[go: up one dir, main page]

SU1340593A3 - Способ получени производных @ @ 19-норстероидов - Google Patents

Способ получени производных @ @ 19-норстероидов Download PDF

Info

Publication number
SU1340593A3
SU1340593A3 SU833561503A SU3561503A SU1340593A3 SU 1340593 A3 SU1340593 A3 SU 1340593A3 SU 833561503 A SU833561503 A SU 833561503A SU 3561503 A SU3561503 A SU 3561503A SU 1340593 A3 SU1340593 A3 SU 1340593A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
prop
estr
oxy
diol
phenyl
Prior art date
Application number
SU833561503A
Other languages
English (en)
Inventor
Фильбер Даниель
Жорж Тетш Жан
Костерус Жермен
Дерае Роже
Original Assignee
Руссель Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1340593A3 publication Critical patent/SU1340593A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к производным стероидов, в частности к - -19-норстероидам (НС) общей формулы. Pl-CH-CH2-CRi-СКзС- К С 7 СН-СН-СНг СН- R 5 снгСНг-с...А снг х-с-сн- с-сНг , где к -галоидэамещенный тиенил, или фенил, не-или замещенный галоидом, низшим алкилом, алкилтиогруппой, котора  может быть окислена в сульфоне, низшей алкокси- или феноксигруппой; R - СН,; Rj - ОН; R - низший ал- кинил; Rj - И или d -CH, X С О или -NHOH; А и В вместе - двойна  св зь или эпоксидгруппа между углеро- дами 9 и 10, обладающим антиглюкокор- тикоидньм действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение НС ведут дегидратацией соответствующего 9, Ю-дегидро- производного соединени  (с X- , котора  защищена 3,3-зтилен-бис(окси) группой или диметилкеталем) с помощью сульфоновой смолы в кислой форме с образованием , 4,9 диен-3-она. При необходимости ведут окисление органической надкислотой дл  получени  9, Ю-эпоксипроизводньпс, когда R - фенил, замещенный низшей алкилтиогруппой , то получают 11-фенилзамещенные низшей апкилсульфонилгруппой.Дл  введени  X - NH-OH 4-, 6 диен-3-оны обрабатывают гидроксиламином. Новые НС обладают большим антиглюкокорти- коидным действием, чем известные -эстрадиены, 4 табл. СУ) со о ел со 00 ы

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных стероидов , именно производных Л -19-нор- стероидов общей формулы
(I)
20
25
де R, - галогензамещенный тиенил,
или фенил, замещенный галогеном , низшей алкильной группой , низшей алкилтиогруп- 15 пой, котора  может быть окислена в виде сульфона, фенильной группой, низшей алкокси- или феноксигруппой; Rj - метильна  группа; RJ - гидроксильна  группа R4 - низший алкинил, RJ - водород или 0 -метильна 
группаJ
X - кето- или гидроксиимино- , группа J
А В - двойна  св зь или эпокси- группа между углеродами 9 и 10,
обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени  - получение новых производных стероидов, обладающих преимуществами в, фармакологическом отношении перед известными стероидами -ц подобного действи .
Пример 1. 3,3-Этилен бис(ок- си) 17(-(проп-1-инил) (2 -тиенил) эстр 9-ен Зо, 17/ 1-диол.
g
30
При -25 Сив атмосфере азота вво- д т 0,82 г хлористой меди в 162 см бромистого тиенил магни  в тетрагид- рофуране (1,05 М/1), Перемешивают в течение 15 мин и капл  по капле ввод т так, чтобы температура не поднималась выше , раствор 15 г 3,3- -этилен бис(окси)5о/, 10о -эпокси Мd- -(проп-1-инил)эстр 9(11)-ен 17/5-ола в 80 см тетрагидрофурана. Оставл ют в атмосфере азота, перемешив ают в течение 1 ч при -25 С, а затем 2 ч при , Затем выливают в лед ной водный раствор хлористого аммони . Перемешивают, экстрагируют эфиром, промывают водой органический слой, сушат ико нцентрируют под уменьшенным давлением, получают 18,8 г сырого продукта. Очищают, хроматографиру  на двуокиси кремни  (элюант: хлоро
0
5
5
ц
форм - этиловый эфир уксусной кислоты 9-1), и выдел ют 9,85 г продукта, т.пл. 250 С.
Приготовление исходного продукта 3,3-этилен бис(окси) Зс/, 10о(-эпокси 17о( -(проп-1-инил)эстр 9(11)-ен 17/3- -ола получают следующим способом.
а) 3,3-бис-Метокси 17 о/-(проп-1- -инил)эстр 5(10) 9( 11)диен-17/з-ол. в/) Пропинмагнийбромид: В атмосфере азота ввод т 350 см раствора этилмагнийбромида в тетра- гидрофуране (1,1 М/1). Охлаждают до и пропускают пропин в течение 2 ч, выдержива  температуру при 10°С на лед ной бане. Дают температуре подн тьс  до 20 С, продолжа  пропускание пропина. ) Конденсаци :
В предыдущий раствор ввод т при г20 С в течение 50 мин раствор 50 г 3,3-бис-метоксизстра 5 (10) 9 (11)- -диен 17-она в 240 см тетрагидрофурана и 2 капли триэтиламина, перемешивают 75 мин, а затем выливают в лед ной водный раствор хлористого аммони .
Перемешивают 15 мин, а затем экстрагируют эфиром и промывают насьш1;ен- ным раствором б1жарбоната натри  в воде, содержащей 2 капли пиридина. Сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и полз/ чают 62,4 г сырого продукта, 974 мг этого продукта хрома- тографируют на двуокиси кремни  элюант: этиловый эфир - петролейный эфир (т.кип. 60-80°С) 3-1, получают 744мг очищенного продукта, который пере- кристаллизовьюают в гор чем виде в смеси, содержащей 5,5 см изопропило- -вого эфира, 0,4 см хлористого метилена и следы пиридина. Отфильтровывают , концентрируют,,затравл ют крис- g таллизацию, отсасывают, промывают
изопропиловым эфиром, сушат и получа- : ют 444 мг продукта (чистого), т.пл. 138 С.
б) 3,3-Этилеи -бис(окси) 17с5(-(проп- -1-инил)эстр 5 (10) 9 (11)-диен 17/j- -ол.
В атмосфере азота ввод т 88,5 г полученного продукта fe пункте а в 442,5 см гликол . При перемешивании и в атмосфере азота нагревают при 60 С
0
0
0
iS
и ввод т 4,425 г хлоргидрата пиридина. Перемешивают еще 15 мин при , а затем охлаждают до 20°С, при охлаждении (при 40°С) прибавл ют 17,7 см
триэтиламина. При суспензию выливают в 3 л лед ной воды. Оставл ют 1 ч при О с, а затем отсасывают, промывают водой, сушат и получают 75,4 г продукта, т.пл. ISS-lAO C.
в) 3,3-Этилен бис(окси)5о(, Юс/-эпокси 17о(-(проп-1-инил)эстр 9 (11)- -ен 17э-ол:
30 г полученного в пункте 6 продукта охлаждают до в 150 см хлористого метилена, содержащего 2 капли пиридина, прибавл ют 1,8 см полутор3 ,3-бис-Метокси 5 с, 10о(-эпокси
ной гидроокиси гексафторацетона, капл  по капле прибавл ют 4,35 CM IS17о(-(проп-1-инил)эстр 9 (11)-ен Mjb
85%-ной перекиси водорода, перемеши--ол получают следующим способом, вают при 0°С в течение 72 ч, затем 62,4 г полученного в примере 1
выливают в смесь 250 г льда в 500 ,3-бис-меток и (проп-1-инил)
0,2 н. тиосульфоната натри . Переме-эстр 5 (10) 9 (11)--диен 17/з-ола вво20
шивают и экстрагируют хлористым метиленом . Промывают органический слой, сушат его, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 31,6 г целевого продукта.
д т в атмосфере азота в 280 см хлористого метилена. Охлаждают до О С при перемешивании и прибавл ют за один раз 8,5 см полуторной гидроокиси гексафторацетона, а затем капл 
Пример 2. 3,3-Этилен бис(ок- 25 по капле 10,1 см 85%-ной перекиси
.си) 1 1 р-(п-фторфенил) (проп-1- -инил)эстр 9-ен 5с , 17/3-диол:
Действуют в услови х примера 1 п-фторфенилмагнийбромидом на 3,3- -этилен бис(окси)5о, 10 -эпоксй Md- -(проп-1-инил)эстр 9 (11)-ен 1 7/3-ол в присутствии хлористой меди в тетра гидрофуране.
После хроматографии получают це - левой продукт o Jjj -57,5 ± 1,5°
(С 1% CHClg).
Пример 3. 3,3-Этилен бис(ок си) 11/ь-(п-трифторметилфенил) -(проп-1-инил)эстр 9-ен 5с/, 17/з-ДИол
Действуют как в примерах 1 и 2, употребл   п-трифторметилфенилмагний бромид на том же продукте,
Получают целевой продукт a Jp -56t2,5° (С 0,4%, CHClj),
Пример 4. 3,3-бис-Метокси 11р -метил 1 (проп-1-инил)эстр 9-ен 5 о , 17/Ь-диол.
В атмосфере азота охлаждают до смесь 11,4 г йодистой меди в 120 см эфира и в течение 30 мин прибавл ют 69 см метил лити  1,74 М в эфире. Перемешивают еще 10 мин при 0°С, а затем капл  по капле в течение 30 мин ввод т 5,5 г 3,3-бис-мет- окси 5of, 10о( -эпокси 17о(-(проп-1-инил эстр 9 (11)-ен 17|й-ол в 50 см тетра гидрофурана. Оставл ют 2 ч при пере- .мешивании и при 0°С, а затем выливают в водный лед ной раствоц аммони .
0593
Перемешивают один час при комнатной температуре. Экстрагируют эфиром, промывают, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 5,7 г сырого продукта.
Хроматографируют 6,8 г полученного продукта на двуокиси кремни  (элю- ант:хлористый метилен - ацетон 9-1 10 при 1% трихлорэтиламина). Получают 4,05 г целевого продукта,-т.пл. I55 c,oi 80 ± 2МС 1%, CHClj).
Приготовление исходного продукта.
3,3-бис-Метокси 5 с, 10о(-эпокси
д т в атмосфере азота в 280 см хлористого метилена. Охлаждают до О С при перемешивании и прибавл ют за один раз 8,5 см полуторной гидроокиси гексафторацетона, а затем капл 
водорода. Оставл ют 41 ч при и при перемешивании выливают в смесь 1,4 см раствора 0,5 М/л бисульфита натри , 200 г льда и 5 капель пириди- 0 на. Перемешивают 15 мин, а затем зк- страгирзтот хлористым метиленом, содержащим 2 капли пиридина. Органический слой промывают водой, содержащей следы пиридина, сушат его, концентри- g руют досуха под уменьшенным давлением и получают 63,8 г целевого про- : дукта.
Пример 5. 3,3-бис-Метокси 1 1/i-(npona-1 ,2-диенил) 17of-(npon-1- 0 -инил)эстр 9-ен 5 о/, 17/5-диол.
с() Алленил лити  () : Охлаждают до 0°С 300 см сухого тетрагидрофурана и пропускают газ ал- лен до растворени . около 18-20 г. Затем охлаждают до -70°С и прибавл ют капл  по капле в 30 мин 180 см н-бутил лити  в н-гексане 1,35 г. Перемешивают 1 ч при -70°С.
/з) Меднолитийдиалленнл (СН С CH)j CuLiJ :
К предьщущей суспензии прибавл ют маленькими фракци ми около 15 мин 24,66 г комплекса диметилсульфидбро- мида меди. Перемешивают еще 1 ч 30 мин при -70°С.
у) Конденсаци  на эпоксидё: При -70°С и в течение 10 мин ввод т капл  по капле раствор 11 г 3,3- -бис-метокси 5oi, 10о(-эпокси 17о/-(проп5
0
5
513405936
-1-инил)эстр 9 (11)-ен в под уменьшенным давлением. Получают 60 см сухого тетрагидрофурана и дают 5,45 г сырого продукта, отбирают медленно дойти до -2G°C (около t5 С), 370 мг, которые очищают хроматографи- . Перемешивают при этой температуре и чески на двуокиси кремни  (элюант: в атмосфере азота 18 ч. Затем вылива :бензол - этиловый эфир уксусной кис- ют при перемешивании в лед ной вод- лоты 8-2) и выдел ют 450 мг чистого ный раствор хлористого аммони . По продукта, т.пл. . истечении 1 ч перемешивани  при ком- Вычислено, %: С 69,38-, Н 8,73j ватной температур® экстрагируют эфи- ig N 2,89,
Найдено, %: С 69,4; Н 9,0-,N 2,9. Пример 29а. 3,3-Этилен бис(окси) 17о -этинил 11/г-2 -метилром , промывают, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением.
Получают 11,2 г сырого целевого продукта.
Хроматографируют на двуокиси крем- 15 -(проп-1-енш1)эстр 9-ен 5о/, 17/з-диол. ни  (элюант:хлористый метилен - аце- -5,45 г полученного в примере 29
тон 9-1 с 1% триэтиламина). Получают 6,6 г целевого продукта. «1 -25 + t 1 ° (С 1%, СНС1з).
Пример 6. 3,3-бис-Метокси 1 (проп-1-инил) 11 -третбутилэстр 9-ен 5, 17/з-диол.
Действуют как это указано в примесырого продукта раствор ют в 50 см этилендиамина. Перемешивают в атмосфера азота при 50°С и прибавл ют ма- 2Q ленькими фракци ми 6 г комплекса аце,- тиленид лити  этилендиамина. После 3ч при той же температуре выливают реакционную смесь в смесь вода - лед и
ре 1, но исход  из 13,8 см третбу- эстрагируют эфиром, а затем хлорофор- тилмагнийхлорида в 0,65 М тетрагидро- 25 мом. Органические слои сушатс , а
30
фуране и 1,1 г 3,3-бис-метокси 5о(, 10о -эпокси (проп-1-инш1) эстр 8 (11)-ен П/з-ола. После перемешивани  при -20°С в течение 3 ч получают целевой продукт, т.пл. 148-150°С.
Пример 7. 3,3-бис-Метокси 11/г-(2-фурил) 1 7с/-(проп-1-инил)эстр 9-ен 5а , 17/9-диол.
Действуют как в примере 5, медно- литийдифурил конденсируют на 3,3-бис- -метокси 5о/, 10(У-эпокси 17о(-(проп-1- -инил)эстр 9 (11)-ен 17/4-ол.
Получают целевой продукт d j -62 t ,.5° (С 1%, СНС1з).
Примеры 8-28. Действу  как в примере 1, получают продукты 8-28, которые показаны в табл. 1. . Пример 29. 3,3-Этилен бис (окси) 17с/-триметил силилокси 11/э40
затем растворитель вьшариваетс  под уменьшенным давлением. Сырой продукт Хроматографируют на двуокиси кремни  (элюант:бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3 с 0,1% триэтиламина) и получают 2,763 г целевого продукта, RP 0,3, который перекристаллизовы- вают из изопропилового эфира, т.пл. 208°С (в качестве побочного продукта получают 0,26 г продукта 17-кето)-. Вычислено, %: С 75,69; Н 8,80;
4 Найдено, %: С 75,9, Н 8,8.
Пример 30. 3,3-Этилен бис (окси) 17о -трйметилсилокси 11/J-(3- -метоксифенил) 5 з -гидрокси эстр 9-ен 17 -карбонитрил,
Действуют так же, как-в примере 1, исход  из продукту примера 29 иЗ-меток- (2 -метил проп-1 -енил) 5о -гидрокси 45сифенилмагнийбромида. Таким образом,
эстр 9-ен 17 -карбонитрил.получают 9,406 г целевого продукта.
Капл  к капле прибавл ют при -40°Ст.пл. 166°С. 32 см 0,95 М раствора 2-метил проп-1-Вычислено, %: С 69,23; Н 8,06;
-енил лити  в эфире, содержащем 3,1 г комплекса диметилсульфидбромида ме- gQ ди в суспензии к 30 см - тетрагидрофурана . Прибавл ют 4,16 г 3-(1,2-этан- диил) ацеталь 5 о/, 10о(-эпокси 17с|(-три- метилсилйл окси 17/5-цианоэстр 9 (11)- -ен 3-она.55
По истечении 30 мин при выливают в раствор хлористого аммони  и экстрагируют эфиром. Сушат органи- ,ческий слой и отгон ют растворитель
N 2,60.
C.
Найдено, %: С 69,4; Н 8,1-, N 2,6.
Пример ЗОа. 3,3-Этилен бис (окси) 5о, 17 /-дигидр6кси 11|в-(3-ме- токсифенил) 19-нор прегн 9-ен 20-он.
Концентрируют 20 см 1,3 М раствора метилмагнийбромида в тетрагидро- фуране, чтобы получить раствор 7 см 2 М тетрагидрофурана. Прибавл ют 2,79 г продукта по примеру 30 и насырого продукта раствор ют в 50 см этилендиамина. Перемешивают в атмосфера азота при 50°С и прибавл ют ма- ленькими фракци ми 6 г комплекса аце,- тиленид лити  этилендиамина. После 3ч при той же температуре выливают реакционную смесь в смесь вода - лед и
0
0
затем растворитель вьшариваетс  под уменьшенным давлением. Сырой продукт Хроматографируют на двуокиси кремни  (элюант:бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3 с 0,1% триэтиламина) и получают 2,763 г целевого продукта, RP 0,3, который перекристаллизовы- вают из изопропилового эфира, т.пл. 208°С (в качестве побочного продукта получают 0,26 г продукта 17-кето)-. Вычислено, %: С 75,69; Н 8,80;
4 Найдено, %: С 75,9, Н 8,8.
Пример 30. 3,3-Этилен бис (окси) 17о -трйметилсилокси 11/J-(3- -метоксифенил) 5 з -гидрокси эстр 9-ен 17 -карбонитрил,
Действуют так же, как-в примере 1, исход  из продукту примера 29 иЗ-меток5сифенилмагнийбромида . Таким образом,
N 2,60.
C.
Найдено, %: С 69,4; Н 8,1-, N 2,6.
Пример ЗОа. 3,3-Этилен бис (окси) 5о, 17 /-дигидр6кси 11|в-(3-ме- токсифенил) 19-нор прегн 9-ен 20-он.
Концентрируют 20 см 1,3 М раствора метилмагнийбромида в тетрагидро- фуране, чтобы получить раствор 7 см 2 М тетрагидрофурана. Прибавл ют 2,79 г продукта по примеру 30 и нагревают с рефлюксом в течение одной ночи. Прибавл ют 10 см 1,3 М раствора магнийорганического соединени  и перегон ют 5 см тетрагидрофурана
100 мг полученного в пункте а продукта раствор ют в 2 см хлористого метилена. Прибавл ют А50 мг бикарбоната натри  и перемешивают при . Прибавл ют 0,1 см хлорал , а затем
и нагревают при 100 С в течение 7 ч, Гидролизуют при помощи лед ного водного раствора хлористого аммони , эЬстрагируют эфиром и сушат и отгон ют растворитель под уменьшенным давле- д 0,1 см перекиси водорода (110 объе- нием.мов). Реакци  оканчиваетс  по истеХроматографируют на двуокиси крем- чении 4 ч. Реакционную смесь выли- ни  (элюант бенз ол - этиловый эфир вают в раствор тиосульфата натри , уксусной кислоты 6-4 с 0,1% триэтил- экстрагируют хлористым метиленом и амина) и получают 1,722 г чистого це- выпаривают растворитель под уменьшен- левого продукта, который перекристал- ным давлением, лизовывают в смеси изопропиловый
Вьщел ют 98 мг целевого эпоксида.
эфир - хлористый метилен, т.пл. 190°С Вычислено, %: С 72,17 Н 7,94;
q,s
,0.
Найдено, %: С 72,5, Н 8,0.
Пример 31. 3,20-бис-Этилен кеталь (-метил ll/S-пропил 5о{-гидро кси 19-нор прегн 9-ен 3,20-диона. I Исход  из 3,20-бис-этилен кеталь .17с/-метил 5о1, 10с/-эпокси 19-нор прег 9 (11)-ен 3,20-диона и пропилмагний- бромида, действуют так же, как и в примере 1 (2 ч при -30°С).
Приготовление исходного продукта.
3,20-бис-Этиленкеталь 17о(-метил 5, 10о -эпокси 19-нор прегн 9(11)-ен 3,20-диона получают следующим образом
а) 3,20-бис-Этиленкеталь 17с -метил 19-нор прегн 5(10) 9(11)-ен 3,20-диона .
Прибавл ют 1,5 г моногидрата пара- толуолсульфокислоты к раствору 21 г ;17в -метш1 19-нор прегн 4,9-диен 3,20- диона в смеси 200 см хлористого метилена , 200 см этиленгликол  и 100 см ЭТШ1ОВОГО эфира ортомуравьиной кислоты . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч и прибавл ют 2 см триэтиламина. Част растворител  удал ют перегонкой,прибавл ют воду и собирают осадок фильтрованием , затем промывают его водой, раствор ют его в хлористом метилене и сушат. После прибавки изопропилово- го эфира и концентрации целевой продукт кристаллизуют (22,65 г). Аналитическую пробу получают хроматогра- фически, а затем перекристаллизовыва- ют в изопропиловом эфире, т.п. 175 С.
Вычислено, %: С 74,96i Н 9,06.
ЯЛ«.4 Найдено, %: C75,0;H9;i.
б) 3,20-бис-Этилен кеталь 17« -метил 5о, 10о(-эпокси 19-нор прегн 9(11)- -ен 3,20-диона.
100 мг полученного в пункте а продукта раствор ют в 2 см хлористого метилена. Прибавл ют А50 мг бикарбоната натри  и перемешивают при . Прибавл ют 0,1 см хлорал , а затем
0,1 см перекиси водорода (110 объе- мов). Реакци  оканчиваетс  по истечении 4 ч. Реакционную смесь выли- вают в раствор тиосульфата натри , экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают растворитель под уменьшен- ным давлением,
0
5
0
5
Вьщел ют 98 мг целевого эпоксида.
Пример 31а. 3,20-бис-Этш1ен кеталь 17о -метил 11 9-винил 19-нор прегн 9-ен 5в;-ола.
Исход  из исходного продукта примера 31 и винилмагнийбромида, действуют так же, как и в примере 1 (2ч при -30°С).
Получают целевой продукт, т.пл. 192°С.
Вычислено, %: С 72,94 Н 9,07.
Найдено, %: С 72,7, Н 9,2. Приготовление исходного продукта.
а)Охлаждают до -50 С смесь 120см тетрагидрофурана и 6,6 см N-цикло- гексил изопр опиламина и прибавл ют
в течение 12 мин 19,6 см н-бутилли- ти  в гексане. Перемешивают, затем прибавл ют 8,9 г 3,3-этилен бис(ок- си) 17о( -метил 19-нор прегн 5(10) 9(11)-диен 20-она.
Перемешивают 1 ч при (-35) (-40) С, а затем прибавл ют 17,4 г окислител  (оксодипероксо пиридино гексаметилфосфорамидо) молибден VI и перемешивают при (-30) - (-35)°С в течение 1 ч 30 мин. Тогда выливают (- в лед ную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, затем сушат и концентрируют досуха.
Остаток хроматографируют на двуокиси кремни  (элюент:бензол) и получают 4,03 г продукта, который употребл ют в данном виде в следующей стадии.
б)Охлаждают до (0-5) С раствор 1,826 г полученного 3,3-этилендиокси
е 17 -метил 21-гидрокси 19-нор прегн 5(10) 9(.11)-Диен 20-она в 18,3 см хлористого метилена и прибавл ют 7,8 см мол рного раствора гидроперекиси гексафторацетона в хлористом ме0
10
1340593 О
тилене. Оставл ют 75 мин при (01 5)°С, сифенил-магнийбромида (0,9 М) в тет- а затем выливают в 0,5 М раствор тио- рагидроЛуране и 7,5 г 20К-ацетокси сульфата натри . Экстрагируют хлороформом , промывают, сушат и получают 2,02 г продукта.
Полученные проду :ть: 32-38 приведены в табл. 1.
Пример 39. трет-Бутиловый эфир (3,3-этилен бис(окси) 1 1 /3-(3- -метоксифенил) 17о -(проп-1-инил) 17,i- -эстр 9-ен 5с/-гидрокси 17-ил уксусной кислоты.
Раствор 960 мг 3,3-этипен 6ис(ок- . си) 1 (3-метоксифенил) 17(У-(проп-1- 15 лоту, а затем 40 см хлористого ме- -инил)эстр 9-ен 5о/, 17/3-диола, полу- тилена к суспензии 45 г 20К-ацетокси
17о/-метил прегн 4,9-диен 3-она в 180 см- гликол  и 180 см- этилового эфира ортомуравьиной кислоты.
Перемешивают 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем прибавл ют 10 см триэтиламина.
Отгон ют растворитель под уменьшенным давлением, В течение 1 ч прибав- СпуСт  1 ч 30 мин выливают в вод- 25 л ют 500 см лед ной воды, выливают ный раствор хлористого аммони , экст- при перемешивании в 2 л лед ной воды, рагируют эфиром, промывают, сушат, содержащей пиридин, упаривают досуха, и получают целевой После перемешивани  при 0°С отса5 / , 10с/ эпокси 3,3-этилен бис(окси) 17/J-метил 19-нор прегн 9(11)-ена. По истечении 18 ч перемешивают при -20 С, после хроматографии под давлением получают 5,4 г целевого продукта, который можно кристаллизовать в эфире , т.пл. 160 С,о(п +19,5 t 1 (С 1%, CHClj).
Приготовление исходного продукта.
а) При перемешивании и при 25 С прибавл ют 2,7 г паратолуолсульфокисченный в примере 13, в 30 см- тетра- гидрофурана охлаждают до -40°С, и прибавл ют капл  по капле 3,2 см бу- тиллити  в н-гексане (1,25 М/л). Дают 20 температуре подн тьс  до комнатной, а затем прибавл ют капл  по капле 1,3 см трет-бутилового эфира бром- уксусной кислоты.
продукт,
Пример 40. 3,3-Этилен бис(ок-зо 50,5 г продукта, который перекристалси ) 11 в-тиен-2-ил 17о( -метил 5о, 21-ди-лизовывают растворением с рефлюксом
гидрокси 19-нор прегн 9-ен 20-он.в 10 см изопропилового эфира, содер300 мг хлористой меди прибавл ютжащего 1% триэтиламина и перекристалк 40 см 0,5 М хиенилмагнийбромида влизовЫвают в холодном виде. Получают
тетрагидрофуране. Охлаждают до (-20)- 450 мг целевого продукта, т.пл. 148°С.
+121 t 2,5° (С 0,5%, CHClj).
(-25)С и оставл ют в контакте 30 мин Затем прибавл ют капл  по капле 2,02 г 3-этилен бис(окси) 17с -метил 5с, 10о(- -эпокси 21--гидрокси 19-нор прегн-9 (11)-ен 20-она в растворе в 20 см сухого тетрагидрофурана.
Оставл ют в контакте два часа при (-20) - (-25) С, а затем гидролизуют водным раствором хлористого аммони .
б) Охлаждают до смесь 40 г полученного 20К-ацетокси 3,3-этилен бис(окси) 17о(-мегил 19-нор прегн 40 5,9-диена и 200 см хлористого метилена , содержащего 0,1 см пиридина, и прибавл ют 2,5 см полуторного гидрата гексафторацетона и 1 см 85%-ной перекиси водорода,,а затем 0,1 см
Экстрагируют этиловым эфиром и полу- 45 пиридина. Перемешивают в течение 6 - чают 2,218 г смолы, которую хромато- 7 ч при 0°С, выливают смесь в 1,5 л
раствора 0,2 М тиосульфата натри , 500 г льда и 1 см пиридина.
Перемешивают 10 мин при комнатной вого продукта, Rj 0,29, т.пл. 240 С. 50 температуре, а затем декантируют,
экстрагируют хлористым метиленом, про- мьюают 0,2 М раствором тиосульфата натри , сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают
графируют на двуокиси кремни  (элю- ент:бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 1-1) и получают 701 мг целеПолученные продукты 41 и 42 при- . ведены в табл. 1.
Пример 43. 20К-Ацетокси 3,3-этилен бис(окси) (3-метилоксифе- gg 44 г сырого продукта. Забирают при
нил) 17о1-метил 19-нор прегн 9-ен 5 о1-ол.
Действуют как это указано в примере 40, но исход  из 80 см 3-метилок60 С Б 40 см изопропилового эфира, содержащего 1% пиридина, а затем дают дойти до комнатной температуры. Получают 27,6 г целевого продукта,т.пл.
0
сифенил-магнийбромида (0,9 М) в тет- рагидроЛуране и 7,5 г 20К-ацетокси
15 лоту, а затем 40 см хлористого ме- тилена к суспензии 45 г 20К-ацетокси
5/, 10с/ эпокси 3,3-этилен бис(окси) 17/J-метил 19-нор прегн 9(11)-ена. По истечении 18 ч перемешивают при -20 С, после хроматографии под давлением получают 5,4 г целевого продукта, который можно кристаллизовать в эфире , т.пл. 160 С,о(п +19,5 t 1 (С 1%, CHClj).
Приготовление исходного продукта.
а) При перемешивании и при 25 С прибавл ют 2,7 г паратолуолсульфокиссывают , промывают, сушат и получают
+121 t 2,5° (С 0,5%, CHClj).
б) Охлаждают до смесь 40 г полученного 20К-ацетокси 3,3-этилен бис(окси) 17о(-мегил 19-нор прегн 5,9-диена и 200 см хлористого метилена , содержащего 0,1 см пиридина, и прибавл ют 2,5 см полуторного гидрата гексафторацетона и 1 см 85%-ной перекиси водорода,,а затем 0,1 см
44 г сырого продукта. Забирают при
60 С Б 40 см изопропилового эфира, содержащего 1% пиридина, а затем дают дойти до комнатной температуры. Получают 27,6 г целевого продукта,т.пл.
20
25
l60t C,(j,-4,5f 1 (С 1%, СНС1з).
Пример 44,Циклический 1,2- -этандиил ацеталь 1 (димeтилaми- нo)-пpoп-1-инил 5с/, 1 7/J-дигидрокси 1 1 1-(3-метоксифенил)эстр 9-ен 3-она.
а)3,3-Этилен бис (окси) 1 1/ь-(3-ме- токси)фенил 5о/-гидроксиэстр 9-ен
17-он.
При комнатной температуре перемешивают до растворени  смесь 5 г 3,3- -этилен бис(окси)5о/, 10о( -эпокси эстр 9(11)-ен 17-она в 50 см тетрагидро - фурана, содержащего 310 мг хлористой меди и 195 мг хлорида лити . Охлаждают до -20°С и прибавл ют капл  по капле 31 см 0,75 М раствора 3-меток- сифенилмагнийбромида в тетрагидрофу- ране.
Оставл ют 1 ч при -20°С, нагревают до -15 С, а затем прибавл ют то же количество магнийорганического соединени .
Выливают в лед ной водный раствор хлористого аммони , перемешивают, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат и выпаривают растворитель.
После хроматографии получают целевой продукт.
б) Циклический 1,2-этандиш1 аце- таль 1 (диметиламино)-проп-1- -инил 5о, 17/5-дигидрокси 11/з-(3-ме- токсифенил)эстр 9-ен З-она.
Довод т до 30 мл диизопро- иламид лити  (0,67 М/л) в эфире и едленно прибавл ют 3,9 см К,М-ди- етиламинопропина. Дают температуре подн тьс  до 0°С, а затем охлаждают о -40°С и тогда ввод т капл  по капе 4 г полученного 3,3-этилен ЬисСок- ,g си) 11 -(3-метокси)фенил 5о( -гидрокси стр 9-ен 17-она в растворе в 11 см етрагидрофурана.
Дают температуре подн тьс  до 0°С течение 1 ч, выливают в 300 см на- 50 ыщенного раствора хлористого аммоig
g
30
35
40
ни , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат, выпаривают растворитель и получают 4,9 г целевого продукта. 600 мг этого продукта хроматографи- руют на двуокиси кремни  (.элюант: хлористый метилен - метанол, 92-8),
20
25
.
, g
50
34059312
получают 200 мг чистого продукта. Лг -62 t 2,5 (С 0,3.-, СНС1з). Вычислено, %: С 73,6; Н 8,3. Найдено, %: С 73,3, Н 8,3. Пример 45.ГЗ,3-Этилеи бис
(окси) 1 1/}-(4-гидроксифенил) 17о(-(проп- -1-инил)эстр 9-ен 5 о, 17/ -диол.7.
а). Приготовление 4-триметилсилил- ig окси фенилмагнийбромида.
7,8 г растворенного в 15 см- тетрагидрофурана , п-бромфенола, а затем 5,75 см хлористого т.риметилсилила, прибавл ют к 50 см 0,9 М раствора g изопропилмагнийхлорида в тетрагидро- фуранё. Выливают раствор на 1,2 г магниевых стружек. Прибавл ют немного 1,2-дибромэтана, а затем 2 см гекса- метилфосфатриамида и потом нагревают 2 ч 30 мин с рефлюксом.
б) 3,3-Этилен бис(окси) 1 1/ь-(4-гид- роксифенил) 1 7о(-(проп-1-ИНШ1) экстр 9-ен 5о, 17/5-диол.
350 мг хлористой меди, а затем 1,45 г 3,3-этилен бис(окси) 5У, lOof-эпокси 17о(-(проп-1 -инил) эстр 9(11)-ен 17/}-ола, растворенного в 15 см тетрагидрофурана, прибавл ют к 75 см описанного раствора магний- 30 органического соединени .
Выливают в водный раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиром, промывают органический слой 1%-ным раствором едкого натра. Сушат, а затем отгон ют растворитель под уменьшенным давлением.
После хроматографии на двуокиси кремни  (элюант:бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3), выдел ют 207 мг целевого продукта.
-Вычислено, %: С 74,97, Н 7,81.
CjgHj Oj
Найдено, %: С 75,0; Н 7,9. i, -58,5 t 2,5° (С 0,5%, СНС1з) .
35
40
Пример 46. 17/3-Гидрокси 17о(-(проп-1-инил) 11/5-(2-тиенил)эстр 4,9-диен 3-он.
9,85 г полученного в примере 1 продукта ввод т в 330 см этанола при 95°С. Нагревают с рефлюксом и прибавл ют за один раз 9,85 г смолы Редекс CF. Оставл ют с рефлюксом при перемешивании ив атмосфере азота 4 ч. Отфильтровывают , прополаскивают этанолом и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 9 г сырого продукта , который хроматографируют на двуокиси Кремни  (элюат:хлороформ - этиловый эфир уксусной кислоты 9-1). Выдел ют 6,5 г целевого продукта, который перекристаллиэуют в изопропиловом эфире. Отсасывают, прополаскивают изопропиловым эфиром, сушат и получают 5,315 г чистого-продукта, т.пл. .
Вычислено, %: С 76,5j Н 7,18; S 8,16.
U A.Oj S
7,5i
ггчв 4 Найдено, %: С 76,4; Н
S 8,0.
Га(р t83 t 2° (1%, CHCIj). Полученные продукты 47-80 приведе- ны в табл. 1.
Пример 81. трет-Бутиловый ;эфир (3-метоксифенил)3-оксо 17в(- -(проп-1-инил) 17/5 эстра-4,9-диен- 17 ил(окси) уксусной кислоты.
Забирают в 40 см метанола и 4 см 2 Н. сол ной кислоты, полученный в приготовлении 36 трет-бутиловый эфир 1(3-этилен бис(окси) 11/5-(3-метокси- фенил) 17 -проп-1-инил) 17 /э эстр 9-ен 5о -гидрокси 17-ил(окси) уксусной кислоты . После одного часа перемешивани  при комнатной температуре выливают в половинный водный раствор бикарбоната
натри , перемешивают 5 мин, экстраги- зо ри . Сушат, а затем выпаривают раст- руют эфирон, промывают насьш1енным воритель. Остаток хроматографируют раствором хлористого натри , сушат и на двуокиси кремни  (элюант:хлорис- упаривают досуха под уменьшенным давлением .
тый метилен - а детон 95-5) и получают 1,075 г целевого продукта, который Остаток хроматографируют на двуоки- перекристаллизуют в смеси метаноЛа, си кремни  Сэлюант:петролейный эфир изопропилового эфира, т.пл. 185 - (кип. 60-80°С) - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3. Получают 720 мг целевого продукта.
189°С.
Пример 92. 9(з(, 10о(-ЭпЬкси 17/5-гидрокси 11/з-(4-метилсульфонил)
фенил 17о -(проп-1-инил)эстр 4-ен 3-он.
В течение 5 мин прибавл ют маленькими порци ми 960 мг 85%-ной метахлор- надбензойной кислоты к раствору
Пример 82. Cd 1 ;1-(3-Метокси- Q фенил)3-оксо 17о(-(проп-1-инил) 17 эстр 4,9-диен 17-ил(окси) уксусна  кислота.
С рефлюксом нагревают в течение 5 ч смесь 5 г, полученного как в при- g 570 мг такого,как получен в примере 36 продукта, 500 мг паратолуол- мере 68, 11 р-(4-метилтио)фенил сульфокислоты и 100 см бензола. Полученную смолу выпаривают досуха, хроматографируют ее на двуокиси кремни 
50
(элюант:хлористый метилен - метанол 92,5-7,5).
Собирают 886 мг целевого продукта. ir +50, (С 0,3%, в CHClj).
Пример 83. Соль натри  р-гидрокси 17«1-(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она в 13 см охлажденного до хлористого метилена.
Перемешивают 1 ч 30 мин при 0°С и в атмосфере азота, а затем при перемешивании выливают в 100 см 0,5 М водного раствора тиосульфата натри  и перемешивают некоторое врем  при
-(З-метоксифенил)З-оксо 17о1-(проп-1- gg комнатной температуре.
-инил) эстр 4,9-диен 17-ил (ок- Экстрагируют хлористым метиленом,
си) уксусной кислоты.
Перемешивают до растворени  смесь 305 мг полученной в примере 82 кислопромывают водным раствором бикарбоната натри , сушат и концентрируют досуха .
0
g
ты и 3 см этанолового едкого натра (0,2 М/л), отфильтровывают легкое нерастворимое вещество. Упаривают досуха под уменьшенным давлением, остаток растирают в изопропиловом эфире до сгущени . Перемешивают, отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром . Сушат и получают 280 мг целевого продукта, т.пл. 270°С.
Вычислено, %: Na 4,63.
Найдено, %: Na 4,45.
Полученные продукты 84-90 приведены в табл. 1.
Пример 91.- 9ci, 10й -Эпокси 17 -гидрокси 11 р-(4-метоксифенил) 17с/- -(проп-1-инил)эстр 4-ен 3-он.
При перемешивании прибавл ют порци ми 700 мг 85%-ной метахлорнадбен- Q войной кислоты к раствору при 1,3 г, приготовленного как в примере 59, 11 ;ь-(4-меток си) фенил. 17 з-гидрокси 17о/-(проп-1-инш1)эстр 4,9-диен-З-она в 25 см хлористого метилена.
После одного часа при дают температуре подн тьс  до комнатной, промывают 0,5 н„ водным раствором тиосульфата натри , а затем насьш1ен- ным водным раствором бикарбоната нат5
тый метилен - а детон 95-5) и получают 1,075 г целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси метаноЛа, изопропилового эфира, т.пл. 185 -
189°С.
Пример 92. 9(з(, 10о(-ЭпЬкси 17/5-гидрокси 11/з-(4-метилсульфонил)
фенил 17о -(проп-1-инил)эстр 4-ен 3-он.
В течение 5 мин прибавл ют маленькими порци ми 960 мг 85%-ной метахлор- надбензойной кислоты к раствору
570 мг такого,как получен в примере 68, 11 р-(4-метилтио)фенил
570 мг такого,как получен в примере 68, 11 р-(4-метилтио)фенил
-гидрокси 17«1-(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она в 13 см охлажденного до хлористого метилена.
Перемешивают 1 ч 30 мин при 0°С и в атмосфере азота, а затем при перемешивании выливают в 100 см 0,5 М водного раствора тиосульфата натри  и перемешивают некоторое врем  при
промывают водным раствором бикарбоната натри , сушат и концентрируют досуха .
15
Полученный продукт хроматографи- руют на двуокиси кремни  (элюант:безол - этиловый эфир уксусной кислот 1-1). Получают 750 мг целевого продукта , который перекристаллизуют в смеси изопропиловый эфир и хлористы метилен.
(, CHCl),
93. 3-Метоксиимино
т.пл. 205-208 С. +67,5 t 1,5°
П РИМ е р
- 1 1/5-(4-бромфенил) 17о(-(проп-1-инш1) эстр 4,9-диен 17л-ол изомеры син (Z) и анти (Е) ;
Прибавл ют 170 мг хлоргидрата ме тилгидроксиламина к раствору около 700 мг продукта, полученного как в примере 67, 11/ь- Г(4-бромо)фенил 1 -гидрокси (проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она в 10 см этанола и перемшивают 2 ч при комнатной температуре Выливают в воду, экстрагируют эфиром а затем хлористым метиленом. Сушат органический слой, отгон ют раство- .ритель и хроматографируют остаток на двуокиси кремни  (элюант:бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 9-1)
Таким образом, получают 408 мг продукта изомера анти (Е), т.пл, 185 С, а затем 200 мг продукта изомера син (Z) , т,пл, 217 С,
Анализ продукта анти:
Вычислено, %: С 68,1; Н 6,52; 2,83i Вг 16,16.
Найдено, %: С 68,3; Н 6,6; 2,9; Вг 16,0.
Пример 94, 11/а-(3-Фторфенил 3-гидроксиимино (проп-1-инил) эстр 4,9-диен 17/5-ол изомеры син (Z и анти (Е).
За один раз прибавл ют 1,27 г Хлоргидрата гидроксиламина к раствору 3,7 г такого, как получен в примере 71, 11/5- (3-Фтор)фенил -гидрокси 17о(-(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она, в 44,4 см абсолютного этанола и 7,6 см пиридина.
Нагревают 1 ч с рефлюксом, охлаждают до О С, а затем выливают при перемешивании в 450 см смеси вода - лед. Экстрагируют хлористым метиленом , промывают водой органический слой, сушат его, затем концентрируют под уменьшенным давлением.
N
N
Сырой продукт хроматографируют под давлением (элюант:циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3), Получают 2,7 г анти изомера (е) и 857 мг син изомера (Z).
0
5
0
5
0
16
Продукт антиперекристаллизуетс  в смеси 20 .см изопропилового эфира и 10 см хлористого метилена. Получают 2,145 г чистого продукта, т.пл. . +35 2,5 (,5%., CHClj).
%: С 77,3, Н 7,21;
0
5
Вычислено, N 3,34.
Найдено, %: С 77,3; Н 7,5, N 3,3. Пример 95. 1 1;5-трет-Бутил 9о/, 10о -эпокси 17р-гидроокси 17с/- (проп-1-инил)эстр 4-ён 3-он.
Действу  как в примере 91, но исход  из 2,11 г такого как полученного в примере 51, 1 1 9-трет-бутш1 гидроокси 17(/-(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она и 2,92 г метахлорнадбен- зойной кислоты, после хроматографии получают 0,55 г целевого продукта, т.пл. 186-187 С.
Вычислено, %: С 78,49; Н 8,96, Найдено, %: С 78,4; Н 9,0. d +38 ± 1 (С 1%, СНС1з).
Пример 96, 11/3-Пиклопентил 9of, 10о/-эпокси 17/5-гидрокси 170/- -(проп-1-инил)эстр 4-ен 3-он,
Действуют как в примере 91, но исход  из 1,5 г такого как, полученного в примере 48, 11 -циклопентил 17/5- -гидрокси 17о. -(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она и 0,8 г мета хлорнадбен- зойной кислоты. После хроматографии получают 0,7 г целевого продукта, т.пл. .
Вычислено, %: С 79,15; Н 8,68. Найдено, %: С 79,6; Н 8,7. c/Jj +6,5 1 1 ° (, CHClj). Пример 97. 1 1/3-(3-Meтoкcифe- нил) 9(3/, 10о/-эпокси 17;в-гидрокси -(проп-1-инил)зстр 4-ен 3-он,
Действуют как в примере 91, но исход  из 1,05 г продукта такого как в
45 примере 58, 11/}-(3-метоксифенип) 17/}- -гидрокси 17о/-(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-она и 0,608 г метахлорнадбен- зойной кислоты. После хроматографии получают 0,65 г целевого продукта,
50 иЗв +43 t 2,5 (,6%, СНС1з).
Пример 98. 11/}-Фенил 9(з/, 10|)/-эпокси 17 -гидрокси 17о(-(проп-1- -инил)эстр 4-ен 3-он.
Действуют как в примере 91, но
55 исход  из 1,15 г такого продукта, как полученного в примере 65, 11/3-фенил 17 -гидрокси 17о;-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 0,608 г метахлорнад- бензойной кислоты.
17
После хроматографии получают О, 85 г кристаллов, т.пл. ISG-ISy C.
Вычислено, %: С 80,56; Н 7,51.
Найдено, %:С80,6;Н7,3.
+47,5 ± 1,5 (, CHClj).
Пример 99. 11/з- 4(3-Метил) бутил сульфонил фенил 9о1, 10(/-эпокси 17/3 -гидрокси 17о/- (проп-1 -инил) э стр 4-ен 3-он.о
Действуют как л примере 92, но исход  из 1 1/)-Г4-(3-метил)бутилтио фенил 17/3-гидрокси 1 7с/-(проп-1- -инил)эстр 4,9-диен 3-она, такого,как
30
35
ОН получен в примере 92. Получают де- g в пример 45) в 2 см метанола и 0,3см левой продукт, т.пл. .
+62 t 2,5 (,6%, СНС1з).
Пример 100. 23-К,К-Диметил- амино 1 7/э-гидрокси 11р-(3-метоксифе- нил) 19-21,24-тринор Md-шопа 4,8-ди-2о ен-20-ин 3-он,
Перемешивают один час при комнатной температуре 4,3 г продукта, полученный ,как в примере 100 циклический этандиилацеталь (диметиламино 25
1-ПрОПИНИл) 5с/, 1 7;9-ДИГИДрОКСИ 1 1;9 (-З-метоксифенил)эстр 9-ен 3-она в 100 см метанола и 3 см 2 н. сол ной кислоты.
Выливают в смесь 300 см этилового эфира уксусной кислоты и 200 см водного раствора (0,25 М) бикарбоната натри . Декантируют, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты , соедин ют органические слои. Промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат, выпаривают растворитель, и хроматографиру- ют остаток на двуокиси кремни Гэлю- ант : (хлористый метилен - метанол 95-5) (ацетон - этиловый эфир уксусной кислоты 3-1 )J . Выдел ют 1,7 г целевого продукта, употребл емого в данном виде в следующей стадии, d +40 i 1° (С 1%, CHClj).
Пример 101. Хлоргидрат 23- -N,N-димeтилaминo 17 -гидрокси 11р-(3- -метоксифенил) 19,21,24-тринор-1 70/- -ола-4,9-диен 20-ин 3-она.
1,5 г полученного в примере 100 продукта раствор ют в 50 см эфира, перемешивают 10 мин при комнатной температуре и удал ют легкое нерастворимое вещество. Затем капл  по капле ввод т 16,5 см эфирного раствора насыщенной хлористоводородной кислоты. Суспензию перемешивают 10 мин, потом отсасывают, прополаскивают эфиром и получают 1,4 г целевого продукта.
40
45
50
55
2 н. сол ной кислоты. Выливают в лед ной раствор бикарбоната натри , экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом.
Промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хромато- графируют остаток на двуокиси кремни  (элюант:хлористый метилен - ацетон 92,5-7,5). Получают 71 мг целевого продукта, o/Jp +67° (С 0,25%, CHCl,).
Пример 103. 1 1/з-(3-Гидрокси- фенил) 1 7/Ь-гидрокси 1 7aif-( проп-1-инил) эстра 4,8-диен-он.
Стади  А. 3,3-Этилен диокси 1 - 3-(2-тетрагидропиранилокси)фенил (проп-1-инил)эстр 9-ен 5.о/, 17/3- -диол.
а). Приготовление магнийорганичес- кого соединени .
В атмосфере азота мешают 20,6 г тетрагидропиранилового эфира мета- бромфенола и 160 см тетрагидрофура- на. Выливают 10 см раствора на 2,2 г стружек магни , а затем после начала реакции медленно выливают остаток раствора выдержива  температуру при 52± 2°С. Затем нагревают с рефлюксом в течение 30 мин и охлаждают до 20°С.
б). Прибавление магнийорганического соединени .
В инертном газе раствор ют 5,55 г 3,3-этилен диокси 5с/, 10о/-эпокси -(проп-1-инил)эстр 9(11)-ен 17/5-ола в 55 см тетрагидрофурана и прибавл ют 0,36 г безводной хлористой меди и 0,18 г хлористого лити . В течение 30 мин при , к раствору прибавл ют 102 см вьшгеполученного раствора магнийорганического соединени . Выдерживают 1 ч при перемешивании и при О С, а затем ввод т 50 см водно0593
18 49 1
2(,05%, , С 72,63; Н 1,12;
10
т.пл. 190 С, вода).
Вычислено, %: N 2,82.
Найдено, %: С 72,5, Н 7,7; N 2,7.
Пример 102. 1 7/а-Гидрокси 1 7о(- (проп-1 -инип) 11/з-(4-гидроксифе- нил)эстр 4,9-диен 3-он.
При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч раствор 90 мг 3,3-этилен бис(окси) 11J|-(4-гидpoкcи- фeнил) 17 ( проп-1-инил) э стр 9-ен 5о/, 17/з-диола (такого, как он получен
в пример 45) в 2 см метанола и 0,3см
2 н. сол ной кислоты. Выливают в лед ной раствор бикарбоната натри , экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом.
Промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хромато- графируют остаток на двуокиси кремни  (элюант:хлористый метилен - ацетон 92,5-7,5). Получают 71 мг целевого продукта, o/Jp +67° (С 0,25%, CHCl,).
Пример 103. 1 1/з-(3-Гидрокси- фенил) 1 7/Ь-гидрокси 1 7aif-( проп-1-инил) эстра 4,8-диен-он.
Стади  А. 3,3-Этилен диокси 1 - 3-(2-тетрагидропиранилокси)фенил (проп-1-инил)эстр 9-ен 5.о/, 17/3- -диол.
а). Приготовление магнийорганичес- кого соединени .
В атмосфере азота мешают 20,6 г тетрагидропиранилового эфира мета- бромфенола и 160 см тетрагидрофура- на. Выливают 10 см раствора на 2,2 г стружек магни , а затем после начала реакции медленно выливают остаток раствора выдержива  температуру при 52± 2°С. Затем нагревают с рефлюксом в течение 30 мин и охлаждают до 20°С.
б). Прибавление магнийорганического соединени .
В инертном газе раствор ют 5,55 г 3,3-этилен диокси 5с/, 10о/-эпокси -(проп-1-инил)эстр 9(11)-ен 17/5-ола в 55 см тетрагидрофурана и прибавл ют 0,36 г безводной хлористой меди и 0,18 г хлористого лити . В течение 30 мин при , к раствору прибавл ют 102 см вьшгеполученного раствора магнийорганического соединени . Выдерживают 1 ч при перемешивании и при О С, а затем ввод т 50 см водного раствора хлористого аммони , Де- кантиру от, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток хрома- тографируют на лвуок иси кремни , элю- иру  смесью хлористый метилен - ацетон (95-5), содержащей 1% триэтиламина . Получают 6,3 г целевого продукта, Q цией (Т), моченого тритием продукта
в этиловом эфи- R или 17,2 1-диметил-19-нор - -прекоторыи кристаллизуют ре, т.пл. .
Стади  Б. 1 Т/з-СЗ-Гидроксифенил) 1 7/5-гидрокси 1 7(У(проп-1-инил)эстр , А,9-диен 3-он.
Ввод т в суспензию при и в атмосфере инертного газа, 5,42 г полученного в стадии А продукта, в 100 см этанола при 95°С, прибавл ют 5,5 г смолы Дереке CF, а затем нагревают с рефлюксом в течение 1 ч 30 мин. Отфильтровывают, выпаривают растворитель и хроматографируют остаток на двуокиси кремни , элюир   смесью цик- логексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1-1). Получают 3,8 г целевого продукта, который кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты, а затем в ацетоне, т.пл, 215 С.
o(j) +34,5 ± °(С 1%, CHClj).
Вычислено, %: С 80,56-, Н 7,51.
(П2,51)
Найдено, %: С 80,5; Н 7,5.
Испытани  проведены дл  сравнени  активностей следуюпщх продуктов:
Продукт X: 1 1 (9-(п-метоксифенил) 17о/-метил 4 ° эстр диен-17/З-ол 3-он (пример 30), продукт У: (п-фтор- фенил) 17 -этинил J эстр диен- -17о/-ол 3-он (пример 33), и продукт Z: .11/3-(2-тиенил) 1 7оС-этинил эстр диен 17/з-ол 3-он (пример 15), активностью продуктов примеров 47, 55-57, 64, 68, 71, 73, 81, 77, 79, 80, 83, 84, 91, 92 и 94.
Испытани  провод т, чтобы определить относительное сродство соединений дл  прогестогенного и глюкокорти- коидного рецепторов и антиглюкокорти- коидального действи  упом нутых соединений .
А. Прогрстогенныр рецептор матки кроликов.
Незрелым кроликам, вес щим около
15
20
25
30
35
40
45
50
генадиен-3,20-диона в присутствии возрастающих концентрац ш (0-2500 х X 10 м) холодного R, холодного прогестерона , либо холодного испытуемого соединени . Затем измер ли концентрацию св занного меченног о тритием R (В), дл  каждой инкубированной пробы по методу адсорбции на углерод-декстране.
В. Глюкокортикоидный рецептор .ви- лочковой железы крыс.
Самцам Sprague-Dawley EOPS крыс, весом 160-200 г удалили надпочечники и через 4-8 дней животных убили. Ви- лочковые железы удалили и гомогенизировали при в содержащем буффер ТС растворе 10 мМ Трис, 0,25 М сахарозы , 2 мМ дитиотриинтола, НС1 дл  рН 7,4, использу  политетрафторэтиле- новый стакан Поттера при норме 1 г ткани на 10 мл ТС. Гомогенат ультра-- центрифугировали при 105,000 г в течение 90 мин при и аликвоты, полученной надосадочной жидкости инкубировали при в течение времени (t) с посто нной концентрацией (Т) меченного тритием дексаметазона в присутствии возрастающей концентрации (О - ) либо холодного дексаметазона , либо холодного испытуемого продукта . Концентрацию св занного, меченного тритием дексаметазона (В) измер ли дл  каждой инкубированной пробы по адсорбционной методике на углерод-декстране .
Расчет относительного сродства концентрации (ARL) был идентичным дл  двух, упом нутых рецепторных испытаний . Один давал две следующие кривые: процент св занного, меченного тритием гормона В/Т как функци  от логарифма концентрации холодного гормона и В/Т, как функци  от логарифма концентрации холодного испытуемого продукта . Один определ л линию уравнени .
1 кг, ввели через кожу 25 мкг эстра- диола и через 5 дней животных убили. удалили, взвесили и гомогенизировали при 0°С с помощью политет- рафторэтичрлс вого стакана П&ттера в
содержащем буффер ТС pacTiiopo ( Грис 10 мМ, 0,25 М сахарозы, HCi pll 7,4) с 1 г ткани на 50 мл ТС. Гомо- генат ультрацентрифугирорали при 105,000 г в течение 90 мин при и аликвоты полученной насадочной жидкости инкубировали при 0 С в течение времени (t) с посто нной концентра5
0
5
0
5
0
5
0
5
генадиен-3,20-диона в присутствии возрастающих концентрац ш (0-2500 х X 10 м) холодного R, холодного прогестерона , либо холодного испытуемого соединени . Затем измер ли концентрацию св занного меченног о тритием R (В), дл  каждой инкубированной пробы по методу адсорбции на углерод-декстране.
В. Глюкокортикоидный рецептор .ви- лочковой железы крыс.
Самцам Sprague-Dawley EOPS крыс, весом 160-200 г удалили надпочечники и через 4-8 дней животных убили. Ви- лочковые железы удалили и гомогенизировали при в содержащем буффер ТС растворе 10 мМ Трис, 0,25 М сахарозы , 2 мМ дитиотриинтола, НС1 дл  рН 7,4, использу  политетрафторэтиле- новый стакан Поттера при норме 1 г ткани на 10 мл ТС. Гомогенат ультра-- центрифугировали при 105,000 г в течение 90 мин при и аликвоты, полученной надосадочной жидкости инкубировали при в течение времени (t) с посто нной концентрацией (Т) меченного тритием дексаметазона в присутствии возрастающей концентрации (О - ) либо холодного дексаметазона , либо холодного испытуемого продукта . Концентрацию св занного, меченного тритием дексаметазона (В) измер ли дл  каждой инкубированной пробы по адсорбционной методике на углерод-декстране .
Расчет относительного сродства концентрации (ARL) был идентичным дл  двух, упом нутых рецепторных испытаний . Один давал две следующие кривые: процент св занного, меченного тритием гормона В/Т как функци  от логарифма концентрации холодного гормона и В/Т, как функци  от логарифма концентрации холодного испытуемого продукта . Один определ л линию уравнени .
IjQ В/Т(макс) + В/т(мин:) 2 . где В/Т,(макс) - процент сп  анного,
21
В/Т (мин) меченного тритием гормона дл  инкубации гормона при концентрации Ti процент св занного, меченного тритием гормона дл  инкубации , меченного тритием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500- 10 М) Точка пересечени  линии 1 и кривых позвол ет определить концентрации холодного гормона ссылки (СН) и холодного испытуемого соединени  (СХ), которые ингибируют на 50% св зь, меченного тритием гормона с рецептором,Относительное сродство св зывани  (ARL) испытуемого продукта определ ли по уравнению
ARL 100 .(СН/СХ). . С, Антиглюкокортикоидальное действие .
Используемое испытание представл ло собой испытание Даусса и др. под названием Отношение между глюкокор- тикоидной структурой и действи ми на тимоциты дл  тимоцитов мышей. Тимо- циты крыс с удаленными надпочечниками инкубировали при 37°С в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 10 моль дексаметазона в присутствии или в отсутствии испытуемого вещества при различных концентраци х. Добавили меченный тритием уридин и инкубацию продолжали в течение 1 ч. Инкубированные пробы охлаждали и обработали 5%-ным раствором трифторуксусной кислоты и смесь отфильтровали через Whatman SE/A бумагу. Фильтр промыли три раза 5%-ным раствором трифторуксусной кислоты и определ ли остаточную радиоактивность на фильтре. Глю- кокортикоиды и особенно дексамета- зон вызывали уменьшение внедрени  меченного тритием уридина и испытуемые соединени  примеров 47, 55, 56, 57, 59, 64, 68, 73, 71 и 84 преп тствовали этому эффекту. Резульаты сведены в табл. 2.
I. Исследование действи  продуктов изобретени  на гормонные рецепторы.
Минералокортикоидовый рецептор почки крысы.
Вес щие от 140 до 160 г крысы самцы породы Sprague-Dawley EOPS с уда
59322
ленными надпочечниками 4-8 дней раньше , умерщвл ютс  и юс почки подвергают перфузии на месте с 50 мл буферного раствора Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС 1 рН 7,4. Затем почки выде
0
0
рутотс  при о с при помощи Поттера тефпон-стекло (1 г ткани дл  3 мл буферного раствора. Продукт гомогенизации центрифугируетс  в течение 10мин при 0°С и в 800 г.
Чтобы удалить фиксацию насьпценного тритием альдостерона на глюкокортикос идном рецепторе, 11/;,, 17 -дигидрокси 21-метил прегн 1,4,6-триен 20-ин 3-он стероид, который фиксируетс  только на глюкокортикоидном рецепторе, прибавл етс  к наход щемус  на поверхности продукту при конечной концентрации в . Этот наход щийс  на поверхности продукт раздел етс  на ультрацентрифуге при 105000 г в течение 60 мин при . Таким образом, полу5 ченные аликвотные части поверхностного продукта инкубируютс  при с посто нной концентрацией (Т) насыщенного тритием альдостерона в присутствии увеличивающейс  концентрации (0- 2500 ), холодного альдостерона или холодного изучаемого продукта. После времени (Т) инкубации, концентраци  св занного, насыщенного тритием альдостерона (В) измер етс  техникой поглощени  на уголь-декстран.
Андрогенный рецептор простаты крысы.
Самцы крысы породы Sprague Dawley EOPS, вес щие 160-200 г, кастрируютс . 24 ч спуст  кастрации животные умерщвл ютс , простаты извлекаютс , взвешиваютс  и подвергаютс  гомогенизации при 0°С при помощи Поттера тефлон - стекло в буферном растворе TS (Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4) (1 г ткани на 5 мл TS). Продукт гомогенизировани  затем подвергаетс  ультрацентрифугированию (105,000 г в течение 60 мин) при . Таким образом полученные аликвотные части поверхностного продукта подвергаютс  инкубации при 0°С в течение времени Е инкубации с посто нной концентрацией (Т) насьпценного тритием тестостерона в присутствии повьш1аю- щейс  концентрации (0-1000 М), либо холодного тестостерона, либо изучаемого продукта. Затем концентраци  св занного насыщенного тритием
5
0
5
0
5
тестосте-ренона (В) измер етс  в каждом продукте инкубации техникой поглощени  угл -декстрана.
Прогестогенный рецептор матки самки кролика.
Вес щие около 1 кг, не достигшие половой зрелости крольчихи, получают надкожное применение 25 мкг эстрадио- ла. 5 дней после этой обработки животные умерщвл ютс , матки извлекаютс , взвешиваютс  и гомогенизируютс  при 0°С, при помощи Поттера тефлон- стекло в буферном растворе TS (Трис.- 10 мМ, Сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4) (1 г ткани на 50 мл TS). Продукт гомогенизации затем подвергаетс  ульт- рацентрифугации при (105,000 г в течение 90 мин). Таким образом.
25
вающихс  концентраций (0-1000-10 М) либо холодного эстрадиола, либо холодного изучаемого продукта. Затем концентраци  св занного насьпценного тритием (в) эстрадиола измер етс  в каждом продукте инкубации техникой поглощени  уголь-декстран.
Вычисление относительного аффинитета св зи.
Вычисление относительного аффинитета св зи (ОАС) одинаково дл  всех рецепторов.
Черт т две кривые: процент св занного насыщенного тритием гормона
В
35 ;;; в зависимости от логарифма концентрации холодного контрольного гормона В
30
полученные аликвотные части поверхно- on эстрадиола, в присутствии увеличи . .-. /-п тпг, .1 f
стного Продукта подвергаютс  инкубации при (f С в течение времени (t) с посто нной концентрацией (Т) насыщенного тритием продукта.R (17,21- -диметил 19-нор-4,9-прегнадиен 3,20 1-дион) в присутствии увеличивающихс  концентраций (0-2500-Ю М) либо R холодного, либо холодного прогестерона , либо холодного изучаемого продукта . Концентраци  св занного насыщенного тритием R (в) затем измер етс  в каждом продукте инкубации техникой поглощени  на уголь-декстран.
Глюкокортикоидовьй рецептор зобной железы крысы.
Вес щим 160-200 г самцам крысам породы Sprague Dawley EOPS удал ют надпочечники. 4-8 дней после этого удалени  животные умерщвл ютс  и зобные железы вынимаютс  и гомогенизируютс  при 0°С в буферном растворе Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитио- трейтол 2 мМ, НС1 рН 7,4, при помощи Поттера политетрафторэтилен-стекло (1 г ткани на 10 мл TS). Продукт гомогенизировани  затем подвергаетс  ультрацентрифугированию (105,000 г в течение 90 мин) при 0°С. Таким образом , полученные аликвотные части поверхностного продукта подвергаютс  инкубации при в течение времени (t) с посто нной концентрацией (Т) насыщенного тритием дексаметазона в присутствии увеличивающейс  концентрации (0-2500 -10 М) либо холодного дексаметазона, либо изучаемого холодного продукта. Затем концентраци  св занного насыщенного тритием дексаметазона (в) измер етс  в каждъм продук40
И В зависимости от логарифма концентрации изучаемого холодного продукта .
45
50
55
Определ ют пр мую уравнени  Т-С(,
г В В -,/„ В L ;j макс. + - , где - макс. Процент св занного насьпценного тритием гормона дл  инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентв рации (Т), - мин - процент св занного
насьщенного тритием гормона дл  инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500-10-9 М).
Пересечени  пр мой I с кривыми позвол ют определить концентрации холодного, контрольного гормона (СН) и изучаемого холодного продукта (СХ),
те инкубации техникой поглоп1ени  уголь-декстран.
Зкстрогенный рецептор матки мьпии.
Не достигшие полового возраста в возрасте 18-21 дней мьши самки-умерщвл ютс , матки собираютс , а затем гомогенизируютс  при ОТ. при помощи Поттера тефлон-стекло в буферном растворе TS (Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4) 1 г ткани на 25мл TS). Продукт гомогенизировани  затем подвергаетс  ультрацентрифугированию . (105,000 г в течение 90 мин) при . Таким .образом полученные аликвотные части поверхностного продукта подвергаютс  инкубации при или в течение времени (t) с посто нной концентрацией (Т) насьпценного трити
вающихс  концентраций (0-1000-10 М) либо холодного эстрадиола, либо холодного изучаемого продукта. Затем концентраци  св занного насьпценного тритием (в) эстрадиола измер етс  в каждом продукте инкубации техникой поглощени  уголь-декстран.
Вычисление относительного аффинитета св зи.
Вычисление относительного аффинитета св зи (ОАС) одинаково дл  всех рецепторов.
Черт т две кривые: процент св занного насыщенного тритием гормона
В
;;; в зависимости от логарифма концентрации холодного контрольного гормона В
эстрадиола, в присутствии увеличи .-. /-п тпг, .1 f
И В зависимости от логарифма концентрации изучаемого холодного продукта .
5
0
5
Определ ют пр мую уравнени  Т-С(,
г В В -,/„ В L ;j макс. + - , где - макс. Процент св занного насьпценного тритием гормона дл  инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентв рации (Т), - мин - процент св занного
насьщенного тритием гормона дл  инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500-10-9 М).
Пересечени  пр мой I с кривыми позвол ют определить концентрации холодного, контрольного гормона (СН) и изучаемого холодного продукта (СХ),
Исследованные соединени , особен но продукт примера 84, обладают бол шим антиглюкокортикоидным действием чем известные соединени  X, Y и Z.
25134059326
которые ингибируют на 50% св зь насыщенного тритием гормона на рецепторе.
Относительный аффинитет св зи (ОАС). изучаемого продукта определ етс  уравнением:
( с и 1

Claims (1)

  1. Формула изобретени Способ получени  производных з -19-норстероидов общей формулы
    10 „ R г
    -R
    ОАС 100 {Щ
    Полученные результаты приведены в табл. 3.
    Изучаемые продукты, в частности продукт примера 68, про вл ют  рко выраженный аффинитет по отношению к глюкокортикоидовому и прогестогенному рецепторам, а также как и умеренный аффинитет по отношению к андрогенному рецептору.
    Из полученных результатов можно заключить, что продукты могут про вл ть агонизм или антагонизм глюкокор- тикоидов, прогестогенов и андрогенов.
    II. Противоглюкокортикоидна  активность .
    Употребл ема  техника вытекает из способа Даусса дл  зобных желез мьши.
    Клетки зобных желез крыс с удаленными надпочечниками подвергаютс  инкубации при 37 С в течение 3 ч в питательной среде, содержащей М дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта при различных концентраци х. Прибавл ют насьш ;енный тритием уридин, и продолжают инкубацию в течение 1 ч. Охлаждают продукт инкубации, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, отфильтровывают на ватманской бумаге gF/A, промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоруксусной кислоты. Определ ют радиоактивность , удержанную фильтром.
    Глюкокортикоиды и в особенности дексаметазон вызывают уменьшение присоединени  насыщенного тритием уриди- НЕо Продукты примеров 55-57, 58, 68, 71, 77, 79, 80, 86, 91, 92 и 94 сопротивл ютс  этому эффекту. Результаты приведены в табл. 4.
    Относительно токсичности целевых продуктов следует отметить отсутствие токсичности при использовании соединений в обычных дозах.
    Результаты показали, что исследованные соединени , особенно продукты примеров 11 и 14, показывают большее сродство дл  глюкокортикоидного и прогестогенного рецепторов, чем известные соединени  X, Y и Z ..
    Rt
    (1)
    15
    где R - галогензамещенный тиенил,
    или фенил, замещенный гало геном, низшей алкильной гр
    пой, низшей алкилтиогруппо котора  может быть окислен 20 в виде сульфона, фенильной группой, низшей алкокси- или феноксигруппой; Rj - метильна  группа; Rj - гидроксильна  группаj R4 - низший алкинил;
    RJ, - водород или fl/-метильна 
    группа;
    X - кето- или гидроксиимино- ч , группа;
    30 А и в - двойна  св зь или эпокси- группа между углеродами 9 и 10,
    заключающийс  в том, что соединение общей формулы
    35
    40
    п 1 г «1уН--4-R.
    ОН
    R.
    (II)
    .где RR , и
    2 5 Rr
    X
    45
    50
    имеют указанные значени ;
    хетогруппа, защищенн в виде 3,3-этилен би ( окси) группой или в в де диметилкетал ,
    подвергают дегидратации с использов нием в качестве дегидратирующего аг та сульфоновой смолы в кислой форме с образованием соединени  формулы
    55
    где R,
    .-, До К з
    Tr-f--
    R5,
    (la)
    R, и
    Rj
    RS
    имеют указанные зна чени .
    Исследованные соединени , особенно продукт примера 84, обладают боль- шим антиглюкокортикоидным действием, чем известные соединени  X, Y и Z.
    Rt
    (1)
    15
    где R - галогензамещенный тиенил,
    или фенил, замещенный галогеном , низшей алкильной груп-.
    пой, низшей алкилтиогруппой, котора  может быть окислена в виде сульфона, фенильной группой, низшей алкокси- или феноксигруппой; Rj - метильна  группа; Rj - гидроксильна  группаj R4 - низший алкинил;
    RJ, - водород или fl/-метильна 
    группа;
    X - кето- или гидроксиимино- , группа;
    А и в - двойна  св зь или эпокси- группа между углеродами 9 и 10,
    заключающийс  в том, что соединение общей формулы
    п 1 г «1уН--4-R.
    ОН
    R.
    (II)
    .где RR , и
    2 5 Rr
    X
    5
    0
    имеют указанные значени ;
    хетогруппа, защищенна  в виде 3,3-этилен бис (окси) группой или в виде диметилкетал ,
    подвергают дегидратации с использованием в качестве дегидратирующего агента сульфоновой смолы в кислой форме с образованием соединени  формулы
    5
    где R,
    .-, До К з
    Tr-f--
    R5,
    (la)
    R, и
    Rj
    RS
    имеют указанные значени .
    с последующим, в случае необходимости , окислением органической надкис- лотой с получением соответствующих 9,10-эпоксипроизводных и в случае, когда R - фенил, замещенный низшей
    3-Метилфенил- То же магнийбромид
    10
    4-Хлорфенил- магнийбромид
    11
    2-Хлортиен-5-ил-магнийбромид
    12
    3-Хлорфенил- магнийбромид
    3-Метоксифенилмагнийбромид
    3,3-Этилен бис (окси) 5о(, 10о/ эпокси 7о1-(проп- -1-инил)эстр 9 (11)-ен
    .14
    4-Метоксифе- То же
    нилмагнийбромид
    алкилтиогруппой, и получают соответствующие п-фенилзамещенные низшей ал- килсульфонилгруппой, или полученное соединение формулы (la) подвергают взаимодействию с гидроксиламином. IТ а б л и ц а 1
    (С 0,9%, СНС1з)
    3,3-Этилен бис(окси) 11/5- (3-метил) фен ил (пропинил) эстр-95о (, 17 -диол, т.пл. 206°С, с1 -72,5
    ±1,5° (, СНС1) 3,3-Этилен бис(окси) (4-хлор)фенил 17о/-(проп-1-инил)зстр 9-ен 5о, 17|&-диол, т.пл. 180 С, Мр -62t 2 (, СНС1
    3,3-Этнлен бис(окси)
    (5-хлорти нил)
    17о( - (проп-1 -инил) э стр
    9-ен 5с/, 17 5-диол,
    т.пл. 204°CWi5
    -23 ±1 (, CHCIj
    3,3-Этилен бис(окси) (3-хлорфенш1) 17(/-(проп-1-инш1)зстр 9-ен 5с1, , т.пл. 191° С, Мд -67,7t 2° (, CHClj)
    3,3-Этш1ен бис(окси) 11/}-(3-метоксифенил) 17о(-(проп-1 -инил) эстр-9-ен 50, ол,- т.пл. (jfJi, -74 ±2° (,5%, CHCl,)
    3,3-Этилен бис(окси) 11э-(4-метоксифенил) 17о(-(проп-1-инил)эстр 9-ен 5о(, 17/1-диол,
    15
    16
    3,4-бис-Ме- токсифенил .магнийбромид
    3-Трифторметилфенилмагнийбромид
    т.пл. 226 C,o/JD -68 t 2,5 (, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси)2 ч при
    11|а-(3,4-бис-метокси) -15° С фенил J 17о/ - (проп-1 -инил) эстр 9-ен 5с1, 17/ -диол, т.пл. 230°С, Ы, 671 12° (,85%, CHClp 1
    3,3-Этилен бис(окси) 3,3-Зтилен бис(окси) 30 мин
    5а(, 10о(-эпокси 11/5-(3-трифторметил) при
    -(проп-1-инил)э стр 9(11)-ен 17/а-ол
    фенил (проп-1- -20°С
    -инил)эстр 9-ен 5о/,
    3-Трифторметил4-хлорфенилмагнийбромид
    То же
    18
    2-Нафтилмагний- бромид
    19
    4-Феноксифенил- магнийбромид
    3,3-Этилен бис(окси) 3,3-Этилен бис(окси) 45 мин 5d, Юо -эпокси11/1-(4-феноксифенил) при
    17о(-(проп-1-инил)17о( -(проп-1-инил)эстр -10°С
    эстр 9(11)-ен 9-ен 5ei, 17,6-диол,
    т.пл. , Мр -681 1,(.%,
    20
    Фенилмагний- бромид
    То же
    21
    (З-Бром)фенилмагний- бромид
    11/5-(3-трифторметил) при
    фенил (проп-1- -20°С
    -инил)эстр 9-ен 5о/,
    17/3-диол, т.пл.
    179°С, с1 58 t 2
    (,8%, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси) 30 мин
    11/}-(3-трифторметил, при
    4-хлор) фенил 17о/- -10° С
    -(проп-1-инил)э стр
    9-ен 5с, 17/з-диол,
    MD -47,5 t 1,5°
    (,9%, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси (2-нафтил) 17о/- (проп-1-инил)эстр 9-ен 50/, 17/3-диол, т.пл. 276,5 C,, -14± 2°(,5%, CHClj)
    СНС1з)
    3,3-Этилен бис(окси)
    11/}-фенил 17с/ -(проп-
    -1-инил)эстр 9-ен
    5с/, 17 -диол, т. пл
    234°С, MI, -74,5 12,5 (,5%, СНС1з)
    3,3-Этилен бис(окси)
    11/5 - Г( 3-бром) фенил
    17й/-(проп-1-™ил) эстр 9-ен 5в/, 17|i-ДИОЛ; ) -61
    t1,5° (, CHClj)
    22Г(4-Бром)фе-3,3-Этилен бис(окси) 3,3-Этилен бис(окси) 30 мин
    нилмагний-5 о/, 10 -эпокси11 -(4-бром)фенил при
    бромидТУо -Спроп-Т-инил)(проп-1-инил)эстр -15 С
    эстр 9(11)-ен 9-ен 5о/, 1 7/9-диол-,
    -55 t ,8%, CHClj)
    4-Метилтйофенилмагнийбромид
    То же
    24
    3-Тиенилмаг- нийбромид
    Пропилмагний- бромид
    3,3-Этипен бис(окси) 5, Юа -эпокси -(проп-1-инил)э стр 9(11)-ен 17/з-ол
    26
    3-Фторфенил- магнкйбромид
    То же
    27
    3-Фенилркси- фенилмагний- бромид
    28
    4гФеннпфенил- магнийбромид
    3,3-Этилеп бис( окси) 11/5-(4-метш1тио)фе- -Д1ил (проп-1-инил) эстр 9-ен 5df, 17/j- -диол, т.пл. 90°С, затем , MB -5 t1,5° (, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси)
    11р-(3-тиеншт)
    -(проп-1-инил)эстр
    9-ген 5с1, 17,4 -диол,
    т.пл. 240 С, TafJi)
    -38 t2,5° (,
    CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси) 11 -пропил 17а -(проп- -1-инил)эстр 9-ен 5, 17/3-диол, т.пл. ) -108,5 t 3 (С 1%, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси)
    (З-фтор) фенил
    17с - {проп-1-инил)
    эстр 9-ен 5о, 17|J-диол , т.пл 228°С,
    Мд -58,5 t2,5
    (С 1Z, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси) 11j5 - (З-фенилокси)фе- нил 17о/-(проп-1-
    -инил)эстр 9-ен 5с(, 17Л-ДИОЛ, т.пл. 190°С -59,5 t 1,50 (С 1%, СНС1з)
    3,3-Этилен бис(окси) (4-фенил)фенил (проп-1 -инил) эстр 9-ен 5о, 17р-диол, т.пл. 165° С, , -52 t 2°. (, CHClj)
    2
    3
    4
    4-Метилтиофенилмагнийбромид
    Диметилмед- нолитиевое органическое соединение
    4-Метилтиофенилмагнийбромид
    3,20-6ис-Этилен ке- таль I7oif-метил 50/, 10о/-эпокси 19-нор прегна 9(11)-ен 3,20-диона (полученный по приме- РУ 31)
    3,20-бис-Этилен кеталь 1бо/-метил 5с/, 10о(-эпокси 19-нор прегна- -9(11)-ен 3,20-диона
    То же
    Циклопропил- меди олитиевое органическое
    соединение
    3,3-Этилен бис(окон) 5с/, ЮсУ-эпокси 17о/- (проп-1-инил)эстр 9 (11)-ен
    4-Изопропнл- фенилмагний- бромид ,.
    То же
    37
    3-Метилтиофенилмагнийбромид
    3-(2-Пропе- нилокси)фе- нилмагний- бромид
    Циклопентил- магнийбромид
    3,3-3т11лен бисСокси) 3, IOof-эпокси 17t5f-(npon-1 -ниил) эстр 9(П)-ен 17/г-ол
    3,3,20,20-бис-Этилен бис(окси) 17rt -метил (4-метилтиофенил) 19-нор прегна-9-ен 5о(- ол
    3,3,20,20-бис-Этилен бис(окси) 11 , -дкметил 19-нор прег на-9-ен 50/-ол, т.пл, 140° С
    3,3,20,20-бис-Этилен бис(окси) 1 6с/-метил 11р-(4-метилтиофенил 19-нор прегна-9-ен 5о;-ол, т.пл. 189 С
    11)5-Циклопропил 3., 3-этилен бис(окси) 1 7(У(проп-1-инил) эстр 9-ен 5с, 17/3-диол
    3,3-Этилен бис(окси)
    11/5-(4-иэопропилфе-
    нид) 1 (проп-1-инил
    эстр 9-ен 50, 17/а-ди-
    ол, т.пл. 194 С,
    d(Jj, -66,5t 2,5°
    (С 0,5%, CHClj)
    3,3-Этилен бис(окси)
    11/Ь(3-метилтиофенил)
    17о(-(проп-1-инил)эстр
    9-ен 5с/, 17р-диол,
    т.пл. ,.
    -65,61 2 ,7%, СНС1з)
    3,3-Этилен бис(окси)
    11 f СЗ (2-пропенил-
    -окси) фенил 17 о(- (проп-1-инил)эстр
    9-ен 5d, 17/5-диол,
    т.пл. 165°С,
    -71 t 2,5°(,8%,
    СНС1з)
    3,3-Зтилен бис(окси)
    11р-циклопентил17о ( -(проп-1-инил)
    эстр 9-ен Зс,
    42
    4(3-Метилбутил тио)фенилмаг- нийбромид
    7
    8
    9
    0
    1
    52
    3,3-Этилен бис (окси) -(4-фторфенил) (проп-1- -инил)эстр 9-ен 5 о/, 17/9-диол (пример 2)
    3,3-Этилен бис (окси) 11Д-(4- -трифторметип- фенил) 17(/-(проп- -1-инил)эстр 9-ен 5 а/, 17 -диол (пример 3)
    3,3-бис-Меток- си 11 -метил 17(1/-(проп-1- -инил)эстр 9-ен 5о, 17/1- -диол (пример 4)
    3,3-бис-МеТОК- СИ (пропа- -1,2-диенш1) 1 7a -(пpoп-1- -инил)эcтp 9-е 5о1, 17 -дйол: (пример 5)
    3,3-бис-Меток- си 11 -трет- бутил 17 ai- -(проп-1-иннл) эстр 9-ен 5 с/, 17/1-диол (пример 6)
    3,3-Метокси 11/}-(2-фурил) 1 7о(-(проп-1 ti
    о же
    17Л-ДИОЛ, tcl -98 t (, CHCl,)
    3,3-Этилен бис(окси) 1 ч при 11|в-(3-метил) бутил -20 С тиофенил (проп- -1-инил)эстр 9-ен 5а/, 17 -диол, ) -52 + 1,5° (С 0,5%, CHClj)
    (4-Фторфеннп) 17/3- 2ч -гидрокси 17(/-(проп-1- -инш1)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 135-140 С, затем 162/164 С, Jj, 19 t 1,5 (,8%, CHCl)
    11/%-Г(-Трифторметип)фе- нил 17/ -гидрокси -(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-он, т.пл. 180 С, затем 218 С, +29t Л (, CHClj)
    1 -Метил 17;5-гидрокси 17а(-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-01Ц т.пл. 213°С, , -153 ± 2,5 С 1,5%, CHClj)
    11/5-(Проп-1,2-диенил) 17 -гидрокси 17о/-(проп- -1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 133 С, (j, +122 t 2 ° (,9%, CHClj)
    11/Ь-трет-Бутип 17 -гнцрок-
    си 17в(-(проп-1-инил)
    эстр 4,9-диен 3-он,
    т.пл. 168 С, r.yjjj
    - 152t 2,5 (,
    CHClj)
    (2-Фурш1) 17/5-гнцрок- 1 ч си 17о(-(проп-1 инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл.
    -инил)эстр 9-ен 5о/, -диол (при-- мер 7)
    3 3,3-Этилен бис (окси) (4-метил)фе- нил j17o/-(пpoп- -1-инил)эcтp 9-ен 5di, -диол (пример 8)
    А3,3-Этилен 6jjc
    (окси) 11/4- (3-метил) фенил 17о(-(проп- -1-инил)эстр 9-ен 50/, -диол (пример 9)
    53,3-Этилен бис
    (окси) (4-хлор) фенил 17о/-(проп- -1-инил)эстр 9-ен 5о(, -диол (пример 10)
    563,3-Этилен бис
    (окси) (5- --хлортиенил) 1 7o/-(пpoп-1- -инил)эcтp 9-ен 5 о/, 1-7/1-. -диол (пример 11)
    573,3-Этилен бис (окси) 11 /J- -(3-хлорфенил) 17о/-(проп-1- -инил)эстр 9-ен 5о/,17/1- -диол (пример 12)
    583,3-Этилен бис (окси) 11р- -(3-метоксифе- нил) 17oi-(npon- -1-инил)эстр
    208°C,To Ji, +2,,5(,
    CHClj)
    11р- (4-Метил)фенил 17 - -гидрокси 17с/-(прсп-1- -инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. , Ив +70 f 1,5 (С 1%, СНС1з)
    1 1/3 (3-Метил)фенил 17/1-гидрокси 17«/-(проп- -1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 182°С,
    35 ± 1 (1%, СНС1,)
    (4-Хлор)фенил
    17/3-гидрокси 17о/-(проп- -1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. , 87.12,5 (С 0,5%, CHClj)
    11|3-(5-Хлортиенил)
    17/з-гидрокси 17о(-(проп- -1-инш1)эстр 4,9-диен 3-он, с 115,5 t 2« (С 1%, СНС1,,)
    (3-Хлорфенил) 17/4- -гидрокси (проп- -1-инил)эстр 4,9- -диен 3-он, Вычислено, С 77,03i Н 6,94i С1 8,42. Найдено, %: С 76,8j Н 7,0; С1 8,4
    11/1-(3-Метоксифенил) 17/5-гидрок.си 17в(-(проп -1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 120 С, Мг, +451 1
    9-ен , 17,9- -диол (пример 13)
    59З З-Этилен бис (окси) 11/}-(4- -иетоксифенил) 17с(-(проп-1- -инил)эстр 9-ен 5 of, 17р-диол (пример 14)
    603,3-Этш1ен бис (окси) 11 -(3, 4-бис метокси)фенил J 17.cf-(npon-1- -инил)эстр 9-ен 5о(, 1 -диол (пример 15)
    61 3,3-Этнлен бис (окси) (3- -трифторметил)фенил 17о/-(проп- -1-инил)эстр 9-ен 5(/, 17 -диол (пример 16)
    623,3-Этилен бис
    (окси) 11/J-(3- -трифторметил, 4- -хлор) фенил -(проп-1-инш1) эстр 9-ен 5(3/, 17 -диол (пример 17)
    63 3,3-Этилен бис (окси) 11д-(2- -нафтил) Md- -(проп-1-инил) эстр 9-ен 5of, 1 7 -диол (пример 18)
    64 3,3-Этилен бис (окси) 11/j-(4- -феноксифеншт) 1 70/-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5о, 17/5-диол (при- мер 19)
    53,3-Этилен бис
    (окси) нил 17о(-(проп-1- -инил)эстр
    (, CHCIj)
    11у9-(4-Метоксифенил), 17/з-гидрокси (проп- -1-инил)эстр 4,9-диен. 3-он, т.пл. 120 С, , +73 ± 2° (, CHClj)
    11/5- (3, 4-бис-Метокси) фенил 1 7у9-гидрокси (проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 2094, Wj, +53,5t1,5 (,2%, СНС1,)
    11 (З-Трифторметил)фе- нил 17/3-гидрокси -(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-он, т.пл. 202°С, Wj +21,5t 1 (,9%, СНС1з)
    11/J-Г(3-Трифторметш1-4- -хлор)фенил 17Д-ГИДРОК- си 17о(-(прон-1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 188°С, cijjf +69 1 2,5 (С 0,7%, СНС,)
    (2-Нафтил)
    - гццрокси 17ef-(npdn-1- -инш1)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 170°С, tci +252± 4 (, CHClj)
    (4-Фенокси)фенил
    17/ь-гидрокси 17о/-(проп-1- -иннл)эстр 4,9-диен 3-он, +73,5 i 1,5 (,8%, CHClj)
    11/ -Фенил 17/5-гидрокси 17 о/- 1ч -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл, 190°С +35,5 ± 2° (,5%,
    9-ен 5о/, 17/з-ди- ол (пример 20)
    3,3-Этилен бис (окси) 11,г-(3- -бром) фенил 17о(- -(проп-1-инил)эстр 19-ен 5о(, 17/з-ди- ол (пример 2 Т)
    7
    8
    9
    0
    71
    72
    3,3-Этипен бис (окси) 11/s-C(4- -бром)фенил 17о( - (проп-1-инил) эстр 9-ен 5of, 17/)-диол (пример 22)
    3,3-Этилен бис (окси) 11/3- (4- -метилтио)фенил 17с/- (проп-1 -инил) эстр 9-ен So/, 17 -диол (пример 23)
    3,3-Этилен бис (окси) 11/i-(3- -тиенил) 17 о/ - -(проп-1-инил) эстр 9-ен 5о/, 17/5-диол (пример 24)
    3,3-Этилен бис (окси) H/j- -пропил 17о1- -(проп-1-инил) эстр 9-ен 5о(, 17 -диол
    3,3-Этилен бис (окси) 11/5-t(3- -фтор)фенш1 17о(- -(проп-1-инил) эстр 9-ен Зо/, 17 1-диол
    3,3-Этипен бис (окси) 11/i-(3-фенштокси ) фенил 17о(-(проп-1-инил)
    11
    CHClj)
    11/1-(3-Бром)фенил 17/ |-гид- рокси 17af-( проп-1-инил) эстр 4,9-диен 3-он, Wn +45,54 1,5 (, CKClj)
    Вычислено, %: С 69,67; Н 6,28; Вг 17,17. Найдено, %: С 69,7, Н 6,3; Вг 17,2
    1 (4-Бром) фенил 17/ь- -гидрокси 17о/-(проп-1- -инил)эстр А,9-диен 3-он, т.пл. 214°С, +88,5 t 2°(,
    CHClj)
    lip- (4-Метилтио)фенил 17 -гидрокси (пропи- -1-инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 148-150°С , +1351 2,5°(, CHCl,)
    11/5-(3-Тиенил) 17/5-гид- рокси 17о(-(проп- 1-инил) эстр 4,9-диен 3-он, т.-пл. 202°С, Го(в +91,51 + 2° (, СНС1з)
    11/5-Пропил 17/5-гидро- кси 17о(-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 141°С, о(3п -146,5 1 2,5(С 0,75%, СНС1з)
    (3-Фтор)фенил 17 -
    -гидрокси 17d(-(npon-1-
    -инил)эстр 4,9-диен
    3-он, т.пл. 172 С,
    +251 2° (0,5%,
    CHClj)
    11р- (3-Фенилокси)фенил 17р-гидрокси 17а(-(проп- -1-инил)эстр 4,9-диен, 3-он
    эстр 9-ен 5(/, диол (пример 27)
    3
    4
    3,3-Этипен бис (окси) (4- -фенил)фенилЗ 17о/- -(проп-1-инил)эстр 9-ен 5о/, 17 -диол (пример 28)
    3,3-Этилен бис (окси) (2- -метил проп-1- -енил) 17(/-эти- нил эстр 9-ен 5с/, 17/ь-диол (пример 29А)
    5
    6
    3,3-Этилен бис (окси )5of, 17о/- -дигидрокси 11/)- -3(метоксифенил) 19-нор прегн 9-ен 20-он (пример ЗОА)
    3,20-бис-Этилен кеталь 17о/-метил 5 -гидрокси -пропил 19-нор прегн 9-ен 3,20-диона (пример 31)
    3,3-20,20-бис-Эти- лен бис (окси) 17о/- -метил 11/з-(4-метнл тиофенип) 19-нор прегн 9-ен (пример 32)
    3,3-20,20-бис- -Этипен бис (окон) 11/i, 1бо/-диметил 19-нор прегн 9-ен (пример 33)
    Вычислено, %: С 82,81; Н 7 Найдено, %: С 82,6; Н 7,3 UJl, +51 t 1,5 (С 0,95%, CHClj)
    11/6-(4-Фенил)фенил 17/}- 1 -гидрокси 1 7о( -(проп-1- -инил)эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 240°С, Мв +181,5± 3° (, СЦС1з)
    11/3-(2-Метш1 проп-1-енил) 17/3-гидрокси 17й -этинил эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. 150°С
    Вычислено, %: С 82,24; Н 8,63.
    Найдено, %: С 82,1j Н 8,5. d -212,5 t ЗЧС 1%, СНС1з)
    (3-Метоксифенил) 17о/- гидрокси 19-нор прегн 4,9-диен 3,20-диок, т.пл. 173°С, U30 +108,51 ±2,5° (,5%, CHClj)
    11 -Пропшт 17о( -метил 19прегн 4,9-диен 3,20-дион
    т.пл. 122°С
    Вычислено, %: С 81,31;
    Н 9,67
    Найдено, Z: С 81,3; Н 9,
    -105 ± 2°(,
    CHClj)
    (4-Метил)тиофенш1 171 -метш1 19-нор прегн
    4,9-диен 3-20-дион Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88; S 7,38 Найдено, %: С 77,6;
    Н 8,0; S 7,4
    o(jo ± 4,5
    (,6%, CHClj)
    11)5. 16 -Диметил
    19-нор прегн 4,9-диен 3,20-дион, т.пл. 155°С, R 0,26
    3,3-20,20-бистЭтилен бис(окси) 1бх/- -метил (4-ме- тилтиофенил) 19-нор прегн 9-ен 5(/-ол (пример 34)
    11/г-Циклопропил
    3,3-этилен бис (окси) 17о( (проп- -1-инип)эстр 9-ен 5о(, 17 -диол (пример 35)
    3,3-Этш1ен бис (окси) 11/з-(4- -изопропилфенил)
    17 (/-(проп-1-инил) эстр 9-ен 5of, 17/5-диол (пример 37)
    3,3-Этилен бис (окси) ..
    11й-(3-метш1тио- фенил) 17of-(npon- -1-инил)эстр 9-ен 5о, 17 -диол (пример 38)
    3,3-Этилен бис
    (окси) (2- -пропенилокси)фенил 1 7 (У- ( проп- 1 - -инил)эстр 9-ен 5 о/, 17р-диол (пример 39)
    3,3-Этилен бис
    (окси) ен 2-ил, 17с/-ме- тнл 5,21-ди- гидрокси 19-иор
    16(;/-Метил 1 1/}-(4-метил- 1 ч тиофенил) 19-нор прегн 4,9-диен 3,,20-дион Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88i S 7,.38 Найдено,%: С 7,6; Н 8,0 S 7,4. о(3р +290 ± 5° (С 0,6%, CHClj)
    1 1 -Цшслопропил 11jb- 2 ч
    -гидрокси 17(У-(проп-1- 30 мин
    -инил)эстр 4,9-диен
    3-он
    Вычислено, %: С 82,24;
    Н 8,63
    Найдено, %: С 82,2; Н 8,7
    Rf 0,28
    1 1 А-(4-Изопропил)фенйл 45 мин 17 -гидрокси, (проп- -1-инш1(эстр 4,9-диен 3-он, т.пл. , ) +73± 2 (С 0,7%, СНС1з)
    (3-Метилтио) фенил 1 ч
    1 7/1-гидрокси 17о(-(проп1-инил )эстр 4,9-днен
    3-он
    Вычислено, %: С 77,73;
    Н 7,45
    Найдено, %: С 77,7;
    Н 7,6
    +521 1,5° ,
    (, СНС1з)
    (2-Пропенилокси) 40 мин
    фенил 17 3-гидрокси
    17 в(-(проп-1 -инил) эстр
    4,9-диен 3-он
    Вычислено, %: С 81,41;
    Н 7,74Найдено , %: С 81,7;
    Н 7,9.
    Ы3д +52,51 2,,5°
    (,7%, CHClj)
    1/&-Тиенш1 7ii- teтшl 30 мин 1-гидрокси 19-норпри
    регн 4,9 (10) диен ,20-дион (ычислено, %:: С 73,3;
    47
    прегн 9-ен 20-он (пример 4О)
    3,3-Этилен бис (окси) 11/з-цикло- пентил 17а -(проп- 1-инил)эстр 9-ен 5с{, 17/5-диол (пример 41)
    20К-Ацетокси, 3,3- этилен бис(окси) (3-метоксифе- нил) 17 /-метил 19-нор прегн 9-ен 5(-ол (пример 43)
    3,3-Этилен бис (окси)
    1 1/3- 4(3-метил)бу- тилтиофенил 17с/- -(проп-1-инил)э стр 9-ен 5, 170-диол (пример 42)
    1340593
    48
    Продолжение табл. 1
    Н 7,5; S 7,6 Найдено, %: С 73,13, Н 7,36, S 7,81 Hs +138,,5 (,57%, )
    11/5-Циклопентил 17/г- гидрокси 17о/-(проп-1- -инил)эстр 4,9-диен 3-он
    -/.
    Вычислено, %: С 82,49
    Н 9,05.
    Найдено, %: С 82,2
    Н 9,3.
    / Л +122± 2,5° .
    (,9%, CHClj)
    20К-Ацетокси 11/9-(3-ме
    токсифенил) 17о -метил
    19-нор прегн 4,9-диен
    3-он, т.пл.
    Вычислено, %: С 77,88;
    Н 8,28.
    Найдено, %: С 77,6;
    Н 8,2.
    to Jj +168i- 2,5
    (, CHClj)
    11/5- 4(3-Метил)бутилтио фенил 17 9-гидрокси 17o -(проп-1-инил)эстр 4,9- -диен 3-он
    Вычислено, %: С 78,62; Н 8,25- S 6,56 Найдено, %: С 78,4; Н 8,35, S 6,4. o(l, +133,5 ± 2,5° (, CHClj)
    Таблица 2
    0,9 0,01 1 0,1 3.4 0,4 0,4 0,04 3,1 0,2 ,01- 1,9 0,7 0,5 0,1 0,02 0,02 0,3 0,1 1,4 0,1 0,5 0,07 0,35 0,04
    1,3 3274536
    11,5 116080
    9.60,363126 6,3 .12,4236910
    7.72,033129 0,1 0,6108513
    1,1 3,066230
    1,6 38176
    0,4119
    6,48,23,6
    5,64167
    0,4
    0,6
    18
    13
    8,3 2,4 24 62
    0,13 0,05 19 16
    Таблица 3
SU833561503A 1982-03-01 1983-02-28 Способ получени производных @ @ 19-норстероидов SU1340593A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8203338A FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1982-03-01 Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1340593A3 true SU1340593A3 (ru) 1987-09-23

Family

ID=9271439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833561503A SU1340593A3 (ru) 1982-03-01 1983-02-28 Способ получени производных @ @ 19-норстероидов

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4477445A (ru)
JP (2) JPS58201800A (ru)
KR (1) KR880001870B1 (ru)
AR (1) AR241187A1 (ru)
AT (1) AT396109B (ru)
AU (1) AU562739B2 (ru)
BE (1) BE896042A (ru)
CA (1) CA1206471A (ru)
CH (1) CH657368A5 (ru)
DE (1) DE3307143A1 (ru)
DK (1) DK89783A (ru)
EG (1) EG15881A (ru)
ES (1) ES8401495A1 (ru)
FI (1) FI80049C (ru)
FR (1) FR2522328B1 (ru)
GB (1) GB2118186B (ru)
GR (1) GR78465B (ru)
HU (1) HU193269B (ru)
IE (1) IE54748B1 (ru)
IL (1) IL67920A0 (ru)
IT (1) IT1197592B (ru)
LU (1) LU84667A1 (ru)
MA (1) MA19716A1 (ru)
MX (1) MX7199E (ru)
NL (1) NL8300738A (ru)
PH (1) PH21308A (ru)
PT (1) PT76307B (ru)
SE (1) SE8300308L (ru)
SU (1) SU1340593A3 (ru)
WO (1) WO1983003099A1 (ru)
YU (1) YU47883A (ru)
ZA (1) ZA83982B (ru)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1212835B (it) * 1983-08-18 1989-11-30 Lehner Ag Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4666898A (en) * 1983-12-28 1987-05-19 Jackson Lab. Treatment of obesity, diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using etiocholanolones
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter Δ↑9↑-19-Norsteroide
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ214998A (en) * 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CA1241947A (en) * 1985-05-31 1988-09-13 Pierre R. Proulx Conjugated polyene sterol derivatives as membrane probes
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446178A (en) * 1987-03-18 1995-08-29 Schering Aktiengesellschaft Process for preparing 19,11β-bridged steroids
US5075464A (en) * 1987-04-22 1991-12-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
EP0369881A1 (fr) * 1988-11-16 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6790971B1 (en) * 1989-02-24 2004-09-14 Aventis Pharma S.A. 19-Nor-steroids
FR2665901B2 (fr) * 1989-02-24 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments.
ES2127181T3 (es) * 1989-08-04 1999-04-16 Schering Ag 11-beta-aril-gona-4,9-dien-3-onas.
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651435A1 (fr) * 1989-09-07 1991-03-08 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques.
FR2659233B1 (fr) * 1990-03-06 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage.
DE4008584A1 (de) * 1990-03-15 1991-09-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese)
DE4042004A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
JP3029907B2 (ja) * 1991-12-20 2000-04-10 理化学研究所 抗肥満剤
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
CA2149496C (en) * 1994-05-19 2006-12-19 Ronald Gebhard 11,21-bisphenyl-19-norpregnane derivatives
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
IL118974A (en) * 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP4260886B2 (ja) 1996-05-01 2009-04-30 アメリカ合衆国 新規の抗プロゲステロンとしての２１―置換プロゲステロン誘導体
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
US6531462B2 (en) 1997-11-06 2003-03-11 Riken Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
JP3873097B2 (ja) * 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
WO2001074840A2 (en) * 2000-03-17 2001-10-11 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
US7250408B2 (en) * 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
US20060111577A1 (en) * 2003-02-28 2006-05-25 Kim Hyun K Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
JP2007537131A (ja) * 2003-06-20 2007-12-20 ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド 抗ウイルス組成物および同一物を使用する方法
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
KR20130009990A (ko) * 2010-03-22 2013-01-24 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들
ES2762243T3 (es) 2010-05-26 2020-05-22 Corcept Therapeutics Inc Tratamiento de distrofia muscular
MX382986B (es) 2012-05-31 2025-03-13 Repros Therapeutics Inc El uso de una cápsula mucoadherente que comprende pululano y cdb-2914 para el tratamiento de un trastorno dependiente de la progesterona
CN104755087A (zh) 2012-11-02 2015-07-01 利普生物药剂公司 治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物
CA2933590C (en) 2013-12-11 2023-10-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Glucocorticoid inhibitors for treatment of prostate cancer
EP3265127B1 (en) 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor
MX383353B (es) 2015-03-30 2025-03-13 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas de receptores de glucocorticoides en combinacion con glucocorticoides para tratar la insuficiencia adrenal.
ES2865334T3 (es) 2015-08-13 2021-10-15 Corcept Therapeutics Inc Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH
JP6995757B2 (ja) 2015-12-23 2022-01-17 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体の阻害剤
AU2016377702B2 (en) 2015-12-23 2021-03-11 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
US11110103B2 (en) 2015-12-23 2021-09-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
EP3405101B1 (en) 2016-01-19 2020-12-23 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
PT3523315T (pt) 2016-10-07 2021-04-29 Oric Pharmaceuticals Inc Inibidor de recetor de glucocorticoide
JP7563882B2 (ja) 2017-03-31 2024-10-08 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 子宮頸がんを処置するためのグルココルチコイドレセプターモジュレーター
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
AU2021400069A1 (en) 2020-12-18 2023-07-06 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH571537A5 (ru) * 1970-04-24 1976-01-15 Sandoz Ag
CH558346A (de) * 1971-06-17 1975-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide.
BE787898A (fr) * 1971-08-26 1973-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux composes steroides trieniques et procede de preparation
DE2636405C2 (de) * 1976-08-12 1982-07-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2377417A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2495621A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4233296, кл. 424-241, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL67920A0 (en) 1983-06-15
AU562739B2 (en) 1987-06-18
MX7199E (es) 1987-12-23
JPH0443920B2 (ru) 1992-07-20
PT76307A (fr) 1983-03-01
IT8347820A0 (it) 1983-02-28
ES520195A0 (es) 1983-12-01
KR880001870B1 (ko) 1988-09-23
NL8300738A (nl) 1983-10-03
ES8401495A1 (es) 1983-12-01
PT76307B (fr) 1986-01-27
FI830652A0 (fi) 1983-02-28
ZA83982B (en) 1984-03-28
IE54748B1 (en) 1990-01-31
YU47883A (en) 1986-04-30
IT1197592B (it) 1988-12-06
DK89783D0 (da) 1983-02-25
GB2118186A (en) 1983-10-26
CA1206471A (fr) 1986-06-24
AT396109B (de) 1993-06-25
JPS58201800A (ja) 1983-11-24
LU84667A1 (fr) 1983-09-08
ATA71183A (de) 1992-10-15
CH657368A5 (fr) 1986-08-29
FI830652L (fi) 1983-09-02
GR78465B (ru) 1984-09-27
SE8300308L (sv) 1983-09-02
FI80049C (fi) 1990-04-10
FI80049B (fi) 1989-12-29
DE3307143A1 (de) 1983-09-08
DK89783A (da) 1983-09-02
MA19716A1 (fr) 1983-10-01
GB2118186B (en) 1986-04-23
EG15881A (en) 1991-06-30
PH21308A (en) 1987-09-28
KR840003649A (ko) 1984-09-15
BE896042A (fr) 1983-08-29
SE8300308D0 (sv) 1983-01-21
IE830429L (en) 1983-09-01
FR2522328B1 (fr) 1986-02-14
WO1983003099A1 (en) 1983-09-15
FR2522328A1 (fr) 1983-09-02
JPH054397B2 (ru) 1993-01-19
GB8305558D0 (en) 1983-03-30
US4477445A (en) 1984-10-16
HU193269B (en) 1987-09-28
AR241187A1 (es) 1992-01-31
US4540686A (en) 1985-09-10
JPH02275895A (ja) 1990-11-09
AU1191383A (en) 1983-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1340593A3 (ru) Способ получени производных @ @ 19-норстероидов
SU1715205A3 (ru) Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом
KR100445376B1 (ko) 11-(치환된페닐)-에스트라-4,9-디엔유도체
JPH0466879B2 (ru)
KR100341169B1 (ko) 17-스피로메틸렌스테로이드
HU191131B (en) Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds
SU1665877A3 (ru) Способ получени производных стероидов
HU204063B (en) Process for producing 9-alpha-hydroxy steroids
HU206368B (en) Process for producing 19,11 beta-bridged steroids
EP0176399B1 (fr) Nouveaux stéroides substitués en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4464302A (en) 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids
KR0160280B1 (ko) 19-하이드록실라제 억제제로 유용한 19-치환된 프로게스테론 유도체
JP3181589B2 (ja) ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン
EP1242444A1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
JPS5959700A (ja) １１β−アリ−ル−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジエン−３−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤
US5182381A (en) Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
US5446178A (en) Process for preparing 19,11β-bridged steroids
JPH0320399B2 (ru)
JPH036158B2 (ru)
Batist et al. The chemistry of 9α-hydroxysteroids. 3. Methods for selective formation and dehydrations of 17β-cyano-9α, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one
EP1339733B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-methyl-substituierten)3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen
Broess et al. Synthetic approaches toward total synthesis of 12β-methyl-and 12-methylene-19-norpregnanes
US3491089A (en) 11-oxygenated steroids and process for their preparation
JPS6011500A (ja) Ｄ−ホモ−４，９，１６−エストラトリエン，その製法及び該化合物を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的製剤
NO143065B (no) Kjemiske forbindelser for anvendelse i antikonsepsjonsmidler