SU425396A3 - Способ получения гексагидро-7я-азепиновых производных или их солей - Google Patents

Description

1

Предлагаетс  способ получени  новых азепиновых производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Способ основан на известной реакции восстановлени , например, литийалюминийгидридом .

Использование известной реакции дл  Синтеза соединений азепинового р да привело к получению новых гексагидро-/Я-азепиновых производных, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получени  гексагидро-7Я-азепиновых производных общей формулы 1

алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенетильна  группа, котора  может иметь заместитель в бензольном кольце, или р-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце,

или их солей, состоит Б том, что соединение общей формулы

у-(сн)ч I

10

где X-Y - N CHR или RsN-С-,

15

II

Предпочтительными соединени ми общей формулы 1  вл ютс  гексагидро-/Я-азепины, у которых R - водород или метил; Ri - водород , метил или ацетил; R2 - метил, этил, w-пропил, изопропил или н-бутил; Rs - водород , метил, этил, н-проп,ил, аллил, 3-метилбутен-2-ил (обычно называемый диметилаллил), циклолропилметил, фенащил, фенилэтил, «-аминофенилэтил, р-бензоилэтил, р-(п-хлорбензоилэтил ), этоксикарболил или формил.

Когда R - атом водорода, в молекуле имеетс  только один асимметрический атом углерода , поэтому могут быть как оптически активные изомеры, так и рацематы, когда К - низший алкил, имеютс  два асимметрических атома углерода ,и могут существовать все оптические изомеры, а также рацематы. Дл  получени  оптически активного изомера можно лровести последующее расщепление из . вестными способами.

Если производное гексагидроазепина, полученное указанным способом, не желательно, то его можно затем обработать по любой методике , приведенной ниже, дл  получени  нужного соединени .

, Соединени  -общей формулы 1, в которой R - не  вл етс  низщим алканоилом, а Rs - водородом или низшим алканоилом, можно; пол:учать алкилированием соединени  общей $б % ьг--1,Б-.5 оторой Ra - водород.

Термин «алкилирование означает в данном случае присоединение к атому азота гексагидроазепинового кольца радикала Rs, выбранного из алкила, алкенила, алкинила, циклолропилметила, фенацила, фенэтила, который может иметь заместители в бензольном кольце, или р-бензоилэтила, который может содержать заместители в бензольном кольце.

Известно много способов алкилировани , можно использовать наиболее подход щий, дающий возможность получать целевой продукт . Предпочтительными  вл ютс  следующие способы.

Соединение общей формулы 1, где Ri - не  вл етс  низщим алканоилом, может вступать в реакцию с галоидным алкилом общей формулы

R, - Hal

где Rs имеет значени , приведенные раньще, кроме алканоила и формила, а Hal - атом галогена,

в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла (карбоната кали ), предпочтительно в растворе в органическом растворителе лри 25-100°С, предпочтительно при 80-100°С.

Метильную группу в положение 1 соединени  формулы 1, .в котором RI и R2 имеют значени , приведенные выще, ввод т посредством восстановительного метилировани , например , с применением формальдегида и водорода в присутствии катализатора гидрировани .

Соединени  общей формулы 1, в которой RI не водород, а R2 - низщий алканоил, можно получать а-цилированием соответствующего соединени  общей формулы 1, в которой RI не водород, а Rs - водород.

Соединени  общей формулы 1, в которой RS - формил, можно получать формилированием соответствующего соединени  общей формулы 1, в которой RS - водород. Из многих известных способов формилировани  рекомендуетс  нагревание с обратным холодильником соединени  формулы 1, в которой RI - водород, с муравьиной кислотой.

Соединени  общей формулы 1, в которой RI - низщий алканоил, можно получать ацилированием соответствующих соединений, у которых RI - водород.

Соединени  общей формулы 1, в которой R2 и Rs имеют значени , приведенные выше, а RI - атом водорода, можно синтезировать из соответствующих соединений формулы 1, в которой RI - низщий алкил или бензил, отщеплением группы простого эфира известными опособам , например обработкой простых низших алкиловых или бензиловых эфиров бромистым водородом или трехбромистым бором или гидрогенолизом простых бензиловых эфиров. При желании лолученный продукт можно затем ацилиро.вать (например, уксусным ангидридом) с получением соответствующего соединени , у которого Ri - низщий алканоил.

Соединение общей формулы 1, в которой RI - низший алкил, а Rs - метил, можно деметилировать у атома азота с получением соответствующего соединени , у которого Rs - водород. Деметилирование можно, например , проводить с применением бромистого циана или этилхлорформиата. При необходимости полученный продукт можно превращать в другое соединение той же общей формулы по любому из способов, приведенных выще.

При желании получить соль с кислотой соединение общей формулы 1 можно обрабатывать кислотой, например хлористоводородной, серной или малеиновой. Аналогично свободные основани  можно получать нейтрализацией соли кислоты, например, карбонатом щелочного металла. Можно получать соль четвертичного аммони  реакцией свободного основани  с галоидным алкилом.

Пример 1. 3-(л -Метоксифенил)-3-пропилгексагидро-/Я-азелин .

А. 75,6 г 2-(/1-метоксифенил)-3-пентанитр:Ила (0,4 моль) в 200 мл сухого эфира добавл ют к перемешиваемой суспензии амида натри  (из 9,4 г натри ) в 400 мл жидкого аммиака. Смесь перемешивают 30 мин и прикапывают 99,25 г этил-4-йодбутирата (0,4 моль) в 200 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при температуре перегонки жидкого аммиака в течение 5 час, добавл ют 10 г хлористого аммони  и дают ей нагретьс  до комнатной температуры. Ввод т 300 мл воды,

органический слой отдел ют, промывают водой , 2 н. серной кислотой и водой. После сушки над сульфатом магни  и отгонки эфира продукт перегон ют и получают 77,6 г этил-5 - циан-5 - (ж-метоксифенил)октаноата, т. кип. 156-175°С/0,02 мм рт. ст., п 1,5020.

Этил-5-циан-5 - (ж-метоксифенил)октаноат можно также получить гидролизом Б-циан-Б (ж-метоксифенил)октан.итрила смесью серной кислоты и этилового спирта (1 : 10 по объему) в течение 30 час.

Б. 32 г этил-5-циан-5 - (ж-метоксифенил)октаиоата гидрируют при начальном давлении 84 атм (1200 фунт/кв.дюйм) и конечной температуре 140°С в 400 мл циклогексана над 8 г никелевого катализатора в течение 18 час. После отделени  катализатора и отгонки циклогексана получают в зкое масло, которое кристаллизуют из этилацетата с получением 18,3 г бесцветных игл 6-(и-метокскфенил )-6 - пропилгексагидро-2Я - азепипона,-2,. т. пл. 109-110°С.

При восстановлении при более низкой температуре продукт состоит, главным образом, из этил-Б-аминометил-Б - (ж-метоксифенил) октаноата. Циклизацию этого соединени  можно вести нагреванием с обратной перегонкой в течение 18 час в декалине ил.и нагреванием с обратной перегонкой в растворе этилата «атри  в абсолютном этаноле.

В. 12 г 3-(ж-метоксифенил)-3-пролилгексагидро-2Я-азепинона-2 в 200 мл сухого тетрагидрофурана по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 12 г алюмогидрида лити  в 200 мл эфира, смесь перемешивают и нагревают с обратной перегонкой 7 час. Реакционную массу разлагают 12 мл воды, 24 мл 2 н. едкого натра и 12 мл воды. Органическое вещество осаждаетс , его выдел ют фильтрованием, растворитель отгон ют, оставшеес  бесцветное масло после перегонки представл ет собой 9,8 г З-(ж-метоксифенил)3-пропилгексагидро-/Я-азепина , т. кип. 123- 124°С/0,1Б мм рт. ст.

Г. Это соединение можно метилиро-вать с получением 3- (м-метоксифенил) -1 -метил-3пропилгексагидро-/Я-азеп:Ина или оно может реагировать с аллилбромидом с получением 1-аллил-3-(ж-метоксифенил) - 3-пропилгексагидро-УЯ-азепина .

Пример 2. 3- (ж-Метоксифенил) -1,3-диметилгексагидро-/Я-азепин .

А. 2Б,3 г 2-(лг-метоксифенил)пропионитрила реагирует с амидом натри  (из 3,6 г натри ) в 300 мл жидкого аммиака и с 38,5 г этил-4изобутирата по примеру 1А. После такой же обработки продукт после перегонки дает 22,5 г этил-Б - циан-Б - (ж-метоксифенил)гексаноата, т. кип. 132-142°С/0,003 мм рт. ст.-

Б. Это соединение (15,2 г) гидрируют при начальном давлении 7 атм (100 фунт/кв.дюйм) и конечной температуре 140°С в присутствии около 6 г никелевого .катализатора в 250 мл циклогексана в: течение 20 час. Катализатор

отфильтровывают, циклогексан отгон ют и получают 14,1 г в зкого масла, которое нагревают в декалине с обратной перегонкой в атмосфере азота в течение 20 час. Декалин

отгон ют в вакууме, остаток кристаллизуют

из этилацетата и получают Б,3 г 6- (.«-метоксифенил )-6-метилгексагидро-.2Я - азепинона-2 в

виде бесцветных игл, т. пл. 114-11Б°С.

Еще 2,7 г кристаллического продукта можпо получить при перегонке маточного раствора с последующей перекристаллизацией из этилацетата.

В. 11,7 г гексагидро-2Я-азепинона-2 в сухом тетрагидрофуране добавл ют к суспензии 12 г

алюмогидрида лити  в 200 мл эфира. Поступают по примеру 1В, после перегонки полученного продукта получают 8,9 г 3- (л-метоксифенил )-6-метилгексагидроазепина, т. кип. 112-125°С/0,5 мм рт. ст.

Г. 8,75 г 3-(и -метоксифенил)-3-метилгексагидро-УЯ-азепина подвергают взаимодействию с 4 мл формальдегида (40%-ный водный ) в присутствии 1,5 г 10%-ного паллади  на угле в 100 мл этанола в присутствии водорода при 40 атм с получением 7,7 г 3-(лг-,метоксифепил )-1,3 - диметилгексагидро-/Я - азепина в виде бесцветного маслл, т. кип. 106- 107°С/0,4 мм рт. ст., п 1,5339.

Найдено, %; С 76,8; Н 9,8; N 5,9. CisHbNO.

Вычислено, %: С 77,2; Н 9,9; N 6,0. Гидрохлорид (т. пл. 154-,155°С) можно получить обработкой пропанолом-2 и раствором хлористого водорода в эфире.

Найдено, %: С 66,7; Н 8,9; N 5,0. CisHbNO-HCl.

Вычислено, %: С 66,7; Н 8,9; N 5,2. Пример 3. 3-(лг-Метоксифенил) - 1,3-диметилгексагидро-/Я-азепин .

5,1 г продукта из примера 2 нагревают с обратной перегонкой с 50 мл 48-50%-ной бромистоводородной кислоты в течение 3 час. Бромистый водород отгон ют в вакууме, остаточное масло сушат повторным испарением из пропанола-2. Названное соединение кристаллизуют в виде гидробромида из смеси пропанол а-2 и эфира в виде бесцветных игл, т. пл. 174-175°С.

Найдено, %: С 55,8; Н 7,2; N 4,4. CuHbNO-HBr. Вычислено, %: С 56,0; Н 7,4; N 4,6.

Пример 4. 3-(л -Ацетокспфенил)-1,3-диметилгексаг ,идро-УЯ-азепин.

2 г продукта из примера 3 нагревают с обратной перегонкой с 6 мл уксусного ангидрида и 3 мл пиридина 3 час. Реакционную смесь выпаривают до коричневого масла, которое

раствор ют в воде и подщелачивают раствором бикарбоната натри . Основное вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магни  и выпаривают до бесцветного масла. Масло раствор ют в пропаноле-2 и обрабатывают раствором хлористого водорода в сухом

эфире, получают гидрохлорид указанного соединени , выход 1,7 г, т. пл. 164-165°С.

Найдено, %: С 64,3; Н 8,2; N 4,6.

С1бН24ЫОгС1.

Реагент Пропнлхлорид Пропинил-2-бромид Циклопропилметилхло рид Фенацилбромид Фенетилхлорнд /г-Нитрофенелилхлорн -Бензоилэтилхлорид З-Метилбутенил-2-хло рид

Вычислено, %: С 64,5; Н 8,1; N 4,7.

Пример 5. При замене аллилбромида в примере 1Г перечисленными в таблице реагентами получают следующие соединени .

Продукт 3-(м-Метоксифенил)-1,3-днпропилгексагидро-/Я-азепин 3-(м-Метоксифенил)-3-пропил-1-(пропинил-2) гексагидро-/Яазепин 1-Циклопропилметил-3-(м-метоксифенил)-3-пропилгексагидроУЯ-азепин 3-(м-Метоксифенил)-1-фенацил-3-пропилгексагидро-/Я-азепин 3-(.м-Метоксифенил)-1-фенетил-3-пропилгексагидро-/Я-азепин 1-(/г-нитрофенетил)-3-(метоксифенил)-3-пропилгексагидро-/Яазепин (который можно восстановить до соответствующего «-аминосоединени ) 1-(,3-Бензоилэтил)-3-(м-метоксифенил)-3-пропилгексагидро-/Яазепин 3-(м-Метоксифенил)-1-(3-метилбутенил-2)-3-пропилгексагидро/Я-азепин

Пример 6. 3- (ж-Мето,ксифенил) -2,3-диметилгексагидро-/Я-азепин .

А. 64 г 2-(ж-метокснфен;ил)пропионитрила добавл ют к перемешиваемой суспензии 18 г амида натри  в 160 .мл сухого толуола при 60°С. После этого ввод т 20 мл сухого тетрагидрофурана и массу перемешивают при 80°С 1 час. Затем смесь прикапывают к раствору 72 г 1-бром-4-хлорбутана в 200 мл сухого толуола при 5-;10°С в атмосфере азота в течение 2 час, смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают ее в течение ночи. Реакционную массу выливают в воду и отдел ют толуольный слой. Органический слой промывают 2 н. сол ной кислотой, затем водой. После сушки над сульфатом магни  и отгонки растворител  получают после осторожной перегонки 43,4 г 6-хлор-2-(жметоксифенил )-2-метилгексан,итрила в виде бесцветного масла, т. кип. 152-154°С/0,8 мм рт. ст.

Найдено, %: С 67,0; Н 7,3; N 5,7.

CiiHisClN.

Вычислено, %: С 66,8; Н 7,2; N 6,0.

Б. 3,19 г акрилонитрила из пункта А в 100 мл сухого толуола добавл ют к 0,0285 моль метилмагниййодида в 200 мл эфира в токе азота. По окончании добавлени  эфир отгон ют из реакционной смеси до достижени  внутренней температуры 90°С и нагревают при этой температуре в течение 24 час. После охлаждени  реакционную массу выливают в смесь льда и хлористого аммони , водный слой отдел ют и экстрагируют бензолом . Соединенные органические слои сушат над сульфатом магни  .и выпаривают в вакууме при 40°С, после чего остаетс  в зкое масло . Масло несколько раз экстрагируют кип щим эфиром и получают желтую смолу, котора  дает из пропанола-2 1,0 г светло-желтых ромбов гидройодида 3-(ж-метоксифенил)-2,3диметил-4 ,5,6,7-тетрагидро-5Я-азепина, т. пл. 164-168°С. Дл  анализа соединение перекриС:таллизО|Вывают из пропанола-2.

Найдено, %: С 50,35; Н 6,2; N 3,8.

CisHaiNO-HCl.

Вычислено, %: С 50,2; Н 6,0; N 3,8.

В. 6,1 г гидройодида тетрагидрофурана порци ми добавл ют к кип щему раствору 1,5 г алюмогидрида лити  в 200 мл Эфира. Затем ввод т 100 мл сухого тетрагидрофурана и смесь нагревают с обратной перегонкой 4 час. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную массу разлагают 1,5 мл воды и 3 мл 2 и. едкого натра. После фильтровани  и вьшаривани  получают масло, которое после перегонки дает 3,1 г указаюного соединени  в виде бесцветного масла, т. кип. 128-130°С/ 0,5 мм рт. ст.

Найдено, %: С 77,15; Н 9,9; N 5,8.

Ci5H23NO.

Вычислено, %: С 77,2; Н 9,9; N 6,0.

Это масло раствор ют -в прОпаноле-2, обрабатывают раствором хлористого водорода в сухом эфире и получают беоцветные иглы гидрохлорида, т. пл. 166-167°С.

Найдено, %: С 66,8; Н 8,8; N 5,0.

CisHasNO-HCl.

Вычислено, ,%: С 66,7; Н 9,0; N 5,2.

Пример 7. 1,2,3-Триметил-3-(ж-метоксифенил ) гекса1Гидро-/Я-азепин.

3,0 г азеиина из примера 6В в 100 мл абсолютного этанола, содержащего 2 мл 40%-кого .водного формальдегида, гидрируют при начальном давлении 3,3 атм (48 фунт/кв.дюйм). После поглощени  теоретичеокого количества водорода катализатор отфильтровывают и получают 2,21 г продукта в виде масла, т. кип. 104-IIОХ/О,01 мм рт. ст.

Найдено, %: С 78,0; Н 10,2; N 5,4.

CieHasNO.

Вычислено, %: С 77,9; Н 10,2; N 5,7.

Это масло перевод т в гидробромид в пропаноле-2 с помощью 50%-ного водного бромистого водорода. Продукт перекри,сталлизовывают из пропанола-2, т. пл. .2-32-i235°C.

Найдено, %: С 58,5; Н 8,0; N 4,2.

CieHasNO-HBr.

Вычислено, %: С 58,4; Н 8,0; N 4,3.

Пример 8. 3-(ж-Оксифенил)-1,2,3-триметилгексагидро-1 Я-азвпин .

2,1 г азапйна из примера 7 .нагревают с обратной перегонкой с 50%-ной бромистоводородной кислотой 2 час. .После охлаждени  получают 2,06 г бесцветных ромбов гидробромида , т. пл. 234- 236°С. Продукт можно получить либо в .виде игл, т. пл. 230-123 ГС, либо ромбов, т. пл. 234-240°С, после перекристаллизации из метанола т. пл. 250°С. Эти Д1ве крисгаллические формы идентичны, что подтверждаетс  взаимопревращением, ИК-спектром и аиализом.

Найдено, %: С 57,3; Н 7;8; N 4,2.

CisHasNO-HBr.

Вычислено, %: С 57,3; Н 8,0; N 4,6.

Пример 9. 3-Бутил-3-(ж-метаксифенил)-1метилгексагидро- Я-азапиН .

A.Этил 5-циан-5-(л-метоксифенил)нонаноат получают по примеру 1А с помощью амида натри  (из 5,36 г натри ) в 400 мл жидкого аммиака, 45 г 2-(ж-метоксифенил)|гексанитрила и 53,4 г этил-4-йодбугирата. Этот продукт имеет вид бесцветного масла (количество 48,7 г), т. кип. 150-166°С/0,01 мм рт. ст.

Б. 30 г продукта из примера ,9А гидрируют в присутствии около 6 г Никел  Рене  и 400 мл циклогексана по примеру 1Б. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 15у12 г 6-бутил-6-(л-меток1сифенил)гексагии1 ,ро-2Я-азепи«она-2, т. пл. 108-109°С.

B.12,2 г продукта и-з примера 9Б в 200 мл сухого тетрагидрофурана восстанавливают 12 г алюмогидрида лити  в 200 мл сухого эфира по примеру 1В. Продукт перегон ют (т. кип. 130-140°С/0,25 мм рт. ст.), получают 7,14 г З-бутил-З - (ж-меток,сифенил)тексагидро - Шазепина -в виде бесцветного подвижного масла.

Г. 7,il4 г вторичного основани , полученного в примере 9В, восстановительно метилируют , получают указанное соеди1нение из смеси в виде сырого масла, которое превращают в его оксалат (5,01 г), т. шл. 147-1бО°С.

Найдено, %: С 65,5; Н 8,6; N 3,75.

CisHasNO-CbHaOi.

Вычислено, ,%: С 65,6; Н 8,6; N 3,8.

Пример 10. 3-Бутил-3-(.«-ак1Сифенил)-1метилгексагидро-УЯ-азепип .

4,1 г оксалата из примера 9Г нагревают с обратнш перегонкой с 40 Мл 50%-ной бромистоводородной кислоты 2 час. Бромгидрат продукта выдел ют и перевод т в основание. После перекристаллиза-ции из петролейного эфира (т. кип. 80-100°С) получают 1,7 г указаиного соединени , т. пл. 116-l,.

Найдено, %: С 78,0; Н 10,5; N 5,25.

СпЩгНО.

Вычислено, %: С 78,1; Н 10,4; N 5,4.

Пример 11. З-Этил-З-(и-метоксифенил)гексагидро-/Я-азепин .

A.Этил-5-|Циан-5 - (лг-мет01кснфенил).гептаноат получают по примеру 1А, использу  амид натри  (и-а 3,74 .г натри ) в 150 мл жидкого аммиака и 26,3 г 2-(ж-метоксифенил)бутиронитрила . Продукт перегон ют, т. кип. 148- 155°С/О,01 мм рт. ст., и получают 27,1 г бесцветной жидкости.

Б. 20,5 г продукта примера НА в 200 мл циклогексана гидрируют в присутствии около

6 г никел  Рене  по примеру 1Б. После перегонки продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 10 г 6-этил-5-(л{-метоксифенил )геюсагидро-2Я-азепина, т. пл. 87-в8°С.

B.9,1 г азепина из примера 11Б в 50 мл сухого тетрапидрофурана и 50 мл эфира по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 7,5 г алюмоги рида лити  в 50 мл сухого эфира . После нагревани  с обратной перегонкой в течение 3 час реакционную смесь обрабатывают , как в примере 1В, перегон ют и получают 7,66 г указанного соединени  в виде бесцветного масла, т. кип. 108-.lilO°C,/0,01 мм .рт. ст. Пример 12. 3-Этил-3-(л{-метоксифенил)гексагидро-/Я-а:зепин .

2,2 г продукта из примера 11В нагревают с обратным холодильником с 50%-ной бромистоводородной кислотой в течение 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают досуха и переиспар ют трем  порци ми пропанола-2. Полученное масло раствор ют в лропаноле-2 и разбавл ют эфиром. Получают 2,5 г лидробромида указанного соединени , т. пл. 183-185°С. Найдено, %: С 55,9; Н 7,43; N 4,35. CuHziNO-HBr. Вычислено, %: С 56,0; Н 7,4; N 4,7.

Пример 13. 3-Этил-3-(ж-оксифенил)-1-метилгексагидро-/Я-азеиин .

А. 5,13 г азепина из примера 11В восстано1вительно метилируют. Сырое масло перевод т Е гидробромид (4,9 г), т. пл. 142- 143°С. После перекристаллизации кз прапанола-2 полученный гидробромид 3-этил-3-(ж-метоксифенил ) -1-метил1гексатидро-/Я-азепина плавитс  при 143-144°С.

Найдено, %: С 58,8; Н в,2; N 4,0. CisHssNO-HBr.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3. Б. 2,85 г метоксисоединени  из примера 13А нагревают с обратной перегонкой с 15 мл 80%-ной бромистоводородной кислоты 2 час, а затем обрабатывают по примеру 3. Получают 2,47 г пидробромида указанного соединени , т. пл. 221-222°С.

Найдено, %: С 57,4; Н 7,8; N 4,3. Ci5H23NO-HBr.

Вычислено, %: С 57,4; Н 7,7; N 4,5.

Пример 14. 3-{ж-О:ксифе1Нил)-3-прапилгексагидро-/Я-азепи-н .

6,1 г продукта из примера 1В нагревают с обратной перегонкой с 40 мл 60%-ной бромИстоводородной кислоты 2,5 час. Продукт обрабатывают , как в примере 13Б, и получают 5,88 г гищробромида указанного соединени , т. пл. 74-78°С, в виде гитроокопического вещества .

Найдено, %: С 57,4; Н 7,8; N 4,5.

CisHssNO-HBr.

BbMHCvieno, %: С 57,4; Н 7,7; N 4,5.

Пример 15. 1-Карбэток,си-3-(ж-оксифенил )-3-Прапилгексагидро-/Я-азе1ПИН.

К охлажденному раствору 3,14 г продукта из примера 14 в 10 мл хлороформа и 2,03 г триэтиламииа добавл ют 1 мл этилхлорформиата в 10 мл хлороформа. После окончани  добавлени  реакциониую смесь перемеишвают при комнатной температуре 2 час. Дл  осаждени  триэтила мин-гидрохлорид-гидробромида добавл ют эфир и фильтрат иромывают эфиром. После выпаривани  получают стеклоподобную массу, перегон ющуюс  при 210-220°С/0,005 мм рт. ст. (температура бани). Получают 1,54 г в зкото масла.

Найдено, %: С 70,2; Н 8,9; N 4,3.

CisHayNOs.

Вычислено, %: С 70,8; Н 8,9; N 4,6.

Пример 16. 1-Аллил-3-((Ж1Сифенил)-3пропилгексагидро-/Я-азепин .

4,3 г смеси .продукта пз тгримера 14, 1,65 г З-бромпропилена- и 8,1 г безводного карбоната кали  в 100 мл бутанона-2 нагревают-при .перемещивании с обратной перегонкой 16 час. Реакционную массу охлаждают и осадок отдел ют фильтрованием. После отгонки растворител  получают масло, которое раствор ют в кислоте и экстрагируют эфиром, эфирные экстракты выбрасывают. Кислотный слой подщелачивают конпентрирован-ным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. После сушки эфир отгон ют и образуетс  в зкое масло, из которого по.лучают 2,5 г кристаллической толуол-н-сульфосоли , т. пл. 126-127°С.

Найдено, %: С 67,5; Н 8,0; N 3,0.

СшН тМО-СтНвОзЗ.

Вычислено, %: С 67,4; Н S,0; N 3,0.

При.мер 17. 3-(лг - Оксифенил) - 3 - метилгексагидро-/Я-азепин .

12,64 г продукта из примера 2В в 120 мл 50%-ной водной бромистоводородной кислоты нагревают с обрат1ной .перегонкой час. Кислоту отгон ют в (вакууме, продукт сущат азеотропно с пропанолом-2, далее его (15,6 г) кристаллизуют в виде гидробромида из про1па1нола-2 , получают твердое вещество, т. пл. 203-204°С.

Найдено, %: С 54,3; Н 6,.8; .N4,7.

CaHisNO-HBr.

Вычислено, :%: С 54,55; Н 7,0; N 4,6.

Пример 18. 1-Аллил-3-(.«-окс-ифенил)-3метилгвксагидро-/Я-азепй .н.

2,86 г .продукта из примера 17 нагревают с

обратной .перегонкой при перемещива.нии со смесью 2,8 г безводного карбоната кали , 1,21 г З-бромпропена-1 и 100 мл бутанона-2 20 час. Осадок отдел ют фильтрованием,

фильтрат выпаривают до в зкого масла, которое раствор ют в эфире, основное вещество выдел ют обычным путем. При перегонке получают 1,62 г в зкого масла, т. кип. 160- 165°С/0,001 мм рт. ст.

Найдено, %: С 78,4; Н 9,5; N 5,65. CieHasNO.

Вычислено, %: С 78,3; Н 9,45; N 5,7. Пример 19. 3-(.-Оксифенил)-2,3-диметилгексагидро-/Я-азепин .

4,6 г азепина из примера 6В нагревают с обратной перегонкой с Ю мл 50%-ной водной бромистоводородной кислоты 2 час. Растворитель отгон ют в вакууме, оранжевое масло повторно испар ют с пропанолом-2. Продукт

кристаллизуют из прО1панола-2/эфира и получают 3,55 г бесцветного гидробромида, т. пл.

163-ie5°c.

Найдено, %: С 59,9; Н 7,4; N 4,7. CuH2iNO-HBr. Вычислено, %: С 5,6; Н 7,4; N 4,7.

Пример 20. 1-Аллил-2,3-диметил-3-(-оксифенил ) гексагидро-/Я-азбпин.

1,5 г гидробромида 2,3-диметил-3-(л-оксифенил )гексагидро-/Я-азепина нагревают с обратной перегонкой с 2,8 г безводного карбоната кали  и 0,61 г 1-бром-2-.пропена в 75 мл пронанона-2 16 час. Реакционную смесь охлаждают , фильтруют и выпаривают до масла, которое раствор ют в пропаноле-2 и подкисл ют 50%-ной водной бромистоводородной кислотой . Повторным испарением с небольщими количествами пропанола-2 удал ют последние остатки воды и продукт кристаллизуют из пропанола-2 , 800 мг, т. пл. 212-214°С. Найдено, %: С 60,0; Н 7,95; N 4,0. CnHasNO.HBr.

Вычислено, %: С 59,9; Н 7,7; N 4,.1. Пример 21. 3-(л-А|цетоксифенил)-3-этилгексагидро-/Я-азепин .

1,5 г гидробромида азепина из примера 12 нагревают в закрытой трубке со смесью бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте (5 мл) и ацетилбромида (3 мл) 2 час при 00°С. Трубку охлаждают, реакционную массу выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении. 25 мл пропанола-2 снова добавл ют и также выпаривают при комнатной температуре. Остаток перекристаллизовывают из пропанола-2/эфира и получают 1,36 г не совсем белых игл, т. пл. 120-ili25°C. Про.дукт .перекристаллизовывают из пропанола-2/эфира и получают 725 мг указанного соединени , т. пл. 125-130°С (не просветл етс ).

Найдено, %: С 56,4; Н 7,1; N 4,0. CisHssNOa-HBr.

Вычислено, %: С 56,15; Н 7,1; N 4,1. Пример 22. 3-(ж-Ацетоксифенил)-1-ацетил-3-этилгексагидро-/Я-азепин .

Гидробромид азепина из примера 12 нагревают с обратной перегонкой 3 час с 5 мл аце13

тилбромида и бромистым ;водородом в уксусной кислоте (45%, 10 мл). Уксусную кислоту и ацетиЛбромид отгон ют в вакууме, их следы отгон ют при совместной перегонке с толуолом . После нерегонки остатка получают 0,47 г светло-желтой стекловидной массы, т. кип. 170-180°С/0,5 мм рт. ст.

Найдено, %: С 71,25; Н 8,4; N 4,6.

CisHasNOa

Вычислено, %: С 711,25; Н 8,31; N 4,6.

Пример 23. 3- (ж-Оксифенил) -З-изопропилгексагидро- Я-азепин .

A.37,8 г 2-(л4-метоксифенил)-3-метилбутиронитрила прикапывают к суспензии амида «атри  (4,6 г натри ) в 200 мл жидкого аммиака. После добавлени  реакционную смесь перемешивают три -30°С 0,5 час, а затем прикапывают 50,в г этил-4-йодбутирата в 150 мл эфира . Реакционную массу перемешивают 3 час и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают , как в примере 1А. После перегонки продукта получают 28,6 г этил-5-циан-5л«-метоксифенил-6-метилгептаноата , т. кип. 146-148°С/0,01 мм рт. ст.

Б. 24,8 г указанного эфира гидрируют в 250 мл циклоге-ксана в присутствии около 6 г никелевого катализатора, как в примере 2Б. После отгонки раст1ворител  получают 4,69 г белых кристаллов, т. пл. 146-148°С. В результате перекристаллизации из этилацетата образуютс  бесцветные иглы 6-(ж-метоксифенил )-6-метилгексагидро-2Н-азепинона-2, т. пл. 148-150°С.

Найдено, %: С 73,7; Н 9,0; N 5,2.

CieHasNOa.

Вычислено, %: С 73,36; Н 8,9; N 5,4.

B.6,8 г приведенного азепинона в 150 мл тетрагидрофурана восстанавливают 5 г алюмогидрида лити , как в примере 1В. .Продукт перегон ют и получают 6,1 г бесцветного масла , т. кип. ПО-212°С/0,01 мм рт. ст. Продукт можно перевести в гидробромид и перекристаллизовать из пропанона-2/эфира, т. пл. 170-17ГС.

Найдено, %: С 58,65; Н 8,0; N 4,3.

CieHasNO-HBr.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3.

Г. 2,5 г азепина из пункта В нагревают с о братиой перегонкой с 10 мл 50%-ной водной сол ной кислоты 1 час. Растворитель отгон ют в вакууме, следы воды удал ют азеотрсшной перегонкой .с пропанолом-2. Гидрохлорид указанного соединени  получают в виде бесцветных иголок, 2,08 г т. пл. 95-98°С из пропанола-2/эфира .

Найдено, %: С 67,4; Н 8,1; N 4,0.

C,5H23NO-HBr.

Вычислено, %: С 67,3; Н 7,7; N 4,5.

Пример 24. 3-(ж-Оксифенил)-1-метил-3изонропилгексагидро-/Я-азепин .

А. 3 г 3- (ж-метоксифенил) -З-изопропилгексагидро-УЯ-азепина подвергают взаимодействию с 3 мл 40%-ного водного формальдегида в присутствии 2,0 г 10%-ного паллади  на угле в 80 мл этанола в гидрогенизаторе Парра. Пос14

ле обработки продукт (3 г) примен ют в сыром виде дл  следующего опыта.

Б. 3 г сырого продукта нагревают с обратной перегонкой с 50%-ной водной бромистоводородной кислотой в течение I час. Растворитель отгон ют в вакууме, продукт раствор ют в воде и перевод т в свободное основание. После экстракции бензолом, сушки, отгонки растворител  получают 3 г фумарата названнего продукта, т. пл. 180-182°С.

Найдено, %: С 66,0; Н 8,3; N 3,8.

CieHasNO-CaHiOi.

Вычислено, %: С 66,1; Н 8,0; N 3,85.

Пример 25. 3-Бутил-3-(ж-оксифенил)гексагидро-/Я-азепи« .

1,6 г азепина из примера 9В нагревают с обратной перегонкой с 5 мл 60%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 1,5 час. Растворитель отгон ют до получени  масла в вакууме, продукт сушат повторной отгонкой с пропанолом-2. Получают 1,64 г гидробромида указанного соединени  в виде гигроскопичных игл ие совсем белого цвета, т. пл. 88-94°С.

Найдено, %: С 58,36; Н 8,2; N 4,0. С,бН2зНО-НВг.

Вычислено, %: С 68,7; Н 8,0; N 4,3.

Пример 26. 1-Аллил-3-этил-3-(лг-оксифенил )гексагидро-УЯ-азепин.

Смесь 3 г 3-этил-3-(л -оксифеннл)гексагидро-/Я-азепин-гидробромида , 1,2 г аллилбромида и 3,0 г карбоната кали  в 40 мл ацетона нагревают с обратной перегонкой 16 час. Избыток ацетона отгон ют в вакууме, добавл ют 1 мл уксусного ангидрида, нагревают 1 час при 100°С и подщелачивают раствором карбоната кали . Выпавшее масло экстрагируют эфиром, эфирную выт жку экстрагируют разбавленной сол ной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают и снова экстрагируют эфиром. Органические экстракты сущат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме, получают 2,6 г сырого аллильного производного.

Остаток раствор ют в минимальном количестве изопропанола и добавл ют 60%-ную бромистоводородную кислоту до слабокислой реакции раствора. Выпавшее коричневое масло кристаллизуют из смеси эфира и этанола, получают 1,66 г гидробромида указанного соединени , т. пл. 141-142°С. Найдено, 1%: С 60,1; Н 7,7; N 3,9.

CivHasNO-HBr.

Вычислено, %: С 60,16; Н 7,7; N 4,1.

Пример 27. 3-Этил-1-формил-3-(л-оксифенил )гексагидро-/Я-азепин.

Смесь 1,6 г 3-этил-3-(лг-оксифенил)гексагидро-/Я-азепина и 10 мл 96%-ной муравьиной кислоты нагревают при 160°С 16 час. После отгонки избытка .муравьиной кислоты в вакууме получают масл нистый остаток, который раствор ют в бензоле, промывают водой, разбавленным раствором карбоната натри  и водой, сушат над сульфатом магни , выпаривают , остаетс  1,2 г сырого продукта. В результате фракционной перегонки получают

15

0,6 г продукта, т. кип. 240-250°С/0,001 мм рт. ст.

Найдено, %: С 72,4; Н 8,65; N 5,6.

СшНмМОг.

Вычислено, %: С 72,8; Н 8,5; N 5,7.

Пример 28. 1-Карбэтокси-3-этил-3-(лг-оксифенил )гексагидро-/Я-азепин.

К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 4 г гидробромида 3-этил-3-(ж-оксифенил )гексагидро-/Я-азепина в 20 мл хлороформа добавл ют раствор 2,66 г триэтиламина в 10 мл хлороформа, а затем по капл м - раствор 1,44 г этилхлорформиата в 10 мл хлороформа . После перемешивани  в течение 2 час при температуре льда смеси дают сто ть еще 16 час при комнатной температуре. Добавл ют эфир дл  осаждени  смеси гидрохлорида триэтиламина и гидробромида триэтиламина , которую затем отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, сушат сульфатом магни , выпаривают в вакууме, остаточное красное масло подвергают дробной перегонке и получают 2,1 г названного соединени , т. кип. 172-180°С/0,001 мм ,рт. ст.

Найдено, %: С 70,3; Н 8,8; N 4,9.

CnHaiNOs.

Вычислено, %: С 70,35; П 8,3; N 4,8.

Пример 29. З-Этил-б-(-ж-метоксифенил) гексагидро-/Я-азепин.

Раствор 12,3 г 6-ЭТИЛ-6-(./w-метокскфенил) гексагидро-2Я-азбпинона-2 в 30 мл высушенного натрием бензола по капл м добавл ют к 56 мл бензольного раствора 40,34 г натрий-дигидро-бис- (2-метоксиэтокси) алюмината. Смесь нагревают с обратной перегонкой 5 час и полученный комплекс разлагают 2 н. раствором едкого натра. Органический слой отдел ют и экстрагируют разбавленной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают аммиачным раствором (0,880) и экстрагируют эфиром, который после сушки над сульфатом магни  отгон ют в вакууме и получают 7,0 г указанного соединени . Это соединение также получают восстановлением такого же 2Я-азепинона-2 алюмогидридом лити  по примеру 11.

Пример 30. б-Этил-б-(ж-метоксифенил)гекса1Гидро-2Я-азепинон-2 .

А. Смесь 16 г этил-5-циан-5-(.л4-метоксифенил )гептаноата, 11,9 мл концентрированной серной кислоты и 2 мг паллади  на угле в 125 мл метанола гидрируют при комнатной температуре «ри давлении 3,5 атм (50 фунт/ кв. дюйм) в гидрогенизаторе Парра. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом , фильтрат и промывную жидкость соедин ют и выпаривают в вакууме. Остаток подщелачивают аммиачным раствором (0,880), экстрагируют эфиром, сушат сульфатом магни , выпаривают и получают 15,2 г 5-аминометил-5- (л4-метоксифенил) гептаноата.

Б. Этот аминоэфир нагревают с обратной перегонкой в 200 мл толуола в течение 24 час, выделившийс  азеотроп этанол/толуол отдел ют .перегонкой в соответствующую колонку. Избыток толуола отгон ют в вакууме, остаток

16

кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т. кии. ), получают 8,05 г указанного соединени , т. пл. . Это соединение можно также получить одпостадийным восстановлением и циклизацией при высокой температуре без выделени  промежуточного аминометилового эфира в пункте А. Подробности одностадийного способа приведены в примере 11Б.

Пример 31. 3-(лг-Бензилоксифенил)-3этилгексагидро-/Я-азепин .

1 эквивалент фенола из примера 12 в сухом диметилформамиде добавл ют к 1 эквиваленту 50%-ной суспензии гидрида натри  в масле

в таком же растворителе. После прекращени  выделени  водорода ввод т 1 эквивалент бензилхлорида и раствор перемешивают при 5- 10°С и охлаждении. По окончании добавлени  продукт получают выливанием в воду, экстракцией бензолом и отгонкой продукта или превращением его в нужную соль.

Предмет изобретени 

Способ получени  гексагидро-/Я-азепиновых производных общей формулы

ur

где R - водород или низший алкил;

RI - водород, низший алкил, бензил, низший алканоил;

R2-низший алкил;

Rs - водород, низший алкил; алкенил, алкиНИЛ , циклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенетильна  группа, котора  может иметь заместитель в бензольном кольце, или |(3-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце,

или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

1CH,)N

NN

,

R2

где X-Y - N CHR или RsN-С-,

I I

О

УСНЬ-

или X-Y - RsN-СНг-,

Y-

Ri, R2 и Rs имеют указанные значени , подвергают восстановлению, например, литийалюминийгидридом с последующим выде17

лением целевого продукта в виде основани  или соли или переведением известными способами в соединени  формулы 1 с другими заместител ми R) и Кз.

Приоритеты но нризнакам: 16.08.68 при X-Y - RsN-С -и YСНг-

О

и У- 0;

или X-Y -

Ri - алкил или бензил; Ra - низший алкил,

18

R,i - водород, пизший алкил, алкеннл, алкипил , циклоиропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фепетильпа  группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, р-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце;

28.01.69 нри RI - низший алкил или алканонл; R - водород, низший алкил; Ra - алкоксикарбонил; X-У - N CHR и У- -СН2- или X-У - Rs-N-СНг- и У- С О.