SK81299A3 - Imidazopyridazine compounds, pharmaceutical composition containing the same and their use - Google Patents
Imidazopyridazine compounds, pharmaceutical composition containing the same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK81299A3 SK81299A3 SK812-99A SK81299A SK81299A3 SK 81299 A3 SK81299 A3 SK 81299A3 SK 81299 A SK81299 A SK 81299A SK 81299 A3 SK81299 A3 SK 81299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- chloro
- chlorine
- imidazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Paper (AREA)
Description
Imidazopyridazinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka imidazopyridazínových zlúčenín, ktoré sú určené na použitie vo farmaceutickom priemysle ako aktívne látky na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška 632 040 opisuje imidazolové deriváty s antibakteriálnou aktivitou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú imidazopyridazinové zlúčeniny vzorca (I)
v ktorom,
R1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkyikarbonyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, pyrazolu, imidazolu, imidazolínu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, triazolu, oxadiazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1oxidu, tetrazolu, hexopyranóz, benzénu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyridazínu,
-2pyrimidínu, pyrazínu, triazínu, naftalénu, chinolínu, chinazolínu, chinoxalínu, benzimidazolu, benzoxazolu, benzotiazolu, tiazolopyridínu a imidazopyridínu, kde
R11 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-40-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, aminoskupina, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupina, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 1-4Calkyltio, 1-4C-alkylsulfinyl, 1-4C-alkylsulfonyl, sulfo (-SO3H), nitro, guanidino, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný skupinou R111, imidazolyldión, tiazolyl, 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R111, -N(R112)R113 alebo -CO-N(R112)R113 a
R12 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, aminoskupina, hydroxyl, fenyl alebo trifluórmetyl, kde
R111 je hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, aminosulfonyl alebo -N(R112)R113,
R112 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, formyl, 1-4C-alkylkarbonyl alebo 1-4C-alkoxykarbonyl a
R113 je atóm vodíka alebo 1-4C-alkyl, kde
R112 a R113, spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané tvoria piperidínový alebo morfolinový radikál,
R2 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl alebo halogén,
A je 2-7C-alkylén,
X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),
Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl a
Z je O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli, ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
1-4C-alkyl znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové radikály, ktoré majú 1 až 4 uhlíkové atómy. Príkladmi, ktoré môžu byť spomenuté sú butylový, izobutylový, sek-butylový, terc-butylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál.
1-4C-alkylkarbonyl znamená radikál, ktorý okrem karbonylovej skupiny, obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov, napríklad acetylový radikál.
1-4C-alkoxy znamená radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu, obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Ako príklad možno uviesť metoxylový a etoxylový radikál.
1-4C-alkoxykarbonyl znamená radikál, ktorý okrem karbonylovej skupiny obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxylových radikálov. Príklady, ktoré sa môžu uviesť sú metoxykarbonylový a etoxykarbonylový radikál.
Hexopyranózy v obsahu tohto vynálezu sú hexózy (ako napríklad galaktóza, manóza alebo najmä glukóza), ktoré sú reprezentované v pyranozidovej forme a ktoré sú naviazané glykozidovo na zvyšok molekuly. Glukopyranóza je obzvlášť výhodná.
3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové a cykloheptylové radikály.
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy znamená 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný skupinou 1-4C-alkoxy. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené sú metoxyetoxylové, etoxyetoxylové a metoxypropoxylové radikály.
1-4C-alkylkarbonylamino znamená aminoradikál, ktorý je substituovaný jedným z uvedených 1-4C-alkylkarbonylových radikálov. Príkladom, ktorý môže byť uvedený je acetylaminoradikál (acetamidoradikál).
1-4C-alkyltio znamená radikál, ktorý okrem sírového atómu, obsahuje jeden z uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť spomenuté sú metyltio a etyltioradikál.
1-4C-alkylsulfinyl znamená radikál, ktorý okrem sulfinylovej skupiny (-SO-), obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť zmienené sú metylsulfinylový a etylsulfinylový radikál.
1-4C-alkylsulfonyl znamená radikál, ktorý okrem sulfonylovej skupiny (-SO2-), obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť zmienené sú metylsulfonylový a etylsulfonylový radikál.
Príklady, ktoré môžu byť uvedené pre 1-4C-alkylové radikály substituované skupinou R111 sú 2-metoxykarbonyletylové, 2-etoxykarbonyletylové, metoxykarbonylmetylové, karboxymetylové, 2-hydroxyetylové, metoxymetylové, 2-metoxyetylové, dimetylaminometylové a 2-dimetylaminoetylové radikály.
2-7C-alkylén znamená nerozvetvené alebo rozvetvené radikály, ktoré majú 2 až 7 uhlíkových atómov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené sú heptylénový, izoheptylénový (2-metylhexylénový), hexylénový, izohexylénový (2-metylpentylénový), neohexylénový (2,2-dimetylbutylénový), pentylénový, izopentylénový (3metylbutylénový), neo-pentylénový (2,2-dimetylpropylénový), butylénový, izobutylénový, sek-butylénový, terc-butylénový, propylénový, izopropylénový a etylénový radikál. Výhodné sú etylénový (-CH2CH2-), butylénový (-CH2CH2CH2CH2-) a najmä propylénový (-CH2CH2-CH2-) radikál.
Cyklické systémy alebo bicyklické systémy R1 môžu byť viazané na X cez niektorú citlivú polohu. Na druhej strane, substituenty R11 a R12 v cyklických systémoch alebo bicyklických systémoch R1 môžu tiež byť viazané v niektorej citlivej polohe. Príkladmi radikálov R1, ktoré môžu byť uvedené sú: 2-pyrolyl, 3pyrolyl, 1-metyl-3-pyrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-metyl-3-furyl, 2-dimetyl-aminometyl-5metyl-3-furyl, 5-(2-dimetylaminoetyl)-2-furyl, 5-metyl-2-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 5chlór-2-tienyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1-metyl-3-pyrazolyl, 1-(2-dimetylaminoetyl)-3pyrazolyl, 2-imidazolyl, l-metyl-2-imidazolyl, 5-nitro-1-imidazolyl, 2-metyl-5-nitro-1imidazolyl, 4,5-difenyl-l-imidazolyl, 2-imidazolinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4,5dimetyl-2-oxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 3,5-dimetyl-4-izoxazolyl, 2-tiazolyl,
4,5-dimetyl-2-tiazolyl, 4-metyl-5-karboxymetyl-2-tiazolyl, 3,4-dimetyl-2-tiazolyl, 2tiazolinyl, 3-izotiazolyl, 1,2,3-triazol-4-yl. 1,2,4-triazo!-3-yl, 1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1-metyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4-metyl-1,2,4-triazo!-3-yl, 1-(2-dimetyl-aminoetyl)-1,2,3triazol-4-yl, 3-amino-1,2,4-triazol-5-yl, 4-metyl-5-trifluór-metyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5metyl-1 ^^-triazol-S-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-fenyl1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1 ^.S-tiadiazol^-yl. 1,2,5-tiadiazol-
4-yl-1-oxid, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,2,3-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl, 2amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-trifluórmety 1-1,3,4- tiadiazol-2-yl, 5-tetrazolyl, 1-metyl-5-tetrazolyl, 1-fenyl-5-tetrazolyl, 1-(2-dimetyl
-5aminoetyl)-5-tetrazolyl, 1 -(4-aminosulfonylfenyl)-5-tetrazolyl, 1 -karboxymetyl-5tetrazolyl, 1-(2-hydroxyetyI)-5-tetrazolyl, fenyl, 2-amino-4-chlór-fenyl, 2-amino-4trifluórmetylfenyl, 4-acetamidofenyl, 2-amino-fenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,5dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 3,5dichlórfenyl, 2-chlór-6-metylfenyl, 4-chlór-2-metylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 3-chlór-
4- fluórfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl,
3,5-dimetylfenyl, 2-etylfenyl, 4-etylfenyl, 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 2hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-hydroxymetylfenyl, 4-hydroxy-metylfenyl, 2izopropylfenyl, 4-izopropylfenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2,5dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2-karboxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 2-metoxykarbonylfenyl, 4-nitrofenyl, 2-nitro-4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4metylfenyl, 4-terc-butylfenyl, 4-metyltiofenyl, 3-dimetylaminometylfenyl, 3-piperidinometylfenyl, 3-karboxymetylfenyl, 4-karboxyetylfenyl, 3-fluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-hydroxy-
2-pyridyl, 3-karboxy-2-pyridyl, 5-nitro-2-pyridyl, 3-amino-6-metoxy-2-pyridyl, 5trifluórmetyl-2-pyridyl, 3-chlór-5-trifluórmetyl-2-pyridyl, 3-trifluórmetyl-2-pyridyl, 2pyridyl-1-oxid, 2-pyrimidinyl, 2-amino-4-pyrimidinyl, 4-amino-2-pyrimidinyl, 2,4diamino-6-pyrimidinyl, 4-amino-6-hydroxy-2-pyrimidinyl, 4I6-dihydroxy-2-pyrimidinyl, 2,4-dihydroxy-5-pyrimidinyl, 2-amino-4-etylamino-6-pyrimidinyl, 4-metyl-2pyrimidinyl, 4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl, 2-etyltio-6-metyl-4-pyrimidinyl, 2-hydroxy-4pyrimidinyl, 5-metoxy-4-pyrimidinyl, 4-trifluórmetyl-2-pyrimidinyl, 1,3,4-triazin-2-yl, ô.e-dihydroxy-I.SAtriazin-ľ-yl, 1-naftyl, 2-naftyl, 2-chinolyl, 8-chinolyl, 7-trifluórmetyl-4-chinolyl, 4-chinazolyl, 4-hydroxy-2-chinazolyl, 2-chinoxalyl, 2-benzimidazolyl, 5-metyl-2-benzimidazolyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl, 5-sulfo-2-benzimidazolyl, 5-metoxy-2-benzimidazolyl, 5-(2-tiazolyl)-2-benzimidazolyl, 5-metyltio-2benzimidazolyl, 5-metylsulfonyl-2-benzimidazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzotiazolyl,
5- chlór-2-benzotiazolyl, 6-nltro-2-benzotiazolyl, 6-amino-2-benzotiazolyl, 6-metoxy-
2-benzotiazolyl, 6-etoxy-2-benzotiazolyl a 2-imidazopyridyl.
Príklady substituentov R1 (ak sú 1-4C-alkyl substituované skupinou R11), ktoré sú výhodné sú radikály: 2-hydroxyetyl, 2-karboxyetyl, 2-aminoetyl, 2-dimetyl-6aminoetyl, 2-dietylaminoetyl, 2-acetylaminoetyl, cyklopropylmetyl, 2-oxo-propyl a
2,2,2-trifluóretyl.
Výhodné soli pre látky vzorca (I) sú obidve adičné soli a to s kyselinami a so zásadami. Medzi kyslé adičné soli, sa zvlášť môže uviesť farmakologicky prijateľné soli anorganických a organických kyselín obvykle používanými vo farmácii. Farmakologicky prijateľné soli, ktoré môžu byť spočiatku získané ako produkty procesov, napríklad na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom rozsahu sa premenia na farmakologicky prijateľné soli pomocou procesov známych odborníkom v tejto oblasti. Vhodnými sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné kyslé adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3hydroxy-2-naftoová, kde kyseliny sú používajú na prípravu solí (v závislosti od toho či sú mono- alebo polysýtne a v závislosti od toho, ktorá soľ sa požaduje) v ekvimolárnom kvantitatívnom pomere alebo v od neho odlišnom pomere.
Pre zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú karboxylovú skupinu(y) alebo ktoré majú sulfoskupinu(y), sú tiež vhodné soli so zásadami. Príklady solí so zásadami, ktoré môžu byť zmienené sú soli lítia, sodíka, draslíka, vápnika, hliníka, horčíka, titánu, amónia, meglumínu alebo guanidínu, aj tu možno pri príprave solí použiť v ekvimolovom kvantitatívnom pomere, alebo v pomere od neho odlišnom
Podľa prvého uskutočnenia (uskutočnenie a) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom X je väzba a R1 je vodík, 1-4C-a!kyl alebo 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R11.
Podľa ďalšieho uskutočnenia (uskutočnenie b) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom X je O (kyslík) a R1 je vodík alebo 1-4C-alkyl.
Podľa ďalšieho uskutočnenia (uskutočnenie c) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom X je S (síra).
-7Podľa ďalšieho uskutočnenia (uskutočnenie d) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y je O (kyslík) a Z je O (kyslík).
Podľa ďalšieho uskutočnenia (uskutočnenie e) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y je S (síra) a Z je S (síra).
Podľa ďalšieho uskutočnenia (uskutočnenie f) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y je N-1-4C-alkyl a Z je S (síra).
Podľa ďalšieho uskutočnenia (uskutočnenie g) tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y je O (kyslík) a Z je S (síra).
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých substituent R2 je v polohe 3 v pyridínovom reťazci.
Ďalšie výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých premosťovací člen -Y-A-Z- na pyridínový reťazec je naviazaný v polohe 6 na 3-nitroimidazo[1,2-bjpyridazín.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tie zlúčeniny vzorca (I*),
v ktorom,
R1, R2, A, X, Y a Z majú významy uvedené vyššie, a soli týchto zlúčenín a ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
Ďalšie výhodné zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (I*) sú tie, v ktorých A je etylén alebo propylén.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých
R1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4Calkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, pyrazolu, imidazolu, imidazolínu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, triazolu, oxadiazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1 -oxidu, tetrazolu,
-8hexopyranóz, benzénu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, naftalénu, chinolínu, chinazolínu, chinoxalínu, benzimidazolu, benzotiazolu, tiazolopyridínu a imidazopyridínu, kde
R11 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 14C-alkylkarbonyl, amino, 1-4C-alkylkarbonylamino, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkylsulfonyl, nitro, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný skupinou R111, imidazolyldión, tiazolyl, 1 -4C-alkyl substituovaný skupinou R111, -N(R112)R113 alebo -CO-N(R112)R113 a
R12 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, amino, hydroxyl alebo fenyl, kde
R111 je hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, halogén, aminosulfonyl alebo -N(R112)R113,
R112 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl alebo 1-4C-alkoxykarbonyl a
R113 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
R2 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl alebo halogén,
A je 2-7C-alkylén,
X je väzba, O (kyslík) alebo S (sira),
Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl a
Zje O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli a ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých
R1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4Calkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolu, tetrazolu, hexopyranóz, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, benzimidazolu a tiazolo-pyridínu, kde
R11 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, amino, halogén, trifluórmetyl, hydroxyl, karboxyl, 1-4C
-9alkoxykarbonyl, 1 -4C-alkyltio, 1-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný pomocou R111, imidazolyldión, tiazolyl, 1-4Calkyl substituovaný skupinou R111 alebo -N(R112)R113 a
R12 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, amino alebo hydroxyl, kde
R111 je hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo -N(R112)R113,
R112 je vodík, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkylkarbonyl,
R113 je vodík alebo 1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,
A je 2-5C-alkylén,
X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),
Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl a
Z je O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli a ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
Výhodné zlúčeniny vzorca (ľ) sú tie, v ktorých,
R1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolu, tetrazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzimidazolu, kde
R11 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4Calkyltio, 1-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný skupinou R111 alebo tiazolyl a
R12 je vodík, kde
R111 je hydroxyl alebo 1-4C-alkyl,
R2 je 1-4Calkyl alebo halogén,
A je 2-40-alkylén,
X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),
Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl a
Z je O (kyslík) alebo S (síra),
-10a ich soli a ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
| Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách. | ||||
| Tabuľka 1 Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=väzba a ďalšie | 1 substituenty majú | nasledujúce | ||
| významy: R1 | R2 | Y | A | Z |
| H | metyl | 0 | etylén | 0 |
| H | metyl | 0 | propylén | 0 |
| H | chlór | 0 | etylén | 0 |
| H | chlór | 0 | propylén | 0 |
| H | metyl | 0 | etylén | s |
| H | metyl | 0 | propylén | s |
| H | chlór | 0 | etylén | s |
| H | chlór | 0 | propylén | s |
| H | metyl | s | etylén | s |
| H | metyl | s | propylén | s |
| H | chlór | s | etylén | s |
| H | chlór | s | propylén | s |
| H | metyl | N-metyl | etylén | s |
| H | metyl | N-metyl | propylén | s |
| H | chlór | N-metyl | etylén | s |
| H | chlór | N-metyl | propylén | s |
Tabuľka 2
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=O, Z=O, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
-11 R1
R2
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-metyl-py rid í η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1-(pyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1 -(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
-12Tabuľka 3
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=O, Z=O, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2 metoxyetoxyetyl metyl acetyl metyl
2-pyrimidinyl metyl
2-benzimidazolyl metyl
H metyl metyl metyl metoxyetyl metyl
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl metyl
4- pyridyl metyl
5- metyltio-benzimidazol-2-yl metyl
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl metyl
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl metyl
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl metyl
1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
1- (pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl metoxyetoxyetyl chlór acetyl chlór
2- pyrimidinyl chlór
2-benzimidazolyl chlór
H chlór metyl chlór metoxyetyl chlór
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl chlór
4- pyridyl chlór
5- metyltio-benzimidazol-2-yl chlór
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlór
-135-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlór
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl chlór
1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 4
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=S, Y=O, Z=O, A=etylén a ďalšie susbtituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
-14metoxyetyl chlór
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl chlór
4- pyridyl chlór
5- metyltio-benzimidazol-2-yl chlór
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlór
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlór
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl chlór
1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(pyrid ίη-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 5
Zlúčeniny vzorca (Γ), kde X=S, Y=O, Z=O, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2 metoxyetoxyetyl metyl acetyl metyl
2-pyrimidinyl metyl
2-benzimidazolyl metyl
H metyl metyl metyl metoxyetyl metyl
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl metyl
4- pyridyl metyl
5- metyltio-benzimidazol-2-yl metyl
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl metyl
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl metyl
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl metyl
-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(py ridí η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl metoxyetoxyetyl chlór
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzlmidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-lmidazol-2-yl | chlór |
| 1-(pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
Tabuľka 6
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=O, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
| R1 | R2 |
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1 -(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
Tabuľka 7
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=O, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2 metoxyetoxyetyl metyl acetyl metyl
2-pyrimidinyl metyl
2-benzimidazolyl metyl
H metyl
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-mety l-py rid í η-2-y I)-1 H-imidazol-2-y I | metyl |
| 1-(pyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1 -(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
Tabuľka 8
Zlúčeniny vzorca (Γ), kde X=S, Y=O, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
-18R1
R2
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1-(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1 -(py rid í n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
-19Tabuľka 9
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=S, Y=O, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2 metoxyetoxyetyl metyl acetyl metyl
2-pyrimidinyl metyl
2-benzimidazolyl metyl
H metyl metyl metyl metoxyetyl metyl
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl metyl
4- pyridyl metyl
5- metyltio-benzimidazol-2-yl metyl
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl metyl
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl metyl
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl metyl
1- (3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl metyl metoxyetoxyetyl chlór acetyl chlór
2- pyrimidinyl chlór
2-benzimidazolyl chlór
H chlór metyl chlór metoxyetyl chlór
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl chlór
4- pyridyl chlór
5- metyltio-benzimidazol-2-yl chlór
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlór
-205-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlór
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl chlór
1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(pyrid ín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 10
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=N-metyl, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2 metoxyetoxyetyl metyl acetyl metyl
2-pyrimidinyl metyl
2-benzimidazolyl metyl
H metyl metyl metyl metoxyetyl metyl
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl metyl
4- pyridyl metyl
5- metyltio-benzimidazol-2-yl metyl
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl metyl
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl metyl
1- fenyl-1 H-tetrazol-5-yl metyl
-(3-metyl-pyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(pyrid ín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl metoxyetoxyetyl chlór acetyl chlór
2- pyrimidinyl chlór
2-benzimidazolyl chlór
H chlór metyl chlór
-21 metoxyetyl chlór
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl chlór
4- pyridyl chlór
5- metyltio-benzimidazol-2-yl chlór
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlór
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlór
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl chlór
-(3-metyl-pyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(pyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 11
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=N-metyl, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1
R2 metoxyetoxyetyl metyl
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hyd roxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yi)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1-(pyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyrid í η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1 -(py rid í n-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
Tabuľka 12
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=S, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
-235-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl metyl
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl metyl
-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl metyl
-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(py rid í η-2-y I)-1 H-imidazol-2-yl metyl metoxyetoxyetyl chlór acetyl chlór
2-pyrimidinyl chlór
2-benzimidazolyl chlór
H chlór metyl chlór metoxyetyl chlór
-(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl chlór
4- pyridyl chlór
5- metyltio-benzimidazol-2-yl chlór
5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlór
5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlór
-fenyl-1 H-tetrazol-5-y I chlór
-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(py rid ίη-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 13
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=S, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2 metoxyetoxyetyl metyl acetyl metyl
2-pyrimidinyl metyl
2-benzimidazolyl metyl
H metyl
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-mety l-pyrid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(py ridí η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1-(pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
Tabuľka 14
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=S, Y=S, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
-25R1
R2
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(pyrid í n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
| 1 -(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
-26Tabuľka 15
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=S, Y=S, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
| metoxyetoxyetyl | metyl |
| acetyl | metyl |
| 2-pyrimidinyl | metyl |
| 2-benzimidazolyl | metyl |
| H | metyl |
| metyl | metyl |
| metoxyetyl | metyl |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 4-pyridyl | metyl |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 5-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl | metyl |
| 1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl | metyl |
| 1 -(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1-(pyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| metoxyetoxyetyl | chlór |
| acetyl | chlór |
| 2-pyrimidinyl | chlór |
| 2-benzimidazolyl | chlór |
| H | chlór |
| metyl | chlór |
| metoxyetyl | chlór |
| 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 H-tetrazol-5-yl | chlór |
| 4-pyridyl | chlór |
| 5-metyltio-benzimidazol-2-yl | chlór |
| 5-(tiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl | chlór |
-275-metylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlór
1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl chlór
-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(py rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 16
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=O, Z=O, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
2-dietylaminoetyl metyl
2-acetylaminoetyl metyl cyklopropylmetyl metyl
2-oxopropyl metyl
2,2,2-trifluóretyl metyl imidazol-2,4-dion-5-yl metyl
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl metyl
4-metylpyrimidin-2-yl metyl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-ch lórpy rid í n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2-hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
-282-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4,6-dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4I6-diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpyrid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 17
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=O, Z=O, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
2-dietylaminoetyl metyl
2-acetylaminoetyl metyl cyklopropylmetyl metyl
2-oxopropyl metyl
2,2,2-trifluóretyl metyl imidazol-2,4-dion-5-yl metyl
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl metyl
4-metylpyrimidin-2-yl metyl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-ch lórpy rid í η-2-y I)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2-hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 18
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=S, Y=O, Z=O, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
-30R1
R2
| 2-hydroxyetyl | metyl |
| 2-karboxyetyl | metyl |
| 2-aminoetyl | metyl |
| 2-dimetylaminoetyl | metyl |
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifluóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-chlórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 2-hydroxyetyl | chlór |
| 2-karboxyetyl | chlór |
| 2-aminoetyl | chlór |
| 2-dimetylaminoetyl | chlór |
| 2-dietylaminoetyl | chlór |
| 2-acetylaminoetyl | chlór |
| cyklopropylmetyl | chlór |
| 2-oxopropyl | chlór |
| 2,2,2-trifluóretyl | chlór |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | chlór |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | chlór |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | chlór |
4,6-diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpy rid í n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpy rid í n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 19
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=S, Y=O, Z=O, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1
R2
| 2-hydroxyetyl | metyl |
| 2-karboxyetyl | metyl |
| 2-aminoetyl | metyl |
| 2-dimetylaminoetyl | metyl |
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifluóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
4,6-diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-chlórpy rid í n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-chlórpy rid í η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
1- (3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2- hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4,6-dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
416-diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpy rid í η-2-y I)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 20
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=O, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
2-dietylaminoetyl metyl
2-acetylaminoetyl metyl cyklopropylmetyl metyl
2-oxopropyl metyl
2,2,2-trifluóretyl metyl imidazol-2,4-dion-5-yl metyl
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl metyl
4-metylpyrimidin-2-yl metyl
4I6-diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
1- (3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-chlórpy rid í η-2-y I)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2- hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4I6-dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-34Tabuľka 21
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=O, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty amjú nasledujúce významy:
R1
R2
| 2-hydroxyetyl | metyl |
| 2-karboxyetyl | metyl |
| 2-aminoetyl | metyl |
| 2-dimetylaminoetyl | metyl |
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifluóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 1 -(3-chlórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1-(4-chlórpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-metoxypyrid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 2-hydroxyetyl | chlór |
| 2-karboxyetyl | chlór |
| 2-aminoetyl | chlór |
| 2-dimetylaminoetyl | chlór |
| 2-dietylaminoetyl | chlór |
| 2-acetylaminoetyl | chlór |
| cyklopropylmetyl | chlór |
| 2-oxopropyl | chlór |
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(4-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 22
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=S, Y=O, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
2-dietylaminoetyl metyl
2-acetylaminoetyl metyl cyklopropylmetyl metyl
2-oxopropyl metyl
2,2,2-trifluóretyl metyl imidazol-2,4-dion-5-yl metyl
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl metyl
4-metylpyrimidin-2-yl metyl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-chlórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-361 -(4-chlórpy rid í η-2-y I)-1 H-imidazol-2-yI metyl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2-hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-ch lórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 23
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=S, Y=O, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifIuóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4I6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1-(4-chlórpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 2-hydroxyetyl | chlór |
| 2-karboxyetyl | chlór |
| 2-aminoetyl | chlór |
| 2-dimetylaminoetyl | chlór |
| 2-dietylaminoetyl | chlór |
| 2-acetylaminoetyl | chlór |
| cyklopropylmetyl | chlór |
| 2-oxopropyl | chlór |
| 2,2,2-trifluóretyl | chlór |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | chlór |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | chlór |
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4,6-diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-381 -(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 24
Zlúčeniny vzorca (ľ), kde X=O, Y=N-metyl, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
2-dietylaminoetyl metyl
2-acetylaminoetyl metyl cyklopropylmetyl metyl
2-oxopropyl metyl
2,2,2-trifluóretyl metyl imidazol-2,4-dion-5-yl metyl
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl metyl
4-metylpyrimidin-2-yl metyl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-ch lórpy ridí η-2-y I)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-ch lórpy ridí η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2-hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór
-39cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-ch lórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 25
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=N-metylI Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1
R2
| 2-hydroxyetyl | metyl |
| 2-karboxyetyl | metyl |
| 2-aminoetyl | metyl |
| 2-dimetylaminoetyl | metyl |
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifluóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | metyl |
-404-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
1- (3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2- hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpy rid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 26
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=S, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl
2-karboxyetyl metyl metyl
| 2-aminoetyl | metyl |
| 2-dimetylaminoetyl | metyl |
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifluóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-ch lórpyrid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 2-hydroxyetyl | chlór |
| 2-karboxyetyl | chlór |
| 2-aminoetyl | chlór |
| 2-dimetylaminoetyl | chlór |
| 2-dietylaminoetyl | chlór |
| 2-acetylaminoetyl | chlór |
| cyklopropylmetyl | chlór |
| 2-oxopropyl | chlór |
| 2,2,2-trifluóretyl | chlór |
| imidazol-2,4-d ion-5-yl | chlór |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | chlór |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | chlór |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | chlór |
| 4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl | chlór |
| 1 -(3-chlórpy rid í η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | chlór |
-421 -(4-ch lórpy rid í η-2-y 1)-1 H-imidazol-2-yl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl
Tabuľka 27
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=O, Y=S, 7nasledujúce významy:
R1
2-hydroxyetyl 2-karboxyetyl 2-aminoetyl 2-dimetylaminoetyl 2-dietylaminoetyl 2-acetylaminoetyl cyklopropylmetyl 2-oxopropyl
2,2,2-trifluóretyl imidazol-2,4-dion-5-yl
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl 4-metylpyrimidin-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl 4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
-(4-chlórpyrid í η-2-y l)-1 H-imidazol-2-yl 1 -(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl
1- (4-metoxypyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
2- hydroxyetyl 2-karboxyetyl
2-aminoetyl
2-dimetylaminoetyl chlór chlór chlór , A=propylén a ďalšie substituenty majú
R2 metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl chlór chlór chlór chlór
-432-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
416-dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4,6-diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpy ridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 28
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=S, Y=S, Z=S, A=etylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
R1 R2
2-hydroxyetyl metyl
2-karboxyetyl metyl
2-aminoetyl metyl
2-dimetylaminoetyl metyl
2-dietylaminoetyl metyl
2-acetylaminoetyl metyl cyklopropylmetyl metyl
2-oxopropyl metyl
2,2,2-trifluóretyl metyl imidazol-2,4-dion-5-yl metyl
4,6-dimetylpyrimidin-2-yl metyl
4-metylpyrimidin-2-yl metyl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl metyl
4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl metyl
-(3-chlórpy ridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-chlórpy rid ín-2-yl)-1 H-ímidazol-2-yl metyl
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl metyl
2-hydroxyetyl chlór
2-karboxyetyl chlór
2-aminoetyl chlór
2-dimetylaminoetyl chlór
2-dietylaminoetyl chlór
2-acetylaminoetyl chlór cyklopropylmetyl chlór
2-oxopropyl chlór
2,2,2-trifluóretyl chlór imidazol-2,4-dion-5-yl chlór
4.6- dimetylpyrimidin-2-yl chlór
4-metylpyrimidin-2-yl chlór
4.6- diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpyridí n-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(4-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
Tabuľka 29
Zlúčeniny vzorca (I*), kde X=S, Y=S, Z=S, A=propylén a ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
-45R1
R2
| 2-hydroxyetyl | metyl |
| 2-karboxyetyl | metyl |
| 2-aminoetyl | metyl |
| 2-dimetylaminoetyl | metyl |
| 2-dietylaminoetyl | metyl |
| 2-acetylaminoetyl | metyl |
| cyklopropylmetyl | metyl |
| 2-oxopropyl | metyl |
| 2,2,2-trifluóretyl | metyl |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | metyl |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 4,6-diaminopyrimidin-2-yl | metyl |
| 4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidin-2-yl | metyl |
| 1-(3-chlórpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-chlórpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 1 -(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl | metyl |
| 2-hydroxyetyl | chlór |
| 2-karboxyetyl | chlór |
| 2-aminoetyl | chlór |
| 2-dimetylaminoetyl | chlór |
| 2-dietylaminoetyl | chlór |
| 2-acetylaminoetyl | chlór |
| cyklopropylmetyl | chlór |
| 2-oxopropyl | chlór |
| 2,2,2-trifluóretyl | chlór |
| imidazol-2,4-dion-5-yl | chlór |
| 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl | chlór |
| 4-metylpyrimidin-2-yl | chlór |
4,6-diaminopyrimidin-2-yl chlór
4-hydroxy-5-etylkarbonylpyrimidin-2-yl chlór
-(3-chlórpy rid í η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(4-chlórpy rid í η-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
-(3-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór
1-(4-metoxypyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlór a soli zlúčenín podľa tabuľky 1 až 29 a ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené analogicky použitím postupov opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške WO95/34553 a WO95/15324 alebo použitím východiskových zlúčenín opísaných v týchto dokumentoch alebo analogicky získaných. Najmä zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť tak ako je opísané detailnejšie v nasledujúcich príkladoch alebo použitím analogických postupových krokov a reakciou analogicky získaných východiskových zlúčenín.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález podrobnejšie, bez jeho obmedzenia. V príkladoch skratka t.t. znamená teplotu topenia, min znamená minútu(y), h znamená hodinu(y), rozkl. znamená rozklad, DBU znamená 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad A1 [4(3-merkaptopropylsulfanyl)-3-metylpyridín-2-yl]-metanol
Roztok uhličitanu draselného (691 g, 5 mol) v 1,5 I vody sa opracuje s 1,3propánditiolom (432,8 g, 4 mol) pod dusíkovou atmosférou a ohreje sa na 80 “C. Po kvapkách sa pridá roztok (4-chlór-3-metylpyridín-2-yl)metanol hydrochloridu (194,1
-47g, 1 mol) v 400 ml vody pri tejto teplote so silným miešaním počas asi 2 hodín. Zmes sa dodatočne mieša pri 80 až 85 °C počas 18 hodín a potom ochladí na laboratórnu teplotu. Po oddelení vodnej fázy, sa organická fáza opracuje s toluénom (1,5 I) a premyje s vodou (2x1 I). Organická fáza sa potom extrahuje s 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 I). Fáza kyseliny chlorovodíkovej sa koncentruje a zvyšok sa rekryštalizuje z izopropanolu. Izoluje sa 159 g (60 %) výslednej zlúčeniny. Surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia na syntézu zlúčeniny príkladu 1.
Príklad A2
6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-3-nitroimidazo-[1,2-bJpyridazín
Pri laboratórnej teplote sa po kvapkách pridá roztok 3,6 ml (49,8 mmol) tionylchloridu v 30 ml dichlórmetánu k roztoku 15,0 g (38,3 mmol) {3-metyl-4-[3-(3nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-sulfanyl)propylsulfanyl]pyridín-2-yl}metanolu v 400 ml bezvodého dichlórmetánu a zmes sa potom mieša počas ďalších 18 hodín. Potom sa ochladí na 0 °C a vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) sa pridá opatrne po kvapkách. Dichlórmetán sa oddestiluje. Suspenzia sa potom opracuje so 400 ml vody a mieša pri 0 °C počas 30 minút. Precipitát sa odfiltruje, premyje s vodou, suší vo vákuu pri 40 °C a potom sa suspenduje v 300 ml acetónu. Po filtrácii a sušení, sa izoluje 15,3 g (97 %) výslednej zlúčeniny ako béžového prášku s teplotou topenia 155 až 156 °C.
Príklad B1
3-(2,3-dimetyl-1-oxypyridín-4-yloxy)propán-1-ol
Počas 2 hodín sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá roztok 1,3-propándiolu (193 ml, 2,66 mol) v 50 ml bezvodého dimetylformamidu k suspenzii hydridu sodného (24 g 80 % silnej suspenzie, 0,8 mol) v 110 ml dimetylformamidu. Suspenzia sa potom mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom ohreje
-48na teplotu 50 °C. V častiach sa počas priebehu 15 minút pridá 4-chlór-2,3dimetylpyridín-1-oxid (84 g, 0,53 mol). Zmes sa potom počas ďalšej 1,5 hodiny ohreje s miešaním na teplotu 120 °C. Po ochladení na teplotu 50 °C sa pridá metanol (500 ml). Potom sa odfiltrujú soli a premyjú s metanolom. Filtrát sa koncentruje destiláciou vo vysokom vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli. Nasledujúci gradient eluentu sa použije: 1) etylacetát/metanol/amoniak = 19:1:0,6, 2) etylacetát/metanol/amoniak = 18:3:0,6 a 3) etylacetát/metanol/amoniak = 15:5:0,4. Frakcie Rf= 0,25 (etylacetát/metanol/amoniak = 50:20:1) sa v každom prípade koncentrujú a dvakrát rozpustia v 250 ml toluénu a koncentrujú znovu. Izoluje sa 76,2 g (72 %) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látka, s teplotou topenia 72 až 84 °C. Surový produkt sa použije pri ďalších reakciách bez dodatočného čistenia.
Príklad B2
3-(2-hydroxymetyl-3-metylpyridín-4-yloxy)propán-1-ol
Počas 5 hodín sa ohreje na 90 °C 47 g (0,24 mol) 3-(2,3-dimetyl-1-oxypyridín-4-yloxy)propán-1-olu a 176 ml (1,87 mol) acetanhydridu. Prebytočný acetanhydrid sa potom oddestiluje. Zvyšok sa nasaje v 40 ml vody a 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ohreje na 80 °C počas 16 hodín. Roztok sa potom ohreje celkovo 3 krát na laboratórnu teplotu so 150 ml izopropanolu v každom prípade a sa znovu koncentruje vákuu vodného prúdu. Precipitát sa potom odfiltruje, premyje s izopropanolom a suší. 32 g hydrochloridu izolovaného touto cestou sa suspenduje v 500 ml izopropanolu, opracuje s 38 g uhličitanu draselného a mieša pri 80 °C počas 1,5 hodiny. Horúci roztok sa filtruje a filtrát sa koncentruje do sucha. Izoluje sa 26,5 g (56 %) výslednej zlúčeniny ako svetlo béžovej látky s teplotou topenia 65 až 70 °C. Surový produkt sa použije pre ďalšie reakcie bez ďalšieho čistenia.
Príklad B3 [4-(3-chlórpropoxy)-3-metylpyridín-2-yl]metanol
a) 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropoxy)-3-metyl-pyridín
Roztok 2,3 ml (31,7 mmol) tionylchloridu v 5 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá pri 0 °C k roztoku 2,5 g (12,6 mmol) 3-(2-hydroxymetyl-3-metylpyridín-4-yloxy)propán-1-olu v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 16 hodín. Potom sa pridá voda (20 ml) a zmes sa upraví na pH 8 použitím roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 3 krát extrahuje s 20 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok oleja (2,8 g) sa použije vo fáze b) bez ďalšieho čistenia.
b) 4-(3-chlórpropoxy)-3-metylpyridin-2-ylmetylacetát
Olej z fázy a) (2,8 g, 11,9 mmol) sa počas 6 hodín ohreje na 100 °C s 20 ml ľadovej kyseliny octovej a 2,3 g (23,9 mmol) octanu draselného. Zmes sa potom koncentruje a zvyšok sa vloží do octanu etylnatého (30 ml) a roztoku hydrogénuhličitanu sodného (30 ml). Roztok sa potom upraví na pH 7 použitím 2M kyseliny chlorovodíkovej a 3 krát extrahuje s 30 ml octanom etylnatého. Organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok oleja (2,8 g) sa použije vo fáze c) bez ďalšieho čistenia.
c) [4-(3-chlórpropoxy)-3-metylpyridín-2-yl]metanol
Roztok 2,7 g (10,4 mmol) oleja z fázy b) v 25 ml metanolu sa opracuje s 1,5 g (20,8 mmol) uhličitanu draselného a mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluent: octan etylnatý/metanol/amoniak = 19:1:0,4). Izoluje sa 1,3 g (57 %) výslednej zlúčeniny ako bezfarebného oleja, ktorý čiastočne kryštalizuje po odstátí počas dosť dlhého času. Produkt sa použije priamo na ďalšie reakcie (príklad 15) bez ďalšieho čistenia.
Príklad B4
3-nitro-6-tritylsulfanylimidazo[1,2-b]pyridazín
8,0 g (40,3 mmol) 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu, 16,7 (60,4 mmol) trifenylmetántiolu a 16,7 g (120 mmol) uhličitanu draselného v 150 ml dioxánu sa ohreje na 90 °C počas 5 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes filtruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve octanu etylnatého a opracuje so 100 ml diizopropyléteru. Po 18 hodinách sa kryštalický precipitát odfiltruje a suší. Izoluje sa 12,69 g (72 %) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 168 až 170 °C.
Príklad B5
3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-tiol
Roztok 1,0 g (2,28 mmol) 3-nitro-6-tritylsulfanylimidazo[1,2-b]pyridazínu v 10 ml bezvodého dichlórmetánu sa opracuje s 0,73 ml (4,56 mmol) trietylsilánu a 1,0 ml (13 mmol) kyselinou trifluóroctovou pod dusíkovou atmosférou a mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Potom sa pridá 10 ml roztoku 2N hydroxidu sodného a zmes sa 3 krát extrahuje s 20 ml octanu etylnatého. Vodná fáza sa potom upraví na pH 2 použitím kyseliny chlorovodíkovej a následne sa 3 krát extrahuje s 20 ml octanu etylnatého. Organické extrakty sa premyjú s 20 ml vody, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok kryštalizuje pridaním malého množstva dietyléteru. Izoluje sa 0,34 g (76 %) výslednej zlúčeniny ako svetložltej látky s teplotou topenia 175 až 177 °C.
Príklad C1
3-chlór-4-[(2-chlóretyl)metylamino]pyridín-2-ylmetylacetát
3,0 g (10,3 mmol) (3-chlór-2-chlórmetylpyridín-4-yl)-(2-chlóretyl)metylamín hydrochloridu a 3,0 g (31 mmol) octanu draselného sa ohreje na 100 °C počas 27 hodín v 50 ml ľadovej kyseliny octovej. Ľadová kyselina octová sa potom oddestiluje a zvyšok sa nasaje v 60 ml octanu etylnatého/vody (1:1). Zmes sa upraví na pH 8 použitím roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 krát extrahuje s 30 ml octanu etylnatého. Organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom
-51 horečnatým a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluent: toluén/octan etylnatý = 1:1). Frakcie Rf= 0,25 sa koncentrujú (výťažok: 1,84 g, 64 %) a použijú priamo na syntézu zlúčeniny z príkladu C2.
Príklad C2 {3-chlór-4-[(2-chlóretyl)metylamino]pyridín-2-yl}metanol
1,83 g 3-chlór-4-[(2-chlóretyl)-metylamino]-pyridín-2-ylmetyacetátu a 250 mg uhličitanu draselného v 20 ml metanolu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 8 hodín. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Izoluje sa 1,43 g (92 %) výslednej zlúčeniny ako béžovej látky s teplotou topenia 91 až 96 °C.
Príklad C3
Hydrochlorid (2-chlóretyl)-[3-chlór-2-(pyrimidin-2-yl-sulfanylmetyl)pyridín-4-yl]metylamínu
Roztok 5,05 g (19,9 mmol) (3-chlór-2-chlórmetylpyridín-4-yl)-(2-chlóretyl)metylamínu a 2,23 g (19,9 mmol) 2-merkaptopyrimidínu v 100 ml izopropanolu sa ohreje pod refluxom počas 1,5 hodiny. Potom sa roztok ochladí na laboratórnu teplotu a koncentruje, a zvyšok sa nasaje v malom množstve octanu etylnatého/metanol (1:1). Potom sa pridá éterový roztok chlorovodíku a zmes sa ochladí na 0 °C. Precipitát sa odfiltruje, premyje s éterom a suší. Izoluje sa 4,24 g (58 %) výslednej zlúčeniny, ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 177 až 180 °C. Na ďalšie frakcie, sa uvoľní báza z hydrochloridu extrakciou s roztokom 2N hydroxidu sodného.
Príklad C4
Dihydrochlorid [2-(1H-benzimidazo-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlór-pyridín-4-yl]-(2-chlóretyl-metylamínu
-52Obdobným spôsobom, ako sa opisuje v príklade C3, sa získalo 2,9 g (98 %) výslednej zlúčeniny béžovej hmoty s teplotou topenia 202 °C (rozkl.), pričom sa vychádzalo z 1,80 g (7,1 mmol) (3-chlór-2-chlórmetylpyridín-4-yl)-(2-chlóretyl)metylamínu a 1,06 g (7,1 mmol) 2-merkaptobenzimidazolu v 40 ml izopropanolu a po kryštalizácii z diizopropyléteru.
Príklad D1
2-((2-(1 H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlór-pyridín-4-yl]metylamino}etanol
a) 2-[(3-chlór-2-chlórmetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-etanol
Tionylchlorid (7,4 ml, 101,5 mmol), rozpustený v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pridá pri teplote 4 °C k roztoku (2-[(3-chlór-2-hydroxymetyl-pyridín-4-yl)metylaminoj-etanolu (10,0 g, 46,1 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Roztok sa pri tejto teplote mieša počas 1 hodiny, rozotiera s ľadovou vodou a neutralizuje so nasýteným roztokom hydrógenuhličitanu sodného. Po separácii organickej vrstvy sa vodná fáza extrahuje s dichlórmetánom. Kombinované organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia na syntézu opísanú v kroku b).
b) 2-((2-(1 H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlór-pyridín-4-yl]-metylamino}etanol
Roztok 2-[(3-chlór-2-chlórmetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-etanolu izolovaného v kroku a) (10,2 g) a 2-merkapto-benzimidazolu (5,8 g, 39 mmol) v 2-propanole (250 ml) sa počas 2 hodín varí pod refluxom. Po ochladení na 4 °C sa precipitát filtruje, premyje s 2-propanolom a suší vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode, upraví na pH 8 s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje s octanom etylnatým. Kombinované organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z octanu etylnatého tak aby sa získala titulná zlúčenina ako látka šedobielej farby, 7,9 g (58 %) s teplotou topenia 132 až 135 °C.
-53Príklad D2
3-((2-(1 H-benzimídazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlór-pyridín-4-yl]-metylamino}-propanol
a) 3-[(3-chlór-2-chlórmetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-propanol
Tionylchlorid (3,5 ml, 47,6 mmol), rozpustený v dichlórmetáne (25 ml), sa pridá po kvapkách pri 4 “C k roztoku 3-[(3-chlór-2-hydroxymetyl-pyridín-4-yl)-metylaminoj-propanolu (5,0 g, 21,6 mmol) v dichlórmetáne (75 ml). Roztok sa pri tejto teplote mieša počas 1 hodiny, rozotiera s ľadovou vodou a neutralizuje so nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po separácii organickej vrstvy sa vodné fázy extrahujú s dichlórmetánom. Kombinované organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a odparujú vo vákuu. Zvyšok sa použije bez ďalšieho dodatočného čistenia na syntézu opísanú v kroku b).
b) 3-((2-(1 H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlór-pyridín-4-yl]-metylamino}propanol
Roztok 3-[(3-chlór-2-chlórmetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-propanolu izolovaného z kroku a) (5,3 g) a 2-merkapto-benzimidazolu (2,2 g, 14, 6mmol) v 2-propanole (150 ml) sa varí počas 2 hodín pod refluxom. Po ochladení na 4 °C sa precipitát filtruje, premyje s 2-propanolom a suší vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode, s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 8 a extrahuje s octanom etylnatým. Kombinované organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a odparujú vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z octanu etylnatého tak aby sa získala titulná zlúčenina ako látka šedobielej farby, 3,6 g (46 %) s teplotou topenia 127 až 130 °C.
Príklad D3 2-[(3-chlór-2-hydroxymetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-etanol
a) 2-[(2-hydroxymetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-etanol
Zmes (4-chlór-pyridín-2-yl)-metanolu (20,0 g, 139 mmol) a 2-metylaminoetanolu (11,7 ml, 146 mmol) sa počas 1 hodiny mieša pri teplote 140 °C. Po
-54ochladení na laboratórnu teplotu sa viskózny olej použije bez ďalšieho dodatočného čistenia na syntézu opísanú v kroku b).
b) 2-[(3-chlór-2-hydroxymetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-etanol
N-chlórsukcínimid (25 g, 187 mmol) sa pridá v 5 častiach k roztoku 2-((2hydroxymetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-etanolu (30 g surového produktu izolovaného z kroku a), 140 mmol) v kyseline octovej (170 ml) počas 3 hodín. Miešanie pokračuje 1 hodinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa opracuje s roztokom 6N hydroxidu sodného a extrahuje s octanom etylnatým. Kombinované organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (silkagél, toluén/dioxán 2:1) tak aby sa získala titulná zlúčenina ako hnedá látka s teplotou topenia 49 až 53 °C.
Príklad D4
3-[(3-chlór-2-hydroxymetyl-pyridín-4-yl)-metylamino]-propanol
Obdobným spôsobom ako bolo opísané v príklade D3, sa pripravila výsledná zlúčenina v dvoch krokoch, pričom sa vychádza z (4-chlór-pyridín-2-yl)-metanolu (15,3 g, 106 mmol) a 3-metylamino-propanolu (10,0 g, 112mmol) a následne chlórovaním surového produktu s N-chlórsukcínimidom (19 g, 143 mmol). Výťažok: 6,4 g (26 %) bezfarebného oleja.
Konečné produkty
Príklad 1 {3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)propylsulfanyl]pyridín-2-yl}metanol
10,9 g hydridu sodného (80 % koncentrovaná suspenzia) sa suspenduje v 350 ml tetrahydrofuránu pod dusíkovou atmosférou. So silným miešaním sa potom po kvapkách pri laboratórnej teplote a počas priebehu 2 hodín pridá roztok 73 g (0,31
-55mol) [4-(3-merkaptopropylsulfanyl)-3-metylpyridín-2-yl]metanolu v tetrahydrofuráne (350 ml). Suspenzia sa potom mieša pri laboratórnej teplote ďalšie 2,5 hodiny. Po kvapkách sa potom pridá počas priebehu 3,5 hodín roztok 51,6 g (0,26 mol) 6chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu v tetrahydrofuráne (1000 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 18 hodín. Zmes sa potom ochladí na 0 °C a opatrne so silným miešaním opracuje s vodou (500 ml). Organické rozpúšťadlo sa potom oddestiluje. Vodný zvyšok sa zriedi s ďalšími 500 ml vody a ochladí na 0 °C. Béžový precipitát sa odfiltruje, premyje s vodou a suší vo vysokom vákuu pri teplote 40 °C. Surový produkt sa potom rozpustí v horúcom toluéne (1,2 I) a čistí s aktivovaným uhlíkom (25 g) a infuzoriovou hlinkou (15 g). Po filtrácii pri teplote varu, sa roztok koncentruje na 750 ml a spracuje s diizopropyléterom (1,2 I). Na vytvorenie úplnej zrazeniny sa suspenzia miešaním ochladí na teplotu 0 °C. Zrazenina sa prefiltruje a potom suší vo vákuu pri teplote 40 °C. Počas ďalšieho čistenia sa produkt suspenduje v horúcom metanole (1,2 I) a po ochladení na laboratórnu teplotu opracuje znovu s diizopropyléterom (500 ml). Po filtrácii a sušení vo vákuu, sa izoluje 82 g (80 %) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 127 až 129 °C.
Príklad 2
Hydrochlorid 6-{3-[2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl]propyl-sulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu
Suspenzia 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (0,39 g, 0,95 mmol) a 2-merkapto-1H-benzimidazolu (160 mg, 1,05 mmol) v izopropanole (50 ml) sa ohrieva pod refluxom počas 7 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu, sa precipitát odfiltruje, premyje s izopropanolom a suší vo vákuu pri teplote 40 °C. Izoluje sa výsledná zlúčenina (0,46 g, 86 %), ako béžová látka s teplotou topenia 200 až 207 °C (rozkl.).
-56Príklad 3
Hydrochlorid 6-{3-[3-metyl-2-(pyridín-4-ylsulfanylmetyl)-pyridín-4-ylsulfanyl]propylsulfanyl}-3-nitro-imidazo[1,2-b]pyridazínu
0,53 g (1,3 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propyl-sulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 0,15 g (1,3 mmol) 4-merkaptopyridínu v 30 ml izopropanolu reaguje tak, ako bolo opísané v príklade 2, pričom sa izoluje 0,59 g (87 %) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 174 až 178 °C.
Príklad 4
6-{3-[3-metyl-2-(pyrimidín-2-ylsulfanylmetyl)-pyridín-4-ylsulfanyl]propylsulfanyl}-3nitroimidazo[1,2-b]pyridazín
Suspenzia 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (1,23 g, 3,0 mmol), 2-merkaptopyrimidínu (330 mg, 2,9 mmol) a trietylamínu (335 mg, 3,3 mol) v izopropanole (100 ml) sa ohrieva pod refluxom počas 4,5 hodín. Po ochladení, sa suspenzia mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 18 hodín a potom pri 0 °C počas 0,5 hodiny. Precipitát sa odfiltruje, premyje s izopropanolom a suší vo vákuu pri 40 °C. Kryštalická látka sa potom suspenduje vo vode (50 ml) a roztoku uhličitanu sodného (10 ml). Po filtrácii a sušení vo vákuu pri teplote 40 °C, sa izoluje výsledná zlúčenina ako svetlobéžová hmota. Výťažok: 1,40 g (93 %), teplota topenia 143 až 147 °C.
Príklad 5
Hydrochlorid 6-{3-[3-metyl-2-(5-tiazol-2-yl-1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-pyridín-4-yl-sulfanyl]propyl-sulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu
0.77 g (1,87 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propyl-sulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 0,35 g (1,5 mmol) 6-tiazol-2-yl-1H-benzimidazol-2-tiolu v 25 ml izopropanolu a 20 ml dimetylformamidu reaguje tak, ako
-57bolo opísané v príklade 2, pričom sa izoluje 0,60 g (62 %) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 232 až 234 °C.
Príklad 6
Hydrochlorid 6-{3-[3-metyl-2-(5-metylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)pyridin-4-yl-sulfanyl]-propylsulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu
0,79 g (1,93 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propyl-sulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 0,41 g (1,1 mmol) 6-metylsulfanyl-1 H-benzimidazol-2-tiolu v 35 ml izopropanolu reaguje tak, ako bolo opísané v príklade 2, pričom sa izoluje 0,97 g (97 %) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 193 až 195 °C.
Príklad 7
6-{3-[2-(5-metylsulfonyl-1H-benzimidazol-2-yl-sulfanylmetyl)-3-metylpyridi-4-ylsulfanyl]-propylsulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín
Suspenzia 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (0,9 g, 2,2 mmol), 6-metylsulfonyl-1H-benzimidazol-2tiolu (0,4 g, 1,75 mmol) v izopropanole (30 ml) a dimetylformamidu (10 ml) sa počas 6 hodín ohrieva na 95 C. Po ochladení, sa suspenzia mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa nasaje do roztoku 2M hydroxidu sodného (40 ml) a silne mieša. Precipitát sa odfiltruje, premyje s vodou a suší vo vákuu nad hydroxidom sodným. Látka sa potom suspenduje dvakrát v 20 ml horúceho metanolu v každom prípade. Po filtrácii a sušení vo vákuu pri 40 °C, sa izoluje výsledná zlúčenina ako svetlobéžová hmota. Výťažok: 0,91 g (86 %), teplota topenia 155 až 156 °C.
Príklad 8 6-{3-[2-(2-metoxyetylsulfanylmetyl)-3-metyl-pyridín-4-ylsulfanyl]propyl-sulfanyl}-3nitroimidazo[1,2-b]pyridazínfumarát
-58Suspenzia 1-bróm-2-metoxyetánu (0,47 g, 5 mmol) a tiooctanu draselného (0,57 g, 5 mmol) v bezvodom etanole (10 ml) sa mieša pri 70 °C pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín. Potom sa pridá 0,95 ml 30 % koncentrovaného roztoku metoxidu sodného a zmes sa mieša pri 70 °C počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa potom pridá priamo k suspenzii 1,0 g (2,4 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu v 20 ml izopropanolu a mieša pri 70 °C počas ďalších 30 minút. Ochladí sa na laboratórnu teplotu, opracuje s 50 ml vody a 3 krát extrahuje s octanom etylnatým. Organické extrakty sa premyjú s 20 ml vody, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéle (eluent: toluén/dioxán). Frakcie Rr = 0,17 sa zozbierajú a koncentrujú. Zvyšok sa nasaje so acetónu (10 ml) a opracuje s horúcim roztokom 165 mg kyseliny fumárovej v 20 ml acetónu. Po ochladení na 0 °C, sa izoluje výsledná zlúčenina ako béžový kryštál. Výťažok: 0,47 g (33 %), teplota topenia 132 až 134 °C.
Príklad 9
6-(3-{2-[2-(2-metoxyetoxy)etylsulfanylmetyl]-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)-propylsulfanyl)-3-nitroimidazo(1,2-b]pyridazínfumarát
Vychádzajúc z 1-(2-brómetoxy)-2-metoxyetánu (0,8 ml, 5,9 mmol), tiooctanu draselného (0,68 g, 5,9 mmol), metoxidu sodného (1,12 ml 30 % koncentrovaný roztok), etanolu (12 ml), 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (1,2 g, 2,9 mmol), izopropanolu (25 ml), kyseliny fumárovej (150 mg) a acetónu (20 ml), sa pomocou postupu opísaného v príklade 8 izoluje výsledná zlúčenina ako fumaran s teplotou topenia 128 až 129 °C.
Príklad 10 S43-metyl-4-[3-(3-nitrooimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-pyridín2-ylmetyl}tioacetát
-59Suspenzia tiooctanu draselného (0,44 g, 3,75 mmol) a uhličitanu draselného (0,87 g, 6,25 mmol) v 10 ml dimetylformamidu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom sa opracuje s roztokom 1,03 g (2,5 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu v 10 ml dimetylformamidu. Suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 18 hodín. Potom sa pridá voda (100 ml), a zmes sa ochladí na 0 °C a filtruje. Po ochladení vo vákuu na 40 °C sa látka dodatočne suspenduje v horúcom diizopropyléteri. Po ochladení na laboratórnu teplotu, sa látka znovu filtruje a suší, pričom sa izoluje výsledná zlúčenina ako svetlobéžová látka s teplotou topenia 138 až 140 °C.
Príklad 11 6-amino-2-{3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)propylsulfanyljpyridín-2-yl-metylsulfanyl}-3H-pyrimidín-4-ón
I
Suspenzia 0,7 g (1,7 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu, 0,275 g (1,7 mmol) 6-amino-2merkapto-3H-4-ón monohydrátu a 0,18 g (1,7 mmol) uhličitanu sodného v 20 ml izopropanolu sa ohrieva nad refluxom počas 2,5 hodiny. Suspenzia sa potom pridá k 250 ml vody a mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Precipitát sa odfiltruje, premyje s vodou, suší vo vysokom vákuu a suspenduje v horúcom metanole. Po opakovanej filtrácii a sušení sa izoluje 0,83 g (94 %) výslednej zlúčeniny, ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 244 až 246 °C.
Príklad 12 {3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-pyridín-2ylmetyl}-1-tio-3-D-glykopyranozid
Suspenzia 0,42 g (2,3 mmol) sodnej soli 1-tio~P-D-glykopyranózy a 1,0 g (2,5 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu v 20 ml izopropanolu sa refluxuje pod dusíkovou atmosférou
-60počas 5 hodín. Suspenzia sa následne počas 1 hodiny mieša pri 0 °C a potom filtruje. Látka sa nasaje do vody (10 ml) a 3 krát extrahuje s 50 ml zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) v každom prípade. Kombinované organické extrakty sa potom sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú do objemu 20 ml. Precipitát sa odfiltruje, premyje s dichlórmetánom a suší vo vysokom vákuu, pričom sa izoluje 3,0 g (23 %) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 110 až 115 °C.
Príklad 13 6-[3-(2,3-dimetyl-1-oxopyridín-4-yloxy)propoxy]-3-nitroimidazo[1I2-b]pyridazín
Hydrid sodný (0,54 g 80 % koncentrovanej suspenzie, 18 mmol) sa po dávkach pridá pri laboratórnej teplote ku suspenzii 3-(2,3-dimetyl-1-oxopyridín-4yloxy)-propán-1-olu (3,26 g, 16,5 mmol) v 275 ml bezvodého dimetylformamidu a zmes sa potom mieša počas ďalších 2,5 hodín. Roztok 6-chlór-3-nitroimidazo-[1,2b]-pyridazínu (2,98 g, 15 mmol) v 75 ml dimetylformamidu sa potom po kvapkách pridá počas priebehu 1 hodiny, podobne ako pri laboratórnej teplote a zmes sa mieša počas ďalších 16 hodín. Potom sa pridá po kvapkách voda (150 ml) a tetrahydrofurán sa oddestiluje. Znovu sa pridá 500 ml vody ku zvyšku so silným miešaním. Filtrát sa extrahuje s octanom etylnatým (3 x 200 ml). Organické extrakty sa premyjú s vodou (150 ml), sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok sa rozpustí v horúcom etanole (175 ml) spolu so sušeným precipitátom a látka sa čistí s malým množstvom aktívneho uhlíka, filtruje a ochladí na 0 °C. Precipitát sa odfiltruje a suší, pričom sa izoluje 3,26 g (60 %) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 213 až 215 °C.
Príklad 14
3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yl-oxy)propoxy]pyridín-2-ylmetylacetát
2,7 g (7,5 mmol) 6-(3-(2,3-dimetyl-1-oxopyridín-4-yloxy)propoxy]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 7,2 ml (75 mmol) acetanhydridu sa ohreje na 90 °C počas 5
-61 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu, sa pridá ľadová voda (80 ml) a zmes sa potom použitím 6N roztoku hydroxidu sodného upraví na pH 9 až 10. Precipitát sa odfiltruje so satím, premyje sa vodou a suší. Zvyšok sa rozpustí v horúcom toluéne (35 ml), vyčistí s aktívnym uhlíkom, koncentruje do objemu 30 ml a ochladí na laboratórnu teplotu. Potom sa pridá diizopropyléter (50 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri 0 °C. Precipitát sa odfiltruje, premyje s diizopropyléterom a suší, pričom sa izoluje sa 2,29 g (76%) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky, s teplotou topenia 148 až 151 °C.
Príklad 15 {3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)propoxy]pyridín-2-yl}metanol
570 mg (2,9 mmol) 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-tiolu, 500 mg (2,3 mmol) [4-(3-chlórpropoxy)-3-metylpyridín-2-yl]metanolu a 0,4 ml (2,9 mmol) trietylamínu v 10 ml dimetylformamidu sa ohreje počas 1 hodiny na 100 °C pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu, sa pridá voda (100 ml) a zmes sa 3 krát extrahuje s 50 ml octanu etylnatého. Zvyškový olej sa kryštalizuje z metanolu, pričom sa izoluje 600 mg (69 %) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 135 až 136 °C.
Príklad 16 (3-chlór-4-{metyl-[2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)etyl]amino}-pyridín2-yl)-metanol
0.33 g (1,28 mmol) {3-chlór-4-[(2-chlóretyl)metylamino]pyridín-2-yl}metanolu a 0,33 g (1,68 mmol) 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-tiolu sa rozpustí v 10 ml bezvodého dimetylformamidu pod argónovou atmosférou, a roztok sa opracuje s 0,25 ml (1,53 mmol) DBU a potom mieša počas 5 hodín pri 50 °C. Ten sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a zriedi s octanom etylnatým. Precipitát sa odfiltruje,
-62premyje s octanom etylnatým a dietyléterom a suší, pričom sa izoluje 0,36 g (71 %) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 189 až 191 °C.
Príklad 17 [2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlórpyridín-4-yl]metyl-[2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)etyl]amín
0.44 g (1,0 mmol) [2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlórpyridín-4-ylj(2-chlóretyl)metylamínu, 0,24 g (1,2 mmol) 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-tiolu a 0,52 ml (3,5 mmol) DBU reaguje v 10 ml dimetylformamidu pomocou postupu opísaného v príklade 16. Po kryštalizácii z diizopropyléteru za získa 0,35 g (66 % výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 184 až 185 °C.
Príklad 18 [3-chlór-2-(pyrimidín-2-ylsulfanylmetyl)pyridín-4-yl]metyl-[2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)etyl]amín
0,34 g (1,02 mmol) [2-chlóretyl)-[3-chlór-2-(pyrimidín-2-ylsulfanylmetyl)pyridín-4-yl]metylamínu, 0,20 g (1,02 mmol) 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-tiolu a 0,15 ml (1,02 mmol) DBU reaguje v 10 ml dimetylformamidu pomocou postupu opísaného v príklade 16. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa 0,31 g (62 %) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 174 až 175 °C.
Príklad 19
Hydrochlorid 6-{3-[3-mety 1-2-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-ylsulfanylmetyl)pyridín-4-yl-sulfany!]propylsulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu
0,61 g (1,5 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propyl-sulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 0,275 g (1,5 mmol) 1-fenyl-1 H-tetrazol-5-tiolu v 30 ml izopropanolu sa počas 2 hodín ohreje nad refluxom pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladí na 0 °C, mieša počas ďalšej 0,5 hodiny a
-63potom filtruje. Precipitát sa premyje s izopropanolom a suší vo vákuu, pričom sa izoluje 0,84 g (95%) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 204 až 207 °C.
Príklad 20
4-5-{3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazol[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)propylsulfanyl]pyridín2-yl-metylsulfanyl}tetrazol-1-yl)fenol
0,61 g (1,5 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propyl-sulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 0,30 g (1,5 mmol) 4-(5-merkaptotetrazol-1yl)fenolu v 30 ml izopropanolu sa počas 2 hodín ohreje nad refluxom pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom koncentruje. Zvyšok sa nasaje do 30 ml vody, použitím roztoku 2 N hydroxidu sodného upraví na pH 9 a 4 krát extrahuje s 30 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok sa nasaje do 200 ml horúceho acetonitrilu, čistí s aktívnym uhlíkom, filtruje, koncentruje do objemu 50 ml a ochladí na 0 °C. Precipitát sa odfiltruje, premyje s acetonitrilom a suší, pričom sa izoluje 0,64 g (75%) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 92 °C.
Príklad 21
Hydrochlorid 6-(3-{3-metyl-2-[1 -(3-metylpyridín-2-yl)-1 H-imidazol-2-ylsulfanylmetyljpyridín-4-ylsulfanyl}-propylsulfanyl)-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu
2,13 g (5,2 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 1,0 g (5,2 mmol) 1-(3-metyl-pyridín-2-yl)-1Himidazol-2-tiolu v 100 ml izopropanolu sa počas 3 hodín ohreje nad refluxom pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladí na 0 °C, mieša počas ďalšej 0,5 hodiny a potom filtruje. Precipitát sa nasaje do 75 ml horúcej vody, prečistí s aktívnym uhlíkom, filtruje horúci a koncentruje do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje z
-64izopropanolu, filtruje a suší vo vákuu, pričom sa izoluje 1,44 g (45%) výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 180 až 182 °C.
Príklad 22
6-{3-[3-metyl-2-(1-pyridín-2-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanylmetyl)pyridín-4-yl-sulfanyl]propylsulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín
2,3 g (5,6 mmol) 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-
3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 1,0 g (5,6 mmol) 1-pyridín-2-yl-1H-imidazol-2-tiolu v 100 ml izopropanolu sa počas 2 hodín ohreje nad refluxom pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu, spracuje s 1 I vody a 4 krát extrahuje s 200 ml octanu etylnatého. Organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluent: octan etylnatý/metanol/amoniak = 19:1:0,6). Frakcie Rf= 0,35 sa koncentrujú a kryštalizujú zmetanolu, pričom sa izoluje sa 0,45 g výslednej zlúčeniny ako svetlobéžovej látky s teplotou topenia 146 až 149 °C.
Príklad 23 6-[3-(2-metoxymetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-bj-pyridazín
Roztok metanolu sodného (0,69 ml 30 % silného roztoku) sa pridá k suspenzii 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (1,23 g, 3 mmol) v metanole (75 ml). Po ohriatí nad refluxom počas 16 hodín a ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo vyparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (kysličník kremičitý, toluén/dioxán 5:1) a kryštalizuje z diizopropyléteru/octanu etylnatého, tak aby sa získala výsledná zlúčenina ako šedobiele kryštály, 0,34 g (28%). Teplota topenia 107 až 110 °C.
-65Príklad 24
6-{3-[2-(4,6-dimetyl-pyrimidín-2-ylsulfanylmetyl)-3-metyl-pyridín-4-ylsulfanyl]propylsulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín
Suspenzia 4)6-dimetyl-pyridmidín-2-tiolu (0,35 g, 2,5 mmol) a 6-[3-(2chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (1,03 g, 2,5 mmol) v 2-propanole (50 ml) sa počas 4 hodín ohreje pod refluxom pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení, sa zmes opracovala s ľadovou vodou (100 ml), so 40 % koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného upraví na pH 10 a extrahuje s octanom etylnatým. Kombinované extrakty sa premyjú s roztokom uhličitanu sodného, sušia nad síranom horečnatým a vyparia vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu a získa sa výsledná zlúčenina ako bezfarebná látka, 0,93 g (76%). Teplota topenia 145 až 147 °C.
Príklad 25 6-{3-[3-metyl-2-(4-metyl-pyrimidín-2-ylsulfanylmetyl)-pyridín-4-ylsulfanyl]propylsulfanyl}-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín
Suspenzia hydrochloridu 4-metyl-pyridmidín-2-tiolu (0,46 g, 2,8 mmol) a 6-[3(2-chlórmetyl-3-metylpyridín-4-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu (1,03 g, 2,5 mmol) v 2-propanole (50 ml) sa ohreje pod refluxom počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení, sa zmes spracuje s ľadovou vodou (100 ml), upraví so 40 % koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného na pH 10 a extrahuje s octanom etylnatým. Kombinované extrakty sa premyjú s roztokom uhličitanu sodného, sušia nad síranom horečnatým a vyparia vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (kysličník kremičitý, toluén/dioxán 2:1) a kryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa výsledná zlúčenina ako bezfarebná látka, 0,49 g (39%). Teplota topenia 136 až 138 °C.
-66Príklad 26
Hydrochlorid 2-{3-metyl-4-[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridín-2-ylmetyl-sulfanyl}-pyrimidín-4,6-diamínu
Suspenzia 4,6-diamino-pyrimidín-2-tiolu (0,36 g, 2,5 mmol) a 6-[3-(2-chlórmetyl-3-metyl-pyridín-4-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (1,03 g, 2,5 mmol) v 2-propanole (50 ml) sa ohreje pod refluxom počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na 4 °C, sa precipitát filtruje, premyje so studeným 2-propanolom a suší vo vákuu. Surový produkt sa rozotrie s horúcim acetonitrilom (15 ml), filtruje a znovu suší vo vákuu, pričom sa získa výsledná zlúčenina ako šedobiela látka, 1,25 g (90%). Teplota topenia 215 až 224 °C.
Príklad 27
Hydrochlorid [2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlórpyridín-4-yl]-metyl-[2-(3nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)-etyl]amínu
Roztok 2-{[2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlórpyridín-4-yl]-metylaminoj-etanolu (7,5 g, 21,5 mmol) v dimetylformamide (75 ml) sa opracuje s hydridom sodným (1,4 g 80 % koncentrovaná suspenzia) a mieša počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa počas 20 minút pridáva po kvapkách 6-chlór-3nitro-imidazo[1,2-b]pyridazínu (4,3 g, 21,5 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a mieša sa nepretržite počas ďalších 2 hodín. Roztok sa opracuje s vodou (750 ml) a extrahuje extenzívne s octanom etylnatým. Kombinované organické extrakty sa premyjú s vodou, sušia nad síranom horečnatým a odparujú vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (kysličník kremičitý, toluén/dioxán/amoniak 2:1:0,1) a kryštalizuje z octanu etylnatého. Surový produkt sa rozpustí vo vriacom 2-propanole (250 ml) a opracuje s dreveným uhlím. Po filtrácii a ochladení na 35 °C, sa pridá nasýtený roztok chlorovodíku v dietylétere (1,5 ml) a zmes sa ochladí na 4 °C. Precipitát sa filtruje, premyje s 2-propanolom a suší vo vákuu až sa získa výsledná zlúčenina ako slabo žltá látka, 3,6 g (31%). Teplota topenia 211 až 212 °C.
-67Príklad 28
Hydrochlorid [2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlórpyridín-4-yl]-metyl-[3-(3nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)-propyl]amínu
Vychádzajúc z 3-{[2-( 1 H-benzimidazol-2-ylsulfanylmetyl)-3-chlórpyridín-4-yl]metylamino}-propán-1-olu (3,0 g, 8,2 mmol) (pozri príklad D2), 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu (1,72 g, 8,7 mmol) a hydridu sodného (0,62 g 80% . koncentrovaná suspenzia) sa pripraví výsledná zlúčenina a čistí sa podľa postupu opísaného v príklade 27. Výťažok: 1,95 g, (442 %). Teplota topenia 202 až 203 °C.
Priemyselné využitie
Výborná aktivita zlúčenín vzorca (I) a ich solí proti baktériám Helicobacter dovoľuje ich použitie v ľudskej medicíne ako aktívnych zlúčenín na liečenie chorôb, ktoré sú založené na baktériách Helicobacter.
Vynález teda ďalej týka použitia zlúčenín na liečenie cicavcov, najmä ľudí, ktorý trpia chorobami, ktoré sú založené na baktériách Helicobacter. Použitie je charakterizované podávaním terapeuticky aktívneho a farmakologicky prijateľného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí chorému jednotlivcovi
Vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorca (I) a ich farmakologicky prijateľných solí na použitie pri liečení chorôb, ktoré sú založené na baktériách Helicobacter.
Vynález podobne zahŕňa použitie zlúčenín vzorca (I) a ich farmakologicky 4 prijateľných solí, ktoré sa používajú na výrobu liekov, ktoré sa používajú na kontrolu • takých chorôb, ktoré sú založené na baktériách Helicobacter.
Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov na kontrolu baktérií Helicobacter, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí.
Z kmeňov Helicobacter, proti ktorým sa zlúčeniny vzorca (I) dokázali bťy efektívne, môže byť najmä kmeň Helicobacter pylori.
Farmaceutické prostriedky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti techniky. Ako liečivá sa farmakologicky účinné látky
-68vzorca (I) a ich soli (= účinné látky) používajú buď ako samotné látky, alebo výhodne v spojení s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, obsah aktívnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 %.
Odborníkovi v tejto oblasti techniky sú dobre známe pomocné látky, ktoré sú vhodné na požadované farmaceutické prípravky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných látok, tabletových pomocných látok a ostatných nositeľov aktívnych látok, sa môžu použiť napríklad antioxidanty, disperzanty, emulzifikátory, odpeňovacie prostriedky, chuťové látky, ochranné látky, stabilizátory, farbivá alebo látky umožňujúce permeáciu a komplexné činidlá (napríklad cyklodextríny). Aktívne látky sa môžu podávať napríklad parenterálne (napríklad intravenózne) alebo najmä orálne.
Vo všeobecnosti v ľudskej medicíne sa aktívne zlúčeniny podávajú v dennej dávke približne 0,2 až 50, výhodne 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti, ak je to potrebné vo viacerých formách, výhodne na 2 až 6, individuálnej dávky tak aby sa dosiahol požadovaný výsledok.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať v stabilnom alebo voľnom spojení spolu so substanciou neutralizujúcou žalúdočnú kyselinu a/alebo blokujúcu sekréciu žalúdočnej kyseliny a/alebo so substanciou vhodnou na konvenčnú kontrolu Helicobacter pylorí.
Substancie neutralizujúce žalúdočnú kyselinu, ktoré sa môžu uviesť sú, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo ostatných antacidy (ako napríklad hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý alebo magaldrát). Substancie blokujúce sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktoré sa môžu uviesť sú napríklad H2 blokátory (napríklad cimetidín, ranitidín), H+/K+ ATP-ázové inhibítory (napríklad lanzoprazol, omeprazol alebo najmä pantoprazol), alebo ďalej takzvané periférne anticholinergiká (napríklad pirenzepín, telenzepín).
Substancie vhodné na konvenčnú kontrolu Helicobacter pylorí, ktoré sa môžu uviesť sú, najmä antimikrobiálne aktívne substancie ako napríklad penicilín G, gentamycín, erytromycín, klaritromycín, nitrofurazón, tinidazol, nitrofurantoin,
-69furazolidón, metronidazol a amoxycilin, alebo ešte tiež bizmutové soli ako napríklad citran bizmutitý.
Biologické prieskumy
Zlúčeniny vzorca (I) boli preskúmané s ohľadom na ich aktivitu proti Helicobacter pylori, na základe metodológie opísanej v Tomoyuki Iwahi a spol., (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490 až 496) použitím Kolumbia agaru (Oxoid) a s dobou rastu 4 dní. Približne MIC 50 hodnoty opísané v nižšie uvedenej Tabuľke A tu vyplývajú z preskúmaných zlúčenín (uvedené čísla zlúčenín súhlasia s číslami príkladov uvedených v opise).
S ohľadom na ich in vivo aktivitu proti Helicobacter felis v myši, zlúčeniny vzorca (I) boli preskúmané nasledujúcimi metodológiami opísanými v E. DickHegedus a A. Lee (Scand. J. Gastroenterol, 1991, 26, 909-915). Substancie sa podávajú 3 krát orálne pri 50 mg/kg počas priebehu 4 dní. Eliminačné dávky uvedené v nižšie uvedenej tabuľke A tu vyplývajú pre preskúmané zlúčeniny: Tabuľka A
| Zlúčenina | MIC50, mg/l | Eliminácia % |
| 1 | 0,05 | 100 |
| 4 | 0,1 | 100 |
| 9 | 0,1 | 100 |
| 13 | 0,5 | 100 |
| 15 | 0,05 | 100 |
| 17 | 0,1 | 100 |
| 18 | 0,1 | 100 |
| 25 | 0,05 | 100 |
| 27 | 0,1 | 100 |
fl/ 'ŕte -70-
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Imidazopyridazínové zlúčeniny vzorca (I)d) v ktorom,R1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, pyrazolu, imidazolu, imidazolínu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, triazolu, oxadiazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1oxidu, tetrazolu, hexopyranóz, benzénu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, triazínu, naftalénu, chinolínu, chinazolínu, chinoxalínu, benzimidazolu, benzoxazolu, benzotiazolu, tiazolopyridínu a imidazopyridínu, kdeR11 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, amino, 1-4C-alkylkarbonyl-amino, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 1-4C-alkyltio, 1-4Calkylsulfinyl, 1-4C-alkylsulfonyl, sulfo (-SO3H), nitro, guanidino, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný skupinou R111, imidazolyldión, tiazolyl, 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R111, -N(R112)R113 alebo -CO-N(R112)R113 aR12 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, amino, hydroxyl, fenyl alebo trifluórmetyl, kdeR111 je hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, aminosulfonyl alebo -N(R112)R113,-71 R112 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, formyl, 1-4C-alkylkarbonyl alebo 1-4Calkoxykarbonyl aR113 je atóm vodíka alebo 1-4C-alkyl, kdeR112 a R113, spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané sú piperidínový alebo morfolínový radikál,R2 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl alebo halogén,A je 2-7C-alkylén, X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl aZ je O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli, ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
- 2. Imidazopyridazínové zlúčeniny podľa nároku 1, vzorca (ľ) kde,R1, R2, A, X, Y a Z majú významy uvedené v nároku 1, alebo ich soli, ich N-oxidy alebo soli N-oxidov.
- 3. Imidazopyridazínové zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, v ktoromR1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4Calkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, pyrazolu, imidazolu, imidazolínu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, triazolu, oxadiazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1-oxidu, tetrazolu, hexopyranóz, benzénu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu,-72naftalénu, chinolínu, chinazolínu, chinoxalínu, benzimidazolu, benzotiazolu, tiazolopyridínu a imidazopyridínu, kdeR11 je atóm vodíka, 1-40-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, amino, 1-4C-alkylkarbonylamino, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 1-40-alkyltio, 1-4Calkylsulfonyl, nitro, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný skupinou R111, imidazolyldión, tiazolyl, 1-40-alkyl substituovaný skupinou R111, -N(R112)R113 alebo -CO-N(R112)R113 aR12 je atóm vodíka, 1-40-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, amino, hydroxyl alebo fenyl, kdeR111 je hydroxyl, 1-40-alkyl, 1-40-alkoxy, karboxyl, halogén, aminosulfonyl alebo -N(R112)R113,R112 je atóm vodíka, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl alebo 1-4C-alkoxykarbonyl a R113 je atóm vodíka alebo 1-40-alkyl,R2 je vodík, 1-40-alkyl alebo halogén,A je 2-7C-alkylén,X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl aZ je O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli, ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
- 4. Imidazopyridazínové zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1 je atóm vodíka, 1-40-alkyl, 1-4Calkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolu, tetrazolu, hexopyranóz, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, benzimidazolu a tiazolopyridínu, kdeR11 je atóm vodíka, 1-40-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-40-alkylkarbonyl, amino, halogén, trifluórmetyl, hydroxyl, karboxyl, 1-4C-73alkoxykarbonyl, 1-4C-alkyltio, 1-40-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný pomocou R111, imidazolyldión, tiazolyl, 1-4Calkyl substituovaný skupinou R111 alebo -N(R112)R113 aR12 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, amino alebo hydroxyl, kdeR111 je hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo -N(R112)R113,R112 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkylkarbonyl,R113 je atóm vodíka alebo 1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,A je 2-5C-alkylén,X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl aZ je O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli, ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
- 5. Imidazopyridazínové zlúčeniny podľa nároku 1, vzorca (I*) v ktorom,R1 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituovaný skupinou R11, 1-4Calkylkarbonyl, sulfo (-SO3H) alebo cyklický systém alebo bicyklický systém substituovaný skupinou R11 a R12, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolu, tetrazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzimidazolu, kdeR11 je atóm vodíka, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4Calkyltio, 1-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný skupinou R111, pyridyl, pyridyl substituovaný skupinou R111 alebo tiazolyl a-74R12 je atóm vodíka, kdeR111 je hydroxyl alebo 1-4C-alkyl,R2 je 1-4Calkyl alebo halogén,A je 2-4C-alkylén,X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl aZ je O (kyslík) alebo S (síra), a ich soli, ich N-oxidy a tiež soli N-oxidov.
- 6. Imidazopyridazínové zlúčeniny podľa nároku 1, vzorca (I*) d*) v ktorom,R1 je benzimidazol-2-yl,R2 je 1-4C-alkyl alebo halogén,A je 2-4C-alkylén,X je väzba, O (kyslík) alebo S (síra),Y je O (kyslík), S (síra) alebo N-1-4C-alkyl aZ je O (kyslík) alebo S (síra), alebo ich soli, ich N-oxidy alebo soli N-oxidov.
- 7. Imidazopyridazínové zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, v ktorom X je S (síra), Y je S (síra) a Z je S (síra).
- 8. Imidazopyridazínové zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, v ktorom A je 24C-alkylén, X je S (síra), Y je N-1-4C-alkyl a Z je O (kyslík).
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje Imidazopyridazínovú zlúčeninu podľa nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami alebo vehikulami.
- 10. Použitie imidazopyridazínových zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na kontrolu baktérií Helicobacter.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19653375 | 1996-12-20 | ||
| EP97101668 | 1997-02-04 | ||
| PCT/EP1997/007133 WO1998028299A2 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-18 | Imidazopyridazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK81299A3 true SK81299A3 (en) | 2000-01-18 |
Family
ID=26032538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK812-99A SK81299A3 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-18 | Imidazopyridazine compounds, pharmaceutical composition containing the same and their use |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043242A (sk) |
| EP (1) | EP0946559A2 (sk) |
| JP (1) | JP2001506666A (sk) |
| KR (1) | KR20000057649A (sk) |
| CN (1) | CN1105720C (sk) |
| AU (1) | AU733552B2 (sk) |
| BR (1) | BR9714049A (sk) |
| CA (1) | CA2275601A1 (sk) |
| EA (1) | EA001734B1 (sk) |
| EE (1) | EE03690B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0000460A3 (sk) |
| IL (1) | IL130348A (sk) |
| NO (1) | NO312729B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ336034A (sk) |
| PL (1) | PL334194A1 (sk) |
| SK (1) | SK81299A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901386T2 (sk) |
| UA (1) | UA57056C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998028299A2 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2362930C (en) * | 1999-02-26 | 2010-10-05 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| KR20020044134A (ko) * | 2000-05-31 | 2002-06-14 | 사토 아키오 | 방향족술피드화합물을 사용한 광학재료 및 광학부품 및방향족술피드화합물 |
| AR035966A1 (es) | 2001-05-18 | 2004-07-28 | Altana Pharma Ag | Un compuesto de bencilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo |
| WO2006034473A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| AU2006323245B2 (en) | 2005-12-05 | 2011-03-03 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| WO2010132999A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Chlorion Pharma, Inc. | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics |
| CN108129703A (zh) * | 2017-11-13 | 2018-06-08 | 孝感市锐思新材科技有限公司 | 一种塑料抗菌材料的制备方法 |
| CN108047216B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-11-10 | 石家庄学院 | 一种3,4-二苯基吡唑化合物及其制备和应用 |
| CN111226956B (zh) * | 2019-11-26 | 2021-10-26 | 贵州医科大学 | 3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用 |
| WO2024119067A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Neumora Therapeutics, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
| WO2024185814A1 (ja) * | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Ａｇｃ株式会社 | トリチルスルファニル基含有アリール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4569932A (en) * | 1982-11-12 | 1986-02-11 | University Of Northern Iowa Foundations | Low toxicity radiation sensitizer |
| US4569934A (en) * | 1984-10-09 | 1986-02-11 | American Cyanamid Company | Imidazo[1,2-b]pyridazines |
| PH27291A (en) * | 1989-01-31 | 1993-05-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazolpyrimidazines their production and use |
| JPH0717971A (ja) * | 1993-07-02 | 1995-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾール誘導体、その製造法及び用途 |
| JPH0820584A (ja) * | 1994-07-04 | 1996-01-23 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾール誘導体及びその用途 |
-
1997
- 1997-12-18 PL PL97334194A patent/PL334194A1/xx unknown
- 1997-12-18 IL IL13034897A patent/IL130348A/xx active IP Right Grant
- 1997-12-18 HU HU0000460A patent/HUP0000460A3/hu unknown
- 1997-12-18 CN CN97181815A patent/CN1105720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 EA EA199900534A patent/EA001734B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 SK SK812-99A patent/SK81299A3/sk unknown
- 1997-12-18 WO PCT/EP1997/007133 patent/WO1998028299A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 JP JP52836098A patent/JP2001506666A/ja active Pending
- 1997-12-18 UA UA99074154A patent/UA57056C2/uk unknown
- 1997-12-18 TR TR1999/01386T patent/TR199901386T2/xx unknown
- 1997-12-18 AU AU58579/98A patent/AU733552B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 CA CA002275601A patent/CA2275601A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-18 KR KR1019990705454A patent/KR20000057649A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 BR BR9714049-0A patent/BR9714049A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 NZ NZ336034A patent/NZ336034A/xx unknown
- 1997-12-18 EE EEP199900234A patent/EE03690B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 EP EP97954426A patent/EP0946559A2/en not_active Withdrawn
- 1997-12-18 US US09/319,937 patent/US6043242A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-21 NO NO19993050A patent/NO312729B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000057649A (ko) | 2000-09-25 |
| IL130348A (en) | 2003-06-24 |
| WO1998028299A3 (en) | 1998-08-13 |
| CA2275601A1 (en) | 1998-07-02 |
| EE9900234A (et) | 1999-12-15 |
| BR9714049A (pt) | 2000-05-09 |
| HUP0000460A2 (hu) | 2001-02-28 |
| UA57056C2 (uk) | 2003-06-16 |
| NO993050D0 (no) | 1999-06-21 |
| NO312729B1 (no) | 2002-06-24 |
| TR199901386T2 (en) | 1999-09-21 |
| AU733552B2 (en) | 2001-05-17 |
| JP2001506666A (ja) | 2001-05-22 |
| PL334194A1 (en) | 2000-02-14 |
| EP0946559A2 (en) | 1999-10-06 |
| NZ336034A (en) | 2000-09-29 |
| CN1246120A (zh) | 2000-03-01 |
| EA199900534A1 (ru) | 2000-02-28 |
| EA001734B1 (ru) | 2001-08-27 |
| EE03690B1 (et) | 2002-04-15 |
| HUP0000460A3 (en) | 2001-04-28 |
| CN1105720C (zh) | 2003-04-16 |
| IL130348A0 (en) | 2000-06-01 |
| AU5857998A (en) | 1998-07-17 |
| US6043242A (en) | 2000-03-28 |
| WO1998028299A2 (en) | 1998-07-02 |
| NO993050L (no) | 1999-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008277628B2 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors | |
| EP2001884A1 (en) | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases | |
| US5859030A (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| US6043242A (en) | Imidazopyridazines | |
| US6162809A (en) | Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria | |
| US6395732B1 (en) | Pyrimidin-aminomethyl-pyridine derivatives, their preparation and their use in the control of helicobacter bacteria | |
| AU760769B2 (en) | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity | |
| US6107312A (en) | Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
| US20040158066A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines | |
| MXPA99005858A (en) | Imidazopyridazines | |
| SK280159B6 (sk) | Substituované aryltioalkyltiopyridíny, spôsob ich | |
| CZ222499A3 (cs) | Imidazopyridazinové deriváty | |
| CZ20004376A3 (cs) | Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii | |
| AU2002314064A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines |