SK9402000A3 - Process for the preparation of pharmaceutical composition - Google Patents
Process for the preparation of pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK9402000A3 SK9402000A3 SK940-2000A SK9402000A SK9402000A3 SK 9402000 A3 SK9402000 A3 SK 9402000A3 SK 9402000 A SK9402000 A SK 9402000A SK 9402000 A3 SK9402000 A3 SK 9402000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- zafirlukast
- pharmaceutical composition
- pellets
- layer
- binder
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 27
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 22
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 14
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 abstract description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940020697 accolate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Spôsob výroby farmaceutickej kompozície a farmaceutická kompozícia
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií a predovšetkým takých farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú antagonista leukotriénu zafirlukast. Vynález sa týka tiež spôsobu výroby týchto kompozícií a ich použitia pri liečení chorobných stavov spôsobených antagonistami leukotriénu.
Doterajší stav techniky
Zafirlukast je perorálne podávaný antagonista leukotriénu, ktorý je na trhu pod ochrannou známkou „ACCOLATE. Zafirlukast sa predáva na liečenie astmy, vrátane profylaktickej aplikácie a je k dispozícii ako prípravok vo forme tabliet s obsahom 20 mg alebo 40 mg účinnej zložky. Astma a príbuzné stavy sa predovšetkým týkajú detského a staršieho veku. Tieto skupiny pacientov mávajú ale závažné ťažkosti pri prehítani liečiv vo forme tabliet. Tento vynález poskytuje takú liekovú formu zafirlukastu, ktorá umožňuje jednoduchšie podávanie a najmä môže byť zvlášť vhodná u pediatrických a geriatrických pacientov.
Zafirlukast, ktorý sa chemickým názvom označuje ako N—[4— -[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzén, je známy vo viacerých fyzikálnych formách. Spis USP 4859692 opisuje túto zlúčeninu v príklade 105. Spis USP 5319097 uvádza, že táto zlúčenina môže existovať vo viac ako jednej fyzikálnej forme a že tieto fyzikálne formy majú rozdielnu stabilitu a biologickú dostupnosť. Forma A je označovaná ako amorfná, ktorá má dobrú biologickú dostupnosť. Ďalej sa uvádza, že forma A má v prítomnosti vody snahu konvertovať do formy B, čo je nevýhodné. Nie je zaujímavé vyvíjať takú liekovú formu, ktorá by obsahovala zmes fyzikálnych foriem s rozdielnou fyzikálne nestála, pretože potom nemôže byť účinná dávka zlúčeniny primerane kontrolovaná. Forma B je charakterizovaná ako kryštalický monohydrát s definovaným práškovým difrakčným róntgenogramom a definovaným infračerveným spektrom. Forma X je charakterizovaná ako forma kryštalická, s definovaným práškovým difrakčným róntgenogramom.
Spis USP 5294636 sa týka najmä liekových foriem formy X. Príklad 4 opisuje prípravky v podobe tabliet, ktoré sa pripravujú granulačným procesom za vlhka, po ktorom nasleduje sušenie, mletie, miešanie a lisovanie. Príklady 2 a 3 opisujú farmaceutické kompozície formy X, ktoré sú vhodné na aplikáciu inhalátorom v odmeraných dávkach. Príklad 5 opisuje mikronizáciu formy X na prášok, ktorý sa extrudoval, pričom vznikli mäkké pelety. Tieto pelety mali dobrú sypkosť, obsahovali pomerne málo prachu a pri strihu sa rozrušovali v pôvodnej distribúcii veľkosti častíc, čo naznačuje, že by pelety boli vhodné na aplikáciu inhaláciou.
Spis USP 5319097 sa týka predovšetkým prípravkov formy A. Príklad 3 opisuje prípravok vo forme tabliet vyrobený granulačným procesom za vlhka, nasledujúcim sušením, mletím, miešaním a lisovaním. Významným znakom metódy je obsah polyvinylpyrolidónu (známeho tiež ako povidón). Príklad 5 opisuje prípravok v podobe toboliek, zrniek (guľôčok) a prášku. Prípravok v podobe zrniek sa vyrába nastriekaním vodnej disperzie polyvinylpyrolidónu a zafirlukastu (v rovnakých množstvách) na cukrové guľôčky. Toto je príklad vrstvenia pomocou suspenzie, pretože zafirlukast je v uvedenej koncentrácii v disperzii čiastočne rozpustný.
Pelety (známe tiež ako zrnká, guľôčky, poťahovaný cukrový máčik, poťahované zrnká alebo granuly), pri ktorých je vnútorné jadro obalené vrstvou obsahujúcou účinnú látku, je možné pripravovať mnohými rôznymi spôsobmi. Jedna metóda spočíva v nastrekovaní roztoku účinnej látky, ktorá prípadne obsahuje farmaceu ticky prijateľné zložky, na jadrá. Inou metódou je nastrekovanie suspenzie účinnej látky, ktorá pripadne obsahuje farmaceutický prijateľné zložky, na jadrá alebo na zrnitý materiál, ako je opísané v spise USP 5319097. Treťou metódou je aplikácia účinnej látky a ďalších farmaceutický prijateľných zložiek v suchom stave. Táto tretia metóda je známa ako „navrstvovanie suchým práškom. Obvykle vyžaduje navrstvovanie suchým práškom prítomnosť buď len vody, alebo vody s vodným spojivom alebo s iným rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo priľahnutie vrstvy účinnej látky na jadrá.
Ako sa konštatovalo skôr, zafirlukast sa vyskytuje vo viacerých fyzikálnych formách a je známe, že sa môže vyskytnúť nežiaduca vzájomná konverzia niektorých foriem, predovšetkým v prítomnosti vody. Uvedené tri metódy navrstvovania vyžadujú okrem obvyklej požiadavky vodu (ako rozpúšťadlo, ako suspenzné médium alebo na uľahčenie priľahnutia). Prihlasovatelia sa teda pri výrobe peliet obsahujúcich zafirlukast, predovšetkým v amorfnej forme, stretli s problémom, pretože ani jedna z opísaných troch metód nebola nijako nádejná na výrobu navrstvovaných peliet na farmaceutické použitie. Prihlasovatelia ale okrem očakávania zistili, že pelety, pripravené metódou navrstvovania suchým práškom, sú stabilné a že fyzikálne formy zafirlukastu nekonvertovali jedna do druhej pri príprave a spracovaní (vrátane podmienok za zvýšených teplôt a vlhkosti) prípravku. Výhodné pelety podľa tohto vynálezu sú stabilné, nedrobia sa a sú odolné proti oteru. Predovšetkým je tu tendencia, pri časti amorfného materiálu (napríklad pri forme A), konvertovať pri výrobných podmienkach do kryštalickej formy, nakoľko kryštalické formy sú všeobecne formy stabilnejšie. Ako je konštatované skôr, nie je zaujímavé vyvíjať prípravok, ktorý by obsahoval zmes fyzikálnych foriem s rozdielnou biologickou dostupnosťou, najmä keď jedna forma je fyzikálne nestála, pretože účinná dávka zlúčeniny nemôže byť primerane kontrolovaná .
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka spôsobu výroby farmaceutickej kompozície; jeho podstata spočíva v tom, že sa aplikuje amorfný zafirlukast a spojivo a pripadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky na veľké množstvo jadier, pričom vznikajú navrstvované pelety, v ktorých je zafirlukast obsiahnutý v podstate v amorfnej forme. Amorfný zafirlukast je v suchej forme, vhodnej na navrstvovanie suchým práškom, bezprostredne pred výrobou kompozície .
Spojivom je výhodne vodné spojivo a najmä len voda alebo voda s inými rozpúšťadlami.
Vrstva účinnej látky môže pripadne obsahovať aj ďalšie spojivo, ktoré prispieva k priľahnutiu na jadro a zvyšuje pevnosť peliet. Uvedené ďalšie spojivá môžu byť akékoľvek spojivá, ktoré sú na tento cieľ známe. Výhodné spojivá sú polyvinylpyrolidón a hydroxypropylmetylcelulóza; z týchto spojív je najvýhodnejší polyvinylpyrolidón.
Jadrá sa bežným spôsobom otáčajú a prevracajú v bubne a k nim sa pridáva zafirlukast a spojivo, prípadne s ďalšími farmaceutický prijateľnými zložkami. Zafirlukast a spojivo sa uchovávajú oddelene, pokial sa nepridávajú do bubna, kam sa dávkujú ako násada spolu alebo výhodne v samostatných násadách. Samostatné násady sa pridávajú obvykle spolu, aj keď pridávanie spojiva môže začať krátko pred pridávaním zafirlukastu a môže skončiť krátko po pridávaní zafirlukastu. Ako je uvedené skôr, je úlohou spojiva uľahčiť priľahnutie zafirlukastu (a ďalších farmaceutický prijateľných zložiek) na jadro. Ďalšie farmaceutické zložky sa môžu pridávať do zásobníka s násadou zafirlukastu alebo s násadou spojiva, alebo sa môžu rozdeliť do obidvoch násad, ako to odborník uzná za vhodné. Obvykle sa prášky dávkujú do bubna spolu a vodné zložky, napríklad voda, sa dávkujú samostatne. Je výhodné, keď prípadnou vodnou násadou je voda alebo keď vodná násada obsahuje ďalšie zložky, výhodne vo forme roztoku a nie vo forme suspenzie.
Charakter vnútorného jadra každej pelety nie je rozhodujúci, pokial sa rozpúšťa vo vodnom prostredí. Obvykle sú materiálom pre vnútorné jadrá cukrové gulôčky alebo cukrový máčik, v ktorých sú hlavnými súčasťami cukor, napríklad sacharóza a škrob. Tieto cukrové gulôčky alebo cukrový máčik sú komerčne dostupné v mnohých veľkostiach pod ochrannými známkami „Nu-core a „Nu-pareil. Dostupné veľkosti majú priemery 35 až 40 ôk (425 až 500 mikrónov), 30 až 35 ôk (500 až 600 mikrónov), 25 až 30 ôk (600 až 725 mikrónov), 20 až 25 ôk (710 až 850 mikrónov), 18 až 20 ôk (850 až 1000 mikrónov) a 14 až 18 ôk (1000 až 1400 mikrónov). Tieto guľôčky sa pripravujú z kryštalickej sacharózy, ktorá je potiahnutá s použitím cukrového sirupu a práškového škrobu. Pri inej alternatíve je vnútorné jadre z materiálu bez sacharózy, napríklad zo sorbitolu alebo z mikrokryštalickej celulózy; takéto jadrá sa pripravujú podobným spôsobom ako cukrové guľôčky. Jadrá spravidla nemusia obsahovať zafirlukast, ale je to možné. Odborník si môže zvoliť taký priemer častíc, ktorý je najvýhodnejší s prihliadnutím na hrúbku vrstvy, ktorá má guľôčku obaliť a na žiadaný priemer výslednej pelety. Prihlasovateľ dáva prednosť použitiu cukrových guľôčok veľkosti 500 až 850 mikrónov, napríklad 30 až 35 ôk alebo 25 až 30 ôk.
Pri postupoch podľa tohto vynálezu je možné použiť bežné farmaceutické zložky. Príklady takých farmaceutických zložiek sú zahusťovadlá, ako je sacharóza, sorbitol alebo škrob, spojivá, ako polyvinylpyrolidón a hydroxypropylmetylcelulóza, rozvoľňovadlá, napríklad škrob, sodná soľ kroskarmelózy, sodná soľ glykolátu škrobu (A a B) a krospovidón; farbivá, ako oxid titaničitý, aromatické látky, príchute, sladidlá, ako je aspartám, konzervačné látky, antioxidanty, chelátotvorné látky a zmáčadlá. Spojivá sú potrebné ako pomôcky na priľahnutie zložiek na jadro, aby sa zlepšila pevnosť peliet a tiež ako pomôcka pri poťahovani peliet ďalšou vrstvou, ak je to žiaduce. Polyvinylpyrolidón je dostupný v rôznych akostiach, ktoré sú odborníkovi známe ako hodnoty K. Výhodné je použitie stupňov 29 až 32.
Charakteristické farmaceutické zložky, ktoré sa pridávajú pri spôsoboch výroby podľa tohto vynálezu, zahŕňajú múčkový cukor, škrob a polyvinylpyrolidón.
Pomer zložiek sa môže meniť v závislosti na požadovanej dávke, veľkosti a hmotnosti, ako je odborníkovi známe. Vhodný pomer vrstiev k jadru je v rozsahu 1:0,3 až 1:3,0 (hmotn./hmotn.), výhodnejšie v rozsahu 1:1 až 1:2 (hmotn./hmotn.). Pomer zafirlukast k ďalším zložkám vo vrstve je účelne v rozsahu 1:1 až 1:10 (hmotn./hmotn.), výhodnejšie v rozsahu 1:1 až 1:6(hmotn./hmotn.)
Proces navrstvovania suchým práškom podľa tohto vynálezu sa môže realizovať v akomkoľvek zariadení, ktoré odborníkovi vyhovuje. Tento proces je možné napríklad realizovať v rotačnom granulátore, ako sú tie, ktoré predáva firma Glatt pod ochranným názvom Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 a Glatt GPCG-60 (Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, vyd. Dilip M. Parikh, zverejnené firmou Marcel Dekker Inc., str. 291). Tieto granulátory pozostávajú v podstate zo sušičky s fluidným lôžkom, ktorá má dno tvaru misy na produkt, pozostávajúci z prestaviteľného a otočného taniera. V mise sú otvory, ktorými sa prášok a vodné spojivo privádza k materiálu v mise. Charakteristické teplotné podmienky pri procese vo fáze navrstvovania pri prístroji GPCG-60 sú tieto: teplota privádzaného vzduchu 30 až 40°C, teplota odvádzaného vzduchu 25 až 40°C, rýchlosť rotora 390 otáčok/minúta, rýchlosť prítoku roztoku polyvinylpyrolidónu 100 g min-1, rýchlosť prívodu prášku 400 g min-1, čas trvania procesu je 100 minút.
Po navrstvení sa pelety sušia pri zvýšenej teplote, napríklad 30 až 60°C, výhodne asi 45°C, v bubne.
Tieto pelety obsahujú zafirlukast prevažne v amorfnej forme, ktorá v podstate neobsahuje iné fyzikálne formy zafirlukastu (ako je to možné zistiť napríklad z dát rôntgenovej difrakcie), výhodne najmenej z 90% hmotn. je zafirlukast amorfný, výhodnejšie z 95% hmotn., napríklad z 96%, 97%, 98% alebo 99% hmotn., je amorfný.
Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje
a) jadro, a
b) vrstvu obklopujúcu toto jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast, v podstate bez iných fyzikálnych foriem,
c) a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky.
Výhodné farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sú tie kompozície, ktoré sú opísané skôr, s odkazom na spôsob podľa tohto vynálezu.
Výhodne obsahuje vrstva obklopujúca jadro polyvinylpyrolidón, výhodnejšie také množstvo polyvinylpyrolidónu, ktoré nie je vyššie ako 50% hmotn., vztiahnuté na množstvo zafirlukastu, najvýhodnejšie také množstvo polyvinylpyrolidónu, ktoré je v rozsahu 5 až 30% hmotn., vztiahnuté na množstvo zafirlukastu a najmä asi 10% hmotn..
Z výhodného hľadiska sa spôsob podľa vynálezu týka samostatného pridávania prísad; jedna obsahuje amorfný zafirlukast a druhá, bez zafirlukastu, obsahuje napríklad vodný polyvinylpyrolidón. Prísada bez zafirlukastu obsahujúca napríklad vodný polyvinylpyrolidón, a vytvorí poťahovú pôsobí ako izolácia môže nasledovať po vrstvu na peletách. (ako „izolačný poťah) prísade zafirlukastu Táto poťahová vrstva a chráni pelety proti oteru a drobeniu, čím sa prípravok udržiava neporušený.
Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje:
a) jadro,
b) prvú vrstvu obklopujúcu jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem, výhodne obsahuje polyvinylpyrolidón a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, a
c) druhú poťahovú vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast.
Z ďalšieho hľadiska môžu byť farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu potiahnuté obvyklou poťahovou vrstvou na ochranu peliet alebo na získanie peliet s neprerušeným uvoľňovaním, a to aplikáciou známych poťahov umožňujúcich neprerušené uvoľňovanie, ako je „Surelease (ochranná známka firmy Colorcon), „Aquacoat (ochranná známka firmy FMC) alebo „Eudragit (ochranná známka firmy Huls), čo sú v podstate deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza alebo etylcelulóza alebo sú to polyméry metakrylovej kyseliny. Poťah na neprerušené uvoľňovanie sa môže nanášať s pomocou zariadenia opísaného skôr alebo sa môže použiť rotačný granulátor. Poťah na neprerušované uvoľňovanie obvykle zaručuje jednotnú a stálu rýchlosť uvoľňovania dlhší čas, pričom sa dosiahne stabilná a žiaduca hladina zafirlukastu v krvi (plazme). Pelety môžu mať v podstate rovnakú veľkosť alebo sa môžu odlišovať hrúbkou a zložením poťahovej vrstvy a tiež priemerom.
Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje:
a) jadro,
b) prvú vrstvu obklopujúcu jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem a prípadne obsahuje ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, a
c) druhú poťahovú vrstvu, ktoré neobsahuje zafirlukast a ktorá zaručuje neprerušené uvoľňovanie zafirlukastu.
Pri jednom uskutočnení môže byť prísada, ktorá neobsahuje zafirlukast, pridávaná súčasne s prísadou obsahujúcou zafirlukast a vrstva na neprerušené uvoľňovanie sa aplikuje potom. Pri inom uskutočnení sa prísada neobsahujúca zafirlukast aplikuje po prísade so zafirlukastom a zabezpečuje „izolačný poťah a vrstva a neprerušené uvoľňovanie sa aplikuje nakoniec.
Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahuje:
a) jadro,
b) prvú vrstvu obklopujúcu jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast, polyvinylpyrolidón a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky,
c) druhú vrstvu, ktoré neobsahuje zafirlukast, a
d) ďalšiu vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast a ktorá zaručuje neprerušené uvoľňovanie zafirlukastu.
Veľkosť peliet podľa tohto vynálezu sa obvykle pohybuje v rozsahu od 100 mikrónov do 2 mm. Vhodná veľkosť je v rozsahu od 200 do 1500 mikrónov a výhodne v rozsahu od 400 do 1200 mikrónov. Výhodne majú pelety asi rovnakú veľkosť a tvar.
Pelety sa obvykle nasypú na jedlo alebo do jedla alebo do nápoja na uľahčenie užívania, ale nie je potrebné ich užívať s jedlom alebo nápojom. Dávka, ktorá má byť pacientovi podávaná, závisí na stave, ktorý sa má liečiť, na závažnosti tohto stavu, na veku a hmotnosti pacienta a na tom, čomu sám lekár dáva prednosť. Obvykle je dávka, ktorá sa má podávať, v rozsahu od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg, napríklad od 0,2 mg/kg do 5 mg/kg, najmä od 0,5 mg/kg do 2 mg/kg.
Ďalej sa tento vynález týka metódy liečenia pacientov, ktorí to potrebujú, farmaceutickou kompozíciou podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje účinné množstvo zafirlukastu.
Pelety sa balia tak, aby sa mohla používať stanovená dávka, napríklad môžu byť pelety balené v sáčiku, tobolke alebo v zariadení na odmerané podávanie. Pri jednej možnosti je výhodné, keď pacient otvorí sáčik roztrhnutím a nasype pelety na svoje jedlo alebo do svojho nápoja. Pre ďalšiu možnosť je výhodná tobolka, príkladom takej tobolky je tobolka, ktorá je požívateľná a rozpustná, prípadne sa rozpadne po požití pacientom. Ďalším, oveľa výhodnejším príkladom je tobolka, ktorá sa nehltá, ale pacient ju rozlomí a pelety nasype do jedla alebo do nápoja. Príklady vhodných sáčikov, požívateľných toboliek (ako sú želatínové tobolky), nepožívateľných toboliek (ako sú tobolky plastové), sú odborníkom známe.
Dávka zafirlukastu, ktorá sa uvoľňuje zo sáčika, tobolky alebo zo zariadenia na odmerané dávkovanie, sa môže meniť podľa potreby. Napríklad 5 až 40 mg zafirlukastu sa uvoľní z každej dávkovacej jednotky, napríklad 10 mg, 20 mg alebo 40 mg zafirlukastu z jednej tobolky. Množstvo (hmotnostné) zafirlukastu v peletách sa môže tiež meniť, ak je to žiaduce; napríklad množstvo 100 mg peliet môže obsahovať buď 10 mg, 20 mg alebo 40 mg zafirlukastu.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynález bližšie ilustrujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 150 g polyvinylpyrolidónu v 2850 ml čistenej vody USP (koncentrácia 5% hmotn./hmotn.) sa pripraví v nádobe z nehrdzavejúcej ocele miešaním až do rozpustenia. 1000 g cukrových guľôčok (veľkosť ôk 20 až 25) sa umiestni do bubna rotačného granulátora (I. E. Glatt GPCG-1) a teplota sa upraví na 37°C.
Roztok polyvinylpyrolidónu sa nastrekuje do bubna rýchlosťou asi g/min-1 pri teplote 37°C. Súčasne sa prívodom do bubna s pro11 duktom ručne pridáva 100 g zafirlukastu rýchlosťou 10 g/rnin1. Pridávanie roztoku polyvinylpyrolidónu pokračuje počas 6 minút po skončení pridávania zafirlukastu, pričom sa vytvorí nepriepustný poťah.
Získané pelety sa usušia vo výrobnom bubne zvýšením teploty uvádzaného vzduchu na 45°C.
Pelety sa naplnia do tvrdých želatínových toboliek veľkosti # 2 s použitím automatického zariadenia (I. E. Zanasi AZ/5) do požadovanej plniacej hmotnosti asi 100 mg a s obsahom zafirlukastu do 10% hmotn..
Príklady 2 až 8
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa realizujú nasledujúce príklady. V týchto príkladoch sa zafirlukast, škrob a múčkový cukor dávkujú do miešačky (miešačka I. E. PK V) dávkovačom prášku za miešania (presnejšie, ako keby sa dávkovalo ručne) a premiešajú. Pelety sa sušia pri teplote v rozsahu 37 až 55°C.
V niektorých príkladoch sa aparatúra Glatt GPCG-1 nahradila aparatúrou Glatt GPCG-5 alebo Glatt GPCG-60 a ako plnička toboliek sa použila plnička H a K.
| Príklad | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Zafirlukast | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Škrob, NF | 10,00 | 4,20 | 7,20 | 7,20 | 7,20 | 7,20 | 7,20 |
| Múčkový cukor | 46,67 | 19,13 | 32,80 | 32,80 | 32,80 | 32,80 | 32,80 |
| Polyvinylpyrolidón USP | 2,99 | 0,96 | 1,39 | 1,28 | 0,67 | 0, 67 | 0,67 |
| Cukrové guľôčky (30/35 ôk) | 66, 67 | 50,00 | 48,86 | 50,00 | 49,33 | 49, 33 | |
| Cukrové guľôčky (20/25 ôk) | 99,50 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Čistená voda, USP | 56,72 | 23,04 | 33,38 | 33,38 | 16,57 | 16,67 | 13,84 |
Štúdie rozpustnosti
Úvodná štúdia rozpustnosti s použitím 1% dodecylsíranu sodného preukázala pri nezapuzdrených peletách dostatočnú rýchlu rozpustnosť.
Štúdie stability
Nezapuzdrené a zapuzdrené pelety z príkladu 7 sa sledovali počas 180 dní pri teplotách 25°C. 50°C a 40°C (relatívna vlhkosť 80%) . Údaje róntgenovej difrakcie neukázali piky, čo charakterizuje nezmenený amorfný materiál, bez pozorovateľnej premeny na kryštalický materiál. To je dobre porovnateľné s výsledkami pri tabletách z príkladu 4, tabuľka 1, pozri spis USP 5319097. V tejto tabuľke je zaznamenaná 87%, 91% a 82% premena na formu B (monohydrát), pri teplote 40°C (relatívna vlhkosť 80%) a po čase 1, 2 a 3 mesiacov.
Príklady 9 až 24
Poťahované tablety s neprerušovaným uvoľňovaním
Mastenec alebo stearát horečnatý sa dispergujú v čistenej vode v homogenizátore. Táto disperzia sa pridá k miešanej suspenzii Eudragitu. Suspenzia Eudragitu sa mieša v miešačke. Ďalej sa pridá čistená voda, aby sa získala poťahovaná kompozícia. Je možné použiť aj poťah zo Sureleasa namiesto zmesi Eudragitu s mastencom alebo stearátom horečnatým.
400 g peliet zafirlukastu (príklad 7) sa zohrieva na teplotu 24 až 35°C v zásobníku produktu pri sušičke s fluidným lôžkom, vybavenej Wursterovým stĺpcom alebo rotačnou vložkou.
Pelety sa potiahnú poťahovacou kompozíciou (napríklad 200 g
Eudragitu NE 30D, 30 g mastenca a 370 g čistenej vody), vysušia pri teplote 24 až 30°C a získajú sa poťahované pelety.
Tabuľka
| Príklad Zloženie poťahovacej suspenzie | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Eudragit NE30D | 15% | 10% | 10% | 10% | 10% | |||
| Mastenec | 10% | 5% | 5% | 5% | ||||
| Stearát horečnatý, USP | 5% | |||||||
| Surelease | 15% | 15% | 15% | |||||
| Čistená voda | 75% | 85% | 85% | 85% | 85% | 85% | 85% | 85% |
| Množstvo poťahovacej suspenzie | 120g | 55, 6g | 135g | 188g | 55g | 55g | 134g | 188g |
| Zvýš, hmotnosti | 7,5% | 2% | 5% | 7% | 2% | 2% | 5% | 7% |
| Príklad Zloženie poťahovacej suspenzie | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| Eudragit NE30D | 5% | 5% | 2,5% | 2,5% | 5% | 5% | ||
| Mastenec | 5% | 5% | 2,5% | 2,5% | 10% | 10% | ||
| Surelease | 25,3% | 25,3% | ||||||
| Čistená voda | 90,0% | 90,0% | 95, 0% | 95,0% | 74,7% | 74,7% | 85,0% | 85,0% |
| Množstvo poťahovacej suspenzie | 80g | 200g | 160g | 400g | 34,5g | 83g | 60g | 140g |
| Zvýš, hmotnosti | 2% | 5% | 2% | 5% | 2% | 5% | 2% | 5% |
Príklad 25
Poťahované pelety s neprerušeným uvoľňovaním
Rovnako ako v príkladoch 2 až 8 sa pripraví kompozícia obsahujúca 19,74% hmotn. zafirlukastu, 24,29% hmotn. škrobu, 5,37% hmotn. práškového cukru, 1,28% hmotn. polyvinylpyrolidónu na 49,36% hmotn. cukrových guľôčok (30/35 ôk), s použitím 62,17% hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť prášku) čistenej vody.
5000 g získaných peliet s podobným spôsobom ako v príkladoch až 23 potiahne 35 g poťahovacej suspenzie (25% hmotn. Surelease a 75% hmotn. čistenej vody). Poťahovaním sa po zohriati získajú poťahované pelety so zvýšenou hmotnosťou o 2%.
V ďalšom pokuse poskytne 32 g poťahovacej suspenzie (25% hmotn. Surelease a 85 g čistenej vody) zvýšenie hmotnosti o 5%.
Priemyselná využitelnosť
Spôsobom podľa vynálezu je možné pripraviť navrstvené pelety zafirlukastu v amorfnej forme, so zníženou možnosťou konverzie tejto formy do formy inej. Ďalšou výhodou tejto farmaceutickej kompozície je neprerušované uvoľňovanie účinnej látky po perorálne j aplikácii.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa t ý m, že sa aplikuje zafirlukast a spojivo a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky na veľké množstvo jadier, pričom vznikajú navrstvené pelety, v ktorých je zafirlukast obsiahnutý v podstate v amorfnej forme.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je zafirlukast v podstate amorfný a v suchej forme bezprostredne pred výrobou kompozície.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že spojivom je voda alebo voda s prísadou ďalších rozpúšťadiel.
- 4. Spôsob podľa niektorého nároku 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m, že sa naviac používa polyvinylpyrolidón.
- 5. Spôsob podľa niektorého nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa zafirlukast a spojivo pridáva k veľkému množstvu jadier v samostatných dávkach a dávka obsahujúca spojivo sa pridáva krátko pred dávkovaním zafirlukastu a skončí krátko po dávkovaní zafirlukastu.
- 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z veľkého množstva peliet, pričom každá z týchto peliet obsahujea) jadro,b) vrstvu obklopujúcu toto jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem, ac) pripadne ďalšie farmaceutický prijateľné zložky.
- 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že vrstva obklopujúca jadro ďalej obsahuje polyvinylpyrolidón v rozsahu 5 až 30% hmotn., vztiahnuté na množstvo obsiahnutého zafirlukastu.
- 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že obsahujea) jadro,b) prvú vrstvu obklopujúcu toto jadro, pričom táto vrstva obsahuje amorfný zafirlukast v podstate bez iných fyzikálnych foriem, ac) druhú poťahovú vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast.
- 9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že druhá poťahová vrstva zabezpečuje neprerušované uvoľňovanie zafirlukastu.
- 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ďalšiu vrstvu, ktorá neobsahuje zafirlukast a zabezpečuje neprerušované uvoľňovanie.
- 11. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého nároku 6 až 10, vyznačujúca sa tým, že je zabalená v sáčiku, tobolke alebo v zariadení na odmerané dávkovanie.
- 12. Metóda liečenia pacientov, ktorí to potrebujú, farmaceutickou kompozíciou podľa niektorého z nárokov 6 až 11, vyznačujúca sa tým, že kompozícia obsahuje účinné množstvo zafirlukastu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726735.5A GB9726735D0 (en) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/GB1998/003765 WO1999032082A2 (en) | 1997-12-18 | 1998-12-15 | Pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9402000A3 true SK9402000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=10823809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK940-2000A SK9402000A3 (en) | 1997-12-18 | 1998-12-15 | Process for the preparation of pharmaceutical composition |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399104B1 (sk) |
| EP (1) | EP1041966B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001526206A (sk) |
| KR (1) | KR20010033206A (sk) |
| CN (1) | CN1282244A (sk) |
| AR (1) | AR017884A1 (sk) |
| AT (1) | ATE243999T1 (sk) |
| AU (1) | AU744326C (sk) |
| BR (1) | BR9813666A (sk) |
| CA (1) | CA2313163A1 (sk) |
| DE (1) | DE69816124T2 (sk) |
| DK (1) | DK1041966T3 (sk) |
| EE (1) | EE04260B1 (sk) |
| ES (1) | ES2202915T3 (sk) |
| GB (1) | GB9726735D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0004669A3 (sk) |
| ID (1) | ID25857A (sk) |
| IL (1) | IL136501A0 (sk) |
| IN (1) | IN191311B (sk) |
| MY (1) | MY133096A (sk) |
| NO (1) | NO20003141D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ504566A (sk) |
| PL (1) | PL341736A1 (sk) |
| PT (1) | PT1041966E (sk) |
| RU (1) | RU2205006C2 (sk) |
| SK (1) | SK9402000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001713T2 (sk) |
| UA (1) | UA62991C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999032082A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811532B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO319624B1 (no) | 2003-09-15 | 2005-09-05 | Trouw Internat Bv | Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr. |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| DE102006006532B4 (de) * | 2006-02-10 | 2007-11-08 | Biogenerics Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| MX2009001636A (es) * | 2006-08-16 | 2009-02-23 | Novartis Ag | Metodo para elaborar dispersiones solidas de compuestos terapeuticos altamente cristalinos. |
| EP2143424A4 (en) * | 2007-03-26 | 2013-07-31 | Teikoku Seiyaku Kk | ORAL PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR SPECIFIC DELIVERY TO THE COLON |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| WO2018140858A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| CN107714694A (zh) * | 2017-11-01 | 2018-02-23 | 天津国际生物医药联合研究院 | 扎鲁司特在抗结核分枝杆菌感染中的应用 |
| US20220370401A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Quercis Pharma AG | Method for treating amyotrophic lateral sclerosis using quercetin-containing compositions |
| EP4518852A1 (en) | 2022-05-06 | 2025-03-12 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1997
- 1997-12-18 GB GBGB9726735.5A patent/GB9726735D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-15 RU RU2000119148/14A patent/RU2205006C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 DK DK98960024T patent/DK1041966T3/da active
- 1998-12-15 CA CA002313163A patent/CA2313163A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-15 PT PT98960024T patent/PT1041966E/pt unknown
- 1998-12-15 AU AU15711/99A patent/AU744326C/en not_active Ceased
- 1998-12-15 AT AT98960024T patent/ATE243999T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 BR BR9813666-6A patent/BR9813666A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 NZ NZ504566A patent/NZ504566A/xx unknown
- 1998-12-15 ES ES98960024T patent/ES2202915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-15 UA UA2000074270A patent/UA62991C2/uk unknown
- 1998-12-15 WO PCT/GB1998/003765 patent/WO1999032082A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 JP JP2000525077A patent/JP2001526206A/ja active Pending
- 1998-12-15 DE DE69816124T patent/DE69816124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 KR KR1020007006598A patent/KR20010033206A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 IL IL13650198A patent/IL136501A0/xx unknown
- 1998-12-15 TR TR2000/01713T patent/TR200001713T2/xx unknown
- 1998-12-15 CN CN98812227A patent/CN1282244A/zh active Pending
- 1998-12-15 US US09/581,612 patent/US6399104B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 SK SK940-2000A patent/SK9402000A3/sk unknown
- 1998-12-15 EP EP98960024A patent/EP1041966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-15 ID IDW20001070A patent/ID25857A/id unknown
- 1998-12-15 HU HU0004669A patent/HUP0004669A3/hu unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811532A patent/ZA9811532B/xx unknown
- 1998-12-15 PL PL98341736A patent/PL341736A1/xx unknown
- 1998-12-15 EE EEP200000330A patent/EE04260B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 MY MYPI98005718A patent/MY133096A/en unknown
- 1998-12-17 AR ARP980106440A patent/AR017884A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-31 IN IN48MU2000D patent/IN191311B/en unknown
- 2000-06-16 NO NO20003141A patent/NO20003141D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101141508B1 (ko) | 판토프라졸 복합 미립자 제형 | |
| AU765977B2 (en) | Pharmaceutical combination preparations | |
| AU6699100A (en) | Oral pharmaceutical forms of administration with a delayed action | |
| HU186538B (en) | Process for producing retarde pharmaceutical compositions containing bromohexine | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| HRP20000563A2 (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| PL188834B1 (pl) | Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposóbwytwarzania tych formulacji | |
| JPH0530804B2 (sk) | ||
| PL201409B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb | |
| SK9402000A3 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical composition | |
| AU1456999A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| CA3163378A1 (en) | Dosage form with sustained release melatonin pellets | |
| WO2004066982A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| WO2008005287A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant | |
| WO2006045152A1 (en) | Improved tabletting process | |
| JPH01313431A (ja) | ジルチアゼム・マイクロビーズ、その製法および徐放性医薬組成物 | |
| WO2005051362A2 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
| CZ20002163A3 (cs) | Farmaceutické kompozice | |
| MXPA00005712A (es) | Composiciones farmaceuticas | |
| CZ20001720A3 (cs) | Nová orální dávková forma pro karvedilol | |
| WO2005016317A1 (en) | Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci | |
| MXPA00004573A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| CZ20003137A3 (cs) | Farmaceutický preparát s topiramátem | |
| AU2005299253A1 (en) | Improved tabletting process |