SU576946A3 - Способ получени сложных эфиров 3-цефем-3-сульфоната или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 3-ЦЕФЕМ-З-СУЛЬФОНАТА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ( ложные сульфокислоты (сульфонаты) получаю путем реакции взаимодействи  сложного Эфира 7 - ациламино - 3 - окон - 3 - цефем - 4 -карбоновой кислоты с Ci-Се алкилсульфонилгалоидпроизводным , фенилсульфонилгалоидпроизводным , или замещенным фенилсульфонилгалоидпроизводным . при ° температуре, выбираемой в интервале, от -5 до +35°С в среде апротонного растворител , в присутствии акцептора галоидводородной кислоты. В качестве алкилгалоидпроизводных и фенилсульфонилгалоидпроизводных используют метансульфонилхлорид , метансульфонилбромид этансульфонилхлорйд , к - бутансульфонилхлорид, н -° -гексансульфонилбромид, фенилсульфонилхлорид, п хлорсульфонилхлорид, п - фторсульфонилхлорид, п - толуолсульфонилхлорид, п - толуолсульфонилбро лид , 3 - или 4 - нитрсбензо сульфонилхлорид или бромид, 3 - этилбензолсульфонилхлорид или 3 -бромбензолсульфонилхлорид или бромид. Примен ют апротонные растворители типа эфира , например тетрагидрофуран, диоксан, или диметиловый эфир этиленгликол , предпочтительно диметилацетамид. Реакцию провод т в присутствии акцептора галоидводородной кислоты, такого как нереакционноспособный третичный амин, например триэтиламин , пиридин или окись алкилена, например окись пропилена или окись бутилена, предпочтительно окись пропилена. Акцепторы типа третичного амина вызьшают изомеризацию 3 - цефемового соединени  до 2 - цефемового соединени . Реакцию осуществл ют добавлением стехиометрического количества сульфонилгалоидпронзводного или количества этого галоидпроизводного в избытке к раствору сложного эфира 3 - окси - 3 -цефема в среде апротонного растворител , содержащего стехиометрическое количество акцептора галоидводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре 10-25° С в течение 3-12 ч. Продукт в виде сложного эфира сульфоната удал ют из реакционной смеси экстрагированием oppaничeckим растворителем, таким как этилацетат или метиленхлорид, с последующим извлечением из экстракта целевого продукта. Сло))Шые эфиры 3 -сульфоната очищают хроматографией на силикагеле. Если исходный продукт содержит фуйкциональную группу в цепи 7 - ациламидной группы, котора  способна к реакции взаимодействи  с сульфрнилгалоидпроизводным, то реакционноспособную группировку защищают подход щей защитной группой. а - Аминогруппа фенилглициловой боковой цепи может быть защжцена во врем  образовани  сложного сульфонильного эфира разнообразными аминозащип1ающими группами, например уретанзащищающа  группировка, така  как трет - бутилоксикарбонил , 2,2,2, - трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или п - нитробензилоксикарбонил , енамин- защищающа  группировка бразованна  этилацетоацетатом или ацетилацетоом; третильна  группа и другие защищающие мин группировки. Амино-заместитель фенильной ругщы в составе 7 - боковой цепи также может ыть защищен теми же группами. Аналогичным образом оксигруппу, располоенную у 7 - ациламидной боковой цепи.защшцают егко поддающейс  устранению группой, такой как ормильна  группа и трихлорэтоксикарбонильна  руппу. При последующем проведении реакции ульфонилировани  такие зацишые группы удал т . Точно так же удал ют защитную группу €4 арбоновой кислоты с целью получени  3 сульфоилокси - 3.- Цефем - 4 - карбоновой кислоты, вл ющейс  соединением со свойствами антибиоткЗатем провод т реакцию взаимодействи  п нитробензил - 7 - (N - трет - бутилоксикарбонил - D- фенилглициламидо)- 3 - окси - 3 - цефем - 4 карбоксилата с метансульфонилхлоридом в среде диметилформамида в присутствии окиси пропилена при температуре около 5° С с целью получени  п нитробензилового сложного эфира 7 - (N - трет бутоксикарбонил - D - фенилглициламидо) - 3 метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты. Продукт гидрируют над катализатором в виде предварительно восстановленного паллади , нанесенного на активированный уголь в среде инертного растворител  дл  удалени  сложноэфирной и - нитробензильной группы, провод т реакцию. взаимодействи  с п - толуолсульфокислотой в среде ацетонитрила с целью удалени  трет бутилоксикарбонильной группы. В качестве антибиотика получают 7 - (D - фецилглицамидо) - 3 - Метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту. Все группировки, образующие сложный зфир в предела:с определени  RI , хорошо известны дл  группы €4 - карбоновой кислоты у молекулы цефалоспорина с целью получени  свободной кислоты, они ле/ко удал ютс  восстановлением или гадролизом. Например, и - нитробензильную и бензильную сложноэфирную группу удал ют с помощью каталитического гидрогенолиза над палладием , нанесенным на активированный уголь; и метоксибензильную группуудал ют с применением трифторуксусной кислоты при температуре около 10° С. При получении 3 - сульфонатных сложных эфиров образуетс  небольшое количество соответствующего изомера 2 - цефема. Получению тозилатных сложных эфиров обьмно сопутствует изомеризаци  до 2 - цефемового изомера в большей степени , чем в случае получени  алкилсульфонатных сложных эфиров. Если количество 2 - цефем - 3 сульфонатного сложного эфира, образующегос  при реакции сульфонилировани  значительно, то смесь 2- и 3 - цефемсульфонатов рчздел ют хроматографированием над силикагелем. С целью получени  соответствуюпдих сульфоксидов изомерную смесь окисл ют надкислотой, такой как м - хлорбензойнал кислота или надуксусна  кислота (гидроперекись ацетила). Известно, что образованию сульфоксида 2 - цефема сопутствует изомеризахщ  до 3-цефемового изомера. Сульфоксид сложного эфира 3 - цефем - 3 - сульфоната галоидным соединением фосфора, такого как треххлористый фосфор, восстанавливают до сульфида. Соответственно, 2 цефем - изомерный продукт,присутствующий в 3 цефемсульфонатном сложном эфире, восстанавливают в 3 - цефемовый изомер.

7 - Адиламидо - 3 - цефем - 3 - сульфонатные сложные эфиры образуют соли с неорганическими и органическими основани ми. Например натриевые, ка;шевые и кальциевые со1ш получают при взаимоействии с карбонатом и бикарбонатом натри , идратом окиси натри , карбонатом кали  или идратом окиси кальци . При применении амина, акого как бензиламин, 2 - аминоэтанол, диэтанолмин или диизопропиламин,получают соли аминов. оединени  I, где R-C-0 (О) -представлен оковой фенилгликолевой цепью, образуют соли - родукты присоединени  с минеральными и органическими кислотами. Например хлористоводоодные (сол нокислые), бромистоводородные и сернокислые соли получают с применением хлористоводородной , бромистоводородной и серной кислот.

П р и м е р 1. п - Нитробензил - 7 - 2 - (2 тиенил ) - ацетамидо - 3 - метил- сульфонилокси 3 - цефем - 4 - карбоксилат.

К раствору 4,75 г (10 ммолей) п - нитробензил-7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамндо - 3 - окси - 3 цефем - ,4 - карбоксилата в 50 мл сухого диметилацетамида добавл ют 2 мл окиси пропилена. К полученному раствору добавл ют при перемешивании один эквивалент метансульфонилхлорида и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перевод т в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлористого натри , после чего органическую фазу выпаривают в вакууме досуха. Продукт реакции очищают по способу препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением смеси 65%-ного этилацетата с гексаном дл  вымьшани  продукта с адсорбента, выход 2 г.

Вычислено, %: С 45,56; Н3,46; N7,59; 517,38.

С2,Н,9Ыз095з

Найдено, %: С 45,75; Н 3,56; N7,30; 817,06.

Спектр ЯМР и ИК-спектр совпадают со струк ypof полученного продукта.

ИК-спектр: (mull) 1785, 1350 и 1158см .

УФ-спектр: (этанол) X max 264 мкм.

2 г полученного продукта раствор ют в смеси 15 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, затем добавл ют в качествекатализатора 5%-ный палладий , предварительно восстановленный в 15 мл метанола в течение 1 ч и нанесенный на активированный уголь. Затем смесь гидрируют в течение 1,5 ч, происходит поглощение теоретически вычисленного количества водорода.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха во вращающемс  испари1еле в вакууме. Остаток раствор ют в 20 мл этилацетата, добавл ют 20 мл холодной воды. Раствором бикарбоната натри  довод т рН до 7 и отдел ют органический слой. Поверх водной фазы наливают этилацетат и довод т значение рН среды до 2,0 путем добавлени  1 н. раствора HCI. Органический слой отдел ют, объедин ют с этилацетатным экстрактом

подкисленного водного сло , высушивают над

сульфатом магни  и упаривают досуха. Получают

1 г 7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамидо - 3 метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновой

кислоты, не содержащей группы сложного эфира.

ИК-спектр: (бромистый калий) 1795,

1175 .

УФ-спектр: (этанол)- Л max 265 мкм. Электрометрическое титрование (80%-ный водный раствор метилцеллозольва), рКа 3,9.

П р и м е р 2. 7 - 2 - (2 - Тиенил) - ацетамидо -3 . - этилсульфонил - окси - 3 - цефем - 4 -карбонова  кислота.

По примеру 1 провод т реакцию между 4,7 г (10 ммолей) п - нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил)

-ацетам1що - 3 - окси - 3 - цефем - 4 карбоксилата в среде диметилацетамида, содержащего около 2 мл окиси пропилена, и стехиометрическим количеством этансульфонилхлорида в течение 3 ч. Реакционную смесь раствор ют в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором хлористого натри , органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Продукт очищают по методу тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением в качестве выдел ющего средства смеси 65%-ного этилацетата с гексаном, выход 1,3 г.

Вычислено, %: С 46,55; Н 3,73; N 7,40; S 16,95. СгзНг N30,53

Найдено, %: С 46,32; Н3,48; N7,5; S 16,67. ИК-спектр, (хлороформ): 1800, 1358,

1163см .

УФ-спектр,(этанол) : X max 265 мкм. П р и м е р 3. Аналогично указанным примерам получают 4,75 г п - нитробензил - 7 - 2 (2 - тиенил - ацетамидо - 3 - (п- толуолсульфонилокси) - 3 -цефем - 4 - карбоксилата, смешанный с соответ ствующим изомером 2 - цефема.

К раствору 1,26 г изомерной смеси в 20 мл метиленхлорида, вьщерживаемому при температуре ванны со льдом, добавл ют раствор 0,4 г метанхлорбензойной кислоты в 20 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают 40 мин, затем выпаривают досуха. Остаток растирают с изопропанолом, фильтруют , промывают эфиром и высушивают. Получают 1,1 г л - нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил) -ацетамидо - 3 - (и - толуолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 - карбоксилатсульфоксида.

Вычислено, %: С 50,23; Н3,59; N6,51.

C27H2sN3NioS3

Claims (1)

1. Найдено, %: С 49,98; Н 3,30; N 6,53. Д - цефемсульфоксид восстанавливают до Д - це фемсульфоксида следующим образом. К раствору 1,0 г сульфоксида в 25 мл ацетонитрила , содержащего 5 мл диметилформамида, вьщерживаемого при температуре ванны со льдом, добавл ют 0,157 г трехбромистого фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 1 час на холоду. К смеси добавл ют этилацетат и насыщенный водный раствор хлористого натри . Продукт экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают три раза насыщенным раствором хлористого натри . Органическую фазу высушивают и выпаривают. Получают 1,1 г п - нитробенэил - 7 2-(2 - тиенил) - ацетамидо - 3 г и -толуолсульфонилокси ) - 3 - цефем - 4 - карбоксилата . Полученный продукт гидрируют над катализатором в виде 5%-ного, предварительного восстановленного паллади  на активированном угле, в среде метанол-тетрагидрофуран по примеру 4. Получ ют свободную карбоновую кислоту, именно 7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамидо - 3 - (п - толуолсульфонилокси ) - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту. ИК-спектр: (хлороформ) 1790, 1380, 1170см . Электрометрическое титрование (80%-ный водный метилцеллозольв) рКа 4,4. УФ-спектр: (этанол) Л max 265 мкм. Пример 4. 7- 2- (2- Тиенил) - ацетамидо -3 (4 - фторбензол - сульфонилокси) - 3 - цефем -4 - карбонова  кислота. По примеру 1 провод т сульфирование и удаление сруппировки сложного эфира, дл  чего 510мг п нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил) -ацетамидо - 3 - окси - 4 - цефем - 4 - карбоксилата обрабатьшают 4 - фторбензолсульфонилхлоридом в среде диметилацетамида в присутствии окиси пропилена . Извлеченный продукт сульфировани  (выход 1,5 г) - п - нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил)ацетамидо - 3 - (4 - фторбензолсульфонилокси) -3 - цефем - 4 - карбоксилат гидрируют в смеси метанола с тетрагидрофураном над катализатором в виде 5%-ного, предварительно восстановленного паллади  на активированном угле. Получают 257 мг 7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамидо - 3 - (4 фторбензолсульфонилокси ) - 3 - цефем - 4 -карбоновую кислоту. Вычислено, %: С 45,78; Н 3,03; N5,62; F 3,81. CieHjsNiO SBF Найдено, %: С 46,04; Н3,31; N5,33; F3,89. ИК-спектр; (хлороформ) 1792, 1385 и ПбОсм . Электрометрическое титрование (80%-ньш водный металцеллозольв) рКд 4,25. Пример5.7- (Ь- Фенилглициламидо) - 3 -метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбонова  кислота. К раствору 11,1 г п - нитробензил - 7 - амино - 3 окси - 3 - цефем - 4 - карбоксилата в виде сол нокислой соли в 500 мл тетрагидрофурана добавл ют 15,1 г бисульфата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем добавл ют 6,4 г М - (трет - бутилоксикарбонил) енилглицина и 6,25 г N - этоксикарбониг - 2 этокси - 1,2 - дигидрохинолина (ЕЕДХ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 7 ч, после чего вьшаривают с целью удалени  тетрагидрофурана. Концентрат раствор ют в этклацетате и промывают. последовательно раствором бикарбоната натри , разбавленной хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором хлористого натри , высушивают и вьшаривают досуха. Получают 11,14г п - нитробензил - 7 - (N - трет. бутилоксикарбонил - D - фенилглициламидо) -3 окси - 3 - цефем - 4 - карбоксилата. К раствору 11,14 г указанного выше в 50 мл диметилацетамида, содержащего 25 мл окиси пропилена, добавл ют при комнатной температуре 1,47 мл метансульфонилхлорида. После перемешивани  в течение 3 ч добавл ют дополнительно 1,47 мл метансульфонилхлорида и перемешивают еще 15ч, затем смесь разбавл ют зтилацетатом и полученньш раствор экстрагаруют 4 раза насыщенным раствором хлористого натри . Промытую органическую фазу высушивают и выпаривают досуха . Полученный продукт очищают путем растворени  в метиленхлориде и осаждают из раствора после разбавлени  гексаном 8,09 г очищенного продукта , отфильтровывают и высушивают. По примеру 4 п - нитробензильную сложноэфирную группу удал ют гидрированием продукта над катализатором в виде предварительно восстановленного паллади , нанесенного в количестве 5% на активированный уголь. Получают 4,21 г свободной кислоты. 1,545 г свободной кислоты раствор ют в 3 мл сухого ацетонитрила и добавл ют 1,7 г « - толуолсульфокислоты и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. К смеси добавл ют воду и довод т значение рН до 5,0 добавлением раствора бикарбоната натри . Затем смесь упаривают дл  удалени  ацетонитрила и водный остаток отфильтровывают . Довод т рН до 4,0 и высушивают фильтрат по методу вымораживани . Полученную сухую смесь растирают с ацетоном к фильтруют Твердое вещество раствор ют в 15 мл воды и к раствору добавл ют около 5 мл ацетона при температуре ванны со льдом. Полученную 7 - (D фенилг ициламидо ) - 3 - метилсульфонилокси - 3 цефем - 4 - карбоновую кислоту кристаллизуют из холодного раствора, отфильтровывают, промьшают холодной водой и ацетоном, высушивают. Выход 143мг. Вычислено, %: С 44,92; Н4,01; N9,33. Ci6H,7N30iS2. Найдено, %: С 44,13; Н 4,24,; N 9,26. Электрометрическое титрование (80%-ный водный метилцеллозольв), рКа 3,6 и 6,75. ИК-спектр: (mull) 1780, 1360 и 11 78 см УФ-спектр: (рН 6, буфер) Хтак 261 мк ( ). Формула изобретени  1. Способ получени  сложных эфиров 3 3 - сульфоната формулы Т rrn N.O-S-R COORj где R - тиенилацетил или фенилглицил; R2 С, -Cfi-алкил; С, Сз- алкил фенил, или 4 - галоидфенил; R водород, бензил, 4 - метоксибензил робеп:зил, или их солей, отличающийс  те окси - .5 - иефемсоединение формулы ТI R-L.$. ( loon 5 где R имеет приведенное выше значение, Rj -- бензил, 4 - метоксибензил, 4 - ншробензил , подвергают взаимодействию с галоидпроизводным сульфонила формулы III .. -1х где R2 имеет приведенное выше значение, X - галоид; в апротонном органическом растворителе при температуре от -5 до +35° С, в присутствии акцептора галоидводорода, такого как окись пропилена ,и в случае необходимости удал ют сложноэфирную группу, защищающую карбоновую кислоту, дл  соответствующей кислоты.2 . Способ по п.1,отличающийс  тем, что в качестве галоидпроизводного сульфонила примен ют сульфонилхлорид.