SU1075976A3 - Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей - Google Patents

Abstract

1, Способ получени  производных 1,8-нафтирИдина общей формулы JxiV нО н к, где И. - этил или винил, или их солей, отличающийчто в соединении общей с   тем, формулы 0. . i. где R имеет указанные значени ; : R2 - галкоксикарбонил, карбокси-, циано-, карбамоил- , амидиногруппа или группа С NH)OAIk где Alk - С -С -алкил; RJ - водород или защитна  группа, гидролизуют группу RJ, когда она не карбоксил, и/или удал ют защитную группу RJ с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что гидролиз провод т водным растворителем в присутствии кислоты или основани  при 30100°С . Ч сл ) о:)

Description

Изобретение относитс  к способа получени  новых производных 1,8нафтиридина , обладающих антибактериальными свойствами, которые могу найти применение в медицине. Известен гидролиз производных карбоновых кислот, таких как эфиры нитрилы, ё1миды, амидины, иминоэфир в соответствующую свободную кислоту Ц. Цель изобретени  - получение производных 1,8-нафтиоилина, обладак цих ценными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной реакции сп собом получени  производных 1,8нафтиридина общей формулы ннП IT к где R - этил или винил, или их солей, заключающимс  в том, что в соединении общей формулы к.ЭДг где R имеет указанные значени ; 2 С -С алкоксикарбонил, кар бокси-, циано-, карбамоиламидиногруппа или группа -C(NH)OAIk, где Alk - С -алкил; RJ - водород или защитна  групп гидролизуют группу Rjj, когда она не карбоксил, и/или удал ют защитную группу RJ с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. предпочтительно проведение гидро лиза с использованием водного растворител  в присутствии кислоты или основани  при 30-100°С. Исходные продукты получают по стандартным методикам. Стандартна  методика 1. К 10 г полифосфорной кислоты добавл ют 2,18 г диэтил-N-C6-(4-ацетил ) -1-пиперазинил)-5-фтор-2-пиридил -Н-этиламинометиленмалоната, и полученную смесь нагревают при 110120 С и перемешивании в течение 15 мин. После охлаждени  сиропообразный продукт смешивают с лед ной водой, довод т до рН 620%-ным водны раствором гидроокиси натри  и экстр гируют хлороформом. Экстракт после высушивани  упаривают досуха. Ocfaток кристаллизуют добавлением этилацетата , nocfie перекристаллизации из этилацетата получают 1,3 г этил-7-{4-ацетил-1-пиперазинил )-1-этил-б-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата , т.пл. 195197°С . Стандартна  методика 2. При нагревании этил-Ы-Сб-(4-ацетил-1-пиперазинил )-5-фтор-2-пиридилЗаминометиленцианоацетата (3,3 г), полученного из 6-(4-ацетил-1-пиперазинил )-5-фтор-2-аминопиридина и этилэтоксиметиленцианоацетата, до 255 С получают 2,3 г 7-(4-ацетил-1г -пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидрО- 4-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбонитрила. Полученный нитрил без дальнейшей очистки обрабатывают йодистым этилом и карбонатом кали  в диметилформамиде . Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и сушат. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и xj opoформа . Получают 2,2 г 7-(4-ацетил-1-пиперазинил )-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-oKco-l ,8-нафтиридин-З-карбонитрила , т.пл. 289-290 с. Стандартна  методика 3. Смесь 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (3,25 г) и фосфорилхлорида (30 мл) кип т т в течение 5 мин. После отгонки избытка фосфорилхлорида к остатку при перемешивании добавл ют 30 г лед ной воды и смесь остав л ют при комнатной темпегратуре на ночь. Осадок отдел ют фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 3,2 г 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 265-267С. Стандартна  методика 4. При реакции 2,6-дихлор-З-нитропиридина с N-этоксикарбонилпиперазинсм получают б-хлор-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-3-нитропиридин. При нагревании продукта (без предварительной очистки) с раствором аммиака в этиловс спирте в запа нной трубке при 120-125с получают 6-амино-2- (4-этоксикарбонил-1-пиперазини )-3-нитропиридин (т.пл. 132-134 с), обработка, которого уксусным ангидридом в уксусной кислоте приводит к 6-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-3-нитропиридину (т.пл. 168-169 С)с При каталитическом гидрировании этого соединени  в уксусной кислоте в присутствии 5%-ного паллади  на угле получают 3-ги«1ино-б-ацетиламино-2- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )пиридин. Это 3-аминопроизводное без очистки раствор ют в смеси этилового спирта и 42%-ной борфтористоврдородной кислоты , и к этому раствору добавл ют при перемешивании раствор изоамилни рита в этиловом спирте при температуре ниже . Через 20 мин к раствору добавл ют эфир. Получеиный оса док тетрафторбората б-ацетиламино-2- (4-этоксикар€онил-1-пиперазинил-3-пиридиндиазони ,  отфильтровывают и промывсцот виачале смесью метанола и эфира, а затем хлороформом (т.пл. 117-117, с разл.) , Суспензию диа ниевой соли в толуоле медленно нагревают до 120°С (температура бани) и выдерживают при этой температуре при посто нном перемешивании 30 мин После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток подщелачи вают 10%-ным раствором карбоната натри , а затем экстрагируют хлороформом . Хлороформенный экстракт высушивают безводным карбонатом натри После упаривани  растворител  кристаллический остаток перекристаллизовь1вают из этилацетата. Получают 6-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1 -пиперазинил)-3-фторпиридин (т.пл. 132-133С) . 3-Фторпроизводное гидро лизуют смесью 15%-ной сол ной кислоты и метанола (1:2 по объему). По лучают 6-амино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-3-фторпиридина. Это соединение обрабатывгиот диэтилэток;сиМетиленмалонатом при 13О-140 С, Получают (4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-З-фтор-6-пиридинил -аминометиленмалонат (т.пл. 144145°С ), затем продукт циклизуют при нагревании при в этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтор-1 ,4 дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (т.пл. 279-281 Стандартна  методика 5. Смесь этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтор-1,4-дигидро-4-6ксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоксила та (10,5 г), диметилформамида (100 мл) и карбонат. кали  (7,4 г) нагревают при в течение 15 ми К раствору добавл ют раствор 10,1 г этиленбромгидрина в диметилформамиде и смесь нагревают при100°С и перемешивании в течение 45 мин. После удалени  образующегос неорганического соединени  фильтрацией фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют ВО мл воды, и полученные кристаллы отдел ют фильтрацией и пе рекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 10,2 г этил-7-(4 этоксикарбонш1-1-пиперазинил )-6-фтор-1- (2-оксйэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоксйлата ( т.пл, 215-217 О. К раствору этого оксиэтилпроизводиого (4,6 г) ц хло .роф01 4е (50 мл) добавл ют 5,0 г тионилхлорида , и смесь кип т т с обрат ньм холодильнике в течение 30 мин. После охлаждени  раствор обрабатывают 30 мл воды и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натри . Хлороформный слой отдел ют, промывают водой и высушивают безводным сульфатом натри . После удалени  растворител  остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - хлороформ ) , и кристаллы, полученные упариванием основной фракции, перекристаллизовывают из эт.илацетата. Получают 4,7 г этил-1-(2-хлорэтил)-7- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинш1) -б-ф1:ор-1 , 4-дигидpo-4-oкco-l,8-нaфти pидин-3-кapбoкcилaтa (т.пл. 143144С ). Стандартна  методика 6. К хорошо перемешиваемой смеси этил-7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-6-нитро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоксилата (4,7 г) и карбойата кали  (3,77 г) в 40 мл диметилформамида при добавл ют 3,6 г йодистого этила. Смесь перемешивают в течение 80 мин при той же температуре () . После удалени  нерастворимого остатка фильтраци фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют хлороформом.Послеупаривани  хлороформа и добавлени  эфира к остатку получают 4,5 г этил-7-(4 ацетил-1-пиперазинил)-1-этил-1 ,4-дигидро-6-нитро-4-оксо-1 ,8-на:фтирйдин- 3-карбоксилата, т.пл. 211-212с. К раствору этого продукта (8,0 г) в 200 мл уксусной кислоты при 7080с добавл ют порци ми 16 г восстановленного железа. После перемешивани  в течение 0,5 ч при этой же температуре к смеси добавл ют этиловый спирт. После фильтровани  фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении . К остатку добавл ют 300 мл воды, и смесь охлаждают в бане со льдом. Полученное твердое вицество собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 5,8 г этил-7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6-амино-1-этил-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоксилата, т.пл . 265-270 С. i Пример 1. Этил-1-этил-б -фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(4-пиперазинил )-1,Ь-нафтиридин-3-карбоксилат (3,48 г) нагревают с 30 мл водной 5%-ной гидроокиси натри  на вод ной бане в течение 30 мин. После охлаждени  уксусной кислотой рН довод т до 7. Полученный твердый продукт собирают и иерекристашлизовывают из смеси этилового спирта н хлороформа . Получают 3,0 г 1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (l-nHne- разинил) -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 220-224°С. Пример 2. Смесь этил-7- (4-ацетил-1-пиперазинил)-1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (20 г) и 20%ной сол ной кислоты кип т т с обрат ным холодильником в течение 3,5 ч, а затем к реакционной смеси добавл ют 100 мл воды и 200 мл этилового спирта. Получившеес  твердое вещест во собирают и раствор ют в 300 мл гор чей воды, В раствор добавл ют 5 активированного угл  и отфильтровывают . К фильтрату добавл ют 25,5 мл концентрированной- сол ной кислоты и при охлаждении в бане со льдом по лучают 15,2 г гидрохлорида 1-этил-б-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-{1-пип разинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоново кислоты, т.пл. выше 200с. 14,2 г гидрохлорида раствор ют в 100 мл водной 4%-ной гидроокиси натри  и разбавленной уксусной кислотой довод т до рН 7,5. Осадок собирают , промывают и перекристаллизо вывают из смеси этилового спирта и хлороформа. Получают 11,7 г 1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1,Ь-нафтиридин-3-карбоно вой кислоты. Пример 3. 7-(4-Ацетил-1-пиперазинил )-1-этил-6-фтор-1,4-дигиДро-4-оксо-1 ,.8-нафтиридин-б-карбо нитрил (3,43 г) раствор ют при нагревании в 10 мл концентрированной серной кислоты. Раствор нагревают в течение 15 мин на паровой-бане, а затем выливают в лед ную воду. Раст |вор довод т до рН 8 водной 10%-ной гидроокисью натри  и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой , .высушивают и упаривают хлороформом . Полученный осадок кристалли зуют добавлением этилового спирта и хлороформа. Получают 3,35 г 7-(4-ацетил-1-пиперазинил )-1-этил-6-фто -1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин- .3-к арб оке амида, т.пл. 282-283°С. Смесь 7-(4-ацетил-1-пиперазинил) -1-:9тил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО71 ,В-нафтиридин-3-карбоксамида (3,3 г) уксусной кислоты (20 мл) и концентрированной сол ной кислоты (20 мл) кип т т с обратным холодиль ником в течение 4ч. Смесь упаривают до трети объема и довод т рН до 7 водной 10%-ной гидроокисью нат ри . Полученное твердое вещество собирают, промывают водой и перекри таллизовывают из смеси этилового спирта и хлороформа. Получают 2,92 1-этил-б-фтор-1,4-дигидрр-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. П.ример 4. К перемешиваемом раствору этил-1-этил-6-фтор-1,4-диГИДРО-4-ОКСО-7- (4-трифторацетил-1-пиперазин-ил ) -1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (2,66 г) в смеси хлороформа (20 мл) -г и метанола (30 мл) добавл ют раствор карбоната натри  (4,14 г) в 60 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и хлороформ упаривают . Получают кристаллический продукт. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата, при этом получают 2,0 г этил-1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл. 150-15lc. Карбоксилат (1,74 г) нагревают с 15 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натри  на вод ной бане в течение 20 мин. После охлаждени  уксусной кислотой довод т . . рН реакционной смеси до 7. Получсзнное твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из смеси этанола и хлороформа . Выдел ют 1,5 г 1-этил-6-фтор-1 ., 4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил ) -1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Пример 5. 6-Фтор-1,4-дигидРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил)-1-винил-1 ,В-нафтиридин-3-карбоновой кислоту (т.пл. 256-260°С) получают из этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1-винил-1,8-нафтириг дин-3-карбоксилата по способу примера 4 . Пример 6. раствор гидроокиси натри  (30 мл) добавл ют к 1,5 г 7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1-ВИНИЛ-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в те чение 5ч. После охлаждени  рН раствора довод т до 7 уксусной кислотой Полученный осадок отдел ют фильтрованием . Осадок раствор ют в водной 10%-ной уксусной кислоте при нагревании , и рН раствора довод т до 7 раствором аммиака. Полученный осадок отдел ют фильтрованием, выдел ют 0,98 г б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил)-1-винил-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Пример 7. Смесь этил-1-этил -7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-б-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (10 г), 15%ной сол ной кислоты (50 мл) и этилового спирта (50 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 45 мин. После упариван5«  этанола смесь охлаждают . Полученное твердое вещество отдел ют, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и этилового спирта. Получают 7,5 г 1-ЭТИЛ-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 246-247 С. Раствор 7,5 г 1-этил-7-(4-этoкcи кapбoнил-l-пипepaзинил) -6-фтор-1 , 4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.в 75 мл водной 10%-ной ГИДРООКИСИ натри  кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч Смесь охлаждают и довод т рН до 7 уксусной кислотой. Полученное твердое вещество собирают , промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и хлороформа. Получают 5,45 г 1-этил -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил )-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. П р и м е р 8. Перемешиваемый раствор 1-ЭТИЛ-6.-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7- (4-трифторацетил-1-пиперазинил )-1/8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (1,12 г) в 30 мл уксусной кислоты оставл ют на ночь при комнат ной температуре. После упаривани  уксусной кислоты при пониженном давлении рН остатка довод т до 8-9 разбавленным раствором аммиака. Выпавши осадок собирают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси зтилового спирта и хлороформа. Получают 0,6 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Пример 9. К раствору 7-(4-бензилоксикарбонил-1-пиперазинил )-1-зтил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (1,4 г, т.пл. 232-234 с) в смеси этилового спирта 20 мл), воды (8 мл) и пиридина (2 мл) добавл ют 140 мг 5%-ного паллади  на угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при встр хивании. После поглощени  84 мл водорода смесь фильтруют дл  удалени  катгшизатора и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют 16 мл воды и рН раствора довод т до 7, при этом образуетс1  осадок . Осадок отдел ют, промывсцот водой и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и хлороформа. Получают 0,82 г 1-этилг-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазйнил)1-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты Пример 10. 1-Этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-7- (4- (/1,(Ь,й-трихлорэтоксикарбонил )-1-пиперазинил)-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту ( 500 мг) обрабатывают 500 мг цинкоэой пыли и 5 мл уксусной кислоты при к(Я4натной температуре в течение 2ч. После фильтровани  фильтрат упариваю при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и нейтрализуют раствором аммиака. Полученный ;осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и хлороформа . Получают 290 мг 1-этнп-6-фтор -1,4-днгидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил) -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. П р и м е р 11. Смесь этил-1-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-7-(4-этоксикарЬонил-1-пиперазинил )-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (т.пл. 171173с ) (0,8 г) , 10%-НОЙ гидроокиси натри  (б мл) и этилового спирта (2 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 3ч. После охлаждени  рН раствора довод т до 7,0-7,5 10%-ной уксусной кислотой. Осадок отдел ют Фильтрованием, промывают этиловым спиртом и перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этилового спирта. Получают 0,57 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Полученную карбоновую кислоту (0,2 г) раствор ют в 5%-ной сол ной кислоте, раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из воды. Получают гидрохлорид этой кислоты (0,21 г). 0,2 г указанной карбоновой кислоты раствор ют в 7%-ном растворе мётансульфоновой кислоты при нагревании . После охлаждени  осадок перекристаллизовывают из водного метанола . Получают аддукт мётансульфоновой кислоты с этой карбоновой кислотой (0,22 г) с т.пл. выше (с разл.). Карбоновую кислоту (1,0 г) при нагревании раствор ют в этиловом спирте, затем к раствору добавл ют уксусную кислоту (1 мл). После охлаждени  смеси полученные кристаллы отдел ют,. перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают аддукт уксусной кислоты и карбоновой кислоты (0,93 г) с т.пл. 228-229с. Стандартна  методика 7. К смеси 37%-ного фЬрмалина (12 мл) и муравьиной кислоты (18 мл) добавл ют 6,0 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-окСо- 7- ( 1-пиперазинил) -1,8-нафтиридин-3-карбоноврй кислоты. Смесь нагревают при 120-125 С в течение 4 ч при перемешивании. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении, и рН остатка довод т до 8 добавлением водного 7%-ного бикарбоната натри . Экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивгиот и растворитель упаривают. Осадок перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и этилового спирта. Получают 5,0 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7- (1-метил-1-пиперазинил)-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 228-230°С. Соединение- 1. 1-Этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил )-1,8-нафтиридин-3-карбонова  кислота. 910759 Соединение 1. 1-Этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил )-1,8-нафтиридинметансульфонат ,° Соединение 2. 6-Фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипврази- 5 нил)-1-винил-1,8-нафтиридин-3-карбонова  кислота, Соединение А (извест . нре) . 1-Этил-1,4-Дигидро-4-оксЬ-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин- 10 -3-карбонова  кислота (незамещенный 6-нафтирилин). C о е д и н е н и е В (получено стандартным методом). 1-Этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперази- 5 вил)-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбонова  кислота. Соединение С (известное). б-Хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-7- Q -(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбонова  кислота., 7610 Соединение D (известное), 1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пипераэинил)хинолин-3-карбонова  кислота. С о е д и и е н и е Е .(известное). 1-Этил-1,4-дигидро-7-метил-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбонова  кислота. Соединениер (известное). 8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2-(1-пиперазинил )пиридо(2, 3-о1) пиримидин-6-карбонова  кислота. Соединение G (известное). Натриева  соль dt -(5-индaнилoкcикapбонил )бензилпенициллина. Соединение Н (известное). D- -Аминобензилпенициллин. Соединение (известное). 7-(итоС-Аминофенилацетамидо) .дезацетоксицефаллоспоринова   кислота. Антибактериальна  активность in vitro при минимальных ингибирующих концентраци х предлагаемых соединений приведена в табл. 1 и 2. . б л и ц а 1

Таблица 2

Streptococcus faecalis Рт2473

Streptococcus pyogenes 65 A

ICorynebacterium pyogenes С 21

200

1,56

50

200

0,2 0,025 0,78

200

25

3,13 1,56 l.,56 Из результатов табп, 1 и 2 следует, что соединени  1, l и 2 обладают очень высокой антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактери м, включа  Pseudomonas aeruglnosa; соединение А (6-незамеценный 1,8-нафтиридин) уступает по антибактериальной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательн|Л111 бактерий предлагаемым соединени м.

Продолжение табл. 2 Терапевтическа  эффективность in vivo. Соединени  1, 1и 2, а также соединени  А - G (каждое) раствор ют в дёионизированной воде или суспенди руют в 2,0%-HOh4 водном растворе CWIC. Саждый из растворов ввод т орально мыиам, Предварительно зараженным тест-микробами, Средн   эффективна  доза ( ) представлена в табл. 3. Таблиц в 3

Рассчитано дл  свободной карбоновой кислоты. Мыши-самцы (ddy) весом г заражаютс  инфекцией Staphylococcus aureus № 50774 внутривенно дозой 5 10 LD50(около 9хГО клеток/мышь) ба териальной суспензии в физиологичес ком растворе. Escherichia coli Р-5101. Внутрибрюшна  инфекци  дозой 5 - 10 LDso (около Эх 10 клеток/мышь) бактериальной суспензии в триптосоевом бульоне. Preudomonas aeruginosa № 12. Внутрибрк иинна  инфекци  дозой 50 100 LDjo (около 9 X 10 клеток/мьииь) бактериальной суспензии в.триптосоев бульоне с 4% муцина. Лечение: препарат вводитс  дважды (через 5 мин и б ч после заражени ) . Наблюдение: Staphylococcus aureu 50774 - 14 дн.; Escherichia coli Р-5101 - 7 дн.; Pseudomonas aerugi- nosa I 12 - 7 дн. Из результатов табл. 3 следует, что соединени  1 и l демонстрируют высокую терапевтическую эффективнос при общей инфекции грамположительны ми и грамотрицательными бактери ми; терапевтическа  эффективность соеди иени  2 в отношении грамположительных бактерий ниже, чем соединений 1 и 1 , но в отношении грамотрицатель ных бактерий его терапевтическа  эффективность выше. Таким образом,

Продолжение табл. 3 соединение 2 особенно полезно дл  лечени  общей инфекции, вызываемой jPseudomonas aeruginosa; соединени  1, l и 2 демонстрируют лучшую терапевтическую эффективность при общей инфекции гра 1положительными бактери ми , особенно Pseudomonas aeruginosa , чем соединени  А и С, соединени  Е и F, которые представл ют собой промышленные синтетические антибактериальные вещества, и соединени  G, Н И, которые представл ют собой промышленные антибиотики; соединени  1 .и 1 обладают большей терапевтической эффективностью, чем |соединение D в отношении грамположительных бактерий in vivo. Терапевтическа  эффективность in vivo. Терапевтическую эффективность соединений 1 и 2 определ ют на мышах при восход щей инфекции почек, вызываемой Pseudomonas aeruginosa № 12. Полученные результаты (, мг/кг) представлены/в табл. 4. Методика испытани . У мышей-самок (ddY) весом 22-30 г ПОД внутривенным пентабарбиталовым наркозом (50 мг/кг) небольшим надлобковым надрезом вскрывают пузырь и ввод т 0,1 мл разбавленной в отношении 1:10000 культуры Pseudomonas aeruginosa 12, выращенной за 20 ч, с помощью 0,25 мл шприца и 0,25 мм иглы. Мышей о1раничивают в питье в течение 1-3 дней и на 1-й день после инфицировани  в течение трех дней после инфицировани  дважды в день ввод т испытуемые препараты. Д вы влени  бактерий на п тый деиь после заражени  почки извлекают, го тов т поперечные среды, псвлецают в агар Кинг А и инкубируют при в течение иочи. При этом в поч не обнаруживают бактерий восход щей инфекции почек Значени  БО рассчитаны с поьющью усредненных анализов. Эффективность in vivo соедйнеийй при восход щей инфекции почек Pseud monas aeruginosa №12 иа мышах приведена в табл.4. Та б ли ц а 4 Из результатов табл. 4 следует, что терапевтическа  эффективность соединений 1 и 2 при восход щей инфекции почек, вызванной Pseudomonas aeruginosa, намного -выше, чем соеди нени  D. / Остра  токсичность. Растворы предлагаемых и известны соединений в различных концентраци  перорально ввод т мышам-самцам (udY ( группы от 4 до 8 особей) дозой 0,1 мл на каждые 10 г веса мыши. К личество погибших мышей рассчитывае с  через 7 дней, и в соответствии с известным методом рассчитываетс  значение средней летальной дозы ; (ID, мг/кг) . Полученные результаты представле ны в табл.5. -Т а б л и ц а 5 74000 Продолжение табл. 5 Значени , рассчитанные дл  карi боновой кислоты. На основании результатов табл.5 можно сделать выводы о том, что | предлагаемые соединени  имеют очень низкую токсичность; соединение В, полученное введением метильной группы в положение 4, в 1-пиперазинильной группе соединени  1 демонстрирует одинаковую или более высокую антибактериальную активность, чем предлагаемые соединени  (см.табл. 1-3), однако оно имеет очень высокую токсичность. Подостра  токсичность. Соединение 1 перорально ввод т однократно шести мышам-самцам (3CL- ICR линии), имеющим средний вес 20 г, в количестве 2 мг/кг в один из 14 дней. В течение испытательного периода производ т взвешивание каждой из М1Л11ей. На 15-й день провод т гематологическое исследование. После гематологического исследовани  мышей умерщвл ют и взвеиивают каждый из органов, а также провод т гистопатологич ее кое исследов ан ие. Не наблюдаетс  отклонений от нормы в вейе тела и органов в группе мышей, которой вводили соединение 1. Гематологические исследовани  и гис;топатологическое наблюдение также не обнаруживают отклонений по сравнению с контрольной группой мышей . Уровень в плазме.. Собакам (кобели) весом л12 Kic как, дый- перорально ввод т капсулы, содержащие одно из соединений 1 и 2, дозой по 25 мг/кг веса с 200 мл моло ка. Образцы крови берут из вены каждой из собак через 0,5; 1, 2, 3, 6, 8 и 10 ч после введени  и центрифугированием каждого образца отдел ют плазму. Уровень препарата в крови определ ют тонкослойной хроматографией с использованием Escherichia coil Кр в качестве индикатора. Полученные при этом результаты показаны в табл.6.

Из результатов табл.6 видно, что соединени  1 и 2 хорошо абсорбируютс  организмом при пероральном введении , и уровень препарата в плазме сохран етс  на высоком уровне в течение довольно долгого времени, в частности, соединение 1 демонстрирует более высокий уровень в плазме, чем значени  МИК (см. табл.1), в отношении большинства бактерий в течеПие 1 - 10 ч после введени . Так, например, уровень соединени  1 в плазме (5,9 мг/мл) в 8 раз превышает значени  МИК против Pseudomonas aeru ginosa 12 и Staphylococcus aureus 507704, и в 60 превышает значение МИК против Escherichia coli Р-5101.

соединени  1 и 2 демонстрируют довольно высокий уровень в плазме и таким образом, высока  антибактернгшьна  активность препарата наблюдаетс  при низких дозах при лечении общей инфекции, вызываемой различными бактери ми.

Выделение с мочой.

Мочу собак, использованных в предыдущем примере, собирают в течение 24 ч, и содержание соединений 1 и 2

Из результатов табл. 7 следует, что выделение соединений 1 и 2 с мочой достаточно хорошее и составл ет

0 за 24 ч 30-40% от препарата, вве денного перорально; уровень препаратов 1 и 2 (326-205 мг/мл) в моче 1превышает в 13 - 6000 раз значени  МИК (0,1-25 мг/мл) дл  различных

5 бактерий (табл.1); соединени  1 и 2 демонстрируют более высокую эффективность при низких дозах при лечении инфекции мочевых путей, вызываемой различными бактери ми.

Как следует из табл. 1-7 предлагаемые соединени , особенно соединени  1, 1 и 2, демонстрируют высокую терапевтическую эффективность при сильных заражени х грамположи5 тельными и грс1мотрицательными бактери ми . После перорального введени  они сохран ют высокий уровень в плазме крови и моче в течение длительного времени. Они низкотоксичны и эффективны при низких дозах при лечении инфекций мочевых путей и общей инфекции, вызываемых различными бактери ми .

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

   1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.

   (57) 1, Способ получения производных 1,8-нафтирйдина общей формулы 'хА” я V

   К| где - этил или винил, или их солей, отличающий с я тем, что в соединении общей формулы где R₁ имеет указанные значения;

   R₂ - галкоксикарбонил, карбокси-, циано-, карбамоил-, амидиногруппа или группа С (=NH)OAIk где Aik - С^-С^-алкил;

   R₃ - водород или 'защитная группа, гидролизуют группу R^, когда она не карбоксил, и/или удаляют защитную группу R^ с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
2. 2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят водным растворителем в присутствии кислоты или основания при 30100°С.