SU253685A1 - Способ получения замещенных карбоксамидотиазолов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  замещенных карбоксамидотиазолов, обладающих фунгицидными свойствами, а также свойствами регул торов роста растений.

Предлагаетс  способ получени  замещенных карбоксамидотиазолов общей формулы

К- С-СНз II II/В,

Х-С C-C-N / IIНг

О О

де X R, замещенна 

незамещенна 

или аминогруппа,

водород, замещенна  или незамещенна  углеводородна  группа; Ra замещенна  или незамещенна  углеводородна  группа, содержаща  до 12 атомов углерода,

ли X -

замещенна  или незамещенна  углеводородна  алкильна  группа, содержаща  до 8 атомов углерода; RI водород , замещенна  или незамещенна  углеводородна  группа;

R2 арил , алкарил или галоидарил.

0 С-СНз

R,

г- cн-c-.N R,

где RJ и R2 имеют вышеуказанные значени , а Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или тиоамидом в воде или в среде органического растворител , получаемый продукт выдел ют в виде основани  или известными приемами перевод т в кислые аддитивные соли.

Углеводородные группы, приведенные выше, могут быть пр молинейными, разветвленными или циклическими, а также насыщенными или ненасыщенными, включа  как ароматическую , так и неароматическую ненасыщенность . Таким образом, углеводородна  группа может быть алкилом, арилом, аралкилом, алкарилом , циклоалкилом или алкенилом. Заместители в углеводородных группах, если они существуют, могут быть, например, одним или более галоидом, нитрогруипой, карбоксилом, простым или эфиром. Замещение

может быть также осуществлено с помощью

гетероатома, такого, как азот, кислород или

сера, например фурфурил, а-пиридил, бензогетероциклическое кольцо вместе с атомом азота. Примером такой груцпы  вл етс  морфолидогруппа . Одна или более углеводородных груцц могут образовывать дець со следующей карбоксамидотиазольной группой, образу  бис-соедицение.

Предпочтительными соединени ми ЯВЛЯЕОТс  те, у которых X представл ет собой NPbгруппу , а RI - водород, а также те у которых X представл ет собой алкильную или галоидалкильную груццу или аралкил; причем галоид - хлор или бром.

Пример I. 2-Амино-4-метил-5-карбоксанилидотиазол .

Метод А.

846 г (4 моль) а-хлорацетанилида, 310 г тиомочевнны и 1400 мл этанола смешивают при комнатной температуре. Вскоре начинаетс  экзотермическа  реакци , и растворение фактически завершаетс  за несколько минут. Реакционную колбу помещают затем на паровую баню и нагревают 15-20 мин. Осаждение хлоргидрата начинаетс  почти немедленно . Реакционную смесь охлаждают, и хлоргидрат отдел ют фильтрацией. Хлоргидрат раствор ют в теплой воде, фильтруют и подщелачивают гидроокисью аммони . Высадившеес  основание отфильтровывают и сушат. Сырой продукт (815 г, выход 87%) начинает плавитьс  при 211°С и расплавл етс  с разложением при . После перекристаллизации из этанола получают 692 г 2-амино-4-метил-5тиазолкарбоксанилида с началом плавлени  при или выше. Выход 74%. (Очищенное основание частично плавитс  при 222- 223° и затем вновь затвердевает. Разложение протекает медленно тогда, когда температура поднимаетс , и конечна  температура плавлени  мен етс ).

Метод Б.

Реакционную смесь из 528 г а-хлорацетоацетанилида (2,5 моль), 190 г (2,5 моль) тиомочевины и 1600 мл воды нагревают до 80- 90°С, пока не растворитс  твердый продукт (примерно 1 час. Гор чий раствор профильтровывают , и фильтрат подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони  (28- 30%-ной, 203 мл) и водой (300 мл). Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 526 г (90%) белого продукта с т. пл. 220-223°С.

Пример 2. 2-Амино-4-метил-5-ж-метилкарбоксанилидотиазол .

41 г хлори стото сульфурила добавл ют по порци м к смеси 57 г ацетоацет-лг-толуидииа, 46 г тиомочевины и 100 бензола. Дл  контролировани  реакции требуетс  охлаждение. После первоначальной реакции смесь нагревают 1 час на паровой бане и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Большую часть ее упаривают под вакуумом. Раствор, который получают путем обработки твердой массы гор чей водой, профильтровывают и

подщелачивают гидроокисью аммони . Высадившеес  основание собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола. Получают 33 е (45%) желтых кристаллов с т. пл. 189-191 и 193-194°С (двойна  температура плавлени ).

Пример 3. 2-Амино-4-метил-5-п-метилкарбоксанилидотиазол .

К 40 г перемешиваемой суспензии п-метилацетоацетанилида и200 мл бензола в течение 10 мин по капл м добавл ют 30 г хлористого сульфурила. Температуру поддерживают 20- 25°С с помощью охлаждени . Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем отгон ют растворитель в вакууме при температуре, не превышающей 50°С. К оставшемус  сырому а-хлорп-метилацетоацетанилиду добавл ют раствор

25 г тиомочевины в 50 г воды и 100 мл этанола . Смесь нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученный раствор подщелачивают водным раствором гидроокиси натри . Белый осадок отфильтровывают , промывают водой, бензолом и этанолом и сушат. Получают 40 г (78%) продукта с т. пл. 234-236°С; после перекристаллизации из этанола т. пл. 238-240°С.

Пример 4. 2-Амино-4-метил-5-о-хлоркарбоксанилидотиазол .

Раствор 33 г хлористого сульфурила в 50 мл бензола прибавл ют по капл м в колбу, содержащую 51 г о-хлорацетоацетанилида и

200 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем удал ют бензол под вакуумом . К остатку, который кристаллизуетс  при охлаждении, добавл ют 225 мл этанола и

20 г тиомочевины. После сильной экзотермической реакции смесь нагревают 10 мин на паровой бане. Смесь сырого хлоргидрата с водой обрабатывают водным аммиаком, чтобы выделить основание. Это основание перекристаллизовывают из этанола, в котором оно только слабо растворимо. Получают 55 г (86%) белых кристаллов с т. пл. 258-259 0 (с разложением).

Пример 5. 2-Амино-4-метил-5-К-этил-ометилкарбоксанилидотиазол .

К перемешиваемому раствору 50 г N-этило-метилацетоацетанилида в 100 мл бензола по капл м добавл ют 35 г хлористого сульфурила в течение 10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают 25-80°С с помощью охлаждени . Этот раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре на 2 час, а затем отгон ют растворитель в вакууме при

температуре, не превышающей 50°С. К оставшемус  сырому а-хлор-этил-о-метилацетоацетанилиду добавл ют раствор 30 г тиомочевины в 60 мл воды и 60 мл спирта. Смесь нагревают при кип чении с обратным холодильниный остаток подщелачивают разбавленным водным раствором гидроокиси натри . Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и бензолом и сушат. Получают 40 г (80%) продукта с т. пл. 210-213°С.

После перекристаллизации из бензола, содержащего небольшое количество метанола, образуютс  белые кристаллы с т. пл. 219- 222°С.

Пример 6. 2-Амино-4-метил-5-Ы-бензилкарбоксамидотиазол .

К суспензии 30 г N-бензилацетоацетамида в 100 мл бензола порци ми добавл ют 23 г хлористого сульфурила (избыток 11%) в течение 10 мин, поддержива  температуру 20- 25°С охлаждением. Полученный раствор оставл ют при комнатной температуре на 2 час, а затем удал ют растворитель в вакууме при температуре, не превышающей . К полученному сырому а-хлор-Ы-бензилацетоацетамиду добавл ют раствор 20 г тиомочевины в 50 мл воды и 50 мл спирта. Реакционную смесь нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 15 мин. Этанол отгон ют, а оставшийс  водный раствор подщелачивают гидроокисью натри . Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и бензолом и сушат. После кристаллизации из изопропанола получают 23 г (60%) белого твердого продукта с т. пл. 143-145°С.

Пример 7. 2-Амино-4-метил-5-К,К-диметилкарбоксамидотиазол .

К раствору 40 г Ы,Ы-диметилацетоацетамида в 100 мл бензола по капл м в течение 15 мин добавл ют 45 г хлористого сульфурила , поддержива  температуру реакционной массы 20-25°С охлаждением. Полученный раствор оставл ют при комнатной температуре на 3 час, а затем удал ют растворитель в вакууме при температуре, не превышающей 50°С. К оставшемус  сырому a-xлop-N,N-диметилацетоацетамиду прибавл ют раствор 30 г тиомочевины в 60 мл воды. Раствор нагревают на паровой бане в течение 10 мин.. После этого его обрабатывают избытком на-сыщенного водного расгвора бикарбоната натри . Белый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат. Получают 30 г (52%) продукта с т. пл. 220-225°С (с разложением ). После-перекристаллизации из изопропилового спирта т. пл. 236-238°С (с разложением ).

Пример 8. 2-Метиламино-4-метил-5-карбоксанилидотиазол .

Смесь 63,5 г а-хлорацетоацетанилида, 27 г метилмочевины и 150 мл 95%-ного этанола нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 2,5 час. Твердые продукты быстро раствор ютс  сразу же после нагревани , а затем образуетс  осадок. Реакционную смесь охлаждают, и твердый осадок отфильтровывают. Твердый продукт (хлоргидрат получаемого соединени ) раствор ют в теплой воде, раствор отфильтровывают, а

фильтрат подщелачивают при помощи гидроокиси аммони . Осажденное основание собирают фильтрованием, промывают водой и сушат . Получают 48 г (65%) продукта с т. пл. 222-224°С.

Пример 9. 2-Анилино-4-метил-5-карбоксанилидотиазол .

63,5 г а-хлорацетоацетанилида, 46 г фенилтиомочевины и 165 мл 95%-ного этанола нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 2,5 час. Образуетс  раствор. Из реакционной смеси не выдел етс  никакого осадка. После ее о.хлаждени  образуетс  кристаллический осадок, который  вл етс 

хлоргидратом. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают

73 г (78%) серо-белого твердого вещества с

т. пл. 189-19 PC.

В табл. 1 приведены другие 2-амино-4-метил-5-карбоксамидотиазолы , получаемые предлагаемым способом, общей формулы

N-rгт- Сг:

CONRjRj

Пример 11. 2,4-Диметил-5-карбоксанилидотиазол .

211,5 г (1 моль) а-хлорацетоацетанилида, 75 г (1 моль) тиоцетамида и 400 мл этанола

вместе нагревают при кип чении с обратным холодильником на паровой бане. Экзотермическа  реакци  начинаетс  с момента закицани  смеси. Реагенты переход т в раствор за несколько минут. Внешнее нагревание прекрашают до тех пор, пока не утихает экзотермическа  реакци , затем возобновл ют и продолжают примерно 1 час. После о.хлаждени  реакционной смеси образуетс  осадок хлоргидрата тиазола, который снова раствор ют

некоторым количеством разбавленной сол ной кислоты. Затем смесь нагревают. Пебольшие количества нерастворимого вещества удал ют фильтрованием раствора, а фильтрат подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммони . Осажденный тиазол собирают

фильтрованием, дважды промывают холодным

водно-этанольным раствором (1:1) и сушат.

Получают 175 г (75%) тиазола с т. пл.

138-140,5°С.

Пример 12. 2,4-Диметил-5- (о-метоксикарбоксанилидо )тиазол.

Раствор 27 г (0,2 моль) хлористого сульфурила в 50 мл бензола, прибавл ют по порци м к 41,4 г (0,2 моль) ацетоацет-о-анизида

в 100 мл бензола. Смесь оставл ют на 1 час при комнатной температуре, затем упаривают растворите чь под уменьшенным давлением. К остатку прибавл ют 120 мл этанола и 16 г (0,21 моль) тиоацетамида. Полученную смесь

нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 30 мин. Примерно через 10 мин образуетс  осадок. Реакционную смесь охлаждают, а осадок отфильтровывают и раствор ют в теплой, очень разбавленной сол Таблица I

Продолжение

ной кислоты разбавл ют 750 мл воды). Раствор фильтруют, и фильтрат подщелачивают гидроокисью аммони . Высадившийс  тиазол собирают фильтрованием, промывают водой и

небольшим количеством холодного этанола и сушат. Получают 33 г (63%) продукта с т. пл. 98,5-101,5°С.

В табл. 2 приведены другие 2-алкил-4-меТаблица 2

тил-5-карбоксанилидотиазолы, получаемые предлагаемым способом, формулы

ГТ

X -IL. CONF,(AJ-) s

Пример 14. 2,4-Диметил-5-карбоксанилидотиазол .

177 г (1,0 моль) ацетоацетанилида и 1 л толуола помещают в трехлитровую колбу, снабжеиную холодильником, капельной воронкой и эффективной мешалкой. К перемешиваемой смеси добавл ют в течение 15-20 мин 137 г (1,01 моль) хлористого сульфурпла. Смесь перемешивают в течение 30-60 мин, и затем через нее пропускают слабый ток азота или воздуха в течение 1 час 12 мин - 2 час дл  удалени  хлористого водорода и двуокиси серы . К смеси прибавл ют 75 г (1,0 моль) тиоацетамида и затем нагревают при энергичном перемешивании до 70-75°С в течение примерно 15-20 мин. Как только температура поднимаетс , суспендированное твердое вещество превращаетс  в в зкую жидкость, котора  оседает на стенки колбы. Нагревание прекращают , как только температура реакционной смеси достигает 75°С, однако она увеличиваетс  до 80-85°С, так как идет экзотермическа  реакци . жидкость кристаллизуют в течение нескольких минут. После перемешивани  в течение 20-30 мин реакционную смесь охлаждают. Как только температура снижаетс  до 50°С или ниже, к массе прибавл ют разбавленную сол ную кислоту (75 мл концентрированной сол ной кислоты разбавл ют 1500 мл дистиллированной воды). Смесь перемешивают несколько минут, чтобы растворить твердый хлоргидрат тиазола. Затем раздел ют слои. Водный слой фильтруют и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммони . Высадившийс  тиазол собирают фильтрованием, промывают дистиллированной водой и сушат. Получают 181 г (78%) продукта с т. пл. 139,5°С. Дополнительные 15 г менее чистого продукта получают

путем экстракции толуольното сло  два или более раза разбавленной сол ной кислотой (50 мл концентрированной сол ной кислоты разбавл ют до 500 мл дистиллированной водой каждый раз). Общий выход продукта 84,5%.

Предмет изобретени 

Способ получени  замещенных карбоксамидотиазолов общей формулы

N-C-СНз II II/R,

Х-С C-C-NC

V , «

замещенна  или

незамещенна 

аминогруппа,

водород, замещенна  или незамещенна  углеводородна  группа; замещенна  или незамещенна  углеводородна  группа, содержаща  до 12 атомов углерода, или

замещенна  или незамещенна  алкильна  группа, содержаща  до 8 атомов углерода;

водород, замещенна  или незамещенна  углеводородна  группа, арил, алкарил или галоидарил,

ийс  тем, что а-галоидацетоацетаей формулы.

)С-СН,

R,

Z-CH-C-N II О

где RI и Rs имеют вышеуказанные значени , а Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или тиоамидом в воде или в среде органическото растворител , полученный при этом продукт выдел ют в виде основани  или известными приемами перевод т в кислые аддитивные соли.