SU474984A3 - Способ получени пиридо (3,2- ) пиримидинов - Google Patents
Способ получени пиридо (3,2- ) пиримидиновInfo
- Publication number
- SU474984A3 SU474984A3 SU1770523A SU1770523A SU474984A3 SU 474984 A3 SU474984 A3 SU 474984A3 SU 1770523 A SU1770523 A SU 1770523A SU 1770523 A SU1770523 A SU 1770523A SU 474984 A3 SU474984 A3 SU 474984A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pyrimidine
- product
- theory
- pyrido
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 1-oxidothiomorpholino Chemical group 0.000 claims description 28
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical group O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQAOHKOZSRZPKU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexan-1-ol Chemical compound CCO.CCCCCCO XQAOHKOZSRZPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOMRHPHTMKCPCD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethanol Chemical compound COCC(O)OC KOMRHPHTMKCPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K] Chemical compound CC(C)(C)[K] FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000110847 Kochia Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RTJNXKVJEDTNAD-UHFFFAOYSA-N molecular chlorine hydrochloride Chemical compound Cl[H].ClCl RTJNXKVJEDTNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 101150063638 pyrI gene Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Получение исходных соединений Пример 1. 2-Л етилмеркапто-4-тиоморфол нспирпдо 3 ,2-с/ пиримидин.
В раствор из 1,3 г (0,0566 люл натри в 50 мл метанола ввод т 3,1 г ыетилмеркаптапа , добавл ют 10 г (0,039 мол } 2-хлор-4-тиоморфолииоп11р11до 3 ,2- 11нримпди11а и кип т т в течение 8 час с обратным холодильником. После охлаждени смесь развод т водой, отдел ют нродукт реакции, нро.мывают водой, небо.пьшнм количеством этанола и нерекристал .лизовывают из этилацетата. Выход продукта 7 г (64% от теории); т. ил. 107-109° С.
Пример 2. 2-Этилмеркапто-4-тиорлорфолкнопнр1 до 3 ,2-с/ пиримидин.
8,0 г 2,4-бггс-этилмеркаптопирндо 3,2-й пиримиднна (т. нл. 47° С) нагревают вместе с 3,5 г тиоморфолн.на в 28 час иа масл ной бане до 150° С. После охлаждени разбавл ют водой и экстрагируют эт; ланета о.1, органнческую фазу уиаривают и нолучаемый остаток нерекристаллнзовывают из метанола.
Выход нродукта 4,4 г (47,5% от теории); т. пл. 83-- 85° С.
Пример 3. 2-Метгксульфокил-4-( l,l-диoкcидoтиoмopфoл нo )-пиpидo 3,2-Ii пиpимидин.
К Суспензии из 2,5 г (9 ммолвй) 2-Метилмерканто-4-тиоморфолиноннридо 3 ,.мидииа в 15 мл 2и. сол иой кислоты и 100 мл воды ири О-5° С нриканывают раствор 2,9 г (18 молей) иерманганата кали в 10 мл 2ii. сол ной кислоты и 100 мл воды. Смесь размешивают доиолиительно в течение часа н.ри ко.мнатиой те.мпературе, добавл ют раствор бисульфита натри до нолного растворени образовавшейс двуокиси марганца, оставшийс осадок отдел ют, нромывают водой и этанолом.
Выход цродукта 2,0 г (65% от теории); т. пл. 268-270° С.
П р и м ер 4. 2-Фенокси-4-тиоморфолинопиридо 3 ,2-й(пиримидин.
В раствор 1,5 г (16 ммолей) феиола о 15 лл диметилформамида ввод т 1,4 г (12,5 м-молей ) трет-бутнлата кали и потом 2,5 г (10 ммолей) 2-хлор-4-тиоморфолино-пиридо 3,2-й пиримидииа . Смесь иагревают в течение 2 час до 150° С, охлаждают, добавл ют 12 мл 2н. едкого натра, отсасывают кристаллический продукт реакции и иерекристаллизовывают из этилацетата. Выход цродукта 2,6 г (81% от теории); т. нл. 166,5-168°С.
Пример 5. 2-(N-Kap63TOKCHnHnepa3HHo)4-хлорпиридо 3 ,2-с/ пиримидин.
5 г 2-(N-Карбэтоксинцперазино)-пиридо 3 ,2-й(циримидиц-ЗН-4-она (т. пл. 237-238° С) кип т т в 35мл хлорокиси фосфора. Прозрачный раствор упаривают в вакууме. Получаемый остаток раствор ют в хлороформе и промывают водой, содержащей бикарбонат. Отдел ют органическую фазу, растворитель удал ют в вакууме, и получаемый остаток раствор ют в 100 мл циклогексана, фильтруют и снова упаривают. Продукт реакции кристаллизуетс из незначительного колнчест.ва циклогексана .
Выход продукта 3,2 г (30% от теорш-;); т. пл. 138-140°С.
При м ер 6. 2-Пиперазино-4-этнлмеркаптопиридо 3 ,2-й пиримидин.
А. 2-Хлор-4-этилмеркаптопиридо 3,2- 1пиримидин . 15 г (0,075 мол ) 2,4-дихлор-ниридо 3 ,2-п ииримидииа суспендируют в 100 мл ацетона , смешивают при -40° С с раствором 3,2 г (0,08 мол ) едкого натра н 4,9 г (5,8 мл) этилмеркаптана в 25 мл воды. После размешивани в течение 2 час при кo :нaтнoй температуре осаждают продукт реакции путем доба1влени 200 мл воды и перекристаллизовывают из иетролейного эфира. Выход продукта 11,0 г (65% от теории); т. ил. 101 - 103° С.
Б. 2-Пиперазино-4-этилмеркаптоп фпдо 3,2й (пиримидин. 5 г (0,022 мол ) полученного но
примеру А соединенн и 4,7 г (0,055 мол )
безводного ниперазина кип т т в течение
15 мин в 20 мл диоксаиа. Зате.: уиаривают,
остаток промывают 2и. уксусной кислотой и
ото)нльтровывают. Из фнльтрата осаждают
продукт реакции 2п. раствором едкого натра
И перекристаллпзовывают из бензола/циклогексана .
Выход продукта 3,6 г (59% от теории); т. нл. 98-101° С.
Получение целевых продуктов Пример 7. 2-Пиперазико-4-тиоморфолкнопиридо-3 ,2-пиримидин.
В кип гций раствор из 30,6 г (0,356 мол ) безводного пиперазина в 150 мл диоксана прибавл ют 18,0 г (0,0715 мол ) 2-.хлор-4-тпоморфолиноп11ридо 3 ,.мидина (т. пл. 162 - 164° С) в течение примерно 5 час. Затем унаривают остаток, раствор ют в бензоле и промывают водой. Получаемый при упаривании органической фазы остаток раствор ют в 300 мл метанола, фильтруют и снова уиаривают . Остаток перекристаллизовывают из 600 мл циклогексаиа. Получают 17,3 г (76,3% от теории) продукта с т. пл. 144-145° С.
Точка плавлени гидрата дигидробро.мпда 114-115°С (разложение); точка плавлени малеината °С (из метанола).
То же соединение из тех же компонентов получают также в результате кип чени в течение часа в 1,2-дцметоксиэтане. Выход продукта 72% от теории; т. пл. 143-144° С.
Пример 8. 2-(N-Kap63TOKCHnHnepa3HHo)4-тиоморфолинопиридо 3 ,2-с пиримидин,
Получаетс аналогично примеру 7 пз 2-хлор-4-тиоморфолипопирпдо 3,2-о пиримидипа (т. пл. 162-164° С) и карбэтоксипиперазина . Т. пл. 153-154°С (из этанола), выход цродукта 83% от теории.
Пример 9. 2-(N-Бeнзoилпипepaзинo)-4тиоморфолинопиридо 3 ,2-с пиримидин.
Получаетс аналогично примеру 1 из 2-хлор-4-тиоморфолицопиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 162-164° С) и бензоилиццеразица.
Т. пл. 168-170С (из изспропанола), выход продукта 85% от теории.
Пример 10. 2-(N-n-Toлyoлcyльфoнилпиперазнно ) - 4-ткоморфолинопиридо 3,2 - d nnрими .чин.
Получают лмалогичио примеру 7 из 2-хлор4 - т:;о орфол1111опиридо 3,2-с/ пиримидина (т. лл. 162-164° С) и п-толуолсульфонилииперазииа . Т. пл. 95-196° С (из беизола/петролейиогч ) 3tji;ipa), выход 76% от теории.
Пример 11. 2-(-метилпипераз ;но) - 4тиоморфолииопиридо 3 ,2-с/ пиримидин.
Получаетс а ;алогичио примеру из 2-хлор4 - тиоморфол1 по1пфидо 3,2-с/ ииримидииа (т. пл. 162-164° С) и N-метилиииеразииа. Т. пл. 33-135° С (из укеуеного эфира).
Точка плавлеии дигидрохлорида 272- 274° С (разложение, из этанола). Выход продукта 69% от теории.
И р и .м ер 12. 2-дипропаноламино-4-т 10морфолинопиридо 3 ,2-( пиримидин.
Получаетс апалогичио примеру 7 из 2хлор - 4 - тиоморфолипоиирпдо 3,2- пиримидина (т. пл. 162-164° С) и дипропанамипа. Т. ил. 115-1 6°С (из уксусиого эфира).
Точка илавлени гидрохлорида 186-188°С (из н-иронапола). Выход продукта 50% от теории.
Пример 13. 2-Диэтаноламино-4-тиоморфолинопиридо 3 ,2-й пиримидин.
Получаетс аналогично примеру 1 из 2хлор - 4 - тио.морфолипог1иридо 3,2-с/ ииримидииа (т. ил. 162-164° С) и диэтаиоламина. Т. ил. 114-115° С (из уксусиого эфира). Точка илавлеии гидрохлорида 212-213°С (разложение , из метанола), выход продукта 72% от теории.
Пример 14. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиoмopфoлинo )-пиpидo{3,2-d пиримидин.
В кип щий раствор из 36,6 г (0,425 мол ) безводного пииеразина в 240 мл диоксана (или 1,2-диметоксиэтаиа) в течеиие часа ввод т 24,0 г (0,085 мол } 2-хлор-4-(1-О:КСИдотиоморфолиио )-пиркдо 3,2-й пиримидина (т. пл. 198-200° С, разложение). Затем нагревают еще в течение 25 час с обратиьп; холод 1льником и потом упаривают. Получаемый остаток раствор ют в 180 мл гор чей воды и отфильтровывают от иебольшого количества нерастворимого осадка. Фильтрат извлекают восемь раз, по 50 мл смеси хлороформа и метаиола в соотнощении 4 ; 1. Потом дважды промывают каждый экстракт ио 50 мл воды. Органические фазы соедии ют, высушивают и упаривают . Остаток извлекают гор чим беизолом, отсасывают и иерекристаллизовывают из этилаиетата . Выход продукта 23,8 г (84% от теории ). Т. ил. 200-202° С.
Точка илавлени дигидрохлорида 305- 307° С (разложение, из 80%-иого этаиола.
Пример 15. 2-(N-Meтилпипepaзинo)-4 (1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-с пиримидин .
Получают аналогично при.меру 7 из 2-хлор4- (1-оксидотиоморфолиио) - ииридо 3,2-ё -пирп .1:1ди;;а (т. пл. 198-200° С, разложение) и К-г,1етилии1 ерази;1а. Т. пл. .192-194° С (из бензола). Точка илавлеми дигидрохлорида 2 0-261° С (разложеиие, из этанола). Выход 5 продукта 82% от теории.
Пример 16. 2-Дипропаноламино-4-(1окс ;дотиоморфолнно ) - пиридо 3.2-й пиримидин .
Получают аиалог1;чио / из 2-хлор 4-(Ьоксндотиоморфолино) - И11ридо 3,2-с/ ииримидииа (т. пл. 198-200° С, разложеиие) и дипроианоламина. Т. ил. 146-148°С (из бейзола ). Выход иродукта 73% от теории.
Точка илавлени гидрохлолида 202-203°С
сгi
(:з этанола/простого эфира).
Пример 17. 2-(Этанолгексанолам1;но)4- (1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-;; пирИИпДИН .
Получают аиалог 1Ч1Ю иримеру 7 из 2-хлор0 4-(1-окспдот110морфолино) - 1;придо 3.2-а ииримпдина (т. ил. 198-200° С, разложение) и этанолгексаноламина. Точка плавлени гидрохлорида 192-193° С ( .з этанола/простого эфира). Выход продукта 71% от теории. 5 П р н М е р 18. 2-Д1орфолино-4 - (1-оксндогиоморфолино ) - пиридо 3,2-й пиримидин.
Получают аналогично ирнмеру 7 нз 2-хлор4- (1-оксидотиоморфолино) - ииридо 3,2-й(инр )мидина (т. ил. 198-200° С, разложеиие) и 0 морсЬолина.
Y. пл. 218-220° С. Выход продукта 83% от георип.
Точка плавлени гидрохлорида 262-263° С (разложеиие, из этанола).
5Пример 19. 2-Этилендиамино-4-(1-оксидитиоморфолинс ) - пиридо 3.2-с пиримидин.
Получают апалогпчно примеру 14 н 2-хлор4 - (1-оксидотноморфолинс)-пнр;:до 3,2-|3 пирИ Миднна (т. ил. 198-200° С, разложение) и 0 этилеидиа..
Точка плавлени дигидрохлорида 299- 300° С (разложеиие, из .метанола/воды 3:4). Выход продукта 17,5% от теории.
Пример 20. 2-Пиперазино-4-(1-оксидо-25 метилтиоморфолино) - п {рндо 3,2 - а пир миДин .
Получают аиалогичио иримеру 14 из 2хлор-4- (1-оксидо - 2-метилт 10морфолино) - ииридо 3 ,2- иир1 мидина (т. ил. 196-199° С) и
0 пиперазина. Т. ил. 165-167° С (мз боизола/циклогексана ).
Выход нродукта 48% от тео;1ии.
Пример 21. 2-Пиперазнно-4-морфсл опиридо 3 ,2-й пиримидин.
5 Получают аналогично 7 из 2-хлор4-мopфoлинo-ннpндo 3 ,2-d пиримидина (т. пл. 174-175° С) н гекеагидрата иииеразина в диметилеигликоле . Т. ил. 167-168°С (нз беизо ла). Выход продукта 74% от теории. Точка
-
илавленм гидрата дигндрохлорида
283° С {из этаиола).
Пример 22. 2-(N-мeтилпIlпepaзинo) - 4морфолино-пиридо 3 ,2-1 пиримидин.
4,5 г 2-хлор-4- орфолиноиирпдо 3.2- пп5 ри.мидииа (т. пл. 174-175° С) нагревают в течение 3,5 час в 15 мл К -метнлпнперазнпа до 110° С. После охлаждени развод т водой, отсасывают продукт реакции и извлекают его после сушки 200 Mfi цмклогексана. После упаривани }з отфильтрованного экстракта кристаллизуетс 3,7 г (66% от теории) продукта с т. пл. 142-143С. Точка плавлени дигидрохлорида 264-267° С (из этаиола).
II р и м е р 23. 2-Днэтанолам - но-4-г 10рфолинопиридо 3,2-й пиримидин.
Получают а 1алогичио примеру 22 из 2-хлор - 4-.1орфоли110п11ридо 3,2-й(пиримидина (т. пл. 174-175° С) и диэтаноламина. Т. пл. 143-145° С (из бензола или уксусного эфира ). Выход продукта 38;6% от теорик.
При м е р 24. 2-Дипропаноламико-4-морфслинопиридо-4- 3 ,2-с пиримидин.
Получают аиалогнчпо примеру 1 из 2-хлор4-морфолииопиридо 3 ,2-й пиримидина (т. пл. 174-175° С) и дипропаноламииа. Т. нл. 112- 113° С (из четыреххлористого углерода).
П р и м е р 25. 2-Этанолгексаноламннс 4морфолино-п11ридо 3 ,2- пиримидин.
Получают аналогично при.меру 7 из 2-хлор4-морфолииоппридо 3 ,2-й пирнмиди1 а (т. ил. 174-175° С) и этанолгексанола.мииа. Т. пл. 100-102° С (из этилацетата). Выход продукта 53% от теории.
Пример 26. ( + )-2-Пнперази о-4-(2-метилморфолино )-пиридо 3,2-й( пиримидин.
.Получают аналогично примеру 7 из ( + )2-хлор-4- (2-.метплморфол Н1о) - ниридо 3,2-( пири.мидпиа (т. пл. 96-98° С) и пиперазина. Т. пл. 135-137° С (из щпчлогексаиа). Выход продукта 70% от теории.
f)n
аЪ +43 (метанол, с 1,0). Точка плавлени полугидрата дигидрохлорнда 172°С (из этанола).
аЬ° +42° (вода, с 0,91).
П р и м е р 27. (- )-2-Пиперазино-4-(2-гг1;етилморфолино )-пиридо 3,2-й пиримидин.
Получают аналогично примеру 7 из (-)2-хлор-4- (2-метилморфолино) - пиридо 3,2-й пиримиди и1 (т. пл. 99° С) и пиперазина. Т. пл. 134-136°С (из циклогексана).
a1° 43,5° (метанол, с 1,0).
Выход продукта 73% от теории.
Точка плавлени полугидрата дигидрохлорида 170 172°С (из этаиола).
-39,5° (вода, с 0,75).
Пример 28. 2-П}1перазино-4-пиперидкнспиридо 3 ,2- пиримидин.
Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор4-пиперидинопиридо 3 ,2-й пиримидина (т. пл. 115-118° С) и пиперазипа в диметилеьтликоле .
Т. пл. ИЗ-114,6° С (из циклогексапа). Выход продукта 72% от теории.
Пример 29. 2-Дипропаноламино-4-пиперидинопиридо 3,2-rf пиримидин.
Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор4 - пиперидино-пиридо 3,2-с ппримиди,на (т. пл. 115-118° С) и дипропаноламина. Т. пл.
98-100° С (из этилацетата/петролейиого эфира , 2:1). Выход продукта 66% от теории.
Пример 30. 2-Пиперазнно-4-(1Л-диоксидотиоморфолино )-пиридо 3,2-d пиримидин.
ПолучаЕОт аналогпчно примеру 7 из 2-хлор4- (Х-карбэтоксипииеразино) - пиридо 3,2-й пиримидина (т. ил. 256-258° С) и пиперазина. Т. пл. 208-210° С (из этанола). Выход иродукта 75% от теории.
Точка плавлени дигндрохлорида 328 - 330° С (разложение, из зтапола/волы 4:1).
Пример 31. 2-Тиоморфоли о-4-(Ы-карбзтоксипнперазинс-пиридо 3,2-6/ П1ФИМИДИН. Получают аналогично 7 из 2-хлор4- (Х-карбэтоксипииеразино) - ,2-dl пнримид1Н1а (т. пл. 120-123° С) и тиоморфолина .
Т. пл. 171,5-172,5° С (из этиланетата). Выходпродукта 80% от теории.
П р и м е р 32. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинопиридо 3 ,2-й пиримидин.
2 г 2-метил1мер:капто-4-тиоморфолинопиридо 3 ,2-й пиримидииа (т. ил. 107-109° С) и 3,1 г безводного пнперазина нагреваЮТ в тугоплавкой трубке в тече1;ие 20 .сс до 200° С.
После охлаждени содержимое трубки экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, cyuiaT н упаривают. Остаток раствор ют в 20 л;л метанола и отфильтровывают . Получаемый озильтрат упаривают и осаждают основа1{ие в виде малеинокнслой соли с т. пл. 190-191° С. Выход продукта 2,0 г (64% от теории).
П р и м е р 33. 2-Пиперазино-4-тг10 .10рфолинопиридо 3 ,2-с пиримидин.
Получают аналогично примеру 32 из 2этилмеркапто-4 - т оморфолинопиридо 3,2-а пиршшдина (т. пл. 83-85° С) н пнперазина при 200° С. Т. пл. малеината 190-191° С. Выход продукта 63% от теории.
Пример 34. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино )-пиридо 3,2- пиримидин.
Получают аналогично примеру 14 из 2-метилсульфинил-4- (1 - оксидотиоморфолипо) ннрндо 3 ,2-й(пиримидина (т. пл. 218-221°С, разложение) и пиперазииа путем кип чени в дноксаие в течеиие 2 час.
Точка плавлени дигидрохлорида 307- 309° С (разложение). Выход продукта 54% от теории.
Пример 35. 2-Пиперазино-4-(1,1-диоксидотиоморфолино )-пиридо 3,2-с/ пиримидин.
.Получают аналогично примеру 7 из 2-метансульфонил-4- (1,1-Диоксидотиоморфолино)пиридо 3 ,2-й пиримидина (т. пл. 263-270° С) и пиперазппа путем кип чени в диоксане в течение 6 час. Т. пл. 208-210° С. Точка плавлени дигидрохлорида 328-330° С (разложение ). Выход продукта 64% от теории.
П р и м е р 36. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й( пиримидин. 2,5 г 2-фенокси-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 166,5-168° С) и 4,4 г безвод ого пиперазпна нагревают в тугоплавкой трубке в течение 8 час до 200° С.
Содержимое трубки экстрагируют смесью этилацетата и воды, отфильтровывают от труднорастворкмых ко.миоиентов. Дл выделени фенола промывают органическую фазу разведенным едким натром, высушивают и упаривают. При иерекристаллизаиии остатка из бензола/циклогексана получают 600 мг (25% от теории) кристаллов с т. пл. 137,5- 140° С.
Точка плавлени малеината 190-191° С (из метанола).
Пример 37. 2-(N-Kap63TOKcnrinnepa3Mно )-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидин.
100 мг (3,1 ммол ) 2-(Х-карбэтоксипиперазино ) - 4 - хлорпиридо 3,2-й и 1р 1мидина (т. пл. 138-140° С) раствор ют в 1 мл этанола и смешиваЕОт с 100 мг (10 ммол ми тиоморфолино . Через 1 час осаждают продукт реакции добавлепиедМ воды и перекристаллизовывают из эта.нола. Выход продукта 100 мг ( от теории). Т. пл. 153-154°С.
Пример 38. 2-(N-Kap63TOKCHnHnepa3nно )-4-тиоморфолинопиридо 3,2-( пиримидин.
500 мг 2-(М-карбэтоксипиперазино)-4-этилмеркаптопиридо 3 ,2 - d пиримидина (т. ил. 101 -102° С) и 730 мг тиоморфолина нагревают на масл ной бане в течение 7 .йс до 150° С. После распределени продукта реакции между водой и этилацетатом растворн л ю в этилацетате часть хроматографируют иа 20 г спликагел этилацетатом и получают 120 мг (22% от теории) вещества с т. пл. 163-154° С.
Пример 39. 2-(N-Kap63TOKCHnMnepa3nно )-4-тиоморфолинопиридо 3,2-а пиримидин.
70 мг 2-(К-карбэтоксипиперазино)-4 - этансульфон ;лпиридо 3 ,2 - й пиримидина (т. нл. 156° С, разложение) и 100 мг тиоморфолинн нагревают в 100 мл диоксана в течение 5 час до 80° С. После упаривани и раснределени между водой и этилацетатом, растворимую в этилацетате часть хроматографируют на 15 г силикагел с помощью этилацетата. Получают 20 г (30% от теории) продукта с т. пл. 153-154° С.
Пример 40. 2-Пиперазино-4-(-оксидотиоморфолико )-пиридо 3,2-й пиримидин.
Получают аналогично примеру 38 из 2-пиперазино-4-этилмеркапто пиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 98-101° С) и тноморфолин-1окиси в диоксапе путем нагревани до 150°С в течение 8 час. Т. пл. 200-202° С. Выход продукта 23% от теории.
Пример 41. 2-Тиоморфолино-4-пиперазинопиридо 3,2-d пиримидин.
.Получают аналогично npsiMepy 38 из 2-тноморфолино - 4-хлорпиридо 3,2- пнр1 м::Д1:г:а (т. пл. 138-150° С) и пиперг-зина в мета::оле при комнаткой телшературе. Т. пл. 155- 156° С (из метанола). Выход продукта 63% от теории.
Пример 42. 2-Тиоморфолино-4-пиперазинопиридо 3,2-d J пиримидин.
Получают аналогично прггмеру 32 из 2-тиоморфолино-4 - эт; лмеркантопиридо 3,2 - d пиримидина (т. нл. 119-120° С) и пиперазина прн 200°С.
Точка плавленн дпгндрохлорида 278-
280° С (из /-{-пропанола). Выход продукта 11% от теории.
П р п м е р 43. 2-(1-Оксидотиоморфолино)4-пиперазинопиридо 3 ,2-с/ пиримидин. Получают аналогично пример} 32 из 2-(1оксидотиоморфолино )-4 - этилмеркаитопиридо 3,2-й иирнмидина (т. пл. 199-200° С) и пиперлзипа при 200° С.
Точка плавлени диг ;Дрохлорида 294- 296° С. Выход продукта 18% от теории.
Пример 44. 2-(N-Kapбэтoкcипипepaзино )-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3.2-(/ пиримидин.
Полхчают аналогично примеру 7 нз 2-хлор4- (1-оксидотиоморфоли.но) - nnpiuo 3.2-d пиримидина (т. пл. 198-200° С) и Х-карбэтоксипиперазина . Т. пл. 206-207° С (из этанола).
П р и м е р 45. 2,4-бис-Тиоморфолино-пиридио 3 ,2-й пиримидин.
Получают аналогично примеру 7 из 2хлор-4-тноморфолино - пиридо 3,2-й пиримидина и тиоморфолина.
Выход продукта 49% от теории. Т. пл. 134-135°С (из этанола).
Пример 46. 2,4-биc-(N-Kapбэтoкcипипeразино )-пиридо 3,2-с пиримидин.
2,0 г (10 ммолей 2,4-дихлорппридо 3,2-с( пиримидина в 10 мл диоксана смешивают с 7,1 г (45 ммол ми) карбэтоксипиперазина. Эту исходную смесь размещивают в течение 30 мин при комнатюн температуре. Получаемый 2-хлор-4-(Х-карбэтоксипипераз1Н о)-нирндо 3 ,2-с пиримид 1Н не вь дел ют. Затем нагревают в тече1Н1е 4 час с обратным холодильником . Упаривают и смешивают остаток с водой , причем продукт реакции медленно кристаллизуетс . После отсасывани и сушки продукт кристаллизуют из большого объема петролейного эфира. Получают 2,2 г (50% от ) продукта с т. п.т. 120-122° С.
Пример 47. 2-(N-Aцeтилпипepaзинo)-4тиоморфолинопиридо 3 ,2-й пиримидин. 6,3 г (20 ммолей 2-ииперазино-4-тиоморфолииопнридо 3 ,2-й пиримидина, растворенного в 40 мл Д1 оксана, смешивают с 2,9 мл (30 ммол ми ) ангидрида уксусной кнслоты и прикапывают 3.0 г (30 ммолей) триэтиламина. После размешивани в течение 3 час прп комнатной температуре развод т водой, отсасывают выпавший продукт реакции и нерекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 4,6 г (65% от теории); т. пл. 158-159° С.
Пример 48. 2-(N-м8тaнcyльфoкилпипeразико )-4-тиоморфсл; ноп}:рг1до 3,2-с пиримидин .
|По;;учают аналогично .примеру 47 из 2-пииераз:1г:о--г-тиоморфолинониридо 3 ,2 - rf пиримидина и метансульфоиилхлорнда в диоксане и в пр;.:утствни пиридина. Выход продукции
66% от теории, т. ил. 218-219°С (из беизола). П р и м е р 49. 2-(Ы-Формилпиперазино)-4тиоморфолинопиридо 3 ,2-(:/ пиримидин.
9.5г 2-ииперази11о-4-тиоморфолииопиридо 3 ,2-й пиримидина иагревают в течеиие 90 мин )ia водоотделителе вместе с 7,5 г муравыпюй кислоты в 120 мл толуола. Затем отгои ют толуол в вакууме и остаток иагревают с этилацетатом с обратиым холодильником. Отфильтровывают от перастворенного остатка и получаемый фильтрат смешивают с иетролейным эфиром. Выкристаллизоваииый продукт реакции очищают перекристаллизацией из изоиропанола. Выход продукта 7,3 г (71% от теории); т. пл. 129,5-13Г С.
Пример 50. 2-(N-Фopмилпипepaзинo)-4 (1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-й пиримидин .
5.6г (20 млюлей 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолиио )-ииридо 3,2-й пиримидииа и 4,8 г (42 ммол ) N-форилпБиеразина нагревают в
течеиие 4 час с обратиым холодильииком в диоксаие. Растворитель отдел ют в вакууме и получаемый остаток смешивают с водой. Водиую фазу извлекают с иомощью хлористого метилена, а органическую - иромывают водой , сушат, фильтруют и упаривают в вакууме . После перекристаллизации получеппого остатка из 35 мл этилацетата получают 5,6 г (77,8% от теории) иродукта с т. пл. 161 - 163° С. nOvTy4aeMoe после повторной перекристаллизации из изоцроианола вещество имеет т. пл. 165-166° С.
Пример 51. 2-(N-aминoкapбoнилиипeразино )-4 - (оксидотиоморфолино) - пиридо 3 ,2-й( пиримидин.
Раствор из 8,0 г (20 млюлей) дигидрохлор -гда 2-пиперазицо-4-(1-оксидотиоморфолиио)пиридо 3 ,2-а(пиримидина в 40 мл воды смещцвают в 1,9 г (23 ммол ми) цианата кали . После сто ни в течеиие 15 час при комиатной температуре смесь нагревают еще в течеиие 30 мин до 40° С. Затем ее подщелачивают едким иатром и отсасывают продукт реакции.
Получают 5,8 г продукта с т. пл. 230- 231° С. Гидрохлорид получают с этаиольной сол ной кислотой и перекристаллизовывают из этанола/воды 9 : 1.
Выход .продукта 6 г (73% от теории), т. пл. 190-192° С (разложение).
П р и м е р 52. 2-Диэтаноламино-4-(1-оксидотиоморфолино ) - пиридо 3,2 - пиримидин.
5,6 г (20 ммолей) 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолнно )-ииридо 3,2-й(пиримидина н 5,2 г (50 ммолей) диэтаноламина нагревают в течеиие 6 час с обратным холодильииком в 40 мл диоксана. Затем упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и извлекают хлороформом продукт реакции. Гидрохлорид выкристаллизовываетс из этаиола.
Выход продукта 5,8 г (75% от теории); г. пл. 232-233° С.
Пример 53. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино )-6 - метилпиридо 3,2-(з пиримидин .
С помощью кип щего с обратным холодильником раствора из 3,9 г (45 ммолей) безводного пииеразина в 30 мл диоксана прнблизительно Б течение 2 час 30 мин из гильзы извлекают 2,6 г (9,5 ммолей) 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино )-6 - метилпиридо 3,2-d пиримидина (т. пл. 228-229° С). Затем упаривают , остаток смещивают с водой и отфильтровывают .выпавший .продукт. Фильтрат извлекают 10 раз ио 20 мл хлороформа/метанола (3 : 1), и каждый экстракт дважды иромывают 20 л1л воды. После сушки и упаривани Соединенных экстрактов получают 2,8 г (68% от теории) .продукта .с т. пл. 192-194° С.
Гидрат .дитид-рохлорида с т. пл. 222-224° С (разл.ожение) получают из изопропального раствора лутем добавлени изопропалыюй
сол ной (КИСЛОТЫ.
П р и м е р 54. 2-(N-Бeнзoилпипepaзинo)4- (1-оксидотиоморфолино) - 6 - метилпгфидо 3 ,2-а пиримидин.
2,96 г (10 ммолей) 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино )-пиридо 3,2-й ииримидина и 5, 70 г (30 ммолей) Ы-бензоилннперазина нагревают в течение 3 час с обратиым холодильником в 20 мл диоксана. Затем разбавл ют 40 мл воды , отсасывают продукт реакции и перекристаллизовывают из этанола.
Выход продукта 88% от теории, т. ил. 230-231° С.
П р и м е р 55. 2-Пиперазино-4-тиоморфолино-6-метилпиридо 3,2-й пиримидин.
Получают аналогично примеру 54 из 2-хлор-4-тиоморфолиио-6-метилпиридо 3,2-а пиримидина (т. пл. 150-151° С) и гексагидрата пиперазипа при 60-100°С. Выход продукта 26% от теории, точка плавлени гидрата гидрохлорида 304-306°С (из метанола). При м е р 56. 2-(N-Kapбэтoкcипипepaзинo)4-тиоморфолино-б - метилпиридо 3.2-rf пиримидин .
Получают аналогичло .примеру 54 из 2-хлор-4-тиоморфолино-6-лгетилпиридо 3,2- иирим 1дмна (т. пл. 150-151° С) и N-карбэтоксипиперазииа в диоксане.
Выход иродукта 71% от теори; ; т. пл. 115-116°С (из циклогексана).
П р и м е р 57. 2-Пиперазино-4-(1-диоксидотиоморфолино )-6 - метилпиридо 3,2-й пиримидин .
Получают аналогично примеру 53 из 2-хлор-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-6-метилпиридо 3 ,2-|5 пиримидина (т. пл. 286-288° С) и пиперазииа в диметилленгликоле. Выход иродукта 75% от теории, т. пл. 190-192° С (из воды).
Точка плавлени дигидрохлорида 235° С (разложение, из этанола воды 85;15).
П р и м е р 58. 2-Tиoмopфoлинo-4-(N-кapбэтоксипиперазино )- 6 - метилпиридо 3,2-d пиримидин .
получают аналогично .примеру 54 из 2-хлор-4-(N-карбэтоксипиперазино) - 6 - метилпиридо 3,2-rf пиримидина (т. пл. 172-173° С) и тиоморфолина в кип щем диокса1 е. Выход
13
продукта 90% от теори , т. пл. 157-158° С (из этилацетата).
При м е р 59. 2-Пиперазино-4-морфолино-6метилпиридо 3 ,2- пиримидин.
1Получают аналогично примеру 53 из 2-хлор-4-.морфоли1 о - 6 - метнлпиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 145-149° С) и пииеразииа в кип щем диоксаие.
Выход продукта 65,5% от теории, точка плавлени дигидрохлорида 320-322° С (разложенне , из этанола).
Пример 60. 2-(N-мeтилпипepaзинo)-4морфолино-6-метилпиридо 3,2-d пиримидин.
Получают аналогично примеру 54 из 2-хлор-4-.морфолнно-6 - метнлииридо 3,2-б пиримидина (т. ил. 146-149° С) путем нагревани до 100°С в избытке Х-метилпнперазииа. Выход продукта 66% от теории; т. ил. 128- 130° С (из петролейпого эфира).
Точка плавлени дигидрохлорида 202- 204° С (разложение, из изопронаиола).
Пример 61. 2,4-быс-Тиоморфолина-6-метилпиридо 3,2-й пиримидин.
Claims (3)
1 г (3,6 ммол 2,4-дихлор-6-метилпиридо 3 ,2- пиримидииа (т. пл. 152-154° С; точка плавлени , согласно литературе, 138° С) в 10 мл диоксана смешивают с 1,8 г (18 ммол ми ) тноморфолина, выдерживают в течение ночи при ко.мнатной температуре и потом нагревают еще в течение 5 мин с обратным холодильником . После разбавлени водой извлекают этилацетатом, упарив-ают и остаток экстракта перекристаллизовывают сначала из петролейного эфира, а йотом из этанола. Выход продукта 700 мг (50% от теорни); т. пл. 112-114°С.
Пример 62. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино )- 6 - метилпиридо 3,2-а( пиримидин .
450 .иг (,2& ммол 2-фенокси-4-(1-оксидотиоморфолиио )-6 - .метилпиридо 3,2- пирим дина (т. пл. С) и 430 мг (5 ммолей) безводного пиперазина нагревают в течение ночи до 200° С. Остаток распредел ют между водой и хлористым метилено.м, органическую фазу промывают едким натром, сушат, упаривают и полученный продукт превращают в гидрат дигидрохлорида с точкой разложени 218-222° С. Выход продукта 42% от теории.
П р и м е р 63. 2-Пиперазино-4-тиоморфолино-6-метилпиридо 3 ,2-й пиримидин.
Получают аналогично примеру 62 путем нагревани в течение 26 час до 200° С 2-этилмеркапто - 4 - тиоморфолир.о - 6 - метилиириAo 3 ,2-d пиримидина (т. пл. 100-101° С) с 5 М избытком безводного пиперазина.
Выход продукта 48% от точка плавлени гндрата гидрохлорида 302-304° С (из метанола).
Пример 64. 2-Пиперазино-4-(1,1-Диоксидотиоморфолино )- 6 - метилпиридо 3,2-с пиримидин .
Получают аналогично примеру 54 из 2-метаисульфонил-4-(l,l-диoкcидoт:loмopфoлинo )-6-мeтилпиpидo 3,2-d пиpимидинa (т. пл.
14
208-209° С) и безводного пиперазина путем нагревани в течение 5 час в диметнлформамнде . Выход продукта 61% от теорнн; т. пл. 191 -193° С (нз воды).
Предмет изобретени
Способ получени пнридо 3,2-й пиримидинов общей формулы
Р,
где RI и Ra могут быть одинаковые или различные и означают замешенные 1ли незамещенные иизщим алкилом морфолиновый, тиоморфолиновь Й. Ьоксндотиоморфолнновый, 1,1 -дноксидотиоморфолиновый, пиперндиновый радикалы; неза:.ещенны,е или замещенные в положении 4 ацнльным, карбамоильным илн ннзщнм алкильиым радикалом пнперазиновые радикалы. диалканолам1;но- или алкиленднамшюгруппы;
Нз-водород или метильна группа, или их солей, отличающийс тем, что соеднненне общей формулы
//
-А R
К N
,3
где Rs н.меет указанное значенне, и одни нз радикалов Zj и 2 нредставл ет cp6oi атом галогена, замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом окон-, мерканто-, сульфнннльную илн сульфонильиую группу, а из радикалов Zj н Zz имеет указаииые дл Ri или Rj значенн ,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы
HR, или HR.///
где RI и Ra имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном внде илн пepeвoдo его в соль известными способами.
2.Способ по п. К отличающийс тем, что реакцию провод т в среде растворител .
3.Способ по пп. 1 и 2. отличаюшийс тем, что реакцию провод т в присутствии неорганического или третичного органического основанн .
Приоритет по признакам; от 10.04.71 - RI н RE могут быть одннаковые или различные н означают замеще Н1ые или незамещенные низшим алкилом морфолиновый , тио.морфолииовый, Ьоксидотиоморфолиновый , 1,1-дноксидотно.морфолнновый, пиперидиновый радикалы; незамещенные или замещенные в положении 4 ацильным, карбамонльным или низшим алкнльным радикалом
15
пиперазииовые радикалы, дналкиламнрю- пли алкилеидиамииогруппь ;
от 23.02.72
RI и R2 могут быть одинаковые или различиые и означают замещенные или незамещер1ные низшим алкилом морфолиновый, тиоморфолиновый , 1-оксидотиоморфолиновый, 1,1диоксидотиоморфолиновый , пиперидиновый радикалы; незамещенные или замещенные в положении 4 ацильным, карбамоильным или цизщим алкильным радикалом,пиперазиновые
16
радикалы, диалканоламино- или алкилендиаминогруппы;
Кз - метил;
от 23.02.72
R - пиперазиновый остаток, замещенный в ноложении 4 формил-, ацетил-, карбамоил- или метилсульфогруппой; или диэтаноламиногруппа;
R2 - тиоморфол шовый, 1-оксидотиоморфолиновый остаток.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712117657 DE2117657B2 (de) | 1971-04-10 | 1971-04-10 | Pyrido eckige klammer auf 3,2- d eckige klammer zu pyrimidine |
| DE19722208534 DE2208534A1 (de) | 1972-02-23 | 1972-02-23 | Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidin |
| DE19722208535 DE2208535A1 (de) | 1972-02-23 | 1972-02-23 | Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU474984A3 true SU474984A3 (ru) | 1975-06-25 |
Family
ID=27183344
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1770523A SU474984A3 (ru) | 1971-04-10 | 1972-04-04 | Способ получени пиридо (3,2- ) пиримидинов |
| SU1967381A SU515450A3 (ru) | 1971-04-10 | 1973-11-02 | Способ получени производных пиридо (3,2- )пиримидина |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1967381A SU515450A3 (ru) | 1971-04-10 | 1973-11-02 | Способ получени производных пиридо (3,2- )пиримидина |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3843638A (ru) |
| AT (1) | AT319252B (ru) |
| BG (1) | BG19597A3 (ru) |
| ES (2) | ES401590A1 (ru) |
| PL (1) | PL84565B1 (ru) |
| RO (1) | RO63031A (ru) |
| SU (2) | SU474984A3 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH075594B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1995-01-25 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
| US6423716B1 (en) * | 1998-03-31 | 2002-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
| US7759336B2 (en) * | 2002-12-10 | 2010-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof |
| CA2612788A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Steven Cesar Alfons De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c |
| US8338435B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections |
| TW200840584A (en) * | 2006-12-26 | 2008-10-16 | Gilead Sciences Inc | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
| BR112012019635A2 (pt) * | 2010-02-22 | 2016-05-03 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso |
| CN111171020A (zh) * | 2018-11-13 | 2020-05-19 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 |
| US20240208964A1 (en) * | 2020-06-03 | 2024-06-27 | Pyridopyrimidines And Methods Of Their Use | Pyridopyrimidines and methods of their use |
-
1972
- 1972-04-04 SU SU1770523A patent/SU474984A3/ru active
- 1972-04-06 US US00241791A patent/US3843638A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-07 AT AT301372A patent/AT319252B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-08 BG BG020181A patent/BG19597A3/xx unknown
- 1972-04-08 PL PL1972175258A patent/PL84565B1/pl unknown
- 1972-04-08 ES ES401590A patent/ES401590A1/es not_active Expired
- 1972-04-08 RO RO7200077333A patent/RO63031A/ro unknown
- 1972-07-27 ES ES405213A patent/ES405213A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-11-02 SU SU1967381A patent/SU515450A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT319252B (de) | 1974-12-10 |
| US3843638A (en) | 1974-10-22 |
| RO63031A (fr) | 1978-05-15 |
| SU515450A3 (ru) | 1976-05-25 |
| PL84565B1 (ru) | 1976-04-30 |
| ES401590A1 (es) | 1975-02-16 |
| BG19597A3 (bg) | 1975-06-25 |
| ES405213A1 (es) | 1976-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2129549C1 (ru) | Производные пиримидина и способы их получения | |
| EP0210044B1 (en) | Hydroxy and alkoxy pyrimidines | |
| NO115741B (ru) | ||
| SU474984A3 (ru) | Способ получени пиридо (3,2- ) пиримидинов | |
| TW202246282A (zh) | Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 | |
| EP0018139B1 (en) | Pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for preparing the pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives | |
| WO1997042186A1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US3154551A (en) | 4-piperazino-5-arylmercapto pyrimidines | |
| NO161620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater. | |
| CN109456329A (zh) | 一种泛昔洛韦的制备方法 | |
| US3361749A (en) | Certain n-pyrimidyl anthranilic acid derivatives | |
| US3412094A (en) | 5-alkyl-2-amino-4-azido-6-phenylpyrimidines and congeners | |
| WO1998018784A1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| Ahmed et al. | Synthesis and reactions of 2‐amino‐6‐(3‐methyl‐5‐oxo‐1‐phenyl‐2‐pyrazolin‐4‐yl)‐4‐phenylpyridine‐3‐carbonitrile | |
| US3185691A (en) | Gycloocteno-pyrimroines | |
| US3328395A (en) | 6-halo-2-amino substituted-4-sulfanilamido-pyrimidine compounds | |
| SU1729293A3 (ru) | Способ получени производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов | |
| SU1151210A3 (ru) | Способ получени геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов,рацематов или оптически активных антиподов | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| CN116425796A (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| US3654204A (en) | 5-hydroxy - 2-(substituted)thieno(2 3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives | |
| US4202975A (en) | Isoxazolo[3,4-d]pyrimidines | |
| US4129654A (en) | Isoxazolo[3,4-d]pyrimidines useful as antiinflammatory-analgesic agents | |
| JP5245408B2 (ja) | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 |