SU993820A3 - Способ получени сульфонов 2 @ -хлорметил-2 @ -метилпенам-3 @ -карбоновой кислоты или ее сложных эфиров,или ее солей (его варианты) - Google Patents

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНОВ 2р-ХЛОРМЕТИЛ-2о6-МЕТИЛПЕНАМ-3 А-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ)

12

Изобретение относитс  к способу получени  новых пёнициллиновых соединений , а именно, сульфонов 20-хлорметил-2е (гметилпенам-3о -карбо- 5 новой кислоты или ее сложных эфиров или ее солей (его варианты). Эти соединени  могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  пени-;- Q циллановой кислоты или ее сложных эфи .ров, или ее солей, заключающийс  в том, что 6-бром-пенициллановую кислоту или ее соль подвергают восстановлению каталитическим гидрогенолизом, ,5 предпочтительно в инертном растворителе под давлением водорода от 1 до 5 кг/см2.или водородом в момент выделени  и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли jo или свободную кислоту или ее соль перевод т в сложный эфир l }.

Известен способ получени  сульфона ленициллановой кислоты или ее . .сложных эфиров или ее солей окислением сульфоксида ленициллановой кислоты или ее соли путем обработки таким окислителем, как перманганат металла, вз тым в количестве от 0,5 до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно 1 мольный эквивалент, в среде растворител  при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно при , либо окислением путем обработки органической надкислотой, вз той в количестве от 1 до мольных эквивалентов , предпочтительно 1,2 мольных эквивалентов в среде органического растворител  при температуре от -20 до 50ЧС; предпочтительно при Целевой продукт выдел ют в виде свободной кислоты, ее соли или сложного эфира.

Эти соединени  обладают антибактериальной активностью, а также способностью защищать от разрушени  под действием |Ь-лактамазы антибиотиков цефалоспоринового и пенициллинового 3 р да, в частности ампициллина, карбенициллина и цефазолина С2 J Цель изобретени  - получение новых соединений, расшир ющих арсенал ингибиторов /i-лактамазы. Поставленна  цель достигаетс  основанным на известных реакци х дебромировани  пенициллина гидрогенолизом и получени  сульфона пенициллина окислением сульфоксида .на сто щим способом получени  сульфонов 2/1-хлорметил-2о1 -метилпенам-ЗоЬ-карОоновой кислоты формулы N/ (iHzcii енз 0 -CjOOK или ее сложных эфиров или ее Солей заключающимс  в том, что соединение общей формулы V J(l,(l , kT« dOOR R - бензил или замещенный бензил , каталитически гидрируют с последующим окислением полученного продукта гидрировани  и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли, или в случае необходимости свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выдел ют целевой пр дукт в виде его сложного эфира. Гидрирование преимущественно провод т над палладиевым катализатором Окисление обычно пpJBOД т перман ганатом щелочного металла или орган ческой надкислотой. Второй вариант способа получени  сульфонов 2р-хлорметил-2о6-меТилпенам-Зо -карбоновой кислоты или ее сл ных эфиров или ее солей, заключаетс В том, что соединение формулы I dHzCJi , - -cJ-ouizddis окисл ют таким окислителем, как перманганат кали  или перекись водорода и образующийс  сульфон формулы подвергают взаимодействию с металлом в кислоте, например с цинком в Лед ной уксусной кислоте, с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли, или в случае необходимости свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выдел ют целевой продукт в виде его сложного эфира. Обычно раствор в инертном растворителе соединени  общей формулы, где R  вл етс  бензилом или замещенным бензилом, перемешивают или встр хивают в атмосфере водорода или смеси водорода с таким инертным разбавителем, как азот или аргон, в присутствии каталитического количества катализатора гидрировани . Удобными дл  такого гидрировани  растворител ми  вл ютс  такие низшие алканолы, как метанол, сложные эфиры, как тетрагидрофуран и диоксан; низкомолекул рные сложные эфиры, как этилацетат и бутилацётат; вода;, и смеси этих растворителей . Однако ,обычно выбирают такие услови , в которых исходный материал растворим. Гидрирование обычно провод т при температуре в интер- валеот около О до около 60° С и под давлением в интервале от около Г до около 100 кг/см2. Катализаторами, используемыми в такой реакции гидрировани ,  вл ютс  благородные металлы, такие, как никель, палладий, платина или родий. Катализатор обычно присутствует в количестве от около 0,01 до около 2,5 вес.% и предпочтительно от около 0,1 до около 1,0 вес.% в расчете на вес соединени  общей формулы . Часто бывает удобным суспендировать катализатор, на инертную подложку , особенно удобным катализатором  вл етс  палладий, суспензированный на таком инертном носителе, как уголь. Кроме того, обычно реакционную смесь буферируют дл  того, что можно было работать при рН в интервале от около до около 9, и

предпочтительно, от 6 до 8. Обычно используют боратный или фосфатный буфер. Реакци  протекает около одно го часа.

Предлагаемый способ иллюстрируётс  приведенными ниже примерами.

Скеллисольв В  вл етс  фракцией петролейного эфира с т.кип. 606В°С , состо щей глйвным образом, изп-гексана (Скеллисольв  вл етс  торговой маркой Скелли Ойл Ко).

Пример, Получение калиеврй соли 2/3-хлорметил-2с6-метилпенам-Зо -карбоновой кислоты-сульфона (BL-P201.3).

а) Получение 5-сульфоксид 6с -бромпенициллановой кислоты )

Раствор ют 30 г (37,5 мол ) N ,N -дибензилэтилендиаминовой соли Bd-бромпенициллановой кислоты в 330 мл метиленхлорида. Перемешивают и охлаждают до 0°С.

Затем медленно добавл ют 13 мл (156 ммол )концентрированной сол ной кислоты в растворе метиленхлорид-а. Осаждение НС1 соли дибензилэтилендиамина (ДБЭДНС) происходит в течение минуты, взвесь перемешивают при в течение 10 мин.

Дл  выделени  осадка ДБЭДНС отфильтровывают через фильтр с диатомитовой землей (Дикалит) , промывают фильтровальную лепешку 150 мл метиленхлорида (фильтрование следует проводить как можно быстрее) избегают хранени  кислого метиленхлоридного раствора в течение длительного времени , так как могут возникнуть некоторые трудности при фильтровании, св занные с природой осадка, поэтому полезно ускорить фильтрование взвеси. Промывают объединенные метиленхло- ридные фильтраты 60 мл холодной воды , перемешивают 5 мин и сливаю т водную фазу, рН промывки равен 2,0-2,3. Метиленхпоридный раствор, содержащий бо бромпенициллановую кислоту, концентрируют при пониженном давлении до объема 65-80 мл, охлаждают и перемешивают раствор при 5°С.

При интенсивном перемешивании осторожно добавл ют 3 мл (86,9 ммол ) kQ% перуксусной кислоты в течение 30 мин, реакци  экзотермична; поддерживают температуру между с помощью лед ной бани. Сульфоксид начинает кристаллизоватьс  после добавлени  0 мл перуксусной кислоты.

его охлаждают и перемешивают взвесь при , в течение 2 ч.

Белоснежную фильтровальную лепешку отфильтровывают и промывают в следующей последовательности: 10 мл 5°С воды, затем 10 мл метиленхлорида, и наконец.. 15 мл геп тана. Сушат ({жльтровальную лепешку при 45°С в темростате до посто нного веса около 6-10 ч. Более длительное нагревание может привести к по влению розоватого цвета. Вес соединени  составл ет около 16,26 г, выход - 73,. Реакционную смесь и целевой продукт исследуют с помощью тонкослойной жидкостной хроматог:ра({н4И, использу  в качестве системы растворите-л  смеси 15 толуол С ацетон) 1 уксусна  кислота (НАС) или 8 ацетон (8 метанол) 3 толуол ( НАС). Конечный продукт анализируют с помощью ЯМР и ИК.

б) Получение паранитробензил 6-oi-бромпеницилланат-S -сульфоксида (2)

К раствору 12 г (0,0 мол ) З-сулфоксида боС-бромпенициллановой кислоты в 100 мл ацетона добавл ют 7,5 г (0, мол ) калий-2-этилгексаноата. Полученную соль собирают фильтрованием , промывают холодным ацетоном и сушат на воздухе, в результате чего получают: 10 г вещества. Кристаллическую соль кали  раствор ют в 75 мл диметилацетамида.и 7,8 г (О,О мол ) паранитробензилбромида добавл ют к раствору. Этот раствор перемешивают при 23°С в течение . Полученную смесь разбавл ют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают четыре раза водой и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при (5 мм) до получени  масла, которое кристаллизуетс . Свет локоричные кристаллы соединени  2. размешивают до получени  взвеси в эфире и отфильтровывают, в результате чего получают 9 г (70% выход) соединени  с ТПА 12 -125° (с разложением ) .

- Вычислено, %: С 1,98; Н N 6,52

Найдено,: СЛ2,00; Н 3, N 6,98

ИК (КВг) 1800 (с), (с), (ел), 1520 (с), (ср), . 1350 (с), 1060 (ср), (ср) см-

Н-ЯМР (60 МГц, ДМСО):сУЧ,22(с, ЗН/, 1,6 (с., ЗН), if,67 (с),

1Н (5,2) d - 1-5 Гц (с, 1Н), 5,45 (с-, 2Н), 5.68 (д. J-l-5 Гц, 1Н), 7,5-8,5 (м, АН),5

в ) Получение пара-нитробензил 2/V-хлорметил-2с6-мётил-6-бронпенам-3о -карбоксилат О ).

Раствор 5 г (0,012 мол ) паранитробензил &5 бромпвницилланат-57сульфоксида (2 Гв 2Q мл безводного диоксана нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ч с 1,5 г (0,012 мол ) хинолина и 1,6 г 5 (0,012 мол )бёнзойлхлорида. Раствор разбавл ют 600 .мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают 5 раствором бикарбонат натри , 5 раствором фосфорной -20 кислоты и наконец водой. Органичес;кий слой сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают до получени  .масла при 35С (15 мм). Масло кристаллизуетс , его промывают эфиром 25 и наконец холодным толуолом, в резулы тате чего получают соединение (3), 3,5 г (65° выход), 130-135°С с разложением. ,

Вычислено,: С 0,06; Н 3,1 30 N 6,23

C..H..C18rN2°5

Найдено, УО: С 40,19i Н 3,12;

N 6,75

ИК {КВг);1792 (с), (с), 35 1610 (ел), 1520 (с), 1353 (с), 1280 (ср), 1025 (ел), 990 (ел), 750(сл)см-1. ЯМР (60 МГц, ДМСО),45 (с, ЗН), 3,5-4,3 (м, 2Н), 5,05 (cj 1Н.), 5,42 (с, 2Н), 5,5 (d J-1,5 Гц, 1Н), 5,62 40 (d, J-1,5 Гц, UI), 7,5-8,5 (м, 4Н).

г). Получение пара-нитробензи.п 2 -хлорметил-2оЬ-метилпенам-6с6-карбоксилат-сульфоксида (4 X

Раствор 1 г (0,0022 мол ) пара- нитробензил Зр хлорметил-2о(гметил- ; -6о6-бромпенам-ЗоЬ-карбоксилата t 3 , растворенного в 50 мл метиленхлорида, перемешивают с 473 мг (0,0022 мол ) метахлорпербензойной кислоты. Раствор перемешивают при 23 С в течение 3ч. Метиленхлорид выпаривают до 20 мл при 15 мм и 33°С,, полученный концентрированный раствор разбавл ют 50 мл гептана (Скеллисольв В). Раствори- тель декантируют, а остаток тщательно перемешивают до получени  взвеси с эфиром и соединение (4 ) вскоре крисJталлизуетс , в результате чего получают 250 мг (24 выход) Тр 13б-137° с разложением. .

Вычислено, %: С 38,68} Н 3,02j Ы 6,02

С.М..(,В

Найдено, I: С 39,14 Н 3,13) N5,96

ИК (KBг): 1800 (с), 1760 (с), 1520 (с), 1350 (с), 1200 (с), 1050(с 830 (ел), 740 (ел) см1

Н-ЯМР (60 мГц,ДМСО): сМ,32 (с, ЗН 3,8-4,5 (м, 2Н), 4,97 (с, 1Н), 5,25 (d-JM,5 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,.6 (d, J-1,5 Гц, 1Н), 7,8-8,5 (м, 4Н).

д ) Получение 2р-хлорметил-2фметилпенам-Зсб-карбоксилат-сульфон калиевой соли (5), (В1.-Р2013).

К раствору 7 г (0,015 мол ) паранитробензил 2р-хл6рмет 1Л-2о -метил-6с1-б0омпенам-3о -карбоксилат-0ульфоксида (4) в 150 мл этилацетата добавл ют суспензию 4 г 301 паллади  на диатомитовой земле (Целит) и2,8 J- бикарбоната натри  в 150 мл воды. Полученную смесь гидрируют 5 ттечение 3 у при 50 пси (3,5 кг/см ). Катализатор удал ют фильтрованием, а водный слой выдел т и обрабатывают 1,5 г перманганата кали  в 50 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего добавл ют 250 мг бисульфита натри . Полученную смесь отфильтровывают, и рН полученного фильтрата устанавливают концентрированной сол ной кислотой до 2. Раствор лиофилизируют до получени  белого аморфного порошка. Твердую часть экстрагируют этилацетатом, выпаривают до объема 20 мл и разбавл ют 100 мл гептана (Скеллисольв В). Собирают твердый, гигроскопичный 2 -Хлорметил-2о -метилпенам-3о -карбонова  кислота-сульфон. Кислоту раствор ют в ацетоне, обрабатывают твердым калий-2-этилгексаноатом. После фильтровани  получают белый кристаллический осадок соли. 170 мг соединени  (5 )с с разложением .

Вычислено, %: С 28,27; Н 3,24; N 4;12 .

CgH ClKNOjSHjO

Найдено, %: С 28,27; Н 3,б9; N 3,84

ИК (КВг): 1790 (с), 1770 (ср), 1620 (с), 1460 (ср), 1370 (с). 1310 (с), 1200 (с), (с), 995(ср (ср) см-1 Н-ЯМР (100 МГц, Д-0),68 (с, З 3,2-3,9 (м,. Гц, J-- Гц, Гц 2н), Ц,Q-k, (м, 2Н), Ц,3 (.с, 1Н), 5,02 (двд, J Гц, Гц, 1Н). П р и мер 2, Получение пивалоилоксиметил 2-р-хлррметил-2с -метилпенам-Зо -карбоксйлат-су ьфона . 2/3-хлорметил-2 1 -«етилпенам-Зо1-карбонова  кислота-сульфон в диметилформамиде обрабатывает одним эквивалентом триэтиламина и переме шивают дл  получени  раствора. добавл ют бррмметйлпивалат (1 эк вивалент) в диметилформамиде, после чего полученную смесь переманивают при комнатной температуре. Затем смесь очищают фильтрованием, и полу% Х Нз -f f dHzdi + Na ( 306; tBZ.-P2013) K. перемешиваемой суспензии И,6 (0,0t87 мол ) 8L-P20i3 (5) в 200 мл ацетона добавл ют k мл 10 водного раствора иодида натри , и полученную смесь довод т до Кипени - с обратным холодильником на паровой бэ не. К этой суспензии, кип щей с обратным холодильником, добавл ют, 1,8 мл (0,1 моль) повторно перегнанного хлорметилпивалата ( при 7 мм рт.ст.) сразу. Полученную смесь перемешивают при кипении с об ратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры (22°С). Кристаллическую тв дую часть собирают фильтрованием, промывают 3X30 мл ацетона и объединенные фильтраты выпаривают до масла в вакууме при температуре менее 22°С. Затем полученное масло помеща ЮТ в 500 мл этилацетата и промывают один раз водой (200 мл), и один раз насыщенным при перемеши вании с2 г обесцвеченного угл  и

993820

10 i+H20.+(iidH2-o-d-d() TTj ciHzdi 0 d02(iHj-o-b-ci{dH3)3 ченный фильтрат выливают в лед ную воду.. Выделившуюс  твердую частьотфильтровывают , промывают.водой и сушат до получени  указанного соединени  (сложного эфира). . Соответствующие ацетоксиметиловый , метоксиметиловый, ацетониловый и фенациловый сложные эфиры той же самой кислоты получают, замен   в вышеописанном способе бронметилпмвалат на эквивалентный вес хлорметилацетата , хлорметйпметиловбго простого эфира, хлорацетона и фенацилбромида , соответственно. Примерз. Получение пивалоилоксиметил-2о (гхлорметил-2в6-метилпенам-ЗсЬ-карбоксилат-сульфона {BLР202 ). ацетон. 0 0 X dT4 fjL-P2(fO) при охлаждении (лед на  бан ). Спуст  20 мин смесь профильтровывают через диатомитовый фильтрующий материал (Дикалит)с подсосом, а затем этот фильтрующий материал промывают I.XIOO мл этилацетата. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме при 22°С до масла. Затем это масло концентрируют далее при температуре около 22°С и давлении менее 1мм рт.ст, дл  удалени  большей части оставшегос  хлорметилпивалата. Оставшеес  масло дважды тщательно растирают с 50 мл порци ми h -пентана и оставл ют на два дн  в холодной комнате (около 10°с) в п-пентане. Затем твердую кристаллическую массу размельчают в твердый порошок под 40 мл смеси 1:1 эфир -п-пентан. Полученный продукт отфильтровывают, промывают смесью эфир - пентан (1 :1), потом пентаном и сушат на воздухе. После сушки в вакууме в течение ч над Р205 получают 13,37 г пивалоилоксй119 метил 2р-хлорметил-2о(гметилпенам-3о(.-карбоксилат-сульфона (около 75% выход Гс ТПА 93-95°С, Вычислено,: С 4,03, Н5,27/ N 3,67 CW afNOlS Найдено, %; С if.ll; Н 5,08, N 3,85. Пример. Перекисталлкзаци  сульфона калий-2/ хлорметил-2о6-метилфенам-3« карбоксилата (BL-P201 К смеси 20 мл tt -бутанола и одного грамма BL-P2013 (5 ) добавл ют воду 1 мл, при встр хивании в делитель ной воронке до получени  бледно-желтого раствора.. Прозрачный раствор отфильтровывают через рифленую фильтровальную бумагу, и колбу и фильтро вальную бумагу промывают смесью 9:1 П-бутанол - НлО (9 мл) и объединенные фильтраты разбавл ют еще 20 мл П-бутанола. Полученный раствор помещают в круглодонную колбу на ротор0 о CJ-OK

о о

т

- Л-0-3

Ь 0 к перемешиваемой смеси частично раствора, частично суспензии соединени  5 (BL-P2013) 2,3 г,(о,0075 мо л ) в 20 мл диметилформамида (ДМФ, высушенный, по крайней мере, в течение 3 недель над ЗА молекул рными ситами) добавл ют 1,7 Г(0,008 мол ) 3-бромфталида (12 ) и полученную смес перемешивают в течение k ч при 22°С, Смесь выливают в смесь 200 мл лед ной воды и 200 мл охлажденного льдом этилацетата (промыв колбу небольшим количеством этилацетата) и полученную смесь встр хивают, затем органическую фазу выдел ют и промывают сеБЬ-Р203б

de 0 ныи испаритель и выпаривают при пониженном давлении до приблизительно половины начального объема. Белоснежный кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают 6x10 мл ацетона и сушат воздухом. Выход 810 мг. После вакуумной сушки в течение 6 ч над давлении менее 1 мм рт.ст. получают 800 мг продукта с Tf,/ 215°С (с разложением ) , выход 80°. Вычислено, % С 29,67 Н 3,39; N i,63-, С1 in,9Aj KF.HgO 5,56 CgHjClNOsSK-1Н20 Найдено, % С 29,23} Н 3,38; N i,it9i С1 10, K.F-H,O 5,7 Эта процедура перекристаллизации позвол ет получить кристаллический моногидрат, отличающийс  от исходного материала, который  вл етс  практически безводным. П р и м е р 5. Получение Зфталид 2р-хлорметил-2о6-метилпенам-3о6-карбоксилата сульфона. мью порци ми лед ной воды (100 мл). Этилацетатную фазу промывают один раз насыщенным раствором водного N32804, сушат на холоде нггд , отфильтровывают и выпаривают досуха в вакууме до тех пор, пока в остатке не получают масло, которое дважды тщательно растирают с метилциклогексаном (25 мл), Дважды со Скеллисольвом В (Ткип 60-68°С, в основном , П -гексан, 25 мл ) и четыре раза с 25 мл п-гексана, до получени  2,5 г соединени  в виде почти твердого вещества после сушки на воздухе .Затем этот продукт сушат

над P давлении менее 1 мм рт. до получени  2,5 г соединени  3 с Т;,д 10А°С (с разложением) . Его чистота 85-95%;Вычислено , %: С 51,615 Н 3,79$ N 3,77i Cl 9,53

Найдено, %: С 52,59} Н ,б7; N 3,21, С1 7,73i КР.Н,0 0,27

П р и м е р 6о Получение пивалоилоксиметил 2|&-хлорметил-2о6-метилпенам- Зо1-карбоксилат- сул ьфона.

Смесь сульфонгидрата 2р-хлорметил-2о (.-мет илпенам-3о6-кар($оксилата, калиевой соли 1 г (0,0031 мол ) и 1 г ЗА молекул рных сит перемешивают в 15 мл димет1 фармамида в течение 2 ч при 23°С. К этой смеси добавл ют 70 мг (0,0031 мол ) пива; лоилоксиметилхлорида и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Молекул рные сита собирают, фильтрат разбавл ют 100 мл воды и экстраn ySf

Чо.к

(ЗОб) к перемешиваемому раствору 500 м BL-P2013 (калиева  соль) в 15 мл HgO и 10 мл этилацетата добавл ют 2 Н НС1 до получени  рН 1 (осуществл ют это в лед ной бане при интенсивном перемешивании). Затем-полученную смесь насыщают , водный слой выдел ют, а органическую фазу быстро сушат на льду над фильтруют и добавл ют по капл м 50 NaOH (натрий-2-этилгексаноат) в бе водном П-бутаноле до нейтральной реакции по влажной индикаторной бумаге . Продукт не кристаллизуетс  при поскребывании, и поэтому его концентрируют в вакууме до масла, которое раствор ют в ацетоне (5 мл), оп ть скреб т - нет кристаллов, добавл ют эфир до точки помутнени  - нет кристаллов . Концентрируют в вакууме на ро торном испарителе до марла, которое раствор ют в этилацетате, добавили одну каплю Н20 - поскребли - нет кристаллов. Сконцентрировали в вакууме , а затем остаток тщательно растерли с 5 мл п-бутанола - получили

гируют этилацетатом. Этилацетат. промывают 9 раз водой и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ют при 30°С (15 мм), после чего остаетс  масло, которое хроматографируют на силикагеле, использу  силикар СС-7 (метиленхлорид 8, Этилацетат 2), и получают 1 п тно с Rf 5. Остаток, полученный кристаллизацией из гептана Скелли -. cojibB В , составл ет 100 мг ( Э 95°С ) пивалоилоксиметил 2/3-хлоометил-2о -метилпенам- 3 -карбоксилат-сульфона .

Вычислено, %: С kk,Q3 Н 5,27, N 3,67

Найдено, %: С 4,20; Н 5,

N 3,63

Спектры ЯМР и ИК соответствуют

предложенной CTpyKtype.

П р и м е р 7. Получение 2/3-хлорметил-2о6-метилпенам-3оь-карбоксилат-сульфон-натриевой соли.

О О

-К - ОгНа

О

dJNOg a f 283.67} 200 мг аморфного белого порошка, промыли эфиром, высушили на воздухе высушили в вакууме над течение 24 ч, в результате получили 180 мг 2ргхлорметил-2 -метилпенам-ЗоС-карбоксилат-сульфон-натриевой соли, teMпература разложени  более 100°С (неопределенна ). Вычислено, %: С 33,10; Н 3,13; N k,B3 CgHgCIN05SNa Найдено, %: С 33,20; Н 3,69; N Ц, KT-HjO ,ОЦ П р и м е р 8 Получение 2/3-хлорметил-2о6-метил пенам-ЗоС-карбоксилат-сульфон , калиевой соли (BL-P2013) К 10 л, воды, 130 г (1,25 мол ) кислого карбоната натри  и 200 г 10% Pd на BaSO добавл ют 271 г (0,5б5-мол ) пара-нитробензил-бс -бром-2 хлорметил-2-метилпенаМ-3-карбоксилат-сульфона , растворенного в 5 л этилацетата. Полученную смесь гидрируют при и давлении 1 кг. Спуст  5 ч потребление воорода становитс  очень медленным. 15 . 99 добавл ют 200 г 101 Pd на BaS04 и полученную смерь гидрируют до дальнейшего заметного снижени  поглощени  водорода Взвесь фильтруют через диатомитовую землю (Целит), материал фильт-;; ра промывают водой и водную фазу промывают 3 л этипацетата. К водному раствору добавл ют 3 л этилацетата и рН смеси устанавливают 1,5 150 мл 12 и НС при 10°С. Органическую фаЗУ выдел ют и водный раствор насыщают и экстрагируют 2x1 л этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магни , Высушивающий агент удал ют и при 0°С добавл ют 260 мл 2 н калий-2-этилгексановой кислоты в бутаноле. После перемешивани  в течение 2 ч при0°С собирают 2р-хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксилат-сульфон натриевую соль (BL-P2013) и сушат в еекууме при комнатной температуре. Выход 13,8 г (около 70%).

О о

ч,

rfScSf 2а

СНзj ; - J. , П л

К смеси 25 мл этипацетата и 10 мл воды добавл ют 800 мг (О,00261 мол ) BL-P2013 в виде калиевой соли. После того, как тверда  часть полностью растворитс , полученную смесь обрабатывают по капл м 5й% водной фосфорной кислотой при интенсивном встр хивании до тех пор, пока из водного сло  больше не происходит выделение осадка. Этилацетатный слой выдел ют, затем промывают насыщенным раствором хлористого натри  и сушат над безвод ным сульфатом магни . Высушенный агент удал ют фильтрованием и промы вают 10 мл этилацетата (растворитель от промывки объедин ют с исходным фильтратом). Затем к этилацетату добавл ют Скеллисольв В до точки помутнени  (приблизительно 10 мл). Полученную смесь обрабатывают 500 мг активированного угл  (Дарко KB) Бг I dHzdi о« -%0о

о о - .dHzdi

-3

CJOzH 016 П р и м е р 9. Получение пара-нитробензил 6с(.-.бром-2р-хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксилатсульфона . К 16 л уксусной кислоты добавл ют 36,6 г (0,812 мол ) пара-нитробензил 6о1 бром-2ргхлорметил-2метилпенам-3-карбоксилата . К полученному таким образом раствору, перемешива- . емому при комнатной температуре, по-; капл м за 3 ч добавл ют раствор 282 г (1,7.8 мол ) КМпОч в 26 л воды. Получанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и по капл м добавл ют Н,0 ( 37%} до получени  бесцветного раствора . Затем добавл ют 30 л воды, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и собирают кристаллический осадок. который промывают л воды и 2X2 л этанола, и сушат в вакууме при комнатной температуре. Выход 297 г (7б%)о(.з) (0,5% + 75,9 .Пример 10. Получение BL-P2013 в виде свободной кислоты. и фильтруют. Фильтрат разбавл ют 15 мл Скеллисольва В, затем ввод т затравку кристаллов BL-P2013 в виде свободной кислоты. Спуст  приблизительно 3 ч при комнатной температуре кристаллический осадок свободной кислоты собирают и сушат в вакууме в течение 15 мин над РпОс до получе- - .-f 1 л С- .. ни  323 мг (k6%) продукта Тпл медленным разложением выше 100°С. Вычислено, %: С 35,89; Н 3,77} N 5,23v С1 13,25 CeHjoCINOsS Найдено, %: С 35,88, Н 3,91; N 5,+1 i С1 13,52 Этот продукт тер ет стабильность при хранении при 23°С в течение 7 дней. Пример 11. Получение 2 -хлорметил-2-метилпенам-З-карбоксилат-сульфона , калиева  соль, (BL-P2013) О О .f dHzdi ШН, 1/. jJ-VW dHs о - dOrK 3fSL P20l3 MB-305-77

К 600 мл Н20 добавл ют В г 30 Pd на Целите и 16 г (0,19 мол ) бикарбоната натри . Затем 32 г (0,69 мол ) пара-нитробензил 6ot-бpoм-2 (i-xлopмeтил-2-мeтилпeнaм-3-карбоксилатсульфрксида раствор ют в kOQ мл этилацетата и добавл ют к водной взвеси. Полуменную смесь гидрируют на аппарате Паара при давлении 50 пси (3V5 кг/см) при в течение k ч. Полученную взвесь фильтруют через целитовый фильтроральный материал на воронке из спече ного стекла, затем фильтровальный 1атериал промывают 2xSO мл Н20 и вод ный слой объединенных фильтратов и прокмвок отдел ют. Водный слой промывают 200 мл диэтилового эфира, затем йхлаждают до 5°С и при перемешивании добавл ют по капл м за 1/2 ч раствор 12 г (0,076 мол ) 200 мл Н20, причем рН поддерживают между 7,5 и а,Оt добавл   kO% H-jPO. После по влени  розового цвета через 5 мин добавление КМпО4 прекращают. Реакционную смесь п емешивают с небольшим количеством (примерно 50 мг) бисульфита натри  в течение 1/2 ч, а затем взвесь фильтруют через целитовый фильтровальный материал. Этот фильтровальный материал промыва1ЮТ 2x50 мл . Объединенный фильтрат и промывки расслаивают 500 мл этиацетата и, при перемешивании рН. устанавливают 1,5 добавл   2 н. НС . Слои раздел ют и водный слой Хасыщ1ают сульфатом натри . Его повторно экстрагируют 2)((iOO мл этилацетата, и затем объединенные экстракты этилацетата сушат над сульфатом натри  в течение 1/2 ч при 5°С. Сульфат натри  удал ют фильтрованием, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении до остатка. Этот остаток раствор ют в 16 О МП ацетона и 1бО мл диэтилового Э( и 50% (по весу) калий-2-этилгексаноата в Н-бутаноле добавл ют до нейтрализации раствора по влажной индикаторной бумаге . Калиева  соль BL-P2013 кристаллизуетс , ее собирают фильтрованием промывают диэтиловым эфиром и сушат. В результате получают .16 г 2 -хлорметил-2о{гМетилпенам-Зо6-карбоксилат-сульфона калиевой соли (BL-P2013) . Выход 76% (с Тпл ).

ИК и ЯМР спектры соответствуют предложенной структуре.

Вычислено, %: С 31,2; Н 2,97} N 1,58

CdHqClKNO S

Найдено, %: С 31,18; Н 2,98; N it,51, HgO 0,93

П р и м е р 12. Пивалоилоксиметил-2/ -хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксилатсульфона (BL-P202j) .

rY TCJHa .

О к перемешиваемой суспензии 14,6 г (0, мол ) 2р-хлорметил-2-метилпенам-3-карбрксилат-сульфонат калиевой соли (BL-P20T3) в 200 мл ацетон добавл ют мл 10% водного раствора йодида натри , и полученную смесь до вод т до кипени  с обратным холодильником на паровой бане, К этой суспензии , кип щей с обратным холодильником , добавл ют сразу Н, 8 мл (0,1 мо л ) перегнанного хлорметилпивалата КипЗ при 7 мм рт.ст.). Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ в течение 3 ч, а затем рхлажда1от до комнатной

МБ 381.83 температуры (22°С). Твердые кристаллы собирают фильтрованием, промывают 3x30 мл ацетона и объединенные фильтраты выпаривают до масла при пониженном давлении при температуре менее 22°С. Затем масло помещают 8 500 мл этилацетата и промывают один раз водой (200 нп), и один раз насыщенным раствором NanSO (200 ш). Затем раствор быстро сушат над , причем его перемешивают с 2 г обес цвеченного угл  при охлаждении (лед на  бан .) . Спуст  20 мин полученную смесь фильтруют через целитный фильтро9 вальиый материал, и этот материал промывают мл этилацетата. Объединенные фильтраты .концентрируют пр пониженном давлении при до маела . Затем это масло концентрируют далее при температуре около 22°С и давлении менее 1 мм рт.ст. до Удалени  большей части оставшегос  хлор метилпивалата. Оставшеес  масло затем тщательно дважды-растирают с 50 мл порци ми п-гептана, и затем оставл ют на уикэнд при температуре около под п-пентаном. Полученную твердую кристаллическую массу растирают затем в порошок под АО мл смеси диэтиловый эфир-п-пентан . Полученный продукт собирают фильтрованием , промывают смесью диэтиловый ,эфир П-пентан (1:1), а затем п-пен таном и сушат воздухом. После сушки при высоком вакууме в темени ч над Р2О5 получают 13,37 г пйвалоилоксиметил 2р-хлорметил-2-метил-пенам-3-карбоксилат-сульфона (BLv93-95°C . Р2024), около 75% с Тр;, Очистка BL-P202if. Приблизительно 3 г неочищенного BL-P202 (полученного описанным выше способом) раствор ют в 5 мл этил ацетата, помещают в колонку с силикагелем размером ,5 0 см ( Наллинкродт СС7 и элюируют смесью СН2С12 этилацетат : , объемное отношение ). Фракции, содержавшие отдельное п тно при RP 0, (тонкослойна  жидкостна  хроматографи  на пластинах силикагел  смесью l: СН2С12 этилацетат, Ij детектирование) объ един ют и концентрируют при понижен ном давлении до 1,38 г кристаллического твердого продукта. Часть эт го материала (900 мг) раствор ют в 5 мл этилацетата. Полученный раствор фильтруют, разбавл ют почти до точки помутнени  п-етролейным эфиром ( Скеллисольв В ), а затем хран при комнатной температуре в течение 3 дней. Образовавшиес  кристаллы со бирают фильтрованием, промывают пет ролейным эфиром и сушат, в результа чего получают 5бО мг очищенного BL Р202 с ЮО-ЮТ С. Вычислено, %: С ,03; Н 5,27, N 3,67 C HjjTlNO-jS Найдено, %: С 44, П; Н 5,08j N 3,85 П р и м е р 17. Получение аммони евой соли BL-P2013. 020 1.BL-P2013 в форме свободной кислоты (250 мг), растворенную а 20 мл смеси ацетон-метанол (1:1 по объему), фильтруют до получени  прозрачного раствора. 2.Получают безводный аммониевый раствор, добавив 1 мл гидроокиси аммони  (30%, реагентной степени уистоты ) к 10 мл растворител -смеси ацетон - метанол (1:1 по объему), а затем 1 г безводного сульфата магни  добавл ют к этому раствору при слабом перемешивании, и полученную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный фильтрат обозначают как безводный аммониевый раствор. 3.К фильтрату, полученному по методу 1, постепенно добавл ют приблизительно 2 мл безводного аммониевого раствора и хорошо перемешивают , k. Смесь, полученную по методу 3, смешивают с порцией в 100 мл диэтилрвого эфира дл  осаждени  аммониевой соли В-Р2013. 5. Белую аммониевую соль выдел ют из растворител  и промывают 2 порци ми по 50вмл кажда  диэтилового эфира . 6. Выделенный порошок сушат при 35 С в вакуумном шкафу в течение ночи. 7. Результаты анализов: Вычислено, %: С 33,7} Н 4,6, N 9,8 Найдено, °4: С 33,66; Н 4,63, N 10,12. Сушили KF. Микроскопическое исследование: кpиcтaллиt ecкoe вещество. П р и м е р 14. Получение негигроскопичной натриевой соли BL,-P2013. 1. Раствор ют 50 мг свободной кислоты BL-P2013 в 4 мл смеси ацетонметанол (1:1 по объему), фильтруют до получени  прозрачного раствора. 2о Готов т натрий-2-этилгексаноатный раствор, растворив 40 мг натрий-2-этилгексаноата в 10 мл смеси ацетЬн - метанол (1:1 по объему) 3.К фильтрату (метод 1) добавл ют 10 мл раствора (метод 2) и хорошо перемешивают. 4.Порцию 10 мл диэтиЛового эфира смешивают со смесью, полученной методом 3, дл  осаждени  натриевой соЛИ BL-P2013. 2199 5. Белую соль погружают в диэтиловый эфир на 1-2 ч, а затем выдел ют из растворител  и промывают трем  порци ми диэтилового эфира по 5 мл кажда . V/ н Hw di V;i« nepeH/Jucma/rw НгО . ЙОгК-НгО

kOQ мл BL-P2013 раствор ют в минимальном количестве смеси ацетон Н20 (1:1 по объему) и разбавл ют 10 мл ацетона, фильтруют, затем разбавл ют ацетоном до объема около 25 мл, поскребли, и спуст  30 мин фильтрованием собирают кристаллический гидрат, хорошо промывают его ацетоном, потом сушат на воздухе, а затем в вакууме при давлении менее 1 мм рт.ст. в течение ночи. Выход 280 мг.

Вычислено, %: С 29,67i Н 3,39; N 4,63; С1 10, Н,0 5,55 C0H9C1NOSKH20

Найдено, %: С 29,32,- Н 3,32j Н Ц,ЦЦ. С1 11.31; Н20 5,90.

П р и м ер 16. Получение NiN -дибензилэтилендиаминовой соли BLР2013 .

BL-P2013+1/2 Ы,М-дибензилэтилендиамин диацетата перекристаллизаци 

ацетон-эфир 820 6. Выделенный порошок сушат при 30°С в вакуумном шкафу в темение ночи. П р и м е р 15- Перекристаллизаци  BL-P2bl3. 0. о А PNf Н J-Jj C OfK-HzO

/(

ЙОгН-(бН5(Нгда-с Нг

о

зоб мг (0,001 мол  BL-P2013 раствор ют в 7 мл и добавл ют к раст-35 вору 180 мг (.0,0005 мол ) N, N-дибеизилэтилендиамин диацетата в 7 мл . Н-О. Полученную смесь перемешивают, и соль кристаллизуетс , после перемешивани  приблизгительно в течение о 10-15 мин соль собирают фильтрованием и сушат на воздухе, в результате чего получают N,N-дибензилэтилендиаминовую соль BL-P2013 (300 мг). Полученный материал перекристаллизовыва- 45

ют, растворив приблизительно в 10 мл кип щего ацетона и разбавив эфиром до точки помутнени . При этом получают 26О мг высушенного на воздухе и в вакууме материала.

Вычислено, %: С 5t,69i Н S,2; N 7,53) С1 9,55

Найдено, %: С 9,39; И 5,

N 7,05, С1 8,96i Н20 1,23 (KF).

Пример 17. Получение хлорметилового сложного эфира BL-P2013.

ASf

(JHtdi о

f3J6,J7)

7 К иитенсивно перемешиваемой смеси 15,25 г (O.OfI мол ) BL-P2013 15), 15 г (0,15 мол ) KHCOj и 1,7 г (0,005 мол ) тетрабутиламмоний кислого сульфата (/(лдрич Кем.Ко) в смеси с 50 мл воды и 50 мл СН2С12.по капл м добавл ют раствор 9,5 г (0,0575 мол ) C1CH2-0-S02t;.l в 40 мл CHjClj. Температура повышаетс  до 26°С, и после добавлени  (которое зан ло приблизительно 15 мин) смесь перемешивают еще дополнительно 30 мин. Так как продукт кристаллизуетс , добавл ют еще (около 400 мл) до получени  раствора. Выделенный слой CHoCI и 50 мл СН2С12промывок объедин ют, сушат над сульфатом магни  при перемешивании , и добавл ют 2 г обесцвеченного угл  (Дарко KB). Спуст  около 30 мин смесь фильтруют, концентрируют до около 50 мл и добавл О , о

feedl

-odHzdi « о к перемешиваемой смеси г (0,0159 мол ) хлорметилового сложного эфира BL-P2013 (7 ) в 25 мл ацетона добавл ют 3 г (С,,02 мол ) йодина натри . Полученную взвесь перемешивают в течение 17 ч, а затем охлаж дают до 0°С. Добавл ют две капли нас ценного водного КНСО и полученную смесь медленно разбавл ют по капл м водой в течение более Ю мин до тех пор, пока не добав т 50 мл. Взвесв измен ет цвет с желтого на серый, затем на пурпурный и потом на черный и после этого кристаллы немедленно собирают фильтрованием и про

- J- tiHzdi

о/ -d-odHiddiy

50

ЛеЗлнм yftcyctfo ffc/f/fffma 99

,

Nai

d-odHzT о

8

+кмл04-кн:202

о dH,di

Cjl-odH ddi,

Ч о .2 ют 150 мл изопропилового спирта. Затем удал ют остаток при пониженном давлении. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием , хорошо промывают изопропиловым спиртом и сушат на воздухе. После сушки в вакууме при давлении менее 1 мм рт. ст. получают 8,5 г хлорметил-2 (3-хлор мет ил-2-мет илпенам-3 . .. . - /-карбоксилат-сульфона (7). Тал 116 С {разложение при температуре свыше 100°С, потемнение). Элементный анализ дл  Вычислено, %: С З, 18; Н 3,5i; N ,kЗ С1 22, Найдено, %: С 3,16 J Н 3,5,N ,47j С1 22,46; HgO 0,33 (KF) : Оценка чистоты: 90-95. П р и м е р 18. Получение йодометилового сложного эфира BL-P2313. мывают холодной смесью ацетон - вода (1:2), а затем изопропиловым спиртом (3X10 мл), а затем диэтиловым эфиром и наконец п-пентаном. После высушивани  на воздухе получают 5,55 г (91 выход) йодметилового сложного эфира BL-P2013 V8 ). Тг7/ П8119 0 с разложением. Чистота продукта около 90. Пример 19. Получение N,N-дибензилэтилендиамин-2 -хлорметил-2о -метилпенам-2оС-карбоксилата сульфона . Стади  1. Соединение 3 раствор ют .в 1 л ле д ной уксусной кислоты и при переме шивании при 22С по капл м добавл  ют насыщенный водный раствор КМп04, до по влени  розового цвета (т.е. капл , помещенна  на-кусочек фильтр вальнрй бумаги дает розовую окраску ). Затем при охлаждении добавл ют N20 по капл м до тех пор, пока не получают п)р1ОЗрачный раствор (при .этом о(5разуетс  некоторое количество белого осадка). Полученньй раствор выливают в 2,5 л воды и про дукт i экстрапфуют )Pj мл этилац тата. Этилацетат промывают 5 водным p:act вором бикарбЬнаг натри  ЯО нейтрального (т.е„ более не происходит выделени  пузырьков при добавлении ) , сушат над суль.фатом натри  и выпаривают,; в результате чего получают в остатке соединение k. ЕГО оставл ют при в течение одного дн , а затем тщательно расти рают со Скеллисольвом В до получени  9,1 г соединени . Выход сое тавл ет 28 от теоретического. Стадий i3 4- -ф2п0укс(/г оу (, . g ciHzdi 1:1оох 5 ( Б1.-Р2013) Зг75 г цинкового, порошка смешивают до получени  взвеси с 5 мл лед ной уксусной кислоты и охлаждают до 5°С. К этой добавл ют 3 г раствор j (О,(Ю57 мол ) в 15 мл димитилформамида и полученную взвесь перемешивают-при в течение 2,5 ч Затем циНк отфильтровывают и свет ложелтый раствор выливают в 80 мл 5 водной сол ной кислоты. Полученную смесь экстрагируют 3x25 МП этилацетата . Объединенные экстракты этил ацетата экстрагируют 3X20 мл 5 водным раствором бика| боната натри , сохранив после разделени  этилацетат ную фазу. Бикарбонатные экстракты объедин ют , помещают под слой этилацетата, устанавливают рН 1,5 , добавив 2 н. НС1 и насытив сульфатом натри . Этилацетатный слой выдел ют, и водную фазу экстрагируют 2x30 мл этм1ацетата . Всю этилацетатную ( объедин ют, сушат над сульфатом натри  и выпаривают до масла (которое было сёободной кислотой BL-P2013), а затем раствор ют а около 20 мл ацетсма, к которому добавл ют 20 мл диэтилсаого эфи-. рае Потом добавл ют 50 калййг2-этипгексаноат (КЭГ)., в сухОм п-бутеноле до нейтральности кристаллизуд тс  продукт 5 (BL-P2013). После перемешива ни  о75 ч при его собирают фильтрованием , в.результате чего получают 650 мг соединени  5 (выход З). Стади  3.50 мг соединени  5 раствор ют в й,5 мл воды и добавл ют 20 мг N,N -дибензилэтилендиамин.(ДБЭД) диацетата. ДБЭД соль 5 кристаллизуетс  , и ее собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над Р205 в вакууме , в результате чего получают N} N -дибензил тилендиамин-2р|-хлорметил-2Ы-метилпенам-3 (Л-карбоксилат-. сульфон (ДБЭД соль свободной кислое-, ты 5). Другую часть соединени  5 мг) раствор ют в 3 мл воды, к которой добавл ют раствор 270 мг ДБЭД диаце- . тата в 2 мл Н20. При поскребывании Д6ЭД соль S кристаллизуетс  (430 мг). перекристаллизации Из около 5 мл кип щего ацетона пс лучают 270 мг. . Результаты биологических испытаний. Продукт примера 1, соединение 5 имеющее строение О о fV(iH,(ii 6Д5 . именуетс  BL-P2013. Хот  BL-P2013 сам по себе в лучшем случае  вл етс  очень слабым антибактериальным агентом, он ингибирует р-лактамазы и защищает щефоранид и амоксициллин от разрушени  бактери ми, продуцирующими fb-лактамазы ifn vitro и In vivo, когда его используют в сочетан с этими двум , агентами. Предлагаемые соединени   вл ютс  полезными при оральном или парэнтеральном введений, дл  повышени  эффективности |)-лактамовых антибиотиков против бактерий, продуцирующих р-лактамазы. В расчете на вес, их до9 зировка должна составл ть от одной п той до п ти частей, и предпочти тельно должна быть равной весу 3-лак тамового антибиотика. Например, эти соединени  при использовании в отношении t:1 демонстрируют заметное повышение активности цефорадйна и амок сициллина против штаммов анаэробных Bacteroides, продуцирующих/3-лак тамазы, например, В. fragilis, В. thetaiotaomicron и других штаммов этого рода, а также против устойчивых Staphylococus aureus. Соединени  ввод т либо в смеси или одновременно с ft-лактамовыми антибиотиками,. в дозах внутри указанного интервала соотношений, причем антибиотик при этом ввод т в обычных дозах. Способность соединений повышает эффективность -лактамовых антибиотиков против продуцирующихj3-лакт;амазы бактерий, делает их ценными дл совместного введени  с некоторыми в-лактамовыми антибиотиками при лечении бактериальных заболеваний у млекопитающихс , в частности, челове ка. При лечении бактериальных заболе ваний соединени  можно совместно измельчать с р-лактамовыми антибиотиками , и таким образом вводить два агента одновременно. Кроме того, сое динени  можно вводить как самосто тельные агенты на прот жении курса лечени  р-лактамовыми .антибиотиками При использовании соединени  или его соли дл  повышени  антибактериальной активности р-лактамового анти биотика, его можно вводить отдельно или предпочтительно в составе со ста дартными фармацевтичекими носител  ми и разбавител ми. Соединение, нахо д щеес  в форме свободной кислоты или ее фармацевтически- приемлемой соли, можно вводить орально или парэнтерально . Соединение в форме слож ного эфира, который легко гидролизу етс  in vivo, лучше вводить орально Парэнтеральное введение включает вн римышечные, подкожные, внутрибрюшин ные и внутривенные инъекции. Если соединение используют в соче тании с носителем или разбавителем, указанный носитель или разбавитель выбирают на основании предполагаемого способа введени  Например, дл  орального введени , соединение можно использовать в форме таблеток 28 капсул,блоков, лепешек, порошков, сиропов, элексиров, водных растворов и суспензий, и тому подобное, в соответствии стандартной фармацевтической практикой. Пропорции активных ингредиентов и носител  будут, естественно, зависеть от химической природы, растворимости , стабильности и потенции ак тивных ингредиентов, также как и от необходимой дозировки. Однако эти фармацевтические композиции могут содержат.ь от около 5 до около 80 носител . В случае таблеток дл  орального прием а носители обычно включают лактозу, цитр натри , и соли фосфорной кислоты , Дл  таблеток обычно используют различные дезинтегранты , например крахмал, и такие смазочные агенты, как стеарат магни , натри и лау рил сульфат и тальк. Дл  орального приема в виде капсул пригодны такие разбавители как лактоза и высокомолекул рные полиэтиленгликоли. Если дл  орального приема необходимы суспензии, то активные ингредиенты сочетают с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавить подслащивающие и/или одорирующие вещества. Дл  парэнтерального введени , которое включает внутримышечные, внутрибрюшинции , обычно приготавливают стерильные растворы активных ингредиентов, и рН растворов соответствующим образом устанавливают и буферируют. Дл  внутривенного применени  полную концентрацию растворов следует контролировать дл  создани  изотонических растворов. Хот именно врач должен определ ть дозировку, необходимую пациенту , отношение дневной дозы соединени  или его соли и /ь-лактамового антибиотика должно быть в интервале от около 1:5 до 5:1, и предпочтительно, 1:1. Далее, дневна  доза орального приема каждого компонента будет в интервале от около 10 до около 200 мг на кг живого веса, а дневна  парэнтеральна  доза каждого компонента бу-дет от около 10 до около 100 мг на кг живого веса. Эти цифры,, однако,  вл ютс  лишь иллюстративными, и в некоторых случа х могут понадобитьс  дозы, выход щие за эти пределы. 1. Способ получени  сульфонов 2 -хлорметил-2|1-метилпенамгЗо6-карбоновой кислоты формулы . dHzdi ЙНэ , (iooH. или ее сложных эфиров,или ее солей, о тли ч а ю .щ и и с   тем, что соединение общей формулы :0-: xiHzdi trtf : -l3---. 0 dOOR где R - бензил или замещенный бензил каталитически гидрируют с последую щим окислением полученного продукта г;идр| овани  и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты ил ее соли, 1ли в случае необходимости Свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выдел к т целевой продукт в виде его сложного эфира о 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что гидрирование провод т над палладиевым катализатором . 3.Способ по п. 1, отличающий с   тем, что окисление провод т перманганатом щелочного металл или органической надкислотой. k. Способ получени  сульфонов 2fV -хлормет ил-2оЬ-мет илпенам-3о г карбоновой кислоты формулы. бНэ -(JoOtt или её сложных эфиров, или ее солей. отличающ и и,с   тем, что соеинение формулы -J dHjdi rnf-бнз X-OsF---I (J-ixJHiCldiy «у окисл ют таким окислителем, как перманганат кали  или перекись водороа , и образующийс  сульфо н формулы вр VdHzdi , -e-odHzcidia - о подвергают взаимодействие с металлом в кислоте, например с цинком в лед ной уксусной кислоте, с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты И.ЛИ ее соли, или в случае необходимости свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выдел ют целевой продукт а виде его сложного эфира . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент Великобритании №1072108, С 2 А, опублик. 1967. 2.Выложенна  за вка If 2B2kS3S, кл. С 07 0 199/00, опублик. 1978.

Claims (4)

1. Формула изобретения бНэ ‘<*00Н или ёё сложных эфиров, или её солей, отличающий,ся тем, что сое· динение формулы

   1. Способ получения сульфонов 2р-хлормет ил-2d- мети лпена мт 3d- карбоновой кислоты формулы о о или ее сложных эфиров,или ее солей, о тли ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 'dOOB где R - бензил или замещенный бензил, каталитически гидрируют с последующим окислением полученного продукта гидрирования и выделением целевого . продукта в виде свободной кислоты или* ее соли, или в случае необходимости Свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выделяют целевой продукт в виде его сложного эфира
2. 2. Способ ю щ и й с я. проводят над ром.
3. 3. ю щ и водят или органической надкислотой.
4. 4. Способ получения, сульфонов 2Λ-хлормет ил-2d-мет илпенам-ЗоЬ· карбоно- о

   по π . 1, о т л и ч а -. тем, что гидрирование палладиевым катализато25

   Э0 по п. 1, о т л и ч а тем, что окисление про- ³⁵ • -&·. ., . „ · _

   Способ й с я перманганатом⁵¹ щелочного металла

   -(¾

   Я 0 окисляют таким окислителем, манганат калия или перекись и образующийся сульфон

   0 О

   ПГ2Г'СНз ''(J-odizddis о подвергают взаимодействию с металлом в кислоте, например с цинком в ледяной уксусной кислоте, с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли, или в случае необходимости свободную кислоту или ее соль этерифицируют й выделяют целе вой продукт в виде его сложного эфира.

   да, как пер водороформулы вой кислоты формулы