SU1468412A3 - Способ получени алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  С ,4 Ялкиловых или бензилового зфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1- -ил-уксусной кислоты - полупрод тчтов дл  синтеза активного вещества - 4- -окси-2-оксипирролин-1-ил-ацетамгода, действующего на функции головного мозга. Цель изобретени  - создание нового полупродукта указанного класса . Синтез ведут реакцией метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты с триалкиловым эфиром ортомура- вьиной кислоты с последующей обработкой полученного продукта сначала 10-20%-ным водным аммиаком при 60- 80°С, а затем С, -алкиловым или бензиловым эфиром 2-бром-уксз сной кислоты в присутствии гидррща гделоч- ного металла при 0-50°С, Эти услови  обеспечивают высокий выход целевого продукта (до 92%). I табл. «э Г WBC

Description

1

Изобретение относитс  к области получени  новых производных 3-пирро- ЛИН-2-ОН- -ш1-уксусной кислоты, а именно алкиловых эфиров 4-алкокси- -З-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты общей формулы

R,0

та.

N о I

СН2С00112

где R - С,-С -алкил; R - ал- кил или бензил, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе 4-окси-2-оксипирролин-1-ил-ацетамида , действующего на функции головного мозга.

Цель изобретени  - разработка на основе известньгх приемов способа получени  новых промежуточных соединений , позвол ющих достаточно просто получить продукт, обладающий ценным фармакологическим свойством.

Пример I .

А. Получение метилового эфира

4-хлор-3-метокси-2Е-бутеновой кисло ты.

31,0 г (0,2 моль) метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты смешивают с 106,0 (1,0 моль) триметило- вого эфира ортомуравьиной кислоты. В, атмосфере аргона с-перемещиванием добавл ют 30,0 г ионообменной смолы

ssl.

Амберлита 15, Реакционна  температура поднимаетс  (40 С) с бурным выделением газа. Смесь перемешивают в течение 5 ч, после чего тонкослойна  хроматограмма показывает отсутствие исходного вещества. Затем фильтрацие отдел ют массу от ионообменной смолы и перегон ют ее в вакууме водоструйного насоса. К дистилл ту добавл ют 1,0 г моногидрата р-толуолсульфокис- лоты и медленно нагревают до 150 С с отгонкой метанола. Реакционнуюмассу затем перегон ют под вакуумом водоструйного насоса,

Получают 24,7 г бесцветной жидкости с т.кип, 93 С.

ЯМР-спектр (CDC1,) S г 5,16 (с, 1Н)| 4,67 (с, 2Н)5 3,73 (с, бН).

Вькод 75%,

Б. Получение -4-метокси-3 пирро- лин-2-она.

К 32,9 г (0,2 моль) метилового эфира 4 хлор-3-метокси-2Е 6утековой кислоты добавл ют 82,0 г (1,2 моль) 25%-ного водного раствора Шд к с интенсивным перемешиванием нагревают до 80°С. Массу перемешивают еще 1 ч, после чего ей дают остыть до комнатной температуры. Водный раствор экст рагируют 4 раза метиленхлоридом (по мл). После высушивани  органической фазы сульфатом натри  отфильтровывают и упаривают. Остаток в гор чем состо нии перекристаллизовывают из 120,, О мл толуола.

Получают 1659 г белого кристаллического продукта с т.пл, 132-133 С.

ЯМР-спектр (CDClj)S г 6,92 (широкий с, 1Н); 5,07 (с, 1Ы); 3,93 ( с, 2Н); 3,82 (с, ЗН).

Выход 74,8%.

В. Получение этилового эфира 4- -метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-згксус- ной кислоты.

11,3 г (0,1 моль) 4-метокси-З- -пирролин-2-она и 2,2 г (О,137 моль) этилового эфира бром-уксусной кислоты (95%-ной) взвешивают в 150,0 мл ацетонитрила, При 0°С к взвеси добавл ют 4,1 г- (0,137 моль) 80%-ного гидрида натри . Затем реакционному раствору дают нагретьс  до комнатной температуры, после чего его перемешивают 90 мин. После упаривани  растворител  взвешивают остаток в 150,0 мл лед ной воды и взвесь 4 раза экстрагируют метИленхлор дом (по 400,0 мл). После обычной п ереработки

o

0

5 0

о

5

0

5

к указанному остатку добавл ют 100,0 мл петролейного эфира (50-70 С) и смесь в течение ночи хран т в холодильнике . Выкристаллизовавшийс  продукт собирают на нутче и высушивают под высоким вакуумом. Получают 19,6 г желтоватого продукта с т.пл. 55-58°С.

Выход 98,5%.

ЯМР-спектр (CDCl) 5 : 5,11 (с, 1Н); 4,69 (KB, I 7,0 Гц, 2Н); ii,66 (с, 2Н); 3,99 (3, 2Н)| 3,83 (с, ЗН); 1,28 (т, I 7,0 Гц, ЗН),

Масс-спектр (70 эв) m/z 199 (М , 25); 126 (100),

Пример 2,

А, Получение 4-метокси-З-пирро- лин-2-она.

Раствор 63,3 г (0,409 моль) метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты оклаждают до , Затем в течение 10 мин к нему добавл ют 2,0 г (0,02 моль) концентрированной серной кислоты. Потом массу перемешивают 5 ч при комнатной теьшературе, после чего отгон ют летучие продукты под вакуумом 25 мбар. Остаток нагревают 2,5 ч при 125°С и 100 мбар. За это врем  отгон етс  1055 г метанола. Остаток в течение 1,75 ч при 64-68 С по капл м добавл ют к раствору 145,6 г (17%-ного) концентрированно- го раствора Nll в 83,7 г лед ной воды.

По завершении добавлени  реакционный раствор перемешивают 45 мин при 65 С. Затем, его охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют непрерывно (12 ч),300 мл метиленхло- рида. Метиленхлоридньш раствор высушивают сульфатом натри  и отфильтровывают . После вЬ(Шаривани  раствора под вакуумом перекристаллизовывают кристаллический остаток на 150 мл толуола в гор чем состо нии.

Получают 40,8 г белого кристаллического продукта с т.пл, 130-132°С (содержание (ГХ) 99,0%). Это соответствует выходу 87,4%.

Б, Получение этилового эфира 4- -метокси-3-пирролин-2 Он-1-ил-уксусной кислоты.

4, 27 г 4 -метокси-3-пирролин-2-она и 8,30 г зтилового афира бром-уксусной кислоты раствор ют в 50 мл диме- тилформамида, При 0°С в течение 20 мин с хорошим перемешиванием и в атмосфере аргона к раствору трем 

51

порци ми добавл ют 1,41 г гидрида натри .

После реакционного периода в 90 мин при О С к массе добавл ют раз бавленную сол ную кислоту до установлени  нейтральной реакции. Затем упаривают растворитель под вакуумом. Остаток раствор ют в 50 мл лед ной воды и экстрагируют 2 раза метилен- хлоридом (по 50 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натри  и упаривают в ротационном испарителе под вакуумом. Остаток медленно выкристаллизовываетс  при комнатной тe fflёpaтype. Получают 8,0 г продукта с т.пл. 54-55 .С с содержанием согласно ГХ 90,8%. Это соответствует 7, 26 г 100%-ного продукта и вькоду 97,4%.

Пример 3. Получение метило- вого эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он- -1-ил-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, исход  из 4-метокси-3-пирролин-2-она и метилового эфира бром-уксусной кислоты в диметилформамиде, получают с гидридом натри  при О С метиловый эфир 4-мет- окси- 3-пирролин-2-он-1 -ил-уксусной кислоты с выходом 92% и т.пл. 104106°С .

Пример 4. Получение бензилового эфира 4-метокси-3-г1ирролин-2-он- -1-ил-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, исход  из бензилового эфира бром-уксусной кислоты в ацетонитриле, получают с гидридом натри  при О С бензиловьй эфир 4-метокси-3-пирролин-2-он-I-ил-уксусной кислоты с выходох 95% и т.пл.129- 30°С.

Пример 5. Аналогично примеру 2Aj использу  вместо триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты тримети- ловый эфир ортомуравьиной кислоты.

126

получают 4-этокси 3-пнррол1Гь-2-о1 с выходом 77%, т.пл. 51-152 С.

н-ЯМР-спектр (CDCl,, 300 МГц) S: 6,64 (бр.с, Н) 5,04 (с, Ш) ; 4,03 (KB, 2Н); 3,92 (с, 2Н); 1,41 (т, ЗН).

Пример 6. Аналогично npin-seРУ 2Б, однако, с Н--буТКЛОВЬМ Эфгфом

бром-уксусной кислоты получают и-бу- тиловый эфир 4-метокси-З-пирролик-- -2-он-1 -ил- п сусной кислоты,

Выход 91,7%,

Т.пл. 25°С, т,кнг1, 135-i38°C.

В таблице приведены другие, параметры , по;7ученные при проведенн:-т опытов аналогично примерам 2А,и 6, Формула и э о б р е т е н .4  

Способ получени  алкиловых эфирон 4-алкокси-3-пирролиг1-2-он 1 -пл-ук- сусной кислоты ,ей фсрмуль

Г 1-У Г

№tea

где R. - С -С -алккЛз

R - С -С -алкил или бензил,

о т л ii ч а ю п к и с   тем, что метиловый эфир 4-хлораце7 -уксусной кислоты подвергают взаимодействию в кислой среде с (С,-С -тркалкнловум эфиром ортомуравьккой кисло в, полученный при этом метнлозый эфкр 4-хлсф-З- (С -Со )-апкокси--2Е-бутено- вой кислоты обрабатывают при 60- 80°С 10-20%-ным водным раствором аммиака, с получением 4-(,2)-алк

окси-З-пирролин-2-сна, а затем ( С4)лкиловым или бензилоБЫЬ эфиром 2-бром-уксусной кислоты лри 0-50 С в присутствии гидрида щелочного металла .

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения алкиловых эфиров

   4-алкокси~3-пирролин-2-он-ΐ-ил-уксусной кислоты общей формулы-

   CHgCOOKg где ~ С_{-с_г-алкил;

   R - Щ-С^-алкил или бензил, о т л ι·; ч а ю щ и й с я тег-i, что метиловый эфир 4-хлорацет-уксусной кислоты подвергают взаимодействию в кислой среде с (С, -С₂)~триалкнловщм эфиром ортомуравьиной кислоты, полученный при этом метиловый эфир 4-хлор-З- (С-! -С ₂)-алкокси-2Е-бутенозой кислоты обрабатывают при 6080° С 10-2.0%-ным водным раствором аммиака, с получением 4-(С₄~С₂)-алк~ окси-3-пирролин-2-сна, а затем (ЩС₄/алкиловым или бензиловым эфиром 2-бром-уксусной кислоты яри Q-SO^C в присутствии гидрида щелочного металла.

   При- мер Взаимодействие с аммиаком Взаимодействие с эфиром бром-уксусной кислоты при температуре, °C Гидрид щелочного металла Выход в последи стадии, % Концентрация , % Температура, °C 7 10 60 20 NaH 88, 1 8 20 80 0 КН 91,9 9 17 65 50 NaH 92,4