SU1025328A3 - Способ получени 5-метил-10,11-дигидро-5 @ -дибензо( @ , @ )циклогептен-5,10-имина - Google Patents

Abstract

СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-10, 11-.ДИГИДРО-5И-ДИБЕНаю- о1, dJ-ЦИКЛОI HTEH 5 1 б--ШИНА формулы р т л и ч а ю щ; и и с   .-тем, что, с целью упрощени  процесса,на 5Ядибёнзрг а /d -Цйклогептен-5-он действуют гаэообразньм аммиаком в присутствии четыреххльрйс.т6го титана, получейный 5Н-дйбензо- а ,dl5 -циклогептен-5-имин ацилируют в присутствии ёмкцелтора кислоты до соответствующего аьщшими на, который подвергают взаимодействию с метиллитйем, на Образовавшийс  при этом ациламид действуют кислотой или основанием с послед тацеи обработкой полученного при это ацилимина формулы сильной кислотой или сильным основа- S нием. . . -, - ; f|

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  5-метил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо (a,d)-циклогептен-5,10-имина, который обладает фармакологическими свойствами и мо5кет быть использован @ медицине. Известен способ получени  5-мети 10,11-дигидрр-5Н-дибензо-(a,d)-цикл гептен-5,10-имина, заключающийс  в том, что 12-окси-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензр- (а,3)-циклогептен5 ,10-имин подвергают восстановлению fl) . Однако согласно этому способу ис ходное соединение получают семистадийным синтезом, начина  с 10-бром5н-дибе из о-(а/d)-циклогеп те н-5-она, которьзй в свою очередь в две стадии получают из 5Н-дибензо-(a,d)-. циклогептен-5-она 2 . Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса за счет сокращени  количест1ва-стадий получени  целевого продукта. ; Поставленна  цель достигаетс  те что согласно способу получени  5-ме |Тйл-10,11-дигидро-5Н-дибензо-(a,d)циклогептен-5 ,10-Имина формулы на 5Н-дибензо-{a,d)-цйклогептен-5-о действуют газообразным аммиаком в присутствии четыреххлористого титана , полученный 5Н-дибёнзо-(a,d)-цик логептен-5-имин ацилируют в присутствии акцептора кислоты до соответствующего ацилимина, который под вергают взаимодействию с метиллитие на образовавшийс  при этом ациламид действуют кислотой или основанием с последунзщей- обработкой полученного при этом ацилимина фОЕадулы сильной кислотой или сильным основа нием. Перва  стади  проводитс  э среде инертного органического растворител в котором исходные материалы  вл ютс  растворимыми, в особенности в таком ароматическом растворителе, к толуол, бензол и т.п. Температура не имеет критического значени  и мо жет находитьс  в интервале примерно -10-50°С, предпочтительно в интервале между температурой лед ной бани и комнатной температурой, Врем  реакции 2-10 ч, обычно 3-5 ч. Втора  стади  включает стандартные услови  ацилировани ,такие как контактирование двух реагентов в среде инертного органического растворител , в присутствии акцептора кислоты, например органи еского основани , в особенности пиридина, который может быть использован, как растворитель, триэтиламина или неорганического основани , в особенности карбоната щелочного металла или смолы в щелочной форме или т.п.. Продолжительность и температура реакции 1-6 ч при 0-50°С, 2-4 i при температуре 6т температуры бани со льдом до комнатной, хот  больша  продолжительность реакции не оказьюа:ет вредного вли ни . Треть  стади  включает взаимодействие образовавшегос  на,прерцыдущей стадии ацилимина с литийорганическим соединением в среде инертного органического растворител , простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофураН, 1/2-диметоксиэтан, и перемешивание при , предпочтительно при комнатной температуре, в течение 0,5-4 ч, предпочтительно примерно 1-3 ч. Более продолжчтельное врем  перемешивани  не оказывает вредного вли ни . Четверта  стади  приводит к образованию иминоВого мостика путем -прибавлени  ациламино-группы у сопр женной двойной св зи. Цик|лизаци  может быть осуществлена путал обработки основанием, таким как гидрат окиси щелочного металла, в частности гидрат окиси натри  или кали  в ереде высококип щего растворител  эфирного типа, такого как диглим. Реакционна  -температура 150170°С , продолжительность реакции 24-48 ч. П та  и последн   стади , образование соединени  формулы 1, включает дезацилированИе иминовой группы . Эти ацильные группы можно удал ть путем проведени  кислотного или основного гидролиза при 25-150 С в течение 2-48 ч, предпочтительно 6-24 ч. Примен ютс  сильные неорганические кислоты, такие как сол на , серна  и т.п., которые могут быть смешаны с органическими кислотами, такими как уксусна  и Tilt. В случае наличи  защитнцк арилсульфонильньк групп они также удал ютс  путем проведени  гидрогенолиза с избытком гидрида натри -бис(2-метоксиэтокси)ал 4ини  в среде инертного органического растворител , такого как толуол при 15-50 С, предпочтительно 20-30 С, в течение 6-48 ч, предпочтительно 12-24 ч. Преимуществом предлагаемого способа  вл етс  проведение процесса

в п ть стадий вместо дев ти, начина  с одного и того же исходного вещества - 5Н-дибензо-(а,1)-циклогетен-5-она .

При м е р. . 5-Метил-10,11-дигидро-ЗНгдибёнзо- (а,й)-циклогептен5г10-имин .

Перва  стади  - получение 5Н-ди6eH3o (a,d)-циклогептен-5-имина.

Газообразный аммиак барботируют в течение 30 мин в охлаждаемую льдо переме1Ш1ваемую смесь из 25 г 5Н-дибензо- (a,d)-циклoгet тeн-5-oнa и ГО четыреххлористого титана в 750 мл толуо а. Охлаждающую баню удал ют и перемешивание пр.одолжают при ком- ватной температуре. После этого сме нагрев ают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 5/5 ч. Смесь прибавл ют к 1л насыденного водного раствора карбоната натри  при перемешивании.

Толуольный слой промьшают 500 мл насьвцеиного раствора карбоната натри  и 300 мл насыщенного раствора хлористого натри . Первоначальный водный слой экстрагируют двум  порци ми этилацета та по 500 мл и об единемные экстракты промывают насы|1«енн1 ми растворами карбоната натри5г и хлористого натри . Толуольную фазу и экстракты в этилацетате объеди н ют сушат над безводньфл сульфатом натри  и концентрируют, выпарива  досуха. Остаток после растирани  с пётролейным эфиром дает 20,6 г 5Н-дйбеазо-(а,с)-циклогептен 5-имннаг плав щегос  при 60-62°С,

На второй стадий получают 5-птолуолсульфонимино-5Н-дибензо- (a,d) |цйклогё1)тен.

; ПгТблуолсульфойилхлорид (22,3 г) прибавл ют по порци м к ох:лаждаемому льдом/ перемешИваемсму раствору 24 г 5Н-дибензо-(а,с1)-циклогептен5-имина в 200 мл,пиридина Баню с льдом удал ют и перемешивание продолжают вести при комнатной темnepairype (примерно ), в течение не рабочего конца недели. Прибавл ют хлористый метилен (600 мл) и смесь экстрагируют трем  порци ми по 5б) мл 1н. сол ной кислоть1. Фазу хлористого метилена сушат над безвоЬнь сульфатом натри  и концентрируют , выпарива  досуха. Остаток (39/2 г) П1е рекристаллизовывают путем растворени  в 300 м  гор чего этанола фильтрованием/ концентрированием до объема 500 мл и охлаждением лл  получени  16/7 г 5-П-толуолсульфонимйно-5Н-дибензо- (а/d}циклогептена/ который после перекристаллизации из этанола плавитс  при 15 /5-158/5 С.

На третьей стадии получают 5-мет ТИл-5-Й-то1луолсульфонамидо-5Н-дибензо- (а/с1)-иикл6гептен.

Раствор 5,0 г 5-11 -толуолсульфонимино-5Н-дибензо- (а,d)-циклогептена в 75 мл безводного тетраг идрофурана перемешивают в атмосфере азота и обрабатывают прибавл емьам по капл м 1,4 М раствором метиллити  в длэтиловом эфире.После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота, реакционную смесь прибавл ют к 100 мл 10%-ного водного раствора хлористого аммони . Олесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натри , фильтруют, сушат над безводным сульфате натри  и упаривают досуха до получени  6,4 г продукта/ который после перекристаллизации Из этанола дает 2,8 г 5-метил-5-«-толуолсульфонамидо-5Н-дибензо- (а,d)-циклогептена, плав щегос  при 175-178 С.

На четвертой стадии получают 5-метил-12-п-толуолсульфонил-5Н-дибeнзo-{a ,d)-циклoгeптeн-5/10-имин.

Смесь из 1 г 5-метил-5-н.-толуолсульфонамидо-5Н-дибензо- (a,d)-циклогептева и 5 г таблеток гидрата ,окиси кали  (86,1%) в 50 мл диглима нагревают в масл ной бане при 160170°С в течение 42 ч. прибавл ют , к 200 мл воды и нейтрализуют (рй 7).при помощи концентрированной сол ной кислоты. Раствор экстрагируют двум  порци ми по 200 мл диэтилового эфира и каждый из Эфирных экстрактов промывают трем  порци ми по 100 мл воды. Эфирные экстракты по отдельности сушат наД безводным сульфатом натри / фильтруют и упаривают досуха до получени  соответственно 330 и 100 мгпродукта. После перекристаллизации из этанола и сушки получает 5-метил-1 - -толуолсуль фонил-5Н-Дибе H3o-(a,d)-цикЛогептен-5/1 .6-имин/ плав щийс  при V186/5-188,5°С.

На п той стадии получают 5-метил10 ,11-дигкдро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5 ,10-имин.

Смесь из 290 мг 5-метил-12-п-толуолсульфонил-5н-дибензо- (a,d)-цикло:гептен-5 ,10-имина, 5 мл лед ной усусной кислоты и 5 мл концентрированой Сол ной кислоты нагревают при Тпературе кипени  с обратным холодильником в течение ночи. Прозрачный раствор прибавл ют к 100 мл воды и ввод т 20%-ный водный раствор гидрата окиси натри  до установлени  величины рН на уровне 9. Смес экстрагируют трем  порци мм по 100 мл хлористого метилена, Экстракт промывают .наськденным водным раствором хлористого натри , сушат на безводным сульфатом натри  и выпаривают дл  получени  210 мг масла. Масло раствор ют в ацетоне и обрабатьшают 142 мг щавелевой кислоты в ацетоне. (iecb охлаждают и собирают осадок дл  получени  100 мг 5-метил-10 ,11-дигйдрр-5Н-дивенэо-( циклогептен-5,1б-имина, плав щегос  при 211-212 С.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-10, 11-дагИДРО-5И-ДИБЕНЗО-[а ,d]-ЦИКЛОГЕПТЕН- 5 ,10-ИМИНА формулы о т л и ч а ю щи й с я тем, что, с целью упрощения процесса, на 5Идибензо-[а ,d] -циклогептен-5-он действуют газообразным аммиаком в присутствии четыреххлорйстоготитана, полученный 5Н-дибензо-[а -циклогептен-5-имин ацилируют в присутствии акцептора кислоты до соответствующего ацилимина, который подвергают взаимодействию с метиллитием, на образовавшийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с последующей обработкой полученного при этом ацилимина формулы

   I

   V