[go: up one dir, main page]

SU953984A3 - Process for producing derivatives of ergopeptin or their salts - Google Patents

Process for producing derivatives of ergopeptin or their salts Download PDF

Info

Publication number
SU953984A3
SU953984A3 SU802937551A SU2937551A SU953984A3 SU 953984 A3 SU953984 A3 SU 953984A3 SU 802937551 A SU802937551 A SU 802937551A SU 2937551 A SU2937551 A SU 2937551A SU 953984 A3 SU953984 A3 SU 953984A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
capsules
mixture
methylene chloride
tablets
Prior art date
Application number
SU802937551A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Боллигер Георг
Штютц Петер
Original Assignee
Сандос Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH547779A external-priority patent/CH643560A5/en
Priority claimed from CH547679A external-priority patent/CH642082A5/en
Application filed by Сандос Аг (Фирма) filed Critical Сандос Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU953984A3 publication Critical patent/SU953984A3/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

395 где R и R имеют вышеприведенные зна чени , подвергают конденсации с реакционноспособным производным Я-метиллизергиновой кислоты формулы N-Rj где Ra, -R имеют вышеприведенные зна чени , и полученные продукты выдел ют или пе ревод т в их соли. П р и м е р 1. 2-Метил-а;-эргЬкрип тинин и 2-метил-о -эргокриптин. 2,82 г (10 ммоль) безводной 2-метиллизергиновой кислоты раствор ют в 25мл абсолютного диметилформамида пу тем добавлени  2,28 г (20 ммоль) трифторуксусной кислоты и при посто нном перемешивании довод т до . При этой температуре в течение 5 мин по капл м добавл ют смесь 2,52 г (12 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 12 мл абсолютного ацетонитрила и перемешивают прозрачный раствор еще 10 мин. После этого ввод т при сильном охлаждении 12 мл пиридина и 1,В1 г (5 ммоль) (2R, 5S, lOaS, lOuS) -2-амино-5 ИЗобутил-1 Ол-гидрокси-2-из проПил-октагидро-3,6-диоксо-8Н-оксазо ло-( 3,2-а пирроло(2,1 -с) пиразингидрохлорида и продолжают перемешивать реакционную смесь в течение 1 ч при тем пературе между минус 10 и . Дл  приготовлени  развод т в 200 м 1ПП метиленхлорида и встр хивают с 100 мл 2 н. раствори соды. Водную фазу еще трижды дополнительно экстрагируют пор ци ми метиленхлорида по 100 мл. Об.ъ:единенные органические фазы высушивают над сульфатом натри  и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографированию на ,50-кратном количестве силикагел  , причем чистый 2-метил- -эргокриптинин элюируют 2% метанола в метиленхлориде и подвергают кристаллизации из смеси метиленхлорида и эфира. Температура плавлени  225-227 С (разрушение) (с 0,4 в хлороформе). Смешанные фракции вначале, а затем и чистый 2-метил-(1 -эргокриптин элюируют 3 метанола в метиленхлориде, за тем после добавлени  1 эквивалента фумаровой кислоты 2-метил-о :-эргокриптин кристаллизуют из абсолютного этанола. Температура плавлени  - 1,81-18 1° (разрушение ); toil +25 (с 0,2 в этаноле). Нижеследующие соединени  по формуле (1) могут быть получены аналогично способу по примеру 1. Пример 2. 2-Метил-эрготамиКристаллизаци  из смеси метиленхлорида и эфира. Температура плавлени  219-221°С (разрушение) ; о 2 +398° (с 1,0 в хлороформе). Пример 3. 2-Метил-эрготамин. Кристаллизаци  из смеси метиленхлорида и бензола. Температура плавлени  1б9-171°С (разрушение) -ЮО (с 1,0 в хлороформе). При м ё р . 1,2-Лиметил-эрготамин . Кристаллизаци  как гидротартрата из абсолютного этанола. Температура плавлени  178-179°C; od ° (с 1 ,0 в диметилформамиде). Пример 5. 2-Метил-6-нор-изопропил-9 ,10-дигидроэрготамин. Кристаллизаци  из метанола. Температура плавлени  172 С (разрушение); ip( -60,2° (с 1,3 в метиленхлорир 6. 2-Метил-9,10-диП р и м.е гидро- 3-эргокриптин. Кристаллизаци  из метиленхлорида и эфира. Температура плавлени  187190°С (разрушение) 55 -3,8° (с 0, в хлороформе). Пример 7. 2-Метил-3,10-дигидро-эрготамин . Кристаллизаци  из метиленхлорида и уксусного эфира. Температура плавлени  185-186 0 (разрушение); об -77,5°. (с 1,0 в пиридине). Пример 8. 2-Метил-9, Ю-Дигидроэргокристин . Кристаллизаци  в виде гидрофумйрата из метиленхлорида уксусного эфира. Температура плавлени  191-192C; oifI , -13,9 (с 0,6 в метаноле). Пример 9. 2-Метил-9,10-дигид ро-эргонин. Кристаллизаци  из метиленхлорида и бензола. Температура плавлени  172и С (разрушение) -57 (с 1,0 в пиридине). П р и м etр 10. 2-Метил-9,10-дигидро-эргокорнин . 5Э Кристаллизаци  из метиленхлорида и бензола. Температура плавлени  172-17 °С (разрушение) 2 -58 (с 1,0 в пиридине). Пример 11. 2-Метил-9,10-дигидро-эргокриптин . Кристаллизаци  из метиленхлорида и эфира. Температура плавлени  179 82Ч (разрушение) ;( -2, (с 0,55 в хлороформе). П р и м. е р 12. 2-Метил-2р,-изопропил-5 о6-н-бутил-эргопентин. Кристаллизаци  как гидрофумарата из уксусного эфира и ацетона. Темпер тура плавлени  157 1бО°С (разрушение с1С (с 0,55 в диметилформамиде ).. Пример 13. 2-Метил-эргокрис тин. Кристаллизаци  из метиленхлорида и изопропилового эфира. Температура плавлени  1б5-1б8°С (разрушение); Мо° ,9° (с 0,5 в диметилформ амиде). . Пример k. 2-Метил-й-эргокриптин . Кристаллизаци  из метиленхлорида изопропилового эфира. Температура пл чОг .Г-л20 лени  177-180°С (разрушение); ( . ол лО г-о ....4;. + 30,0° (с 0,53 в диметилформам де) . Пример 15. 2-Метил-эргокорн Кристаллизаци  как гидрофумарата смеси уксусного эфира и этанола. Тем пература плaвлeни J 86-1 89°С разрушеG J| +40 .7 ,59 в диметилформамиде ). 16. 2-Метил-6-димети Пример -2 В-изопропил-5 -изобутилэргопепти Криста 1лизаци  из метиленхлорида и эфира. Температура плавлени  172175°С разрушение ; oi +.60 ,0° (с 0,21 в диметилформамиде). Пример 17. 2-Метил-6-демети -6-этил-2р-изопропил-5 изобутил-эр пептин. Кристаллизаци  как .гидросульфата смеси уксусного эфира и эфира. Темпе тура плавлени  142-147C (разрушение .We ,2°,и 0,kS в диметилформамиде ) . Новые соединени  формулы (1) на о новании их допаминирующих свойств мо гут найти- применение дл  лечени  болезни Паркинсона. Соединени  согласно изобретению также обладают тормоз щим действием в отношении секреции пролактина и по этой причине могут, например. найти применение при лечении акромегалии . Они про вл ют свойства, повышающие вигильность и психостимулирующую активность. По этой причине они могут примен тьс  при церебральных нарушени х сосудистой системы, при церебральном склерозе, при церебральной недостаточности или при потер х сознани  на основании полученных травм черепа . Кроме того, эти соединени  про вл ют антидепрессивное действие и могут примен тьс  в качестве антидепрессантов . Наконец, они.обладают активностью в отношении тонизации сосудов, причем центральных, а также оказывают вли ние на параметры кровообращени  центрального и периферийного, и могут примен тьс  при лечении мигрени и мест-, ных болей или примен тьс  дл  профилактики тромбозов. Соединени , полученные по предлагаемому способу, могут смешиватьс  с обычными используемыми в фармацевтической промышленности разбавител ми или носител ми и в случае необходи- . с другими вспомогательными вемости ществами и могут вводитьс , например, орально или парентерально. Орально они могут примен тьс  в виде таблеток, диспергирующей пудры, гранул, капсул, сиропа, суспензий, растворов и эликсиров; парентерально они могут вводитьс  в виде растворов или суспензий, например , в виде стерильных инъецируемых водных растворов. Препараты, принимаемые орально, могут содержать одну или несколько добавок, таких как под слащивающее средство,.добавки, придающие вкус, красители и консервирующие средства с тем, чтобы можно было приготовить хороший на вкус и хороший по внешнему виду препарат. В таб- летках действующее вещество может быть перемешано с обычными дл  фармацевти.«веской промышленности вспомогательными веществами, например, с инертными разбавител ми, такими как карбонат кальци , карбонат натри , лактоза, тальк, средствами дл  гранулировани , средствами дл  разрушени  таблеток, такими как крахмал или альгинова  кислота, св зывающими веществами, такими как крахмал, желатин, с веществами , придающими скользкость, например , стеарат магни , стеаринова  кислота и тальк. Таблетки известными ,395 where R and R have the above values are condensed with a reactive derivative of l-methyl-meleric acid of the formula N-R j where Ra, -R have the above values, and the resulting products are isolated or converted into their salts. PRI me R 1. 2-Methyl-a; -ergcryptinin and 2-methyl-o-ergocriptine. 2.82 g (10 mmol) of anhydrous 2-methyl-ergic acid are dissolved in 25 ml of absolute dimethylformamide by adding 2.28 g (20 mmol) of trifluoroacetic acid and brought to constant stirring. At this temperature, a mixture of 2.52 g (12 mmol) of trifluoroacetic anhydride in 12 ml of absolute acetonitrile is added dropwise over 5 minutes and the clear solution is stirred for another 10 minutes. After this, 12 ml of pyridine and 1, B1 g (5 mmol) (2R, 5S, lOaS, lOuS) -2-amino-5 Isobutyl-1 Ol-hydroxy-2-from propyl-octahydro-3, are introduced with strong cooling, 6-dioxo-8H-oxazo- (3,2-a pyrrolo (2,1-c) pyrazine hydrochloride) and continue stirring the reaction mixture for 1 hour at a temperature between minus 10 and. For preparation, dilute in 200 m of 1 d of methylene chloride and shake with 100 ml of 2N soda solution. The aqueous phase is further extracted three times with 100 ml of methylene chloride p.Ob.: the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated d Vacuum. The residue is subjected to chromatography on a 50-fold amount of silica gel, the pure 2-methyl-β-ergocriptine being eluted with 2% methanol in methylene chloride and subjected to crystallization from a mixture of methylene chloride and ether. Melting point 225-227 ° C (decomposition) (c 0, 4 in chloroform. The mixed fractions initially and then pure 2-methyl- (1-ergocryptin elute 3 methanol in methylene chloride, then after adding 1 equivalent of fumaric acid 2-methyl-o: -ergocryptine is crystallized from absolute ethanol. Melting point - 1.81-18 1 ° (destruction); toil +25 (with 0.2 in ethanol). The following compounds according to formula (1) can be obtained analogously to the method of example 1. Example 2. 2-Methyl ergotam Crystallization from a mixture of methylene chloride and ether. Melting point 219-221 ° C (destruction); about 2 + 398 ° (with 1.0 in chloroform). Example 3. 2-Methyl-ergotamine. Crystallization from a mixture of methylene chloride and benzene. Melting point 1b9-171 ° C (decomposition) -SO (c 1.0 in chloroform). At m ё r. 1,2-Limethyl-ergotamine. Crystallization as hydrotartrate from absolute ethanol. Melting point 178-179 ° C; od ° (from 1, 0 in dimethylformamide). Example 5. 2-Methyl-6-nor-isopropyl-9, 10-dihydroergotamine. Crystallization from methanol. Melting point 172 ° C (destruction); ip (-60.2 ° (from 1.3 to methylene chloride 6. 2-Methyl-9,10-diP) and I hydro-3-ergocryptine. Crystallization from methylene chloride and ether. Melting point 187190 ° C (destruction) 55 -3.8 ° (with 0, in chloroform). Example 7. 2-Methyl-3,10-dihydro-ergotamine. Crystallization from methylene chloride and ethyl acetate. Melting point 185-186 0 (decomposition); v -77, 5 ° (c 1.0 in pyridine). Example 8. 2-Methyl-9, U-Dihydroergocristine. Crystallization as hydrofumyrate from methylene chloride acetic ester. Melting point 191-192 ° C; oifI, -13.9 (c 0, 6 in methanol. Example 9. 2-Methyl-9,10-dihydro-ergonin. Chris allisation from methylene chloride and benzene. Melting point 172iC (decomposition) -57 (c 1.0 in pyridine). Example 10 10. 2-Methyl-9,10-dihydro-ergocornine. 5E Crystallization from methylene chloride and benzene. Melting point 172-17 ° C. (decomposition) 2 -58 (with 1.0 in pyridine). Example 11. 2-Methyl-9,10-dihydro-ergocryptine. Crystallization from methylene chloride and ether. Melting point 179 82CH (destruction) ; (-2, (from 0.55 in chloroform). Example 2. 2-Methyl-2p, -isopropyl-5 o6-n-butyl-ergopentin. Crystallization as hydrofumarate from ethyl acetate and acetone. Melting point 157 1BO ° C (destruction of C 1 C (from 0.55 in dimethylformamide) .. Example 13. 2-Methyl ergocrystalline. Crystallization from methylene chloride and isopropyl ether. Melting point 1–5 to 1 –8 ° C (destruction); Mo ° , 9 ° (with 0.5 in dimethyl form amide). Example k. 2-Methyl-ergocryptine. Crystallization from methylene chloride of isopropyl ether. The melt temperature: Hg. H – 1 20 lumens 177–180 ° C (destruction); (. ol lOr oh .... 4 ;. + 30.0 ° (from 0.53 to dimethyl forms of de). Example 15. 2-Methyl-ergocorn Crystallization as a hydrofumarate mixture of ethyl acetate and ethanol. The temperature of the J 86- 1 89 ° decomposeG J | +40 .7, 59 in dimethylformamide). 16. 2-Methyl-6-dimethyl Example -2 B-isopropyl-5-isobutylacetate Erce Krista 1iz from methylene chloride and ether. Melting point 172175 ° C destruction; oi +.60 , 0 ° (c 0.21 in dimethylformamide). Example 17. 2-Methyl-6-demeth-6-ethyl-2p-isopropyl-5 isobutyl-er peptine. Crystallization as a hydrosulfate mixture of ethyl acetate and ether. Melting point 142-147C (destruction .We, 2 °, and 0, kS in dimethylformamide). The novel compounds of formula (1), upon the discovery of their dopamine properties, can be used for the treatment of Parkinson's disease. The compounds of the invention also have an inhibitory effect on the secretion of prolactin, and for this reason they can, for example. find use in the treatment of acromegaly. They exhibit properties that increase vigilance and psychostimulatory activity. For this reason, they can be used for cerebral disorders of the vascular system, for cerebral sclerosis, for cerebral insufficiency, or for loss of consciousness on the basis of received injuries of the skull. In addition, these compounds have antidepressant effects and can be used as antidepressants. Finally, they have activity in vascular toning, central ones, and also affect central and peripheral blood circulation parameters, and can be used in the treatment of migraine and local pain or used to prevent thrombosis. The compounds obtained by the proposed method can be mixed with the usual diluents or carriers used in the pharmaceutical industry and, if necessary,. with other adjuvant substances and may be administered, for example, orally or parenterally. Orally, they can be applied in the form of tablets, dispersing powder, granules, capsules, syrup, suspensions, solutions, and elixirs; parenterally, they may be administered in the form of solutions or suspensions, for example, in the form of sterile injectable aqueous solutions. Drugs taken orally may contain one or more additives, such as a sugary agent, flavor additives, colors and preservatives so that you can make a good taste and a good-looking drug. In tablets, the active substance can be mixed with commonly used pharmaceuticals in pharmaceutical industry auxiliary substances, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, talc, granulating agents, tablets breaking agents. starch or alginic acid, binders, such as starch, gelatin, with glidants such as magnesium stearate, stearic acid, and talc. Tablets known

Claims (2)

Формула изобретения всасывание в желудочно-кишечном тракте производилось бы с определенным запаздыванием, а их активность сохра- 5 нялась бы в течение длительного промежутка времени. Точно также в суспензиях, сиропах и эликсирах действующее вещество может быть смешано с вспомогательными веществами, которые’ являют- ,0 ся обычными для подобных лечебных препаратов, например, суспендирующими средствами, такими как метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия, со смачивающими веществами.такими как леци- 15 тин, полиоксиэтиленстеарат и полиоксиэтиленорбитанмоноолеат, и консервирующими средствами, такими как этилпарагидроксибензоат. Капсулы могут содержать активное вещество как единст- 20 венный компонент или в смеси с другими твердыми.разбавителями, такими как. карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Инъецируемые.препараты готовятся также орычным способом. Фармацев25 тические препараты содержат до 90% действующего вещества в смеси с носителями или добавками. В отношении производства и'П^йеМа внутрь твердые формы препарата являются более предпоч- зо тительными, как таблетки или капсулы.The claims of the invention, absorption in the gastrointestinal tract would be carried out with a certain delay, and their activity would be maintained for a long period of time. Similarly, suspensions, syrups and elixirs active ingredient can be mixed with excipients which are 'yavlyayut- 0 Xia such conventional therapeutic drugs for, for example, suspending agents such as methylcellulose, tragacanth and sodium alginate, wetting like veschestvami.takimi lecithin 15 tin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene orbitan monooleate, and preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate. Capsules may contain the active substance as a single component or in a mixture with other solid diluents, such as. calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. Injectable preparations are also prepared in the original manner. Pharmaceutical preparations contain up to 90% of the active substance in a mixture with carriers or additives. With respect to the production of i'P ^ yeMa by mouth, solid forms of the preparation are more preferred, such as tablets or capsules. Фармацевтические формы изготовляются известными способами'.Pharmaceutical forms are manufactured by known methods. ' Таблетки Tablets Масса, кг Weight kg Соединение по фор- Connection for 35 35 муле (1), например, mule (1), for example, 2-метил-9,Ю-дигид- 2-methyl-9, Yu-dihyd- роэрготаминмезилат roergotamine mesylate 1,025 1,025 Винная кислота Wine acid 0,1 0.1 Лактоза Lactose 84,975 84,975 40 40 Кукурузный крахмал Corn starch 8,0 8.0 Желатин Gelatin 0,3 0.3 Стеарат магния Magnesium stearate ·· 0,5 ·· 0.5 Стеариновая кислота Stearic acid 1,1 1,1 Тальк Talc 4,0 4.0 45 45
КапсулыCapsules Соединение по формуле (I), напримерA compound of formula (I), for example
2-метил-9,10-ди гидроэрготамин 1,0 5 2-methyl-9,10-di hydroergotamine 1,0 5 Разбавитель (крахмал и т.п.) 299 мгThinner (starch, etc.) 299 mg
SU802937551A 1979-06-12 1980-06-11 Process for producing derivatives of ergopeptin or their salts SU953984A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH547779A CH643560A5 (en) 1979-06-12 1979-06-12 Ergopeptin derivatives, their preparation and use
CH547679A CH642082A5 (en) 1979-06-12 1979-06-12 Ergopeptin derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU953984A3 true SU953984A3 (en) 1982-08-23

Family

ID=25697798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802937551A SU953984A3 (en) 1979-06-12 1980-06-11 Process for producing derivatives of ergopeptin or their salts

Country Status (3)

Country Link
AT (1) AT378534B (en)
CS (2) CS221925B2 (en)
SU (1) SU953984A3 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS221924B2 (en) 1983-04-29
CS221925B2 (en) 1983-04-29
AT378534B (en) 1985-08-26
ATA306580A (en) 1985-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2191176C2 (en) Tricyclic derivatives of pyrazole, pharmaceutical composition
JP3145715B2 (en) Anhydrous 7-([1α, 5α, 6α] -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1, Novel crystalline form of 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylic acid methanesulfonate
EP0623621A1 (en) Oxazabicyclo derivatives and their use as 5-HT4 receptor agonists
US4594246A (en) Pharmaceutically-acceptable amine salts of 6-β-halopenicillanic acids
WO2002000629A9 (en) Iminopyrimidine nmda nr2b receptor antagonists
JP2003528874A (en) Cabergoline crystal form II
JP2003528873A (en) Crystalline form VII of cabergoline
JP3853389B2 (en) Novel 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane-compound, process for producing the same and antiarrhythmic agent
SU953984A3 (en) Process for producing derivatives of ergopeptin or their salts
JPH09510222A (en) Acid addition salt of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compound
EP1767536B1 (en) Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
EP0765322B1 (en) Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists
CZ20021981A3 (en) Heterocyclic derivatives
EP3906225A1 (en) Pantothenamide analogues
KR850000474B1 (en) Process for the preparation of 6β- [2- (2'-methylphenoxycarbonyl) -2-thiene-3'-ylacetamido] phenylanic acid
RU2151152C1 (en) Polymorphes 6-n-(l-ala-l-ala) of trovafloxacine
JP2666320B2 (en) Antibacterial compound
FI83869B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ERGOLINDERIVAT.
JP2002527442A (en) Imidazo-benzazepine with cardiovascular, anti-tumor, anti-infective and anti-inflammatory activities
HU184299B (en) Process for producing ergopeptine derivatives
JPH03197463A (en) Novel benzazepine
US5502209A (en) Benzopyrancarboxamide derivatives, salts thereof, process for the preparation of same and use thereof
JP2621204B2 (en) Antibacterial compound
JPH0820586A (en) 1-azbicyclo(octane derivative, its salt, production and use
SU1022660A3 (en) Method of producing ergopeptin derivatives or their salts