SU873883A3

SU873883A3 - Method of preparing hexahydro-gamma-carbolins or their salts

Info

Publication number: SU873883A3
Application number: SU782615898A
Authority: SU
Inventors: МакКован Велч Виллард (младший)
Original assignee: Пфайзер Инк(Фирма)
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-18
Publication date: 1981-10-15
Also published as: PL114547B1; NO781770L; SU818484A3; ATA369678A; AR221721A1; NO150204C; ZA782918B; NL7804210A; PL206903A1; SE7803625L; CA1094071A; IT1096307B; JPS53144600A; AR217688A1; GB1586655A; AT368995B; NO831790L; SE441448B; DE2822465A1; DE2822465C2

Abstract

5-Phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, which are substituted in position 2, and their salts of formula I, the symbols of which are explained in Claim 1, are described. These compounds and their salts are therapeutically active and can be used as medicaments for controlling schizophrenic symptoms. The pharmaceutical compositions are also described. The new compounds and their salts can be obtained by processes which are especially distinguished from others by the formation of the substituent in position 2; the latter is obtained by processes which each contain a reduction stage, from compounds which already have the pyridoindole system. <IMAGE>

Description

ШВНэ/etAerShVNe / etAer

н-(й1г)-ен/ r-(eil2);r(iH.Cili где X, Y, Z, п и m имеют указанные вьше значени .. Относительные количества продуктов (II) и (III) могут мен тьс в з висимости от количества кислоты, на пример сол ной кислоты, и времени нагревани при температуре кипени с обратным холодильником после того как было проведено восстановление с помощью борана. Большие количества кислоты и более длительное кип чени при температуре кипени с обратным холодильником способствуют дегидрир ванию и образованию продукта формулы III, тогда как соответственно ме шие количества кислоты и меньша пр должительность кип чени способствует образованию продукта формулы И Соединение формулы II может такж служить предшественником свободного основани формулы; Такую реакцию провод т, использу например, этилхлорформиат с последу щим щелочным гидролизом дл получени свободных оснований. 36 . При окислении соединений формулы II с применением реагентов и условий , которые известны специалистам дл селективного превращени вторйчных спиртов в соответствующие кетоны , получают новые соединени формулы: чщО где X, Y, И.и п имеют указанные значени . В качестве окисл ющих агентов можно использовать перманглнат кали , дихромат кали и трехокись хрома, причем предпочтительной вл етс трехокись хрома в присутствии пиридина. При проведении этой реакции исходный спирт формулы II в реакционноинертцом растворителе, например, дихлорметане , хлороформе или бензоле, добавл ют к CMecii, содержащей вплоть до 10-кратного мол рного избытка трехокиси хрома и, соответственно, большой мол рный избыток пиридина,, полученную смесь перемешивают обычно при комнатной температуре до тех пор, пока реакци практически не заканчиваетс (от 15 мин до 1 ч). Полученный проду1 т выдел ют, например , путем фильтровани нерастворимого материала, зкстрагировани фильтрата разбавленной водной щелочью (например , -J{aOH) , органический слой сушат и выпаривают досуха. Исходные тетрагидро- карболины (I) получают известнымы способами 2. Основные соединени изобретени могут образовьгоать соли присоединени кислот. Указанные основные соединени превращают в соли присоединени кислот при взаимодействии основани с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработка соли присоединени кислоты эквивалентным количеством бодного раствора основани , например гидроокиси щелоч ных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металпов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты , приводит к восстановлению форм свободного основани . Восстановленны таким образом основани можно снова превратить в те же саъаю или другие соли присоединени кислоты. При использовании хемотерапевтической активности указанных солей ил соединений предпочтительно использовать фармацевтически приемлемые соли Хот нерастворимость в воде, высока токсичность или отсутствие кристалли ческой формы могут привести к тому, что использование этой конкретной со ли будет невозможным или. менее желательным дл данного фармацевтического применени , водонерастворимые или токсичные соли можно превратить в со ответствующие фармацевтически приемлемые основани путем разложени соли , как было указано рйнее, или их можно превратить в любую нужную фармацевтически приемлемую соль присоединени кислоты. Примерами кислот, которые дают фармацевтически приемлемые анионы, вл ютс сол на , бромистоводородна иодистоводородна , азотна , серна , серниста , фосфорна , уксусна , молочна , лимонна , винна , нтарна , малеинова и глюконова кислоты. Соединени изобретени легко приспособить дл терапевтического использовани в качестве транквилизато ров дл млекопитающих, кроме того предлагаемые;транквилизаторы снимают такие про влени щизофрении у челове ка, как галлюцинации, враждебность, подозрительность, эмоциональные или социальные срьшы, тревогу, возбуждение и напр женность. Стандартной про цедурой определени и сопоставлени активности соединений этой серии в качестве транквилизаторов и соединений , дл которых имеетс отлична коррел ци с действенностью на человека , вл етс противодействие симпт мам, вызванным амфетамином у крыс по методике А. Вейссмана Г. 7 -Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые вл ютс по лезнь ш транквилизаторами, можно при нимать либо как самосто тельные терапевтические агенты, либо как смеси терапевтических агентов. Их можно вводить отдельно, однако обычно их принимают с фармацевтическим носителем , выбранным на основании .обычного способа применени и обычной фармацевтической практики. Напримео,. их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки, как крахмал,, молочньй сахар,или определенные типы глин и т.д. Их можно принимать в виде эликсиров или суспензий дл орального приема , когда активный ингредиент соединен с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Их можно вводить парэнтерально путем инъекций, дл этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных водных растворов, в которые следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости, и они должны содержать другие растворы, например, физиологический раствор или глюкозу дл придани нужной изотоничности. Хот использование предлагаемого изобретени направлено на лечение млекопитающих, предпочтительными объектами вл ютс люди. Врачи дОлжны точно определить дозу, котора будет наиболее подход щей дл конкретного индивидуума,.и доза эта будет зависеть от возраста, веса и чувствительности конкретного пациента, от природы и силы симптомов и фармакодинамических характеристик конкретного агента, который следует вводить. Первоначально следует давать небольшие дозы с постепенным увеличением дозировки до определени оптимального уровн . При оральном приеме композиции , как обнаружено.потребуютс большие количества активного ингредиента дл достижени того же самого уровн , который можно достичь при парэнтеральном введении меньших количеств . С учетом изложенного вьше прин то, что дневна доза соединений дл людей приблизительно 0,5-100 мг, предпочтительно от 1 до 25 мг. Все соединени формулы I содержат, по крайней мере, два асимметричных центра, образующих при восстановлении двойной св зи 4а, 9Ь транс-конденсированные системы. Изобретение включает как рацематы, так и индивидуальные энантиомеры. Кроме того, если заместитель (R) в положении 2 содержит группировку, котора может существовать в стереоизомерных формах , все получающиес при этом стереоизомеры также вклзрчены в изобретение .n- (d1g) -en / r- (eil2); r (iH.Cili where X, Y, Z, n, and m have the above values. The relative amounts of products (II) and (III) can vary in depending on the amount of acid, for example, hydrochloric acid, and the heating time at reflux temperature after reduction with borane was carried out. Large amounts of acid and longer boiling at reflux temperature promote dehydration and product formation of formula III, while the corresponding amounts of acid and a lower boiling time contributes to the formation of a product of formula I. The compound of formula II can also serve as a precursor of the free base of the formula; This reaction is carried out using, for example, ethyl chloroformate followed by alkaline hydrolysis to obtain the free bases.36 When oxidizing compounds of the formula II using reagents and conditions that are known to those skilled in the art for the selective conversion of secondary alcohols to the corresponding ketones, are obtained new compounds of the formula: where X, Y, I. and n have These figures. Potassium permanganate, potassium dichromate and chromium trioxide can be used as oxidizing agents, with chromium trioxide in the presence of pyridine being preferred. When this reaction is carried out, the starting alcohol of formula II in a reaction-inert solvent, for example, dichloromethane, chloroform or benzene, is added to CMecii containing up to 10-fold molar excess of chromium trioxide and, accordingly, a large molar excess of pyridine, the resulting mixture is stirred usually at room temperature until the reaction is almost complete (from 15 minutes to 1 hour). The resultant product is isolated, for example, by filtering off insoluble material, extracting the filtrate with dilute aqueous alkali (e.g. -J {aOH), the organic layer is dried and evaporated to dryness. The starting tetrahydrocarbolines (I) are prepared by the known methods 2. The basic compounds of the invention can form acid addition salts. These basic compounds are converted to acid addition salts by reacting a base with an acid in either an aqueous or non-aqueous medium. Similarly, treating an acid addition salt with an equivalent amount of a base solution of a base, such as alkali metal hydroxide, alkali metal carbonates and alkali metal bicarbonates, or an equivalent amount of metal cations that form an insoluble precipitate with acid anions, results in the restoration of the free base forms. The bases thus reduced can be converted back to the same or other acid addition salts. When using the chemotherapeutic activity of these salts or compounds, it is preferable to use pharmaceutically acceptable salts. Although insoluble in water, high toxicity or the absence of a crystalline form may cause the use of this particular salt to be impossible or impossible. less desirable for a given pharmaceutical use, water-insoluble or toxic salts can be converted into the corresponding pharmaceutically acceptable bases by decomposing the salt, as indicated in the schedule, or they can be converted into any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt. Examples of acids that give pharmaceutically acceptable anions are hydrochloric, hydrobromic and hydroiodic, nitric, sulfuric, sulfurous, phosphoric, acetic, lactic, citric, tartaric, succinic, maleic and gluconic acid. The compounds of the invention are easy to adapt for therapeutic use as tranquilizers for mammals, moreover, they are proposed; tranquilizers relieve such human manifestations of schizophrenia as hallucinations, hostility, suspicion, emotional or social conditions, anxiety, arousal, and intensity. The standard procedure for determining and comparing the activity of compounds of this series as tranquilizers and compounds for which there is an excellent correlation with efficacy on humans is counteracting the symptoms caused by amphetamine in rats according to the method of A. Weissman G. 7-Carboline and their pharmaceutically acceptable salts, which are useful tranquilizers, can be taken either as independent therapeutic agents, or as mixtures of therapeutic agents. They can be administered separately, but usually they are taken with a pharmaceutical carrier selected on the basis of the usual method of application and the usual pharmaceutical practice. Naprimeo ,. they can be taken orally in the form of tablets or capsules containing such additives as starch, milk sugar, or certain types of clays, etc. They can be taken as elixirs or suspensions for oral administration when the active ingredient is combined with emulsifying or suspending agents. They can be administered parenterally by injection, for this purpose, or their corresponding derivatives can be obtained in the form of sterile aqueous solutions in which the appropriate buffer should be injected if necessary, and they should contain other solutions, for example, saline or glucose to give the desired isotonicity. Although the use of the present invention is directed to the treatment of mammals, the preferred objects are humans. Physicians should accurately determine the dose that will be most appropriate for a particular individual, and this dose will depend on the age, weight and sensitivity of the particular patient, on the nature and strength of the symptoms and pharmacodynamic characteristics of the particular agent that should be administered. Initially, small doses should be given with a gradual increase in dosage to determine the optimal level. When administered orally, the composition has been found. Large amounts of the active ingredient will be required to achieve the same level that can be achieved with parenteral administration of smaller amounts. In view of the above, it has been assumed that the daily dose of the compounds for humans is about 0.5-100 mg, preferably from 1 to 25 mg. All compounds of formula I contain at least two asymmetric centers, which form a trans-condensed system during the reduction of the double bond 4a, 9b. The invention includes both racemates and individual enantiomers. In addition, if the substituent (R) in position 2 contains a moiety that may exist in stereoisomeric forms, all the resulting stereoisomers are also included in the invention.

Пример 1. Хлоргидрат d-транс -8-фтор-5- (п-фторфенил)-2- 4-окси-4- (п-фторфенил) бутил; -2,3,4, 4а, 9Ь-гекеагидро-1Н-пцридо t4,,3-b индола и Хлоргидрат d-тpaнc-8-фтop-5-(п-фторфенил ) 4-(п-фторфенил)-3-бутенил -2 ,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо 4,3-Ь индола,Example 1. d-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl hydrochloride; -2,3,4, 4a, 9b-hega-hydro-1H-pyrido t4, 3-b indole and hydrochloride d-trrance-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) 4- (p-fluorophenyl) -3- butenyl -2, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido 4,3-b indole,

В реакционный сосуд ёмкостью , 1000 мл, снабженный магнитной мешалкой и заполненный азотом, помещают 177 мл Оj94.мол рного борана в тетрагидрофуране . Раствор охлаждают в лед ной бане и к охлажденному раствору добавл ют за промежуток времени бодее 30 мин раствор (25 г, 0,0555 моль 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2- Г4 окси-4 - (п-фторфенил) бутил}-2,3,4,5-тетрагидропиридо - Г4,З-Ь индола в 295 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение.2 ч. Реакционную смесь охлаждают и.концентрируют в вакууме до получени жидкого остатка, к которому добавл ют смесь 500 мл уксусной кислоты и столько же 5 н. сол ной кислоты, после чего имеет место интенсивное выделение газа. Смесь нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат охлаждают на льДУ и после этого подщелачивают , добавл раствор гидроокиси натри (500 вес/вес).In a reaction vessel with a capacity of 1000 ml, equipped with a magnetic stirrer and filled with nitrogen, 177 ml of Oj94. molar borane in tetrahydrofuran are placed. The solution is cooled in an ice bath and a solution (25 g, 0.0555 mol of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- G4 oxy-4 - (p-fluorophenyl) is added to the cooled solution over a period of 30 minutes. a) butyl} -2,3,4,5-tetrahydropyrido-G4, H-L indole in 295 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture is stirred at ambient temperature for 20 minutes, then heated at reflux for 2 h. The reaction mixture is cooled and concentrated in vacuo to a liquid residue, to which is added a mixture of 500 ml of acetic acid and so much After 5 N hydrochloric acid, followed by an intense evolution of gas. The mixture is heated at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and filtered. The filtrate is cooled on ice and then alkalinized by adding sodium hydroxide solution ( 500 weight / weight).

Основную смесь экстрагируют порци ми хлороформа по 150 мл, соединенные органические слои высушивают над сульфатом магни и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получают желтую твердую пену (25 г). После разделени с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле , использу в качестве растворител систему гексангэтилацетат (1:1 по объему), получают два продукта. Пенообразное твердое в ещество хроматографируют на колонке с силикагелем, элюиру смесью гёксангэтилацетат (1:1 по объему) и контролиру фракции с помощью ТСХ. Фракции, которые содержат тблько один более быстро выход щий продуктj например 8-фтор-5- (п-фторфенил)-2-t4-(й-фторфенил)-3-бутенил -2 ,3,4,4а,9Ь-гексагидро-1Н-пирйдо t4,3-ЬЗ индол, выпариваютThe basic mixture is extracted with 150 ml portions of chloroform, the combined organic layers are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, resulting in a yellow solid foam (25 g). After separation by thin layer chromatography (TLC) on silica gel, using hexane-ethyl acetate (1: 1 by volume) as the solvent, two products are obtained. The foamy solid in the substance is chromatographed on a column of silica gel, eluting with hexanethyl acetate (1: 1 by volume) and monitoring the fractions with TLC. Fractions that contain only one more rapidly exiting product j, for example 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-t4- (y-fluorophenyl) -3-butenyl -2, 3,4,4a, 9b-hexahydro 1H-pierdo t4,3-b3 indole, evaporated

досуха, помещают в .ацетон и превращают в Хлоргидрат, добавл безвод:ный хлористый водород в ацетоне, выдел полученное твердое белое вещество фильтрованием, в результате чего получают 1,5 г 3-бутенильного соединени с температурой плавлени 270273°С .dry, place in acetone and turn into hydrochloride by adding anhydrous: hydrogen chloride in acetone, the white solid is obtained by filtration, resulting in 1.5 g of 3-butenyl compound with a melting point of 270273 ° C.

Фракции, которые содержат только медленно выход щий продукт 8-фтор0 -5-(п-фторфенил)-2- 4-окси-4-(п-фторфенил ) -бутил - 2 , 3 , 4 , 4а , 5 , 9 Ь- гексагидро-1 Н-пиридо - Г4, З-Ь индол,концентрируют , помещают в этиловый эфир Fractions that contain only the slow-release product 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) -butyl - 2, 3, 4, 4a, 5, 9 L- hexahydro-1 H-pyrido - G4, H-b indole, concentrated, placed in ethyl ether

5 и превращают в хлоргидрат, добавл безводный .хлористый водород, в результате чегополучают 10,8 г этого продукта (температура плавлени 241245°С ).5 and converted to hydrochloride by adding anhydrous hydrogen chloride, resulting in 10.8 g of this product (melting point 241245 ° C).

00

Содержание более быстро выход щего 3-бутенильного соединени повышаетс вплоть до 100% при соответствующем увеличении кислотности и времени нагревани при температуре кипени с The content of the more rapid 3-butenyl compound rises up to 100% with a corresponding increase in acidity and heating time at boiling point.

5 обратным холодильником в смеси уксусной и сол ной кислоты.5 under reflux in a mixture of acetic and hydrochloric acid.

Пример 1а. При повторении процедуры примера 1, однако исход из 8-фтор-5-(о-фторфенил)-2- 4-окси0 -4-(п-фторфенил)-бутил}-2,3,4,5-тетрагидропиридо 4,3-Ь индола, ту компоненту , котора более быстро выходит при хроматографировании на силикагеле , идентифицируют как транс-8-фтор5 -5-(о-фторфенил)(п-фторфенил)-3-бутенил -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1 Н-пиридо Г4, З-Ь индол (температура йлавлени 141-142°С). Та компонента , котора выходит позднее, Example 1a By repeating the procedure of Example 1, however, starting from 8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2-4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) -butyl} -2,3,4,5-tetrahydropyrido 4,3 -L of indole, the component that is more rapidly released by chromatography on silica gel is identified as trans-8-fluoro5 -5- (o-fluorophenyl) (p-fluorophenyl) -3-butenyl -2,3,4,4a, 5 , 9b-hexahydro-1H-pyrido G4, 3'-indole (temperature of 141-142 ° C). The component that comes out later

0 идентифицирована как транс-8-фтйр-5- (о-фторфенил)-бутил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо 4,3-Ь индол (температура плавлени 195-197с) .0 identified as trans-8-ftyyr-5- (o-fluorophenyl) -butyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido 4,3-b indole (melting point 195-197s).

Пример 2. Использу в качестве исходных соединений примера 1 подход щие соединени формулы I,,получают и выдел ют указанные 4а,9Ь-транг .-продукты формулы I I и III (m п - 1). Данные приведены вExample 2. Using as starting compounds of Example 1, suitable compounds of the formula I, prepare and isolate the indicated 4a, 9b-transg-products of formula I I and III (m p − 1). Data is given in

табЛ. 1.tabl. one.

б л и ц .а 1 71родолжение табл. 1 3. Хлоргидрат d-транс Пример -8-ФТОР-5- (п-фторфенил) -2-метил-2,3, 4,4а,5,9Ь-гексагадро-Ш-пиридоС4,3-Ь индола. A.В колбу емкостью 25 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и устройством дл впуска азота, поме щают 573 мГ (2,0 ммоль) 8-фтор-5- (п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагид ро-1Н- пирйдо 4,3-Ь индола, 8 мл дихлорметана и 0,323 мл (4 ммоль) сухого пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре по капл м добавл ют 0,219 мл (2,3 ммоль) этилхлорформата. После того, как добавление этого раствора закончено, смесь перемешивают в течение 1ч. Затем полученную смесь выпаривают в вакууме, в резуль тате чего получают смолу. Эту смолу раздел ют между Ю мл ,10%-ной сол ной кислоты и 25 мл э4ира. Органический, слой промывают водой (10 мл), высушивают над сульфатом магни и вьшаривают досуха, в результате чего получают 707 мг 8-ФТОР-5-(п-фторфенил) -2-этоксикарбонил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро- 1Н-пиридо 4,3-bJ индола,.который используют на следующей B.В колбу емкостью 100 мл, снаб женную магнитной мешалкой, капельной воройкой и устройством дл ввода азо та, помещают 10 мл этилового эфира 524 мг (13,8 ммоль) литииалюминийгидрида . Суспензию охлаждают с помощью лед ной бани.. После перемешивани в атмосфере азота в течение 5 мин раствор продукта, полученного в части А, 707 мг (1,97 ммоль) в 5 мл эфира добавл ют по капл м за врем свыше 5 мин. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавл ют 3 г безводного сульфата . натри и (медленно) около 1 мп воды. После перейепшвани в течение 30 мин полученную смесь отфильтровывают ,и собранное твердое белое вещество промывают эфиром. Полученный фильтрат выпариваю-т досуха, снова раствор ют в эфире и добавл ют насьпценный раствор безводного хлористого водорода в эфире до тех пор, пока не завершаетс образование осадка. Полученный осадок выдел ют фильтрованием, в результате чего получают 481 мг искомого соединени Строение полученного соединени подтверждаетс данными ЯМР-, масс- и ИК-спектроскопии. Пример 4. Если продукты подвергают взаимодействию с этилхлорФорматом в присутствии пиридина и растворител и полученные 2-этоксиffI карбонильные производные восстанавливают , то получают следующие рацемические 4а,9Ь-тр.анс-соединени : if-CHj Пример 5. Хлор гидр ат d-транс-4-фенил-2-ГЗ- (п-фторбензоил)-пропилЗ-2 ,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро -1 Н-пиридо Г4,3-Ь индола. В реакционный сосуд емкостью 25 мл, снабженный магнитной мешалкой, в котором поддерживают атмосферу азота 3 помещают 0,828 мл (8,0 мг,10,3 ммоль сухого пиридина и 10 мл дихлорметана К этому раствору добавл ют 517 мг (5,17 ммоль) трехокиси хрома, и полу ченную темно-красную суспензию перемешивают в течение 15 мин при комнат ной температуре. Затем в виде одной порции добавл ют раствор 359 мг (0,862 ммоль) d-тpaнc-5-фeнил-2-Г4-oкcи-4- (п-фтopфeнил)бyтилi-2,,3,4, 4а, 5,9 Ь-гексагидро-1 Н-пиридо Г4 ,3-bJ индола в виде свободного основани в5 мл дихлорметана. Реакционна смесь быстро превращаетс в коричневую суспензию. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал от- . фильтровывают, проъывают дихлорметаном и объединенные фильтраты и промывки экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора гидроокиси натри . Органический слой высушивают (MgSOi) и выпаривают досуха в-вакууме, в результате чего получают смолу, которую очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюиру смесью гек сана с этилацетатом (1:1 по объемуJ. Фракции, содержащие целевой продукт, соедин ют, выпаривают до желтой смолы , полученную смолу помещают в этиловый :эфир и обрабатывают безводным хлористым водородом. Полученную суспензию выпаривают досуха и получают ее взвесь в 3 мл холодного дихлор метана . Образовавшеес при этом бес Цветное твердое вещество выдел ют фильтров.анием и высушивают, в резуль тате чего получают 20 мг искомого соединени (температура плавлени 244-246°С). П р и м а р 6. Использу соответствующие исходные материалы и окисл их по методике примера 5, полу чают следующие 4а,9Ь-транс-сое;:(инени (см. табл. 2).,. Т а б л и 14 3 Продолжение табл. 2 ЭЬ-гекссшдро-Ш-пиридо 4,3-Ь индола. 5 граммов хлоргидрата d-TpaHC-8-фтор-5- (п-фторфенил)-2- 4-оксй-4- (п-фторфенил)бутил -2,3,4,4а,5,9Ь -гексагидро-1 Н-пиридо 4,3-Ь индола в 75 мл воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 г гидроокиси натри , и освобожденное свободное основание экстрагируют 150 мл диэтилового эфира . Э4 1рный слой выдел ют, высушивают над сульфатом магни и образовьтают 1 мл лед ной уксусной кислоты . Органический растворитель и избыток уксусной кислоты удал ют при пониженном давлении и полученный остаток растирают с гексаном и отфильтровывают . Аналогичным образом можно попучи-ць и другие соли присоединени , особен15 но те, которые вл ютс фармацевтически приемлемыми. Пример 8. Тестовые методики и результаты, Эффективиость соединений предлагаемого изобретени при симптомах, вызванных амфетамином, изучалась на крысах. Группы из 5 крыс помещают в покрытую пластиком клетку размеро приблизительно 26x42x16 см. После непродолжительного промежутка време ни акклиматизации в клетке крысам к дой группы, подкожно ввод т тестовые соединени . Затем, спуст 1, 2 и 24 им внутрибрюши но ввод т d-амфетами сульфат. Спуст час после введени амфетамина каждую крысу .наблюдают н предмет характерного дл амфетамина поведени при движении вокруг клетк На основании данных о чувствитель .ности дозы после приема амфетамина оказалось возможным определить эффе тивную дозу соединени , необходимую дл противодействи или блокировани характерного дл амфетамина пов дени при движении вокруг клетки дл 50% испытываемых крыс (ЭДд-). Врем оценки выбирают в соответствии с пиком действи амфетамина, которое составл ет 60-80 мин после введени этого агента. Пример 9. Основа дл табле ток приготавливаетс путем смешени следующих ингредиентов в указанном соотношении по весу: Сахароза ( производство США)80,3 Крахмал тапиоки13,2 Стеарат магни 6,5 В полученное таким обр.азом основание дл таблеток примешивают достаточное количество хлоргидрата транс-8-фтор-5-(п-фторфенил)-2-Г4- (п-фторфенил)-4-оксибутилЗ г2,3,4,4 5 9Ь-гексагидро-1 Н-пиридо 4,3-bJ индола дл получени таблеток, содержащих 1,0; 1,5, 5,0 и 10 мг активно ингредиента на таблетку. Кажд; из этих композиций запрессовывают обыч ным способом в таблетки, кажда из к торых .весит 360 мг. Пример 10. Приготавливают смесь, содержащую следующие ингредиенты: Карбонат кальци ( производство США)17,6 капьцийфосфат18,8 Трисиликат магни ( прсмзводство США)5 3 Лактоза ( производство США)3,2 Картофельный крахмал 5,2 Стеарат магни 0,8 К этой смеси добавл ют вторую порцию стеарата магни (0,35 г) и достаточное количество хлоргидрата гранс-5-фенил-2-(4-окси-4-фенилбутил) -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо Г4,3-Ь3индола дл получени капсул, содержащих 1,0; 2,5; 5,0 и 10 мг активного ингредиента на капсулу. Этими композици ми заполн ют обычные твердые желатиновые капсулы в количестве 350 мг на каждую капсулу. Пример 11. Суспензию транс-8-фтор-5- (п-фторфенил)-2- Г4-окси-4- (п-метоксифенил)бутил -2,3,4,4а, 5,9Ь-гексагидро-1 Н-пиридо 4,3-ЬЗиндолацетата получают в следующей композиции : Эффективный 25,00 ингредиент, г 70% водньй сорби741 ,29 тол, г Глицерин (производство США), г 185,35 Смола акации (10%-ный растврр ),мл 100,00 Поливинил0 ,50 пирролидон, г Дистиллир ованДо 1 литра на вода К этой суспензии добавл ют различные подсластители и отдушки дл улучшени вкуса суспензии. Эта сусгшнзи содержит приблизительно 25 мг эффективного агента на миллилитр. Пример 12. Кунжутное масло стерилизуют, нагрева до 120 С в течение 2 ч. К этому маслу добавл ют, распыл хлоргидрat транс-8-фтор-5- (п-фторфенил)-2 (п-фторфенил)-4-оксибутилЗ -2,3,4,4а,5,9b-гeкcaгидpo-lH-пиpидot4 ,3-bЗиндoлa дл получени 0,025 вес.% суспензии. Твердый продукт тщательно гируют в масле с использованием коллоидной мельницы . После этого суспензию фильтруют через сито 100-250 мешей разливают в стерильные ампулы и запаивают. Получение А. 2-Вензил-5-фенил-1 ,2,354-тетрагидро- карболин. Сьфой Н,М-дифенилгидразин(100 г) подщелачивают водной гидроокисью кали и полученную смех:ь экстрагируют этилацетатом. Органический слой пеегон ют до получени 39,7 г ( о,216 моль) М,М-дифенилгидразина, свободного основани (температура кипени 130-135°С при давлении 1,1 мм рт.ст.). Полученный продукт раствор ют в 500 мл абсолютного эта нола и к нему добавл ют 40,8 г (0,216 моль) М-бензил-4-пиперидона в 500 мл абсолютного этанола. Полученную смесь нагревают до 65С и до бавл ют сухой газообразный хлористы водород дл подкислени смеси, кото рую затем кип т т с обратным холоди ником в течение 5 ,ч. После выдерживани , при комнатной температуре в т чение ночи растворитель выпаривают и остаток подщелачивают раствором гидроокиси натри , экстрагируют хлороформом , высушивают над MgSO. и вы паривают досуха. Полученный остаток раствор ют в этиловом эфире, отфиль ровывают и полученный фильтрат подкисл ют эфирным раствором хлористого водорода дл того, чтобы осадить сы рую соль хлористоводородной кислоты Затем эту соль превращают в свободное основание, раздел между водной гидроокисью натри и этилацетатом. Органические слои высушивают, концентрируют до -небольшого объема и ввод т в хроматографическую колонку заполненную 300 г силикагел , элюиру смесью гексан/этилацетат (5:5 по объему), в результате чего получают 12,0 г (33%) целевого продукта (температура плавлени 150-155 с). Получение В. 8-фтор-5-(п-фторфенил )-1,2,3,4-тетраГидро-7 -карболин. I. 8-фтор-2-карбэтокси-1,2,3,4-тетр агидро- Г карболин. Смесь 15,9 г (0,093 моль) N-карбэтокси-4-пиперидона и 15,1 г (0,093 моль) хлоргидрата пара-фторфенил гидразина в 150 мл этанола нагревают до кипени с обратным холодильником в течение 2ч, Реакционную смесь красноватого цвета охлажда ют и отфильтровывают, собранную твер дую часть пром 1вают небольшим количеством холодного 95%-ного этанола, в результате чего получают 21,3 г (88%) продукта (температура плавлени 169-170°С). Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси, этанол-вода, (температура плавлени .169-170с). Найдено: С 63,8, Н 5,8, N 10,6 , Вычислено; С 64,1, Н 5,8, N 10,7 318 II. 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2-карбэтокси-1 ,2,3,4-тетрагидро- -карболин. К 30 мл М-метил-2-пирролидона добавл ют 3,45 г (0,013 моль) 8 тор-2-карбэтокси- ,2,3,4-тетрагидро -карболина, 7,8 т (0,045 моль) пара-тфторбромбензола , 4,14 г (0,014 моль) бромистой меди и 1,5 г (0,U14 моль) карбоната натри , полученную смесь нагревают на масл ной бане при тем-пературе 200с в течение 6 ч.Затем смеси дают остыть до комнатной температуры в течение ночи, декантируют в 300 мл воды,содержащей 60 мл этилендиамина . Добавл ют бензол(200 мл) и двухфазную систему отфильтровывают через очень тонкий фильтр. Полученный фильтрат последовательно экстрагируют несколько раз бензолом (общее количество которого 700 мл). Бензольные экстракты объедин ют, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, высушивают над безводным сульфатом натри . После удалени растворител .получают неочищенный продукт в виде темного масл нистого остатка. Полученный сырой продукт, растроренный в бензоле, помещают в хроматографическую колонку с силикагелем, использу в качестве элюента 10%-ный этилацетат/бензол. Фракции с 1 до 16, кажда кз которых содержит 10-25 мл, и содержание пара-фторбёнзол собирают и сливают. Фракции с 16 по 38 объедин ют и концентрируют в вакууме до масл нистого остатка,который при сто нии в течение ночи при затвердевает . Полученный продукт(3,5 г 76% выход) растирают с пентаном и Отфильтровывают. Аналитический обраец перекристаллизовывают из пентана (температура плавлени 118-120 с). Найдено: С 67,4, Н 5,2, N 7,8. Вычислено: С 67,4, Р 5,1, N 7,9. III. 8-фтор-5-(п-фторфенил)-1,2, 3,4-тетрагидро- 3 карболин. Суспензию 3,56 г (0,01 моль) 8-фтор-5- (п-фторфенил)-2-карбэтокси-I ,2,3,4-тетрагидро-у-карболина и 8,2 г (0,146 моль) гидроокиси кали в 53 мл этанола, содержащего 5 мл оды, нагревают при кипении с обратным хблодильником в течение ночи. ополнительно добавл ют 3,0 г гидоокиси кали и нагревание продолжают в течение 23 ч. Коричневатый раствор охлаждают, концентрируют в вакууме досуха и раздел ют между водой и ди; этиловым эфиром. Водный слой далее экстрагируют эфиром и эфирные слои объедин ют, проьывают насьщенным. рассолом и вцгсупмвают над сульфатом магни . После удалени растворител получают целевой продукт в виде твер дого вещества оранжевого цвета (2,6 г, температура плавлени 125127с ). Аналитический обраэец перекристаллизовывают из пентана (температура плавлени 127-128°С). f Найдено: С 71,Б, Н 5,1, N 10,2 C,7H,N,Fi. Вычислено: С 71,8; Н 5,0, N.9,9. Хлористоводородную соль по1г1учают пропуска хлористый водород через раствор свободного основани в диэтиловом эфире (температура плавлени 270-272С). Получение С. 2-Бензил-8-фтор-5- (п-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-карболин . К перемешиваемому раствору 1,4 г (4,9 ммоль) 8-фтор-5-(п-фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидрЬ- -карболина и 1,02 г (7,4 ммоль) карбоната кали в 10 мл диметилформамида, нагретому до температуры , по капл м добав л ют 1 ,01 г (5.,9 ммоль) бромистого бензола в 10 мл того же самого растворител . После нагревани в течение 1 ч реакционную смесь декантируют в 200 мл водного 2%-ного раствора карбоната кали и полученный раствор последовательно .экстрагируют (3 X 200 мл) бензолом. Объединенные экстракты промывают последовательно водой и насьпценньм рассолом и сушат над сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют в вакууме и полученное в остатке масло, которое кристал лизуетс при йто шда, растирают с гексаном и фильтруют. Получение Ь.Хлоргидрат 8-фтор-5- (п-фторфенил) -2- 4- п-фторфенил) -4-оксибутилЗ-1 ,2,3,4-тетрагидро-7 -карболина. . Из перемешиваемой суспензии 2,84 г (OiQl моль) 8-фтор-5-(п-фторфенил )- 1,2,3,4-тeтpaгидpo-f-кapбoлина , 2,8 г (0,01 моль)и -хлор-п-фторг бут рофенона, 3,15 г (0,03 моль) кар боната натри и следов (50 мг) иоди да кали в 50 мл 4-метил-2-пентонона после нагревани . при температуре кипени с обратным холодильником в течение 15 ч с последующей обработкой реакционной смеси, как описано в получении С, получают 2,6 г 8-фтор-5- (п-фторфенил )-4- ГЗ- (п-фторбенэоил) пропил)- ,2,3,4-тетрагидро-ЗГ- карболина в виде свободного основани (температура плавлени 150-155с). К 846 г (22,4 ммоль) боргидрида натри в 50 мл этанола по капл м добавл ют 2,5 г (5,6 ммоль)-карболина , полученного ранее, в теплом растворе 80 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы поддерживалось при этом равномерное кипение с обратным холодильником. После завершени добавлени смесь нагревают при температ,уре кипени с обратным холодильником в течение дополнительного часа и охлаждают до комнатной температуры. Надосадочный слой декантируют в 300 мл воды и органический растворитель удал ют из водной фазы, выпарив-а в вакууме. Полученный остаток экстрагируют дихлорметаном .и объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом и высупшвают над сульфатом магни . Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток раствор ют в смеси этилового, эфира и дихлорметана . Затем в раствор, осторожно пропускают газообразный хлористый водород до прекращени выпадени осадка . Искомое соединениевьщел ют фильтрованием и высушивают (температура плавлени 249-250 с). Получение Е. Когда 2-карбэтокси-1 ,2,3,4.-тетрагидро-3-карбо.пинил и 8-фтор-2-карбэтокси-1,2,3,4-тетрагидро- -карболин подвергают взаимо- . действию с орто-фторбрЬмбен5олом -или мета-фторбромбензолом по способу получени В части И и полученный 5- (о- или м-фторфенил)-2-карбэтокси-1 ,2,3,4-тетрагидро-2-карболин гидролизуют и декарбоксилируют по спо-. собу, описанному в части III получе-. ни В, то получают следующие соеди нени : -О U 21 JLI Hо-Фтор H м-Фтор Fo-Фтор Fм-Фтор Получение F. 5-(п-Фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-З карболин. Эквимол рные количеств - фенилгидразина и М-карбэтокси-4-пиперидана подвергают рзаимодействию по способу получени В части I, в результате чего получают 2-карбоэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1Г-карболин . Затем его подвергают взаимодействию с п-фторбромбензолом в соответствии с методи кой В части II и полученный продукт гидролизуют по способу,описанному в части III получени В, в результате чего получают искомое соединение. Получение G. 8-Фтор-5-фенил-1,2, 3,4-тетрагидро- -карболин. Если п-ара-фторбромбензол замен ют эквивалентным количеством бромбензола в части II получени В и полученный 2-карбэтокси-8-фтор-5-фенил-1,2, 3,4-тетрагидро-зг-карболин гидролизую по способу, описанному в части III получени В, то получают искомое сое динение. Получение Н. 3 ени С, то аналогичным образом полуают следующие продукты: OgQ Получение J. Использу соответствующим образом замещенный 5-фенил-1 ,2,3,4-тетрагидро- карболин и (CH)f,-A, где А - зслор или бром, в качестве исходных материалов, в каждом случае в процедуре получени D, аналогичным образом получают следующие соединени (см. табл. З). ТаблицаЗ b l and c. a 1 71dt. 1 3. d-trans hydrochloride. Example -8-FTOR-5- (p-fluorophenyl) -2-methyl-2,3, 4.4a, 5.9b-hexa-adro-W-pyridoC4, 3-b of indole. A.In a 25 ml flask equipped with a stirrer, a dropping funnel and a nitrogen inlet, add 573 mg (2.0 mmol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5 , 9b-hexahyd po-1H-prido 4,3-b indole, 8 ml of dichloromethane and 0.323 ml (4 mmol) of dry pyridine. To the resulting solution, 0.219 ml (2.3 mmol) of ethyl chloroformate was added dropwise at room temperature. After the addition of this solution is complete, the mixture is stirred for 1 h. The resulting mixture is then evaporated in vacuo, whereby a gum is obtained. This resin is divided between 10 ml of 10% hydrochloric acid and 25 ml of e4ir. The organic layer is washed with water (10 ml), dried over magnesium sulphate and scorched to dryness, resulting in 707 mg of 8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-ethoxycarbonyl-2,3,4,4a, 5, 9H-hexahydro-1H-pyrido 4,3-bJ indole, which is used in the next B. In a 100 ml flask equipped with a magnetic stirrer, a dropping tube and a device for introducing nitrogen, 10 ml of ethyl ether 524 mg (13 , 8 mmol) lithium aluminum hydride. The suspension is cooled with an ice bath. After stirring under a nitrogen atmosphere for 5 minutes, a solution of the product obtained in part A, 707 mg (1.97 mmol) in 5 ml of ether is added dropwise over 5 minutes. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 1 hour, after which 3 g of anhydrous sulfate was added. sodium and (slowly) about 1 mp of water. After stirring for 30 minutes, the resulting mixture was filtered, and the collected white solid was washed with ether. The resulting filtrate is evaporated to dryness, redissolved in ether, and the saturated solution of anhydrous hydrogen chloride in ether is added until precipitate formation is complete. The resulting precipitate was isolated by filtration, whereby 481 mg of the title compound were obtained. The structure of the compound obtained was confirmed by NMR, mass and IR spectroscopy. Example 4. If the products are reacted with ethyl chloroformate in the presence of pyridine and a solvent and the resulting 2-ethoxyffI carbonyl derivatives are reduced, the following racemic 4a, 9b-tr.ans-compounds are obtained: if-CHj Example 5. Chlorine hyd d-trans- 4-phenyl-2-GZ- (p-fluorobenzoyl) -propyl 3 -2,4,4a, 5,9b-hexahydro -1H-pyrido G4,3-b indole. In a 25 ml reaction vessel equipped with a magnetic stirrer, which is maintained under an atmosphere of nitrogen 3, 0.828 ml (8.0 mg, 10.3 mmol of dry pyridine and 10 ml of dichloromethane are placed) To this solution, 517 mg (5.17 mmol) of trioxide are added. chromium and the resulting dark red suspension is stirred for 15 minutes at room temperature. Then a solution of 359 mg (0.862 mmol) of d-trans-5-phenyl-2-G4-oxy-4- ( p-fluorophenyl) butyl-2, 3,4, 4a, 5.9 L-hexahydro-1H-pyrido G4, 3-bJ indole as the free base in 5 ml of dichloromethane. rotated into a brown suspension. It was stirred at room temperature for 30 minutes, the insoluble material was filtered off, taken up in dichloromethane and the combined filtrates and washed with 20 ml of 10% sodium hydroxide solution. The organic layer was dried (MgSOi) and evaporated to dryness - vacuum, as a result of which a gum is obtained which is purified on a chromatographic column with silica gel, eluted with a mixture of hexane and ethyl acetate (1: 1 by volume). The fractions containing the desired product are combined, evaporated to a yellow gum, the resulting resin is placed in ethyl ether and treated with anhydrous hydrogen chloride. The resulting suspension is evaporated to dryness and get it suspended in 3 ml of cold dichlorome methane. The resulting colorless solid is isolated by filtering and dried, resulting in 20 mg of the title compound (melting point 244-246 ° C). Example 6: Using the appropriate starting materials and their oxidation according to the method of Example 5, the following 4a, 9b-trans-soy are obtained; :( ingenii (see Table 2). T a b and 14 3 Continuation of Table 2 of EB-Hexssdro-III-pyrido 4,3-B of indole 5 grams of d-TpaHC-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-4-hydroxy-4- hydrochloride (p-fluorophenyl a) butyl -2,3,4,4a, 5.9b-hexahydro-1H-pyrido 4,3-Ь indole in 75 ml of water is treated with 3 ml of water containing 1.0 g of sodium hydroxide, and the liberated free base is extracted with 150 ml of diethyl ether. E4 1 layer is isolated, dried over magnesium sulphate and formed 1 m l glacial acetic acid. The organic solvent and excess acetic acid are removed under reduced pressure and the resulting residue is triturated with hexane and filtered. Similarly, other addition salts can be used, especially those that are pharmaceutically acceptable. Example 8. Test methods and results The efficacy of the compounds of the present invention with amphetamine-induced symptoms was studied in rats. Groups of 5 rats are placed in a plastic-covered cage, approximately 26x42x16 cm in size. After a short period of time in the cage for the rats to the same group, test compounds are injected subcutaneously. Then, after 1, 2 and 24, they are intraperitoneally, but d-amphetamine sulfate is injected. After an hour after the administration of amphetamine, each rat is observed on the subject of amphetamine-specific behavior when moving around the cell. Based on the dose sensitivity data after taking amphetamine, it was possible to determine the effective dose of the compound required to counteract or block the characteristic movement of amphetamine. around the cage for 50% of the tested rats (EDd-). The evaluation time is selected according to the peak of amphetamine action, which is 60-80 minutes after the administration of this agent. Example 9. A base for tablets is prepared by mixing the following ingredients in the indicated ratio by weight: Sucrose (made in the USA) 80.3 Starch tapioca 13.2 Magnesium stearate 6.5 V The base obtained for this tablet base is mixed with a sufficient amount of trans-hydrochloride. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-G4- (p-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl3 g2,3,4,4 5 9H-hexahydro-1H-pyrido 4,3-bJ indole to form tablets containing 1.0; 1.5, 5.0 and 10 mg of active ingredient per pill. Every; of these compositions, they are pressed in the usual way into tablets, each of which weighs 360 mg. Example 10. A mixture containing the following ingredients is prepared: Calcium carbonate (manufactured in the USA) 17.6 capsule phosphate 18.8 magnesium trisilicate (manufactured in the USA) 5 3 Lactose (manufactured in the USA) 3.2 Potato starch 5.2 Mg magnesium stearate 0.8 K the mixture is added with a second portion of magnesium stearate (0.35 g) and a sufficient amount of hydrochloride grans-5-phenyl-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -2,3,3,4a, 5.9b-hexahydro-1H -pyrido G4,3-b3 indole to obtain capsules containing 1.0; 2.5; 5.0 and 10 mg of active ingredient per capsule. These compositions are filled with the usual hard gelatin capsules in the amount of 350 mg per capsule. Example 11. Suspension of trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-G4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) butyl -2.3,4,4a, 5.9b-hexahydro-1H- pyrido 4,3-lindol acetate is obtained in the following composition: Effective ingredient 25.00, g 70% aqueous sorbium 741, 29 tol, g Glycerin (manufactured in the USA), g 185.35 Acacia gum (10% solution), ml 100, 00 Polyvinyl 0, 50 pyrrolidone, g Distiller ovDO up to 1 liter per water. Various sweeteners and fragrances are added to this suspension to improve the taste of the suspension. This suspension contains approximately 25 mg of effective agent per milliliter. Example 12. Sesame oil is sterilized by heating to 120 ° C for 2 hours. To this oil is added a spray of chlorohydrate trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2 (p-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl-2 , 3,4,4a, 5,9b-hexagiprop-lH-pyridot4, 3-b Sindoll to obtain 0.025 wt.% Suspension. The solid product is carefully guided in oil using a colloid mill. After that, the suspension is filtered through a 100-250 mesh sieve poured into sterile ampoules and sealed. Preparation A. 2-Benzyl-5-phenyl-1, 2.354-tetrahydrocarboline. With H, M-diphenylhydrazine (100 g), alkalinized with aqueous potassium hydroxide and the resulting laughter: extracted with ethyl acetate. The organic layer is peregno to obtain 39.7 g (o, 216 mol) of M, M-diphenylhydrazine, free base (boiling point 130-135 ° C at a pressure of 1.1 mm Hg). The product obtained is dissolved in 500 ml of absolute ethanol and 40.8 g (0.216 mol) of M-benzyl-4-piperidone in 500 ml of absolute ethanol is added to it. The resulting mixture is heated to 65 ° C and dry gaseous hydrogen chloride is added to acidify the mixture, which is then boiled under reflux for 5 hours. After keeping at room temperature for overnight, the solvent is evaporated and the residue is made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, and dried over MgSO4. and you soar dry. The resulting residue is dissolved in ethyl ether, filtered and the resulting filtrate is acidified with ethereal hydrogen chloride to precipitate the wet hydrochloric acid salt. Then this salt is converted into the free base, the partition between aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layers are dried, concentrated to a small volume and injected into a chromatographic column filled with 300 g of silica gel, eluting with a mixture of hexane / ethyl acetate (5: 5 by volume), resulting in a yield of 12.0 g (33%) of the desired product (melting point 150-155 c). Preparation B. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetraHydro-7 -carbolin. I. 8-Fluoro-2-carbethoxy-1,2,3,4-tetra-agid-G carboline. A mixture of 15.9 g (0.093 mol) of N-carbethoxy-4-piperidone and 15.1 g (0.093 mol) of para-fluorophenyl hydrazine hydrochloride in 150 ml of ethanol is heated to reflux for 2 hours. The reddish reaction mixture is cooled and filtering the collected solid is washed with a small amount of cold 95% ethanol, resulting in a yield of 21.3 g (88%) of product (melting point 169-170 ° C). An analytical sample is recrystallized from ethanol-water mixture (melting point. 169-170 s). Found: C, 63.8; H, 5.8; N, 10.6; Calculated; C 64.1, H 5.8, N 10.7 318 II. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-carbethoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-carboline. To 30 ml of M-methyl-2-pyrrolidone, 3.45 g (0.013 mol) of 8 tor-2-carbethoxy, 2,3,4-tetrahydro-carboline, 7.8 tons (0.045 mol) of para-tfluorobromobenzene are added, 4.14 g (0.014 mol) of copper bromide and 1.5 g (0, U14 mol) of sodium carbonate, the mixture is heated on an oil bath at a temperature of 200 s for 6 hours. Then the mixture is allowed to cool to room temperature during overnight, decant in 300 ml of water containing 60 ml of ethylenediamine. Benzene (200 ml) is added and the two-phase system is filtered through a very fine filter. The obtained filtrate is sequentially extracted several times with benzene (the total amount of which is 700 ml). The benzene extracts are combined, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of the solvent. The crude product is obtained as a dark oily residue. The resulting crude product, dissolved in benzene, is placed on a silica gel chromatography column using 10% ethyl acetate / benzene as eluent. Fractions from 1 to 16, each of which contains 10-25 ml, and the content of para-fluorobionol is collected and poured. Fractions 16 to 38 are combined and concentrated in vacuo to an oily residue, which, upon standing overnight, solidifies. The resulting product (3.5 g, 76% yield) is triturated with pentane and filtered. An analytical sample is recrystallized from pentane (melting point 118-120 s). Found: C 67.4, H 5.2, N 7.8. Calculated: C 67.4, P 5.1, N 7.9. Iii. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2, 3,4-tetrahydro-3 carboline. A suspension of 3.56 g (0.01 mol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-carbethoxy-I, 2,3,4-tetrahydro-y-carboline and 8.2 g (0.146 mol) of hydroxide Potassium in 53 ml of ethanol, containing 5 ml of ode, is heated at boiling with reflux overnight. additionally add 3.0 g of potassium hydroxide and heating is continued for 23 hours. The brownish solution is cooled, concentrated in vacuo to dryness and partitioned between water and di; ethyl ether. The aqueous layer is further extracted with ether, and the ether layers are combined and injected onto the layer. brine and boil over magnesium sulphate. After removal of the solvent, the expected product is obtained in the form of an orange solid (2.6 g, melting point 125127 s). An analytical solution is recrystallized from pentane (melting point 127-128 ° C). f Found: C 71, B, H 5.1, N 10.2 C, 7H, N, Fi. Calculated: C, 71.8; H 5.0, N.9.9. The hydrochloride salt of P1H1 passes hydrogen chloride through a solution of free base in diethyl ether (melting point 270-272 ° C). Preparation C. 2-Benzyl-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarboline. To a stirred solution of 1.4 g (4.9 mmol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydr-β-carboline and 1.02 g (7.4 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of dimethylformamide heated to a temperature, 1, 01 g (5.9 mmol) of benzene bromide in 10 ml of the same solvent is added dropwise. After heating for 1 h, the reaction mixture is decanted into 200 ml of an aqueous 2% potassium carbonate solution, and the resulting solution is sequentially extracted (3 X 200 ml) with benzene. The combined extracts are washed successively with water and brine and dried over magnesium sulfate. The solvent is then distilled off in vacuo and the residual oil, which crystallizes on it, is triturated with hexane and filtered. Preparation of L. 8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-4-p-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl3-1, 2,3,4-tetrahydro-7 -carboline hydrochloride. . From the stirred suspension, 2.84 g (OiQl mol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-f-carbolol, 2.8 g (0.01 mol) and chlorine -p-fluoroglu butofenone, 3.15 g (0.03 mol) of sodium carbonate and traces (50 mg) of iodine and potassium in 50 ml of 4-methyl-2-pentonone after heating. at the boiling point under reflux for 15 hours, followed by treatment of the reaction mixture as described in Preparation C, 2.6 g of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -4-GZ- (p-fluorobenoyl) propyl) are obtained - 2,3,4-tetrahydro-PG-carboline as a free base (melting point 150-155 s). To 846 g (22.4 mmol) of sodium borohydride in 50 ml of ethanol was added dropwise 2.5 g (5.6 mmol) -carboline, obtained earlier, in a warm solution of 80 ml of ethanol and 20 ml of tetrahydrofuran at such a rate to maintain a uniform boil under reflux. After the addition is complete, the mixture is heated at a temperature of 1 hour under reflux for an additional hour and cooled to room temperature. The supernatant layer is decanted into 300 ml of water and the organic solvent is removed from the aqueous phase by evaporation in vacuo. The resulting residue is extracted with dichloromethane. And the combined extracts are washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent is then evaporated in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of ethyl, ether and dichloromethane. Then hydrogen chloride gas is gently passed into the solution until the precipitation stops. The desired compound was filtered and dried (melting point 249-250 s). Preparation E. When 2-carbethoxy-1, 2,3,4.-tetrahydro-3-carbo-vinyl and 8-fluoro-2-carbethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-carboline is inter-treated. exposed to ortho-fluorobrombenol or meta-fluorobromobenzene by the method of preparation of Part B and the resulting 5- (o- or m-fluorophenyl) -2-carbethoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-carboline is hydrolyzed and decarboxylated by Spoke as described in Part III, nor B, then the following compounds are obtained: —O U 21 JLI Ho-Fluoro H m-Fluoro Fo-Fluoro FM-Fluoro Preparation F. 5- (p-Fluorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-Z carboline . Equimolar amounts of phenylhydrazine and M-carbethoxy-4-piperidan are reacted by the method of Preparation B Part I, resulting in 2-carboethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1G-carboline. It is then reacted with p-fluorobromobenzene in accordance with the procedure in Part II and the product obtained is hydrolyzed according to the method described in Part III of Preparation B, whereby the desired compound is obtained. Preparation of G. 8-Fluoro-5-phenyl-1,2, 3,4-tetrahydro-carboline. If p-ara-fluorobromobenzene is replaced with an equivalent amount of bromobenzene in part II of preparation B and the resulting 2-carbethoxy-8-fluoro-5-phenyl-1,2, 3,4-tetrahydro-3g-carboline hydrolysis according to the method described in III obtaining B, then get the desired connection. Preparation of H. 3 Eni C, then the following products are obtained in the same way: OgQ Preparation J. Using appropriately substituted 5-phenyl-1, 2,3,4-tetrahydrocarboline and (CH) f, -A, where A is zslor or bromine, as starting materials, in each case in the procedure for preparing D, the following compounds are obtained in the same way (see Table 3). Table3

еНг С1,Н5 eNg C1, H5

NN

Если цродукт методики F подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу получени С, то получают продукт вышеприведенной формулы, в котором X . вл етс водородом, а У фтором . Аналогично, когда продукт получени С испольэуют в качестве исходного материала в той же самой процедуре , тоПолучают продукт вьшеприведенной формулыjв которой Х вл етс фтором, а У - водородом.If the product of procedure F is reacted with benzene bromide according to production method C, then a product of the above formula is obtained, in which X. is hydrogen and fluorine is. Similarly, when the product of preparation C is used as a starting material in the same procedure, the product of the above formula J is obtained in which X is fluorine and Y is hydrogen.

Получение 3. Если продукты получени Е подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу полуPreparation 3: If the products of preparation E are reacted with benzene bromide by the method of semi

4545

5050

5555

Claims

Claim

1. A method of producing hexahydro-γ-carbolines of the general formula wherein, hydrogen atoms attached to carbon atoms at positions 4a and 9b are in a trans position relative to each other,

X and Υ are the same or different and are hydrogen or fluorine ·, η “= 3 or 4;

m - 2 or 3 ',

Z is hydrogen, fluorine or a methoxy group, or their salts, characterized in that tetrahydrocarboline of the formula ## STR3 ## with the fact that tetrahydrofuran is used as a solvent.

3. The way popp. 1 and 2, characterized in that the reaction with borane is carried out at a temperature of from 0 to 65 ° C.

₃₀ 4. The method according to PP. 1-3, about t l and - characterized in that a mixture of hydrochloric and acetic acids is used as acid.

5. The method of pop. 4, _{3S is} distinguished by the fact that this mixture contains equal volumes of 1 M acetic and 5 M hydrochloric acid.

where is X; Y, pi Z have the indicated meanings, are reacted with borane at a temperature of from -10 to + 80 ° С in a ⁵ inert solvent, the obtained compound is treated with acid, the target product is isolated in free form or in the form of a salt.

2. The method of pop. > 1, on the basis of VNIIIPI Order 9090/88

Branch of PPP Patent ”, city

6. The method according to PP. 4 and 5, characterized in that the acid treatment is carried out at the boiling temperature under reflux.