinat, aspartam ve stevia yer alir.
Farmasötik bilesimin dozaj form örnekleri arasinda oral preparasyonlar, örnegin tablet (seker kaplamali tablet, film kaplamali tablet, dil-alti tablet, agizda parçalanan tablet dahil olmak üzere), kapsüller (yumusak kapsül, mikrokapsül dahil olinak üzere), granül, toz, tros, surup, emülsiyon, süspansiyon ve filmler (örnegin, agizda parçalanan filmler); ve parenteral maddeler, örnegin enjeksiyon (örnegin, subkütanöz enjeksiyon, intravenöz enjeksiyon, kas içi enjeksiyon, intraperitoneal enjeksiyon, damla inlîizyon), harici preparasyonlar (Örnegin, dermal preparasyon, merhem), süppozituar (örnegin, rektal süppozituar, vajinal süppozituar), pellet, nazal preparasyon, pulmoner preparasyon (inhalan) ve göz damlasi yer alir.
Bunlar agizdan veya parenteral olarak (örnegin, topical olarak, rektal olarak, intravenöz olarak uygulanir) güvenli sekilde uygulanabilir.
Bu preparasyonlar, bir hemen salim preparasyonu ve bir sürekli salim preparasyonu gibi bir salim kontrol preparasyonu (örnegin, sürekli salim mikrokapsülü) olabilir.
Farmasötik bilesim, farmasötik formülasyon sahasinda geleneksel olarak kullanilan bir usule, örnegin, Japon Farmakopesinde açiklanan usule göre üretilebilir.
Farmasötik bilesimde bu bulusun bilesiginin içerigi, bu bulusun bilesiginin dozaj formu ve dozuna bagli olarak degisirken, bu, örnegin, yaklasik agirlikça %01 ila %lOOldür.
Bir oral preparasyonun üretimi sirasinda, kaplama, tadi maskeleme, enterik özellik veya dayaniklilik amaci için gerektigi gibi uygulanabilir.
Kaplama için kullanilacak kaplama baz örnekleri arasinda seker kaplama baz, suda-çözünen film kaplama baz, enterik film kaplama baz ve sürekli salim film kaplama bazi yer alir.
Seker kaplama bazi olarak, sükroz kullanilir. Bundan baska, one veya more kinds selected from talk, çökeltilmis kalsiyum karbonat, jelatin, arap sakizi, pullulan ve karnauba mumu kombinasyon halinde kullanilabilir.
Suda-çözünen film kaplama baz örnekleri arasinda selüloz polimerler, örnegin, hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, hidroksietil selüloz, metilhidroksietil selüloz vs.; sentetik polimerler, örnegin, polivinilasetal dietilaminoasetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E Enterik film kaplama baz örnekleri arasinda selüloz polimerler, örnegin hidroksipropilmetil selüloz ftalat, hidroksipropilmetil selüloz asetat süksinat, karboksimetiletil selüloz, selüloz asetat fralat vs; akrilik polimerler, örnegin metakrilik asit kopolimer L [Eudragit L (ticari ad)], metakrilik asit kopolimer LD [Eudragit L-30D55 (ticari ad)], metakrilik asit kopolimer S [Eudragit S (ticari ad)] vs.; ve dogal olarak olusan maddeler, örnegin sellak vs. yer alir.
Sürekli salim film kaplama baz örnekleri arasinda selüloz polimerler, örnegin etil selüloz vs., ve akrilik polimerler örnegin, aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (ticari ad)], etil akrilat-metil metakrilat kopolimer süspansiyon [Eudragit NE (ticari ad)] vs. örnekleri yer Yukarida belirtilen kaplama bazlar, bunun uygun oranlarda iki veya daha fazla türünün karistirilmasindan sonra kullanilabilir. Kaplama için, örnegin, bir isik siperli madde, örnegin titanyum oksit ve kirmizi ferrik oksit kullanilabilir.
Bu bulusun bilesigi, düsük toksisite (örnegin, acute toksisite, kronic toksisite, genetik toksisite, üretici toksisite, kardiyotoksisite, karsinojenisite) ve birkaç yan etki gösterir.
Dolayisiyla, bu, bir memelide (örnegin, insan, bovin, at, köpek, kedi, maymun, fare, siçan) çesitli hastaliklar profilaksisi veya tedavisi veya bir teshisi için bir madde olarak kullanilabilir.
Bu bulusun bilesigi, üstün bir CH24H inhibitör etkiye sahiptir ve sinir hücresi ölümü, Aß artisi ve intraserebral enflamasyonu bastirabilir.
Uygun olarak, bu bulusun bilesigi, CH24H”nin artmis fonksiyonuyla ilgili hastaliklarin, örnegin, nörodejeneratif hastaligin profilaksisi, semptomlarinin gelisimi, ilerlemesinin bastirilmasi veya tedavisi için yararlidir.
Bu tarifnamede, "nörodejeneratif hastalik" nöral dokularin denatürasyonuyla iliskili bir hastalik anlamindadir.
Nörodejeneratif hastaligin spesifik örnekleri arasinda Alzheimer hastaligi, hafif bilissel bozukluk, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz, travmatik beyin hasari, serebral enfarktüs ve glokom yer alir.
Ilaveten, bu bulusun bilesigi, CH24H,nin artmis fonksiyonuyla ilgili hastaliklarin, örnegin, epilepsi, sizofreni ve spazmin profilaksisi, semptomlarinin gelisimi, ilerlemesinin bastirilmasi Bu bulusun bilesiginin dozu, uygulama sujesi, uygulama yolu, hedef hastalik, semptomlar, vsfye bagli olarak degisir. Örnegin, bir yetiskin hastaya (Vücut agirligi 60 kg) agizdan uygulandiginda, bunun dozu, beher doz için yaklasik 0.01 ila 100 mg/kg Vücut agirligi, beher doz için tercihen 0.05 ila 30 mg/kg Vücut agirligi, daha tercih edilen haliyle beher doz için 0.1 ila 10 mg/kg vücut agirligidir ve bu miktar, arzu edildigi sekilde günde 1 ila 3 porsiyonda uygulanir.
Bu bulusun bilesigi, yukarida belirtilen hastaliklarin herbirine uygulandiginda, bu, hastalik için genellikle kullanilan bir ilaç veya bir tedavi usulüyle uygun bir kombinasyonda kullanilabilir.
Bu bulusun bilesigiyle kombinasyon halinde kullanilacak ilaç örnekleri (bundan sonra donepezil, rivastigmin, galantamin, zanapezil vs.), antidemans maddeleri (örnegin, memantin), ß amiloid protein üretimi inhibitörleri, sekresyon, birikme, koagülasyon ve/veya depozisyon, ß sekretaz inhibitörler (örnegin, 6-(4-bifenil)met0ksi-2-[2-(N,N- dimetilamino)etil]tetralin, 6-(4-bifenil)metoksi-2-(N,N-dimetilamin0)metiltetralin, 6-(4- bifenil)metoksi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralin, 2-(N,N-dimetilamino)meti1-6-(4'- metoksibifenil-4-il)met0ksitetralin, 6-(4-bifenil)metoksi-2-[2-(N,N-dietilamin0)etil]tetralin, il)met0ksi-2-[2-(N,N-dimetilamin0)etil]tetralin, 6-[4-( l ,3-benzodioksol-S-il)fenil]metoksi-Z- dimetilamino)etil]tetralin, bunlarin optik olarak aktif bir formu, bunlarin bir tuzu ve bunlarin bir hidrati, OM, y secretase inhibitör maddesi, [3 amiloid protein koagülasyon inhibitör maddesi (örnegin, PTI-, PPI-368 (JP- 289)), B amiloid asisi ve B amiloid degrade edici enzim, serebral fonksiyon aktivatörleri (örnegin, anirasetam, nisergolin), Parkinson hastaligi için baska terapötik ilaç [(örnegin, dopamin reseptör agonistler (örnegin, L-DOPA, bromokriptin, pergolid, talipeksol, pramipeksol, kabergolin, amantadin), bir monoamin oksidaz (MAO) inhibitörler (örnegin, deprenil, Selgilin (selegilin), remaseinid, riluzol), antikolinerjik maddeler (örnegin, triheksifenidil, biperiden), COMT inhibitörler (örnegin, entasapon)], amyotropik lateral skleroz için terapötik ilaç (örnegin, riluzol vs., nörotrofik faktör), demansin ilerlemesine bagli anormal gezinme davranisi için terapötik ilaç (örnegin, sedatif ilaç, anti-anksiyete ilaci), apoptozs inhibitörleri (örnegin, CPl-, nöronal farklilasma veya dihidro-l-benzofuran-S-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]di0ksolo[4,5-f]izoindol ve bunlarin optic olarak aktif formlari, tuzlari ve hidratlari), anti-depresanlar (örnegin, desipramin, amitriptilin, imipramin, tramadol), antiepilepsi ilaci (örnegin, lamotrigin), anti-anksiyete ilaçlari (örnegin, benzodiazepin), steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (örnegin, meloksikam, tenoksikam, indometasin, ibuprofen, selekoksib, rofekoksib, aspirin, indometasin), hastaligi modifiye edici anti-romatik ilaçlar (DMARDs), anti-sitokin ilaçlar (örnegin, TNF inhibitör MAP kinaz inhibitör), steroidal ilaçlar (örnegin, deksametason, heksestrol, kortizon asetat), inkontinans veya sik idrara çikmaya yönelik terapötik maddeler (örnegin, flavoksat hidroklorür, oksibutinin hidroklorür, propiverin hidroklorür), fosfodiesteraz inhibitörler (örnegin, sildenaf'il (sitrat)), dopamin agonistler (örnegin, apomorfin vs.), antiarritmikler (örnegin, meksiletin), seks hormonlari veya bunlarin türevleri (örnegin, progesteron, estradiol, estradiol benzoat), osteoporoz için terapötik maddeler (örnegin, alfakalsidol, kalsitriol, elkatonin, kalsitonin salmon, estriol, ipriilavon, disodyum pamidronat, sodyum alendronat hidrat, disodyum inkadronat), paratiroid hormon (PTH), kalsiyum reseptör antagonistler, insomnia için terapötik ilaçlar (örnegin, benzodiazepin ilaç, benzodiazepin olmayan ilaç, melatonin agonist) ve sizofreni için terapötik ilaçlar (örnegin, tipik antipsikotik maddeler, örnegin haloperidol; atipik antipsikotik inaddeler, örnegin klozapin, olanzapin, risperidon ve aripiprazol; metabotropik glutamat reseptör veya iyonik kanali-konjugeli glutamat reseptörü üzerinde etki eden ilaç; fosfodiesteraz inhibitörü) yer alir.
Ilaveten, nöral kök hücre veya nöral öncü hücrenin bir transplantasyon usulüyle bir birlesik kullanim, ve transplantasyondan sonra bir immünosuppresan gibi bir farmasötik maddeyle bir birlesik kullanim embriyonik kök hücre veya sinir dokusu, veya fetal nöral dokusundan hazirlanir.
Iki veya daha fazla türde yukarida belirtilen konkomitant ilaçlar uygun bir oranda kombinasyon halinde kullanilabilir.
Ayrica bu bulus bilesigini, bir biyolojik maddeyle (örnegin, antikor, asi preparasyonu vs.) koinbinasyon halinde, veya bir kombinasyon terapisi olarak gen terapi usulüyle kombinasyon halinde yukarida belirtilen hastaliklari her birine uygulamak mümkündür.
Antikor ve asi preparasyonunun örnekleri arasinda angiotensin II,ye asi preparasyonu, CETPaye asi preparasyonu, CETP antikor, TNFOt antikor ve baska sitokine antikor, amiloid ß asi preparasyonu, tip 1 diyabet asi (örnegin, Peptor Ltd. tarafindan imal edilen DIAPEP-277), anti-HIV antikor ve HIV asi preparasyonu, sitokine antikor veya asi preparasyonu, renin- angiotensin enzim ve bunun bir ürünü, kan lipid inetabolizmasiyla ilgili enzim veya proteine antikor veya asi preparasyonu, kan koagülasyonu veya fibrinolitik sistemle ilgili enzim veya proteine antikor veya asi, sakarometabolizma veya insülin direnciyle ilgili proteine antikor veya asi preparasyonu yer alir. ilaveten, GH ve lGF gibi bir büyüme faktörüyle ilgili bir biyolojik preparasyonla bir birlesik kullanim mümkündür.
Gen terapi usulünün örnekleri arasinda sitokin, renin-angiotensin enzim ve bunun bir ürünüyle ilgili bir gen, G proteini, G protein konjügeli reseptör ve bunun fosforilasyon enziminin kullanildigi bir tedavi usulü; bir DNA tuzagi, örnegin NFKB tuzaginin kullanildigi bir tedavi usulü, bir antisensin kullanildigi bir tedavi usulü, kan lipid metabolizmasiyla iliskili bir enzim veya proteinle ilgili bir genin kullanildigi bir tedavi usulü (örnegin, kolesterol veya trigliserid veya HDL-kolesterol veya kan fosfolipidin metabolizma, ekskresyon veya absorpsiyonuyla ilgili gen), periferal damarin obstrüksiyonunu hedefleyen anjiyogenez terapisiyle iliskili bir enzim veya proteinle ilgili bir genin kullanildigi bir tedavi usulü (örnegin, HGF, VEGF vs. gibi büyüme faktörleri), sakarometabolizma veya insülin direnciyle iliskili bir proteinle ilgili bir genin, ve TNF gibi sitokine bir antisensin kullanildigi bir tedavi usulü yer alir.
Ilaveten, çesitli organ yenileme usulleri, örnegin kalp yenileme, böbrek yenileme, pankreas yenileme, kemik iligi hücresinin kullanildigi kan damari yenileme veya hücre transplantasyon terapisi (miyelomonositik hücre, miyeloid kök hücre) veya doku mühendisliginin kullanildigi bir yapay organla (örnegin, yapay kan damari ve kardiyak kas hücresi tabakasi) kombinasyon halinde kullanmak mümkündür.
Bu bulusun bilesiginin ve konkomitant ilacin uygulama zamani sinirli degildir, ve bunlar eszamanli olarak veya uygulama sujesine asamali bir sekilde uygulanabilir. Ayrica, bu bulusun bilesigi ve konkomitant ilaç, her bir aktif bileseni içeren preparasyonlarin iki türü olarak, veya her iki aktif bileseni içeren bir tekli preparasyon olarak uygulanabilir.
Konkomitant ilacin dozu, klinik durumlarda kullanilan doz baz alinarak uygun sekilde belirlenebilir. Bu bulusun bilesigi ve bir konkomitant ilacin karistirma orani uygulama sujesi, uygulama yolu, hedef` hastalik, semptom ve kombinasyona bagli olarak uygun sekilde belilenebilir. Uygulama sujesi, insan oldugunda, örnegin, bir konkomitant ilaç, bu bulusun agirlikça 1 pay bilesigine göre agirlikça 0.01 - 100 pay kullanilabilir. Örnekler Bu bulus, sinirlayici olarak kabul edilmemesi gereken Örnekler, Deneysel Örnekler ve Formülasyon Ömegilerine atifta bulunularak asagida detayli olarak açiklanmaktadir, ve bulus, bu bulus kapsaminda degistirilebilir.
Asagidaki Örneklerde, "oda sicakligi" genellikle yaklasik 10°C ila yaklasik 35°C anlamindadir. Karisik çözücüler için belirtilen oranlar, baska türlüsü belirtilmedikçe hacim karistirma oranlaridir. %, baska türlüsü belirtilmedikçe, agirlikça % anlamindadir.
Silika jel kolon kromatografisinde, NH, aminopropilsilanla bagli Silika jelin kullanimi anlamindadir. HPLClde (yüksek performansli sivi kromatografisi), C18, oktadesille bagli Silika jelin kullanimi anlamindadir. Elüsyon çözücülerinin oranlari, baska türlüsü belirtilmedikçe, hacim karistirma oranlaridir.
Bu tarifnamede kullanilan kisaltmalarla asagidakiler kastedilmektedir.
THF: tetrahidrofuran DME: 1,2-dimetoksietan DMF: N,N-dimetilformamid DMA: N,N-dimetilasetamid DMSO: dimetil sülfoksit ESI: elektrosprey usulü APCI: atmosferik kimyasal iyonizasyon M: mol konsantrasyon WSC: 1-[3-(dimetilamin0)propi1]-3-etilkarb0diimid HATU: 2-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,1,3,3-tetrametiluronyum heksaflorofosfat HOBt: l-hidroksibenzotriazol HPLC: yüksek performansli sivi kromatografisi NMP: N-metil-2-pirrolidon DPPF : 1 , l'-bis(difenilfosfin0)ferrosen Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum(0) Ksantfos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten ölçüldü. Analiz için, ACD/SpecManager (ticari ad) kullanildi. Çok hafif protonlarla tepe noktalari, örnegin bir hidroksi grup ve bir amino grup açiklanmamaktadir.
MS (kütle spektrumu), LC/MS (sivi kromatografisi kütle spektrumu) ile ölçüldü. API (Atomosferik Basinç Iyonizasyonu) olarak, ESI (Elektro Sprey Iyonizasyonu) usul, veya APCI (Atmosferik Basinç Kimyasal Iyonizasyon) usulü kullanildi. Veriler, bulunanlari gösterir. Genellikle, bir moleküler iyon tepe noktasi gözlemlenmektedir. Bir tert- butoksikarbonil gruba (-Boc) sahip bir bilesik durumunda, bir tert-butoksikarbonil grup veya tert-butil grubun eliminasyonundan sonraki bir tepe noktasi, bir fragman iyonu olarak gözlemlenebilir. Bir hidroksi gruba (-OH) sahip bir bilesik durumunda, H20'nin eliminasyonundan sonra bir tepe noktasi, bir fragman iyonu olarak gözlemlenebilir. Bir tuz durumunda, serbest formun bir moleküler iyon tepe noktasi veya fragman iyonu tepe noktasi genellikle gözlemlenir.
Element analizi degeri (Anal), Hesaplanan degeri (Hesaplanan) ve Bulunan degeri (Bulunan) gösterir. 1-(4-(4-klor0-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid A) 4-(4-k10 ro-1H-pirazol-1-il)-3-flor0piridin tabi tutuldu. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (2.2 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+), Bulunan: 198.2, 200.0.
B) benzil 4-(dimetilkarbam0il)piperidin-1-karboksilat Bir 1-((benzi10ksi)karboni1)piperidin-4-karb0ksilik asit ( karisimi, HATU ( oda sicakliginda ilave edildi. Karisim oda sicakligi 4 saat karistirildi, doymus sulu amonyum klorür çözeltisi buna ilave edidi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (960 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+) : [M+H]+291.2.
C) N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid Benzil 4-(dimetilkarbamoil)piperidin-l-karboksilat (960 mg), etanol (15 mL) ve etil asetat (15 mL) içinde çözündürüldü, %10 palladyum karbon (96 mg) buna ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 5 saat hidrojen atmosfer altinda karistirildi. Çözünmeyen inadde filtrasyonla giderildi, ve basliktaki bilesigi (530 mg) sunmak için süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi.
Bir 4-(4-kloro-lH-pirazol-l-il)-3-Iloropiridin (98 mg), N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid ( karisimi 200°C,de 10 saat mikrodalgayla radyasyona tabi tutuldu. Su, buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (39 mg) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 8.48 (lH, s), 8.77 (lH, s). 3-karb0ksamid dimetilamin hidroklorür ( karisimi 16 saat oda sicakliginda karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (440 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi.
B) N,N-dimetil-8-azabisiklo[3.2.1]0ktan-3-karb0ksamid hidroklorür asetat ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 16 saat karistirildi, ve basliktaki bilesigi (340 mg) suninak için indirgenmis basinç altinda konsantre edildi.
C) 3-Ilor0-4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin pirazol ( karisimi l30°C°de 2 saat mikrodalgayla radyasyona tabi tutuldu. Karisima, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (3.3 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
D) (3-eks0)-N,N-dimetil-8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-8- azabisiklol3.2.1]0ktan-3-karb0ksamid metil-1H-pirazol-1-il)piridin ( karisimi 200°C,de 16 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (25 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. 1-(4-(1,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-ka rboksamid A) 2-(3-110ropiridin-4-il)benzo[d]tiazol trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksit ( ve 2-amin0benzentiyol ( oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 70°C”de gece boyunca karistirildi.
Karisim, su ve etil asetatla seyreltildi, ve 60°C7ye isitildi. Çözünmeyen madde filtrasyonla giderildi, ve süzüntü etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (460 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+): [M+H]+231. 1.
B) 1-(4-(1,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-iI)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid mg), potasyum karbonat (90 mg) ve NMP ( karisimi gece boyunca 150°C°de karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (79 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. l11 NMR (, 2.72 (111, tt, J = 8.66(1H, s). ka rbonitril A) etil 1-(4-(4-k10r0-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilat Bir 4-(4-kloro-lH-pirazol-l-il)-3-Iloropiridin (3.4 g), etil piperidin-4-karb0ksilat (13 mL), potasyum karbonat ( karisimi 180°C,de 4 saat karistirildi. Karisima su O°C”de ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (5.3 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi. l11 NMR (, B) 1-(4-(4-klor0-1H-pirazol-l-îl)pirîdin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit ve etanol (20 mL) içinde çözündürüldü, Karisima 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (12 mL) ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim, 1M hidroklorik asitle (24 mL) nötralize edildi, ve basliktaki bilesigi (4.0 g) sunmak için çökeltilen kati filtrasyonla toplandi. 2-karb0nîtril (-pirrolidin-Z-karbonitril hidroklorür (160 mg) oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 2 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NI-l, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (290 mg) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize 1H NMR (, 1-(4-(4-br0m0-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid A) 4-(4-br0m0-1H-pirazol-1-il)-3-flor0piridin pirazol (1.3 g) ve 2-propanol ( karisimi 130°CSde 2 saat mikrodalgayla radyasyona tabi tutuldu. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (1.5 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+), Bulunan: 242.0, 244.0.
B) 1-(4-(4-br0m0-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid karboksamid ( karisimi 180°C°de 5 saat isitildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, su buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi, ve basliktaki bilesigi (410 mg) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksan/IPEden kristalize edildi. (111, d, J = 0.8 112). il)pip eridin-4-ka rboksa mid Bir 1-(4-(4-kloro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (0.50 g), N- metiltetrahidro-ZH-piran-4-amin ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (0.43 g) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. karboksamid Bir 1-(4-(4-k10ro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (0.5 g) ve DMF (, ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (0.40 g) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 1-(4-(4-siklopr0pil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iI)-N,N-dimetîlpiperidin-4-karboksamid Bir 1-(4-(4-br0mo-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid (80 mg), siklopropilboronik asit (36 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen-palladyum(ll) diklorür diklorometan kompleks (17 mg), sezyum karbonat ( karisimi 100°C,de 30 dakika mikrodalgayla radyasyona tabi tutuldu. 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferrosen-palladyum(ll) diklorür diklorometan kompleksi (17 mg) ve siklopropilboronik asit (36 mg) buna ilave edildi, ve karisim 100°Csde 1 saat mikrodalgayla radyasyona tabi tutuldu. Doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve daha sonra HPLC (CIS, mobil faz: su/asetonitril (%0.l TFA içerir)) ile satlastirildi. Elde edilen fraksiyonlara doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve basliktaki bilesigi (15 mg) sunmak için indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)piperidin-4- karboksamid Bir 1-(4-(4-metil-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (1.0 g), tetrahidro- 2H-piran-4-amin ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografîsiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (0.78 g) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 8.39 (lH, 5). karbonitril A) etil l-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilat Bir karisimi 3-floro-4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin (2.5 g), etil piperidin-4-karb0ksilat ( 180°Clde 7 saat karistirildi. Karisima etil piperidin-4-karboksilat ( oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim karistirildi at 180°C,de 2 saat, ve then gece boyunca oda sicakliginda. Karisima su 0°C°de ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (2.8 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saIlastirildi.
B) 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit Bir etil 1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilat (1.2 g), THF (15 mL) ve etanol ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim 0°C9ye sogutuldu, ve lM hidroklorik asitle ( nötralize edildi. Çökeltilen kati filtrasyonla toplandi, ve basliktaki bilesigi (0.84 g) sunmak için suyla yikandi.
MS (API+) : [M+H]+287.2. 2-karb0nitril Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (0.25 g) ve DMF (-pirrolidin-2-karbonitril hidroklorür (0.14 g) oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 2 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (0.22 g) sunmak için elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize Örnek 70 (baska bir üretim usulü) karbonitril A) etil 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilat Bir 3-Iloro-4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin (0.80 g), etil piperidin-4-karb0ksilat ( ve NMP ( sunmak için karisim silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
B) 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit mL) ve etanol (10 mL) çözeltisine 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim. lM hidroklorik asitle (14 mL) 0°Cide nötralize edilir. Elde edilen kati filtrasyonla toplandi, ve basliktaki bilesigi (2.2 g) sunmak için suyla yikandi. 1H NMR (, 225- C) (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)pirrolidin- ( ve 2,4,6-tripropil- edildi. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi, Karisima ilave edildi 2,4,6-tripr0pil- gece boyunca 70°C7de karistirildi. Karisima doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ( O°C°de ilave edildi, ve etil asetat ve THF°nin karisim bir karisik çözücüsüyle ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözelti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat) saflastirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalintiya diizopropil eter ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Kati filtrasyonla toplandi, ve basliktaki bilesigi (93 g) sunmak için diizopropil eterle yikandi. 2-karb0nitril karbonitrilin kristalleri (103 g), etanol ( içinde 70°C°de çözündürüldü, heptan ( ayni sicaklikta buna damla damla ilave edildi, ve karisim 1 saat karistirildi. Heptan ( buna 1 saat boyunca tekrar ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Kristaller, filtrasyonla toplandi, ve basliktaki bilesigi (92 g) sunmak için heptanla (1.0 L) yikand1. il)pip eridin-4-ka rboksa mid A) 3-(4-((benziloksi)metil)-3,3-diflor0piperidin-1-il)-4-kloropiridin mL) karisimi 120°C,de 3 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi. Karisim, NH-silika jel pedden (etil asetat) süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi.
Basliktaki bilesigi (550 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan), ve ardindan silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. 8.29(1H, 5). pirazol (0.72 g), p-toluensülfonik asit monohidrat (021 g) ve 2-propanol (12 mL) karisimi mikrodalga irradyasyonuyla 150°C”de 6 saat karistirildi. Karisim, etil asetat/doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (1.5 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. g) ve asetonitril (30 mL) karisimina, trimetilsilil iyodür ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 20 saat karistirildi. Karisima su buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim ayni sicaklikta 10 dakika karistirildi. Karisima piridin (15 mL), sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.91 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi.
D) (1r,3s,5R,7S)-1-metil-Z-0ks0-2-azaadamantan-2-ium tetranoroborat Bir 1-metil-2-azaadamantan N-oksil (1.5 g) ve su ( karisimina %42 sulu tetrafloroborik asit çözeltisi ( 30 dakika oda sicakliginda damla damla ilave edildi.
After confirming that reaksiyon çözeltisinin altinimsi kahverengi oldugu dogrulandiktan sonra, sulu sodyum hipoklorit çözeltisi ( buna 1 saat boyunca buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim ayni sicaklikta ilave 1 saat karistirildi. Çökelti filtrasyonla toplandi. basliktaki bilesigi (850 mg) sunmak için buzla sogutulan %5 sulu sodyum bikarbonat (15 mL), su (15 mL) ve buzla sogutulan dietil eterle (75 mL) yikandi, ve 50°C°de 24 saat kurutuldu.
N, 5.50. asetonitril (20 mL)/pH 6.8 fosforik asit tampon çözeltisi (10 mL) karisimina sodyum klorit (1.3 g) ve (lr,3s,5R,7S)-1-metil-2-okso-Z-azaadamantan-Z-iyum tetrafloroborat (42 mg) ard arda ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 1.5 saat karistirildi, 2-metilbut-2-en ( buna ilave edildi, ve karisim ilave bir 15 dakika karistirildi. Çözücünün büyük bir kismi buharlastirildi, su buna ilave edildi, ve karisim buzla sogutularak 30 dakika karistirildi.
Basliktaki bilesigi (0.85 g) sunmak için elde edilen çökelti fîltrasyonla toplandi, su ve dietil eterle yikandi, ve kurutuldu. il)pip eridin-4-karb0ksa mid tetrahidropiran-4-ilamin (12 mg), HATU (43 mg), DIPEA (20 uL) ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (30 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi.
A) 1-tert-butil 4-etil 4-(siyan0metil)piperidin-1,4-dikarb0ksilat Bir diizopropilamin ( karisimina n-butillityum heksan çözeltisi (1.6 M, 29 mL) buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima bir l-tert- butil 4-eti1 piperidin- karisimi buzla sogutularak ilave edildi, karisim buzla sogutularak 3 saat karistirildi, ve 2-br0moaset0nitril (5.6 g) buna buzla sogutularak ilave edildi. Karisim 12 saat karistirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Su buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (2.6 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
B) tert-butil l-0kso-2,8-diazaspir0[4.5]dekan-8-karb0ksilat Bir 1-tert-butil 4-etil 4-(siyan0metil)piperidin-1,4-dikarb0ksilat (2.5 g), kobalt(II) klorür heksahidrat (1.0 g) ve metanol (50 mL) karisimina sodyum borohidrür (1.6 g) buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim buzla sogutularak 2 saat, ve ardindan oda sicakliginda 2 gün, ve ardindan 60°Cide 1 saat karistirildi. %28 Sulu amonyak buna ilave edildi, çökelti filtrasyonla giderildi, ve süzüntü, etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (1.] g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat) saflastirildi.
C) 2,8-diazaspir0[4.5]dekan-l-on hidroklorür etanol ( oda sicakliginda ilave edildi, karisim 60°C7de 2 saat karistirildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (240 mg) sunmak için kalinti etil asetatla seyreltildi, ve elde edilen kati fîltrasyonla toplandi. hidroklorür (54 mg), potasyum karbonat ( karisimi 160°C,de 1 gün, ve ardindan 180°Csde 7 saat karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (36 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, metanol/etil asetat) saflastirildi.
MS (API+) ; [M+H]+312.2.
DMF ( buzla sogutularak ilave edildi.
Karisim oda sicakliginda 30 dakika azot atmosferi altinda karistirildi, karisima bir metil iyodür ( karisimi ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (18 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. 1-(4-(4-siyan0-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid Pd2(dba)3 (15 mg), çinko siyanür (56 mg), DPPF (18 mg) ve susuz DMF ( karisimi 100°C,de 7 saat argon atmosferi altinda isitildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, Karisima tekrar Pd2(dba)3 (7.0 mg) ilave edildi, ve karisim lOO°Csde 5 saat argon atmosferi altinda isitildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, ve çözünmeyen madde filtrasyonla giderildi. Süzüntüye etil asetat ve su ilave edildi, ve organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve daha sonra HPLC (C18, mobil faz: su/asetonitril (% ile saflastirildi. Elde edilen fraksiyonlara doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (17 mg) sunmak için organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve elde edilen kati etil asetat/THF/heksandan kristalize edildi.
N -siklopropil-N -metil-1-(4-(4-metil-1H-pirazol- l-il)piridin-3-il)piperidin-4- ka rboksa mid Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (0.5 g) ve DMF (, ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.25 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. karbonitril A) N'-asetil-3-flor0izonikotinohidrazid Bir 3-floroizonikotin asit (4.5 g) ve tiyonil klorür (20 mL) karisimi azot atmosferi altinda 4 saat geri akisla isitildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti toluen içinde süspansiyon halinde tutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Kalinti THF (20 mL) içinde süspansiyon halinde tutuldu, süspansiyon, bir asetohidrazid (2.8 g), trietilamin ( karisimina buzla sogutularak damla damla ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Çözünmeyen madde fîltrasyonla giderildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (3.9 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (metanol/etil asetat) saIlastirildi.
MS (APl+): [M+H] +198.1.
B) 2-(3-flor0piridin-4-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol Bir N'-asetil-3-floroizonikotinohidrazid (3.8 g) ve toluen ( karisimina 2,4-bis(4- saat karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (2.6 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. potasyum karbonat ( karisimi 150°C°de 2 saat karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (1.5 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksanla yikandi. mL) ve metanol ( oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim gece boyunca karistirildi. Karisima 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( tekrar ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 15 dakika karistirildi. Karisim, 1M hidroklorik asitle nötralize edildi, ve basliktaki bilesigi (1.3 g) suninak için elde edilen kati filtrasyonla toplandi.
MS (API+) : [M+H]+305.2. il)karhonil)pirr0lidin-2-karbonitril (-pirrolidin- 2-karb0nitril hidroklorür (52 mg) ve DMF ( karisimi buna ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (59 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saIlastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. l11 NMR (, 1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karb0nil)-L-prolinamid Bir l-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (100 mg), DIPEA (-p'irrolidin-2-karboksamid (48 mg) ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisim su ve doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetat/THF ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (92 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, metanol/etil asetat) saflastirildi. prolinamid Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (300 mg) ve DMF (-4,4-diflor0pirrolidin-2- karboksamid (240 mg) oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 1 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (39 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen katinin bir kismi (53 mg) eterle yikandi. 8), 8.43 (lH, 5).
(ZS)-l-((l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)pirr01idin-2- karbonitril Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (100 mg), DIPEA (-pirrolidin-2-karbonitril hidroklorür (56 mg) ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisim su ve doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetat/THF ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (86 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. il)karbonil)pirr0lidin-Z-karbonitril asit (30 mL) ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (290 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. 1-((l-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)-D-prolinamid Bir 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (52 mg) ve DMF sicakliginda ilave edildi, ve karisim 2 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (62 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi. l11 NMR (, 2.87- 2-metil-1-((1-(4-(4-metil-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karb0nil)-D- prolinamid A) (R)-metil 2-metilpirrolidin-Z-karboksilat hidroklorür Bir (R)-2-metilpirr0lidin-2-karb0ksilik asit (400 mg) ve metanol (10 mL) karisimina, tiyonil klorür ( buzla sogutularak damla damla ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (400 mg) sunmak için kalinti, etil asetat içinde süspansiyon halinde tutuldu, ve elde edilen kati filtrasyonla toplandi.
B) (R)-metil 2-metil-l-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4- karbonil)pirrolidin-Z-karboksilat 2-metilpirrolidin-2-karboksilat hidroklorür ( karisimina, HATU ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (190 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi.
C) (R)-2-metil-1-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4- karb0nil)pirrolidin-Z-karboksilik asit Bir (R)-metil 2-metil-1-(l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4- karbonil)pirr0lidin-2-karb0ksilat ( karisimina ZM sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 3 saat, ve ardindan gece boyunca 50°C”de karistirildi. Karisim, lM hidroklorik asitle asitlestirildi (pH=4), tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetat/THF ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve basliktaki bilesigi (160 mg) suninak için çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
MS (API+) : [M+H]+398.2.
D) 2-metil-1-((1-(4-(4-metiI-1H-pirazol-l-il)pirîdin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)-D- prolinamid Bir (R)-2-metil-1-(1-(4-(4-metil-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-karbonil)pirrolidin- 2-karb0ksilik asit ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima 0.4M amonyak/THF çözeltisi ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim su, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ve doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (110 mg) suninak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, metanol/etil asetat) saflastirildi. prolinamid karbonil)pirrolidin-Z-karboksilat metil 2-metilpirrolidin-2-karb0ksilat hidroklorür ( karisimina HATU ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (250 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi.
Ms (API+) : [M+H]+430.1.
B) (R)-2-metil-1-(l-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-Z-il)piridin-3-il)piperidin-4- karbonil)pirrolidin-Z-karboksilik asit 4-karb0nil)pirrolidin-2-karb0ksilat ( ilave edildi 2M sulu sodyum hidroksit çözelti (, ve karisim geri akisla isitildi 2 saat.
Karisim, 1M hidroklorik asitle asitlestirildi (pH=4 ila 5), tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetat/THF ile ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (230 mg) sunmak için organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. prolinamid karbonil)pirrolidin-Z-karboksilik asit ( karisimina HATU (300 mg) ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 1 saat azot atmosferi altinda karistirildi. Karisima ilave edildi , ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetat/THF ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (160 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, metanol/etil asetat) saflastirildi. (2R)-2-metil-1-((1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4- il)karbonil)pirrolidin-2-ka rbonitril Bir 2-metil-l-((1-(4-(4-meti1-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-i1)karbonil)-D- prolinamid (100 mg) ve piridin ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima trifloroasetik anhidrür ( buzla sogutularak tekrar ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima tritloroasetik anhidrür ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (76 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. il)karbonil)pirrolidin-2-ka rbonitril prolinamid (160 mg) ve piridin ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 15 dakika buzla sogutularak azot atmosferi altinda karistirildi. Karisima ilave edildi doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi buzla sogutularak, ve karisim doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (87 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. karbonitril A) 3-110r0-N-(2-hidroksipropil)izonik0tinamid Bir 3-f10roizonikotin asit (4.5 g) ve tiyonil klorür (20 mL) karisimi azot atmosferi altinda 4 saat geri akisla isitildi. Karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve kalintiya susuz THF (20 mL) ilave edildi. Karisima, bir 1-amin0propan-2-ol ( ve THF (20 mL) karisimi 0°C,de damla damla ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve kalintiya THF ilave edildi. Çözünmeyen madde filtrasyonla giderildi, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (4.9 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (metanol/etil asetat) saflastirildi.
MS (API+) : [M+H]+199.1.
B) 3-110ro-N-(Z-oksopropil)izonik0tiiiamid Bir 3-floro-N-(2-hidroksipropil)izonikotinamid (4.4 g), trietilamin ( ve DMSO (70 mL) karisimina sülû'ir trioksit kompleks (7.0 g) oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim gece boyunca karistirildi. Karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve kalintiya, su ve etil asetat ilave edildi. Karisim, lM sulu sodyuin hidroksit çözeltisiyle baz haline getirildi, ve etil asetat ve THF ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (1.9 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) sailastirildi.
MS (APl+) ; [M+H]+i97.2.
C) 2-(3-110ropiridin-4-il)-5-metiltiazol saat karistirildi. Karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve basliktaki bilesigi (1.0 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (APl+) : [M+H]+l95.l.
D) etil 1-(4-(5-metiltiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilat potasyum karbonat ( karisimi gece boyunca 150°C3de karistirildi.
Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, ve etil piperidin-4-karboksilat ( buna ilave edildi. Karisim 180°C3de 2 saat, ve ardindan gece boyunca oda sicakliginda karistirildi.
Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, su buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (780 mg) suninak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+) : [M+H]+332.2.
E) 1-(4-(5-metiltiazol-Z-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit Etil 1-(4-(5-metiltiazo ve metanol ( içinde çözündürüldü, çözeltiye, 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( sunmak için karisim, lM hidroklorik asitle ( nötralize edilir, ve çökeltilen kati fîltrasyonla toplandi.
MS (API+) : [M+H]+304.1. karbonitril Bir 1-(4-(5-metiltiazo karisimina HATU (86 mg), trietilamin (-pirr0lidin-2-karb0nitril hidroklorür (28 mg) oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 2 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (39 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH. etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 1H NMR (, 2.61-2.75 (lH, il)karbonil)pirrolidin-2-ka rbonitril A) (2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-hidr0ksipirrolidin-2-karb0ksilîk asit Bir (2R,4R)-4-hidr0ksipirrolidin-Z-karboksilik asit (5.3 g), di-tert-butil dikarbonat (19 mL), trietilamin (10 mL) ve inetanol (90 mL) karisimi geri akisla 2 saat isitildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, sodyum dihidrojenfosfatla (400 mg) pH2,ye ayarlandi ve dilute hidroklorik asit buzla sogutularak seyreltildi. Karisim buzla sogutularak 30 dakika karistirildi, ve etil asetat/2- propanol (5:1) ile ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, doymus tuzlu suyla yikandi, ve magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve basliktaki bilesigi (93 g) sunmak için çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
B) (2R,4R)-tert-butil 2-karbam0il-4-hîdr0ksipirrolidin-l-karboksilat Bir (2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-hidr0ksipirrolidin-Z-karboksilik asit (500 mg) ve asetonitril ( buzla sogutularak ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 1.5 saat karistirildi, ve O°C°ye sogutuldu, ve %28 sulu amonyak ( buna ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta 15 dakika, ve ardindan oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima sodyum sülfat ilave edildi, çözünmeyen madde, silika jelden (NH, etil asetat) giderildi, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (320 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (metanol/etil asetat) saflastirildi. 1ii NMR (, C) (R)-tert-butil 2-karbamoil-4-0ksopirrolidin-l-karboksilat mL)/su (40 mL) karisimina, rutenyum(IV) oksit monohidrat (0.13 g) ve sodyum periodat (11 g) buzla sogutularak ilave edildi. Karisim oda sicakligi 4 saat karistirildi, ve etil asetat/2- propanol (5:1) ile ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (2.4 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
D) (R)-tert-butil 2-karbam0il-4,4-diilor0pirr0lidin-l-karboksilat Bir (R)-tert-butil 2-karbamoil-4-0ksopirrolidin-l-karboksilat (2.4 g) ve diklorometan (50 mL) karisimina bis(2-met0ksietil)aminosülfür triflorür ( -5°C”de ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta 15 dakika, ve ardindan oda sicakliginda 3.5 saat karistirildi. Karisim, sodyum bikarbonat ve buza akitildi, 40 dakika karistirildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (1.4 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi. l11 NMR (, E) (R)-tert-butil 2-siyan0-4,4-diflor0pirr0lidin-l-karboksilat Bir (R)-tert-butil 2-karbamoil-4,4-difloropirrolidin-l-karboksilat (1.] g) ve piridin (10 mL) karisimina trifloroasetik anhidrür ( -5°C”de ilave edildi. Karisim ayni sicaklikta 15 dakika, ve ardindan oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.82 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi. (111, dd, J = 9.1, 2.7 Hz).
F) (R)-4,4-diflor0pirrolidin-Z-karbonitril 4-metilbenzensülf0nate Bir (R)-teit-butil 2-siyan0-4,4-diflor0piirolidin-l-karboksilat (0.82 g), p-toluensülfonik asit monohidrat (1.3 g) ve asetonitril (15 mL) karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalinti, etil asetat içinde çözündürüldü, ve çözelti, indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.67 g) sunmak için elde edilen katiya dietil eter ve etil asetat ard arda ilave edildi, ve çökelti filtrasyonla toplandi, ve sogutulmus etil asetatla yikandi. il)karbonil)pirrolidin-2-ka rbonitril Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (60 mg), (R)-4,4- difloropirrolidin-2-karb0nitril 4-metilbenzensü, DIPEA (0. karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (70 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) sailastirildi. il)karbonil)pirr0lidin-Z-karbonitril ( karisimi mikrodalga irradyasyonuyla 180°Cide 1 saat karistirildi. Karisim suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (130 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saIlastirildi. il)karbonil)pirr0lidin-2-ka rbonitril mg), THF ( karisimina ZM sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 4 saat karistirildi.
Karisim (pH:4), IM hidroklorik asitle asitlestirildi, ve etil asetat/THF/2-propanol ile ekstrakte edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti toluen içinde süspansiyon halinde tutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen kati, etil asetatla yikandi. Bir elde edilen kati, (R)-pirr0lidin-2-karbonitril hidroklorür (56 mg) ve DMF ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, basliktaki bilesigi (20 mg) sunmak için etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. 1H NMR (, il)karbonil)pirr0lidin-2-karbonitril karisimina HATU ( ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim doymus tuzlu suyla seyreltildi, ve etil asetat/THF ile ekstrakte edildi.
Organik tabaka susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (41 mg) sunmak için elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. il)piperidin-4-il)metanon (metoksimetil)pirrolidin (36 mg) ve DMF ( ve DIPEA ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisim suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgeninis basinç altinda buharlastirildi.
Kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve basliktaki bilesigi (76 mg) sunmak için elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. 1H NMR (, 2.94 (2H, (2R)-1-((1-(2,4'-bipiridin-3'-il)piperidin-4-il)ka rbonil)pirrolidin-Z-karbonitril A) `l,3-dimetil-2,3-dihidr0-2-0ksopiridinyum sülfat karisimina kons. süliürik asit (27 mL) oda sicakliginda yavas yavas damla damla ilave edildi, ve karisim 50°C,de 30 dakika karistirildi. Basliktaki bilesigi (31 g) sunmak için karisim °C,ye sogutuldu, ve çökelti filtrasyonla toplandi, ve metanolle yikandi.
B) 3'-br0m0-2,4'-bipîridin (0.91 g) ve asetonitril ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 45°C`ye isitildi. Karisim ayni sicaklikta 1.5 saat karistirildi, ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Kalintiya asetik asit ( ilave edildi, ve karisim 120°C”de 4 saat karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, 8M sulu sodyum hidroksit çözeltisine (35 mL, 0°C`ye sogutuldu) akitildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.55 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saIlastirildi.
C) etil 1-([2,4'-bipiridin]-3'-il)piperidin-4-karboksilat ( karisimi mikrodalga irradyasyonuyla 200°C9de 18 saat karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.44 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi.
D) 1-([2,4'-bipiridin]-3'-il)piperidin-4-karb0ksilik asit Bir etil 1-([/etanol ( ilave edildi, ve karisim 60°C”de 1.5 saat karistirildi. Karisim 2M hidroklorik asitle ( buzla sogutularak nötralize edilir.
Basliktaki bilesigi (0.40 g) sunmak için çökelti filtrasyonla toplandi, ve suyla yikandi. (1H, 5).
E) (2R)-1-((1-(2,4'-bipiridin-3'-il)piperidin-4-il)karb0nil)pirr0lidin-Z-karbonitriI Bir l-([2,4'-bipiridin]-3'-il)piperidin-4-karboksilik asit (57 mg), (R)-pirrolidin-2-karbonitril hidroklorür (32 mg), HATU (92 mg), DIPEA ( karisimi 16 saat oda sicakliginda karistirildi. Karisim etil asetat/suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (52 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi. 8.71-8.75 (111, m). il)karbonil)pirrolidin-2-ka rbonitril A) (2R,4S)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-hidroksipirrolidin-Z-karboksilik asit Bir (2R,4S)-4-hidroksipirr0lidin-2-karboksilik asit (7.1 g), di-tert-butil dikarbonat (25 mL), trietilamin (14 mL) ve metanol ( karisimi geri akisla 2 saat isitildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Kalintiya sodyum dihidrojenfosfat (590 mg) 0°C5de ilave edildi, ve karisim seyreltik hidroklorik asitle asitlestirildi (pH=2). Karisim 0°C”de 30 dakika karistirildi, ve etil asetat/2- propanol (5 :1) ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve basliktaki bilesigi (11 g) sunmak için çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
B) (2R,4S)-tert-butil 2-karbamoil-4-hidroksipirrolidin-l-karboksilat Bir (2R,4S)-l-(tert-but0ksikarboni1)-4-hidr0ksipirrolidin-2-karboksilik asit (11 g) ve asetonitril ( 0°Csde ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2.5 saat karistirildi. Karisim 0°C”ye sogutuldu, %28 sulu amonyak (25 mL) buna ilave edildi, ve karisim 0°C”de 15 dakika, ve ardindan gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözünmeyen madde filtrasyonla giderildi, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Kalinti, etil asetat-metanol (421) içinde çözündürüldü, çözünmeyen madde filtrasyonla giderildi, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (7.0 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (metanol/etil asetat) saflastirildi.
C) (2R,4S)-tert-butil 2-siyan0-4-hidr0ksipirrolidin-l-karboksilat mL) karisimina tritloroasetik anhidrür ( 0°C”de ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima etil asetat ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (2.7 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi. 1H NMR (, D) (2R,4S)-tert-butil 2-siyan0-4-met0ksipîrrolidin-1-karboksilat Bir (2R,4S)-teit-butil 2-siyaiio-4-hidroksipirrolidin-1-karboksilat (550 mg), metil iyodür ( karisimi geri akisla 5 saat azot atmosferi altinda isitildi, ve oda sicakliginda 9 saat karistirildi. Karisim, NH-silika jel ve Celite ped ile süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (470 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
E) (2R,4S)-4-metoksipirrolidin-Z-karbonitril Bir (2R,4S)-tert-butil 2-siyan0-4-metoksipirr0lidin-l-karboksilat (85 mg) ve asetonitril ( oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 2 saat karistirildi, ve 50°C,de 2 saat isitildi. Karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, ve basliktaki bilesigi (45 mg) sunmak için kalinti MP-Karbonat (makro- gözenekli polistiren anyon degisim reçinesi) ile saflastirildi. il)karbonil)pirr0lidin-2-ka rbonitril Bbir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (52 mg) ve DMF (-4-metoksipirrolidin- 2-karbonitril (45 mg) Oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim 1.5 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (32 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. ve toluen (10 mL) karisimi argon atmosferi altinda llO°C,de 3 saat karistirildi. Karisim Celite ile süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (590 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan), ve ardindan silika jel kolon kromatografisi (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi.
DME/su (IQ/-2,5- tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (110 mg) ve potasyum karbonat (790 mg) karisimi 140°Clde 1 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi. Karisim suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve NH silika jelle (etil asetat) süzüldü, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (440 mg) sunmak için elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. mg) ve metanol ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, basliktaki bilesigi (410 mg) sunmak için kalintiya metanol ve toluen ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. 1H NMR (, siklopropilasetik asit ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (65 mg) suninak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. (211, m).
A) 3-br0m0-5-f10r0-4-fenilpiridin mL) karisimina fenil kloroformat ( -20°C”de damla damla ilave edildi, ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika karistirildi. Karisiina 2M fenilmagnezyum bromür THF çözeltisi ( damla damla ilave edildi, ve karisim karistirildi ayni sicaklikta 1.5 saat. Karisim karistirildi again oda sicakliginda 30 dakika, doymus sulu amonyum klorür çözeltisi buna ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç (3.6 g) ve toluen (15 mL) karisimi 6 saat geri akisla isitildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisiyle (15 mL) seyreltildi, stirred oda sicakliginda 10 dakika, ve Celite (etil asetat) ile süzüldü. Süzüntünün organik tabakasi ayrildi, 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ve suyla yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve silika jel (NH, etil asetat) ile süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (1.6 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi.
B) tert-butil 4-(5-110r0-4-fenilpiridin-3-il)piperazin-l-karboksilat Bir 3-bromo-S-Iloro-4-Ienilpiridin (600 mg), teit-butil l-piperazin karboksilat (490 mg), karisimi 110°Cide 2 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi. Karisim silika jelle (NH, etil asetat) süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (480 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saIlastirildi.
C) 1-(5-f10r0-4-fenilpiridin-3-il)piperazin dihidroklorür klorür/metanol çözeltisi (16 mL) karisimi oda sicakliginda 5 saat karistirildi, ve basliktaki bilesigi (440 mg) sunmak için çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
D) siklopropil(4-(5-flor0-4-fenilpiridin-3-il)piperazin-1-il)metanon Bir 1-(5-Iloro-4-fenilpiridin-3-i1)piperazin dihidroklorür ( karisimina DIPEA ( buzla sogutularak ard arda ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Karisim, etil asetat/doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi, su ve doymus tuzlu suyla yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve silika jel (NH, etil asetat) ile süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi.
Basliktaki bilesigi (92 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) satlastirildi. benzil 4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-l-karboksilat A) benzil 4-(2-okso-2-feniletil)piperazin-l-karboksilat Bir benzil piperazin-l-karboksilat (3.1 g), potasyum karbonat (2.7 g) ve asetonitril (30 mL) karisimina bir 2-kloro-1-feniletanon (20 g) ve asetonitril (20 mL) karisimi oda sicakliginda damla damla ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalinti suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (4.2 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+) : [M+H]+339.1.
B) benzil 4-(4-fenilpirimidiii-S-il)piperazin-1-karboksilat Bir benzil 4-(2-okso-2-feniletil)piperazin-1-karb0ksilat (4.2 g) ve N,N-dimetilf0rmamid dimetil asetal (40 mL) karisimi gece boyunca 100°C”de karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Bir kalinti, n-butanol (50 mL) ve DIPEA (50 mL) karisimina formamidin asetat (7.7 g) ilave edildi, ve karisim gece boyunca 110°C°de karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalinti suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (3.1 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan), ve ardindan silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. 1H NMR (, 729-739 (SH, N-benzil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazîn-l-karboksa mid A) 4-fenil-5-(piperazin-1-il)pirimidine Bir benzil 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-l-karboksilat (3.1 g), %10 palladyum karbon atmosfer altinda karistirildi. Basliktaki bilesigi (1.9 g) sunmak için katalizör filtrasyonla giderildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
MS (APl+): [M+H]+24l.l.
B) N -benzil-4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-1-karboksamid Bir 4-fenil-5-(piperazin-l-il)pirimidin ( karisimina benzil izosiyanat ( oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (120 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) sailastirildi, ve elde edilen kati, etil asetat/heksandan yeniden kristallestirildi. (111, 5), 8.95 (1H, 5). metil 4-metil-1-(4-fenilpirimidin-S-il)piperidin-4-karboksilat (20 mL) bir gazi giderilmis karisimi 110°C7de 9 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi.
Karisim silika jelle (NH, etil asetat) süzüldü, ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (130 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatogratisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. l11 NMR (, 268-279 8.89 (111, 5). (2R)-1-((4-(4-(4-I]0rofenil)pirimidin-S-il)piperazin-1-il)ka rb0nil)pirr0lidin-Z-karbonitril A) tert-butil 4-(2-(4-H0r0fenil)-2-0ksoetil)piperazin-l-karboksilat Bir tert-butil piperazin-l-karboksilat (5.9 g), potasyum karbonat (6.0 g) ve asetonitril (60 mL) sicakliginda damla damla ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalinti suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (10 g) sunmak için organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
MS (API+) : [M+H]+323.2.
B) tert-butil 4-(4-(4-f10r0fenil)pirimidin-5-il)piperazin-l-karboksilat Bir tert-butil 4-(2-(4-Ilorofenil)-2-oksoetil)piperazin-l-karboksilat (82 g) ve N,N- dimetilformamid dimetil asetal (50 mL) karisimi geri akisla 5 saat isitildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Bir kalinti, n-butanol (40 mL) ve DIPEA (40 mL) karisimina formamidin asetat (9.3 g) ilave edildi, ve karisim 100°C,de gece boyunca karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalinti suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (5.81 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
MS (API+) : [M+H]+359.2.
C) 4-(4-f10rofenil)-5-(piperazin-1-il)pirimidin dihidroklorür Bir tert-butil 4-(4-(4-florofenil)pirimidin-5-il)piperazin-l-karboksilat (5.8 g) ve etil asetat (50 mL) karisimina 4M hidrojen klorür/etil asetat çözeltisi (50 mL) oda sicakliginda ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Basliktaki bilesigi (5.6 g) sunmak için karisim etil asetatla seyreltildi, ve çökelti filtrasyonla toplandi.
MS (API+) : [M+H]+259.1. karbonitril Bir 4-(4-florofeni1)-5-(piperazin-1-il)pirimidin dihidroklorür ( ve asetonitril ( oda sicakliginda ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 10 dakika karistirildi, karisima (R)-pirr0lidin-2-karbonitril hidroklorür (160 mg) ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi.
Karisim suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (58 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi. 1H NMR (, 895 (iH, s).
N-(4-Ilor0benzil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperazin-1-karboksamid A) tert-butil 4-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperazin-l-karboksilat Bir tert-butil piperazin-l-karboksilat ( karisimina n-butillityum heksan çözeltisi (1.6 M, -78°C,de ilave edildi, ve karisim azot atmosferi altinda 30 dakika karistirildi. Karisima THF içinde ( bir 3-Ilor0-4-(4-metil-lH-pirazol-l- il)piridin (0.30 g) çözeltisi ilave edildi, ve karisim -78°C,de 15 dakika azot atmosferi altinda karistirildi. Karisim oda sicakligina isinmaya birakildi, ve 1 saat karistirildi. Karisiina doymus sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.26 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi.
B) 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperazin Bir tert-butil 4-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-i1)piperazin-1-karboksilat (1.2 g), etil asetat (10 mL) ve metanol ( karisimina 4M hidrojen klorür/etil asetat çözeltisi (10 mL) ilave edildi. ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalintiya su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Sulu çözelti, IM sulu sodyum hidroksit çözeltisiyle baz haline getirildi, doymus tuzlu su buna ilave edildi, ve karisim, etil asetat ve THF”nin bir karisik çözücüsüyle ekstrakte edildi.
Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve basliktaki bilesigi (0.86 g) sunmak için çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
C) N-(4-florobenzil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-l-karboksamid Bir bis(triklorometil) karbonat (31 mg), DIPEA ( karisimina THF içinde ( çözeltisi buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 10 dakika karistirildi. Karisima THF içinde ( bir 1-(4-(4-metil-lH- pirazol-l-i1)piridin-3-i1)piperazin (50 mL) çözeltisi ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda dakika karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (51 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. (5-(met0ksimetiI)-2,Z-dimetilpirrolidin-l-il)(l-(4-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-Z-il)piridin-3- il)piperidin-4-il)metan0n (optik izomer) Daha kisa bir tutma süresine sahip basliktaki bilesigi (56 mg) sunmak için rasemik (5- il)piperidin-4-il)metanon (120 mg), HPLC (kolon: CHIRALPAK AD, 50 mmID><500 mmL, mobil faz: heksan/etanol/dietilamin = 860/ 140/ 1) ile çözündürüldü. il)piperidin-4-il)metanon (optik izomer) Daha uzun bir tutma süresine sahip basliktaki bilesigi (56 mg) sunmak için rasemik (5- (metoksimetil)-2,2-dimetilpirrolidin-l -il)(1-(4-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3- mmL, inobil faz: heksan/etanol/dietilamin = 860/ 140/ 1) çözündürüldü. il)karb0nil)prolinamid (optik izomer) Daha kisa bir tutma süresine sahip basliktaki bilesigi (30 mg) sunmak için rasemik 5,5- (63 mg) HPLC ile (kolon: CHIRALPAK AS, 50 mmID><500 mmL, mobil faz: heksan/ctanol/dietilamin = 700/300/1) çözündürüldü. il)karb0nil)prolinamid (optik izomer) Daha uzun bir tutma süresine sahip basliktaki bilesigi (22 mg) sunmak için rasemik 5,5- dimetil-l-((l-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3 -il)piperidin-4-il)karbonil)pr0linamid (63 mg) HPLC ile (kolon: CHIRALPAK AS, 50 mmID><500 mmL, mobil faz: heksan/etanol/dietilamin : 700/300/1) çözündürüldü.
N-siklopropil-l-(4-(4-flor0fenil)pirimidin-S-il)-N-metilpiperidin-4-karb0ksamid A) etil 1-(2-(4-I10r0fenil)-2-0ksoetil)piperidin-4-karboksilat Bir etil piperidin-4-karboksilat (5.0 g), potasyum karbonat (6.0 g) ve asetonitril (60 mL) karisimina bir 2-kloro-l-(4-flor0fenil)etanon (5.0 g) ve asetonitril (40 mL) karisimi oda sicakliginda damla damla ilave edildi, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, kalinti suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (8.7 g) sunmak için organik tabaka tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. (2H, m) .
B) etil 1-(4-(4-I10rofenil)pirimidin-S-il)piperidin-4-karboksilat dimetil asetal (50 mL) karisimi geri akisla 5 saat isitildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Bir elde edilen kalinti, n-butanol (40 mL) ve DlPEA (40 mL) karisimina formamidin asetat (9.9 g) ilave edildi, ve karisim gece boyunca 100°C”de karistirildi.
Karisima IM hidroklorik asit ilave edildi, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Kalinti suyla seyreltildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (4.7 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) satlastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi.
C) 1-(4-(4-rorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-karb0ksilik asit Etil 1-(4-(4-florofenil)pirimidin-S-il)piperidin-4-karb0ksilat ( ve metanol edildi, ve karisim oda sicakliginda 3.5 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (2.0 g) sunmak için karisim konsantre edildi, kalinti 2M hidroklorik asitle nötralize edildi, ve çökeltilen kati filtrasyonla toplandi.
D) N-siklopropil-l-(4-(4-110r0fenil)pirimidin-5-il)-N-metilpiperidin-4-karb0ksamid metilsiklopropanamin (28 mg), HATU ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (94 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.11 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve dietil eterle toz haline getirildi. 8.41 (iii, s), 8.90 (in, 5). (3-floroazetidin-l -il)(1 -(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metan0n Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (60 mg), 3- Iloroazetidin hidroklorür (28 mg), HATU (96 mg), DIPEA ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (68 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. floroazetidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.062 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. il)metan0n Bir l-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (60 mg), (S)-3- floropirrolidin hidroklorür (32 mg), HATU (96 mg), DIPEA ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (68 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saIlastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. il)metan0n Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (60 mg), (R)-3- floropirrolidin hidroklorür (32 mg), HATU (96 mg), DIPEA ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (64 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. 1H NMR (, 2.65-2.80 il)metan0n floropirrolidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.064 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. il)metan0n floropirrolidin hidroklorür (30 mg), HATU (89 mg), DIPEA ( karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (63 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. (1-(4-(4-florofenîl)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((SS)-3-f10ropirrolidin-l -il)metan0n floropirrolidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.059 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. floropirrolidin hidroklorür (30 mg), HATU (91 mg), DIPEA ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (60 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. 1H NMR (, 8.90 (iH, 5). 1-(4-(4-110 r0fenil)pirimidin-S-iI)-N-metil-N-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)piperidin-4- karboksamid Bir l-(4-(4-Ilorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-karboksilik asit (60 mg), N-metil-N- (tetrahidr ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (68 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi.
Bir l-(4-(4-florofeniI)pirimidin-5-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (0.30 g), (S)-tetrahidr0furan- 3-amin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.32 g) suninak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. 1-(4-(4-f10 rofenil)pirimidin-5-iI)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-karboksamid Bir l-(4-(4-Ilorofenil)pirimidin-S-il)piperidin-4-karboksilik asit (0.30 g), (R)-tetrahidrofuran- 3-amin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.34 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi. 1H NMR (, 2.59- ), 8.90 (lH, 3). 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-îl)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidr0furan-3-il)piperidiii-4- karboksamid Bir 1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (1.0 g), (S)- tetrahidrofuran-3-amin hidroklorür ( ve DMF (12 mL) karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.82 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. ka rboksa mid tetrahidrofuran-3-amin hidroklorür ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.51 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-îl)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidr0fu ran-3-il)piperidin-4- karboksamid Bir l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilik asit (1.0 g), (R)- tetrahidrofuran-S-amin hidroklorür ( ve DMF (12 mL) karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (083 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. (114, d, J : 4.9 Hz), . 1-(4-(4-klor0-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidr0fu ran-3-il)piperidin-4- ka rboksa mid Bir l-(4-(4-kloro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (0.50 g), (R)- tetrahidrofuran-3-amin hidroklorür ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.50 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi.
N-metil-1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)piperidiii- 4-karb0ksamid Bir 1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilik asit (80 mg), N-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)amin (39 mg), HATU ( karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (73 mg) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heptandan kristalize edildi.
N-(4-florobenzil)-N-metil-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperazin-1- ka rboksa mid Bir N-(4-florobenzil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-l-karboksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika karistirildi. Karisima doymus sulu amonyuin klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulduv ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.18 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) sailastirildi.
N-benzil-N-metil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-l-karboksamid Bir N-benzil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-karb0ksamid ( karisimina sodyum hidrür (%60, 24 mg) buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( ilave edildi, ve karisim 1.5 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu amonyum klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.11 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. il)metan0n metoksipirrolidin hidroklorür (49 mg), HATU (0.16 g), trietilamin ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.066 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. 1ii NMR (, il)metan0n metoksipirrolidin hidroklorür (49 mg), HATU (0.16 g), trietilainin ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.076 g) suninak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) satlastirildi, ve elde edilen kati etil asetat/heksandan kristalize edildi. ((3S)-3-met0ksipirrolidin-1-il)(1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4- il)metan0n metoksipirrolidin hidroklorür (53 mg), HATU (0.17 g), trietilamin ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.050 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. il)metan0n metoksipirrolidin hidroklorür (53 mg), HATU (0.17 g), trietilamin ( ve DMF ( karisiini oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.039 g) suninak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saIlastirildi.
Bir l-(4-(4-florofenil)pirimidin-5-i1)piperidin-4-karboksilik asit (0.10 g), (S)-3- metoksipirrolidin hidroklorür (50 mg), HATU (0.16 g), trietilamin ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.073 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. metoksipirrolidin hidroklorür (50 mg), HATU (0.16 g), trietilamin ( ve DMF ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.074 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. l11 NMR (, N-metil-1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidr0furan-3- il)pip eridin-4-karb0 ksa mid Bir 1-(4-(4-metil-1H-pirazol- l-il)piridin-3 - il)-N-((3 S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4- karboksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( ilave edildi, ve karisim 1 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu amonyum klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.084 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi.
N-metil-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidr0fu ran-3- il)piperidin-4-ka rboksa mid Bir 1 -(4-(4-met il- l H-pirazo l- 1 -il)piridin-3-il)-N-( (3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4- karboksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( ilave edildi, ve karisim 1 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu ainonyum klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.066 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. il)piperidin-4-ka rboksa mid Bir l-(4-(4-kloro- 1 H-pirazol- l -il)piridin-3 -il)-N-((3 S)-tetrahidr0furan-3-il)piperidin-4- karboksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür (, ilave edildi ve karisim 1 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu amonyuin klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.094 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. 1-(4-(4-klor0-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-metil-N-((3R)-tetrahidr0fu ran-3- il)piperidin-4-karb0ksamid karboksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( ilave edildi, ve karisim 1 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu amonyum klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi.
Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.092 g) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi. ka rboksa mid Bir l-(4-(4-flor0fenil)pirimidin-S-il)-N-((3 S)-tetrahidr0fiiran-3-il)piperidin-4-karb0ksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( ilave edildi, ve karisim 2.5 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu amonyuin klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.091 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. karboksamid Bir l-(4-(4-florofenil)pirimidin-5-il)-N-((3R)-tetrahidr0furan-3-il)piperidin-4-karb0ksamid ( buzla sogutularak ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima metil iyodür ( ilave edildi, ve karisim 2.5 saat buzla sogutularak karistirildi. Karisima doymus sulu amonyum klorür çözeltisi, etil asetat ve piridin ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.087 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi.
N-(2-f10 r0etil)-l-(4-(4-metil-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-ZH-piran-4- il)piperidin-4-ka rboksa mid Bir 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-l -il)piridin-3 -il)-N-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)piperidin-4- karboksamid ( ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima DMF ( içinde bir 2-floroetil 4- metilbenzensülfonat (0.11 g) çözeltisi ilave edildi, ve karisim 16 saat oda sicakliginda karistirildi. Karisima doymus sulu amonyuin klorür çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (3.4 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi. 1H NMR (, 306-322 N-(Z-Ilo roetil)-l-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-S- il)pip eridin-4-karb0 ksa mid Bir 1-(4-(4-metil- l H-pirazol- l - il)piridin-3 - il)-N-((3 S)-tetrahidr0furan-3-il)piperidin-4- karboksamid ( ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima DMF içinde ( bir 2-flor0etil 4- metilbenzensülfonat (0.11 g) çözeltisi ilave edildi, ve karisim 16 saat oda sicakliginda karistirildi. Karisima doymus sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (12 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saIlastirildi.
N-(Z-flo roetil)-l-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofu ran-3- il)piperidin-4-ka rboksa mid Bir 1 -(4-(4-metil-1H-pirazol- l-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidr0furan-3-il)piperidin-4- karboksamid ( ilave edildi, ve karisim 30 dakika karistirildi. Karisima DMF içinde (bir 2-Ilor0etil 4- metilbenzensülfonat (0.11 g) çözeltisi ilave edildi, ve karisim 16 saat oda sicakliginda karistirildi. Karisima doymus sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (12 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) saflastirildi. 1H NMR (, 2.62284 N-benzil-N-(Z-IIO roetil)-4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-l-karb0ksamid karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima THF içinde bir 2-tlor0etil 4- metilbenzensülfonat (0.12 g) çözeltisi ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 4 gün karistirildi. Reaksiyon, sulu ainonyum klorür çözeltisiyle sönümlendi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (43 mg) sunmak için kalinti silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saflastirildi. 7.17-. ka rboksa mid Bir N-(4-florobenzil)-4-(4-(4-metil- l H-pirazol- l-il)piridin-3-il)piperazin- l-karboksamid 0°C,de ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisima THF içinde bir 2-I10roetil 4-metilbenzensülfonat (0.12 g) çözeltisi ( ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 4 gün karistirildi. Karisima sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Basliktaki bilesigi (0.072 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan ve metanol/etil asetat) saIlastirildi. 1H NMR (, 4.44-4.67 il)metan0n floropirrolidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.075 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. (3-flor0azetidin-l-il) (l-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanon floroazetidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Karisim etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.071 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. 1ii NMR (, 2.53 il)metan0n A) etil 1-(4-(4-br0m0-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4-karb0ksilat ve NMP (12 mL) karisimi 18O°C7de 4 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (2.3 g) sunmak için karisim silika jel kolon kromatografisiyle (etil asetat/heksan) satlastirildi, ve etil asetat/heksanla yikandi.
Bir etil 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilat (1.2 g), ZM sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisim konsantre edildi, ve kalinti, ZM hidroklorik asitle ( sunmak için çökelti filtrasyonla toplandi, suyla yikandi, ve indirgenmis basinç altinda kurutuldu. 1H NMR (, il)metan0n floropirrolidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Karisini etil asetat ve suyla seyreltildi, ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.31 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heptandan kristalize edildi. floroazetidin hidroklorür ( karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Karisima su ilave edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Basliktaki bilesigi (0.052 g) sunmak için kalinti, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) saflastirildi, ve etil asetat/heksandan kristalize edildi. 1H NMR (, il)metan0n il)metan0n (0. 10 g), potasyum karbonat (0. 1 3 g), bis(di-tert-butil(4- dimetilaminofenil)fosfin)dik10ropalladyum(ll) (0.017 g), siklopropil trifloroborat potasyum tuz (0.11 g), toluen ( karisimi 110°C,de 12 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi. Karisim silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) ve HPLC (C18, mobil faz: su/asetonitril (% ile saflastirildi.
Elde edilen fraksiyonlar konsantre edildi, kalinti, sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle nötralize edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (0.046 g) sunmak için organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. (1-(4-(4-sik10p ropil-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-Iloroazetidin-l- il)metan0n Bir (1-(4-(4-br0m0- l H-pirazo l- 1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-tloroazetidin- l -il)metanon (0.10 g), potasyum karbonat (014 g), bis(di-tert-butil(4- dimetilaminofenil)fostin)dikloropalladyum(ll) (0.017 g), siklopropil trifloroborat potasyum tuz (0.11 g), toluen ( karisimi 110°Clde 12 saat mikrodalga irradyasyonuyla karistirildi. Karisim, silika jel kolon kromatografisiyle (NH, etil asetat/heksan) ve HPLC (CIS, mobil faz: su/asetonitril (% ile saIlastirildi.
Elde edilen fraksiyonlar konsantre edildi, kalinti, sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisiyle nötralize edildi, ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Basliktaki bilesigi (0.045 g) suninak için organik tabaka su ve doymus tuzlu suyla yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Yukarida belirtilen usullere veya buna benzer bir usule göe üretilen Örneklerin bilesikleri, asagidaki tablolarda (Tablo l-l ila Tablo 1-33) gösterilmektedir. Tablolarda MS, gerçekte ölçülen deger anlamindadir. ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS 1- 4- 4-kloro-1H- irazol-l-il iridin-3-il -N,N- ° h dimetilpiperidin-4-karboksamid """" --J'J-nk] il)pirimidin-5-il)piperidin 4 karboksamid ”Is N- siklo ro ilmetil -4-f10r0-1-(4- 4-metil-1H- irazol-l- 4 (_ p p ) ( _ p kav' 359.2 il)p1rimidin-5-il)piperidin-4-karboksamid il)pirimidin-5-il)piperidin-4-karboksamid N,N-dimetil-1-(4-(2-metil-1,3-0ksazol-4-il)piridin-3- il)piperidin-4-karb0ksamid 7 (triflorometil)- 1 H-pirazol- 1 -i1)piridin-3-i1)piperidin-4- il)metan0n 8 N-siklopropil- 1 -(4-(4-(triflor0metil)- 1 H-pirazol-l - il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksamid 9 N-(siklopropilmetil)-l -(4-(4-(triflor0metil)- l H-pirazol- 1- il)piridin-3 - il)piperidin-4-karb0ksamid il)piperidin-4-karb0ksamid ÖRNEK IUPAC ADI il)piperidin-4-karb0ksamid 12 N-metil-l -(4-(4-(triflor0 metil)-1H-pirazo 1- 1 -il)piridin-3- il)piperidin-4-karboksamid 13 (3-eks0)-N,N-dimeti1-8-(4-(4-meti1- l H-pirazol-l - il)piridin-3-i1)-8-azabisiklo[3.2.1]0ktan-3-karb0ksamid Yapi MS Jû Lßkîij 931).
Hc\liH/iLT/\1 5 /ým 331.2 Yapi MS pirazo 1- l -il)piridin-3- i1)piperidin-4-karb0ksamid 3-i1)piperidin-4-karb0ksamid pirazol-1-i1)piridin-3-i1)piperidin-4-i1)metan0n il)metan0n 1-(4-(2H-indazol-2-il)piridin-3-i1)-N,N-dimetilpiperidin- 4-karb0ksamid N-siklopropil- 1 -(5-floro-4-(3-metil- 1 H-pirazol- 1 - il)piridin-3-i1)piperidin-4-ka1'b0ksamid 1-(4-(1,3-benzotiazol-2-i1)piridin-3 -i1)-N,N- il)piperidin-4-karboksamid 376.1 336.1 398.1 404.2 350.2 Yapi MS 1-(4-(4-k10r0-lH-pirazol-1-i1)piridin-3 -il)-N- siklopropilpiperidin-4-karboksamid l-(4-(4-k10r0-lH-pirazol-1-il)piridin-3 -il)-N-(tetrahidr0- 2H-piran-4-il)piperidin-4-karb0ksamid il)(2-metilpirr01idin- l -il)metan0n (2,2-dimetilpirrolidin- 1 -il)metan0n (siklopropilmetil)piperidin-4-karb0ksamid il)piperidin-4-karboksamid ( l -(4-(4-k10r0- lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4- il)(2-izopropilpirrolidin-1-i1)metan0n il)( 1 , l-dioksidotiyo morfolin-4-il)metan0n 1-(4-(4-kloro-lH-pirazol-1-i1)piridin-3 -il)-N-((3 - metiloksetan-3 -i1)metiDpiperidin-4-karb0ksamid (l-(4-(4-k10r0- lH-pirazol- l-il)piridin-3-il)piperidin-4- Yapi MS <:Ll/u\[/j ZIP` 388.1 tFui( \/ `KMD 0/ 2 “H Yapi MS K1`v“{î ÖRNEK IUPAC ADI il)piperidin-4-il)karb0nil)pirrolidin-Z-karboni trile (tetrahidrofuran-3 -il)piperidin-4-karb0ksamid 36 l-(4-(4-kloro-1H-pirazol-1-i1)piridin-3 -il)-N-siklopr0pil- 3, 3-difloropiperidin-4-karb0ksamid 3 ,3-diHoropiperidin-4-karb0ksamid 3 ,3-difloropiperidin-4-karb0ksamid N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid 11)(2-etilpirr01idin-1-il)metan0n ÖRNEK IUPAC ADI 41 1-(4-(4-kloro- lH-pirazol- 1-il)piridin-3-il)-N-(2,2- diflorosiklo pro pil)piperidin-4-karb0ksamid 42 N-silçlopropil-Sß-difloro-1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)piridin-3-i1)piperidin-4-karb0ksamid Yapi MS Ã\m%îi:) g;y 382J x “1,13 N 388.2 Yapi MS 1-(4-(4-br0m0-lH-pirazol-1-i1)piridin-3 -il)-N,N- (l-(4-(4-k10r0- lH-pirazol- 1 -il)piridin-3-i1)piperidin-4- il)(3-met0ksipirrolidin-l-i1)metan0n l-(4-(4-k10r0- lH-pirazol- 1 -i1)piridin-3 -il)-N- siklobutilpiperidin-4-karb0ksamid il)(3-metilmorfolin-4-il)metan0n il)(3,3-difloroazetidin-1-il)metan0n il)((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)metan0n 1-(4-(4-kloro- lH-pirazol- l -il)piridin-3-il)-N-siklopr0pil- N-etilpiperidin 4-karb0ksamid il)(4,4-diflor0piperidin-1-i1)metan0n Yapi MS 1,11 Ü Yapi MS ÖRNEK IUPAC ADI il)(3-0ksa-8-azabisik10[3.2.1]okt-8-il)metanon (tetrahidr0-2H-piran-4- i1)piperidin-4-karb0ksamid il)(3,5-dimetilmorfo1in-4-i1)metan0n siklopentilpiperidin-4-karb0ksamid il)(3,3-dif10r0pirrolidin-1-iI)metan0n dimetilp iperidin-4-karboksamid ÖRNEK IUPAC ADI il)(2-metilm0rfolin-4-i1)metan0n metilpiperidin-4-karb0ksamid 404.2 404.2 374.1 396.2 360.1 340.3 388.1 390.2 320.1 (l-( 1 -(4-k10r0- lH-pirazol- l-il)piridin-3-i1)piperidin-4- il)(3-hidroksi-3-metilpirrolidin-1-i1)metan0n metilpirrolidin-3 -il)piperidin-4-karb0ksamid 3,3-diflor0-N,N-dimetil-l-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2- il) piridin-3-i1)piperidin-4-karb0ksamid azetidin-l-il(1-(4-(4-kloro-1H-pirazol-1-i1)piridin-3- il)piperidin-4-il)metan0n 1-(4-(4-meti1-lH-pirazol-l-il)piridin-3 -il)-N-(tetrahidr0- 2H-piran-4-il)piperidin-4-karb0ksamid pirazo 1- 1 -i1)piridin-3-i1)piperidin-4-il)metan0n (2R)-1-(( l-(4-(4-metil-lH-pirazol-1-il)piridin-3- il)piperidin-4-i1)karb0nil)pirrolidin-Z-karbonitril (1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-i1)piperidin-4- 1 -((1 -(4-(4-metil- 1 H-pirazol- 1 -il)piridin-3 -il)piperidin-4- il)karbonil)p irro lidin- 3 -karbonitril Yapi MS 390.2 367.1 › 7: \ 365.2 Yapi MS i 4 i\, ÖRNEK IUPAC ADI 73 1-(4-(4-metil- lH-pirazol-l -il)piridin-3-il)-N- fenilpiperidin-4-karboksamid 3 ,3-diüoropiperidin-4-il)karb0nil)pIrrolidIn-Z-karbonitril 3 ,3-diüoropiperidin-4-il)karb0nil)pirrolidin-Z-karbonitril 76 difloropiperidin-4-il)(( 1 S,4S)-2-0ksa-5- azabisiklo[2.2. 1]hept-5-i1)metanon difloropiperidin-4-il)(m0rfolin-4-i1)metanon (1-(4-(4-k10r0-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il)-3,3- 78 difloropiperidin-4-il)(1,1-dioksidotiyomorfolin-4- il)metan0n (tetrahidro-ZH-piran-4-il)piperidin-4-karb0ksamid i1)(m0rfolin-4-i1)metanon ÖRNEK IUPAC ADI il)(pirrolidin-1-il)metan0n Yapi MS 360.0 (1,9 11 VIIS Yapi MS ÖRNEK IUPAC ADI 2-metil-8-(4-(4-metil- lH-pirazol-l -il)piridin-3-il)-2,8- diazasp iro [4.5]dekan- 1 -on 83 l-(4-(4-siyan0-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N- il)piridin-3-11)piperidin-4- il)metan0n il)piridin-3-11)piperidin-4-il)metanon 86 N-siklopropil-N-metil- l -(4-(4-metil- 1 H-pirazo 1- l - il)piridin-3-iDpiperidin-4-karb0ksamid il)piperidin-4-il)karb0nil)pirrolidin-Z-karbonitril il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanon il)piridin-3-11)piperidin-4-i1)metan0n il) piridin-3-il)piperidin-4-karboksamid ÖRNEK IUPAC ADI 2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metan0n Yapi MS 4, ^1 326.3 »7 340.2 u hiJC`>ZN Yapi MS ÖRNEK IUPAC ADI il)metan0n il) metanon siklopropiI-3 ,3-difloropiperidin-4-karboksamid siklopropil-3 ,3-diûoropiperidin-4-karboksamid N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid N,N-dimetilpiperidin-4-karb0ksamid il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksarnid il)piperidin-4-karb0ksamid il)metan0n ÖRNEK IUPAC ADI 438.1 424.2 382.1 382.1 370.0 370.1 344.2 318.2 438.1 1 01 metil-N-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)piperidin-4- karboksamid il)karbonil)p iperazin-Z-on il)(4-metilpiperazin-1-il)metan0n il)piridin-3-il)piperidin-4-Il)metan0n il)(2-metilpirrolidin-1-il)metan0n il)(3,3,4,4-tetraf10r0pirrolidin-1-il)metan0n il)karb0nil)- 1 -metilpiperazin-Z-on il)piperidin-4-il)karb0nil)-L-pr0linat il)piperidin-4-il)karb0nil)-D-prolinat difloropiperidin-4-il)(3,3-dif10ropirrolidin-1-il)metanon Tablo I - 12 ÖRNEK IUPAC ADI 440.1 389.1 389.2 370.2 354.2 412.2 .1 403.1 418.2 418.2 432.1 ÖRNEK IUPAC ADI il)((ZS)-2-(2-hidr0ksipr0pan-2-il)pirrolidin-1-i1)metanon il)((2R)-2-(2-hidroksipropan-2-i1)pirrolidin-1-il)metan0n il)piperidin-4-i1)karb0nil)-D-prolinat il)karb0ni1)-L-pr01inamid il)((2S)-2-(met0ksimetil)pirrolidin- l -il)metan0n ((2R) -2-(met0ksimetil)pirr0lidin-1-i1)metan0n il)karb0ni1)-4,4-dif10r0 -L-prolinamid il)piperidin-4-i1)karb0nil)-L-pr0linamid karbonitril il)piperidin-4-il)karb0ni1)pirrolidin-Z-karbonitril ÖRNEK IUPAC ADI 418.2 412.3 383.2 s 404.2 404.2 439.2 419.2 421.1 365.2 Yapi MS ÖRNEK IUPAC ADI 3-il)piperidin-4-il)karbonil)p irro lidin-Z-karbonitril il)(3-0ksa-8-azabisiklo[3.2.1]0kt-8-il)metan0n il)(3,3,4,4-tetraf10ropirrolidin-1-i1)metanon i1)karb0ni1)-D-pr01inamid il)piperidin-4-i1)karb0ni1)-D-pr01inamid il)piperidin-4-i])karb0nil)-D-prolinamid il)piperidin-4-il)karb0ni1)pirr01idin2-karbonitril 3-il)piperidin-4-il)karb0nil)pirrolidin-2-karb0ni trile il)piperidin-4-il)karb0ni1)pirr01idin-2-karb0nitril 3-il)piperidin-4-il)karb0nil)p irrolidin-Z-karbonitril ÖRNEK IUPAC ADI 2 ”107-" R. 115 401.2 400.1 430.1 383.2 397.2 415.2 379.3 397.2 382.1 401.2 il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karboni1)pirrolidin-Z- karbonitril il)piridin-3-il)piperidin -4-il)karb0ni1)pirr0lidin-Z- karbonitri] ((2R)-2-(met0ksimetil)pirrolidin-1-i1)(1-(4-(5-metil- 1,3,4-tiadiazo1-Z-i'1)piridin-3-i1)piperidin-4-i1)metanon (ZR, 4S)-4-hidr0ksi- I -(( 1 -(4-(4-metil- 1 H -pirazol-I - il)piridin-3-i1)piperidin-4-i1)karb0ni1)pirrolidin-Z- karbonitril il)piperidin-4-il)karb0nil)-4-hidr0ksipirr0lidIn-Z- karbonitril (ZR, 4R)-4-hidr0ksi-1-((l -(4-(4-metil- lH-pirazol-l- il)piridin-3-i1)piperidin-4-i1)karb0nil)pirrolidin-Z- karbonitril il)piperidin-4-il)karb0nil)-4-hidr0ksipirrolidin-Z- karbonitril (ZR, 4R)-4-met0ksi-l-((1-(4-(4-metil-lH-pirazol-1- il)piridin-3-i1)piperidin-4-il)karb0nil)pirrolidin-Z- karbonitril il)piperidin-4-i1)karb0ni1)-4-met0ksipirr0 lidin-Z- karbonitril il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karb0ni1)pirr0lidin-Z- 9 ”ACE" 2--4/ ., 2:" 401.1 419.1 402.1 381.2 401.1 381.1 401.1 395.3 415.2 ÖRNEK IUPAC ADI karbonitril ÖRNEK lUPAC ADI il)karb0ni1)pirrolidin-Z-karbonitril il)karb0nil)p irro lidin-Z-karbonitril 4,4-difloropirrolidin-Z-karbonitril 144 il)piridin-3-il)piperidin-4-I1)karb0nil)pirrolidin-2- karbonitril il)etan0n il)etanon 148 2-siklopropil-1-(4-(4-(4-metilfenil)piridin-3-il)piperazin- 1-il)etanon 1-il)etanon Yapi MS 398.1 336.2 ÖRNEK IUPAC ADI il)piperazin-1-il)etan0n Tablo I - 1 6 ÖRNEK IUPAC ADI il) etanon 153 N-siklopropil-4-(4-fenilpiridin-3-i1)piperazin-1- karboksamid il)piperazin-1-il)etan0n 1 -i1)metan0n 4- il)metan0n il)metan0n 8 benzil (2R)-2-metil-4-(4-fenilpirimidin-S-i1)piperazin- 1- karboksilat il)piperazin-1-il)etan0n 326.3 323.2 308.2 323.2 326.2 359.1 352.2 353.2 389.2 337.2 teiI-butil (1 S,48)-5-(4-fenilpiridin-3-i1)-2,5- diazabis ik 10 [2.2. 1 ]heptan-2-karb0ksilat benzil (2S)-2-meti1-4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-1 - 1-(4-(2, 4'-bipiridin-3'-il)piperazin-1-il)-2- 2-siklopropil-1-(4-(4-(3-f10r0fenil)piridin-3 - siklopropil(4-(5-Horo-4-feni1piridin-3-il)piperazin-1- 2-siklopropi1- 1-(4-(5-floro-4-feni1piridin-3-i1)piperazin- 1-(4-(4-(2-klorofenil)piridin-3-il)piperazin-1-il)-2- 161 o i i i diazabisik10[2.2.1]hept-2-11)etan0n karboksilat siklopropiletanon 164 . . _ _ il)piperazin-1 -1l)etan0n il)metanon l-il)etan0n 167 l . _ _ il)piperazin-1-1l)etan0n siklopropiletanon benzil 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-karboksilat 1 I .. A. 334.2 389.2 323.2 340.2 326.2 340.2 340.2 356.2 375.2 ÖRNEK IUPAC ADI il)piperazin-1-il)etan0n Tablo I - 1 8 ÖRNEK IUPAC ADI il)piperazin-1-i1)etan0n 172 N-siklopropil- 1 -(4-fenilpiridin-3-11)piperidin-4- karboksamid 173 tert-buti] 4-(4-fenilpiridin-3-i1)piperazin-1-karboksilat il) etanon 175 N-benzil-4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-1- karboksamid 176 N-etil-4-(4-fenilpirimidin-5-11)piperazin- 'l -karboksamid 177 N-metil-4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-1- karboksamid 178 siklopropil(4-(4-fenilpirimidin-5-11)piperazin-1- il)metan0n il) piperazin- l -il)metan0n Yapi MS 0 1:11i H/:î Yapi MS LPVJKTÜSJ 374.2 1. “j - 312.2 11"/ C) 309.
V 111,1" ÖRNEK IUPAC ADI 180 N-siklopropil-l -(4-f`enilpirimidin-5-i1)piperidin-4- karboksamid ÖRNEK IUPAC ADI il)eti1)piridin-2(l H)-0n il) etanon il)pr0pan- 1 -on 185 fenil (4-(4-feni1piridin-3-il)piperazin- 1 -il)metanon 186 metil 4-metil-1-(4-fenilpirirnidin-5-i1)piperidin-4- karboksilat 187 N,N-dimetil-1-(4-fenilpirimidin-5-il)piperidin-4- karboksamidc 188 4-(4-fenilpirimidin-5-il)-N-(piridin-Z-ilmetil)piperazin-1- karboksamid il) piperidin-4-karb0ksamid 323.2 375.1 348.2 412.6 321.1 344.1 312.2 311.2 375.2 326.2 ÖRNEK IUPAC ADI il)piperazin-1-i1)metan0n ÖRNEK IUPAC ADI karboksamid A il)piperazin-1-il)metan0n 4-karb0ksamid il)piperidin-4-karb0ksamid il)piperidin-4-il)metan0n 196 1-(4-(4-flor0fenil)p irimidin-S-i1)-N,N-dimetilpiperidin-4- karboksamid 197 N-siklopropil-1-(4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3 - 2 il)piperidin-4-karb0ksamid piperazin-1- › il)karb0ni1)p irro lidin-Z-karbonitril 199 (4-(4-(4-Horofeni1)pirimidin-5 -il)piperazIn-1- il)(pirrolidin-1-i1)metan0n 365.0 379.2 341.2 314.3 326.2 329.2 312.2 381.1 356.2 ÖRNEK IUPAC ADI il)piperidin-4-karboksamid ÖRNEK IUPAC ADI 201 N-metil-l-(4-(4-meti1-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il) piperidin-4-karboksamid il)(3-0ksa-6-azabisiklo[3 . 1. 1]hept-6-il)metan0n karboksamid 205 1-(2,4'-bipiridin-3'-il)-N,N-dimetilpiperidin-4- karboksamid karboksamid 207 N-(4-Horobenzil)-4-(4-(4-florofeniDpirimidin-5- il)piperazin- 1 -karboksamid metilp iperazin- 1 -karboksamid trimetilpiperazin-1-karb0ksamid 340.3 300.2 368.2 323.2 297.2 311.2 319.2 410.2 344.2 344.2 ÖRNEK IUPAC ADI 210 N-siklopropil- 1 -(4-(4-meti1- lH-pirazol-l -il)piridin-3-il)- 2-0ksopiperidin-4-karb0ksamid ÖRNEK IUPAC ADI pirazol- 1 -il)piridin-3-i1)piperidin-2-0n 212 N-(siklobutilmeti1)-4-(4-(4-H0rofenil)pirimidin-5- il)piperazin-1 -karboksamid difloroazetidin-1-i1)metan0n azabisiklo[3. 1 .1]hept-6-i1)metan0n karboksamid 217 N-(siklopropi1meti1)-4-(4-(4-metil-lH-pirazol- 1 - il)piridin-3-il)piperazin- 1 -karboksamid 218 N-etil-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)piperazin-1 -karboksamid 219 N-(4-florobenzil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin- 340.2 376.1 370.2 359.1 373.2 365.2 351.2 341.2 315.3 ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS 220 . . <;, A1 L. 327.2 diazasp 1r0 [4.5]dekan- 1 -on Lv/NTLN ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS N-siklopropil-1-(4-(4-meti1- lH-pirazol-l -il)pirimidin- ° 4: H“ 221 _ _ _ _ . M '3 5/ 3272 -11)p1peridin-4-karb0ksamid `ww/Lwl; 8-(4-(4-f10r0fenil)pirimidin-S-il)-2-metil-2,8- /u \ 222 i . U» Q 341.1 N,N-dimetil-l-(4-(4-meti1-1H- irazol-l-il) irimidin-S- s m 1 piperi 1n- - ar 0 sami »Im (3,3-dif10roazetidin-1-il)(1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l- J. h il)pirimidin-5-1l)p1per1d1n-4-1l)metan0n , ` NIL).
N-siklo ro il-l- 4- 4- triflorometil feni] irimidi n-5- il)piperidin-4-karboksamid :kk/LÜ ..
N,N-dimeti`1-1-(4-(4-(triflorometil)feni1)pirimidi ri-5- i' 226 , . .. . j lk: 379.2 il)piper1din-4-karboksamid E., `:1 A il)metan0n N,N-dimetil-1-(4-(4-(trit10r0metil)- 1 H-pirazol- 1- 0 F' I" il)piridin-3-11)piperid1n-4-karb0ksamid é", TVLTJî ÖRNEK IUPAC ADI 230 N-(4-Horobenzil)-4-(4-(4-metil- 1 H-pirazol- l - il)pirimidin-5-il)piperazin-1-karboksamid ÖRNEK IUPAC ADI 231 N-(siklopropilmeti1)-4-(4-(4-metil- 1 H-pirazo 1- l - il)pirimidin-5 -il)piperaZIn-l -karboksamid 232 N-etil-4-(4-(4-metil- 1 H-pirazol- 1 -il)pirimidin-5- il)piperazin- l -karboksamid il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metan0n il)piridin-3-il)piperidin-4-karboksamid pirazol- l-i1)piridin-3-i1)piperidin-4-il)metan0n 237 N-siklopropil-3,3-difloro-1-(4-(4-metil-1H-pirazol- l- il)piridin-3-i1)piperidin-4-karboksamid il)piridin-3-i1)piperidin-4-karb0ksamid il)pirimidin-5 -il)piperidin-4-il)metan0n Yapi MS JC/”Äliîliîî 396.2 Yapi MS 2 N 1 .. 342.2 ÃÄ\WJ\E:II (yy. 344u2 x 332.2 ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS N,N-dimetil-1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-i1)pirimidin-5- 240 iki/N Ü 315.3 il)piperidin-4-karboksamid ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS (3R)-N-eti1-4-(4-(4-flor0fenil)pirimidin-5-il)-3 - .. `%3 metilpiperazin- 1 -karboksamid &111 (3R)-N-(sik10pr0pilmetil)-4-(4-(4-Horofenil)pirimidin-5- ' S l 11)-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid LMKIA..
N,N-dimetil-1-(4-(3-metil-lH- irazol-l-il) iridin-3- 1“ ”IM il)p1per1d1n-4-karboksamid;mb/I:) 1-(4-(4-etil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N- , <_ 244 . . . . . . -. Ü 328.2 dimetilp1per1d1n-4-karb0ksam1d w'. ”115 245 ( X ( ( miû Ö 363.2 il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metan0n ;74 “î N,N-dimetil-1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-Z-i1)piridin-3- I] 74 246 “KI/IS `î 331.2 i1)piperidin-4-karboksamid VI" l \1 1- 4- 4-k10r0-1H- irazol-l-il iridin-3-i1 -N- ° ...\ (siyanometil)-N-meti1piperid1n-4-karb0ksam1d kü z“ 1 \ N- si anometil-N-metil-l- 4- 4-metil-1H- irazol-l- ” 'JK 1. . il)piridin-3-i1)piperidin-4-karb0ksamid k& !ILI 249 p 13 ( ( )P Ank/NV) 344.1 il)piperidin-4-karb0ksamid R& il)piperidin-4-il)karbonil)pirrolidin-2-karb0nitril 251 il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)pirrolidin-2- karbonitril 252 tiadiazol-Z-il)piridin-3 -il)piperidin-4- il)karb0ni1)pirrolidin-Z-karbonitril karbonitril 1 H-pirazol-l-i1)piridin-3-il)piperidin-4-il)metan0n i1)piperidin-4-i1)karb0ni1)pirr01idin-Z-karbonitril ÖRNEK IUPAC ADI l H-pirazo 1- l - il)piridin-3-i1)piperidin-4-il)metan0n (2R,4S)-4-etoksi-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1- 257 il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karb0nil)pirr0lidin-2- karbonitril 427.2 413.2 384.2 397.2 398.2 (2R,4S)-4-izoprop0ksi-1-((1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l- 258 il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)pirrolidin-2- karbonitril 259 pirazol-l-il)piridin-3-i1)piperidin-4- il)karb0ni1)pirrolidin-Z-karbonitril 260 tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4- il)karbonil)p irrolidin-Z-karbonitril il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karb0nil)pr01inat il)piperidin-4-i1)karb0nil)-D-prolinamid il)piridin-3-i1)piperidin-4-i1)karb0ni1)-D-prolinamid il)metanon (optik izomer) ÖRNEK IUPAC ADI (5(metoksimetil)-2,2-dimetilpirr01idin-1-il)(1-(4-(5- 266 metil-1,3,4-tiadiazol-2 il)piridin-3-il)piperidin-4- il)metanon(0pt'1k izomer) 267 il)piridin-3-i1)piperidin-4-il)karb0nil)prolinamid(optik izomer) Yapi MS 444.2 411.3 430.2 Yapi MS 3 v/ 1: N 73 429.2 ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS izomer) “J N,N-dimetil-1-4-1H- irazol-l-il iridin-3-il ieridin- o / R› 4-karb0ksamid ° * V” \ N-fenil-l- 4-fenil irimidin-S-il i eridin-4- :1 | 0 270 ( p ”3 p ÇKS/“TH 359.2 karboksamid V" 271 1-(4-fenilpirimidin-S-il)-N-(piridin-Z-ilmetil)piperidin- K \N/JL /\ lj 374 4-karb0ksamid [xy/f ”EVI 2 1- 4-feni1 irimidin-S-il i eridin-4-il i eridin-l- H S il)metan0n / V" i \T 1- 4- 4-metil-1H- irazol-l-Il iridin-3-il i eridin-4- J 11)(p1peridin- 1 -il)metan0n VHSIÄE] 1- 4- 4-metil-1H- irazol-l-Il iridin-B-il i eridin-4- ° 274 ( ( ( p )p )pp CÄWÖ 340.0 il)(pirrolidin-l-il)metan0n ' k/vVLlî 275 , . . r^y C1 / 11)(morfolin-4-1l)metan0n °V ITJÜ 2 ÖRNEK IUPAC ADl Yapi MS il)piridin-3-il)piperidin-4-i1)metan0n “ke/`l I | xi] 2 N-siklo ro il-l-(4-(4-f10rofenil) irimidin-S-il)-N- u ;R 277 .p LP_ _ p &A 1 U/ 355.2 metilpiperidin-4-karb0ksamid &1: < I“ ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS il)piperidin-4-i1)metanon ...13 JT) MI 2 N- 4-met0ksibenzi1 -4- 4-feni1 irimidin-S-il i erazin- A 279 ( ) ( p )pp 404.2 1 -karboksamid il)piridin-3-i1)piperidin-4-i1)metanon 1 1- 4- 4-k10r0-1H- irazol-l-il iridin-3-il i eridin-4- 281 ( ( ( p )p MD:) 3642 il)(3-f10r0azetidin-1-i1)metanon 1- il)piridin-3 - il)piperidin-4-il)metan0n QÂSK/ Ü l 1- il)piridin-3 - il)piperidin-4-i1)metan0n &W 1 il)((3S)-3-H0r0pirrolidin-1-il)metan0n Ç' Ilmi» 1 285 , . i , , @im Z: 378.1 il)(3R)-3-floropirr011dm-1-il)metan0n \ 2 T& _1 ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS floropirrolidin-1-i1)metan0n Ç? i:) l \,. l Horopirrolidin- l -il)metan0n (xJ 1,111., ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS 1-(4-(4-f10r0feni1)pirimidin-S-i1)-N-metil-N-(tetrahidro- .A 0 F\ 288 . . . . . . K..,1..,.,JLVî Ü p1per1d1n-4-karboksamid g.. k, IL' 289 .( ( i . _P >. ( @M- Ö puan-4-il)piperid1n-4-karb0ksamid ' IVLEN 1 tetrahidrofuran-3-11)piperidin-4-karb0ksamid ` (JKL . "14.! l- 4- 4-f10r0feni1 irimidin-S-il -N- 3R- 0-, 0 /l\ tetrahidrofuran-3-i1)piperidIn-4-karb0ksamid " 11/1. tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-karb0ksamid (5 2 V tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-karboksamid u \/J'\ .J\ 1 1-4-4-meti1-1H- irazol-l-il iridin-3-i1 -N- 3R- H tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-karb0ksamid `V/H`Fiî 295 ( ( p p > (( › @ws/&%719 tetrahidrofuran-3-i1)piperidin-4-karboksamid »Ü 1 ÖRNEK IUPAC ADI Yapi MS (tetrahidro-ZH-piran-4-il)piperidin-4-karb0ksamid ' ij 2 N-(4-H0r0benzil)-N-metil-4-(4-(4-metil-lH-pirazol-l- i _ '/ x. 297 . . . . . m7 ww 409.2 il)piridin-3-1l)p1perazin-l-karboksamid ;i V RET/5 ÖRNEK IUPAC ADI 298 N-benzil-N-meti1-4-(4-fenilpirimidin-5 -il)piperazin-1- il)((3S)-3 -metoksipirrolidin-1-i1)metan0n il)((3R)-3-metoksipirrolidin-1-il)metan0n pirazo 1- 1 -il)p iridin-3 - il)p iperidin-4- il)metan0n 302 ((3R)-3-metoksipirrolidin- l -il)(l -(4-(4-metil-1H- pirazo 1- 1 -il)piridin-3-i1)piperidIn-4-il)metan0n 303 (l-(4-(4-Horofenil)pirimidin-5 -il)piperidin-4-i1)((3 S)- 3-met0ksipirr01idin-1-i1)metan0n 3-met0ksipirrolidin- 1-i1)metanon 305 N-metil- l -(4-(4-meti1-1H-pirazol- l -il)piridin-3-il)-N- ((3 S)-tetrahidr0 ûiran-3 -il)piperidin-4-karb0ksamid ÖRNEK IUPAC ADI 306 N-metil-l-(4-(4-meti1-lH-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N- ((3R)-tetrahidrofuran-3-i1)piperidin-4-karb0ksamid Yapi MS ÖRNEK IUPAC ADI ((3 S)-tetrahidr0 furan-3-il)piperidin-4-karboksamid ((3R)-tetrahidr0furan-3-il)piperidin-4-karb0ksamid tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-karb0ksamid 310 l-(4(4-florofenil)pirimidin-5-il)-N-meti1-N-((3 R)- tetrahidrofuran-3-il)piperidIn-4-karb0ksamid il)-N-(tetrahidr0-2H-piran-4- il)piperidin-4-karb0ksamid il)-N-((3 S)-tetrahidr0 Iman-3-il)piperidin-4-karb0ksamid il)-N-((3 R)-tetrahidr0 furan-3-il)piperidin-4-karb0ksamid ÖRNEK IUPAC ADI 314 N-benzil-N-(Z-floroetil)-4-(4-fenilpirimidin-S- il)piperazin- l -karboksamid pirazo 1- 1 -il)p iridin-3 - il)p iperazin- l -karboksamid il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metan0n Yapi MS i 1,1. `L 1 1.. 11 M ` Yapi MS .V1 tkaj il)piridin-3-i1)piperidin-4-il)metanon (1-(4-(4-br0m0- lH-pirazol- 1 -il)piridin-3-i1)piperidin-4- il)((3S)-3-floropirrolidin-1-i1)metan0n il)(3-110r0azetidin-1-i1)metan0n N,N-dietil-1-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3- il)piperidin-4-karb0ksamid0 N-etil-N-metil-1-(4-(4-meti1-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)piperidin-4-karboksamid (1-(4-(4-sik10propil-1H-pirazol-1-i1)piridin-3- (1-(4-(4-sik10pr0pil-lH-pirazol-1-il)piridin-3- il)piperidin-4-11)(3-f10r0azetidin- 1 -il)metan0n Formülasyon Örnegi 1 (kapsül üretimi) 1) Örnek 1 bilesigi 2) ince toz selülozu 3) laktoz 4) magnezyum stearat Toplam 1), 2), 3) ve 4) karistirilir ve bir jelatin kapsüle doldurulur.
Formülasyon Örnegi 2 (tablet üretimi) 408.0 328.2 384.0 370.0 1) Örnek 1 bilesigi 30 g 2) laktoz 50 g 3) misir nisastasi 15 g 4) kalsiyum karboksimetilselüloz 44 g ) magnezyum stearat 1 g toplam 1000 tablet 140 g 1), 2) ve 3) ve 4),ün toplam miktari (30 g) suyla yogruldu, vakumla kurutuldu, ve elendi.
Elenen toz, 4) (14 g) ve 5) (1 g) ile karistirildi, ve karisim bir tabletleine makinesiyle delindi, böylelikle beher tablet için Örnek 1 bilesiginin 30 mg”ini içeren 1000 tablet elde edildi.
Deneysel Örnek 1: Insan CH24H (CYP46) ekspresyon vektörünün yapilandirilmasi Bir FreeStile 293 hücrede insan CH24H'yi eksprese etmek için bir plazmid DNA, bir sablon olarak Tam Uzunlukta Memeli Gen Koleksiyonu N0.4819975 (lnvitrogen), ve asagidaki iki tür sentezlenmis DNA kullanilarak, asagidaki gibi üretildi: '-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3' (DIZI TANIM NO: 1) and '-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3' (DIZI TANIM NO: 2), Elde edilen fragman, TOPO TA Cloning Kit (lnvitrogen) kullanilarak klonlandi. Elde edilen fragman, insan CH24H ekspresyonu (pcDNA3.l(+)/hCH24H) için bir plazmid DNAayi sunmak amaciyla BamHI ve XhoI ile sindirilen pcDNA3.l(+)”ya alt-klonlandi.
Deneysel Örnek 2: Insan CH24H9nin ekspresyonu ve insan CH24H lizatin preparasyonu Insan CH24Hsnin ekspresyonu, FreeStile 293 Ekspresyon Sistemi (lnvitrogen) kullanilarak gerçeklestirildi. FreeStile 293 Ekspresyon Sistemine ekli el kitabina göre ve insan CH24H ekspresyonu için plazmid DNA, Deneysel Örnek 17de olusturulan (pcDNA3.1(+)/hCH24H), FreeStile 293-F hücrenin kullanildigi bir geçis ekspresyonu kullanilarak gerçeklestirildi.
Transfeksiyondan sonra, hücreler, 125 rpm,de 2 gün çalkalanarak 37°C°de, %8 COfde kültürlendi. Hücreler, santriüigasyonla toplandi, ve bir süspansiyon tamponunda (100 mM potasyum fosfat (pH süspansiyon halinde tutuldu. Süspansiyon halinde tutulan ürün, bir politron homojenlestiriciyle (Kinematica tarafindan imal edilir) parçalandi, ve 9000> Toplanan üst faz, bir insan CH24H lizat standard ürün olarak dondurularak saklandi (-80°C).
Deneysel Örnek 3: CH24H inhibitör aktivitesinin ölçümü CH24H inhibitör aktivitesinin ölçümü için, Deneysel Örnek 2”de hazirlanan insan CH24H lizat kullanilarak, CH24H,nin katalitik aktivitesiyle kolesterolden üretilen 24-HC miktari, bir test bilesigi varliginda, ve test bilesiginin yoklugunda ölçülene kiyasla ölçüldü. Yani, çesitli konsantrasyonlarda bir test bilesigi çözeltisi, bir reaksiyon tamponu (%O.l BSA ve Complete, EDTA-free, pH 7.4 içeren 50 mM potasyum fosfat) ve insan CH24H lizatla karistirildi. Daha sonra, [MC] kolesterol (53 mCi/mmol spesifik aktivitesi, 15 uM) ilave edildi, ve CH24H reaksiyonu 37°C”de 5 saat gerçeklestirildi. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, kloroforni/metanol/damitik sudan (2:2:1 h/h) olusan bir sönümleme çözeltisi ilave edildi, ve elde edilen 24-HC karistirilarak ekstrakte edildi. Ekstrakt, silika jel ince tabaka kromatografisine (etil asetat:toluen=4:6) uygulandi, ve elde edilen '4C-24HC fraksiyonu BAS ile ölçüldü.
Inhibitör orani (%), test bilesiginin yoklugunda radyoaktiviteyle ilgili bir test bilesigi varliginda radyoaktivite oranindan hesaplandi. Sonuçlar asagidaki Tablo 2-1 ila Tablo 2-4°de gösterilmektedir.
Test bilesigi l uM'de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi 1 ”M”de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi 1 ”M”de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi 1 ”M,de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi 1 ”M”de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi 1 ”M,de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi Test bilesigi 1 ”M”de Inhibitör Orani (%) 1 pM'de Inhibitör Orani (%) Test bilesigi 1 uM”de Inhibitör Orani (%) Deneysei Örnek 4: 24-Hc9nin Niceliksek Testi Kullanilan hayvanlar, 6-haftalik disi C57BL/6N farelerdi (3 fare/grup). Bir test bilesigi bir tutuldu. Farelerin vücut agirligi ölçüldü, ve çözelti zor kullanilarak agizdan ve tekrar tekrar günde 3 gün uygulandi. Üçüncü uygulamadan sonra16 saatte, beynin yarisi toplandi, ve 24- HC iniktari ölçüldü.
Beynin islak agirligi ölçüldü, ve beyin, 4-kat miktarda salinle homojenlestirildi. Bu çözelti, bir beyin ekstrakti olarak kullanildi. Beyin ekstraktinda 24-HC, bir asetonitril çözeltisiyle (%98 asetonitril, %198 metanol, %0.02 formik asit) ekstrakte edildi, ve HPLC ile ölçüldü. 24-HC miktarin ortalama degeri hesaplandi ve sonuçlar, %100 olarak kontrol grubuyla nispi degerlerde gösterilmektedir. Sonuçlar asagidaki Tablo 3,te gösterilmektedir.
Test bilesigi 30 mg/kglda (%) Azalan oran Test bilesigi 30 mg/kg”da (%) Azalan oran Deneysel Örnek 5: Bir APP transjenik fare (Tg2576) kullanilarak yeni obje tanima testi Kullanilan hayvanlar, 6 haftalik Tg2576 fareler ve bunlarin vahsi-tip fareleriydi (10 (3mg/mL) içinde süspansiyon halinde tutuldu. Farelerin Vücut agirligi ölçüldü, ve çözelti zor kullanilarak agizdan ve 6 hafta günde bir kez 10 mL/kg”da tekrar tekrar uygulandi. Daha sonra, yeni bir obje tanima testi asagidaki gibi gerçeklestirildi. Kazanim denemesinden önceki günde, ayni kafeste tutulan fareler, aydinligin 300 lx”e ayarlandigi, ve 30 dakikaya alistirildigi bir gözlem kutusuna koyuldu. Alistirmadan sonra, bir bilesik agizdan uygulandi.
Ertesi gün, bir kazanim denemesi olarak fareler, ayni iki Objenin yerlestirildigi bir gözlem kutusuna yerlestirildi, ve objelere temaslarin sayisi ve süresi, 300 lx altinda 5 dakika ölçüldü.
Bir bilesik ölçümden sonra agizdan uygulandi. Kazanim denemesinden sonraki gün, bir obje, yeni bir objeyle ikame edildi, ve her bir objeye temaslarin sayisi ve süresi 5 dakika ölçüldü. bir inetal silindir ve seramik üçgen piramid bu testte kullanildi. bir kontrol grubu (test bilesigiyle muamele edilmemis grup) ve vahsi-tip farelerde bir kontrol grubu kiyaslama için kullanildi. Sonuçlar, objelerle temaslarin toplam sayisi ve süresiyle ilgili yeni objeyle temaslarin sayisi ve süresinin orani (%) olarak gösterilir. Sonuçlar, asagida Tablo 4ade gösterilmektedir. vahsi-tip APP transjenik fare kontrol Örnek kontrol grubu temaslarin Yeni Objenin eksplorasyon Orani 61-2 50-0 55-2 temaslarin 69.7 52.1 65.2 vahsi-tip APP transjenik fare kontrol Örnek kontrol grubu Sinai Uygulama Bu bulusun bilesigi, epilepsi, nörodejeneratif hastalik (örnegin, Alzheimer hastaligi, hafif bilissel rahatsizlik, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz, travmatik beyin hasari, serebral enfarktüs, glokom) ve sizofreni profilaksisi veya tedavisi için bir madde olarak yararli olan üstün bir CH24H inhibitör etkiye sahiptir.
DIZI LISTESI <1 10> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> Heterosiklik Bilesikler <130> 092118 <160> 2 <170> Patentln versiyonu 3.4 <210>l <211> 26 <212> DNA <213> Yapay <220> <223> PCR primer <400> 1 <210>2 <211> 26 <2 l2> DNA <213> Yapay <220> <223> PCR primer <400> 2

Claims (3)

  1. ISTEMLER 1. Asagidaki formül (I) ile temsil edilen bir bilesik veya bunun bir tuzu olup, F21 R2 Xl bir karbon atomu veya bir azot atomudur; Halka A asagidaki gibidir, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atomu, (b) bir CM alkil grubu, ve (0) bir okso grubu, veya R1 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkil grubu, (a) bir siyano grubu, (b) 1 ila 3 CH, alkoksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grubu, (c) bir C6.” ariloksi grubu, ((1) bir C3-g sikloalkil grubu, (e) bir pirazolil grubu, (I) bir indazolil grubu, ve (g) 1 ila 3 okso grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil grubu, (2) 1 ila 3 C6.” aril grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1-6 alkoksi grubu, (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di-sübstitüe edilmis bir amino grubu (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-6 alkil grubu (i) bir halojen atomu (ii) bir siyano grubu (iii) bir C3_3 sikloalkil grubu, (iv) bir halojen atomu ve bir CH, alkoksi grubundan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6.i4 aril grubu, (V) bir piridil grubu, ve (vi) 1 ila 3 CM, alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grubu, (b) 1 ila 3 halojen atoinu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grubu, (0) bir C6.” aril grubu, ve ((1) bir tetrahidropiranil grubu, bir oksetanil grubu, bir tetrahidrofuril grubu ve bir pirrolidinil grubu, bunlarin her biri 1 ila 3 C1-6 alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 &544 aril grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cm sikloalkil grubu, (5) bir (16-14 aril grubu, veya (6) bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aromatik olmayan heterosiklik grubu veya bir 3,7-dioksa-9- azabisiklo[3.3.1]nonil grubu, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atomu, (b) bir siyano grubu, (0) bir hidroksi grubu, (d) bir okso grubu, (e) CH, alkil grubu (gruplari) ile istege bagli olarak mono- veya di-sübstitüe edilmis bir karbamoil grup, (I) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1.(, alkil grubu (i) bir hidroksi grubu, ve (ii) bir C”, alkoksi grubu, (g) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilinis bir CH, alkoksi grubu, (li) bir CM alkoksi-karbonil grubu, ve (i) 1 ila 3 halojen atomuylaistege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grubu, veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 C1-6 alkil gruplari ile sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspir0[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir; R2 asagidaki gibidir, ( 1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C5.i4 aril grubu (a) bir halojen atomu, ve (b) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CM alkil grubu, veya (2) bir 5- veya 6- üyeli monosiklik aromatik heterosiklik grup veya bir 8- ila 12- üyeli kaynasik aromatik heterosiklik grup, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir, (a) bir halojen atomu, (b) bir siyano grubu, ((3) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkil grubu, ve ((1) bir C3-3 sikloalkil grubu; ve R3, X1 bir karbon atom oldugunda bir hidrojen atomu veya bir halojen atomudur, veya Xl bir azot atomu oldugunda mevcut degildir, (ten-butil 4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-l-karboksilat hariç tutulur).
  2. 2. Istem lain bilesigi veya tuzu olup, burada R1 asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH, alkil grubu (a) bir siyano grubu, (b) 1 ila 3 CH, alkoksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-i4 aril grubu, (e) bir C6.” ariloksi grubu, ((1) bir C3-g sikloalkil grubu, (e) bir pirazolil grubu, (I) bir indazolil grubu, ve (g) 1 ila 3 okso gruplari ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir dihidropiridil grubu, (2) 1 ila 3 C6.” aril gruplari ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C 1.3 alkoksi grubu, (3) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di-sübstitüe edilmis bir amino grubu (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH,- alkil grubu (1) bir halojen atomu, (ii) bir siyano grubu, (iii) bir C3-3 sikloalkil grubu, (iv) bir halojen atomu ve bir CHî alkoksi grubundan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6_i4 aril grubu, (V) bir piridil grubu, ve (vi) 1 ila 3 CH, alkil gruplari ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir oksetanil grubu, (b) 1 ila 3 halojen atomuyla istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH sikloalkil grubu, (0) bir C6.i4 aril grubu, ve (d) bir tetrahidropiranil grubu, bir oksetanil grubu, bir tetrahidrofuril grubu ve bir pirrolidinil grubu, bunlarin her biri 1 ila 3 CH, alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, (4) 1 ila 3 C6.” aril gruplari ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-g sikloalkil grubu, (5) bir C6-” aril grubu, veya (6) bir 3- ila 8-üyeli monosiklik aroinatik olmayan heterosiklik grubu veya bir 3,7-dioksa-9- azabisiklo[3.3. l]n0nil grubu, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atomu, (b) bir siyano grubu, (0) bir hidroksi grubu, ((1) bir okso grubu, (e) CH, alkil grubu (gruplari) ile istege bagli olarak mono- veya di-sübstitüe edilmis bir karbamo il grubu, (f) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-6 alkil grubu, (i) bir hidroksi grubu, ve (ii) bir Ci-6 alkoksi grubu, (g) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C”, alkoksi grubu, (li) bir CH) alkoksi-karbonil grubu, ve (i) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C6-14 aril grubu, veya R1, Halka A ile birlikte, okso ile sübstitüe edilmis ve istege bagli olarak ayrica 1 ila 3 C 1.6 alkil grubu ile sübstitüe edilmis bir 2,8-diazaspiro[4.5]dekan halka olusturmak için Halka A üzerinde atoma baglanir.
  3. 3. Istem l”in bilesigi veya tuzu olup, burada R' asagidaki gibidir, (1) asagidakilerden seçilen sübstitüent(ler) ile istege bagli olarak mono- veya di-sübstitüe edilmis bir amino grubu (a) asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CH; alkil grubu (i) bir halojen atomu, ve (ii) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grubu, (b) bir tetrahidropiranil grubu, ve (e) bir tetrahidrofuril grubu, veya (2) bir azetidinil grubu veya bir pirrolidinil grubu, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atomu, (b) bir siyano grubu, (0) bir karbamoil grubu, (d) bir CM alkil grubu, ve (e) bir C”, alkoksi grubu; R2 asagidaki gibidir, (1) 1 ila 3 halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir fenil grubu, veya (2) bir pirazolil grubu, bir tiazolil grubu veya bir tiadiazolil grubu, bunlarin her biri asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilir (a) bir halojen atomu, (b) bir CM, alkil grubu, ve (0) bir siklopropil grubu; XI bir karbon atomu veya bir azot atomudur; R3 bir hidrojen atomudur; ve Halka A asagidaki gibidir, k/m veya is N` 4. Istem 1,in bilesigi veya tuzu olup, burada Ri asagidakilerden seçilen 1 ila 5 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirrolidinil grubudur (a) bir halojen atomu, ve (b) bir siyano grubu; R2 asagidakilerden seçilen 1 ila 3 sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirazolil grubudur, (a) bir halojen atomu, ve (b) bir CH7 alkil grubu; XI bir karbon atomudur; R3 bir hidrojen atomudur; ve Halka A asagidaki gibidir 5. Istem 1”in bilesigi veya tuzu olup, asagidakilerden seçilir, karbonitril veya bunun bir tuzu, karbonitril veya bunun bir tuzu, il)karb0nil)pirrolidin-Z-karbonitril veya bunun bir tuzu, bunun bir tuzu, veya bunun bir tuzu, bunun bir tuzu, N-benzil-N-(2-I10r0etil)-4-(4-fenilpirimidin-S-il)piperazin-l-karboksamid veya bunun bir karboksamid veya bunun bir tuzu, veya bunun bir tuzu, bunun bir tuzu, bunun bir tuzu, ve veya bunun bir tuzu. 6. Istein 1,in bilesigi veya tuzu olup, bu, (2R)-1-((l-(4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)piridin-3- il)piperidin-4-i1)karbonil)pirrolidin-Z-karbonitril veya bunun bir tuzudur. 7. Istem 1”in bilesigi veya tuzu olup, bu, (2R)-1-((1-(4-(4-kloro-1H-pirazol-l-il)piridin-3- il)piperidin-4-il)karbonil)pirrolidin-2-karbonitril veya bunun bir tuzudur. il)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbonil)pirrolidin-Z-karbonitril veya bunun bir tuzudur. 9. Istem 1 ”in bilesigi veya tuzunu içeren bir ilaç. 10. Istem 9”un ilaci olup, bir kolesterol 24 hidroksilaz inhibitörü olarak kullanim içindir. 11. Istem 9,un ilaci olup, epilepsi veya nörodejeneratif hastaligin profilaksisi veya tedavisinde kullanim içindir. 12. Istem l 1 ,e göre kullanim için ilaç olup, burada nörodejeneratif hastalik Alzheimer hastaligi, hafif bilissel rahatsizlik, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi veya multipl sklerozdur. 13. Istem l”in bilesigi veya tuzu olup, epilepsi veya nörodejeneratif hastaligin profilaksisi veya tedavisinde kullanim içindir. 14. Istem 13”e göre kullanim için bilesik veya tuz olup, burada nörodejeneratif hastalik Alzheimer hastaligi, hafif bilissel rahatsizlik, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi veya multipl sklerozdur. karbonitril, (2R)-1-((1-(4-(4-klor0-1H-pirazol-l-il)piridin-3-il)piperidin-4- il)piridin-3-i1)piperidin-4-il)karb0nil)pirrolidin-2-karb0nitril veya bunun bir tuzunu, ve baska bir aktif bileseni içeren bir bilesim.
TR2018/14885T 2012-12-11 2013-12-10 Heterosiklik bileşik. TR201814885T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012270445 2012-12-11
JP2013210439 2013-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201814885T4 true TR201814885T4 (tr) 2018-10-22

Family

ID=50934388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/14885T TR201814885T4 (tr) 2012-12-11 2013-12-10 Heterosiklik bileşik.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9643957B2 (tr)
EP (1) EP2933247B1 (tr)
JP (1) JP6224004B2 (tr)
KR (1) KR20150093240A (tr)
CN (1) CN104981457B (tr)
AP (1) AP2015008591A0 (tr)
AU (1) AU2013358112B2 (tr)
CA (1) CA2894492A1 (tr)
CL (1) CL2015001599A1 (tr)
CR (1) CR20150364A (tr)
DO (1) DOP2015000140A (tr)
EA (1) EA029056B1 (tr)
EC (1) ECSP15028917A (tr)
ES (1) ES2695350T3 (tr)
GE (1) GEP201706756B (tr)
HK (1) HK1210769A1 (tr)
HU (1) HUE039922T2 (tr)
IL (1) IL239278B (tr)
MX (1) MX2015007495A (tr)
PE (1) PE20151162A1 (tr)
PH (1) PH12015501316A1 (tr)
SG (1) SG11201504516PA (tr)
TN (1) TN2015000245A1 (tr)
TR (1) TR201814885T4 (tr)
UA (1) UA115156C2 (tr)
WO (1) WO2014092100A1 (tr)
ZA (1) ZA201504980B (tr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
HK1210769A1 (en) * 2012-12-11 2016-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9624184B2 (en) 2013-04-04 2017-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP6272832B2 (ja) 2013-04-04 2018-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
KR102295416B1 (ko) 2013-07-22 2021-08-30 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 1-(피페라진-1-일)-2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 유도체
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
CA2951521A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
EP3245203B1 (en) 2015-01-15 2018-11-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
KR102613179B1 (ko) * 2015-06-01 2023-12-14 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물
US11000526B2 (en) 2016-11-22 2021-05-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
KR102680786B1 (ko) * 2017-08-31 2024-07-02 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Cns 병태의 치료
MX2020002449A (es) * 2017-09-08 2020-11-06 Pi Industries Ltd Nuevos compuestos heterociclicos fungicidas.
WO2020027344A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ch24h inhibitors for mdd use
JP7443255B2 (ja) * 2018-09-20 2024-03-05 武田薬品工業株式会社 疼痛使用のためのｃｈ２４ｈ阻害剤
TWI855081B (zh) * 2019-05-24 2024-09-11 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents
CA3191437A1 (en) * 2020-08-11 2022-02-17 Board Of Trustees Of Michigan State University Proteasome enhancers and uses thereof
EP4308555A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Sironax Ltd Receptor-interacting protein 1 inhibitors, preparations, and uses thereof
KR20240035444A (ko) 2021-06-11 2024-03-15 세이지 테라퓨틱스, 인크. 알츠하이머병 치료를 위한 신경활성 스테로이드

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69621607T2 (de) 1995-03-14 2003-01-02 Praecis Pharmaceuticals Inc., Waltham VERBINDUNGEN MIT AGGREGATIONS-MODULIERENDEN WIRKUNG AUF DAS AMYLOiD PROTEIN
PT929574E (pt) 1996-08-27 2005-11-30 Praecis Pharm Inc Moduladores da agregacao de peptidos beta-amiloides compreendendo d-aminoacidos
WO2001000663A2 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
AU2001252596A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin concentrating hormone antagonists
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2005019200A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7820817B2 (en) 2004-05-28 2010-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CN101432278B (zh) 2006-04-25 2012-11-28 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物
WO2010110400A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2010248183A (ja) 2009-03-26 2010-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
PE20141120A1 (es) 2011-10-07 2014-09-15 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos
WO2013146969A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体
WO2014061676A1 (ja) 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
HK1210769A1 (en) * 2012-12-11 2016-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP6272832B2 (ja) 2013-04-04 2018-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2951521A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL239278B (en) 2018-10-31
PH12015501316B1 (en) 2015-08-24
CL2015001599A1 (es) 2015-10-09
US20170197983A1 (en) 2017-07-13
US20150315209A1 (en) 2015-11-05
AU2013358112B2 (en) 2018-02-22
GEP201706756B (en) 2017-10-25
TN2015000245A1 (en) 2016-10-03
UA115156C2 (uk) 2017-09-25
CA2894492A1 (en) 2014-06-19
US9643957B2 (en) 2017-05-09
EP2933247A1 (en) 2015-10-21
EA201591122A1 (ru) 2015-11-30
HK1210769A1 (en) 2016-05-06
IL239278A0 (en) 2015-07-30
CN104981457B (zh) 2017-09-19
EA029056B1 (ru) 2018-02-28
MX2015007495A (es) 2015-09-04
EP2933247A4 (en) 2016-07-27
PE20151162A1 (es) 2015-08-28
EP2933247B1 (en) 2018-08-29
ZA201504980B (en) 2016-09-28
CR20150364A (es) 2016-09-20
PH12015501316A1 (en) 2015-08-24
HUE039922T2 (hu) 2019-02-28
US10112956B2 (en) 2018-10-30
KR20150093240A (ko) 2015-08-17
AU2013358112A2 (en) 2015-08-13
AU2013358112A1 (en) 2015-07-30
AP2015008591A0 (en) 2013-07-31
CN104981457A (zh) 2015-10-14
ECSP15028917A (es) 2017-08-31
JP6224004B2 (ja) 2017-11-01
JPWO2014092100A1 (ja) 2017-01-12
SG11201504516PA (en) 2015-07-30
WO2014092100A1 (ja) 2014-06-19
DOP2015000140A (es) 2015-07-15
ES2695350T3 (es) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201814885T4 (tr) Heterosiklik bileşik.
EP2763979B1 (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
ES2628850T3 (es) Compuesto de guanidina
WO2018045956A1 (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
TWI386402B (zh) Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途
CN111615512A (zh) 引起egfr降解的化合物，用于抗癌
JP2010506825A (ja) インドール化合物
JP5722781B2 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
HUE029594T2 (en) Trpv4 antagonists
EP2982670B1 (en) Heterocyclic compound
CN103402995B (zh) 吲哚、吲唑衍生物或其盐
EA026142B1 (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение и его применение
JPWO2013100018A1 (ja) 複素環化合物
HK1196368B (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
HK1196368A (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases