SU1053752A3

SU1053752A3 - Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина или их солей

Info

Publication number: SU1053752A3
Application number: SU802949069A
Authority: SU
Inventors: Маго Эржебет; Толди Лайош; Борши Йожеф; Тардош Ласло; Кирай Илдико; Ронаи Андраш
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт ,(Инопредприятие)
Priority date: 1979-07-12
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1983-11-07
Also published as: GB2055370A; US4299836A; IL60548A0; ES8106536A1; FR2460949B1; SU1072806A3; DE3026271C2; AU532293B2; IL60548A; SE436880B; JPS5653677A; IT8023387A0; CA1149801A; SE8005126L; JPH0210834B2; DK160874B; CH644120A5; DE3026271A1; FR2460949A1; AU6034980A

Abstract

Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина общей формулы 5 Ш2-: - Н2-СН2-К2 . i V-CH3 где ХУ или ; R - водород или метил; R,;,-водород; R 2 -С «-алкилсульфонилоксигруппа; С.,-Сл алкилсульфонил, или ик солей, отличающийс тем, что соединение общей (H,,-i«H-CH,,-CH2-OH I /Y где Xy,R и R имеют указаи 1ые значени , подвергают взаимодействию по крайСП ней мере с двукратным мол р)й.1м избытком хлорида С.-алк1Шсульфо нштовой кислоты в пиридине и выдел ai ют целевой продукт в свободном виде tsD или в виде соли.

Description

f1053752

Изобретение относитс к способу получени новых.-Производных эргол-вена иди эрхчэлииа общей

Т1ч

СН -1« С1Н2- Н2 2

где ХУ или , R - водород или метил; R.,- водород;

R 2 С -С -апкилсульфошшрксигруппа;

R .алкилсульфонил, или их солей, которые обладают биологаческой активностью.и могут найти примене}ме в медицине.

В качестве лекарственного средства , кроме естественных алкалоидов спорыньи, используетс большое число новых полусинтетических соединений эрголена и эрголина,, б-метил-8-fb-(аце тил-аминометил)-эрголин (Утердина) обладающий спе1щфическим окситодиновым действием. 1, 6-метил-8,1-- бензш1оксикарбо1-шл ) -аминометил-1 -эрголин (Метэрго ин), имеющий антисеротониновое действие, попилсающий кров ное давление I-метил-1 Ос -метоксидигидролизэргол-З-бром-РШкотинат (Нидэрголин ) и 2-хлор-6-метил-8р-дианометил эрголин , оказывающий значительное тормоз щее действие на пролактин i

t

Известен способ получени алкилсул ,фатов взаимодействием спиртов с алкилсульфаминовой кислотой в присутстнии катализатора, например пиридлна Czj.

Цель -изобретени - получение новых производных эргол-8-ена и лиэрголика формулы (l), которые обладают биологической активностью.

Поставленна ,цель достигаетс предл.агаемьЕ4 способом получени соединений формулы (1), основанным на известной в органической х.имии ре ак1.Ц1и и заключающимс в том, что соедине1ме общей формуль

(;т12 т Н - л12-си2-ом

-Y

-

СНэ

где ХУ 5 RИ R „j имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию по крайней мере с. двукратным мол рным избытком хлорида Cxj-C -алкилсульфониловой кислоты в пиридине и выдел ют цепевой продукт в свободном виде или в .виде соли.

Пример . Получение кислого малеинозокислого 6--метил-8- QN-Meтансульфо1шл , М-мечансульфонилоксиэтил} аминоме тип 1-эр i ол-8-ена,

2,97 г 6-метш1-8-1-(2-оксиэ1ил)аминометил-1-эргол-8-ена раствор ют при перемешивании з 700 мл безводного пиридина.Раствор охлаждшот до 0-50 С и в течение 10 ьган смешивают с раствором 2j29 г хлорида метансульфокислоты и 5 мп ацетогагтрила. Реакционную смесь вьщерлсивают в течеШ е 1 ч при указанной температуре, а затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, адсорбентом вл етс силикагапь на а-пюминиевой фольге дл тонкослойной хроматографии 60 (5553) фирмы Меск (Дармппадт, ФРГ.) подвизкна фаза смесь хлороформа,, воды, этанола в соотношении 100:0,75:20, про вительреактив Ван Урка, По окончании реакции смесь вьшивают в 200 мл лед ной воды и встр хршают в делительной воронке с 500 ми хлороформа, рН водной фазы устанавливают с помощью 2%-ного раствора карбоната натри раным 7,5 и смесь вновь встр хивают в делительной BopoiSKe, после чего хлороформ отдел ют. Из водной фазы трижды провод т экстракцию хлороформом по порци м по 100 мл, Органические выт жки объедин ют, высушивают над сульфатом натри и упаривают в вакууме. Остаток после, упаривани раствор ют в смеси хлороформа, воды этанола в соотно1ийнни 100:0,3:12 и ввод т в колонну, заполненную 60 г с ликагел (силикагепь дл колоночной хроматографии - woelm 63-200). Элюи pOBaime осуществл ют указанной смесь растворителей. Чистоту получаемого вещества определ ют с помоп1ью тонкослойной хроматографии. Фракции с Rr 0,7 упаривают в вакууме. Из остатка после упаривани путем обработки его спиртовым раствором малеиновой кислоты получают соль. В результате получают 4,55 г (71% от тео рии) кислого малейновокислого 6-мети 8- (N-метансульфошш, N-метансульфонилоксиэтил )-аминометил -эргол-8-ена т. пл. 158-160C;/6iJp -33,5°C (,5; 50%-ный этиловый спирт). Пример 2. Получеште кислого малеиновокислого 6 метил-8-Ц -метан сульфонил, М-метансульфонилоксиэтил) аминометилj-эрголина. Процесс провод т по методике примера 1, но в качестве исходного соединени используют 3,0 г 6-метил-8С{2-оксиэтил )-аминометил J-sproraiHa, В результате получают 4,11 г (72% от теории) целевого продукта, т.пл. 138-I400C;., (,5; этиловый спирт). Прим ер 3. Получение кислого м.алеиновокислого 1 ,6-диметил-8- C(N метансульфо шл, N-мeтaнcyльфoнилoкcи этил)-аминометилJ-эрголина. Процесс провод т по методике примера 1, но в хачест-ве исходного соеди , нени использ-уют 3,15 г 1 ,6-димeтилC{2-oкcиэтил )-a шнoмeтилJ-эpгoлинa. В результате получают3,7 г (64% от теории) целевого соединени ,т.пл.I1 n4c;iotj -38,42c (,5; 50%-ный этиловый спирт). и р и м е р 4 . Получение 6-метил 8- (Н-этансульфонил, N-этансульфонилоксиэтил )-аминометил} эргол-8-ена. 2,97 г 6-метил-8-(2-оксиэтил)аминометил -эргол-8-ена раствор ют при перемешивании в 700 мл безводного пири/у1на. Полученный раствор охлаждают до 0-5С и в 10 мим добавл ют к нег(у по капл м при перемешивании раствор 2,56 г хлорида этансу/гьфокнслоты в 5 ш ацетонитрила. Реакционную смесь обрабатывают далее по методике примера 1 . Конеч1{ый продукт выдел ют в виде свободного основатш . В результате получают 2j35 г (49% от теории) цепового соединени , т, пл. 95-97 C;|cij|}ci4, (с 0,1; пиримидин). Пример5. Получение 6-метил8- f(N-этaнcyльфoнил, М-зтансульфош-1локсиэтил ) -аминометил J-эрголина. Процесс провод т по методике примера 4, но в качестве исходного соединегш используют 3,0 г 6-метил-8-(2оксиэтил )-аминометил-)зрголина. В результате получают 2,55 г (,53% от теории ) целевого соединеш1 , т.пл.153154с; л 553 , (,5; пиридин). . В качестве кислоты дл образовани соли приме1 ют мапеиновую, винную или сол ную кислоту. Соединени . общей формулы (1) оказывают антагонистическое серотонинрецепторное , антидепрессивное и стимулирующее допаминрецепторное действи , а также снижают кров ное давление . Антагонистическое серотонинрецепторное действие соедлшетн может быть обнарухссно в опытах, проводимых как in vitro, так и in vivo. При проведении истыиани на изолированных гладких мьпицах установлено, что указанные соединени уже при очень низких концентра1: и х тормоз т конкурентно вь зываемое серотонином сокращеш1е гладкой мускулатуры. При проведении испытаний онн сильно тормоз т как при парептерплы1С5м, так и при пероральном введении, вызываемую серотошиюм отечность. Данные по антисеротонической эффективнос1и соедушений формулы (l) приведены в табл, 1, Таблица. Антисеротоническое действие .in vitro определ лось на изолированных матках крыс. Опыты in vivo проводили на подошвенной отечности крыс. ...... Некоторые соединени Общей формулы (1) оказывают заметное антидепрес сивное действие.Действие кислого мал новокислого 6-матш1-8-(М-метансульфонил , N-метансульфонилоксиэтил) нометил| эрго-8 епа почтах такое же, как и контрольного соед.инени 5- (Зд метиламинопропил )-10,11-днп-вдро-ЗНд 1бензо- (В 5 f) -азипина (кмипрамксна) . Указанное соединение активно и. при пероралЬном введении. Оно не токсично , а его эф41е.ктивность зависит от дозировки, Аптиденрессивна активность этого соедин.ени.г1 (дозировка при пероральном введелТ4и 0 мг/кг) приведена в табл. 2. Т а б л и ц а 2 .

Антидепрессивное действие соедине1ш определ лось при использовании его в качестве антаго1щста, вызывающего 25 гипотермию резерпина, путем определени температуры тепа и сравне1ш ее с температурой тела контрольного лсивотного . Остра токсичность определ лась на мышах. Оцемку пpoвoдиJШ че- зо рез 24 ч после введе ш препарата.

Некоторые из соед 1нениЙ5 полученных по предлагаемому способу, при введеьтии в небольших дозах наход димс под наркозом живот;ным способствуют снижению кров ного давлени Вел.нчи.иа эффекта и продолжительность действи в случае исследованных соединений выше, чем соответствушише велищиы Е случае использовани в качестве JQ контр.ольного сое,и ;инени дигидроэрготамина . С1шже{-ше кров ного давлени при использовании предложенных соединений сопровожд,аетс у.меньшением частоты пульса (брадикарди ), Соединешх . тормоз т вегетативные рефлексы как в центральных, так и периферийных структурах . Механизм вл. предлагаемых соединений на кров ное, давление несколько рпюй, чем в случае алкало1щов спорыньи, так. как они не оказывают адренолитического действи вообще или оказывают его в малой стснени. Их действие про. к.а.1ц-:.ч; г.павным образом в сосудодвкгательном центре. Преддтагаемые сое;динега-1Я сшгжают кров ное давление и у животных, больных гипертон .ией. При перора.пьном }зведе -ши кров ное давление измер лось у наход щихс под :i.apKO3OM кошек (. наркоз осуществл лс введе.шшм 30-мг/кг пентота .ланатриевой солн .5--этил-.5-(I-метилбутил )-2-тиобарбитуровой кислоты) с помощью вводимого .в левутю бедренную артерию манометре, S.tc-itham Р23 и регистрировалось полиграфом Xejn-ira (Heli ige-Polygraph),

Испытуемые соединени вводились Е бедренную вену.

Результаты проведетшх иссх1:едований приведены в табл. 3. IТ а б л и ц а 3 .

Claims

Способ получения производных ₍эргол-8-ена или эрголина общей фор- где ХУ -СН=С= или СН^-СН ;

R - водород или метил;

R^-водород;

R С^-С^-алкилсульфонилоксигруппа;

R₄- С.^-С^-алкилсульфонил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы с н ₂-я н-сн ₂- СИ 2“ ОН

I где XY,R и Поимеют указанные значения , подвергают взаимодействию по крайней мере с двукратным молярным избытком хлорида СС^-алкнлсульфониловой кислоты в пиридине и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.