TR201717134A2 - Ağrı Ve Enflamasyonun Hızlı Tedavisi İçin Diklofenak Ve H2 Reseptör Antagonistlerinin Çabuk Salımlı Oral Kombinasyonları - Google Patents

Abstract

Aşağıda belirtilen unsurları ihtiva eden oral kullanıma yönelik çabuk salımlı bir farmasötik formülasyon: asit ve/veya tuz formunda diklofenak ile birlikte bir veya daha fazla H2 reseptör antagonisti ve farmasötik açıdan kabul edilebilir bir veya daha fazla yardımcı madde; burada, anılan H2 reseptör antagonistler diklofenakın ağırlığı bazında ağırlıkça %10 ile %90 arası bir miktarda bulunur ve ayrıca, burada, anılan formülasyon bir hastaya uygulandıktan sonra, yaklaşık 5 ile 40 dakika arası bir Tmax süresine sahiptir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, diklofenak ve bir Hz reseptör antagonistinin kombine kullanimiyla ilgilidir.

BULUS HAKKINDA ON BILGILER NSAID'lerin gastrik ve duodenal ülserler, kanaina ve perforasyon, özofagus enflamasyonu ve darliklari ve ince bagirsak ve kolon ülserleri ve darliklari gibi gastrointestinal (GI) yan etkilere sebep olma potansiyeli tasidiklari iyi bilinmektedir. farmakolojik etkiyi siklooksijenazlar 1 ve 2'yi (COX-l ve COX-Z) seçici olmayan bir sekilde bloke etmek ya da COX-Z'yi seçici bir sekilde bloke etmek suretiyle prostaglaiidinlerin (PG'ler) sentezini inhibe ederek ortaya koyduklarini rapor etmistir. NSAID'lerle en sik karsilasilan yan etkileri teskil eden gastrointestinal yan etkilerden kismen COX-l inhibisyonu da sorumludur.

Gwaltney-Brant S.M., seçici olmayan COX inhibitörlerinin gastrointestinal yan etkilerin olusuinunda rol oynayan baska unsurlar da barindirdiklarini ve aspirin, ibuprofen ve diklofenak gibi bilesiklerdeki karboksilik asit grubunun ve piroksikam gibi oksikamlardaki asidik enolik grubunun bunlara 'örnek gösterilebilecegini rapor etmistir (Charlene A.M., asidik gruplar, oral uygulamayi müteakiben lokal irritasyona sebep olurlar ve bu irritasyon durumu, COX-l enziminin inhibisyonundan bagimsiz olarak ya da onunla birlikte klinik olarak gözlemlenebilecek olan gastrointestinal yan etkilere yol açabilir.

Lanas ve arkadaslarinin (2001) yayimladigi bir raporda, osteoartritten inustarip tedavi edilmis hastalarin %90'indan fazlasinda GI riskinin arttigi ve bu hastalarin %60'inin yüksek risk altinda bulundugu sonucuna varilmistir.

Diklofenak, anal jezik, anti-enflamatuar ve antipiretik özelliklere sahip olan ve çesitli akut ve kronik agri ve enflamasyon rahatsizliklarinin tedavisinde etkili oldugu ortaya konmus olan, etkisi kanitlanmis, siklikla reçete edilen bir NSAID'dir. diklofenakin COX-l ve COX-2 enzimlerini inhibe eden bir NSAID grubuna mensup oldugunu rapor etmislerdir. NSAID'lerin COX izozimlerine baglanmasi sonucunda prostanoidlerin (yani prostaglandin [PG]-E2, PGD2, PGF2, prostasiklin [PGI2] ve tromboksan [TX] A2) sentezi inhibe olmaktadir. enflamasyon sonucu olusan dominant prostanoid oldugunu ve bu prostanoidin senteziiiiii NSAID'ler vasitasiyla inhibisyonunun bu ajanlarin sahip olduklari kuvvetli anal jezik ve anti- enflamatuar özelliklerin altinda yatan temel mekanizinayi teskil ettigini düsündüklerini rapor etinislerdir.

Diklofenak, diger NSAID'lere benzer sekilde, kullanildigi dozla baglantili ciddi GI yan etkilerine sebep olina riskini arttirir. Ilk kez takdim edildigi 1973 senesinden beri, etkinlik, tolere edilebilirlik ve hasta uyumunun arttirilmasi gayesiyle pek çok farkli diklofenak içerikli bitmis ürün gelistirilmistir.

Diklofenak ile iliskileiidirileii bir diger soruii ise, diklofenakiii çabuk veya hizli salimli formülasyonlar vasitasiyla oral yoldan uygulandigi durumlarda, ilgili Tinax°1n (maksimum plazma konsantrasyonuna ulasilincaya kadar geçen süre) genellikle uygulamadan itibaren 1 saat civarinda elde edilmesidir ve hizli ve kuvvetli bir analjezik/antipiretik etkinin elde edilmek istendigi durumlarda, bu yanit tabii ki tam olarak tatmin edici degildir. Bu nedenle, diklofenakin absorpsiyon hizini artirmaya ve daha erken bir terapötik etki baslangici elde etmeye yönelik çabalar hâlâ devam etmektedir.

NSAID'ler bilhassa yüksek dozda kullanim durumunda, uzun süreli tedavilerde ve bir gastrointestinal hastalik geçmisinin veyahut hastaliga yatkinligin söz konusu oldugu durumlarda GI sistemde ülserasyon, kanama ve perforasyona sebep olabildikleri için, GI yan etkilerini azaltmak adina ilaveten gastro koruyucu ajan ilaçlarinin kullanilmasi gerekir.

Sektörde daha önceden açiklanmis olan tek birimli dozaj formundaki ikili NSAID ve gastro koruyucu ajan kombinasyonlari bulunmaktadir ve bunlarin hiçbirinde diklofenakin famotidin ile kombine edilerek agri giderme etkisinin daha hizli ortaya çiktigi, daha hizli bir antienflamatuar etki veya daha hizli bir antipiretik etki saglandigi açiklanmamistir. edilebilir yardimci maddeyle birlikte ibuprofen ve famotidinden olusan ve zaman içerisindeki stabilitesi kanitlanmis bir kati formda bulunan bir kombinasyonun yer aldigi yeni ve stabil bir farmasötik bilesimle ilgilidir.

EP 1411900 B1 sayili Avrupa patenti, bir asit inhibitöründen (H2 reseptör antagonisti, tercihen famotidin ya da proton pompasi inhibitöiü) olusan bir dis katmanin, bir NSAID'den (tercihen aspirin ya da naproksen) olusan bir iç çekirdegin ve NSAID'den olusan söz konusu iç katmani çevreleyen ve üretimde güçlük çikarma ve stabilite sorunlarina yol açma potansiyeli bulunan bir bariyer kaplamanin yer aldigi oral kullanimlik bir çok-katmanli tabletle ilgilidir. gastrointestinal irritasyona sebep olmaksizin tedavi etmek amaciyla bir NSAID ve asit bloke edici ajanin birlikte uygulanmasiyla ilgilidir. Söz konusu bulus basvurusunda, bahsi geçen iki komponentin en az bir adet NSAID (tercihen naproksen veya ibuprofen) ve en az bir adet asit bloke edici ajan (tercihen ranitidin) ihtiva eden bir farmasötik bilesim halinde ayni dozaj formunda uygulanabilecegi açiklanmaktadir.

Diklofenak sodyumun uzun süreli kullanimiyla baglantili ciddi GI advers etkileri riskini düsürmek için prostaglandin analoglari veya proton pompasi inhibitörleri gibi gastro koruyucu ajanlar ile diklofenaktan olusan ikili kombinasyonlara dayanan kombinasyon tedavileri gelistirilmistir. olusan bir birinci kisim ile bir anti-ülseratif bilesikten (tercihen misoprostol) olusan bir kaplanianin yer aldigi ve bahsi geçen kaplamanin bahsi geçen birinci NSAID kisinini en azindan kismen çevreledigi bir kati oral dozaj formuyla ilgilidir. Söz konusu bulus basvurusunda açiklanan farmas'otik dozaj üretimde güçlüklere sebep olmaktadir.

EP 0814839 B1 sayili Avrupa patenti, birbirinden bagimsiz enterik kaplama katmanli peletler formundaki bir proton pompasi inhibitörünün (tercihen omeprazol, esomeprazol, lansoprazol veya pantoprazol), en az bir adet NSAID'nin (tercihen ibuprofen, diklofenak sodyum, piroksikam veya naproksen) ve istege bagli olarak farmasötik açidan kabul edilebilir yardimci maddelerin birlikte sikistirilmis olduklari bir çok-birimli tabletle ilgilidir. inhibitörü (tercihen omeprazol), en az bir adet NSAID ve en az bir adet tamponlama ajani ihtiva eden bir farmas'otik bilesiinle ilgilidir.

Yukarida deginilen proton pompasi inhibitör'û kullanimi, PPl'larin uzun süreli kullanimindan kaynaklanan sekonder komplikasyonlara yol açabilir.

Yukarida bahsedildigi gibi, teknigin geldigi en üst seviyede, NSAID'ler (tercihen aspirin, naproksen, diklofenak sodyum, ibuprofen veya piroksikam) ile gastro koruyucu ajanlarin (tercihen misoprostol, ranitidin, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol veya pantoprazol) birlikte kullanimina odaklanilmaktadir.

Bu bulusun hedefi, en az bir adet NSAID'nin, tercihen bir COX-l ve COX-2 inhibitörünü teskil eden bir NSAID'nin ve bir gastro koruyucu ajan olarak en az bir adet H2 reseptör antagonistinin yer aldigi bir tek birimli farmasötik dozaj formu ortaya koymaktir.

Bu bulusun bir diger hedefi, tercihen bir COX-l ve COX-2 inhibitör'u olan bir NSAID olmak üzere bir NSAID ve onunla birlikte, bir gastro koruyucu ajan görevi gören ve NSAID”in tek basina uygulandigi duruma kiyasla, hem NSAID'in iliskili oldugu yan etkileri azaltmak hem de NSAID'nin kan konsantrasyonunda daha kisa bir süre içinde bir artis indüklemek suretiyle, sinerjistik açidan üç kat daha fazla avantaj saglayan bir H2 reseptör antagonisti içeren bir tek birimli farmasötik dozaj formu ortaya koymaktir.

BULUSA DAIR KISA AÇIKLAMALAR Bu bulus, bir tek birimli farinasötik dozaj formu içinde bir veya daha fazla H2 reseptör antagonistiyle birlikte, asit ve/veya tuz formunda diklofenakin ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla yardimci maddenin yer aldigi, oral kullanima yönelik bir çabuk salimli farmasötik formülasyon sunmaktadir ve burada, diklofenakin Tmax süresi bahse konu formülasyonun bir hastaya uygulanmasindan sonra yaklasik 5 ile 40 dakika arasindadir.

Bu bulusa konu bahsi geçen farmasötik formülasyon, gastrointestinal yan etkileri azaltarak, diklofenakin kandaki konsantrasyonunu arttirarak ve diklofenakin Tmax süresini kisaltarak enflamasyon veya agrinin tedavisinde ortaya koydugu sinerjistik etkiyle faydali bir profil Bu bulus, ayrica, bir insan hastaya oral yoldan bir diklofenak formülasyonu uygulanmasindan sonra, bahse konu hastada yaklasik 5 ile 40 dakika arasi bir diklofenak Tmax süresi elde etmeye yönelik bir yöntem de sunmaktadir; burada, atif yapilan diklofenak formülasyonunda diklofenak, asit ve/veya tuz formundadir ve bir veya daha fazla H2 reseptör antagonisti ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla yardimci madde ile birlikte bulunmaktadir. Tercihen, bu bulusta kullanilan yöntem diklofenakin Cmax degerinin azalmasina mahal yemeden yaklasik 5 ile 30 dakika arasinda bir Tmax süresi saglamaktadir.

BULUSUN AYRINTILI TARIFNAMESI Bu bulusa konu olan tek birimli farmasötik dozaj formu, bir tek birimli farmasötik dozaj formunda bir NSAID görevi gören diklofenak ve bir gastro koruyucu ajan görevi gören en az bir adet HZ reseptör antagonisti içerir. Bulus konusu tek birimli farinasötik dozaj formu, daha az GI yan etkisine yol açarak daha hizli bir agri giderme etkisi veya antipiretik/antienflamatuar etki baslangici göstermesi bakimindan enflamasyon ve agri tedavisinde faydalidir.

TR 2016/ 18037 sayili daha önceki bir patent basvurusunda da gösterildigi gibi, bir NSAID olarak diklofenak bir H2 reseptör antagonisti ile kombinasyon halinde kullanildiginda, NSAID ile iliskili yan etkilerin azalmasindan kaynaklanan hasta uyumundaki artis nedeniyle agri tedvisinin etkinligi artmistir.

TR 2017/11764 sayili daha önceki bir patent basvurusunda da açiklandigi gibi, bir NSAID olarak diklofenak bir H2 reseptör antagonisti ile kombinasyon halinde kullanildiginda, artan permeabilite ve permeabilite çalismasinin da gösterdigi gibi bunun sonucunda elde edilen diklofenak absorpsiyon seviyesi nedeniyle agri tedvisinin etkinligi artar.

Sasirtici bir sekilde, diklofenakin famotidinle kombinasyon halinde kullanilmasinin, normal diklofenak formülasyonlarina kiyasla, aktif bilesenin daha hizli salindigi diklofenak bazli farmasötik bilesimler sagladigi ve diklofenakin kandaki seviyelerinin daha yüksek olmasina ve dolayisiyla da daha hizli bir terapötik etki göstermesine imkan tanidigi gösterilmistir.

Dolayisiyla, diklofenakin famotidinle kombinasyon halinde ve çabuk veya hizli salimli formülasyonlar vasitasiyla oral yoldan kullanildigi durumlarda, ilgili Tmax süresi, diklofenakin tek basina kullanildigi durumlara kiyasla daha kisadir.

Bu sasirtici etkiler, diklofenak kullanimiyla iliskilendirilen GI yan etkilerini azaltmak, diklofenakin kandaki konsantrasyonunu arttirmak ve diklofenakin tek basina kullanildigi tedavi rejimine kiyasla daha kisa bir Tmax süresi saglamak bakimindan oral kullanima yönelik diklofenak bazli farmasötik bilesimlere 'üç kat daha fazla avantaj saglar. Istenmeyen GI yan etkilerinin olmadigi daha hizli bir etki baslangicinin arzu edildigi durumlarda, bu, yeni bir tedavi modalitesi yaratacaktir.

Bu bulusun amaçlari dogrultusunda, Tmax, maksimum plazma konsaiitrasyonuna ulasincaya kadar geçen süreyi ifade eder; Cmax ise, aktif bilesenin maksimum plazma konsantrasyonudur.

Bu bulusta NSAID olarak kullanilan diklofenak bir COX-l ve COX-2 inhibitör'ûdür. Diger her NSAID'de ayni etki mekanizmasi bulunmaz. Diklofenak, troinboksan prostanoid reseptörünü de inhibe edebilir. Diklofenak, enflainasyonun ve agrinin tedavisinde kullanilir.

Analjezik ve antipiretik özelliklere ve ayrica antienflamatuar aktiviteye sahiptir. Kimyasal yapisi, asagidaki Formül 1'de gösterilmektedir: Formül 1 Diklofenakin kimyasal adi, 2-[2-(2,6-diklor0anilin)fenil]asetik asittir.

Bulusun yapilarindan birinde, diklofenak, bir serbest asit ya da bir tuz formunda bulunur.

Bulusun tercih edilen bir yapisinda, diklofenak, diklofenak sodyuin tuzudur ya da diklofenak potasyum tuzudur.

Diklofenak potasyum tuzu, sodyum tuzuna kiyasla, daha hizli bir absorpsiyon göstermekle ve bunun sonucunda da, agri giderme etkisinin daha hizli baslamasiyla iliskilendirilmektedir.

Saglam bir etkinlik profiline sahip olmakla beraber, büyük ölçüde gastrik mukozadaki COX- 1'i inhibe etmesiyle baglantili olarak açiga çikan ülserojenik özelliklere ve gastrointestinal yan etkilere de sahiptir.

Bulusun en çok tercih edilen yapisinda, kullaiiilaii diklofenak, diklofenak potasyumdur.

Bulusun tercih edilen bir yapisinda, kullanilan H2 reseptör antagonisti, famotidin, pabutidin veya lafutidin, lokstidin, nizatidin, roksatidin, tiotidin, niperotidin veya oksmetidindir ya da bunlardan birinin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, kullanilan H2 reseptör antagonisti famotidindir ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzudur.

Famotidin, gastrointestinal hastaliklarin tedavisinde kullanilan bir H2 reseptör antagonistidir.

Gastrik mukozayi irritasyona karsi korur. Kimyasal yapisi, asagidaki Formül 2'de gösterilmektedir: H2N N N s/^\v/ö>N's°o 2 Formül 2 Famotidinin kimyasal adi, 3-(2-(diaminometilenamino)tiazol-4-i1 metiltio)-N- sülfamoilpropionamidindir, Famotidin, diger gastro koruyucu ajanlara kiyasla ve proton pompasi inhibitörlerinin sebep olduklari uzun süreli yan etkilere kiyasla ideal bir emniyet / etkinlik oranina sahiptir. Dahasi famotidin, gastrointestinal yan etkileri profilaktik bir tarzda sinirlayan ve bu sayede, uzun süreli verimli NSAID kullanimindan dolayi daha az sayida komplikasyon olusmasini saglayan yapisindan ötürü güiiümüzde kullanilan diger tedavi seçeneklerine kiyasla daha üstün bir tedavi olanagi saglar.

Bulusa konu olan farmasötik dozaj formundaki etkin bilesenler bir rasemik karisim formunda ya da büyük ölçüde saf enantiyomerler veyahut enantiyomer tuzlari formunda bulunabilirler.

Asit ve/veya tuz formunda diklofenak ve bir gastro koruyucu ajan olarak da famotidin içeren tek birimli farmasötik dozaj formu, Tmax süresinin daha kisa ve Cmax degerinin daha yüksek olmasi nedeniyle, agri giderme etkisinin veya antipiretik/antienflamatuar etkinin çok daha hizli baslamasini saglar ve daha az sayida GI yan etkisine yol açar.

Bulusun tercih edilen bir yapisinda, diklofenak ve en az bir adet H2 reseptör antagonisti ihtiva eden tek birimli farmasötik dozaj formu, enflamasyonun veya agrinin tedavisine yöiielik daha az sayida GI yan etkiye yol açan bir tedavi yönteminde kullanilmasi amaciyla sunulmaktadir.

Bulusun tercih edilen bir yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formu, müsküler veya iskeletsel sistem hastaliginin neden oldugu enflamasyonun veya agrinin tedavisi için faydalidir.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formu, kronik poliartrit, ankilozan spondilit, osteoartrit, gut ataklari, ekstraartiküler romatizma, post- travmatik ve postoperatif agri ve dismenorenin sebep oldugu enflamasyonun veya agrinin tedavisi için faydalidir.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, bulusa konu tek birimli farmasötik dozaj formu bir antipiretik ajan olarak faydalidir.

Bulus konusu tek birimli dozaj formundaki NSAID görevi gören diklofeiiakin ve gastro koruyucu ajan görevi gören H2 reseptör antagonistinin dozajlari, tedavi edilmesi hedeflenen hastaligin ne olduguna göre ve ayrica, etki baslangicinin daha hizli olmasi ve gastrointestinal irritasyonun azaltilmasi bakimindan ortaya koyduklari sinerjistik etkilere göre seçilebilirler.

Bulusun yapilarindan birinde, tek birimli farmas'otik dozaj fomiunda yaklasik 12,5 ile 225 mg arasi bir miktarda diklofenak bulunur.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmas'otik dozaj formunda yaklasik 12,5 ile 100 mg arasi bir miktarda diklofenak bulunur.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda 25 ile 100 mg arasi bir miktarda diklofenak bulunur.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda yaklasik 50 ile 100 mg arasi bir miktarda diklofenak bulunur.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda 12,5 mg, 25 mg veya 50 mg diklofenak bulunur.

Bulusun tercih edilen bir yapisinda, bulus konusu tek birimli farinasötik dozaj formunda yaklasik 12,5 ila 100 mg arasi bir miktarda diklofenak potasyum bulunur.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda yaklasik 25 ilâ 100 mg arasi bir miktarda diklofenak potasyum bulunur.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farinasötik dozaj formunda yaklasik 50 ilâ 100 mg arasi bir miktarda diklofenak potasyum bulunur.

Bulusun tercih edilen bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda 12,5 mg, 25 mg veya 50 mg diklofenak potasyum bulunur.

Bulusun yapilarindan birinde, tek biriinli farmasötik dozaj formunda yaklasik 5 ilâ 80 mg arasi bir miktarda H2 reseptör antagonisti bulunur.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda yaklasik 10 ilâ 60 mg arasi bir miktarda H2 reseptör antagonisti bulunur.

Bulusun yapilarindan birinde, tek birimli farinasötik dozaj formunda yaklasik 10 ile 40 mg arasi bir miktarda H2 reseptör antagonisti bulunur.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda 20 veya 40 mg H2 reseptör antagonisti bulunur.

Bulusun tercih edilen bir yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formu famotidin ve farmasötik açidan kabul edilebilir yardimci maddelerle birlikte diklofenak potasyum içerir ve bu formülasyonda famotidin, diklofenakin agirligi bazinda agirlikça %10 ile %90 arasi bir miktarda bulunur.

Orneklerden de açikça anlasilacagi 'üzere, diklofenak potasyum ve famotidinin kombinasyon halinde uygulanmasini gerektiren bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formlari sinerjistik bir etki yaratirlar ve diklofenak potasyumun tek basina uygulandigi ve Tmax ve Cmaxsi 0,25 saatte 1.2435 nanogram/ml olan formülasyona kiyasla, bahse konu olarak kaydedilmistir. Bu yüzden, bulus konusu bilesim, daha yüksek olan bir Cmax°in yani sira sasirtici olan 3 kat daha hizli bir Tmax elde etmistir. Dolayisiyla, istem konusu olan diklofenak bazli formülasyonlar daha kisa bir Tmax süresinde daha yüksek bir Cmax elde edilmesini ve daha az sayida GI yan etkisinin ortaya çikmasini saglar. Buna ek olarak, agrinin ve/Veya enflainasyonun tedavisine yönelik diklofenakin yaklasik 20 dakika içinde etki etmeye basladigi formülasyonlara kiyasla, bu formülasyonlar daha hizli bir etki baslangicina sahiptir.

Bu bulusun bir yapisinda, bulus konusu tek birimli faimasötik dozaj formunun Tmax”i, fomiülasyonun bir hastaya uygulanmasindan sonra yaklasik 5 dakika ile 40 dakika arasindadir.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek biriinli fannasötik dozaj formunun Tmax,1 bahsi geçen formülasyonun bir hastaya uygulanmasindan sonra yaklasik 5 dakika ile 30 dakika arasindadir.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunun Tmax'i bahse konu formülasyonun bir hastaya uygulanmasindan sonra yaklasik 10 dakika ile 30 dakika arasindadir.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunun Tmax”i tek basina diklofenaka kiyasla en az iki kat daha hizlidir.

Bulusun bir diger yapisinda, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunun Tmax°i tek basina diklofenaka kiyasla en az %10 daha hizlidir.

Bulusun yapilarindan birinde, bulusun tek birimli farmasötik dozaj formu daha hizli bir etki baslangicinin söz konusu olabilinesi adina tablet, kapsül veya toz fomiundadir. Tabletlerin veya kapsüllerin gastrointestinal sistemde çabuk veya hizli bir saliin profiline sahip olmalari önemlidir. Toz formu, suda çözündür'ûlmeye veya süspanse edilmeye yönelik bir toz paketi seklinde olabilir.

Bulusun yapilarindan birinde, bulus konusu bir oral tek birimli farmasötik dozaj formu bir çabuk veya hizli salim profiline sahiptir ve içerigindeki diklofenakin en az %25'i ve H2 reseptör antagonistinin yine en az %25'i bagirsaklara ulasmadan önce midede salinir.

Bulusun bir diger yapisinda, en az 6,25 mg diklofenak bagirsaklara ulasmadan önce midede salinir.

Bulusun bir diger yapisinda, en az 12,5 mg diklofenak bagirsaklara ulasmadan önce inidede salinir.

Bulusun bir diger yapisinda, en az 5 mg H2 reseptör antagonisti bagirsaklara ulasmadan önce midede salinir.

Bulusun yapilarindan birinde, etkin bilesenlerin ve en çok tercihen diklofenakin en az %25'i bagirsaklarda salinir ve H2 reseptör antagonisti bir çabuk veya hizli salim profiline sahiptir.

Yukaridaki bulus yapilari uyarinca, diklofenak: H2 reseptör antagonisti orani yaklasik 1,2521, yaklasik 2,5: 1, yaklasik 3,7521 olabilir.

Yukaridaki bulus yapilari uyarinca, diklofenak: l-l2 reseptör antagonisti orani agirlik Famotidinin diklofenak ile birlikte kullanildiginda, bu sinerjistik etkiyi yaratmasi bugüne kadar elde edilmemis üç avantaj sunmaktadir: l: Kanda daha yüksek diklofenak konsantrasyonu, 2: geleneksel diklofenak potasyum tabletlerine veya kapsüllerine kiyasla, maksimum konsantrasyona daha kisa bir sürede ulasilmasi, 3: famotidinin gastro koruyucu özelllikleri sayesinde, gastrik mukozanin korunmasi ve dolayisiyla, daha hizli bir etki baslangicina ihtiyaç duyuldugunda, özellikle GI ile iliskili sorunlari bulunan hastalar için, kusursuz NSAlD tedavi modalitesini yaratilmasi.

Bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formu bir oral dozaj formu olabilir. Bu oral dozaj formu, tablet, kapsül, pelet, granül, tablette tablet, kapsülde tablet, toz ya da kapli tablet formunda olabilir ve tablet, kapsül veya toz formunda olmasi tercih edilir.

Tek biriinli farmasötik dozaj formundaki olagan baslangiç diklofenak dozu, tablet, kapsül, draje veya toz formunda gerçeklestirilen oral uygulama için 12,5 ile 100 mg arasi bir düzeydedir. Intramüsküler ve intravenöz uygulamaya da uyarlanabilir ya da jel, supozituar veya oftalmik preparat halinde topikal yolla da uygulanabilir. Tek birimli farmasötik dozaj fomiundaki olagan baslangiç famotidin dozu, tablet, kapsül ve süspansiyon formunda oral yolla ya da intravenöz yolla uygulama için 20 ile 40 mg arasi bir düzeydedir.

Bulusun yapilarindan birinde, bulus konusu tek birimli farmas'otik dozaj formu bir çabuk salimli tablettir.

Bulusun yapilarindan birinde, bulus konusu tek birimli farmas'otik dozaj formu bir çabuk saliinli kapsüldür.

Ilacin dozaj formlari, günde bir, iki veya üç defa uygulanabilir.

Bulusun yapilarindan birinde, bulus konusu tek birimli farmasötik dozaj formunda, en az bir adet farmas'otik açidan kabul edilebilir yardimci madde, 'Örnegin bir tasiyici da bulunur.

Bulusa uygun oral dozaj formlarinda, uygun seyrelticiler, baglayicilar, kayganlastiricilar, dagitici ajanlar, yüzey aktif maddeler, tatlandirici ajanlar, renklendirici ajanlar ve kaplama ajanlari da yer alabilir.

Bu bulus kapsaminda kullanima uygun farmas'otik açidan kabul edilebilir seyrelticiler arasinda, magnezyum stearat, laktoz, mikrokristalin selüloz, nisasta, Önceden jelatinlestirilmis nisasta, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, kalsiyum karbonat, mannitol, sorbitol, ksilitol, sükroz, maltoz, fruktoz, dekstroz ve benzeri maddeler sayilabilir. Bu bulus kapsaminda kullanima uygun farmas'otik açidan kabul edilebilir baglayicilar arasinda, nisastalar, dogal sekerler, misir tatlandiricilari, dogal ve sentetik sakizlar, selüloz derivatlari, jelatin, PVP, polietilen glikol, vakslar, sodyum alginat, alkoller, su ve benzeri maddeler sayilabilir.

Bu bulus kapsaminda kullanima uygun farmasötik açidan kabul edilebilir kayganlastiricilar arasinda, metalik stearatlar, metalik lauril sülfatlar, yag asitleri, yag asidi esterleri, yag alkolleri, parafinler, hidrojene bitkisel yaglar, polietilen glikoller, borik asit, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum kloii'ir, talk ve benzeri maddeler sayilabilir.

Bu bulus kapsaminda kullanima uygun farmasötik açidan kabul edilebilir dagitici ajanlar arasinda, nisastalar, selüloz derivatlari, PVP, krospovidon, killer, iyon degistirme reçineleri, alginik asit, sodyum al ginat ve benzeri maddeler sayilabilir.

Bu bulus kapsaminda kullanima uygun farmasötik açidan kabul edilebilir yüzey aktif maddeler arasinda, sülfatlar, sülfonatlar, fosfatlar, karboksilatlar, primer-sekonder-tersiyer aminler, kuatemer amonyum bilesikleri, yag alkolleri, seker yag asidi esterleri, yag asidi gliseritleri, polioksi etilen glikol alkil eterler, polisorbatlar, sorbitan alkil esterler, poloksamerler ve benzeri maddeler sayilabilir.

Bu arada, bulus konusu formülasyonlarin, aktif bilesen olarak, diklofenaki, en az bir H2 reseptör antagonistini ve tercihen femotidini ihtiva eden çok-katmanli bir salim profiline sahip farmasötik formülasyonlarin çabuk veya hizli salimli tabakalari olarak da kullanilabilecekleri sektörde bilgi ve beceri sahibi bir uzman için apaçik ortadadir; bu nedenle, atif yapilan fomiülasyonlar bu bulusun bir diger konusudur.

Asagidaki `Örnekler sinirlayici nitelikte degildir ve sadece açiklama amaciyla verilmistir.

Asagidaki Tablo 1'de, diklofenak ile onunla kombinasyon halindeki famotidinden olusan bir film kapli tablet formunda bulunan, bu bulusa uygun çabuk salimli bir oral formülasyonun muhteviyati sunulmaktadir.

Ornek Film Tablet Agirlik (mg) / birim doz Diklofenak potasyum 50 Famotidin 20 Laktoz gran'ûl 64 Mikrokristalin selüloz 67 l-lidroksipropil selüloz 8 Krospovidon 10 Kolloidal silikon dioksit 2 Magnezyum stearat 2 Kopovidon ile selülozik polimerlere 7 dayanan kaplama Bulus konusu farmas'otik bilesimleri hazirlama yöntemleri: 1. Etkin bilesenlerin dogrudan dogruya karistirilmadiklari hazirlama yöntemi: Ilk asamada, belirli bir miktarda PVP (K-30) saflastirilmis su içerisinde çözündürûlür.

Diklofenak, PVP'nin (K-30) kalan kismi, laktoz, inikrokristalin selüloz, sodyum nisasta glikolat ve kolloidal silikon dioksit birlikte karistirilirlar. Elde edilen karisim, PVP (K-30) çözeltisiyle islak granüle edilir. Elde edilen granüller kurutulur ve kuru granülatörden geçirilirler.

Ikinci asamada, ilk asamada elde edilen granüllerin üzerine famotidin eklenir. Uygun kosullar altinda bir karistirma islemi gerçeklestirilir. Karisimin üzerine magnezyum stearat ilave edilerek nihai karisim elde edilir. Tabletler Sikistirildiktan sonra filmle kaplanirlar. 2. Etkin bilesenlerin dogrudan dogruya karistirildiklari hazirlama yöntemi: Belirli bir miktarda PVP (K-30) saflastirilmis su içerisinde çözündürülür. Diklorfenak, famotidin, PVP'nin (K-30) kalan kismi, laktoz, mikrokristalin selüloz, sodyum nisasta glikolat ve kolloidal silikon dioksit birlikte karistirilirlar. Elde edilen karisim, PVP (K-30) çözeltisiyle islak granüle edilir. Elde edilen granüller kurutulur ve kuru granülatörden geçirilirler.

Karisimin üzerine magnezyum stearat ilave edilerek nihai karisim elde edilir. Tabletler Sikistirildiktan sonra filmle kaplanirlar.

Tek basina Diklofenak potasyum ile Fainotidinle kombinasyon halinde kullanilan Diklofenak potasyumun farmakokinetik özelliklerini karsilastirmaya yönelik deney prosedürü.

Bu deneysel çalismanin ana amaci, fomotidinin, diklofenak potasyum ile koinbinasyon halinde kullanildigi zaman diklofenak potasyumun farmakokinetik `Özelliklerini degistirip degistirmedigini gözlemlemektir.

Hayvanlar havalandirmali bir ortamda tutuldular. Istedikleri kadar yiyecek ve suya erismelerine izin verildi. Bes gün boyunca hayvanlarin ortaina alismalari saglandi ve ardindan, deney öncesinde 12 saat boyunca suya serbestçe erisebilecek sekilde aç birakildilar. Bu hayvanlarin tümü benzer kosullarda barindirildilar.

Ilaç Uygulamasi Diklofenakin biyoyararlanimi ve farmakokinetik 'ozellikleri iki grupta arastirildi; ilk gruba sadece diklofenak potasyum uygulandi; ikinci gruba ise, farkli zamanlarda oral yoldan 1 mg/kg diklofenak potasyum ve 0,4 mg/kg famotidin uygulanmasini takiben, bir diklofenak potasyum ve famotidin kombinasyonu uygulandi. Diklofenakin famotidine orani 0,4,e l idi ki bu da, insan dozunda 50 mg diklofenak ve 20 mg famotidine esittir.

Her gruptan alti erkek ve/veya disi siçana 1 mg/kg diklofenak potasyumun yani sira diklofenak potasyum ve famotidinden olusan bir kombinasyon ile lavaj uygulandi. Test maddelerinin uygulanmasindan önce (0. saat) kuyruk veninden kan (0,2 ml) alindi ve Kan Numunelerinin Ekstraksiyonu Kan numuneleri, içlerinde %5 Na2-EDTA bulunan tüplerde alindi ve içlerine diklorometan ilave edilinceye kadar buz üstünde tutuldular; ardindan 4°C sicaklikta 5 dakika süreyle 7000 x g sekilde santrifüjlendiler ve süpematanlar HPLC analizinde kullanilmak üzere toplandi.

Sonuçlar Asagida ayriiitili olarak sunulan sasirtici sonuçlar, 'ozellikle Tinax söz konusu olunca, diklofenak ve famotidin kombinasyonunun farmakokinetik üstünlügünü ortaya koymaktadir.

Ayrica, bulus konusu kombinasyoiiun oral yoldan uygulanmasindan sonra 12 saat içinde, sasirtici bir sekilde, kan konsantrasyonunda hizli bir azalma meydana gelmez; aksine, famotidinin ilave edilmesi 12 saat boyunca terap'otik açidan etkili kan seviyeleri yaratir.

Sekil 1°de, famotidiifin, kandaki diklofenak potasyum konsantrasyon degerleri üzerindeki lO etkileri gösterilmektedir.

Tablo 2. Diklofcnak Potasyumun Kandaki Konsantrasyon Degerleri Gruplar potasyum ± ± ± ± potasyum+ ± ± ± Çalismanin sonuçlari, daha kisa bir Tmax ve daha hizli bir etki baslangici elde etmek gerektiginde, bulus konusu farmas'otik bilesimlerin üstün farmakokinctik profillerc sahip olduklarini ve famotidinin diklofenakin Cmax”ini arttirdigini göstermektedir.

REFERANSLAR Charlene A.M., editor. Comprehensive Toxicology. 2nd ed. Elsevier; Oxford, UK: 2010. pp. 159-161.

Advisory Committee (AAC) and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSARM). Novartis, FDA Advisory Committee Briefing Document; 2013. prostanoid formation: transducing biochemical selectiVity into clinical read-outs. J Clin of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006;]16(1):4- SEKILLERDEKI YAZILARIN ANLAMLARI A = Famotidinin Diklofenak Potasyumun Kandaki Konsantrasyon Degerleri Uzerindeki Etkileri B = Konsantrasyon C = Zaman (saat) D= Diklofenak E = Diklofenak + famotidin

Claims (1)

1. ISTEMLER Asagida belirtilen unsurlari ihtiva eden oral kullanima yönelik çabuk saliinli farmasötik formülasyon: (i) asit ve/Veya tuz formunda diklofenak ile birlikte; (ii) bir veya daha fazla H2 reseptör antagoiiisti; ve (iii) farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla yardimci madde; burada, anilan 1-12 reseptör antagonistleri diklofenakin agirligi bazinda agirlikça %10 ile %90 arasi bir miktarda bulunurlar; burada, anilan formülasyon bir hastaya uygulandiktan sonra, yaklasik 5 ile 40 dakika arasi bir Tmax süresine sahiptir. Diklofenakin diklofenak sodyum veya diklofenak potasyum tuzu formunda bulundugu, istem 1 veya 2”ye uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Diklofenakin potasyum tuzu formunda bulundugu, istemler l ilâ 3”ten herhangi birine uygun çabuk saliinli farinasötik formülasyon. Anilan bir veya daha fazla H2 reseptör antagonistinin famotidin, pabutidin veya lafutidin, lokstidin, nizatidin, roksatidin, tiotidin, niperotidin ve oksmetidin ve bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir grup içinden seçildigi, istemler l ilâ 4”ten herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik fonnülasyon. Anilan H2 reseptör antagonistinin famotidin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu oldugu, istemler 1 ilâ 5'ten herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Bilesimi, suda çözündürmeye veya süspanse etmeye yönelik birim doz toz paketi formunda olan, istemler 1 ilâ 6'dan herhangi birine uygun çabuk salimli formülasyon. Bilesiini, çabuk salimli bir tablet formunda olan, istemler l ilâ 7'den herhangi birine uygun çabuk saliinli farmasötik formülasyon. Bilesimi, çabuk salimli bir kapsül formunda olan, istemler 1 ila 63dan herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Yaklasik 12,5 ila 100 mg arasi bir miktarda diklofenak ihtiva eden, istemler l ilâ 8'den herhangi birine uygun çabuk saliinli farmasötik fonnülasyon. Yaklasik 25 ila 100 mg arasi bir miktarda diklofenak ihtiva eden, istemler l ilâ 9'dan herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Yaklasik 50 ila 100 mg arasi bir miktarda diklofenak ihtiva eden, istemler l ilâ 10'dan herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. 12,5; 25 veya 50 mg diklofenak ihtiva eden, istemler 1 ila ll'den herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Yaklasik 10 ila 60 mg arasi bir miktarda H2 reseptör antagonisti ihtiva eden, istemler l ilâ 12'den herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Yaklasik 10 ila 40 mg arasi bir miktarda H2 reseptör antagonisti ihtiva eden, isteinler l ilâ l3°ten herhangi birine uygun çabuk saliinli farmasötik formülasyon. 10 veya 20 veya 40 mg famotidin içeren, istemler l ilâ 14”ten herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Içerigindeki diklofenakin en az %25'i ve H2 reseptör antagonistinin en az %25'i bagirsaklara ulasmadan midede salinan, isteinler l ilâ 15'ten herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Içerigindeki diklofenakin en az 6,25 mg'i bagirsaklara ulasmadan midede salinan, istein 1 ila 16”dan herhangi birine uygun çabuk saliinli farinasötik formülasyon. Içerigindeki diklofenakin en az 12,5 mg”i bagirsaklara ulasmadan midede salinan, istemler l ilâ l7'den herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon, Içerigindeki H2 reseptör antagonistinin en az 5 mg'i bagirsaklara ulasmadan midede salinan, istemler 1 ilâ 18'den herhangi birine uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Enflamasyonun veya agrinin tedavisinde kullanilmak üzere, isteinler 1 ilâ l9'dan herhangi birine uygun çabuk salimli bir farmasötik formülasyon. Müsküler veya iskeletsel sistem hastaliklarinin sebep olduklari enflamasyonun veya agrinin tedavisinde kullanilmak üzere, istein 20'ye uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Enflamasyonun ya da agrinin kronik poliartrit, ankilozan spondilit, osteoartrit, gut ataklari, ekstra-artik'ûler romatizma, posttravmatik ve postoperatif agri ve dismenoreden kaynaklandigi, istem 20 veya 21°de belirtilen kullanima uygun çabuk salimli farmasötik formülasyon. Bir antipiretik ajan olarak kullanilmak üzere, Istemler 1 ilâ l9'dan herhangi birine uygun çabuk salimli farinasötik formülasyon. Hizli bir agri gidericiye ihtiyaç duyan bir insan süjenin tedavi yönteminde kullanilmak üzere, istemler l ilâ l9°dan herhangi birine uygun çabuk salimli bir farmasötik formülasyon. Bir insan hastaya oral yoldan bir diklofenak formülasyonu uygulanmasindan sonra, bahse konu hastada yaklasik 5 ile 40 dakika arasi bir diklofenak Tmax süresi elde etmeye yönelik bir yöntem olup; burada, anilan diklofenak formülasyonunda diklofenak, asit ve/veya tuz formundadir ve bir veya daha fazla H2 reseptör antagonisti ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla yardimci madde ile birlikte bulunur; burada, anilan HZ reseptör antagonistleri diklofenakin agirligi bazinda agirlikça %10 ila %90 arasi bir miktarda bulunur. 26. Diklofenak formülasyonu çabuk salimli formülasyon olan, istem 25,6 uygun yöntem.