SU1766910A1 - Литиева соль N- @ -изобутоксибензоил- @ -аминомасл ной кислоты, обладающа активностью улучшать микроциркул цию мозга - Google Patents

Abstract

Литиева  соль N-n-изобутоксибензоил-у- аминомасл ной кислоты, обладающа  способностью улучшать микроциркул цию мозга. Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретени : продукт - литиева  соль N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасл ной кислоты, (СНз)2 СНСН2 0-CeH4-C(0)N Н(СН2)зС (0) OLJ, БФ Ci5H2o04NLi, выход 81,4%, т. пл. 236-237°С. Реагент 1: хлоран- гидрид п-изобутокси5ензойной кислоты. Реагент 2: у-аминомасл на  кислота с получением N-n-изобутоксибензоил-у-амино- масл ной кислоты, которую обрабатывают гидроксидом лити . Услови  реакции: 0- 5°С, абс. бензол. 1 табл.

Description

Изобретение относитс  к производным аминокислот, а именно к литиевой соли N-n- изобутоксибензоил-у-аминомасл ной кислоты формулы

О .О

(cHj CH-cHj-ox c-NH-fa j-c-oU

улучшающей микроциркул цию мозга, что предполагает возможность использовани  в медицине.

Аналогом по биологическому действию  вл етс  производное у-аминомасл ной

50С1,(У1)

)-СООН

одным и N-n- й кисО

c-oU

га, что вани 

ствию л ной

50С1,(У1), обе. бензол

кислоты - пирацетам, широко используемый з медицинской практике 1.

Цель изобретени  - изыскание нового соединени , улучшающего микроциркул цию мозга.

Цель достигаетс  литиевой солью N-n- изобутоксибензоил-у-аминомасл ной кислоты (I), которую получают взаимодействием хлорангидрида р-изобутоксибензойной кислоты (IV) с у-аминомасл ной кислоты (III) с последующим взаимодействием N-n-изобу- токсибензоил-у-аминомасл ной кислоты (II) с гидроксидом лити  по следующей схеме:

)-С-С1 xl

о о

ю

о

J

NH2(CH)sCOOH(ilO,NQOH/- u ОН

,,н3о § -с-ын(сн2)з-соон 2H30C H90@-C-NH (CH2 3-COOLt (I)

Хлорангидрид п-изобутоксибензойной кислоты (IV) получают взаимодействием п- изобутоксибензойной кислоты (V) с хлористым тионилом (VI)

Литиева  соль N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасл ной кислоты представл ет собой белое кристаллическое вещество без за паха, растворимое в воде, диметилсуль- фоксиде, трудно - в спирте, нерастворимое в эфире.-

Пример 1. Хлоран гидрид n-изобуток- сибензойной кислоты (IV), К охлажденной до О (-5°С) смеси 38,84 г (0,2 моль) п-изобутоксибензойной кислоты в 150 мл абсолютного бензола прикапывают 23,6 г (0,2 моль) хло- ристого тионила. Через 1 ч реакционную смесь нагревают в течение 8-10 ч, после чего бензол упаривают. К остатку добавл ют абсолютный бензол и заново упаривают, Процесс повтор ют трижды, остаток пере- гон ют при 155-158°С/3 мм рт. ст. Выход 32,5 г (76,6).

Найдено, %: С 62,00; Н 6,36; С 11,70.

СпЖзОа

Вычислено, %: С 62,12; Н 6,11; С 11,96.

Пример 2. N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасл на  кислота (II). К охлажденной до О (-5°С) смеси 5,15 г(0,05 моль) у-ами- номасл ной кислоты и 50 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натри  при перемеши- вании в течение 20-30 мин прибавл ют 20 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натри  и 10,63 г (0,05 моль) хлорангидрида п-изобутоксибензойной кислоты (IV), поддержива  рН среды 8,5-9. Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром, водный слой подкисл ют до рН 3-4

Выпавший белый осадок отфильтровывают , промывают водой, перекристаллизо- вывают из смеси этанол-вода. Выход 10,23 г (73,3%), т. пл. 110-111°С, Rf 0,39 (пропа- -нол-вода, 7:3).

Найдено, %: С 64,00; Н 7,60; N 5,56.

CisH2i04N

Вычислено, %: С 64,49; Н 7,57; N 5,00.

ИК-спектр, v, 1700,1710(СО карб.); 1640 (СО N Н); 1610 (аром.); 3280 (NH); спектр ПМР (ДМСО, de, 5, м.д.: 8,15-6,85 (5Н, М, Ar, NH); 3,85 (2Н, м, СН2); 3,42 (2Н, М, СН2); 2,39 (2Н, М, СНа-С- ); 2,24-1,45 (ЗН, М, СН+-С-СН2-С); 1,, М (СНз)2-С-.

Пример 3. Литиевую соль N-n-изобу- токсибензоил-у-аминомасл ной кислоты (I). К смеси 2,79 г (0,01 моль) N-n-изобутокси- бензоил-у-аминомасл ной кислоты в 20 мл спирта прикапывают 10%-ный раствор гидроокиси лити  до рН 8,5-9. К прозрачному раствору добавл ют 150 мл ацетона и отфильтровывают выпавший белый осадок, промывают 50 мл ацетона.

Выход 2,31 г (81,4%), т. пл. 236-237°С, Rf 0,43 (пропанол-вода, 7:3).

Найдено. %: С 63,15; Н 6,83; N 5,39.

CisH2o04NLi

Вычислено, %: С 63,15; Н 7,06; N 4,90.

ИК-спектр, v, 1640(СО карб.), 1605 (аром.); 1550 (СО NH), 3220, 3420, 3520 (NH), Спектр ПМР (D20), б , м.д.: 7,91-6,66 (4Н, М, Аг); 3,69 (2Н, М, ОСН2); 2,33 (2Н, М, СН2С-); 2,8-1-1,50 (ЗН, М, СН+С-СН2, -С); 0,, М (СН3)2С-.

Способность предлагаемого биологически активного химического соединени  - литиевой соли N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасл ной кислоты воздействовать на микроциркул цию мозга, а также его кар- диотоническа  способность, апробированна  в услови х лаборатории фармакологии и патофизиологии, отражены в следующих примерах.

Пример 4. Вли ние предлагаемого соединени  на микроциркул цию головного мозга,

Изучение морфофункционального состо ни  капилл рной сети головного мозга осуществл етс  при помощи безыньекцион- ного кальций-аденозинтрифосфатазного метода вы влени  микроциркул горного русла, дл  чего 25 белым крысам ь течение 5 дней внутримышечно ввод т изучаемые вещества. После забивки животных готов т срезы мозговой ткани, специально обрабатываемые по указанному методу.

Измерение диаметра капилл ров провод т при помощи микрометра МОВ-1-15 и высчитывают количество резко суженных (РСК) и нефункционирующих капилл ров в 100 пол х зрени . Величину диаметра капилл ров выражают в микрометрах (мкм, об. 15, ок. 40).

В таблице приведены данные состо ни  капилл рной сети в контрольных экспериментах: без использование лекарственных веществ; при введении предлагаемого соединени , а также результаты их сопоставлени  с вли нием известного производного ГАМ К, используемого дл  улучшени  капилл рного кровообраи1ени  в клинике - пирацетама.

Предлагаемое соединение уже в дозе 5 мг/кг вызывает отчетливое расширение среднего диаметра капилл ров, превосход щее по активности эффекты пирацетама На фоне расширени  капилл ров значительно уменьшаетс  количество резко суженных капилл ров не только по сравнению с контролем, но и по сравнению с пирацетамом , что свидетельствует о высокой вазоак- тивности нового производного ГАМК - литиевой соли N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасл ной кислоты.

Пример 5. На восьми изолированных по Штраубу сердцах л гушек определ етс  кардиотоническое действие препарата - пр мое действие на амплитуду сокращений сердца и изменение чувствительности холи- норецепторов в ответ на реакцию ацетилхо- лина.

Изучаютс  концентрации 1 г/мл предлагаемого соединени . В концентраци х 1 г/мл амплитуда сокращений сердца почти не измен етс  при 5-6-минутном контакте. При повышении концентрации до 1 г/мл амплитуда отчетливо увеличиваетс  на 25 ± 0,4%. Однако наибольших величин амплитуда сокращений достигает при применении концентраций 1 1,81 ±3 %. Даже 1%-на  концентраци  препарата не угнетает сердечных сокращений, свидетельству  об отсутствии у него кардиотоксичности,

Пример 6. Антиаритмическое действие предлагаемого соединени  изучаетс  на модел х аконитиновой аритмии в опытах на восьми наркотизированных крысах и на трех наркотизированных кошках при электрическом раздражении предсердий и желудочков .

Препараты ввод т внутривенно в различных дозах в бедренную вену.

Аконитинова  аритми  наступает при введении его в дозе 40 мкм/кг, и без применени  антиаритмических веществ животные погибают.

В услови х искусственного дыхани  накладывают раздражающие электроды на предсерди  и желудочки и определ ют порог трепетани  предсердий и фибрилл ции желудочков. После введени  определенных доз изучаемых веществ вновь определ ют изменение порога и определ ют процент антиаритмического действи .

Введение предлагаемого соединени  в дозах 1-5 мг/кг не вли ет на порог раздражени  предсердий и желудочков. В дозе 10 мг/кг незначительно повышаетс  порог раздражени  желудочков (всего на 1,5%),

что нельз  рассматривать как отчетливый антиаритмический эффект.

На модели аконитиновой аритмии препарат в дозе 10 мг/кг отчетливо устран ет

вызванные нарушени  ритма. В некоторых экспериментах аритми  вновь возникает, но процент погибших животных значительно ниже контрольных. Аналогичные эксперименты , проведенные с пирацетамом, не

вы вл ют антиаритмического действи  ни на модели электрического раздражени , ни при аконитиновой аритмии. В про влении и кардиотонического, и антиаритмического действи  заключаетс  особенность фармакодинамики нового синтетического производного у-аминомасл ной кислоты.

Пример 7. На 60 белых мышах обоего пола массой 18-22 г изучаетс  остра  токсичность предлагаемого препарата при

внутрибрюшинном введении различных доз. Определ етс  процент погибших животных через 24 ч и путем статистической обработки ЛДБО. т.е. доза, вызывающа  гибель 50% животных. Результаты показали, что

такой дозой препарата ЛДзо  вл етс  523 мг/кг. Соответственно токсичность пираце- тама равн етс  2897 мг/кг.

Предлагаемое соединение - питаева  соль N-n-изобутоксибензоил-у-аминомасл ной кислоты обладает выраженной вазоак- тивностью в отношении кровоснабжени  головного мозга, расшир ет диаметр сосудов и увеличивает число функционирующих капилл ров, превосходит пирацетам - известное производное ГАМК.

Предлагаемое соединение в отличие от других производных ГАМ К оказывает также определенный кардиотонический эффект и устран ет аритмию сердца.

Таким образом, создаетс  возможность

Claims (1)

1. получени  нового эффективного препарата. Формула изобретени  Литиева  соль М-п-изобутоксибензоил- у-аминомасл ной кислоты

   (CHj)2Ch-CH2-0)-C-NH-(CH2)3-C-OLi

   обладающа  активностью улучшать микро- 50 циркул цию мозга.