[go: up one dir, main page]

SU1212323A3 - Способ получени @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1212323A3
SU1212323A3 SU833634875A SU3634875A SU1212323A3 SU 1212323 A3 SU1212323 A3 SU 1212323A3 SU 833634875 A SU833634875 A SU 833634875A SU 3634875 A SU3634875 A SU 3634875A SU 1212323 A3 SU1212323 A3 SU 1212323A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
substituted
piperidine
general formula
functional derivative
oxide
Prior art date
Application number
SU833634875A
Other languages
English (en)
Inventor
Низато Дино
Бовери Сержио
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8214128A external-priority patent/FR2531704B1/fr
Priority claimed from FR8306681A external-priority patent/FR2544717B1/fr
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1212323A3 publication Critical patent/SU1212323A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 .Способ получени  N-замещен- ных 1-оксиникотинамида общейформулы -CO-NH-CH2-CHj-C Hg- где X - атом азота или группа ; СН. Am - низший диалкиламин, низший диалкиламин,. замещенный фенилом, пирролидин, морфолин, гексаметилен- имин, пиперидин, пиперидин, замещенный один или два раза метилом кпи гйдроксилом или оксиметилом, пипе- разин,.замещенный в положении 4 низшим алкилом или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что обрабатывают амин общей формулы CMgAwi - СМр- СМ2- СИр- 0где X и Am имеют указанные значени , .функциональным производным карбоно- в.ой кислоты общей формулы О соон в органическом растворителе при 0-50 С, полученное соединение выдел ют в свободном виде и в случае необходимости перевод тв однуиз его фармацевтически приемлемьк солей. 2.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве функционального производногоиспольэуют хлорид кислоты в виде хлоргидрата. 3.Способ ПОП.1, отличанг- щ и и с   тем, что функциональное производное имеет общую формулу О N а. где k - нитрофенил. Приоритет по признакам 13.08.82npuAff, -диалкиламин, пиперидин, пирролидин , морфолин; 22.04.83при А т- низший диалкиламин , замещенный фенилом, гексаме тиленимин, пиперидин , замещенный метилом,гйдроксилом или ок- симетилом.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  N - замещенных никотинамид 1-оксидов общей формулы
CMjAm
а
со- NHl-CHj-CH -CHj-Oгде X атом азота или группа СН;
Atn - низший диапкиламин, низший диалкипамин, замещенный фенилом,пир ролидин, морфолин, гексаметиленимии, пиперидин, пиперидин, замещенный оди нпи два раза метилом или гидроксилом или оксиметилом, пиперазин, замещен- тлА в положении 4 низвшм алкилом, или их фармацевтически приемпемых солей
Целью изобретени   вл етс , разработка на основе известных методов способа получени  N - замещенных 1-х ксиникотинамида или их солей, которые могут быть использованы в качестве селективных и высокоэффективных блокаторов рецепторов К .гистамииа.
Пример I. К смеси 0,03 моль 3-(3-пирролидинметилфенокси)-про- пиламина и 0,095 моль пиридина в 10 мл метиленхлорида, перемешивае юй при ОС, прибавл ют порци ми 0,047 моль хлоргидратхлорида 1-ок- сидникотиновой кислоты, смесь переме шивают 1 ч при температуре окружаю- щей среды, после чего выпаривают растворитель при пониженном давлении С помощью IN сол ной кислоты извлекают остаток, удал ют из него путем {ильтровани  образовавшиес  соли и затем трижды экстрагируют в 100 мп этилацетата, прибавл ют гнчроокисб натри  до получени  основного значени  рН. В 100 мл этилацетата четырехкратно экстрагируют, сушат ганическую фазу на безводном сульфа те натри  и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Провод т хроматографию полученного масла на двуокиси кремни , использу  в качестве элюанта метанол, объедин ют фракции полученного очищенного продукта, обрабатывают таким образом полученный раствор раствором щавелевой кислоты в этаноле и кристаллизуют из этанола образовавшийс  осадок.
Получают 3,5 г полуторного окса- лата N - З- (З-пирролидинметилфенок
S
сиI-пропил -3-пирчдинкарб6ксимкд- 1-оксйда, СМ 57891А; т.ш1.115-116°С. Выход 30% от теоретического.i
Вычислено,%: С 56,32; Н 5,75; N 8,57 СгоНг5«э э .5 Найдено,%: С 55,98; Н 5,58; ,N 8,38.
Получают суспензию из I г таким образом полученно1 о продукта -в концентрированной гидроокиси натри , затем экстрагируют в зтилацетате и выпаривают органический раствор тфи пониженном давлении до сухости. По истечении 24-48 ч остаток кристаллизуетс  с образованием N - З-(З-пирро- лидинметилфенокси)-пропил -3-пири- динкарбоксамидт-1-оксида, СМ 57891 i т.ш1.10Г-103 С. Выход 90% от терре
С 67,58; Н 7,09;
тического.
Вычислено,%: N Г1,82.
zoHjs d
Найдено,%: С 67,01; Н 7,02;
. И,68.
примеры 2-6. Аналогично при меру I и путем реакции 0,03 моль - 3-(З-пиперидинметилфенокси)-пропил- амина, 3-(З-морфолинметилфенокси)- щ oпилa бiнa, 3-(3-диметш1аминметил- фенокси)-пропиламина, 3-(З-ди-н-г пропиламинметилфенокси)-пропиламина и 3- (З-дн-и-бутиламинометилфенокси)- пропиламина с 0,047 моль хлоргидра- та хлорида 1-оксидникотиновой кислоты , осуществл емой в метиленхло-. |1жде, получают следующие соединени  соответственно.
Полуторный оксалатК З-СЗ-пипе- ридинметилфенокси)-пропил -З-пири- динкарбдксамид-1-оксида, SR58017A; Т.Ш1. 115-118 с пример 2 ; выход 30% от теории.
Вычислено,%: С 57,13; Н 5,99; N 8,33.
C2,,0, .1,5 С,Н,0
Найдено,%: С 57,00; Н 5,93;N 8,27
Полуторный оксапат (3-мор- фолинметилфенокси)-пропил -3-пири- динкарбоксамид-1-оксида, SR580I6A; т.пл. 152-155 С пример-3 ; выход 32% От teopии.
Вычислено,%: С 54,54; Н 5,57; Н 8,30.
С,„Н„Ы,0, 1,5 С Н,04
Найдено,%: С 54,26; Н 5,66; N 8,18
Оксалат N (З-диметиламин- метилфенокси)-пропил -3-пиридинкарбоксамид-1-оксида , SR 58059А; т.пл. 148-151 С (пример 4) выход 35% от теории.
Вычислено,: С 57,27; Н 6,00; N 10,02.
C,eH,,N,0,.
С.
Найдено,%: С 56,83; Н 6,04;N9,97
Оксалат (3-ди-н-пpoпипaминr мeтилфeнoкcи -пропил -3-пиридинкар- боксамид-1-оксида, SR 58030 А; т.пл. 168-170 с пример j ; выход 30% от теории.
Вычислено,%: С 60,62; Н 6,92; К 8,84
С„Н„К,0, С,Н,04
Найдено,%: С 60,83; Н 7,13; N 8,91.
N- З-{3-ди-н-бутиламинметилфенок си)-пропил -З-пиридйнкарбоксамид-1- оксида, SR 58062, масло (пример 6), выход 33% от теории.
Вычислено,%: С 69,70; И 8,53; 10,16.
Ч4«95«,0з
Найдено,%: С 69,20; Н 8,10; N 9,9
П р и м е р 7,. К смеси 0,023 моль 3- 3- (4-метилпиперидинметил) -тфенок- си -пропиламина и 30 мл пиридина, пе)емешиваемой при ОС, прибавл ют порци ми 0,047 моль хлоридхлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты, затем смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток извлекают Ш сол ной кислотой, после чего удал ют образовавшиес  соли путем фильтровани , а затем тризкды экстрагируют в 100 мл этилацетата, добавл ют гидроокись натри  до достижени  рН осиовного характера. Провод т экстра- |гирование с этилацетатом, содержа- пщм 10% этанола,, высушивают органическую фазу на безводном сульфате натри  и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают масло, которое медленно кристаллизуетс . Полученное вещество растирают в простом диэтиловом эфире и шьтруют его.Получают 4,5 г неочищенного соединени , которое подвергают хроматографии на двуокиси кремни  в смеси метанол - хлороформ 15:35 и кристаллизуют с помощью этилацетата .
Получают 2,7 г N -{;3- 3-(4-метилпиперидинметил -фенокси -пропил -3
пиридннкарбоксамид -1-оксида,
SR 58037, т.Ш1,Ш9-1П°С, йыход 35%
от теории.
Вычислено,%: С 68,90; Н 7,62j N 10,96
С,Н„Ы,0,
Найдено,%: С 68,69; Н 7,85;
11,11
Приме ры 8и9. Аналогично примеру 7 путем взаимодействи  0,03 моль (3-метилпиперидинметил )-феноксиТ-пропиламина и 3- З- (4-оксипиперидинметш1) -феиоксиТ - пропиламика с 0,047 моль хлорид- хлоргидрата 1-оксцпииКотиновой-кислоты получают следующие соединени  соответственно.
N -{3-{ 3- 3-мeтилшcпepидиимeткл)- фeнoкcи -пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксид, SR 58042, т.пл. 108 ПО°С пример 8); выход 35% от тео- рии.
Вычислено,%: С 68,90; И 7,62; N 10,96
C2,H,,N,03
Найдейо,%: С 65,14; Н 7,11; N 10,77
Ы- З- З- (4-оксипиперидинометил) фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксида, 5R 58067, т.пл.ПЗ- 116°С (пример 9), выход 30% теории.
Вычислено,%: С 65,44; Н 7,06; N 10,90
.2lH
«4
Найдено-,%: С 65,14; Н 7,11;
10,77.
П р и м е р 10. К смеси 0,03 моль 3-(З-гексаметилениминметилфенокси)- пропиламина и 0,095 моль пиридина в 100 мл метиленхлорида, перемешиваемой при , прибавл ют порци ми 0,047 моль хлоридхлоригидрата 1-оксидникотиновой кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при температуре окружающей среды и выпарившот растворитель при пониженном давлении. Действу  далее аналогично примеру 7, получают К - 3-/3-гексаметиленимийме- тилфенокси) -пропш) -3-пиридникарбок- самид- -оксид, 5R 58052,, т.пп. 91-93 С, выход 33% от теории.
Вычислено,%: С 68,90; Н ,62; N 10,96
CjjHz, N,0,
Найдено,%: С 69,00; Н 7,89; 11,06
Приме р ы 11-13. Аналогично примеру 7 путем взаимодействи  0,03 моль З- (3-бeнэшIмeтилaминмe- тилфeнoкcи) -пpoпилaкlIнa, (З-ок- симетил) -тшперидинметилфенокси - пропиламина и (4-метилпипера- зинметйл) -фенокси пропиламина с 0,047 моль хлорцдхлорпщрата 1-Ок- сидникотиновой кислоты, осущестВ л емого в метиленхлориде, получают соответственно следук ще соединени .
(3 -бензилмётиламинметилфено си)-тфопил -З-пиридинкарбоксамнд-1- оксид, SR 58083; т.пл.ЭА-Эб С при- .мер 11 , выход 30% от теории.
Вычислено,%: С 71,09; Н 6,71; N 10,36
С„Н2,Ы,0,
Найдено,%: С 70,87; Н 6,75; N 10,1
N-f3- t3-{3-оксиметил -пиперидин метилфенокси)-пропил -3-пиридинкар- боксамид-1-оксид, SR 58087, имеющий вид стекловидного твердого вещества
пример 12 ; выход 20% от теории.
Вычислено,%; С 68,94| Н 6,71; Ы 9,65
Найдено,%: С 68,56; Н 6,81; 9,47
НМЯР (DMSO-d6): 3,2 рргп{м, OljOH) ; 4,0 ppmft, Ar OCKj); 8,55 ppm(, 2CH пирндин).
Ы- з-Сз-(4-метш1пиперазинметил - фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- |самид-1-оксид в виде трихлоргидрата, БЯ 58084А, т.пл. 200-205«С (пример 13), выход 45% от теории.
Вычислено,%: С 51,07; Кб,33; N 8.51.
Найдено,%: С 50,85; Н 6,35;N 8,44 Пример 14. К раствору 0,04 моль .{3-метилпиперидин- метил)-фенокси -пропиламина в 40 мл ацетонитрила прибавл ют 0,04 моль ангидрида 1-оксидннкотиновой кислоты , затем переме оивают реакционную .смесь в течение 2 ч при 50-бО с, после чего ведут вьтаривание насухо при пониженном давлении. Извлекают ос- таток, использу  20 мл гидро- . окиси натри  концентрированной, и экстрагируют соединение четыре раза , использу  30 мл этилацетата. Высушивают органическую фазу на без- водном сульфате натри , выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают таким образом полученное
5 10
15
20
5
0
5
5
вещество путем хроматографии на двуокиси кремни  аналогично примеРУ г г /
Получают N -р-|,3- 3-метилпиперидинметил -фенокси -пропил -3-пи- ридинкарбоксамид-1-оксид, идентичный соединению, полу.ченному в примере 8; т.пл. 108- ПО°С.
П р и м е р 15. К раствору 0,03 моль 1-оксидникотиновой кислоты в 40 МП метилхлорида, содержащего 10 МП триэтиламина, прибавл ют при 0-5°С в течение 10 мин приблизительно 0,03 моль изобу- тилхлороформиата, растворенного в 15 МП метиленхлорида, затем смесь перемешивают 30 мин при этой же температуре, прибавл ют при уже названной температуре 0,03 моль З-СЗ (З-метилпиперидинметнл)-фенокси - пропиламина, растворенного,, в 15 мп (датиленхлорида, перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, после чего промывают реакционную смесь 10 мл воды. Органическую фазу фильтруют, сушат ее на безводном сульфате натри  и выпаривают насухо при пониженном давлении, после чего остаток очищают путем хроматографии на двуокиси кремни , аналогично примеру 7.
Получают N -{З- З- (З-метилпипе- ридинметил)-феноксиЗ -пропилj-3- пиридинкарбоксамид-1-оксид,идентичный соединению, полученномув примере Ь.
Пример 16. К раствору 11,6 г 1-оксидникотиновой кислоты, 11,2 г 4-нитрофенола и 8,2 г триэтиламина в 160 мл метиленхлорида прибавл ют 17,6 г гексафторфосфатбензотриазо- лилокси-трис- диметиламин -фосфони . Повьшают температуру смеси и получают раствор, в котором отдел етс  активный сложный эфир. Перемешивание ведут еще 30 мин, после чего фильтруют осадок и промывают его сначала в метиленхлориде, а затем - в простом диэтиловом эфире.
Получают 4 г З-пирвдинкарбокси- лат 4-нитрофенил-1-оксида, т.пл. 234-236°С.
Полученный активный сложный эфир прибавл ют к раствору 3.8 г . (З-метилпипервдинметил)-фенокси - пропиламина в 70 мл метанола и смесь перемешивают 3 ч при . Раство-
ритель выпаривают, остаток извлекают , использу  30 мл IN сол ной кислоты , и промьгаают кислый раствор триды в 20 мл этилацетата. Довод т рН раствора до значени  7,8, вновь нзме н ют, использу  хлорид натри , и экстрагируют шестикратно, примен   30 мл этилацетата. Объединенные ор- гаиические экстракты сушат на безводном сульфате натри  и выпаривают растворитель насухо. Соединение очищают путем хроматографии, осуществл емой на двуокиси кремни , аналогично примеру 7.
Получают N (3-метилпипе- ридинметил -фенокси } -пропил -3-пири- динкарбоксамид-1-оксид, идентичный соединению, полученному в примере 8.
Приме р 17. К раствору 5 г 4-диметиламинпиридина мл ацето- нитрила прибавл ют 5,6 г 1-оксиднико тииовой кислоты. Смесь перемешивают 10 мин при температуре окружающей среды, затем прибавл ют в нее 9,2 г дициклогексилкарбодиимида. Через 5 мин при температуре окружающей среды прибавл ют 10 г (метил- пиперидинметил -фенокси -пропилами- на, растворенного в 20 мл ацетонит- рила. Отмечают, что реакци  протекает в слабо экзотермическом режиме (20-25 с) и растворение- в конце 5-и минуты почти полное. Затем смесь перемешивают 4 ч при 40 С, отфильтровывают дициклогекснлмочевину, котора  образовалась, и промывают ее ацетонитрилом. Осуществл ют выпаривание насухо при пониженном давлении и остаток путем хроматографии иа двуокиси кремни  аналогично примеру 7.
Получают N (З-метилпипери- динметил)-фенокси -пропил -3-пири- динкарбоксамид-i-оксид, идентичный соединению, полученному в примере 8, т.пл.108-110 С.
При мер 1В. К суспензии 2,8 г 1-оксидникотиновой кислоты, 2,5 г диметиламинпиридина, 8,8 г гексафтор фосфата бензотриазолилокси-трис-,ди-
Метиламин -фосфони  в 40 мл ацетонит- рила прибавл ют при 20 С и при переП р и м е р ы 20 и 21. Аналогично примеру 7 и путем взаимодействи  0,03 моль 3-(4-пиперидинметил- пирид-2-илокси)-пропиламина и 3- (4-диметиламинметилпирид-2-илокси)- 50 пропиламина с 0,047 моль хлорид- хлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты получают следуюп ие соединени  соо тве т с ТВ енно.
N - 3-(4-пиперидинметилпирид-2мещивании 5 г 3- З- (З-метилпипери- динметнл)-фенокси -пропиламина, растворенного в 10 мл ацетонитрила. Отме-55 илокСи)-пропил -З-пиридинкарбок- чают повышение, температуры до 30 С самид-I-оксид, SR 58065, т.пл. 87- и образование раствора, который затем (пример 20), выход 35% оТ тео- перемешивают 2 ч при температуре ок- оии.
ружающей среды. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают в 20 мл концентрированной гидроокиси натри  и четырехкратно экстрагируют в,40 мл этилацетата. После выпаривани  органических экстрактов осуществл ют очистку остатка путем хроматографии , примен   двуокись кремни  аналогично примеру 7.
Получают N (3-метилпипе- ридинметил -фенокси -пропил -3-пи- ридинкарбоксамид-1-оксид, идентич- ный соединению, получениому в примере 8.
Пример 19« К смеси 0,03 моль 3-(4-диметиламинметилпирид-2-Ш1ОК- си)-пропиламина и 0,095 моль пиридина в 100 мл метиленхлорида, перемешиваемой при О С, прибавл ют порци ми 0,047 моль хлоридхлоргидра- та 1-оксидникотиновой кислоты, затем смесь перемешивают 90 мин при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее аналогично примеру 1 получают полуторный оксалат N- 3-(4-диметиламинметилпирид-2- илокси)-пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксид. За счет нейтрализации таким образом полученного соединени  гидроокисью натри  получают N - З- (4-диметиламинметилпирид-2- илокси)-пропил -З-пиридинкарбок- самид-1-оксид, SR 58098, т.пл.ЮЗ- 106°С.
Вычислено,%: С 61,80; Н 6,71; N 17,04.
C,,
Найдено,%: С 61,21; Н 6,78; N 16,97..
П р и м е р ы 20 и 21. Аналогично примеру 7 и путем взаимодействи  0,03 моль 3-(4-пиперидинметил- пирид-2-илокси)-пропиламина и 3- 4-диметиламинметилпирид-2-илокси)- пропиламина с 0,047 моль хлорид- хлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты получают следуюп ие соединени  соо тве т с ТВ енно.
N - 3-(4-пиперидинметилпирид-2илокСи )-пропил -З-пиридинкарбок- самид-I-оксид, SR 58065, т.пл. 87- (пример 20), выход 35% оТ тео- оии.
Вычислено,%: С 64,84; Н 7,07; N 15,22
СгоНгб«40,
в примерах 1-12 и 18-22, имеют сл щий состав, мг:
Основной активный
150
75 15
30
Найдено,%: С 64,98; Н 7,16; N 15,14
N- 3-(4-диметиламинметилпирвд-2- илокси)-пропил -3-1Шридинкарбок- самид-1-оксид, 5R 58098, т.пл.103- (пример 21), выход 35% от теории , соединение идентично веществу, полученному в примере 19,
П р и м е р 22. По йетодике примера 16, НО исход  из 0,03 моль 3- (3,5-диметш1пиперидинометилфенокси)- пропиламина и 0,03 моль 3-пиридинкар- ем смазочного вещества) в течение
to
компонент Микрокристаллическа  целлюлоза Тальк
Поливинилпирро- лидон
Осажденна  двуокись кремни 
Стеарат магни 
Первоначально смепшвают в смес теле все ингредиенты (за исключени
25 5
боксилата 4-нитрофенкп-1-оксида, получают N тСз-(3,5-димeтилпипepи- динмeтилфeнoкt:и) -пропилТ -3-пиридин- карбоксамид-1-оксид, т.пл. 102-105 С, выход 30%...
Вычислено,%: С 69,49; Н 7,86; N 10,57.
15 мин, затем мес т состав путем постепенного прибавлени  воды. Пропускают массу через сетку 1,25 Гранулы Сушат в сушильной печи с
20 принудительной вентил цией до дос жени  остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2%). Гранулам придают свойство единообрази , ввод т смазочное вещество
C2,H,.N,0,
С 69,24; Н 7,95;
Найдено,%: 10,66 ,
Пример 23. К гор чему раствору 0,003 моль N -{з- 3-{3-метилпипери динометил) -фенокси -пропилУ-3-пири- дийкарбоксам1зд-1-оксида в 30 мл этанола добавл к т гор чий раствор 0,003 моль фумаровой кислоты в 20 мл этанола. Полученный раствор выпаривают досуха и остаток раствор ют в ацетоне . Кристаллизовавшийс  продукт отфильтровывают, сушат, растирают и cHOBd суспендируют в гор чем ацетоне в течение 5 мин. После охлаждени , фильтровани  и сушки получают моно- фумарат N (3-метилпипервди о20 принудительной вентил цией до дост жени  остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2%). Гранулам придают свойство единообрази , ввод т смазочное вещество
25 и формируют таблетки путем прессо вани . Вес одной таблетки 300 мг. Таким же образом получает таблетки содержащие 250 мг основного активного компонента.
30 Селективность активности предлагаемых соединений к рецепторам типа Hj подтверждаетс  отсутствием активности типа Н в тесте на сокращение , вызываемое гистамином, в
35 подвздошной кишке, вьщеленной у мо кой свинки.
Противодействующа  активность предлагаемых соединений в отношении желудочных рецепторов Н гиста
метил)-феноксиЗ-прошш -3-пир1адинкар- 40 мина была подтверждена в тесте на боксамид-1-оксида. Т.пл.138-140 С, выход 90%.
Вычислено,%: С 62,51; Н 6,66; N8,41
антисекреторную активность, основанном на антагонизме к гиперсек- реции, вызываемой гистамином у кры сы, подвергнутой действию атропин
C,,H,,N,0,
.О
Найдено,%: С 62,14; Н 6,44;N 8,19.
Таким же способом при действии малеиноной кислоты получают мономале- ат N -((3-метилпиперидинометил)- фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксида, т.пл.120-122 С, выход 92%.
Вычислено,%: С 62,51; Н 6,66; N 8,41
С,,Н N,0
Найдено,%: С 62,29; Н 6,47; N8,28.
П р и м е р 24. Таблетки на основе одного из соединений, описанных
1232310
в примерах 1-12 и 18-22, имеют следующий состав, мг:
Основной активный
150
75 15
30
ем смазочного вещества) в течение
to
компонент Микрокристаллическа  целлюлоза Тальк
Поливинилпирро- лидон
Осажденна  двуокись кремни 
Стеарат магни 
Первоначально смепшвают в смесителе все ингредиенты (за исключени25 5
ем смазочного вещества) в течение
15 мин, затем мес т состав путем постепенного прибавлени  воды. Пропускают массу через сетку 1,25мм. Гранулы Сушат в сушильной печи с
принудительной вентил цией до достижени  остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2%). Гранулам придают свойство единообрази , ввод т смазочное вещество
и формируют таблетки путем прессовани . Вес одной таблетки 300 мг. Таким же образом получает таблетки, содержащие 250 мг основного активного компонента.
Селективность активности предагаемых соединений к рецепторам типа Hj подтверждаетс  отсутствием активности типа Н в тесте на сокращение , вызываемое гистамином, в
подвздошной кишке, вьщеленной у морской свинки.
Противодействующа  активность предлагаемых соединений в отношении желудочных рецепторов Н гистамина была подтверждена в тесте на
антисекреторную активность, основанном на антагонизме к гиперсек- реции, вызываемой гистамином у крысы , подвергнутой действию атропина.
в соответствии с этим тестом вызывают гиперсекрецию желудочной кислоты путем внутривенного вливани  субмаксимальной дозы гистами-, на, эквивалентной 15 мкмоль/кг/ч,
и измер ют желудочную ceкpelц ю с помощью перфузии физиологического раствора с посто нной скоростью в желудок животного. . В качестве сравниваемого соединени  использовали симетидин и рани- тидин, которые представл ют собой стандартные антигистаминные соединени .
В качестве характерных соедине- НИИ изобретени  использовали соединени  из примеров 1,2,640 и 20 показанные под своими кодами соответственно: СМ 57891А, 58 58017А, 5В 58062, SR 58037, 5R 5ВОА2, 51 58067, 6Й 58052 и SR 58Р65.
В табл.1 показана дл  каждого соединени  доза в мкмоль/кг), вводима  внутривенно в единственной дозе, котора  тормозит на 50% желудочную гиперсекрецию, вызываемую гистамином (Tfljj), а также относительную активность по отношению к симетиность , а дл  двух соединений эта активность в два раза превышает активность ранитидИЬа. По сравнению с известными соединени ми 1У и У соеди- J нени  по изобретению обладают 20-кратной антисекреториой активностью.
Токсичность предлагаемдх соединений  вл етс  совьюстимой с их тера- 10 певтическим использованием,
DL, ,0 дл  мьшей при внутрнбрюшшшом введении соединений по изобретению :приведены в табл.2.
1C.. Т а б л и ц а 2

Claims (3)

1 .Способ получения N-замещенных 1-оксиникотинамида общейформулы άΟΗ,Απϊ со-nh-cu2-си2-с.н2-о где X — атом азота или группа . CH.
Am — низший диалкиламин, низший диалкиламин,, замещенный фенилом, пирролидин, морфолин, гексаметилен— имин, пиперидин, пиперидин, замещенный один или два раза метилом или гидроксилом или оксиметилом, пиперазин, . замещенный в положении 4 низ- шим алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что обрабатывают амин общей формулы
СЧ2Аиа
Н2Ы- СЦ2-си2где X и Ат имеют указанные значения, функциональным производным карбоновой кислоты общей формулы соон · в органическом растворителе при 0-50°С, полученное соединение выделяют в свободном виде и в случае необходимости переводятв однуиз его фармацевтически приемлемых солей.
2. Способ поп.1, отличающийся тем, что в качестве функционального производногоиспользуют хлорид кислоты в виде хлоргидрата.
3. Способ поп.1, отличающийся тем, что функциональное производное имеет общую формулу где
О
COOR
R - нитрофенил.
Приоритет по признакам
13.08,82 при Ат - дйалкиламин, пиперидин, пирролидин, морфолин; 22.04.83 при Ат- низший диалкиламин, замещенный фенилом, гексаме* тиленимин, пиперидин, замещенный метилом,гидроксилом или ок- симе тилом.
SU833634875A 1982-08-13 1983-08-12 Способ получени @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей SU1212323A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214128A FR2531704B1 (fr) 1982-08-13 1982-08-13 Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR8306681A FR2544717B1 (fr) 1983-04-22 1983-04-22 Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1212323A3 true SU1212323A3 (ru) 1986-02-15

Family

ID=26223047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833634875A SU1212323A3 (ru) 1982-08-13 1983-08-12 Способ получени @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4514408A (ru)
EP (1) EP0101380A3 (ru)
AU (1) AU556247B2 (ru)
CA (1) CA1209995A (ru)
CS (1) CS241064B2 (ru)
DD (1) DD213921A5 (ru)
DK (1) DK367683A (ru)
FI (1) FI832919A (ru)
GR (1) GR78927B (ru)
HU (1) HU191869B (ru)
IL (1) IL69392A (ru)
MA (1) MA19871A1 (ru)
NO (1) NO832894L (ru)
NZ (1) NZ205239A (ru)
OA (1) OA07521A (ru)
PH (1) PH19511A (ru)
PL (1) PL141540B1 (ru)
PT (1) PT77192B (ru)
SU (1) SU1212323A3 (ru)
YU (1) YU169083A (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764598A (en) * 1985-08-22 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Energy Precursors to radiopharmaceutical agents for tissue imaging
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0569587A1 (en) * 1991-01-30 1993-11-18 Central Glass Company, Limited Phthalimide compound and production thereof
ATE136296T1 (de) * 1991-05-10 1996-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
MX2007014464A (es) * 2005-05-31 2008-02-07 Astrazeneca Ab Antagonistas novedosos de mchr1 y sus usos para tratamiento de padecimientos y trastornos mediados por mchr1.
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN114523832B (zh) * 2020-11-19 2023-12-22 本田技研工业(中国)投资有限公司 一种电池保护装置、车辆及电池保护装置的安装方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131190C (ru) * 1961-12-06
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
US4293557A (en) * 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EPN 23578,кл.С 07С 103/00,1981. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, Ч.1, 1973, с.504, 515. . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-SAliEUlEHHbK 1-ОКСИНИКОТИНАМИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL141540B1 (en) 1987-08-31
US4514408A (en) 1985-04-30
NO832894L (no) 1984-02-14
CS587683A2 (en) 1985-07-16
EP0101380A2 (fr) 1984-02-22
NZ205239A (en) 1985-09-13
MA19871A1 (fr) 1984-04-01
HU191869B (en) 1987-04-28
PH19511A (en) 1986-05-14
AU1780783A (en) 1984-02-16
AU556247B2 (en) 1986-10-30
FI832919A0 (fi) 1983-08-12
DK367683A (da) 1984-02-14
OA07521A (fr) 1985-03-31
IL69392A (en) 1987-01-30
EP0101380A3 (fr) 1985-10-16
YU169083A (en) 1986-12-31
CA1209995A (fr) 1986-08-19
FI832919A (fi) 1984-02-14
PL243410A1 (en) 1985-05-07
DK367683D0 (da) 1983-08-12
CS241064B2 (en) 1986-03-13
GR78927B (ru) 1984-10-02
IL69392A0 (en) 1983-11-30
PT77192B (fr) 1986-02-03
DD213921A5 (de) 1984-09-26
PT77192A (fr) 1983-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016317521B2 (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
SU1212323A3 (ru) Способ получени @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей
US6187780B1 (en) Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity
KR20200010440A (ko) 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
NZ205448A (en) 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
GB2214181A (en) 1,2-ethylene diamine compounds
EP0299493A2 (en) N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia
US5143935A (en) Benzamide derivatives
AU4113199A (en) An efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
US4221793A (en) N,N'-Disubstituted piperazine derivative
EP0737677A1 (en) 4-Indolylpiperazinyl derivates
OA11952A (en) Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicycloÄ2,2,2Üoct-3-yl)-5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as NK-1 receptor antagonists.
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
EP0095345B1 (en) Tetrahydro-3,5-dioxo-1h-pyrrolizine-7a(5h)-carboxylic acids and derivatives as cognition activators
NO137999B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre
EP0882045B1 (en) Process for the preparation of granisetron
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
US4559358A (en) 5-Oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid and derivatives for reversing electroshock amnesia
EP0174136A1 (en) Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo(1,2-c)imidazol-3,5-dione as cognition activators
US10570102B2 (en) Synthesis of benzodiazepine derivatives
CA1182816A (en) Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
GB2162174A (en) Sulphamoylguanidines
US4617310A (en) 5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid derivatives and use as cognition activators