SU576951A3 - Способ получени производных лейрозина или их солей - Google Patents

Description

тем реакционную смесь тщательно обрабатьшают холодным (-40) -(-50)° С водным аммонием с доведением рН до 8-9, смесь разбавл ют водой и экстрагируют несколькими част ми органического раств(фител , предпочтительно метиленхлорида до тех пор, пока не останетс  алкалоида. Экстракты объедин ют, промывают водой, сушат н выпаривают досола при пониженном давлении. Получают белый, пеноподобный, аморфный сухой остаток, состо щий главным образом, из N- формиллейрозина и N-димегиллейрозина. Эти соединени  отдел ют дру от друга хроматографией, использу  колонку, заполненную окисью -«люмини  (IV-V степень активности ) . Насадку готов т из суспензии алюмини  в 1бензоле. Первым элюентом  вл етс  бензол и по следующими элюентами служат смеси бензола с разными количествами хлорированного углеводорода , предпочтительно хлороформа. Наход щиес  в различных вытекающих фракди х вещества ндентифищ руют тонкослойной хроматографией. Вначале из колонки выход т сопутствующие вещества, затем N - диметиллейрозин ив заключение злюируетс  N - формшшейрозин. Фракщ1и, содержащие аналопгп1ые вещества, объедин ют, выпаривают досуха при пониженном давлении и можно полученные основани  переводить в cojm, предпочтительно в соответствующие моносульфаты. Эти соединени  могут быта очищены также перекрисгаллизащ1ей. Такой метод очистки примен ют главным образом на сол х. Далее смесь, содержаща  N - диметиллейрозин и N - формиллейрозин или сам N диметиллейрозин , может быть форми ирована следующим известным методом. Сухой остаток, полученный в результате окислени  реакционной смеси, подвергают формилировакию смесью муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. В зтой реакции N - диметиллейрозин перевод т в N - формиллейрозин. Реакционную смесь нейтрализуют, экстрагируют Метиленхлоридом , экстракт промывают водой и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный сухой остаток очищают хроматографией. Полученный N - фсфмиллейрозии можно перевести в его соли, щ едпочтите ьно в сульфат. Пример 1. 12 г (0,0132 мол ) лейрозинсульфата раствор ют в 2640 мл ацетона, после чего добавл ют 0,6 г лед ной уксусной кислоты, свежеотогиашюй из смесн, содержащей хромовую кислоту. Раствор охлаждают до (-55) С и к перемешиваемой смеси в течение 3 мин добавл ют холодный уксусный ангидрид, содержаицш 5,94 г (0,135 мол ) хромовой кислоты. Смесь оставл ют дл  выдержки в течение 5 мин,затем рН раствора довод т до 6, использу  холодный концентрированный водный аммоний. Эту шерадию провод т в течение 7 мин и используют около 6 л раствора аммони . В период зтой нейтрализации смесь охлаждают, чтобы предотвратить рост температуры выше (+50)° С. Полученную смесь помещают в стекл нный сосуд, снабженный стекл нной мешалкой и краном на выходе, который содержит 9 л дистиллированной воды. Разбавленный раствор с помощью добавочных количеств водното аммиака превращают в щелочной с рН - 8,5. Затем реакцисжную смесь экстрагируют 4x1,5 л метиленхлорида. Алкалоидные основани  переход т в метиленхлоридкую фазу. Фазы раздел ют, органические растворы объедин ют и промывают 3x1 л дистиллированной воды дл  удалени  уксуснокислого аммони , образованного на стадии нейтралнзацЕН . После этого органическую фазу сушат над сульфатом иатри  и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 10 г светло-бежевого сухого остатка, щюдукт  вл етс  сырой смесью N формиллейрозина и N - диметиллейрозина. Сухой остаток раствор ют в 60мл бензола и раствор переливают в хроматографическую колонку диаметром 36 мм, заполненную 500 г окиси алюмини  (IV-V - степень активности). Насадку готов т из бензольнсш суспензии окиси алюмини . Колонку элюируют растворител ми или смес ми растворителей, перечисленными в табл. 1. Та. блица 1. Вытекающий поток собирают по фракци м каждую объемом по 400 мл. Различные фракщш анализируют тонкослойной хроматографией. Фракции 1-5 не содержат алкалсавдов. Первые следы алкалоида по вл ютс  в основном в фракщш 6, котора  содержит главным образом нереагируюпщй лейрозин. N днметиллейрозин по вл етс  впервью в фракщш 7 и аошюстью злюируетс  к фракщш 15. Элюироваиие N формиллейрозина начинаетс  в фракдаи 13 и заканчиваетс  к фрак1ЩЯМ 19-21. Фракции, которые по результатам тонкослойного хроматографического анализа содержат одинакоые алкалоиды, объедин ют и выпаривают досуха ри пониженном давлении. Получают 5,6 г сырого аморфного N - формилейрозина и 1,5 г сырого аморфного N- диметилейрозина . На следующей стадии эт1Г сьфые, аморфные сновани  раздельно превращают в их моносульаты . 1 вес.ч. сырого продукта раствор ют в 5 об.ч. ухого этанола, после чего раствор подкисл ют до Н 4 добавлением 1%-ной серной кислотой в сухом таноле. Отделение кристаллического сульфата натанаетс  немедленно. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение несколькнх часюв и затем вьщелнвшнес  кристаллы отфильтровывают.

Соли перекристаллизовьшают затем следующим образом.

1 вес.ч. кристаллического сульфата раствор ют в 5 об.ч. метанола н объем раствора увеличивают в п ть раз за счет сухого этанола. Раствор выдерживают прн комнатной температуре, затем отделившийс  продукт ОТфИЛЬТрОВЬШаЮТ, промывают сухим этанолом и высуцшваюгг.

В этом процессе получают следующие вещества: 4,8 г (40,1%) моносульфата N-формиллейрозина, т.пл 248-252°С, (afo +37° (с 1,вводе) и 1,1 г (9,3%) моносульфата N-диметиллейрозина, разлагаетс  без Плавлени , 3,2° (с 1, в воде).

Дл  определени  физических констант N - формиллейрозинового основани  часть полученного таким образом моносульфата N - формиллейрозина раствор ют в воде, рН раствора довод т до 8-9 концентрированньпл водным аммиаком, смесь трижды экстрагируют мегиленхлоридом. Органические фазы объедин ют, высушивают и вьшаривают досуха при пониженном давлении. Пот ченный аморфтак N - формиллейрозин перекристаллиэовывают из этанола.-Кристалличесгсий N - формилпейрозии плавитс  при 209-211° С, ,3° (с 1, в хлороформе).

ИК - спектр N - формиллейрозина отличаетс  от спектра лейрозина по влением сильной абсорбционнш полосы формильной груш1ы, котора  по вл етс  щж 1672 .

На основании масс - спектрометрии массовое число N - формиллейрозина составл ет 822. Измеренна  точна  масса М 8223977, из которой может быть вычислена эмпирическа  формула С4бН54М40 с теоритической массой 8223909.

Вычислено,%: С 67,14; N 6,81, О 19,43; Н 6,61.

C46H54N4OlO

Найдено,%: С 66,95; Н 6,58; N 6,75; О 19,27.

Ион этой молекулы дает рост до ионного пика с массовым числом 793, соответствующим удаленит формильной группы, Kafc это подтверждаетс  точной массой (м. е. - масса электрона) м.е. (измерено) - 93,3866, что соответствует эмпирической формуле C45Hs3f 409с вычисленной массой м.е. (вычислено) 793,3882.

Аналогично массовому спектру лейрозинового основани  ионный пик, соответствующий массовому числу 353, по вл етс  также в массовом спектре N - ффмиллейрозинового основани , что отвечает эпоксивельбанаминовой половине. Этот факт также был доказан измерением точной массы: м.е. (измерено) 353,1874, что соответствует эмпирической формуле CjiHjsNjOs с вычисленной массой м.е. (вычислено) 353, 1858.

Дл  О1феделени  физических констант N - ди метиллейрозиновс о основани  моносульфат N 6

диметиллейрозина раствор ют в воде, рН раствора довод т до 8-9 водным аммиаком и свободное основание экстрагаруют метиленхлоридом. Органические фазы объедин ют, высушивают и выпаривают досуха. Аморфный, сухой остаток перекристаллизовьшают из метанола.

Кристаллический N - диметиллейроэинимеет следующие физические константы: т.пл. 208210°С , а 20 +50,1° (с 1, в хлороформе).

ИК спектр N - диметиллейрозина отличаетс  от спектра лейрозина по влением сильной абсорбщюнной полосы вторичной аминогруппы, образованной при диметилировании, по вл ющейс  при 3350см.

На основе массового спектра массовое число иона молекулы N - диметиллейрозина составл ет 794. Из приведенного ниже точного массового числа вычислена эютирическа  формула €45454 4ОВычислено ,%: С 68,00; Н 6,85; N - 7,05; О 18,10.

C45HS4M409,

Найдено, %: С 67,85; Н6,79; N6,90; О 17,95.

Измеренна  масса, м.е. (измерено)-794,3895, м.е. (вычисжно) 794,3882.

Пример 2. 1 г N - диметиллейрозина раствор ют в смеси I из 6 мл концентрированной муравьиной кислоты и 1 мл уксусного ангидрида, и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого смесь выливают в 30 мл холодной (0-5° С) воды и рН смеси довод т до 9,0 с помощью холодного, концентрированного водного раствора аммиака. Аммиачный раствор добавл ют при перемещивании Алкалоид экстрагируют из водного раствора с помощью 3x30 мл метнленхлорида. Метиленхлоридные растворы объедин ют, высуишвают и вьшаривают досуха при псиоокенном давлении .

Получают 0,95 г аморфного белого N - формиллейрозина , который перевод т в его моносульфат, как описано в примере 1. В этой реакции получают 1,01 г моносз/льфата N - формиллейрозина.

Пример 3. 10г светло-бежевого, пеноподобного сырого остатка, содержащего N - формиллейрознн и N - диметиллейрозин, полученного окислением 12 г (0,0132 мол ) лейрозинсульфата, как описано в примере 1, раствор ют в смеси из 60 мл концентрированной муравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь выливают при перемешивании в 300мл холодной (О-5° С) воды, рН смеси довод т до 9,0 с помощью холодного, концентрированного водного aMNfflaKa при перемешивании . Раствор экстрагируют с 3x100 мл метиленхлорида . Метиленхлоридные фазы объедин ют, высушивают н выпаривают досуха при понижением давлении. Получают 9,8 г аморфного, белого, сьфого N - формиллейрозина.

Полученный сырой N - фсфмиллейрозин очищают колоночной хроматографией. Сырой продукт раствор ют в 60 мл бензола и этот раствор загружают в колонну диаметром 45 мм, заполненную 500 г окиси алюмини  (III степень активности) в бензоле. Колонку элюируют растворител ми, перечисленными в табл. 2.

Таблица 2.

Количество элюирующего

Состав элюирующего агента агента,

1200

а и хлоро5000

3000

800

розий, перерабатывают как описано выше с дополнительным выходом 1,05 г чистого, кристаллического Моносульфата N - формиллейрозина. Общий выход 7,10 г (63,7%) моносульфата N - формиллейрозина . Физические константы этого соединени  идентичны константам, приведенным в табл. I.

Claims (3)

1. Способ получени  производных лейрозина общей формулы I

Вытекающий раствор собирают по фракци м, кажда  по 400 мл объема. Фракции 1-3 не содержат алкалоидов. Фракции 4-10 содержат сопутствующие материалы. Начина  примерно с фракции 11 также по вл етс  N - формиллейрозин в дополнение к сопутствующим материалам. В фракци х 15-20 содержитс  один N - формиллейрозин. В последующих фракци х количество элюированного N- формидаейрозина постепенно уменьшаетс . Фракции, содержащие один N - формиллейрозин, объедин ют и вьшаривают досуха при пониженном давлении. Получают 6,5 г сырого, аморфного N формиллейрозина.

Сырое, аморфное N - формиллейрозиновое основание превращают в его моносульфат следующим образом:

6,5 г N-формил-лейрозина раствор ют в 32,5 мл сухого этанола, после чего раствор окисл ют до рН 4 добавлением 1%-ного раствора серной кислоты в сухом этаноле. Отделение кристаллического вещества начинаетс  немедленно. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение нескольких часов, посл чего отфильтровьшают кристаллы и промывают их сухим этанолом. Получают 6,5 г кристаллического монсульфата N - формиллейрозина.

Элюаты, собранные до и после фракций, содержащих N- формиллейрозин, содержат сопутствующие вещества и N - формиллейрозин. Эти фракции объедин ют и вьшаривают досуха. Полученное таким образом аморфное вещество (1,75 г) раствор ют в бензоле и очищают хроматографическим способом, как описано выше, лишь с той разницей, что дл  обеспечени  лучщего разделени  колонну злюируют 1200мл смеси бензола и хлороформа 2:1. Фракции, содержащие один N - формиллейгде R - водород и/или формил, или их солей, отличающийс  тем, что лейрозин или его соль подвергают окислению хромовой кислотой в среде органического растворител  при (-90) -(-30) с последующим выделением полученных продуктов , или реакционную смесь, содержащую N диметиллейрозин и N - формиллейрозин общей формулы I или N - диметиллейрозин подвергают обработке муравьиной кислотой при комнатной температуре и вьщел ют целевой продукт формулы I, где R - формил, в свободном виде или в виде соли.

2.Способ но П.1, отличающийс  тем, что в качестве органического растворител  используют ацетон и/ или уксусную кислоту.

3.Способ по П.1, отличающийс  тем, что ттроцесс обработки муравьиной кислотой провод т в присуствии уксусного ангидрида.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:

1.Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы . М., Изд.Мир, 1970, ч. 1, с. 406-407.

2.Там же, с. 384-385.