SK79797A3 - Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same - Google Patents

Description

Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov piperazínu, ich tautomérov, stereoizomérov vrátane ich zmesí a solí, zvlášť ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, výhodne protiagregačné účinky, liekov obsahujúcich tieto zlúčeniny, ich použitia a spôsobu prípravy.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka derivátov piperazínu všeobecného vzorca

R^b

R^c (I)

ich tautomérov, ich stereoizomérov, vrátane ich zmesí a ich solí, zvlášť solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami a zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, liekov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia, ako aj spôsobu prípravy.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci I

R^a znamená 3-pyrolidinylovú, 3-piperidinylovú, 4-piperidinylovú, 3-hexametyléniminylovú alebo 4-hexametyléniminylovú skupinu, pričom kyslíkový atóm v horeuvedených alkyléniminových prstencoch môže byť substituovaný C-^^-alkylovou alebo aryl-C^^-alkylovou skupinou, v ktorých alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou, 0^_3-alkoxykarbonylovou, amínokarbonylovou, N-C₁₃-alkyl-aminokarbonylovou, N,N-di(C-^_₃-alkyl) - amínokarbonylovou, vinylovou alebo etinylovou skupinou, alebo tiež, pokiaľ horeuvedené substituenty nie sú naviazané na α-uhlíkový atóm vedľa atómu dusíka, môže byť substituovaná hydroxyskupinou, C-^_₃-alkoxyskupinou, aminoskupinou, C-^_β-alkyl-aminoskupinou alebo di (C-^ ^-alkyl)aminoskupinou, alebo môže byť nahradená in vivo odštiepiteľným zvyškom,

R*³ a R^c, ktoré môžu byť rovanké alebo rôzne, predstavujú vodíkové atómy, C^_5-alkylovú, arylovú alebo aryl-C-^ ^-alkylovú skupinu, alebo

R^ a R^c spolu s medzi nimi ležiacim etylénovým mostíkom predstavujú o-fenylénovú skupinu, pričom zase v 1,4-piperazinylénovej skupine horeuvedeného všeobecného vzorca I jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené karbonylovou skupinou,

Y¹ je -A¹-, -C0-, -CO-CO-, -A^CO-, -CO-A¹-,-SO²-A², -A²-SO²-, -CO-A¹-CO-, -CO-NR¹-CO-, -CO-NR¹-A²-, -CO-NR¹-A²-CO- , -CO-A²-NR¹-CO-, -CO-A²-O- alebo -CO-A²-NR¹skupina, v ktorých

Rl predstavuje vodíkový atóm, -alkylovú, arylovú alebo aryl-C-£_₃-alkylovú skupinu, predstavuje n-C-^_^-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade C^g-alkylovou, cyklohexyl-Cj_L_₃-alkylovou, arylovou alebo aryl-Cj, 3-alkylovou skupinou alebo aj R^O skupinou, pokiaľ táto nie je v α-polohe voči dusíkovému atómu, a

A predstavuje n-C^^-alkylenovu skupinu substituovanú v danom prípade C-^^-alkylovou, arylovou alebo arylC₁_₃-alkylovou skupinou,

Y predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, 3-piperidinylénovú, 4-piperidinylénovú alebo

1,4-piperazinylénovú skupinu, v ktorých metylénová skupina

vedia dusíkového atómu môže byť nahradená karbonylovou skupinou, pričom zase 4-piperidinylénová skupina v polohe 4 môže byť substituovaná R^O skupinou s podmienkou, že pri zlúčení s Y alebo Y nevznikne nijaký N,0- alebo 0,0-acetál a nijaká N,0- alebo Ν,Ν-väzba, 1,4-ketopiperazinylénovú skupinu, ktorá v α-polohe voči karbonylovej skupine môže byť substituovaná C^^-alkylovou skupinou, pričom alkylová skupina môže byť zase substituovaná fenylovou skupinou substituovanou v danom prípade R^O skupinou, môže byť substituovaná C₁_j-alkoxykarbonylovou alebo karboxyskupinou, -NRl-B- alebo -0-B- skupinou, pričom zlúčenie so skupinou Y¹ sa uskutočňuje cez dusíkový atóm alebo cez skupinu -NR¹alebo cez kyslíkový atóm skupiny -Ο-B-, v ktorých

R¹ je ako je definované na začiatku a

B predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú, piperidinylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, pričom zlúčenie piperidinylénovej skupiny so zvyškom -NR¹- alebo s kyslíkovým atómom sa uskutočňuje cez polohu 3 alebo 4 a v ktorej metylénová skupina vedia dusíkového atómu môže byť zase nahradená karbonylovou skupinou,

ݳ predstavuje -CO-, -A²-CO-, -CH²-CH(NHR²)-CO-,

-NR²-A³-CO-, -CH²-NR²-A³-C0-, -O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo

-CO-NR¹-A³-CO skupinu, v ktorých

R¹ a A² sú ako je definované na začiatku,

A predstavuje n-C^_3-alkylenovu skupinu substituovanú v danom prípade C^.j-alkylovou, arylovou, pyridylovou alebo aryl-Ci^-alkylovou skupinou, a

R predstavuje vodíkový atóm, C^^-alkylovú, arylC-£_j-alkylovú, arylovú, C-_L_3-alkoxykarbonylovú, alkylsulfonylovú, aryl-C^^-alkylsufonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu, formylovú skupinu v danom prípade substituovanú C-£_₄-alkylovou, arylovou, alebo

O aryl-C^.3-alkylovou skupinou, ako aj zlúčenie -A -C0skupiny so zvyškom Y sa uskutočňuje cez zvyšok A , -NR²-A³-CO- skupiny cez NR² skupinu, a -O-A³-CO- skupiny cez kyslíkový atóm, pričom však skupina

-NR^-A^-CO-, -CH^-NR^-A^-CO- alebo -O-A^-CO- nemôže byť o

zlúčená s dusíkovým atomom zvyšku Y , a

E predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylalkoxyskupinu, v ktorej alkoxy časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkoxyskupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, v ktorej cykloalkoxy časť s 5 až 8 uhlíkovými atómami môže byť zase substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, každá obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, v ktorej v cykloalkylovej časti metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná kyslíkovým atómom alebo v danom prípade alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou, v ktorých alkylová a alkoxy časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo je nahradená alkanoylovou skupinou, kde 2 až 6 uhlíkových atómov je substituovaných iminoskupinou a cykloalkylová časť môže byť zase substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, každá s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkenyloxyskupinu, v ktorej cykloalkenylová časť môže obsahovať 4 až 7 uhlíkových atómov, alkenyloxyskupinu, fenylalkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu alebo fenylalkinyloxyskupinu s podmienkou, že na kyslíkový atóm nevyjde väzba z nijakého uhlíkového atómu s dvojitou alebo trojitou väzbou a v ktorých alkenylová a alkinylová časť môže obsahovať 3 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkylalkoxyskupinu, v ktorej cykloalkylová časť môže obsahovať 3 až 8 uhlíkových atómov a alkoxy časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, bicykloalkoxyskupinu dohromady s 8 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá v bicykloalkylovej časti môže byť zase substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, 1,3-dihydro-3oxo-l-izobenzfuranyloxyskupinu alebo R^-CO-O-(R^CR⁴)-0-skupinu, v ktorej a

R predstavuje vodíkový atóm, C-^_g-alkylovú, C-^-y-cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu,

R⁴ predstavuje vodíkový atóm alebo C-£_ g-alkylovú skupinu a r5 predstavuje C-£_5-alkylovú, ^-alkoxy, C^ y-cykloalkylovú alebo C^-j-cykloalkoxyskupinu, alebo E predstavuje a-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej estery.

Pod výrazmi arylová skupina, fenylová skupina alebo fenylénová skupina, ktoré boli uvedené pri definícii horespomenutých zvyškov, sa rozumie vždy mono-, di- alebo trisubstituovaná fenylová alebo fenylénová skupina, zvlášť v danom prípade substituovaná atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou, trifluórmetylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, hydroxy-, alkoxy-, karboxy-, alkoxykarbonylovou, alkylaminokarbonylovou alebo dialkylaminokyrbonylovou skupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, a horeuvedené alkylové a alkoxyčasti môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, pod estermi prirodzenej α-aminokyseliny sa rozumie ich C₁_g-alkyl-, C₂_6-alkenyl-, C5_₇-cykloalkyl-, fenyl- alebo fenyl-C-^^-alkylester ako je metyl-, etyl-, n-propyl-, izopropyl-, terc, butyl-, alyl-, fenyl- alebo benzy'lester, a

pod in vivo odštiepitelným zvyškom sa rozumie alkanoylová skupina dohromady s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoylová, alyloxykarbonylová, C-£_g-alkoxykarbonylová alebo fenyl-C^_jalkoxykarbonylová skupina ako je formylová, acetylová, propionylová, butanoylová, pentanoylová, hexanoylová, benzoylová, alyloxykarbonylová, metoxykarbonylová, butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, pentoxykarbonylová, hexoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, fenyletoxykarbonylová alebo fenylpropoxykarbonylová skupina.

Výhodné zlúčeniny horespomenutého všeobecného vzorca

I sú tie, v ktorých

predstavuje 3-pyrolidinylovú, 3-piperidinylovú, 4-pipe-

ridinylovú, 3-hexametyléniminylovú alebo 4-hexametyléniminylovú skupinu, pričom vodíkový atóm horespomenutých alkylénimínových prstencov môže byť substituovaný C^^-alkylovou alebo fenyl-C₁_₃-alkylovou skupinou, v ktorých alkylová časť môže byť substituovaná karboxyskupinou, _₃-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, N-C-^_₃-alkyl-aminokrabonylovou alebo N,N-di-(C₁_₃-alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, alebo tiež, pokiaľ uvedené substituenty nie sú na α-uhlíkovom atóme vedľa dusíkového atómu, môže byť substituovaný hydroxyskupinou, C₁_₃-alkoxyskupinou, aminoskupinou, C^^-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci_₃-alkyl)aminoskupinou, alebo môže byť nahradený in vivo odštiepiteľným zvyškom ako je C₁_₄-alkoxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina,

R b a R^c, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodíkové atómy, C^^-alkylovú alebo fenyl-C^_₃-alkylovú skupinu, alebo r'-’ a R^c spolu s etylénovým mostíkom ležiacim medzi nimi predstavuje o-fenylénovú skupinu, pričom zase v 1,4-piperazinylénovej skupine horespomenutého všeobecného vzorca I jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené karbonylovou skupinou,

γΐ predstavuje -A^-, -CO-, -CO-CO-, -A^-CO-, -CO-A^-CO-, -CO-NrI-A^-, -CO-A^-O- alebo -CO-A^-NR^- skupinu, v ktorých r! predstavuje vodíkový atóm, C^_5-alkylovú alebo fenyl-C₁_₃-alkylovú skupinu,

A^· predstavuje n-C-^^-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade C^_₃-alkylovou alebo fenyl-C^_^-alkylovou skupinou alebo tiež R^O skupinou, polial táto nie je v α-polohe voči dusíkovému atómu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná hydroxyskupinou,

C-^_₃-alkoxy skupinou alebo benzyloxyskupinou, a n

A predstavuje n-C-^ ^-alkylenovu skupinu substituovanú v danom prípade c-£_5-alkylovou alebo fenyl-Ci_₃-alkylovou skupinou,

Y² predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, 4-piperidinylénovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, v ktorých metylénová skupina vedľa dusíkového atómu môže byť nahradená karbonylovou skupinou, pričom zase 4-piperidinylénová skupina v polohe 4 môže byť substituovaná R^O skupinou s podmienkou, že pri zlúčení s Y alebo Y nevznikne nijaký N,0- alebo 0,0-acetál a nijaká N,0- alebo Ν,Ν-väzba, alebo -NR¹-B- skupina, pričom zlúčenie so skupinou Y¹ sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NR¹- skupiny, pričom

R¹ je ako je definované na začiatku a

B predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú, piperidinylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, pričom zlúčenie piperidinylénovej skupiny so zvyškom -NR¹- sa uskutočňuje cez polohu 4a v ktorej zase metylénová skupina vedľa dusíkového atómu môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

Y³ predstavuje -CO-, -A²-C0-, -CH2-CH(NHR²)-CO-, NR²-A³-CO-, -CH2-NR²-A³-CO-, -O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo -CO-NR¹-A³-COskupinu, v ktorých

7

R a A sú ako je definované na začiatku, a

A predstavuje n-C-^_₃-alkylénovu skupinu v danom prípade substituovanú C-^^-alkylovou, fenylovou, pyridylovou alebo fenyl-C-^_₃-alkylovou skupinou a

O

R predstavuje vodíkový atóm, C-£_₃-alkylovú, fenylC^_₃-alkylovú, Ci_₃-alkoxykarbonylovú, C-^_₃-alkylsulfonylovú, fenyl-C^^-alkylsulfonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu, formylovú skupinu substituovanú v danom prípade C-^ ^-alkylovou, fenylovou alebo fenyl-C^_₃-alo kýlovou skupinou, ako aj zlúčenie -A -CO- skupiny so 9 793 zvyškom Y sa uskutočňuje cez zvyšok A , -NR -A -CO9 _t o skupiny cez NR skupinu a -0-A -CO- skupiny cez kyslíkový atóm, pričom však -NR²-A³-CO-, -CH₂~NR^-A^-COa alebo -0-A -CO- skupina nemôže byť zlúčená s dusíkovým 9 atómom zvyšku Y , a

E predstavuje hydroxyskupinu, C₁_g-alkoxyskupinu, fenylC^_₃-alkoxyskupinu alebo Cg_y-cykloalkoxyskupinu alebo rS-CO-O-(R³CR⁴)-0- skupinu, v ktorej

R^a predstavuje vodíkový atóm, C^_g-alkylovú,

C₃_₇-cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu, predstavuje vodíkový atóm alebo C^_g-alkylovú skupinu a

R³ predstavuje C^_ 5-alkylovú, C-£_g-alkoxyskupinu, C^_y-cykloalkylovú alebo C^y-cykloalkoxyskupinu, alebo E znamená α-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej Ci.g-alkylové a benzylestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesi, a ich soli.

Zvlášť výhodné zlúčeniny horespomenutého všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých

R^a predstavuje 3-pyrolidinylovú alebo 4-piperidinylovú skupinu, pričom vodíkový atóm horespomenutých alkyléniminových prstencov môže byť nahradený C-£_₃ alkylovou alebo fenyl-C2_₃-alkylovou skupinou alebo in vivo odštiepitelným zvyškom ako je C-£_4-alkoxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina,

R^ a R^c, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodíkové atómy, C^_^-alkylovú alebo fenyl-C₁_₃-alkylovú skupinu alebo

R^ a R^c spolu s medzi nimi ležiacim etylénovým mostíkom predstavuje o-fenylénovú skupinu, pričom zase v 1,4-piperazinylénovej skupine horespomenutého všeobecného vzorca I jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené karbonylovou skupinou, predstavuje -A^-, -CO-, -CO-CO-, -A^-CO-, -CO-A³-, -C0-CH₂-C0-, -C0-NR¹-A²-, -CO-A²-O- alebo -C0-A²-NR¹- skupinu, v ktorých r! predstavuje vodíkový atóm, C-^ 5-alkylovú alebo fenyl-C₁_₂-alkylovú skupinu,

A¹ predstavuje n-C^_₃-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade C^^-alkylovou alebo fenyl-C-£_₂-alkylovou skupinou alebo tiež R^O skupinou, pokiaľ táto nie je v α-polohe voči dusíkovému atómu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, a

A predstavuje n-C^_j-alkylénovú skupinu,

Y predstavuje 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-fenylénovú skupinu, piperidinylénovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, v ktorých metylénová skupina vedľa dusíkového atómu môže byť nahradená karbonylovou skupinou, 4-piperidinylénová skupina substituovaná v polohe 4 R^O skupinou, pričom však pri zlúčení s Y·¹ alebo Y³ nesmie vzniknúť nijaký N,0- alebo 0,0-acetál a nijaká N,0 alebo Ν,Ν-väzba, alebo -NR·*·-B- skupina, pričom zlúčenie s Y¹ skupinou sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NR·*·^- skupiny, pričom

R³ je ako je definované na začiatku a

B predstavuje 1,3-fenylénovú, 1,4-fenylénovú,

1,4-cyklohexylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu, pričom zlúčenie piperidinylénovej skupiny so zvyškom -NR³- sa uskutočňuje cez polohu 4,

Y³ predstavuje -CO-, -A²-C0-, -NR²-A³-CO-, CH₂-NR²-A³-CO-,

-O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo -CO-NR³-A³-CO- skupinu, v ktorých

Ί 9

R a A sú ako je definované na začiatku,

A^a predstavuje n-C^.j-alkylénovú skupinu v danom prípade substituovanú C₄_g-alkylovou, fenylovou, pyridylovou alebo fenyl-C-^_₂-alkylovou skupinou a

R predstavuje vodíkový atóm, C-£_ 3-alkylovú, fenylC3 3-alkylovú, C-£_₃-alkoxykarbonylovú, C^ ^-alkanoylovú, C₄_5-alkylsulfonylovú alebo fenylsulfonylovú skúpinu, ako aj zlúčenie -A -CO- skupiny so zvyškom Y sa 09a 9 uskutočňuje cez zvyšok A , -NR -A -CO- skupiny cez NR ίο skupinu, a -O-A³-CO skupiny so zvyškom Y² sa uskutočňu2 3 je cez kyslíkový atóm, pričom však -NR -A -CO-, -CH₂-NR²-A^-CO alebo -O-A^-CO- skupina nemôže byť zlúčená s dusíkovým atómom zvyšku Y , a

E predstavuje hydroxyskupinu, C-^^-alkoxyskupinu, fenylC₁__;j-alkoxy alebo _ γ-cykloalkoxyskupinu alebo R^-CO-O(R3CR4)-O-skupina, v ktorej predstavuje atóm vodíka, C^^-alkylovú alebo -7-cykloalkylovú skupinu,

R⁴ predstavuje atóm vodíka a predstavuje C^g-alkylovú alebo C^_2-alkoxyskupinu, alebo E predstavuje α-aminoskupinu prirodzenej aminkyseliny a jej C^g-alkyl- alebo benzylestery, ich tautoméry, ich stereoizoméry, vrátane ich zmesí, a ich soli.

Najvýhodnejšie zlúčeniny horeuvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých

R^a predstavuje 3-pyrolidinylovú alebo 4-piperidinylovú skupinu, pričom vodíkový atóm horespomenutých alkyléniminoprstencov môže byť nahradený C-^ ^-alkylovou alebo benzylovou skupinou, alebo terc, butyloxykarbonylovou skupinou,

R*³ a R^c predstavuje vodíkový atóm,

Y^ predstavuje etylénovú skupinu substituovanú v danom prípade hydroxyskupinou, -CO-, -CO-CO-, -Α^-CO-, -CO-A¹-, -C0-CH2-C0-, -CO-NH-A²-, -CO-CH2-O- alebo -CO-CH₂-NH- skupinu, v ktorých predstavuje C-^_₂-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade metylovou alebo metoxybenzylóvou skupinou a

A predstavuje C-^_₂-alkylénovú skupinu,

- íl -

predstavuje 1,4-cyklohexylénovú, 1,4-fenylénovú, 4-piperidinylovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, 4-hydroxy-

1,4-piperidinylénovú skupinu, pričom však pri zlúčení s Y·¹ alebo s Y³ nesmie vzniknúť nijaký N,O- alebo 0,0-acetál a nijaká N,0- alebo Ν,Ν-väzba, alebo -NH-B- skupina, pričom zlúčenie so skupinou Y sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NH- skupiny a

B predstavuje 1,3-fenylénovú, 1,4-fenylénovú,

1,4-cyklohexylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu, pričom zlúčenie piperidinylénovej skupiny so zvyškom -NH- sa uskutočňuje cez polohu 4,

Y³ predstavuje -C0-, -A²-C0-, -NR²-A³-CO-, -CH₂-NR²-A³-CO-,

-O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo -CO-NH-A³-CO- skupinu, v ktorých A² je ako je definované na začiatku, q

A predstavuje C^_2-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade metylovou alebo fenylovou skupinou a

R predstavuje vodíkový atóm, metylovú, benzylovú, acetylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu, ako aj . _v 9 zlúčenie -A -CO- skupiny so zvyškom Y sa uskutočňuje

9 a 9 cez zvyšok A , -NR -A -CO- skupiny cez skupinu NR a a

-0-A -CO- skupiny cez kyslíkový atóm, pričom však -NR²-A³-CO-, -CH₂-NR²-A³-C0- alebo -O-A³-CO- skupina sa nesmie zlúčiť s dusíkovým atómom zvyšku Y , a

E znamená hydroxyskupinu, C^^-alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo C^-j-cykloalkoxyskupinu alebo E znamená α-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej C-^_g-alkylalebo benzylestery, zvlášť tie zlúčeniny horespomenutého všeobecného vzorca I, v ktorých

R^a predstavuje 4-piperidinylovú skupinu,

R^ a R^c predstavujú vodíkový atóm,

- 12 γΐ predstavuje -CO-, skupinu,

-C0CH₂-, -C0CH₂CH₂- alebo -CO-CH₂-OY^ predstavuje 1,4-fenylénovú, 4-piperidinylénovú,

1,4-piperazinylénovú alebo -NH-B- skupinu, pričom zlúčenie so skupinou Y^ sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NH- skupiny a

B predstavuje 1,4-fenylénovú alebo 1,4-cyklohexylénovú skupinu,

Y^ predstavuje -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂C0-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -0-CH₂-C0- alebo -CO-NH-CH₂CH₂-CO- skupinu, a

E znamená hydroxyskupinu, C-£_g-alkoxyskupinu alebo C^_ycykloalkoxyskupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry, vrátane ich zmesí, a ich soli.

Nasledovné zlúčeniny sú uvedené napríklad ako zvlášť cenné:

(a) kyselina [4-trans-[3-[4-(píperidinyl)-piperazin-l-yl]propiony1]amino]cyklohexánkarboxylová,

(b) kyselina [3-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl]propiónová, (c) N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-4-(4-piperidinyl) maslová , (d) kyselina N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propiónová, (e) N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]karbonyl]-piperidinyl]-β-alanín, (f) kyselina [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octová, (g) kyselina [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]octová, (h) kyselina [4-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]octová, ich C-_L_g-alkyl- a Cg_g-cykloalkylestery,

zvlášť však zlúčenina (f) kyselina [4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]-karbonylamino]fenoxy]octová, jej butyl-, izobutyl-, cyklopentylalebo cyklohexylester, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.

Podľa vynálezu sa napríklad nové zlúčeniny získajú nasledovnými spôsobmi:

a. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom predstavuje -CO-CO-, -A^-CO-, -A^-SC^-, -CO-A^-CO-,

-CO-NR^-A^-CO- alebo -CO-A^-NR^-CO-skupinu, a karbonylová skupina zvyšku je spojená s kyslíkovým alebo dusíkovým atómom zvyšku Y :

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca

OH (II) v ktorom

R^a až R^c je ako je definované na začiatku a γΐ’ predstavuje -CO-CO-, -A^-CO-, -A^-SC^-, -CO-A^-CO,

-CO-NR¹-A²-CO- alebo -CO-A²-NR¹-CO- skupinu, alebo ich reaktívne deriváty, so zlúčeninou všeobecného vzorca

H - Y²’ - Y³ - E’ (III)

v ktorom

Y³ je ako je definované na začiatku,

Y^z ’ má významy ako boli uvedené na začiatku pre Y s podmienkou, že vodíkový atóm je viazaný na bázický dusíkový atóm alebo na kyslíkový atóm zvyšku Y , a E’ s výnimkou R^-CO-O-(R^CR^)-O-skupiny má významy uvedené na začiatku pre E.

Reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II prebieha v danom prípade v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchíorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo v zodpovedajúcom amíne všeobecného vzorca III v danom prípade v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napr. v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlóromravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej ., 2,2-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydrosukcinimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/1-hydroxy-benzotriazolu, fluóroboritanu 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia, fluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia/lhydroxybenzotriazolu, N,N’-karbonyldiimidazolu alebo trimetylfosfínu/chloridu uhličitého, a v danom prípade s pridaním bázy ako je pyridín, 4-dimetylaminopyridín, N-métyl-morfolín alebo trietylamín vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.

Reakcia zodpovedajúcej reaktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca II ako sú jej estery, imidazolidy alebo halogenidy s amínom všeobecného vzorca III prebieha prednostne v zodpovedajúcom amíne ako rozpúšťadle v danom prípade v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla ako je metylénchlorid alebo éter a prednostne v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín pri teplotách medzi 0 a 150°C, výhodne pri teplotách medzi 50 a 100°C.

b. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo zvyškov R^a, a E musí obsahovať reaktívny vodíkový atóm s podmienkou, že E s výnimkou R^-CO-O-(R^CR^)-0skupiny má významy, ktoré boli na začiatku pre E uvedené.

(IV)

v ktorom

R^a až R^c a až sú ako je definované na začiatku a E znamená hydroxyskupinu alebo, spolu so susednou karbonylovou q skupinou zvyšku Y , odštiepením odštiepiteľného ochranného zvyšku hydrolýzou, vystavením účinku kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou, skupinu premeníteľnú na karboxylovú skupinu, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R^a, R alebo E musí obsahovať odštiepiteľný zvyšok, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo zvyškov R^a, R^z a E musí obsahovať reaktívny vodíkový atóm s podmienkou, že Es výnimkou R^-CO-O-(R^CR^)-0-skupiny má významy uvedené na začiatku pre E.

Ako ochranné skupiny pre hydroxyskupinu karboxyskupiny

môžu byť napríklad funkčné deriváty karboxyskupiny, ako sú ich nesubstituované alebo substituované amidy, estery, tioestery, trimetylsilylestery, ortoestery alebo iminoestery, skonvertované pomocou hydrolýzy na karboxylovú skupinu, estery s terciárnymi alkoholmi, napríklad terc.butylester, vystavením účinku kyseliny alebo termolýzou na karboxylovú skupinu a estery s aralkanolénom, napríklad benzylester, hydrogenolýzou na karboxylovú skupinu.

Hydrolýza sa uskutoční výhodne buď v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová, alebo ich zmesi, alebo v prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi izbovou teplotou a bodom varu reakčnej zmesi.

Za horeuvedených reakčných podmienok môžu byť v danom prípade dostupné N-acylamino- alebo Ci^-alkoxykarbonylové skupiny ako je N-trifluóracetylaminoskupina alebo terc.-butyloxykarbonylová skupina, skonvertované na zodpovedajúce aminoskupiny.

Ak E v zlúčenine vzorca IV znamená napríklad terc.-butyloxyskupinu, potom terc.butylová skupina môže byť odštiepená vystavením účinku kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina mravčia, kyselina p-toluolsulfónová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná v danom prípade v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzol, toluol, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, hlavne pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C, alebo tiež termicky v danom prípade v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzol, toluol, tetrahydrofurán alebo dioxán a hlavne v prítomnosti katalytického

množstva kyseliny ako je kyselina p-toluolsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, hlavne pri teplote bodu varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 a 120 °C, Za horeuvedených reakčných podmienok môžu byť v danom prípade dostupné N-terc.butyloxykarbonylaminoskupiny premenené na zodpovedajúce aminoskupiny.

Ak E v zlúčenine vzorca IV znamená napríklad benzyloxyskupinu, potom benzylová skupina môže byť odštiepená hydrogenolyticky v prítomnosti hydratačného katalyzátora ako je paládium/uhlie vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid hlavne pri teplotách medzi 0 a 50°C, napr. pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka 1 až 5 bar. Pri hydrogenolýze môžu byť zároveň skonvertované aj iné zvyšky, napr. nitroskupina na aminoskupinu, benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a N-benzylamino-, N-benzylimino-, N-benzyloxykarbonylamino-, alebo N-benzyloxykarbonyliminoskupina na zodpovedajúcu amino- alebo iminoskupinu.

c. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca, v ktorom E je s výnimkou hydroxyskupiny definované ako na začiatku a Y² znamená fenylénovú, cyklohexylénovú, 3-piperidinylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu, ktorá je viazaná cez kyslíko- • o a □ a vý atóm alebo NR skupinu zvyšku Y na Y a A predstavuje etylénovú skupinu v danom prípade substituovanú C^^-alkylovou, arylovou, pyridylovou alebo aryl-C^_j-alkylovou skupinou:

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca

I /r\

yl - y^2, -X (V)

R^c v ktorom

R^a až R^c a Y¹ sú ako je definované na začiatku,

Y^’ predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú, 3-piperidinylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu a

X predstavuje hydroxyskupinu alebo HNR skupinu, pričom predstavuje vodíkový atóm, C-£_ 5-alkylovú, aryl-C-_L_3-alkylovú alebo arylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca

A^3, - CO - E (VI)

v ktorom

E je s výnimkou hydroxyskupiny definované ako na začiatku a A^3, predstavuje vinylovú skupinu substituovanú v danom prípade C-^_5-alkylovou, fenylovou, pyridylovou alebo fenylC^_j-alkylovou skupinou.

Reakcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, v danom prípade v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je

Ň-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín pri teplotách medzi -30 a 150 °C, hlavne však pri teplotách medzi 0 a 100 °C.

d. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca

I

N N \_L/ I

R^c (VII) v ktorom

R^a až R^c sú ako je definované na začiatku, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)

v ktorom γΐ, Y², Υ³, a E sú ako je definované na začiatku a

Z^· predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, esterová skupina kyseliny sulfónovej, napríklad metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluolsulfonyloxyskupina, imidazolylová, triazolylová alebo 4-nitrofenyloxyskupina alebo tiež, ak Y¹ predstavuje karbonylovú skupinu,

Z³· predstavuje spolu s R·*· skupiny -NR^-B- ďalšiu väzbu uhlík-dusík.

Reakcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid v danom prípade v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej bázy alebo v danom prípade v prítomnosti dehydratačného činidla pri teplotách medzi -30 a 200 °C.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu, alebo s izokyanátom všeobecného vzorca VIII prebieha v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril, tetrahydrofurán, dioxán, toluol, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid v danom prípade v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný, uhličitan draselný, terc, butylát draselný alebo N-etyl-diizopropylamín pri teplotách medzi -20 a 100 ’C, hlavne však pri teplotách medzi 0 a 60 ’C.

e. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom E je s výnimkou hydroxyskupiny definované ako na začiatku:

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca

I <r\ _Ra - - Y¹ i

R^c γ2 - γ3 _ OH (ix) v ktorom

R^a až R^c a Y¹ až sú ako je definované na začiatku, s alkoholom všeobecného vzorca

HO - R^d (X) alebo s jeho formamidacetálom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca

(xi) v ktorých

R^d predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylovú časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, v ktorej cykloalkylovú časť s 5 až 8 uhlíkovými atómami môže byť zase substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, v ktorej v cykloalkylovej časti metylénovú skupina v polohe 3 alebo 4 je nahradenú kyslíkovým atómom alebo v danom prípade alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou, v ktorých alkylovú a alkoxy časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo iminoskupinou substituovanou alkanoylovou skupinou s 2 až .6 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú časť môže byť zase substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylovú časť môže obsahovať 4 až 7 uhlíkových atómov, alkenylovú, fenylalkenylovú, alkinylovú alebo fenylalkinylovú skupinu, s podmienkou, že na kyslíkový atóm nevyjde nijakú väzba z uhlíkového atómu, ktorý nesie dvojitú alebo trojitú väzbu a v ktorých alkenylovú a alkinylovú časť môže obsahovať 3 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylovú časť môže obsahovať 3 až 8 uhlíkových atómov a alkylovú časť 1 až 3 uhlíkové atómy, bicykloalkylovú skupinu dohromady s 8 až 10 uhlíkovými atómami, ktorú v bicykloalkylovej časti môže byť

zase substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo 1,3-dihydro-3-oxo-l-izobenzofuranyloxy skupinu,

R^e má významy uvedené vyššie pre R^ a predstavuje zase R⁵-CO-O-(R³CR⁴)-O-skupinu, v ktorej

R³ až R³ sú ako je definované na začiatku a predstavuje výstupnú skupinu ako je halogénový atóm, napríklad atóm chlóru alebo brómu.

Reakcia s alkoholom všeobecného vzorca X prebieha vhodne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán, hlavne však v alkohole všeobecného vzorca X, v danom prípade v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo v prítomnosti dehydratačného činidla, napr. v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu, N,N’-karbonyldiimidazolu alebo N,N’-tionyldiimidazolu, trifenylfosfínu/chloridu uhličtého alebo trifenylfosfínu/etylesteru kyseliny azodikarboxylovej v danom prípade v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, N-etyl-diizopropylamín alebo N,N-dimetylaminopyridín vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, hlavne však pri teplotách medzi 0 a 80 °C.

So zlúčeninou všeobecného vzorca XI reakcia prebieha výhodne v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo acetón v danom prípade v prítomnosti katalyzátora ako je jodid sodný alebo jodid draselný a vhodne v prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktoré môžu slúžiť zároveň aj ako rozpúšťadlo, alebo v danom prípade v prítomnosti uhličitanu strieborného alebo oxidu strieborného pri teplotách medzi -30 a 100 ’C, hlavne však pri teplotách medzi -10 a 80 °C.

f. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ predstavuje n-C^_5-alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou:

Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca

(X)

v ktorom

R^a až R^c, E, a Y^ sú ako je definované na začiatku a A^· ’ predstavuje n-C-£_5-alkylovú skupinu, v ktorej metylénová skupina je nahradená karbonylovou skupinou.

Redukcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je voda alebo metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmesi s vodou pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, hlavne však pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

Redukcia však prebieha hlavne s komplexným hydridom kovu ako je hydrid sodno-boritý alebo hydrid lítno-boritý, vhodne pri pH 6 až 7 a pri izbovej teplote alebo s vodíkom v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napríklad v prítomnosti paládia/uhliä, pri tlaku vodíka 1.10^ Pa až 5.10$ Pa a hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

g. Redukčná alkylácia ketónu všeobecného vzorca

R^a’ - H (XI) v ktorom

R^a’ má významy uvedené na začiatku pre R^a s podmienkou, že prstencová metylénová skupina je nahradená karbonylovou skupinou, s aminom všeobecného vzorca

γΐ - Y² Y³ - 2 (XII)

v ktorom r\ R^c, E a Y³ až Y³ sú ako je definované na začiatku.

Redukčná alkylácia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je voda alebo metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová alebo ich zmesi s vodou pri teplotách medzi 0 a 100 C, hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

Redukčná alkylácia však prebieha hlavne s komplexným hydridom kovu ako je hydrid sodno-boritý, hydrid lítno-boritý, hydrid sodno-kyanoboritý, hydrid zinočnato-boritý, hydrid sodno-triacetoxyboritý alebo bóran/pyridín vhodne pri pH 1 až 7 v danom prípade v prítomnosti dehydratačného činidla ako je molekulárne sito alebo izopropylát titaničitý a pri izbovej teplote alebo s vodíkom v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napr. v prítomnosti paládia/uhlia, pri tlaku vodíka 1 až 5 bar vhodne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

o

h. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje n-C-^_5-alkylovú alebo aryl-C^ j-alkylovú skupinu :

Alkylácia zlúčeniny všeobecného vzorca

(XIII) v ktorom

R^a až R^c, E, γΐ a sú ako je definované na začiatku a

Y^3, predstavuje -CF^CH(NH2)-CO- alebo -NH-Aj-CO- skupinu, v ktorej A³ je ako je definované na začiatku, so zlúčeninou všeobecného vzorca

Z³ - R^f (XIV)

v ktorom

-f

R predstavuje n-C₁_g-alkylovú alebo aryl-C-_L_3-alkylovu skupinu a

Z³ predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu ako je halogénový atóm, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu alebo skupinu esteru kyseliny sulfónovej, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluolsulfonyloxyskupinu, alebo tiež

Z³ spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm karbonylovej skupiny.

Reakcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid v danom prípade v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej bázy a, ak O

Z spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm, v prítomnosti redukčného činidla pri teplotách medzi 0 a 100 “C, hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

So zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, v ktorom Z^J predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu, reakcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril, tetrahydrofurán, toluol, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid v danom prípade v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.butylát draselný alebo N-etyl-diizopropylamín pri teplotách medzi 0 a 60 °C.

q

So zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, v ktorom Z^J spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm, redukčná amínová alkylácia prebieha hlavne v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je hydrid sodno25

boritý, hydrid lítno-boritý, hydrid sodno-kyanoboritý, hydrid zinočnato-boritý, hydrid sodno-triacetoxyboritý alebo bóran/pyridín vhodne pri pH 1 až 7 v danom prípade v prítomnosti dehydratačného činidla ako je molekulárne sito alebo izopropylát titaničitý a pri izbovej teplote, alebo s vodíkom v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napríklad v prítomnosti paládia/uhlia, pri tlaku vodíka 1.10^ až 5.10$ pa hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla. Metylácia môže byť uskutočnená aj s formaldehydom v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 60 a 120 °C.

i. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom vodíkový atóm iminoskupiny zvyšku R^a je nahradený n-C-£_^-alkylovou alebo aryl-C^^-alkylovou skupinou alebo in vivo odštiepiteľným zvyškom ako je C-£_g-alkanoylová, benzoylová, alyloxykarbonylová, C^.g-alkoxykarbonylová alebo fenyl-C^^alkoxykarbonylová skupina:

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) v ktorom

R^b, R^c, E a Y¹ až

R^a má významy ako boli na mienkou že iminoskupina nie všeobecného vzorca

Y³ sú ako je definované na začiatku a začiatku uvedené pre R^a s podje substituovaná, so zlúčeninou v ktorom

R® predstavuje n-C₁_₅-alkylovú alebo aryl-C₁_₃-alkylovú skuR§ - Z⁴ (XVI)

pinu alebo zvyšok in vivo odštiepiteľný zvyškom ako je C^_g-alkanoylová, benzoylová, alyloxykarbonylová, C^g-alkoxykarbonylová alebo fenyl-C^.g-alkoxykarbonylová skupina a Z⁴ predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu ako je halogénový atóm, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, esterová skupina kýseliny sulfónovej, napríklad metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluolsulfonyloxyskupina, alebo tiež, ak predstavuje n-C^-^-alkylovú alebo aryl-C^j-alkylovú skupinu, Z⁴ spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm.

Reakcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid v danom prípade v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej bázy a, ak o

Z spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm, v prítomnosti redukčného činidla pri teplotách medzi 0 a 100 °C, hlavne pri teplotách medzi 20

C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

So zlúčeninou všeobecného vzorca XVI, v ktorom Z⁴ predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu, reakcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril, tetrahydrofurán, toluol, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid v danom prípade v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný, uhličitan draselný, terciárny butylát draselný alebo N-etyl-diizopropylámín pri teplotách medzi 0 a 60 ’C.

So zlúčeninou všeobecného vzorca XVI, v ktorom Z⁴ spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm, reakcia prebieha hlavne v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je hydrid sodno-boritý, hydrid lítno-boritý, hydrid sodno-kyanoboritý, hydrid zinočnato-boritý, hydrid sodno-triacetoxyboritý alebo bóran/pyridín vhodne pri pH 1 až 7 v danom prípade v prítomnosti dehydratačného činidla ako je molekulárne sito alebo izopropylát titaničitý a pri izbovej teplote alebo s vodíkom v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napríklad v prítomnosti paládia/uhlia, pri tlaku vodíka 1.10^ až 5.10^ Pa hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

Metylácia môže prebiehať tiež s formaldehydom v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 60 a 120 °C.

k. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^a predstavuje 4-piperidinylovú skupinu:

Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca

R^a’

γ2 - γ3 _ c (XVII)

v ktorom

E, R^b, R^c a Y¹ až Y^ sú ako je definované na začiatku a R^a’ predstavuje N-benzyl-pyridíniovú skupinu.

Redukcia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je voda alebo metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmesi s vodou v prítomnosti redukčného činidla ako je hydrid sodno-boritý pri teplotách medzi 0 a 100 °C, hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla. Zvlášť výhodne však prebieha reakcia bez predchádzajúcej izolácie zlúčeniny všeobecného vzorca XVII.

a

1. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y

O predstavuje -NR -CH2-CO- skupinu, v ktorej R znamená vodíkový atóm, C^ ^-alkylovú, arylovú alebo aryl-C-^_j-alkylovú skupinu:

Redukčná alkylácia zlúčeniny všeobecného vzorca

R^a

R^b /ΤΆ -N N \_L/

I

Y2-NHR^h (XVIII)

v ktorom

R^a až R^c, Y¹ a Y² sú ako je definované na začiatku a

R^h znamená vodíkový atóm, (^ _5-alkylovú, arylovú alebo aryl-C₁_₃-alkylovú skupinu, s kyselinou glyoxálovou alebo jej hydrátom.

Redukčná alkylácia prebieha hlavne v rozpúšťadle ako je voda alebo metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmesi s vodou v prítomnosti redukčného činidla ako je hydrid sodno-boritý pri teplotách medzi 0 a 100 °C, hlavne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla .

Pri vyššie opísaných reakciách môžu byť v danom prípade dostupné reaktívne skupiny ako je karboxyskupina, aminoskupina alebo iminoskupina počas reakcie chránené bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po ukončení reakcie opäť odštiepia .

Napríklad ako ochranný zvyšok pre karboxylovú skupinu prichádza do úvahy trimetylsilylová, metylová, etylová, terc, butylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina a ako ochranný zvyšok pre amino- alebo iminoskupinu prichádza do úvahy formylová, acetylová, trifluóracetylová, alyloxykarbonylová, etoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxybenzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu zase ftalylová skupina.

V danom prípade následné odštiepenie použitého ochranného zvyšku prebieha napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, kyseline octovej/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo prostredníctvom štiepenia éteru, napréklad v prítomnosti jódtrimetylsílánu, pri teplotách medzi 0 a 120 ’C, hlavne pri teplotách medzi 10 a 100 ^qC.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo ben

zyloxykarbonylového zvyšku však prebieha napríklad hydrogenolyticky, napr. s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládíum/uhlie v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ladová kyselina octová v danom prípade s pridaním kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 100 °C, hlavne však pri teplotách medzi 20 a 60 °C, a pri tlaku vodíka 1.10³ až 7.10³ Pa, hlavne však 3.10³ až 5.10^ Pa. Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku však prebieha hlavne v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anisolu.

Odštiepenie terc.butylového alebo terc.butyloxykarbonylového zvyšku prebieha hlavne vystavením účinku kyseliny ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo vystavením účinku jódtrimetylsilánu v danom prípade za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo éter.

Odštiepenie trifluóracetylového zvyšku prebieha hlavne vystavením účinku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla ako je kyselina octová pri teplotách medzi 50 a 120 °C alebo vystavením účinku lúhu sodného alebo vodného roztoku hydroxidu lítneho v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán alebo metanol pri teplotách medzi 0 a 50 °C.

Odštiepenie alyloxykarbonylového zvyšku prebieha vystavením účinku katalytického množstva tetrakis-(trifenyl-fosfín)-paládia(O) hlavne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a hlavne v prítomnosti akceptora alylovej skupiny ako je morfolín alebo 1,3-dimedón pri teplotách medzi 0 a 100 °C, hlavne pri izbovej teplote a v inertnom plyne, alebo vystavením účinku katalytického množstva chloridu tris-(trifenylfosfín)-rodného v rozpúšťadle ako je vodný etanol a v danom prípade v prítomnosti bázy ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán pri teplotách medzi 20 a 70 C.

Odštiepenie ftalylového zvyšku prebieha hlavne v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 °C.

Získané zlúčeniny všeobecného spomenuté už na začiatku, môžu byť enantioméry a/alebo diastereoméry.

vzorca I, ako to bolo ďalej štiepené na svoje Tak môžu byť napríklad zmesi cis-/trans rozdelené na svoje cis a trans izoméry, a zlúčeniny s aspoň jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom

na svoje enantioméry.

Tak sa dajú napríklad získané cis/trans zmesi rozdeliť chromatograficky na cis- a trans-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú v racemátoch, môžu byť podľa známych metód (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v Topics in Stereochemistry, zv. 6, Viley Interscience, 1971) rozdelené na svoje optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 stereogénnymi centrami na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov podľa známych metód, napríklad chromatograficky a/alebo frakcionovanou kryštalizáciou, sa rozštiepia na svoje diastereoméry, ktoré, ak sa vyskytnú v racemickej forme, môžu byť následne, ako je uvedené vyššie, rozdelené na svoje enantioméry.

Rozdelenie enantiomérov prebieha hlavne delením na ko-

lóne na chirálnych fázach alebo prekryštalizovaním z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, ktorá s racemickou zlúčeninou vytvára soli alebo deriváty ako sú napr. estery alebo amidy, zvlášť kyseliny a ich aktivované deriváty alebo alkoholy a rozdelenie takýmto spôsobom získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe odlišných rozpustností, pričom z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov môžu byť voľné antipódy uvoľňované vplyvom vhodných prostriedkov. Zvlášť bežné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad Da L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej , kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.

V ďalšom môžu byť získané zlúčeniny vzorca I skonvertované na ich soli, zvlášť pre farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.

Okrem toho sa takto získané nové zlúčeniny vzorca I dajú, ak obsahujú karboxylovú skupinu, hneď prekonvertovať na ich soli s anorganickými alebo organickými bázami, zvlášť pre farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny použité ako východzie látky sú čiastočne známe z literatúry alebo sa získavajú postupmi známymi z literatúry (pozri príklady I až XLVI).

Ako to už bolo spomenuté vyššie, deriváty piperazínu všeobecného vzorca I a ich soli, zvlášť ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, majú cenné farmakologické vlastnosti a okrem protizápalového účinku a účinku inhibujúceho odbúravanie kostí, zvlášť antitrombotické, antiagregačné účinky a účinky inhibujúce rast nádorov a metastáz.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli testované na biologické účinky, napríklad nasledovne:

Q

1. Inhibícia väzby ^JH-BIBU 52 na ľudské trombocyty

Suspenzia ľudských trombocytov v plazme sa inkubuje s ³H-BIBU 52 [=(3S,5S)-5-[(4’-amidino-4-bifenylyl)oxymetyl]a

-[(karboxy1)mety1]-2-pyrolidinón[3-^JH-4-bifenylyl] , ktorý nahrádza ligand I-fibrinogén známy z literatúry (pozri

DE-A-4,214,245) a rôznymi koncentráciami testovanej látky.

Voľný a viazaný ligand sa odseparuje centrifugáciou a stano32

vuje sa kvantitatívne scintilačným meraním. Inhibícia väzby ³H-BIBU 52 testovanou látkou sa stanovuje z nameraných hodnôt.

Za týmto účelom sa krv darcu odoberá z antikubitálnej žily a pridáva sa citróňan trojsodný, aby sa zabránilo koagulácii (výsledná koncentrácia 13 mM). Krv sa scentrifuguje pri 170 x g 10 minút a supernatant, plazma bohatá na trombocyty (platelet-rich plasma, PRP), sa odoberie. Zbytok krvi sa ešte raz scentrifuguje za prísnejších podmienok, aby sa odizolovala plazma. PRP sa riedi v pomere 1:10 s autológnou plazmou. 750 μΐ sa inkubuje s 50 ml fyziologického roztoku, 100 μΐ roztoku testovanej látky, 50 μΐ sacharózy (3700 Bq) a 50 μΐ ³H-BIBU 52 (výsledná koncentrácia: 5 nM) pri izbovej teplote 20 minút. Na odmeranie nešpecifickej väzby sa použije 100 μΐ BIBU 52 (výsledná koncentrácia: 30 μΜ) namiesto testovanej látky. Vzorky sa scentrifugujú pri 10000 x g 20 sekúnd a supernatant sa odoberie. 100 μΐ z neho sa odmeria na stanovenie voľného ligandu. Pelet sa rozpustí v 500 μΐ 0,2 N NaOH, 2 ml scintilátoru a 25 μΐ 5 N HC1 sa pridá k 450 μΐ a vzorka sa odmeria. Zbytková plazma, ktorá stále ešte zostáva v pelete, sa stanovuje z obsahu á viazaný ligand sa stanovuje z merania H. Po odčítaní nešpecifickej väzby sa aktivita peletu nanesie proti koncentrácii testovanej látky a stanoví sa koncentrácia pre 50%-nú inhibíciu..

2. Antitrombotický účinok

Metodika

Agregácia trombocytov sa meria v plazme bohatej na trombocyty u zdravých testovacích osôb metódou Borna a Crossa (J. Physiol. 170. 397 (1964)). Na inhibíciu koagulácie sa do krvi pridá 3,14% citróňanu sodného v objemovom pomere 1:10.

Agregácia indukovaná kolagénom

Priebeh poklesu optickej denzity suspenzie trombocytov po pridaní látky, ktorá indukuje agregáciu, sa meria a zaznamenáva fotometrický. Miera agregácie sa zisťuje z uhla inklinácie krivky denzity. Bod krivky, v ktorom je najvyššia svetelná priepustnosť, sa používa na výpočet optickej denzity .

Množstvo kolagénu je podľa možnosti čo najnižšie, ale je dostatočné na to, aby krivka reakcie prebiehala nezvratné. Použil sa komerčne dostupný kolagén firmy Hormonchemie, Mníchov.

Pred pridaním kolagénu sa plazma inkubuje s látkou v každom jednom prípade 10 minút pri 37°C.

Zo získaných nameraných hodnôt sa graficky stanoví hodnota EC^q, ktorá sa vzťahuje na 50%-nú zmenu optickej denzity v zmysle inhibície agregácie.

Nasledovná tabuľka uvádza zistené výsledky:

Látka (príklad č.)	Test väzby fibrinogénu IC50 [μΜ]	Inhibícia agregácie trombocytov EC50 [μΜ]
1	0,510	0,240
1 (1)	0,076	0,095
1 (13)	0,270	0,320
1 (30)	0,210	0,640
1 (5)	0,078	0,250
1 (23)	0,067	0,098
1 (19)	0,200	0,390
4	0,270	0,360
2 (15)	38	>10
3 (7)	0,270	0,110

2 (11)	33	0,420
4 (6)	13	0,280
4 (7)	18	0,100
4 (8)	0,170	0,120
4 (9)	4,700	0,160
4 (10)	0,590	0,091
4 (11)	19	0,110
4 (12)		0,290
4 (13)	0,310	0,130
3 (11)	0,630	0,980
22 (8)	0,027	0,100
24 (1)	0,012	0,094

Okrem toho vykazujú zlúčeniny príkladov 4 (6) až 4 (13) v opiciach (makak rézus) po ústnom podaní dávky 1 mg/kg vysokú plazmatickú hladinu zodpovedajúcej kyseliny (pozri príklad 1 (23)) po dobu viac ako 8 hodín.

Nové zlúčeniny sú dobre tolerované, pretože napríklad po vnútrožilovom podaní 200 mg/kg zlúčeniny predmetného vynálezu v príklade 1 (23) neboli u myší pozorované nijaké toxické vedľajšie účinky.

Na základe ich inhibičného účinku na vzájomné pôsobenie na úrovni bunka-bunka resp. bunka-matrix sú nové deriváty piperazínu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na liečenie resp. prevenciu chorôb, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo interakcie typu bunka-matrix hrajú nejakú úlohu, napríklad pri liečení resp. prevencii venóznych alebo arteriálnych trombóz, cerebrovaskulárnych ochorení, pľúcnych embólií, infarktu myokardu, artériosklerózy, osteoporózy a metastáz nádorov a terapie geneticky podmienených alebo tiež dedičných porúch bunkových interakcií medzi sebou alebo so solídnymi štruktú- 35

rami . Ďalej sú tieto zlúčeniny vhodné na adjuvantnú terapiu pri trombolýze s fibrinolýzou alebo pri cievnych zákrokoch ako je transluminálna angioplastika alebo tiež pri terapii šokových stavov, psoriázy, diabetu a zápalov.

Na liečenie resp. prevenciu horeuvedených chorôb je dávka od 0,1 mg do 30 mg/kg telesnej váhy, hlavne od 1 mg do 15 mg/kg telesnej váhy za podávania 4 dávok denne. Zlúčeniny vzorca I podľa predmetného vynálezu sa dajú, v danom prípade v kombinácii s inými účinnými látkami ako sú antagonisty receptorov tromboxánu a inhibítory syntézy tromboxánu alebo ich kombinácie, antagonisty serotonínu, antagonisty a-receptorov, alkylnitráty ako je trinitrát glycerínu, inhibítory fosfodiesterázy, prostacyklín a ich analógy, fibrinolytiká ako je tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza, alebo antikoagulačné činidlá ako je heparín, dermatansulfát, aktivovaný proteín C, antagonisty vitamínu K, hirudín, inhibítory trombínu alebo iných aktivovaných koagulačných faktorov, spolu s jedným alebo viacerými inertnými bežnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodu/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo mastnými látkami ako j e pevný tuk alebo ich vhodné zmesi, v bežných galenických prípravkoch ako sú tabletky, dražé, kalpsuly, prášok, suspenzie, roztoky, spreje alebo čipky.

Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava východzích zlúčenín

Príklad I

Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 4-amino-piperidin-l-yloctovej

a) 4-terc.butyloxykarbonylamino-N-benzyl-piperidín v 300 ml

Do roztoku 50 g (0,26 mol) 4-amino-l-benzyl-píperidínu za miešania a chladenia vodou suchého dioxánu sa nakvapká v 150 ml roztok 60 g (0,276 suchého dioxánu. Po mol) di-terc.butyldikarbonátu ukončení pridávania sa roztok

mieša 4 hodiny pri izbovej teplote a vo vákuu sa zredukuje dosucha. Zostávajúci zvyšok sa rozotrie s malým množstvom éteru a petroléteru, odsaje sa a premyje sa s petroléterom. Výťažok: 70,6 g (92,6 % teoretickej hodnoty),

Teplota topenia: 114 až 115 ^eC

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) 4-terc.butyloxykarbonylamino-piperidín

Roztok 5 g (0,017 mol) 4-terc. butyloxykarbonylamino-Nbenzyl-piperidínu v 50 ml metanolu sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou až do pH 6a cez paládium na uhlí (10%) pri tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) sa pri izbovej teplote dôkladne hydratuje. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa pod vákuom zredukuje dosucha, zvyšok sa rozotrie s éterom á tuhá časť sa odsaje.

Výťažok: 3,3 g (95,7 % teoretickej hodnoty), Hmotnostné spektrum: M⁺ = 200

Hodnota Rf: 0,13 (silikagél; metylénchloriod/metanol = 9:1)

c) Metylester kyseliny 4-terc.butyloxykarbonylaminopiperidin-l-yl-octovej

Roztok 3,0 g (0,013 mol) 4-terc.butyloxykarbonyl-aminopiperidínu, 1,9 g (0,13 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej (1,2 ml) a 2,6 g (0,025 mol) trietylamínu (3,4 ml) sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Organická fáza sa cez síran sodný vysuší a zredukuj e.

Výťažok: 3,1 g (89,8 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 272

Hodnota R^: 0,43 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

d) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 4-aminopiperidin-lyl-octovej

Roztok 3,1 g (0,011 mol) metylesteru kyseliny 4-terc.butyloxykarbonylamino-piperidínoctovej v 30 ml metanolu sa s 30 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej okyslí a nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. Potom sa roztok vo vákuu zredukuje dosucha, zvyšok sa rozotrie s éterom a tuhá časť sa odsaje.

Výťažok: 2,4 g (100 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 140

Hodnota Rf: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad II

Metylester kyseliny 3-(4-piperidinyl)-propiónovej

a) Kyselina 3-(4-piperidinyl)-propiónová

g (0,335 mol) kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylovej sa hydratuje v 800 ml 50%-nej kyseliny octovej za pridávania 10 g oxidu platičitého ako katalyzátora pri izbovej teplote a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) až do ukončenia prijímania vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora sa zredukuje vo vákuu dosucha a zostávajúci zvyšok sa po pridaní éteru nechá vykryštalizovať z malého množstva metanolu.

Výťažok: 47 g (89,2 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 157

b) Metylester kyseliny 3-(4-piperidinyl)-propiónovej

500 ml metanolu sa pri -20 °C pomaly a za miešania premieša s 46,7 g (0,39 mol) tionylchloridu. Po ukončení pridávania sa mieša ďalších 20 minút a potom sa pomaly pridá, tak isto pri -20 ’C, 56,1 g (0,357 mol) kyseliny 3-(4-piperidinyl)propiónovej. Mieša sa ďalšiu hodinu pri -20 °C a potom sa za ďalšieho miešania nechá cez noc teplota vystúpiť na izbovú teplotu. Takto získaný číry roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetónu. Výťažok: 57 g (77,2 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 171

Príklad III

Metylester kyseliny N-[4-nitrofenyloxykarbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propiónovej

Do roztoku 4,75 g (0,0229 mol) metylesteru lyseliny

3-(4-piperidinyl)propiónovej a 4,93 g (0,0229 mol) p-nitrofenylesteru kyseliny chlórmravčej v 200 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0 °C a za miešania nakvapká 8 ml (0,0573 mol) trietylamínu a nechá sa cez noc miešať pri izbovej teplote. Potom sa ohreje počas 4 hodín na izbovú teplotu a vo vákuu sa zredukuje dosucha. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší a zredukuje. Zostávajúci zvyšok sa vyčistí na silikagélovej kolóne, pričom sa použije metylénchlorid ako eluent.

Výťažok: 9 g oleja, ktorý ako nečistotu obsahuje 4-nitrofenol.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 336

Hodnota : 0,93 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad IV

Metylester kyseliny N-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl) -maslovej

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru kyseliny 4(4-piperidinyl)maslovej, p-nitrofenylesteru kyseliny chlórmravčej a N-etyl-diizopropylamínu analogicky s príkladom

III.

Olej, ktorý pomaly kryštalizuje.

Hodnota R_f: 0,11 (silikagél; metylénchlorid/metanol =9:1)

Príklad V

Hydrochlorid metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanínu

a) Hydrochlorid metylesteru alanínu

N- [l-benzyl-4-piperidinyl]-β-

Roztok 50 g (0,263 mol) 4-amino-l-benzyl-piperidínu a 28,5 ml (0,263 mol) etylesteru kyseliny akrylovej v 300 ml metanolu sa ohrieva na teplotu spätného toku. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha, zvyšok sa rozpustí v acetóne, okysli sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou do pH 3 a opäť sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zostávajúci zvyšok sa rozotrie v acetóne. Vyzrážaný kryštalický produkt sa odsaje a vysuší. Výťažok: 48,7 g (50,2 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 172 až 180 °C (rozptyl)

Hodnota R^: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Hydrochlorid metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-Nterc.butyloxykarbonyl-^-alanínu

Roztok 25 g (0,0716 mol) hydrochloridu metylesteru N-[lbenzyl-4-piperidinyl]-β-alanínu, 15,8 g (0,072 mol) diterc.butyldikarbonátu a 20 ml (0,138 mol) trietylamínu v 100 ml dioxánu a 100 ml vody sa nechá stáť 48 hodín pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi éster kyseliny octovej a vodu. Organická fáza sa vysuší a zredukuje nad síranom sodným. Zostávajúci zvyšok sa rozpustí v etanole a éterickou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí na pH 6. Zredukuje sa vo vákuu dosucha, zvyšok sa rozmieša s acetónom a tuhá časť sa odsaje. Výťažok: 24,1 g (81,5 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 196 až 197 °C (rozptyl)

Hodnota : 0,80 (silkagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

c) Hydrochlorid metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanínu

g (0,05 mol) hydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl-

4-piperidinyl]-N-terc.butyloxykarbonyl-p-alanínu sa dôkladne hydratuje v 900 ml metanolu pri izbovej teplote a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) cez paládium na uhli (10%) ako katalyzátor. Katalyzátor sa odsaje a roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha. Výťažok: 20,4 g oleja

Hodnota Rj: 0,17 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad VI

Hydrochlorid metylesteru N-terc. butyloxykarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycínu

a) Dihydrochlorid metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa zo 4-amino-l-benzyl-piperidínu, metylesteru kyseliny brómoctovej a N-etyl-diizopropylaminu.

b) Dihydrochlorid. metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-Nterc.butyloxykarbonyl-glycínu

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl4-piperidinyl]-glycínu, di-terc.butyldikarbonátu a trietylamínu.

c) Hydrochlorid metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycínu

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl4-piperidinyl]glycínu dôkladnou hydratáciou cez paládium na uhlí (10 %).

Príklad VII

Dihydrochlorid metylesteru N-metyl-N-(4-piperidinyl)-β- alanínu

a) Dihydrochlorid metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-Nmetyl-p-alanínu

Suspenzia 28,8 g (0,026 mol) dihydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-β-alanínu, 2,7 g (0,09 mol) paraformaldehydu a 5,2 g (0,083 mol) hydridu sodno-kyanoboritého v 100 etanolu sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa rozriedi vodou a okyslí sa s 1 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 2. Extrahuje sa esterom kyseliny octovej, vodná fáza sa riedeným lúhom sodným urobí alkalickou a dôkladne sa vyextrahuje metylénchloridom. Zlúčené metylénchloridové fázy sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid s 3% a s 5% metanolu. Zlúčené eluáty sa okyslia éterickou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zvyšok sa zmieša s acetónom a odsaje sa.

Výťažok: 20,8 g (69,5 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 224 až 227 °C

Hodnota :0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1)

b) Dihydrochlorid metylesteru N-metyl-N-(4-piperidinyl)-βalanínu

Pripravuje sa hydratáciou dihydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-N-metyl^-alanínu s paládiom na uhlí (10%).

Výťažok: 15,8 g (95,4 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 194 až 195 °C (rozptyl)

Hodnota R^: 0,09 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom VII môže byť pripravená nasledovná zlúčenina:

(1) Dihydrochlorid metylesteru N-metyl-N-(4-piperidinyl)glycínu

a) Dihydrochlorid metylesteru N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-Nmetylglycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl4-piperidinyl]glycínu, paraformaldehydu a hydridu sodno-kyanoboritého.

b) Dihydrochlorid metylesteru N-metyl-N-(4-piperidinyl)glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl4-piperidinyl]-N-metyl-glycínu dôkladnou hydratáciou cez paládium na uhlí (10%).

Príklad VIII

Hydrochlorid metylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl-p-alanínu

a) Hydrochlorid metylesteru N-acetyl~N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-β-alanín

Roztok 25 g (0,0716 mol) hydrochloridu metylesteru N-(l-benzyl-4-piperidinyl)-β-alaninu, 20 ml (0,143 mol) trietylamínu a 8,1 ml (0,0859 mol) acetarihydridu v 300 ml metanolu sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote a potom sa vo vákuu zredukuje. Zvyšok sa rozpustí vo vode, s 2 N lúhom sodným sa pH nastaví na 8 a s esterom kyseliny octovej sa dôkladne vyextrahuje. Zlúčené extrakty esteru kyseliny octovej sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zvyšok sa vyčistí v silikagélovej kolóne s metylénchloridom obsahujúcim 3% metanolu. Eluáty sa zredukujú, zvyšok sa rozpustí v acetóne, s éterickou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí na pH 6 a zredukuje sa. Zvyšok sa nechá acetónom/éterom vykryštalizovať .

Výťažok: 19 g (74,7 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 138 až 140 °C (rozptyl)

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Hydrochlorid metylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)-βalanínu

Pripravuje sa analogicky s príkladom Vc hydratáciou paládiom na uhlí (10%).

Výťažok: 13,2 g (93,2 % teoretickej hodnoty)

Veľmi hygroskopická tuhá časť

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 228

Hodnota Rf: 0,09 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad IX

Hydrochlorid metylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycínu

á) Hydrochloridmetylesteru N-acetyl-N-[l-benzyl-4-piperidinyl]-glycínu

Pripravuje š a. ž hydrochloridu metylesteru N-[l-benzyl-4piperidinyl]glycínu a acetanhydridu.

b) Hydrochlorid metylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)glycínu

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru N-acetylN-[l-benzyl-4-piperidinyl]glycínu dôkladnou hydratáciou cez paládium na uhlí (10%).

Príklad X

Dihydrochlorid kyseliny 3-[4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl]piperazin-l-yl] propiónovej

a) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 3-[4-(1-benzyl)piperazin-1-yl]propiónovej

Pripravuje sa z N-benzyl-piperazínu a metylesteru kyseliny akrylovej analogicky s príkladom Va.

Výťažok: 14,7 g (71,5 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 262

Hodnota	R^: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.
amoniak :	= 9:1:0,1)

b) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 3-(piperazin-l-yl)propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny

3-[4-(1-benzyl)-piperazin-l-yl]propiónovej hydratáciou cez paládium na uhlí (10%) analogicky s príkladom Vc.

Výťažok: 10,5 g (99 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 172

Hodnota Rf: 0,13 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

c) Metylester kyseliny 3-[4-[4-(benzyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]propiónovej

K roztoku 1,9 g (0,01 mol) N-benzyl-4-piperidónu (1,9 ml) a 2,5 g (0,01 mol) dihydrochloridu metylesteru kyseliny

3-(piperazin-l-yl)-propiónovej v 200 ml metanolu sa pridajú asi 4 g molekulárneho sita 3 . Zmieša sa s 1,2 g (0,03 mol) hydridu sodno-kyanoboritého a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Potom sa molekulárne sito odsaje a roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zostávajúci zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Roztok esteru kyseliny octo vej sa vysuší a vo vákuu sa zredukuje dosucha. Zostávajúci zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom sa použije metylénchlorid/metanol = 20:1 a metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1 ako eluent.

Výťažok: 2 g oleja (57,7 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

d) Dihydrochlorid kyseliny 3-[4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl]piperazin-l-yl]propiónovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 3-[4-[4-(1-benzyl)piperidinyl]-piperazin-l-yl]propiónovej a polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej analogicky s príkladom 1.

Výťažok: 2,2 g (94,0 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 331

Hodnota R^: 0,17 (silikagél; metylénchlorid/metanol/kohc.

amoniak = 4:1:0,1)

Príklad XI

Kyselina 4-[4-[(1-benzyl)-piperidinyl]piperazin-l-yl]octová

a) Metylester kyseliny (4-benzyl-piperazin-l-yl)-octovej

Roztok 6 g (0,034 mol) N-benzyl-piperazínu (6 ml), 5,2 g (0,034 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej (3,3 ml) a 3,5 g (0,034 mol) trietylamínu (4,8 ml) v 100 ml metanolu sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote. Potom sa roztok zredukuje vo vákuu dosucha a zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu (eluent: metylénchlorid obsahujúci 2% metanolu). Výťažok: 7 g oleja (82,8 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny piperazínooctovej g (0,028 mol) metylesteru kyseliny (4-benzyl-piperazin-l-yl)-octovej sa dôkladne hydratuje v 100 ml metanolu, ktorý obsahuje 1 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej cez paládium na uhlí (10%) ako katalyzátor pri izbovej teplote a pod tlakom vodíka 345 kPa (50 psi). Po ukončení príjmu vodíka a odstránení katalyzátora sa zredukuje dosucha.

Výťažok: 4,5 g amorfnej tuhej látky (100 % teoretickej hodnoty)

Hodnota : 0,26 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

c) Metylester kyseliny 4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl]piperazínooctovej

Roztok 4,5 g (0,028 mol) dihydrochloridu metylesteru kyseliny piperazínooctovej a 5,4 g (0,028 mol) N-benzyl-4piperidónu (5,3 ml) v 100 ml suchého metanolu sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou až do pH 6. Za miešania a pri izbovej teplote sa pridá do tohto roztoku 1,8 g (0,028 mol) hydridu sodno-kyanoboritého a približne 4 g molekulárneho sita 3 a pokračuje sa v miešaní cez noc.

Po odfiltrovaní molekulárneho sita sa roztok zredukuje vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octo vej a vodu. Zlúčené organické fázy sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zostávajúci zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu (eluent; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 30:1:0,1).

Výťažok: 6,4 g (81,2 % teoretickej hodnoty)

L

Hmotnostné spektrum: M = 331

Hodnota : 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

d) Kyselina 4-[4-[(1-benzyl)-piperidinyl]piperazin-l-yl] octová

K roztoku 3,1 g (0,0094 mol) metylesteru kyseliny 4-[4(1-benzyl)-piperidinyl]piperazínooctovej v 30 ml tetrahydrofuránu a 35 ml vody sa pridajú 2 g (0,047 mol) hydroxidu lítneho a mieša sa 6 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá 2,5 g (0,047 mol) chloridu amónneho a roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa dvakrát vyextrahuje absolútnym etanolom. Zlúčené etanolové extrakty sa vo vákuu odparia dosucha. Zostávajúci zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu (eluent: metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,1).

Výťažok: 2 g (67,4 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 317

Hodnota Rf: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Príklad XII

N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]-piperazín

a) 1-Benzyl-4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazín

Pripravuje sa z N-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidónu, N-benzyl-piperazínu a hydridu sodno-kyanoboritého analogicky s príkladom XIc.\.

Výťažok: 4,8 g (83,1 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) N-[4-(1-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl]piperazín

Pripravuje sa z l-benzyl-4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazínu hydratáciou s dihydroxidom paladnatým na uhlí ako katalyzátorom analogicky s príkladom 3.

Výťažok: 3,0 g (83,3 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R^: 0,13 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XIII

Kyselina [4-[(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazin-l-yl]-malónová

a) Etylester kyseliny [4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl ] piperazin-1-y 1 ] malónove j

Roztok 2,8 g (0,0104 mol) N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazínu, 1,8 g (0,0104 mol) draselnej soli monoetylesteru kyseliny malónovej, 3,3 g (0,0104 mol) tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3- tetrametylurónia, 1,4 g (0,0104 l-hydroxy-l-H-benzotriazolu a 1 g (0,01 mol) N-metyl-morfolínu v 100 ml suchého dimetylformamidu sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote. Potom sa roztok vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagélovú kolónu (eluent: metylénchlor id, ktorý obshuje 2 % resp. 4 % metanolu.

Výťažok: 1,5 g (37,1 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rjf0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Kyselina [4-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]~ piperazin-1-yl]malónová

Roztok 1,5 g. (0,039 mol) etylesteru kyseliny [4-((4-(1terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazin-l-yl(malónovej v 50 ml metanolu sa zmieša s 5 ml 1 N lúhu sodného (0,042 mol) a nechá sa stáť 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa 3-krát zmieša s absolútnym etanolom a vo vákuu sa zredukuje. Potom sa mieša so zmesou absolútneho etanolu a metylénchloridu (1:1), nerozpustené anorganické soli sa odsajú a roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha.

Výťažok: 1,2 g penovitej látky (87,4 % teoretickej hodnoty) Hodnota : 0,11 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 4:1)

Príklad XIV [4_[4_(4_(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazinl-yl]karbonylamino]piperidín

a) N-benzyl-[4-(4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]krabonylamino]piperidin

Pripravuje sa z 4-amino-N-benzyl-piperidínu, N-[4-(lterc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazínu, N,N’-karbonyldiimidazolu a imidazolu analogicky s príkladom 6.

Výťažok: 5,7 g (63,8 % teoretickej hodnoty

Hodnota : 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) [4-(4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazinl-yl ] karbonylamino] piperidin

Pripravuje sa z N-benzyl-[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino] piperidínu hydratáciou cez dihydroxid paládnatý na uhlí analogicky š príkladom 3.

Výťažok: 4,3 g (92,6 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,11 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1.)

Príklad XV

Hydrochlorid metylesterii kyseliny 4-(4-piperidinyl)maslovej

a) Hydrochlorid dietýlesteru kyseliny 2-[2-(4-pyridyl)-etyl] malónovej

V 180 ml absolútneho etanlu sa rozpustí 13,4 g (0,583 mol) sodíka a do takto získaného roztoku sa po častiach pridá 204 ml (1,35 mol) dietýlesteru kyseliny malónovej, pričom sa vytvára bezfarebná zrazenina. Táto zrazenina sa ohreje na

až 40 °C a nariedi sa absolútnym etanolom do roztoku a do

1,5 hodiny sa za miešania pridá roztok 63 ml (0,583 mol)

4-vinylpyridinu v 120 ml absolútneho etanolu. Po ukončení pridávania sa ohrieva 3 hodiny na teplotu spätného toku, potom sa zredukuje na malý objem a rozriedi sa so 450 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Extrahuje sa dvakrát s éterom, aby sa odstránil nadbytok dietylesteru kyseliny malónovej, vodná fáza sa pomocou uhličitanu sodného nastaví na alkalickú hodnotu a s metylénchloridom sa dôkladne vyextrahuje. Zlúčené organické fázy sa vysušia a zredukujú. Zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent sa použije ester kyseliny octovej/cyklohexán = 1:1. Olej ovitý zvyšok (78,6 g = 50,8 % teoretickej hodnoty) sa rozpustí v acetóne a okyslí sa s éterickou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5 a zredukuje sa. Zvyšok sa cez noc nechá vykryštalizovať, rozotrie sa s acetónom/éterom a odsaje sa. Výťažok: 65 g (37 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R: 0,80 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Hydrochlorid dietylesteru kyseliny 2-[2-(4-piperidinyl)etyl]malónovej

64,5 g (0,21 mol) dihydrochloridu dietylesteru kyseliny

2-[2-(4-pyridyl)-etyl]malónovej sa dôkladne hydratuje v 400 ml absolútneho etanlu pri izbovej teplote a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) cez oxid platičitý ako katalyzátor. Po odsatí katalyzátora sa zostávajúci roztok vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa acetónom dovedie ku kryštalizácii a odsaje sa.

Výťažok: 62,8 g (95,-5 % teoretickej hodnoty) veľmi hygroskopických kryštálov, ktoré sa na vzduchu roztečú.

Hodnota : 0,22 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

c) Hydrochlorid kyseliny 4-(4-piperidinyl)-maslovej

Roztok 62 g (0,201 mol) hydrochloridu dietylesteru kyseliny 2-[2-(4-piperidinyl)-etyl]-malónovej v 600 ml koncen trovanej kyseliny chlorovodíkovej sa ohrieva 24 hodín na •teplotu spätného toku a potom sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa zmieša s toluolom a zredukuje sa. Táto operácia sa zopakuje ešte trikrát.

Výťažok: 44,3 g bezfarebných kraštálov, ktoré obsahujú ešte trochu toluolu.

Hodnota : 0,19 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

d) Hydrochlorid metylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)maslovej

Do 800 ml metanolu sa za miešania pri -10 “C pomaly nakvapká 18 ml (0,242 mol) tionylchloridu. Potom sa pri rovnakej teplote prikvapká roztok 44,3 g (0,201 mol) hydrochloridu kyseliny 4-(4-piperidinyl)-maslovej v 100 ml metanolu, mieša sa cez noc pri izbovej teplote a potom sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa rozdelí medzi 50%-ný roztok uhličitanu draselného a éter. Vodná fáza sa ešte dvakrát vyextrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa vysušia a zredukujú. Zvyšok sa rozpustí v metanole, éterickou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí na pH 6a vo vákuu sa zredukuje dosucha. Zostávajúci zvyšok sa rozmieša s acetónom. Vyzrážané kryštály sa odsajú.

Výťažok: 35,5 g (88,7 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: .99 až 105 °C (rozptyl)

Príklad XVI

Hydrochlorid metylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyoctovej

a) Metylester kyseliny N-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyloxyoctovej

K roztoku 10 g (0,05 mol) N-terc. butyloxykä'rbonyl-4-piperidinolu v 100 ml suchého tetrahydrofuránu sa za miešania pridá 2,3 g (0,05 mol) hydridu sodného (50%-ný v oleji) a mieša sa ďalšie 2 hodiny. Potom sa sa ďalšieho miešania prikvapká 7,6 g (0,05 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej (5 ml) a mieša sa ďalej cez noc.. Nezmiešaný hydrid sodný sa pridaním vody zničí. Extrahuje sa esterom kyseliny octovej, zlúčené extrakty sa vysušia a tieto sa potom vo vákuu zredukujú dosucha. Zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu (eluent: metylénchlorid obsahujúci 1 % metanolu).

Výťažok: 4,9 g (36,1% teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 273

Hodnota : 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9,5: 0,5)

b) Hydrochlórid metylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyoctovej

Roztok 4,9 g (0,018 mol) metylesteru kyseliny N-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyloxyoctovej v 10 ml metanolu sa zmieša s 30 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa stáť 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha, zvyšok sa zmieša s éterom a tuhá časť sa odsaje.

Výťažok: 3,1 g bezfarebnej tuhej látky (82,5 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 173

Hodnota R^: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XVII a-Bróm-4-metoxykarbonylmetyloxy-acetofenón

a) 4-Metoxykarbonylmetyloxy-acetofenón

K roztoku 8 g (0,06 mol) 4-hydroxy-acetofenónu v 100 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 9 g (0,06 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej (5,6 ml) a 8 g (0,06 mol) uhličitanu draselného. Ohrieva sa 5 hodín na teplotu spätného toku a potom sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Zlúčené organické extrakty sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zvyšok sa rozmieša s éterom, odsaje a vysuší sa.

Výťažok: 8,6 g amorfnej tuhej látky (70,3 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 208

Hodnota Rf: 0,45 (silikagél; ester kyseliny octovej/cyklohexán = 1:1)

b) a-Bróm-4-metoxykarbonylmetyloxy-acetofenón

Do roztoku 2 g (0,0096 mol) 4-metoxykarbonylmetyloxyacetofenónu v 40 ml éteru a 10 ml dioxánu sa za miešania a pri izbovej teplote prikvapká suspenzia 0,0106 mol brómdioxánu (pripravuje sa z 1,7 g brómu a 8 ml dioxánu) v dioxáne. Po ukončení pridávania sa mieša ďalšie 2 hodiny pri izbovej teplote a potom sa vo vákuu zredukuje dosucha. Výťažok: 1,3 g surového produktu

Hodnota Rf: 0,60 dvojvločky (silikagél; ester kyseliny octovej/cyklohexán =1:1)

Analogicky s príkladom XVII môže byť pripravená nasledovná zlúčenina:

(1) Metylester kyseliny 4-(α-bróm-acetyl)-fenyloctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 4-(ot-bróm-acefylfenyloctovej a z brómdioxánu.

Príklad XVIII

3-Metoxykarbonylmetyloxy-anilín

a) 3-Metoxykarbonylmetyloxy-nitrobenzol

K roztoku 9 g (0,065 mol) m-nitrofenolu v 100 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 8,8 g (0,065 mol) uhličitanu draselného a mieša sa 1/2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridá 10,9 g (0,07 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej (6,7 ml) a ohrieva sa 5 hodín na 80 ’C. Potom sa roztok vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Zlúčené organické fázy sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zvyšok sa rozmieša s éterom, odsaje a vysuší sa.

Výťažok: 9,2 g (67,3 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,55 (silikagél; metylénchlorid)

b) 3-Metoxykarbonylmetyloxy-anilín

9,2 g (0,046 mol) 3-metoxykarbonylmetoxy-nitrobenzolu v metanole sa dôkladne hydratuje cez 1,5 g Raneyovho niklu pri tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) a pri izbovej teplote. Po odsatí katalyzátora sa roztok zredukuje.

Výťažok: 7,0 g oleja (88,7% teoretickej hodnoty) Hodnota R^: 0,50 (silikagél; ester kyseliny octovej/cyklohexán = 1:1)

Príklad XIX

4-Metyloxykarbonylmetyloxy-anilín

a) 4-Metoxykarbonylmetyloxy-nitrobenzol

Pripravuje sa z 4-nitrofenolu, metylesteru kyseliny brómoctovej a ulhičitanu cézneho analogicky s príkladom XVIIla.

Výťažok: 10,4 g (91,2 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 86 až 88 °C

b) 4-Metoxykarbonylmetyloxy-anilín

Pripravuje sa z 4-metoxykarbonylmetyloxy-nitrobenzolu hydratáciou cez Raneyov nikel analogicky s príkladom XVIIlb. Výťažok: 9,5 g živice (98,4 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XX

Hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-(4-amino-fenyl)propiónovej

Roztok 15 g (0,0991 mol) kyseliny 3-(4-amino-fenyl-propiónovej v 100 ml metanolu sa za miešania a chladenia metanolom/Iadom zmieša po kvapkách s 12,96 g (0,11 mol) tionylchloridu (7,93 ml). Po ukončení pridávania sa mieša ďalších 30 minút za chladenia a potom cez noc pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa vykryštalizuje z metanolu/éteru.

Výťažok: 16,8 g (85,6 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 165 až 167 °C

Príklad XXI

Trifluóroctan 4-(etoxykarbonyl-2-etyloxy)-piperidínu

a) 4-(Etoxykarbonyl-2-etyloxy)-N-terc.butyloxykarbonylpiperidín

K roztoku 10 g (0,0497 mol) N-terc.butyloxykarbonyl-4piperidinolu v 20 ml dioxánu sa pridá 0,3 g (0,0027 mol) terc.butylátu draselného a potom po kvapkách a za miešania

13,5 ml (0,124 mol) etylesteru kyseliny akrylovej a ohrieva sa 7 hodín na teplotu spätného toku. Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Organická fáza sa vysuší a vo vákuu sa zredukuje dosucha. Zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu (eluent: cyklohexán/ester kyseliny octovej =10:3).

Výťažok: 4,5 g oleja (30 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rf: 0,80 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Trifluóroctan 4-(etoxykarbonyl-2-etyloxy)-piperidínu

4,5 g (0,015 mol) 4-(etoxykarbonyl-2-etyloxy)-N-terc.butyloxykarbonylpiperidínu sa nechá stáť 4 hodiny pri izbovej teplote v zmesi pozostávajúcej z 30 ml metylénchloridu a 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Vo vákuu sa zredukuje dosucha a získa sa 4,5 g bezfarebného oleja.

Hodnota Rf: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXII

Hydrochlorid dimetylesteru kyseliny 4-amino-l,2-fenyléndioxy-dvoj octovej

a) Dimetylester kyseliny 4-nitro-l,2-fenyléndioxy-dvojoctovej

Roztok 10 g (0,0645 mol) 4-nitrobenzkatechínu, 12,8 ml (0,135 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej a 18,7 g (0,135 mol) uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa ohrieva 5 hodín na 80 °C. Po ochladení sa zvyšok rozdelí medzi vodu a ester kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší a vo vákuu sa zredukuje. Zvyšok sa rozmieša s éterom a odsaje sa.

Výťažok: 11,4 g (59 % teoretickej hodnoty) Hodnota R^: 0,90 (silikagél; metylénchlorid)

b) Hydrochlorid dimetylesteru kyseliny 4-amino-l,2-fenyléndioxy-dvoj octovej

11,4 g (0,0381) dimetylesteru kyseliny 4-nitro-l,2-fenyléndioxy-dvoj octovej sa dôkladne hydratuje v 160 ml metanolu a 40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej pri izbovej teplote a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) cez paládium na uhlí (10%) ako katalyzátor. Po odsatí katalyzátora sa zostávajúci roztok zredukuje vo vákuu dosucha. Zvyšok sa rozmieša s acetónom a odsaje sa.

Výťažok: 10,6 g (93,9 % teoretickej hodnoty) Hodnota R : 0,70 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXIII

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-(4-amino-fenyloxy)-propiónovej

a) Etylester kyseliny 3-(4-nitro-fenyloxy)-propiónovej

Zmes 10 g (0,0719 mol) p-nitrofenolu, 2 ml tritonu B a 20 ml (0,1797 mol) metylesteru kyseliny akrylovej sa ohrieva 20 hodín na teplotu spätného toku a potom sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a ester kyseliny octovej. Potom sa organická fáza vysuší a za zníženého tlaku sa zredukuje dosucha. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent slúži metylénchlorid. Zostávajúci zvyšok sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa.

Teplota topenia: 50 až 53 “C Hodnota R_f: 0,65 (silikagél; metylénchlorid)

b) Hydrochlorid etylesteru propiónovej kyseliny 3-(4-amino-fenyloxy)-

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny 3-(4-nitro-fenyloxy)propiónovej dôkladnou hydratáciou analogicky s príkladom XXIIb, pričom ako. rozpúšťadlo sa použije etanol.

Príklad. XXIV

Kyselina 4-[2-(etoxykarbonyl-etyl)-oxy]-benzoová

a) Benzylester kyseliny 4-[2-(etoxykarbonyl-etyl)-oxy]benzoovej

Zmes 10 g (0,0438 mol) benzylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoovej, 12 ml (0,1095 mol) metylesteru kyseliny akrylovej a 2 ml tritonu B sa ohrieva 20 hodín na teplotu spätného toku. Po zredukovaní za zníženého tlaku sa zvyšok rozdelí me dzi vodu a ester kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší, zredukuje a zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid. Olej.

Hodnota R_f: 0,85 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Kyselina 4-[2-(etoxykarbonyl-etyl)-oxy]-benzoová

Pripravuje sa benzylesteru kyseliny 4-[2-(etoxykarbonyletyl)-oxy]-benzoovej dôkladnou hydratáciou analogicky s príkladom XXIIb, pričom ako rozpúšťadlo sa použije etanol. Teplota topenia: 141 až 143 °C

Hodnota : 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXV

4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-l-yl]karbonyl]anilín

a) 4-[[4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]terc.butyloxykarbonyl]-anilín

Pripravuje sa z kyseliny 4-terc.butyloxykarbonylaminobenzoovej, dihydrochloridu (4-(1-benzyl)piperidinyl)-piperazinu, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-teträmetylurónia analogicky s príkladom XlIIa. Teplota topenia: 270 až 276 °C (rozptyl)

b) 4-[[4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl]piperazin-l-yl]karbonyl]anilín

Pripravuje sa z 4-[[4-[4-(1-benzyl)piperidinyl]-piperazin-l-yl] -karbonyl] -terc, butyloxykarbonylanilínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride analogicky s príkladom 2. Pena.

Hodnota Rf: 0,11 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXVI

3- [ [4- (4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl]karbonyl]anilín _a) 3_[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin1-yl]karbonyl]-nitrobenzol

Pripravuje sa z hydrochloridu 4-[(1-terc. butyloxykarbonyl) piperidinyl ] -piperazínu , kyseliny 3-nitro-benzoovej, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-

1,1,3,3-tetrametylurónia analogicky s príkladom XlIIa. Žltá

Hodnota : 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) 3-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin1-yl]karbonyl]-anilín

Pripravuje sa z 3-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl) piperazin-l-yl]karbonyl]nitrobenzolu dôkladnou hydratáciou analogicky s príkladom XXIIb. Pena.

Hodnota Rf: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak - 95:5:0,5)

Príklad XXVII

Kyselina 3-[2-etoxykarbonyl-etyl)-oxy]-bénzoová

a) Benzylester kyseliny 3-[2-(etoxykarbonyl-etyl)-oxy]-benzoovej

Pripravuje sa z benzylesteru 3-hydroxy-benzoovej, etylesteru kyseliny akrylovej a tritonu B analogicky s príkladom

8.

Hodnota R^: 0,90 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Kyselina 3-[2-(etoxykarbonyl-etyl)-oxy]-benzoová

Pripravuje sa z benzylesteru kyseliny 3-[2-(etoxykarbonyletyl)oxy]benzoovej dôkladnou hydratáciou analogicky s príkladom XXIIb, pričom ako rozpúšťadlo sa použije etanol. Teplota topenia: 88 až 90 °C

Príklad XXVIII

Hydrochlorid kyseliny 3-[(4-metoxykarbonylmetyl)piperidinyl]-propiónovej

a) Terc.butylester kyseliny 3-[ (4-metoxykarbonylmetyl)piperidinyl]-propiónovej

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru kyseliny 4piperidinyloctovej, terc.butylesteru kyseliny akrylovej a tritonu B analogicky s príkladom 8.

Hodnota R^: 0,75 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Hydrochlorid kyseliny 3-[(4-metoxykarbonylmetyl)piperidinyl]-propiónovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny 3-[(4-metoxykarbonylmetyl)-pipéridinyl]-propiónovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride analogicky s príkladom 2. Hodnota R^: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXIX

Kyselina 3-[4-[(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-pipéridinyl)piperazin-l-yl]]-propiónová

a) Etylester kyseliny 3-[4-[(4-(l-terc.butyloxykarbonyl)pipéridinyl)-piperazin-l-yl]]-propiónovej

Pripravuje sa z hydrochloridu [4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl ]piperazínu, etylesteru kyseliny akrylovej a tritonu B analogicky s príkladom 8.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol =9:1)

b) Kyselina 3-[4-[(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]]-propiónová

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny 3-[4-[[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-l-yl]]-propiónovej a 1 N lúhu sodného analogicky s príkladom XlIIb.

Hodnota R^: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXX

Metylester kyseliny 4-trans-[2S-(4-piperazinyl)-propionyl]amino-cyklohexánkarboxylovej

a) Metylester kyseliny 4-trans-(N-terc. butyloxykarbonyl-Lalanyl)-amino-cyklohexánkarboxylovej

K roztoku 2,5 g (0,013 mol) N-terc.butyloxykarbonyl-Lalanínu a 3,9 ml (0,028 mol) trietylamínu v 100 ml suchého dimetylformamidu sa pridá pri -50 °C za miešania 1,8 ml (0,0145 mol) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej a mieša sa ďalej hodinu pri izbovej teplote. Potom sa pridá 2,6 g (0,013 mol) hydrochlorid metylesteru kyseliny 4-aminocyklohexánkarboxylovej a nechá sa cez noc stáť. Po zredukovaní a rozdelení zvyšku medzi vodu a ester kyseliny octovej sa organická fáza vysuší a znovu sa dosucha zredukuje: Zvyšok sa vykryštalizuje z éteru/petroléteru. Výťažok: 3,47 g (80 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 136 až 137 ^QC

Hodnota : 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Trifluóroctan metylesteru kyseliny 4-trans-(L-alanyl)amino-cyklohexánkarbonylovej

Pripravuje sa z 3,4 g (0,01 mol) metylesteru kyseliny

4-trans-(terc.butyloxykarbonyl-L-alanyl)-aminocyklohexánkarboxylovej a z 50%-nej kyseliny triíluóroctovej v metylénchloride analogicky s príkladom 2.

Výťažok: 6 g olej ovitého surového produktu.

Hodnota R^: 0,28 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

c) Metylester kyseliny 4-trans-[2S-(4-(1-benzylpiperazinyl))-propionyl]amino-cyklohexánkarboxylovej

Roztok surového zvyšku z príkladu XXXb (0,01 mol), 14 ml (0,08 mol) N-etyl-diizopropylamínu a 2,8 g (0,01 mol) hydrochloridu N-benzyl-N,N-bis-(2-chlóretyl)-aminu v 40 ml etanolu sa ohrieva 20 hodín na teplotu spätného toku. Potom sa roztok za zníženého tlaku zredukuje a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a ester kyseliny octovej. Zvyšok zostávajúci po vysušení a zredukovaní sa chromatograficky vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom sa ako eluent použije metylénchlorid, ktorý obsahuje 8 % metanolu a 0,8 % koncentrovaného amoniaku.

Výťažok: 2,1 g olej ovitého produktu (52,1 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

d) Metylester kyseliny 4-trans-[2S-(4-piperazinyl)propionyl]amino-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa dôkladnou hydratáciou 2,05 g (0,0053 mol) metylesteru kyseliny 4-trans-[2S-(4-(1-benzyl-piperazinyl)) propionyl]amino-cyklohexánkarboxylovej s paládiom na uhlí (10%) analogicky s príkladom 3.

Výťažok: 1,4 g (88,8 % teoretickej hodnoty) olej ovitého produktu

Hodnota R^: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XXXI

Metylester kyseliny 4-trans-[2S-(4-piperazinyl)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]-amino-cyklohexánkarboxylovej

a) Metylester kyseliny 4-trans-(N-terc.butyloxykarbonylO-metyl-L-tyrozyl)-amino-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z N-terc. butyloxykarbonyl-O-metyl-L-tyrozínu, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-aminocyklohexánkarboxylovej, izobutylesteru kyseliny chlórmravčej a trietylamínu analogicky s príkladom XXXa.

Teplota topenia: 151 až 153 “C

Hodnota R^: 0,70 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

b) Trifluóroctan metylesteru kyseliny 4-trans-(O-metyl-Ltyrozyl)-amino-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 4-trans-(N-terc.butyloxykarbonyl-0-metyl-L-tyrozyl)aminocyklohexánkarboxylovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride analogicky s príkladom 2.

Hodnota : 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

c) Metylester kyseliny 4-trans-[2S-(l-benzyl-piperazin-4-yl) -3-(4-metoxy-fenyl)-propionyl]-amino-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z trifluóroctanu metylesteru kyseliny 4-trans-[(0-metyl-L-tyrozyl)-amino]-cyklohexánkarboxylovej, N-etyl-diizopropylamínu a hydrochloridu N-benzyl-N,N-bis(2- chlóretyl)-amínu analogicky s príkladom XXXc.

Teplota topenia:

Hodnota R :

d) Metylester kyseliny 4-trans[2S-(4-piperazinyl)-3-(4-metoxyfenyl)-propionyl]-amino-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa dôkladnou hydratáciou metylesteru kyseliny 4-trans-[2S-(4-(benzylpiperazinyl))-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]-amino]-cyklohexánkarboxylovej s paládiom na uhlí (10%) analogicky s príkladom 3.

Teplota topenia:

Hodnota Rf: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad XXXII

Metylester kyseliny N-[2S-(4-piperazinyl)-propionyl]-4~piperidinyloxyoctovej

a) Metylester kyseliny N-(terc.butyloxykarbonyl-L-alanyl)4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z N-terc. butyloxy-L-alanínu, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyl-oxyoctovej, izobutylesteru kyseliny chlórmravčej a trietylamínu analogicky s príkladom XXXa.

b) Trifluóroctan metylesteru kyseliny N-(L-alanyl)-4- piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-(terc.butyloxykarbonyl-L-alanyl)-4- piperidinyloxyoctovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride analogicky s príkladom 2.

c) Metylester kyseliny N-(2S-(4-(1-benzyl-piperazinyl))propionyl]-4-piperidinyl-oxyoctovej

Pripravuje sa z trifluóroctanu metylesteru kyseliny

N-(L-alanyl)-4-piperidinyloxyoctovej, N-etyl-diizopropylamínu a hydrochloridu N-benzyl-N,N-bis-(2-chlóretyl)-amínu analogicky s príkladom XXXc.

d) Metylester kyseliny N-[2S-(4-piperazinyl)propionyl]-4piperidinyloxyoctovéj

Pripravuje sa dôkladnou hydratáciou metylesteru kyseliny N-[2S-(4-(1-benzyl-piperazinyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej s paládiom na uhli (10%) analogicky s príkladom 3.

Príklad XXXIII

Metylester kyseliny N-[2S-(4-piperazinyl)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

a) Metylester kyseliny N-(terc.butyloxykarbonyl-O-metyl-Ltyrozyl)-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z N-terc.butyloxykarbonyl-O-metyl-L-tyrozinu, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyoctovéj, izobutylesteru kyseliny chlórmravčej s trietylamínom analogicky s príkladom XXXa.

b) Trifluóroctan metylesteru kyseliny N-(O-metyl-L-tyrozyl)4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-(terc.butyloxykarbonyl-O-metyl-L- tyrozyl) -4-piperidinyloxyoctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride analogicky s príkladom 2.

c) Metylester kyseliny N-[2S-(4-(1-benzyl-piperazinyl))-3(4-metoxyfenyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z trifluóroctanu metylesteru kyseliny N-(O-metyl-L-tyrozyl)-4-piperidinyloxyoctovej, N-etyl-diizopropylamínu a hydrochloridu N-benzyl-N,N-bis-(2-chlóretyl)amínu analogicky s príkladom XXXa.

d) Metylester kyseliny N-[2S-(4-piperazinyl)-3-(4-metoxyfe nyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa dôkladnou hydratáciou metylesteru kyseliny N-[2S-4-piperazinyl)-3-(4-metoxyfenyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej s paládiom na uhlí (10%) analogicky s príkladom 3.

Príklad XXXIV

Kyselina [4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl-piperazin-l-yl]-šťaveľová

a) Metylester kyseliny [4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]-šťaveľovej

K suspenzii 5 g (16,3 mmol) hydrochloridu [4-(l-butyloxykarbonyl)-piperidinyl]-piperazínu a 4,6 ml (32,7 mmol) trietylamínu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa za miešania a chladenia ľadom prikvapkajú 2 g (16,3 mmol) chloridu metylesteru kyseliny šťaveľovej. Potom sa mieša ďalšie 4 hodiny pri izbovej teplote. Za zníženého tlaku sa odparí dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a ester kyseliny octovej. Organická fáza sa nad síranom sodným vysuší a za zníženého tlaku sa zredukuje dosucha.

Výťažok: 5,8 g oleja (99,8 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R^: 0,47 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Kyselina [4-(4-(l-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]-šťaveľová

K roztoku 5,8 g (16,3 mmol) metylesteru kyseliny [4-(4_(l-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]šťaveľovej v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá 49 ml 1 N lúhu sodného a 3 hodiny sa mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 49 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a pri zníženom •tlaku sa zredukuje dosucha. Zvyšok sa zmieša s absolútnym etanolom a opäť sa zredukuje dosucha. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid/metanol/konc.amoniak = 4:1:0,2.

Výťažok: 3,0 g (53,9 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 341

Príklad XXXV

Kyselina 4-metoxykarbonylmetyloxy-fenyloctová

a) Benzylester kyseliny 4-metoxykarbonylmetyloxyfenyloctovej

K suspenzii 8,4 g (0,035 mol) benzylesteru kyseliny 4hydroxyfenyloctovej a 4,8 g (0,035 mol) vysušeného uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa po 45 minútach miešania pri izbovej teplote pomaly pridá 5,3 g (0,038 mol) metylesteru kyseliny brómoctovej a potom sa ohrieva za ďalšieho miešania 5 hodín na 80 °C. Potom sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Tuhé časti sa odfiltrujú a kryštalizačný lúh sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha. Zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid.

Výťažok: 7,9 g amorfnej látky (72,9 % teoretickej hodnoty)

b) Kyselina 4-metoxykarbonylmetyloxy-fenyloctová

7,8 g (0,025 mól) benzylesteru kyseliny 4-metoxykarbonylmetyloxy-fenyloctóvej sa dôkladne hydratuje v 150 ml metanolu v prítomnosti 8 g hydroxidu paládnatého na uhlí pri izbovej teplote a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi). Po odstránení katalyzátora sa kryštalizačný lúh za zníženého tlaku zredukuje dosucha. Zvyšok je 4,7 g (89,5 % teoretickej hodnoty) živicovitého surového produktu.

Príklad XXXVI

1-Jód-2-(4-metoxykarbonylmetyloxyfenyl)-etán

a) 2-(4-metoxykarbonylmetyloxyfenyl)-etanol

Pripravuje sa z 2-(4-hydroxyfenyl)-etanolu, uhličitanu draselného a metylesteru kyseliny brómoctovej analogicky s príkladom XXXVa.

b) 1-Jód-2-(4-metoxykarbonylmetyloxyfenyl)-etán

K roztoku 4,16 g (19,6 mmol) 2-(4-metoxykarbonylmetyloxyfenyl)-etanolu, 5,7 g (21,6 mmol) trifenylfosfínu a 1,84 g (29,3 mmol) imidazolu v 200 ml toluolu sa za miešania a pri izbovej teplote pridá 5,5 g (21,6 mmol) jódu a mieša sa jednu hodinu ďalej pri izbovej teplote. Vylúči sa zrazenina, ktorá sa odsaje a zahodí. Kryštalizačný lúh sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha a s petroléterom sa ohreje. Vylúčený trifenyloxid sa odsaje a kryštalizačný lúh sa opäť zredukuje dosucha. Zvyšok je surový olej.

Výťažok: 2,8 g (55 % teoretickej hodnoty)

Príklad XXXVII

N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyl]-amín

a) 4-trans-benzyloxykärbonylaminocyklohexyl-izokyanát

K roztoku 3 g (10,8 mmol) kyseliny 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl-karboxylovej a 1,1 g (10,8 mmol) trietylamínu v 30 ml dioxánu sa pridá 2,9 g (10,8 mmol) difenylfosforylazidu a 5 hodín sa ohrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha. Surový produkt (3,1 g) sa bez ďalšieho čistenia použije ďalej .

b) N-[4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-y1]karbonylaminocyklohexy1]-benzyloxykarbonylamín

Roztok 3 g (10,8 mmol) surového 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl-izokyanátu, 3,3 g (10,8 mmol) hydrochloridu [4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]-piperazínu a 1,1 g (10,8 mmol) trietylaminu v 10 ml dioxánu sa nechá stáť 60 hodín pri izbovej teplote. Potom sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha a zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid/metanol 9:1.

Výťažok: 4,1 g (69 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

c) N-[4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyl]-amin

4,1 g (7,5 mmol) N-[4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyl]benzyloxykarbonylamín sa dôkladne hydratuje v 100 ml metanolu cez paládium na uhlí (10%).

Výťažok: 3,3 g amorfnej tuhej látky (100 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R : 0/10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

d) N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyl]-amin

3,3 g (8,1 mmol) N-[4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyl]amínu sa spolu s 0,9 g (8,1 mmol) benzaldehydu v 100 ml metanolu cez Raneyov nikel dôkladne hydratuje pri· 50°C a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi). Surový produkt sa chromatograficky vyčistí cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid/metanol/konc.amoniak = 100:4,5:0,45.

Výťažok: 2,1 g (52,2% teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Príklad XXXVIII

Butylester kyseliny 2-(4-izokyanato-fenoxy)-octovej

240 ml (0,462 mmol) 1,93 mol roztoku fosgénu v toluole sa za chladenia a miešania pri 0°C pomaly zmieša s roztokom 40 g (0,154 mmol) benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)octovej v 450 ml toluolu. Po ukončení pridávania sa chladenie preruší a reakčný roztok sa ohreje v olejovom kúpeli na teplotu spätného toku. Po 3,5 hodinách sa olejový kúpeľ odstaví a roztok sa cez noc ešte mieša, pričom sa pomaly ohrieva na izbovú teplotu. Potom sa toluol vo vákuu oddestiluje. Výťažok: 43,7 g surového oleja (100 % teoretickej hodnoty)

Príklad XXXIX

Benzylester kyseliny 2-(4-aminofenoxy)-octovej

a) Benzylester kyseliny 2-(4-nitrofenoxy)-octovej

27,6 g (0,2 mol) 4-nitrofenolu sa rozpustí v 300 ml dimetylformamidu a po pridaní 27,6 g (0,2 mol) vysušeného uhličitanu draselného sa mieša 45 minút pri izbovej teplote. Potom sa za miešania prikvapká 50,4 g (0,22 mol = 34,9 ml) benzylesteru kyseliny brómoctovej, a suspenzia sa potom 5 hodín ohrieva na 80 °C (teplota olejového kúpeľa). Olejový kúpeľ sa potom odstaví a suspenzia sa mieša ďalších 15 hodín, pričom reakčná zmes sa pomaly ohrieva na izbovú teplotu. Nerozpustené anorganické soli sa odsajú a kryštalizačný lúh sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a po dvojnásobnom premytí vodou sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a zredukuje sa. Výsledný produkt sa suspenduje v éteri a odsaje sa.

Výťažok: 55,4 g (96,4 % teoretickej hodnoty)

b) Benzylester kyseliny 2-(4-aminofenoxy)-octovej

27,0 g (0,094 mmol) benzylesteru kyseliny 2-(4-nitrofenoxy)octovej sa rozpustí v 1200 ml metanolu a hydratuje sa v prítomnosti 5 g rodia na uhlí s vodíkom pri izbovej teplote a tlaku 3 bar. Približne po 2 hodinách sa príjem vodíka ukončí a po odsatí katalyzátora sa kryštalizačný lúh vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa suspenduje asi v 300 ml metylénchloridu a po odfiltrovaní sa zredukuje dosucha. Výťažok: 19,9 g oleja (82,3 % teoretickej hodnoty)

Príklad XL

Dihydrochlorid N-(1-benzyl-3-pyrolidinyl)-piperazin

a) Hydrochlorid N-(l-benzyl-3-pyrolidinyl)-N-etoxykarbonylpiperazínu

K roztoku 9,4 g l-benzyl-3-pyrolidinónu, 8,8 g etylesteru kyseliny piperazin-N-karboxylovej a 3,0 ml ľadovej kyseliny octovej v 100 ml tetrahydrofuránu sa v dávkach pridá 14,5 g hydridu sodno-triacetoxyboritého. Suspenzia sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa roztok uhličitanu sodného a vodná fáza sa esterom kyseliny octovej vyextrahuje. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po pridaní malého množstva metanolu sa hodnota pH nastaví éterickou kyselinou chlorovodíkovou na 3 a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa rozmieša s acetónom a odsaje sa.

Výťažok: 15,4 g (87 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,56 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Dihydrochlorid N-(l-benzyl-3-pyrolidinyl)-piperazínu

Roztok 21,4 g hydrochloridu N-(l-benzyl-3-pyrolidinyl)N-etoxykarbonyl-piperazínu v 200 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa 8 hodín ohrieva v autokláve na 130 ’C. Roztok sa prefiltruje cez aktívne uhlie a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa rozmieša s acetónom a odsaje sa.

Výťažok: 16,5 g (91 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,58 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =4:1:0,25)

Príklad XLI

Kyselina 1-(3-etoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karboxylová

a) Benzylester kyseliny 1-(3-etoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karboxylovej

Roztok 2,2 g benzylesteru kyseliny 4-piperidinyl-kaŕbónovej, 1,95 g etylesteru kyseliny 4-brómmaslovej a 2,22 g trietylamínu v 25 ml chloroformu sa ohrieva 3 hodiny na teplotu spätného toku. Pridá sa 0,5 ml etylesteru kyseliny 4-brómmaslovej a ohrieva sa ďalšie 3 hodiny. Reakčný roztok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 0,5 M lúh sodný. Organická fáza sa vyextrahúje nasýteným roztokom kuchynskej soli a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc.amoniak (9:1:0,1).

Výťažok: 2,7 g (81 % teoretickej hodnoty) oleja

Hodnota R^: 0,14 (silikagél; ester kyseliny octovej/cyklohexán = 1:2)

b) Kyselina 1-(3-etoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karboxylovej

Roztok 2,7 g benzylesteru kyseliny 1-(3-etoxykarbonyl propyl)-piperidin-4-yl-karboxylovej v 40 ml etanolu sa hydratuje v prítomnosti 0,4 g paládia na ulí pri tlaku 345 kPa (50 psi) pri izbovej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc.amoniak (4:1:0,2).

Výťažok: 1,7 g (85 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak 4:1:0,2)

Príklad XLII

4-[2-(karboxy)-etyl]-1-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperidín

a) 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-etyl]-piperidín

9,7 g hydrochloridu 4-(2-karboxyetyl)-piperidínu (bod topenia: 240 až 250 ’C, pripravený hydratáciou kyseliny

3-(4-pyridyl)-akrylovej v ľadovej kyseliny octovej v prítomnosti oxidu platnatého a následným vystavením účinku kyseliny chlorovodíkovej), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny p-toluolsulfónovej a 50 ml toluolu sa 1,5 hodiny ohrieva na odlučovači vody. Reakčná zmes sa za zníženého tlaku zredukuje. Ku zvyšku sa pridá 50 ml ľadovej vody a extrahuje sa terc, butyl-metyléterom. Vodná fáza sa nastaví na alkalickú hodnotu pH a vyextrahuje sa terc.butyl-metyléterom. Extrakt sa premyje roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí.

Výťažok: 9,0 g (73 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,18 ,(silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =95:5:1)

b) 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-etyl]-1-[(etoxykarbonyl)-metyl]piperidín

K 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-etyl]-piperidínu a 5,2 g N-etyl-diizopropylamínu v 70 ml acetonitrilu sa za mieša74 nia v ľadovom kúpeli prikvapká 6,35 g etylesteru kyseliny brómoctovej v 20 ml acetonitrilu a mieša sa 18 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rýchlo rozdelí medzi terc.butyl-metyléter, ľadovú vodu a 10 ml 2 N lúhu sodného. Organická fáza sa premyje ľadovou vodou a nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí.

Výťažok: 10,5 g (83 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R^: 0,84 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 95:5:1)

c) 4-[2-(karboxy)-etyl]-1-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperidín g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-etyl]-1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín sa hydratuje v 150 ml tetrahydrofuránu 4 hodiny pri izbovej teplote a tlaku vodíka 345 kPa (50 psi) v prítomnosti 1,3 g paládia na aktívnom uhlí. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa s dietyléterom a s malým množstvom acetónu vykryštalizuje.

Výťažok: 5,8 g (79 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 65 až 67 ’C

Príklad XLIII

4-[2-(karboxy)-etyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)-metyl]-piperidín

Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladmi XLIIa až c. Namiesto etylesteru kyseliny brómoctovej sa použije cyklohexylester kyseliny brómoctovej (bod varu: 102 až 104 °C) .9 pri 16.10^ Pa (16 mbar) , ktorý sa pripravuje reakciou chloridu kyseliny brómoctovej s cyklohexanolom v pyridíne/etylesteri kyseliny octovej v prítomnosti katalytického množstva

4-dimetylaminopyridínu).

Teplota topenia: 85 až 88 °C

Príklad XLIV

Kyselina trans-4-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin4-yl] -piperazin-l-yl]-karbonyl]-cyklohexánkarboxylovej

a) Etylester kyseliny trans-4-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-cyklohexánkarboxylovej

1,68 g N-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazínu, 1,0 g monoetylesteru kyseliny trans-4-cyklohexándikarboxylovej, 1,93 g tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a 1,5 g trietylamínu sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote v 40 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčný roztok sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 0,5 N lúhu sodného a etylester kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo ísa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (20:1:0,1).

Výťažok: 2,1 g (95 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rj: 0,87 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

b) Kyselina trans-4-[[-4-[1-(terc. butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-cyklohexánkarboxylová

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny trans-4-[[-4-[1(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl ] cyklohexánkarboxylovej zmydelnením pomocou hydroxidu lítneho analogicky s príkladom 24.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 424

Hodnota Rf: 0,24 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Príklad XLV

Trihydrochlorid 1-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-4-[(piperidin-4yl)-karbonyl]-piperazínu

a) 1-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-[[1-(terc.butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]karbonyl]-piperazín

Pripravuje sa analogicky s príkladom XIIla. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1).

Hodnota : 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1)

b) Trihydrochlorid 1-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-4-[(piperidin-4-yl)-karbonyl]-piperazínu

Suspenzia 1,7 g 1-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-[[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-karbonyl]-piperazínu v 20 ml dioxánu, 400 ml metanolu a 50 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Pridáva sa toľko vody, aby vznikol číry roztok. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa vysuší. Výťažok: 1,8 g (100 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 326 až 330 °C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 370

Hodnota R^: 0,52 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Príklad XLVI

Terc.butylester kyseliny [4-(aminometyl)-piperidin-l-yl]octovej aj Terc.butylester kyseliny [4-(aminokarbonyl)-piperidin1-yl]-octovej

9,0 g amidu kyseliny piperidin-4-karboxylovej, 11,3 g terc.butylesteru kyseliny brómoctovej a 10,4 g uhličitanu draselného v 100 ml acetónu sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodná fáza sa vyextrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1).

Výťažok: 15,0 g (88 % teoretickej hodnoty) Hodnota : 0,47 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Terc.butylester kyseliny [4-(aminometyl)-piperidin-l-yl]octovej

Do 20 ml 1 M roztoku diboritanu v tetrahydrofuráne sa prikvapká roztok 2,42 g terc.butylesteru kyseliny [4-(aminokarbonyl)-piperidin-l-yl]-octovej v 30 ml tetrahydrofuránu a ohrieva sa 4 hodiny na teplotu spätného toku. Pridá sa 10 ml 1 M roztoku diboritanu v tetrahydrofuráne a refluxuje sa ďalších 5 hodín. Pridá sa k tomu voda a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Vodná fáza sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa čistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení, metylénchlorid/metanol/konc.amoniak (4:1: 0,25).

Výťažok: 0,95 g (42 % teoreticekj hodnoty)

Hodnota R^: 0,11 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad XLVII

Metylester kyseliny [4-(karboxymetyloxy)-1-piperidyl]octovej

a) Metylester kyseliny [4-(terc.butyloxykarbonyl-metyloxy)-

1-piperidyl]-octovej

K roztoku 5,0 g terc.butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej a 3,9 ml N-etyl-diizopropylamínu v 40 ml metanolu sa pridá pri 0 “C 2,2 ml metylesteru kyseliny brómoctovej. Mieša sa 10 minút pri 0 ’C a ďalších 72 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (16:1:0,1). Výťažok: 4,19 g (64 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,75 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Metylester kyseliny [4-(karboxy-metyloxy)-1-piperidyl]octovej

Roztok 2,52 g metylesteru kyseliny [4-(terc.butyloxykarbonyl-metyloxy)-1-piperidyl]octovej v 10 ml kyseliny trifluóroctovej a 10 ml metylénchloridu sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. K zvyšku sa pridá 8,8 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a opäť sa odparí. Po pridaní 40 ml acetónu sa vyzráža zrazenina, ktorá sa odsaje a vysuší.

Výťažok: 1,55 g (66 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,21 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Príklad XLVIII

Etylester kyseliny 1-(2-amino-etyl)-4-piperidin-karboxylovej

a) Etylester kyseliny 1-[2-(dibenzylamino)etyl]-4-piperidínkarboxylovej

Roztok 4,6 ml etylesteru kyseliny 4-piperidínkarboxylovej, 9,07 g N-(2-chlór-etyl)-dibenzylamínu a 10;3 ml N-etyldiizopropylamínu v 20 ml metanolu sa ohrieva 5 hodín na teplotu spätného toku. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (16:1:0,1).

Výťažok: 7,9 g (69 % teoretickej hodnoty)

Hodnota R_f: 0,64 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Hydrochlorid etylesteru kyseliny 1-(2-amino-etyl)-4-piperidín-karboxylovej

Roztok 7,9 g etylesteru kyselinyl-[2-(dibenzylamino)etyl]-4-piperidín-karboxylovej v 100 ml etanolu a 21 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa hydratuje na uhlí vodíkom pri 50°C a tlaku 3 bar v prítomnosti 1,0 g paládia. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa rozmieša s acetónom a odsaje sa.

Výťažok: 3,5 g (71 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 128 až 130 °C

Hodnota R^: 0,12 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad IL

Kyselina trans-4-[N-(terc. butyloxykarbonylmetyl)-N-(fenylsulfonyl)-aminometyl]-cycklohexán-karboxylová

a) Metylester kyseliny trans-4-(aminometyl)-cycklohexánkarboxylovej

Roztok 15,7 g kyseliny trans-4-(aminometyl)-cyklohexánkarboxylovej v 150 nil éterickej kyseliny chlorovodíkovej a 1000 ml absolútneho metanolu sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí, zvyšok sa rozmieša s éterom a odsaje sa.

Výťažok: 19,6 g (94 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 178 až 180 °C

b) Metylester kyseliny trans-4-[N-(fenylsulfonyl)aminometyl]-cyklohexán-karboxylovej

Do roztoku 10,4 g metylesteru kyseliny trans-4-(aminometyl) -cyklohexán-karboxylovej a 150 g pyridínu v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká 9,7 g chloridu kyseliny benzolsulfónovej a mieša sa 16 hodín pri izbovej teplote. Roztok sa za zníženého tlaku odparí a zostávajúca tuhá látka sa s vodou viackrát zamieša a odsaje.

Výťažok: 8,1 g (52 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rf: 0,64 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

c) Metylester kyseliny trans-4-[N-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-N-(fenylsulfonyl)aminometyl]cyklohexánkarboxylovej

Suspenzia 3,11 g metylesteru kyseliny trans-4-[N-(fenylsulfonyl)aminometyl]cyklohexánkarboxylovej, 1,95 g terc.butylesteru kyseliny brómoctovej a 4,0 g uhličitanu draselného v 50 ml acetónu sa ohrieva 4 hodiny na teplotu spätného toku. Pridá sa ďalších 1,95 g terc.butylesteru kyseliny brómoctovej a ohrieva sa ďalšie 4 hodiny. Tuhá látka sa odsaje a filtrát sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej/vodu. Organická fáza sa vysuší a odparí. Surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eíuentom v zložení cyklohexán/ester kyseliny octovej (4:1).

Výťažok: 3,9 g (91 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 119 až. 121 C

Hodnota R^: 0,32 (silikagél; cyklohexán/ester kyseliny octovej =4:1)

d) Kyselina trans-4-[N-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-N-(fenylsulfonyl)aminometyl]cyklohexánkarboxylová

Roztok 2,13 g metylesteru kyseliny trans-4-[N-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-N-(fenylsulfonyl)-aminometyl]cyklohe

- 8ί xán-karboxylovej a 0,63 g hydrátu hydroxidu lítneho v 40 ml tetrahydrofuránu a 50 ml vody sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Roztok sa neutralizuje s 1 M kyselinou chlorovodíkovou a tetrahydrofurán sa odparí. Vodná fáza sa vyextrahuje esterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší a odparí. Surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení cyklohexán/ester kyseliny octovej (1:2). Výťažok: 1,55 g (75 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 129 až 132 °C

Hodnota R_f: 0,59 (silikagél; cyklohexán/ester kyseliny octovej = 1:2)

Príklad L

N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-piperazín

Pripravuje sa s N-metyl-piperid-4-ónu a N-benzylpiperazínu redukčnou amínovou alkyláciou s hydridom sodno-kyanoboritým v metanole a následným odštiepením benzylovej ochrannej skupiny hydratáciou vodíkom na uhlí v prítomnosti paládia.

Hodnota R^: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Príklad LI

Terc.butylester kyseliny [1-(2-karboxy-etyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-octovej

a) Terc.butylester kyseliny (l-benzyl-4-hydrôxy-piperiďin4-yl)-octovej

Do 42 ml 1,5 mol roztoku diizopropylamidu lítneho v cyklohexáne v 75 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri -70 °C prikvapká 8,9 ml terc.butylesteru kyseliny octovej. Mieša sa 10 minút pri -70 °C a potom sa prikvapká 9,4 ml Nbenzyl-piperid-4-ónu. Po 30 minútach pri -70 °C sa chladiaci kúpeľ odstaví a ďalej sa mieša až po dosiahnutie izbovej teploty. Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml vody a získaná vodná fáza sa niekoľkokrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej . Zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí.

Výťažok: 16,1 g (kvantitatívne) surového produktu

Teplota topenia: 56 “C

Hodnota Rf: 0,49 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

b) Terc.butylester kyseliny octovej (4-hydroxy-piperidin-4-yl)-

Roztok 1,6 g terc.butylesteru kyseliny (l-benzyl-4hydroxy-piperidin-4-yl)-octovej v 20 ml metanole sa hydratuje na uhlí vodíkom v prítomnosti 0,3 g paládia pri 50 ⁰C a tlaku 3 bar. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa za zníženého tlaku odparí. Surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1 až 4:1:0,25).

Výťažok; 0,98 g (88 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 97 až 99 C

Hodnota R^: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

c) Terc.butylester kyseliny [1-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]-4hydroxy-piperidin-4-yl]-octovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny (4-hydroxypiperidin-4-yl)-octovej analogicky s príkladom 8.

Výťažok: kvantitatívne

Hodnota Rf: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

d) Terc.butylester kyseliny [1-(2-karboxy-etyl)-4-hydroxypiperidin-4-yl]-octovej

- 83 Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny [l-[2-(meto- . xykarbonyl)-etyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-octovej analogicky s príkladom 22.

Výťažok: kvantitatívne

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 287

Hodnota R j?: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Príprava finálnych produktov

Príklad 1

Dihydrochlorid kyseliny [4-trans-[3-[4-piperidinyl)piperazin-l-yl]propionyl]-amino]cyklohexánkarboxylovej

Roztok 0,22 g (0,00058 mol) metylesteru kyseliny [4trans-[3-[4-piperidinyl)piperazin-l-yl]propionyl]-amino]cyklohexánkarboxylovej v 20 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa nechá stáť 4 hodiny pri izbovej teplote a potom sa zredukuje vo vákuu dosucha. Zostávajúci zvyšok sa zmieša s acetónom a opäť sa zredukuje dosucha. Zvyšok sa rozmieša s acetónom, odsaje a vysuší sa.

Výťažok: 0,21 g (82,7 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 286 až 288 °C

Hodnota Rf: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

Analogicky s príkladom 1 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Dihydrochlorid kyseliny [3-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin-1-y1]karbonyl-amino]cyklohexyl]propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [3-[4-trans-[4-[4-(piperidinyl)p-iperazin-1-yl]-karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej

Teplota topenia: 318 až 320 C

- 84 Hmotnostné spektrum: M⁺ = 366

Hodnota Rj: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (2) Dihydrochlorid kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin-1-y1]malonylamino]-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(piperidinyl)-piperazin-l-yl]-malonylamino]-cyklohexánkarboxylovej .

Teplota topenia: 256 až 258 °C

Hmotnostné spktrum: M⁺ = 380

Hodnota Rf: 0,07 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (3) Dihydrochlorid kyseliny 3-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]karbonylamino]piperidíno-propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny

3-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-piperidínopropiónovej.

Teplota topenia: 281 až 283 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 335

Hodnota R^: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (4) Trihydrochlorid kyseliny [4-[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]karbonylamino]-piperidínooctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-piperidínooctovej .

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 353

Hodnota R^: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25) (5) Trihydrochlorid N-[4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru N-[4-[[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-piperidinyl]-β-alanínu.

Teplota topenia: 282 až 284 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 367

Hodnota R: 0,60 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 6:4)

(6) Dihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazinl-yl] -karbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny N[[4_(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-3-(4-piperidinyl) -propiónovej .

Teplota topenia: 293 až 294 °C (rozptyl)

Hodnota : 0,57 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 6:4) (7) Dihydrochlorid N-acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1]karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-acetyl-N[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]β-alanínu. Olej

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 409

Hodnota Rf: 0,70 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného =3:2) (8) Trihydrochlorid N-metyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru N-metyl-N[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]β-alanínu.

(9) Dihydrochlorid N- [[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-(piperidin-4-yl)-karbonyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-[[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-(piperidin-4-yl)karbonyl ]-β-alaninu.

Teplota topenia: 272 až 274 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 395

Hodnota Rf: 0,20 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25

(10) Trihydrochlorid N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-lyl ]karbonyl]piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru N-[4-[[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycínu.

(11) Trihydrochlorid N-metyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru N-metyl-N[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycínu.

(12) Dihydrochlorid N-acetyl-N-[4-[[4-(piperidinyl)-piperazin-l-yl] karbonyl]piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-acetyl-N[4- [ [4- (4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl] glycínu.

(13) Dihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)piperazinl-yl] -karbonyl]-4-(4-piperidinyl)-maslovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-4-(4-piperidinyl) -maslovej.

- 87 i

Teplota topenia: 296 až 298 “C (rozptyl)

Hodnota R_f: 0,45 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 6:4) (14) Trihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-acetyl]-4-piperidinyloxyoctovej .

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 368

Hodnota R^: 0,24 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (15) Trihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]acetyl]-4-piperidinyloctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloctovej.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 352

Hodnota R^: 0,15 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (16) Tetrahydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]acetyl]piperazinooctovej

Pripravuje sa z tetrahydrochloridu metylesteru kyseliny N- [ [4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-piperazinooctovej .

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 354 (17) Trihydrochlorid kyseliny [4-trans-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]acetyl]amino]-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-acetyl]-amino]cyklohexánkarboxylovej.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 352

Hodnota Rf: 0,85 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (18) Trihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propiónovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny N- [ [4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-acetyl]-3-(4-piperidinyl) propiónovej .

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 367

Hodnota R^: 0,63 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (19) Trihydrochlorid kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]acetyl]fenoxy]-octovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]acetyl]-fenoxy]octovej. Teplota topenia: 265 až 270 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 362

Hodnota R^: 0,075 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,2) (20) Dihydrochlorid kyseliny [3-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [3-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej.

Teplota topenia: 240 až 242 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 363

Hodnota Rf: 0,07 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (21) Trihydrochlorid kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]fenyloctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny

4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-fenyloctovej.

(22) Dihydrochlorid kyseliny [3-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl] karbonylamino]fenyl]propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny 3_[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenyl]propiónovej.

Teplota topenia: 289 až 292 “C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 360

Hodnota Rf: 0,80 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného =6:4) (23) Dihydrochlorid kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]karbonylamino]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidihyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej.

Teplota topenia: 263 až 265 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 362

Hodnota Rf: 0,75 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného =6:4) (24) Trihydrochlorid N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin- l-yl ] karbonylaminocyklohexyl]glycínu

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru N-[4-trans[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino-cyklohexyl]glycínu.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 368

Hodnota Rj: 0,095 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25) (25) Trihydrochlorid N- [4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin-

1-yl]karbonylaminocyklohexyl]sarkozínu

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru N-[4-trans[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyl]sarkozínu.

(26) Dihydrochlorid N-acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyl]glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-acetyl-N[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminocýklohexyl]glycínu.

(27) Dihydrochlorid N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-[4-[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu. Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 362 (28) Dihydrochlorid N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]sarkozínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-[4-[4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl]karbonylaminofenyl]sarkozínu.

(29) Dihydrochlorid N-acetyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-acetyl-N91 [4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu.

(30) Dihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)piperazin- l-yl ] karbonyl ] -3-(piperidin-4-yloxy)-propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru kyseliny N[[4_(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-3-(piperidin-4yloxy)-propiónovej.

Teplota topenia: 288 až 290 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 368

Hodnota Rf: 0,65 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (31) Dihydrochlorid kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]karbonylaminocyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy]octovej.

Teplota topenia: 290 až 296 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 369

Hodnota R^: 0,75 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2)

(32) Dihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]karbonyl]-(piperidin-4-yloxy)-octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-(piperidin-4yloxy)octovej.

(33) Dihydrochlorid N-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]-(piperidin-4-yl)-karbonyl]glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl(karbonyl(piperidin-4-yl)karbonyl]92 glycínu.

Teplota topenia: 276 až 278 C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 382

Hodnota R_f: 0,21 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (34) Dihydrochlorid N-benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]karbonylaminofenyl]glycínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru N-benzyl-N[4-[4-(piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu.

(35) Dihydrochlorid kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino-cyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny [4-trans-[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]octovej.

Teplota topenia: 290 až 296 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 369

Hodnota Rj: 0,75 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2)

(36) Dihydrochlorid kyseliny [3,4-[[4-piperidinyl)piperazinl-yl ] karbonylamino]-fenyléndioxy]dioctovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny [3,4-[[4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamíno]fenyléndioxy ]dioctovej .

Teplota topenia: 70 až 80 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M-H) = 435 (37) Dihydrochlorid kyseliny 3-[4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]karbonylamino]-fenoxy]propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru kyseliny

3-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminojfenoxy]propiónovej.

Teplota topenia: 190 až 192 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 377

Hodnota Rj?: 0,55 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (38) Dihydrochlorid kyseliny 3-[4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]karbony1]-fenoxy]propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru kyseliny

3-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]fenoxy]propiónovej.

Teplota topenia: 277 až 280 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 362

Hodnota Rf: 0,45 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného =3:2) (39) Dihydrochlorid kyseliny 4-[[4-(4-piperidiňyl)piperazinl-yl ]karbonylamino]fenyloctovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru kyseliny

4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenyloctovej.

(40) Dihydrochlorid kyseliny [4-trans-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]cyklohexyl]octovej.

(41) Dihydrochlorid N-[4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]fenyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru N-[4-[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbony1]fenyl]-β-alaninu.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 361

Hodnota R_f: 0,52 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (42) Dihydrochlorid N-[3-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]fenyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru N-[3-[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]fenyl]-β-alaninu. Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 360

Hodnota R^: 0,75 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (43) Dihydrochlorid kyseliny 3-[3-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ] karbonyl]fenyloxy]propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru kyseliny

3-[3-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]fenyloxy]propiónovej.

Teplota topenia: 262 až 264 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 362

Hodnota Rj?: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (44) Trihydrochlôrid kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]karbonyletyl]-piperidinyloctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu etylesteru kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyletyl]-piperidinyloctovej .

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 366

Hodnota Rf: 0,19 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (45) Dihydrochlorid kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-malonyl]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny N-4- [[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]malonyl]piperidinyloctovej.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380

Hodnota : 0,13 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

(46) Trihydrochlorid kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]-etylkarbonyl]-piperidinyloctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]etylkarbonyl]piperidinyloctovej.

Teplota topenia: 229 až 233 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ =367

Hodnota Rf: 0,55 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (47) Trihydrochlorid kyseliny [4-trans-[2S-(4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]propionylamino] cyklohexánkarbóno-

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans-[2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]propionylaminojcyklohexánkarboxylovej.

Amorfná látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 366

Hodnota Rf: 0,70 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného =3:2) (48) Trihydrochlorid kyseliny [4-trans-[2S-(4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionylamino]cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans-[2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionylamino]cyklohexánkarboxylovej.

Amorfná látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 472

Hodnota : 0,55 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného =3:2) (49) Trihydrochlorid kyseliny N-[[2S-(4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej.

(50) Trihydrochlorid kyseliny N-[[2S-(4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny N-[[2S-(4-(4-piperidinyl) piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 489

Hodnota R: 0,68 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2) (51) Dihydrochlorid kyseliny [N-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]oxalylamino]-cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru [4-trans-[4(4-piperidinyl)piperazin-1-yl]oxalylamino]cyklohexánkarboxylovej .

(52) Dihydrochlorid kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)piperazinl-yl ]oxalyl]-4-piperidinyloxyoctovej

J

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny N [[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]-4-piperidinyloxyoctovej.

(53) Dihydrochlorid kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl)piperazinl-yl ] karbonylmetyl]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylmetyl]-fenoxy]octovej.

Teplota topenia: od 148 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 361

Hodnota : 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (54) Trihydrochlorid kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl] -2-etyl]fenoxy]-octovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4- [ [4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]-2-etyl]fenoxy]-octovej Teplota topenia: 312 až 315 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 348

Hodnota R^: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

(55) Kyselina N-[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]-piperidín-4-karboxylovej

Pripravuje sa reakciou metylesteru kyseliny [N-[4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]piperidin-4-karboxylovej s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.

(56) Trihydrochlorid kyseliny [4-[[[-4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl] -karbonyl]-aminometyl]-piperidin-l-yl]octovej

Terc.butylester kyseliny [4-[[[-4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidín-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]aminometyl]-98-ί

I piperidin-l-yl]octová sa pri izbovej teplote 2 hodiny mieša.

Zvyšok sa rozmieša s metanolom a odsaje sa.

Teplota topenia: spekanie od 270 °C

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 368

Hodnota R^: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 3:1:0,2) (57) Hydrochlorid kyseliny [4-[[4-(piperidin-4-yl)piperazin-

3-on-l-yl]-karbonylamino]fenoxy]octovej

(58) Hydrochlorid kyseliny [4-[[2-metyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin-3-on-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej (59) Dihydrochlorid [4-[[2-metyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]-octovej (60) Hydrochlorid kyseliny [4-[[2-[[4-metoxy-fenyl]-metyl]-

4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-l-ýl]-karbonylamino]fenoxy]-octovej (61) Dihydrochlorid kyseliny [4-[[4-(piperidin-4-yl)-tetrahydrochinolin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]-octovej

(62) Hydrochlorid kyseliny 4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazín-2,5-dión-l-yl]-metylkarbonyl]-fenoxy]-octovej (63) Kyselina a-[trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1yl]-karbonyl]cyklohexylkarbonylamino]-a-(fenylmetyl)octová

Zvyšok sa chromatograficky čistí cez silikagél eluentom v zložení metanol/dioxán/konc. amoniak (2:1:0,2).

Teplota topenia: spekanie od 210 až 220 °C

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 471

Hodnota R^: 0,32 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2) (64) Di-trifluóroctan kyseliny a-(aminokarbonylmetyl)-a[trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]karbonyl]cyklohexylkarbonylamino]-octovej

Pripravuje sa z kyseliny a-(aminokarbonylmetyl)-a[trans-4-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl)piperazín-l-yl]-karbonyl]-cyklohexylkarbonylamino]octovej a 50%nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 438

Hodnota Rf: 0,08 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2)

Príklad 2

Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 3-[4-trans-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexy1]propiónovej

K roztoku 1,6 g (0,0033 mol) metylesteru kyseliny

3-[4-trans-[4-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]cykolhexyl]propiónovej v 10 ml metanolu sa pridá 20 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha, zvyšok sa zmieša s acetónom a opäť sa zredukuje dosucha. Tuhý zvyšok sa rozmieša s acetónom, odsaje a zredukuje sa.

Teplota topenia: 311 až 313 °C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380 Hodnota Rj?: 0,09 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 2 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]malonylamino]-cyklohexylkarboxylovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-(1- 100 terc.butyloxykarbony1)piperidinyl)piperazin-l-yl]malonylaminojcyklohexylkarboxylovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej v metanole.

Teplota topenia: 254 až 256 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota : 0,08 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (2) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny 3-[4-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]piperidínopropiónovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 3-[4-[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]piperidínopropiónovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej v metanole.

Teplota topenia: 275 až 277 “C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 381

Hodnota Rf: 0,08 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (3) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]piperidínooctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-(4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]-karbonylamino] piperidínooctovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej v metanole.

Teplota topenia: 260 až.265 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 367

Hodnota : 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Pripravuje sa z metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N[4-[4-[4-(1-terc.-butyloxykarbonyl-piperidinyl)-piperazín-1(4) Trihydrochlorid metylesteru N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu

101 yl]karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. S kyselinou chlorovodíkovou sa pripraví trihydrochlorid.

Teplota topenia: 273 až 275 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 381 (5) Dihydrochlorid metylesteru N-acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-piperidinyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z metylesteru N-acetyl-N-[4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Teplota topenia: 260 až 262 “C (rozptyl) (6) Trihydrochlorid metylesteru N-metyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z metylesteru N-[4-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]piperidinyl]-N-metyl^-alanínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

(7) Trihydrochlorid metylesteru N-[4-[ [4-(4-p.iperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa z metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N[4-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazín-lyl]karbonyl]piperidinyl]glycínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

(8) Trihydrochlorid metylesteru N-metyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa z metylesteru 4-[4-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]piperidinyl]-N-metyl-glycínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej

- 102 v metylénchloride.

(9) Dihydrochlorid metylesteru N-acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycinu

Pripravuje sa z metylesteru N-acetyl-N-[4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl](piperidinyl]-glycinu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride

(10) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) piperazin-l-yl]-karbonyl]-4-(4-piperidinyl)maslovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]piperazin-l-yl]karbonyl]-4-(4piperidinyl)-maslovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Teplota topenia: 306 až 307 C (rozptyl)

Hodnota Rj: 0,15 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 6:4) (11) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]-octovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]octovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej

Teplota topenia: 245 až 247 °C Hmotnostné spektrum: . M⁺. = 375 Hodnota Rj?: 0,095 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (12) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [3-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-1-yl]karbonylamíno]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [3-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-y1]acetyl]fenoxy]octovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

103

Teplota topenia: 250 až 252 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 376

Hodnota Rf: 0,095 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (13) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-acetyl]fenyloctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 4-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-acetyl]fenyloctovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

(14) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [3-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenyl]propiónovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [3-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino ] f enyl ] propiónovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej .

Teplota topenia: 292 až 295 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 374

Hodnota Rf: 0,80 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok chloridu sodného = 3:2)

(15) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)propiónovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]- 3-(piperidin-4-yloxy)-propiónovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 390 Hodnota Rf: 0,12 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (16) Dihydrochlorid metylesteru N-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl] -piperidin-4-yl)-karbonyl]-β-alanínu

- Í04 Pripravuje sa z etylesteru N-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidin-4-yl)karbonyl]-β-alanínu a éterickej kyseliny chlorovodíkovej v metanole.

Teplota topenia: 288 až 290 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 409

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

(17) Dihydrochlorid dimetylesteru kyseliny [3,4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenyléndioxy]dioctovej

Pripravuje sa z dimetylesteru kyseliny [3,4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino] -fenyléndioxy ]dioctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Teplota topenia: 240 až 242 ’C

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 465 (18) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny 3-[4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]propiónovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny 3-[4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]karbonylamino] fenoxy ] propiónovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Teplota topenia: 245 až 250 ’C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺= 404

Hodnota Rf: 0,85 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (19) Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-[4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]fenoxy]propiónovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny 3-[4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]fenoxy]propiónovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v me- 105 -

tylénchloride.

Teplota topenia: 304 až 306 ’C (rozptyl) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 389

Hodnota R^ :0,09 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (20) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]- fenyloctovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny 4-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl]karbonylamino]fenyloctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

(21) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl]octovej

Pripravuje sa z metylestery kyseliny [4-trans-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino] cyklohexyl ] octovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

(22) Dihydrochlorid etylesteru N-[3-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]karbonyl]fenyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z etylesteru N-[3-[[4-(4-(4-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]fenyl]-β-alaninu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 388 (23) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny 3-[3-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]fenyloxy]propiónovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny 3-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl]karbonyl]fenyloxy ]propiónovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v mety- 106 - lénchloride.

Teplota topenia: 290 až 296 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 389

Hodnota Rf: 0,1 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (24) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylety1]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-4-[[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyletyl]piperidinyloctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380

Hodnota R: 0,13 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (25) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny N-4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-ylJmalonyl]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]malonyl]piperidinyloctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Pena

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota R j?: 0,13 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (26) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny Ň-4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]etylkarbonyl]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]etylkarbonyl]piperidinyloctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Pena

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota Rj: 0,095 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (27) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[2S-(4(4-pipéridinyl)-piperazin-l-yl)]propionylamino]cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-trans-[2S-(4(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]propionylamino]cyklohexánkarboxylovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Teplota topenia: 262 až 266 °C (rozptyl) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380

Hodnota R^: 0,06 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (28) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[2S-(4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl)-(3-(4-metoxyfenyl))]propionylamino]cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 4-trans-[2S-(4-(4(1-terc. butyloxykarbonyl)-pipéridinyl)-piperazin-l-yl]-(3(4-metoxyfenyl))propionylamino]cyklohexánkarboxylovej a 50%nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 486

Hodnota R^: 0,21 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (29) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[2S-(4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl)]-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[2S-(4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)pipéridinyl)piperazin-l-yl]propionyl]-

4-piperidinyloxyoctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

- 108 - (30) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[2S-(4-(4-piperidinyl) piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-

4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[2S-(4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

(31) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl)]oxalylaminojcyklohexánkarboxy love j

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl)]oxalylamino]cyklohexánkarboxylovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej .

Teplota topenia: 325 ’C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380

Hodnota R : 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (32) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]oxalyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[[4-(4(terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl)]oxalyl]-

4-piperidinyloxyoctovej, a éterickej kyseliny chlorovodíkovej .

Teplota topenia: 280 až 282 °C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 396 (33) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl)]karbonyl]- 109 4~piperidinyloxyoctovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

(34) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylmetyl]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl)]karbonylmetyl]fenoxy]octovej a éterickej kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia: 265 až 267 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 375

Hodnota R^: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (35) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-2-etyl]fenoxy]-octovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-(1terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl)]-2-etyl]fenoxy]octovej a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Teplota topenia: 182 až 188 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 362

Hodnota R^: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,1) (36) Trihydrochlorid N-benzyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin-1-y1]karbonylaminocyklohexyl]glycínu

Pripravuje sa z N-benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]-karbonylaminocyklohexyl]glycínu a 50%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.

Olej

Hodnota Rf: 0,19 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

110 (37) Dihydrochlorid metylesteru N-[4-[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl] -karbonylaminofenyl]glycínu ' ' Pripravuje sa z metylesteru N-[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl)]karbonylaminofenyl]glycínu a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 375 (38) Dihydrochlorid metylesteru N-[4-[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl ]-karbonylaminofenyl]sarkozínu

Pripravuje sa z metylesteru N-[4-[4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl)]karbonylaminofenyl]sarkozínu a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

(39) Dihydrochlorid metylesteru N-benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu

Pripravuje sa z metylesteru N-benzyl-N-[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl)]karbonylaminofenyl ] glycínu a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

(40) Trihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [4-[2-[[4(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidín-l-yl]-octovej

Reakcia prebieha v dioxáne/éterickej kyseline chlorovodíkovej (3:1). Zrazenina sa odsaje a vysuší.

Hmotnostné spektrum: M⁺= 448

Hodnota Rf: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (41) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl]karbonyl]-cyklohexylkarbonylamino]-octovej

Reakcia prebieha v zmesi bezvodý metanol/dioxán/éterická

111 kyselina chlorovodíková (1:1:1). Po 1,5 hodine sa zrazenina odsaje a vysuší.

Teplota topenia: 303 až 306 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota R_f: 0,23 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (42) Metylester kyseliny [4-[[[4-(piperidin-4-yl)-piperazinl-yl] -karbonyl]-metyloxy]-piperidin-l-yl]-octovej

Surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél pomocou zmesi metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (4:1:0,25).

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 382

Hodnota Rf: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25) (43) Trihydrochlorid etylesteru kyselinyl-[2-[[4-(piperidin-

4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-etyl]-piperidin-4karboxylovej

Reakcia prebieha v zmesi absolútny dioxán/absolútny etanol/ éterická kyselina chlorovodíková (1:1:2). Zrazenina sa odsaje a vysuší.

Teplota topenia: spekanie od 288°C

Hmotnostné spektrum:M⁺ = 395

Hodnota Rf: 0,23 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (44) Kyselina N-[[trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazín-1yl]-karbonyl]-cyklohexyl]-metyl]-N-(fenylsulfonyl)-aminooctová

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny N-[[trans-4[[4-[1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-lyl ]-karbonyl]-cyklohexyl]-metyl]-N-(fenylsulfonyl)aminooctovej s 50%-nou kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride.

112

Surový produkt sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (2:1:0,2).

Teplota topenia: od 298 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 507

Hodnota R_f: 0,22 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2)

(45) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 1-[trans-4-[[4-piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]cyklohexylkarbonylamino]-1-(fenylmetyl)-octovej

Reakcia prebieha v zmesi bezvodý metanol/dioxán/éterická kyselina chlorovodíková (1:1:1). Po 4 hodinách sa zrazenina odsaje a vysuší.

Teplota topenia: 290 až 300 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 484

Hodnota R^: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (46) Trihydrochlorid kyseliny [4-hydroxy-l-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidín4-y1]-octovéj

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny [l-[2-[[4(piperidin-4-y1)piperazin-l-yl]karbonyl]etyl]-4-hydroxypiperidin-4-yl]-octovej s 50%-nou kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride. Trihydrochlorid sa pripravuje s 1 N kyselinou chlorovodíkovou.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 383

Hodnota R^: 0,12 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

Príklad 3

Metylester kyseliny [4-trans-[3-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ]propionyl]-amino]cyklohexánkarboxylovej

- 113 -

0,8 g (0,0017 mol) metylesteru kyseliny [4-trans-[3-[4(4-(1-benzyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]propionyl]amino]cyklohexánkarboxylovej sa dôkladne hydratuje v 20 ml metanolu pri izbovej teplote a tlaku vodíka 50 psí cez hydroxid paladičitý na uhlí ako katalyzátore. Katalyzátor sa odsaje a roztok sa zredukuje na malý objem. Vylúčené kryštály sa odsaj ú.

Výťažok: 0,42 g (65 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 173 až 178°C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380

Hodnota Rf: 0,18 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,2)

Analogicky s príkladom 3 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-3(4-piperidinyl)-propiónovej hydratáciou cez paládium na uhlí (10%).

Teplota topenia: 284 až 286 °C (rozptyl)

Hodnota Rf: 0,10 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (2) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl) piperidinyl)piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyoctovej hydratáciou cez paládium na uhlí (10%).

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 382

Hodnota Rf: 0,32 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

- ii4 - (3) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl) piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloctovej hydratáciou cez paládium na uhli (10%).

Teplota topenia: 250 až 253 C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 366 Hodnota R j?: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

(4) Tetrahydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]piperazinooctovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl) piperidinyl) piperazin-1-y1]acetyl]piperazinooctovej hydratáciou cez paládium na uhlí (10%).

Teplota topenia: 130 až 135 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 367

Hodnota R j?: 0,065 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (5) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-1-yl]acetyl]amino]cyklohexánkarboxylovej •

Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny [4-trans[[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]acetyl]amino]cyklohexánkarboxylovej hydratáciou cez paládium na uhlí (10%).

Teplota topenia: 275 až 277 °C (rozptyl) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 366 (6) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)propiónovej

V t Λ>

- 115 Pripravuje sa z trihydrochloridu metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-3-(4piperidinyl)-propiónovej hydratáciou cez paládium na uhli. Teplota topenia: 247 až 249 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380 (7) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej hydratáciou cez hydroxid paladičitý na uhli.

Teplota topenia: 266 až 269 °C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 376 Hodnota Rj: 0,65 (reversed phase plate RP18; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli) (8) Dihydrochlorid etylesteru 1-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl ] karbonyl ] -[(piperidin-4-yl)-karbonyl]glycínu

Pripravuje sa z etylesteru N-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]-[(piperidin-4-yl)-karbonyl]glycínu a paládia na uhlí (10%) ako katalyzátora.

Teplota topenia: 295 až 296 °C (rozptyl) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 409

Hodnota R : 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (9) Pivaloyloxymetyléster kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-1-y1]karbonylamino]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z pivaloyloxymetylesteru kyseliny [4-[[4(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy] octovej hydratáciou cez hydroxid paladičitý na uhlí.

- Ϊί6 (10) (1-Etoxy)-karbonyloxyetylester kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovéj

Pripravuje sa z (1-etoxy)-karbonyloxyetylesteru kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej hydratáciou cez hydroxid paladičitý na uhli .

(11) Dihydrochlorid terc, butylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny [4-[[4-[4(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej hydratáciou cez paládium na uhli (10%) vo vode. Teplota topenia: 288 až 280 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 419

Hodnota Rf: 0,08 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (12) Dihydrochlorid etylesteru N-[4-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl) ]karbonyl]-fenyl]-β-alaninu

Pripravuje sa z dihydrochloridu etylesteru N-[4-[[4-(4(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbony1]fenyl]-β-alaninu hydratáciou cez paládium na uhli (10%).

Teplota topenia: 286 až 290 °C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 388 (13) Terc, butylester kyseliny N-[[2S-(4-(4-pipe.ridinyl)-piperazin-l-yl) ] -(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovéj

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny N-[[2S-(4-(4(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej hydratáciou cez paládium na uhli (10%).

- 117 - (14) Terc, butylester kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny [4-trans-[4(4-(1-benzyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyloxy ]octovej hydratáciou cez paládium na uhli (10%). Teplota topenia: 139 až 141 ’C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 424

(15) Trihydrochlorid N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl) ]karbonyl]-aminocyklohexyl]glycinu

Pripravuje sa z trihydrochloridu N-benzyl-N-[4-trans[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl)Jkarbonylaminocyklohexyl]glycinu hydratáciou cez paládium na uhli (10%).

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 368

Hodnota : 0,095 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25) (16) Terc.butylester kyseliny 3-[4-trans-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1)]karbonylamino]cyklohexy1]propiónovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny 3-[4-trans[[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)piperazin-l-yl)]karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej hydratáciou cez paládium na uhli (10%).

Hodnota Rf: 0,16 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,2) (17) Etylester kyseliny [4-[[4-(3-pyrolidinyl)-piperazin-lyl ]-karbonylamino]-fenoxy]-octovej

Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí chromatograficky cez silikagél.

- 118 Hmotnostné spektrum: M⁺ — 376

Hodnota Rf: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25) (18) Etylester kyseliny 4-[4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazinl-yl] -karbonyl] -piperidin-l-yl]maslovej

Roztok 0,65 g etylesteru kyseliny 4-[4-[[4-(1-benzylpiperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]piperidin-l-yl]maslovej v 40 ml etanolu sa hydratuje v prítomnosti 0,2 g paládia na aktívnom uhlí pri tlaku 50 psí pri izbovej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/ kone, amoniak (4:1:0,2).

Výťažok: 0,31 g (59% teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (19) Etylester kyseliny [4-[2-[[4-(piperidin-4-yl)piperazinl-yl] -karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]octovej

Pripravuje sa analogicky s príkladom 3 (17).

Teplota topenia: spekanie od 240 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota Rf: 0,39 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (20) Hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-[[4-[[4-(piperidín-

4-yl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidin-l-yl]karbonyl]propiónovej

Hydratácia prebieha v metanole za pridania mólekvivalentu 1 M kyseliny chlorovodíkovej. Zvyšok sa rozmieša s malým objemom etylesteru kyseliny octovej a metanolu a odsaje sa.

119

Teplota topenia: spekanie od 275 °C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 394

Hodnota Rj: 0,41 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2) (21) Metylester kyseliny [4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazín-

3-ón-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej (22) Etylester kyseliny [4-[[2-metyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-ón-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]-octovej

(23) Etylester kyseliny [4-[[2-metyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]-octovej (24) Metylester kyseliny [4-[[2-[[4-metoxy-fenyl]-metyl]-4(piperidin-4-yl)-piperazin-3-ón-l-yl]-karbonylamino]fenoxy]-octovej (25) Metylester kyseliny [4-[[4-(piperidin-4-yl)tetrahydrochinoxalin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]-octovej (26) Metylester kyseliny 4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-

2,5-dión-l-yl]-metylkarbonyl]-fenoxy]-octovej (27) Cyklohexylester kyseliny [4-[2-[[4-(pyrolidin-3-yl)piperazin-1-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]-octovej

Pripravuje sa analogicky s príkladom 3 (18).

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 434

Hodnota Rf: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =4:1:0,25) (28) Terc.butylester kyseliny [1-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin- 1-yl]-karbonyl]etyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl]octovej

120

Pripravuje sa analogicky s príkladom 3 (18).

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 438

Hodnota Rf: 0,27 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Príklad 4

Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny 3-[4-trans-[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-cyklohexyl]propiónovej

Cez suspenziu 300 mg (0,7 mmol) dihydrochloridu kyseliny 3-[4-trans-[[4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino] cyklohexyl]propiónovej v 20 ml cyklohexanolu sa pol hodiny vedie slabý prúd plynného chlorovodíka. Asi po 5 minútach sa roztok vyčíri. Nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote a potom sa ešte ohrieva dve hodiny na teplotu spätného toku. Po ochladení sa vyleje na éter a zrazenina sa odsaje. Výťažok: 240 mg (67,4 % teoretickej hodnoty)

Bod topenia: 324 až 326 °C Hmotnostné spektrum: M⁺ = 448 Hodnota Rf: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =2:1:0,25)

Analogicky s’príkladom 4 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Dihydrochlorid izobutylesteru kyseliny 3-[4-trans-[[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl ] propiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 3-[4-trans-[[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej a izobutanolu.

121

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 3-[4-trans[[4_(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej a izobutanolu.

Teplota topenia: > 315 ’C

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 422

Hodnota Rf: 0,47 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (2) Trihydrochlorid izobutylesteru kyseliny 3-[4-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino] piperidinopropiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 3-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino] piperidínopropiónovej a izobutanolu.

(3) Trihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny 3-[4-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino] piperidínopropiónovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 3-[4-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino] piperidínopropiónovej a cyklohexanolu.

(4) Trihydrochlorid izobutylesteru kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]piperidinooctovej.

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]-piperidínooctovej a izobutanolu.

(5) Trihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]piperidínooctovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]-piperidínooctovej a cyklohexanolu.

122 (6) Dihydrochlorid izopropylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej a izopropanolu.

Teplota topenia: 296 až 298 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 405

Hodnota R^: 0,38 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

(7) Dihydrochlorid izobutylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej a izobutanolu.

Teplota topenia: (M+H)⁺ = 419

Hodnota R^: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =2:1:0,25) (8) Dihydrochlorid neopentylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piper.azin-1 -yl] -karbonylamino] -fenoxy] octovej a neopentylalkoholu.

Teplota topenia: 250 až 252 “C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 433

Hodnota Rj?: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc, amoniak =2:1:0,25) (9) Dihydrochlorid cyklopentylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej a cyklopentanolu.

123 Teplota topenia: 298 až 300 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 431

Hodnota R j?: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2) (10) Dihydrochlorid cykloheptylesteru kyseliny [4-[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej a cykloheptanolu. Živica

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 459

Hodnota R^: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2) (11) Dihydrochlorid butylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej a 1butanolu.

Teplota topenia: 300 až 301 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 419

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (12) Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) piperazin-l-yl ]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej a cyklohexanolu.

Teplota topenia: 291 až 293 “C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 445

Hodnota R^: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

124 (13) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxyoctovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]octovej a etanolu.

Teplota topenia: 288 až 290 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 391

Hodnota Rf: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

(14) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]octovej a metanolu.

(15) Etylester kyseliny N-[[2S-(4-(4-piperidinyl-piperazin-

1-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu kyseliny N-[[2S-(4-(4piperidinyl)-pipérazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-

4-piperidinyloxyoctovej a etanolu.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 517

Hodnota Rf: 0,15 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =2:1:0,25) (16) Dihydrochlorid etylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej a etanolu.

125 (17) Dihydrochlorid izopropylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej a izopropanolu.

(18) Dihydrochlorid izobutylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4piperidinyl)piperazin-l-y1]karbonylaminocyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]octovej a izobutanolu.

Teplota topenia: 316 až 320 “C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 425

Hodnota R.£: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (19) Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [4-trans-[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy ]octovej

Pripravuje sa. z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej a cyklohexanolu.

Teplota topenia: 311 až 314 C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 451

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (20) Dihydrochlorid cyklopentylesteru kyseliny [4-trans-[4(4-piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy] octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4-(4

126 piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej a cyklopentanolu.

Teplota topenia: 309 až 311 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 437

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (21) Dihydrochlorid butylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylaminocyklohexyloxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-trans-[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej a 1-butanolu.

Príklad 5

Metylester N-terc.butyloxykarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl ]-β-alanínu

Zmes 4,2 g (0,0068 mol) surového metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl] ]-β-alanínu, 1,8 g (0,0068 mol) N-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl]piperazínu a 2,3 ml (0,0136 mol) Netyl-diizopropylamínu sa ohrieva 4 hodiny na 140 °C. Po ochladení sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu, organická fáza sa premyje roztokom uhličitanu sodného, vysuší a zredukuje sa. Zvyšok sa prečistí cez silikagélovú kolónu (eluent: metylénchlorid s 2,5%, 3%, 4% metanolu).

Výťažok: 1,3 g bezfarebnej peny (33,6 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 581

Hodnota : 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 5 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

127 (1) Metylester N-acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]β-alanínu

Pripravuje sa z metylesteru N-acetyl-N-[4-[1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl]]-β-alanínu (príprava je analogická s príkladom III) a N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl]piperidyl]-piperazínu.

Výťažok: 500 mg (9,1 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,52 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

(2) Metylester N-[[4-[4-(4-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-N-metyl-βalaninu

Pripravuje sa z metylesteru N-metyl-N-[4-[1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl]]-β-alanínu (príprava je analogická s príkladom III) a N-[4-(1-terc. butylkarbonyl)piperidinyl] -piperazínu.

(3) Metylester N-terc.butyloxykarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-glycínu

Pripravuje sa. ž metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N[4-[1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperidinyl]]glycínu (príprava je analogická s príkladom III) a N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl ] piperazínu a N-etyl-diizopropylamínu.

(4) Metylester N-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-N-mety1-glycínu

Pripravuje sa z metylesteru N-metyl-N-[4-[1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl]]-glycínu (príprava je analogická s príkladom III) a N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl ] -piperazínu a N-etyl-diizopropylamínu.

128

(5) Metylester N-acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]glycínu

Pripravuje sa z metylesteru N-acetyl-N-[4-[l-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl]]-glycínu (príprava je analogická s príkladom III), N-[4-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl ] -piperazínu a N-etyl-diizopropylamínu.

(6) Metylester kyseliny N-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidínyl)píperazin-l-yl]karbonyl]-4-(4-piperidinyl)]maslovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)maslovej a N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl]piperazínu.

Hodnota Rf: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (7) Etylester kyseliny N-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)propiónovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny N-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-3-(piperidin-4-yloxy)propiónovej (príprava je analogická s príkladom III) a N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]piperazínu. Olej.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (8) Etylester N-[[4-(4-(1-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]-piperidin-4-yl)-karbonyl]β-alanínu

Pripravuje sa z etylesteru N-[l-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl)karbonyl]-β-alanínu (príprava je analogická s príkladom III) a N-[-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl]-piperazínu.

Amorfná látka

129

Hodnota R_f: 0,39 (silikagél; metylénchlorid/metanol =9:1) (9) Metylester kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-1-y1)]karbonyl]fenoxy]octovej

Pripravuje sa reakciou 4-metyloxykarbonylmetyloxy-anilínu s p-nitro-fenylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti trietylamínu v metylesteri kyseliny 4-(4-nitrofenyloxykarbonylamino)-fenoxyoctovej a následnou reakciou tohto medziproduktu s N-(4-(1-benzyl-piperidinyl)]piperazínu v prítomnosti trietylamínu.

Výťažok: 1,2 g (37,3 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 466

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (10) Metylester kyseliny [N-[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl-piperazin-1-yl)]karbonyl]piperidin-4-karboxylovej

Pripravuje sa reakciou metylesteru kyseliny piperidin4-karboxylovej s p-nitro-fenylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti trietylamínu na metylester kyseliny N-(4nitrofenylkarbonyl)-piperidin-4-karboxylovej a následnou reakciou tohto medziproduktu s (4-(1-benzyl)piperidinyl)pipe-

Príklad 6

Metylester kyseliny [3-[4-trans-[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl]piperazin-1-yl]karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej

Do roztoku 2 g (0,0123 mol) N,N’-karbonyldiimidazolu a 1,2 g (0,0176 mol) imidazolu v 150 ml absolútneho dimetylformamidu sa za miešania a pri -5°C prikvapká roztok 2,5 g (0,0093 mol) metylesteru kyseliny 3-[4-trans-aminocyklohexyl]-propiónovej v 20 ml absolútneho dimetylformamidu a mie

130 ša sa ďalšiu hodinu pri -5 °C a potom 3 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa prikvapká roztok 3 g (0,0135 mol) N-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl)pipéridinyl]piperazinu v 20 ml absolútneho dimetylformamidu a nechá sa miešať cez noc pri izbovej teplote. Vo vákuu sa zredukuje dosucha a zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom eluentom je metylénchlorid s obsahom 2 % resp. 4 % metanolu.

Výťažok: 1,75 g (32,3 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 480

Hodnota R^: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 6 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Metylester kyseliny [4-[4-(4-(l-terc. butyloxykarbonyl)pipéridinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]piperidínooctovej

Pripravuje sa z N-[4-(l-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazinu, dihydrochloridu metylesteru kyseliny 4amino-piperidinooctovej, N,N’-karbonylimidazolu a imidazolu. Hodnota R^: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad 7

Metylester kyseliny [4-trans-[4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -pipéridinyl)-piperazin-l-yl]malonylamino]cyklohexylkarboxylovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[(4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)piperazin-l-yl]malónovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylkarboxylovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia, 1-hydroxy-lH-benzotriazolu a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Výťažok: 0,6 g (35,9 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 495

- 131 Hodnota R j?: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Analogicky s príkladom 7 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Etylester kyseliny 3-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]fenoxy]propiónovej

Pripravuje sa z hydrochloridu [4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]-piperazínu, kyseliny 4-[2-(etoxykarbonyletyl)-oxy]benzoovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XlIIa. Olej.

Hodnota R j?: 0,43 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (2) Etylester kyseliny 3-[3-[[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]fenoxy]propiónovej

Pripravuje sa z hydrochloridu [4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazínu, kyseliny 3-[2-(etoxykarbonyletyl)-oxy]benzoovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XIIla. Olej.

Hodnota Rj?: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (3) Metylester kyseliny N-4-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl)]karbonyletyl]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z hydrochloridu [4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl]-piperazínu, hydrochloridu kyseliny 3-[(4metoxykarbonylmetyl)piperidinyl]propiónovej, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotiazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia analogicky s príkladom XIIla.

Teplota topenia: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/- 132 kone, amoniak = 9:1:0,1) (4) Metylester kyseliny N-4-[[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbo' nyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl)Jmalonyl]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]-malónovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyloctovej, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia analogicky s príkladom XIIla. Olej.

Hodnota : 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (5) Metylester kyseliny N-4-[[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]etylénkarbonyl]piperidinyloctovej

Pripravuje sa z kyseliny 3-[4-[(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl) -piperazin-l-yl) ]propiónovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyloctovej, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia analogicky s príkladom XIIla.

Hodnota Rf: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1) (6) Metylester kyseliny [4-trans-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl).-piperazin-l-yl) ]oxalylamino]cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z kyseliny [4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)jšťaveľovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexánkarboxylovej, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia analogicky s príkladom XIIla. Hmotnostné spektrum: M⁺ = 480

Hodnota R_f: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

-.133 amoniak = 9:1:0,1) (7) Metylester kyseliny N-[[4-[4-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]oxalyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z kyseliny [4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl)]šťaveľovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyoctovej, trietylamínu a tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia analogicky s príkladom XIIla.

(8) Metylester kyseliny [4-[[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylmetyl]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z hydrochloridu [4-(1-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl) -piperazinu, kyseliny 4-metoxykarbonylmetyloxy-fenyloctovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XlIIa. Olej.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 475 (9) Metylester kyseliny N-[4-trans-[3-[4-(l-benzyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]propionyl]amino]cyklohexánkarboxylo-

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny 3-[4-[4-(1-benzyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]-propiónovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-trans-aminocyklohexylkarboxylovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia, 1-hydroxy-lH-benzotriazolu a N-metyl morfolínu analogicky s príkladom XIIla.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 471

Hodnota R.f: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

- 134 - (10) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]-octovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyoctovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XlIIa.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 472

Hodnota R^: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (11) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl) piperidinyl) -piperazin-l-yl]acetyl]-4-piperidinyloctovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]octovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyoctovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XlIIa.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 456

Hodnota Rf: 0,38 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (12) Tetrahydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[[4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-piperazinl-yl] octovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]-octovej, dihydrochloridu metylesteru kyseliny piperazínooctovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XlIIa.

- 135 - (13) Trihydrochlorid etylesteru kyseliny [4-trans-[4-(4-(1benzyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetylamino]cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]-octovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-trans-amino-cyklohexánkarboxylovej, tetrafluóroboritanu

2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XIIla.

(14) Trihydrochlorid metylesteru kyseliny N-[[4-(4-(1-benzyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl) -propiónovej

Pripravuje sa z kyseliny 4-[4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-l-yl]-octovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny

3-[4-piperidinyl)-propiónovej, tetrafluóroboritanu 2-(1Hbenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu analogicky s príkladom XIIla.

(15) Metylester [N-[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazín-

1-yl]karbonyl]-[(4-piperidin-4-yl)-karbonyl]-glycínu

Pripravuje sa reakciou kyseliny [N-[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl) -piperažin-l-yl]karbonyl]piperidín-4-karboxylovej, hydrochloridu metylesteru glycínu, tetrafluóroboritanu 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a 1-hydroxyΙΗ-benzotriazolu analogicky s príkladom XIIla.

(16) Etylester kyseliny 4-[4-[[4-(l-benzyl-piperidin-4-yl)piperazin-l-yl]-karbonyl]-piperidin-l-yl]-maslovej

Pripravuje sa z N-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazínu, kyseliny 1-(3-etoxykarbonyl-propyl)piperidin-4-yl-karboxylovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XlIIa.

- 13 '6 Hmotnostné spektrum: M⁺ = 484

Hodnota Rf: 0,21 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (17) Etylester kyseliny [4-[2-[[4-(l-benzyl-piperidin-4-yl)piperazin-l-yl]karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]-octovej

Pripravuje sa z N-(benzyl-piperidin-4-yl)-piperazinu,

4- [2- (karboxy)etyl] -1- [ (etoxykarbonyl)metyl]p.iperidínu, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylaminu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Reakčná zmes sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 0,5 N lúhom sodným a etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/ metanol/konc. amoniak (9:1:0,1).

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 484 Hodnota Rf: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

(18) Cyklohexylester kyseliny [4-[2-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]etyl]-piperidin-l-yl]-octovej

Pripravuje sa z N-[1-(terc.butyloxykarbonyl)piperidín4-yl-piperazínu, 4-[2-(karboxy)-etyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-piperidínu, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylaminu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Reakčný roztok sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 0,5 N lúhom sodným a etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/ metanol/konc. amoniak (9:1:0,1).

- 137

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 548

Hodnota Rf: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (19) Metylester kyseliny [trans-4-[[-4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-cyklohexylkarbonylamino]-octovej

Pripravuje sa z kyseliny trans-4-[[-4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-cyklohexánkarboxylovej, hydrochloridu metylesteru glycínu, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Reakčný roztok sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 0,5 N lúhom sodným a etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Surový produkt sa ďalej spracováva. Hmotnostné spektrum: M⁺ = 494 Hodnota Rj?: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

(20) Metylester kyseliny 3-[[4-[[4-(l-benzylpiperidin-4-yl)piperazin-l-yl]-karbonyl]-piperidin-l-yl]-karbonyl]propiónovej

Pripravuje sa z trihydrochloridu 1-(4-benzyl-piperidín1-yl)-4-(piperidin-4-yl)-piperazínu, monometylesteru kyseliny jantárovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylf ormamide analogicky s príkladom XlIIa.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 484 Hodnota Rf: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak 9:1:0,1) (21) Cyklohexylester kyseliny [4-[2-[[4-(l-metyl-piperidín-

4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]octovej

138

Pripravuje sa z N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-piperazínu, 4-[2-(karboxy)-etyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)metylJpiperidínu, tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XlIIa. Zvyšok sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/ metanol/konc. amoniak (9:1:0,1). Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 462

Hodnota Rj?: 0,14 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

(22) Cyklohexylester kyseliny [4-[2-[[4-(1-benzyl-piperidín-

4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]octovej

Pripravuje sa z N-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazínu, 4-[2-(karboxy)etyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)-metyl]piperidínu, tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XlIIa. Zvyšok sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (16:1:0,1).

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 538

Hodnota : 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (23) Cyklohexylester kyseliny [4-[2-[[4-(1-benzyl-pyrolidín-

3-yl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]octovej

Pripravuje sa z N-(l-benzyl-pyrolidin-3-yl)-piperazínu,

4-[2-(karboxy)etyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-piperidínu, tetrafluóroboritanu 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XlIIa. Zvyšok sa cez silikagél chromatograf icky oddelí eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (16:1:0,1)

- 139 -

Hmotnostné spektrum: M⁺ - 524

Hodnota Rf: 0,39 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (24) Metylester kyseliny [4-[[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-metyloxy]piperidin-l-yl]octovej

Pripravuje sa z N-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin4-yl]-piperazínu, metylesteru kyseliny [4-(karboxymetyloxy)1-piperidyl]octovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Zvyšok sa chromatograf icky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (16:1:0,1).

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 482

Hodnota Rf: 0,51 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (25) Terc.butylester kyseliny N-[[trans-4-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl] -cyklohexyl]-metyl]-N-fenylsulfonyl)-aminooctovej

Pripravuje sa z N-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl]-piperazínu, kyseliny trans-4-[N-(terc.butyloxykarbonylmetyl)-N-(fenylsulfonyl)-aminonetyl]-cyklohexánkarboxylovej, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dímetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Zvyšok sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (20:1:0,1).

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 663. Hodnota Rj: 0,26 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 20:1:0,1) (26) Metylester kyseliny a-[trans-4-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]cyklohexylkarbonylamino]-a-(fenylmetyl)-octovej

- 140 -

Pripravuje sa z kyseliny trans-4-[[-4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]piperazin-l-yl]karbonyl]cyklohexánkarboxylovej, metylesteru D, L-fenylalaninu, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Reakčný roztok sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 0,5 N lúhom sodným a etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom kuchynskej soli, vysuší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Surový produkt sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1).

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 584 Hodnota Rf: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (27) Terc.butylester kyseliny [1-[2-[[4-(1-benzylpiperidín-

4-yl)piperazin-l-yl]karbonyl]etyl]-4-hydroxypiperidín4-yl]-octovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny [l-(2-karboxy-etyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-octovej, N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-piperazínu, tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónia a trietylamínu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Surový produkt sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1). Hmotnostné spektrum: M⁴⁷. = 528

Hodnota R : 0,27 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (28) Kyselina a-(aminokarbonylmetyl)-a-[trans-4-[[4-[1(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-lyl ]-karbonyl]-cyklohexylkarbonylamino]-octová

Pripravuje sa z kyseliny trans-4-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-cyklohe- 14i

xánkarboxylovej, in situ silylovaného D,L-asparaginu (pripraveného reakciou hydrátu D,L-asparaginu so 4,5 ekvivalentmi trimetylsilylchloridu a 5 ekvivalentmi N-metyl-morfolinu v dimetylformamide), tetrafluóroboritanu 2-(lH-benzotriazoll_yl)_1,1,3,3-tetrametylurónia a N-metyl-morfolinu v suchom dimetylformamide analogicky s príkladom XIIla. Surový produkt sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (4:1:0,2). Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 538

Hodnota Rj?: 0,17 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Príklad 8

Metylester kyseliny 3-[4-[4-[4-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl]-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-piperidinopropiónovej

K roztoku 4,3 g (0,011 mol) 4-[4-[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl]-piperazino]karbonylamino]piperidínu v 100 ml metanolu sa za miešania a pri izbovej teplote pridá 1 g (0,011 mol) metylesteru kyseliny akrylovej (1 ml) a nechá sa stáť 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa cez silikagél chromatograf icky vyčistí (eluent: metylénchlorid/metanol/ kone, amoniak = 9:0,5:0,05).

Výťažok: 2,5 g (47,8 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 481

Hodnota Rf: 0,37 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Analogicky s príkladom 8 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Etylester [N-[3-[[4-(4-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]fenyl]-β-alanínu

- 142 Pripravuje sa z 3-[[4-(4-(l-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonyl]-anilínu, etylesteru kyseliny akrylovej a tritonu B. Olej.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (2) Dihydrochlorid etylesteru N-[4-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl)karbonyl]-fenyl]-β-alanínu

Pripravuje sa z 4-[[4-(4-(l-benzyl)piperidinylpiperazín1-yl)karbonyl]anilínu a etylesteru kyseliny akrylovej a tritonu B.

Amorfná tuhá látka

Hodnota Rf: 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 9

Metylester kyseliny [4-[4-[4-(l-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl ]-piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyoctovej

Roztok 1,3 g (0,0048 mol) a-bróm-4-metoxykarbonylmetyloxyacetofenónu, 1,3 g (0,0048 mol) N-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl ] piperazínu a 0,62 g (0,0048 mol) N-etyldiizopropylamínu (0,82 ml) v 50 ml metylénchloridu sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote. Potom sa vo vákuu zredukuje dosucha a zostávajúci zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Zlúčené organické extrakty sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zostávajúci zvyšok sa chromatograficky vyčistí cez silikagélovú kolónu (eluent: metylénchlorid s obsahom 3% metanolu). Eluáty obsahujúce látku sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve metanolu, tento roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 6 a odparí sa. Zvyšok sa rozmieša s acetónom, odsaje a vysuší sa.

Výťažok: 350 mg bezfarebnej tuhej látky (15,3 % teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 475

- 143 Hodnota Rf: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 9 môže byť pripravená nasledovná zlúčenina:

(1) Kyselina [4-[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenyloctová

Pripravuje sa z N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl) -piperazínu a metylesteru kyseliny 4-(a-bróm-acetyl)-fenyloctovej.

Príklad 10

Metylester kyseliny [3-[4-[4-(1-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl ]-piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyoctovej

K roztoku 1,8 g (0,011 mol) 1,1’-karbonyldi-(1,2,4-triazolu) v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu, ktorý je vychladený na -5 °C, sa za miešania prikvapká roztok 2 g (0,011 mol) 3-metoxykarbonylmetyloxy-anilínu v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Mieša sa ďalšiu polhodinu pri -5 °C a potom jednu hodinu pri izbovej teplote, a potom sa zmieša s roztokom 2,95 g (0,011 mol) N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl ] -piperazínu v 20 ml tetrahydrofuránu a potom sa 2,5 hodiny ohrieva na teplotu spätného toku. Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa vo vákuu zredukuje a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší a zredukuje. Získaný zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid s obsahom 2,5% metanolu.

Výťažok: 1,8 g (34,2% teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 476

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 10 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

- Í44 (1) Metylester kyseliny [3-[4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenylpropiónovej

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru kyseliny

3-[4-aminofenyl]propiónovej, N-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl]-piperazínu, N-etyl-diizopropylaminu a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu).

(2) Terc.butylester kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]octovej

Pripravuje sa z N-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazínu,

4-terc.butyloxykarbonylmetyloxyanilinu, 1,1-karbonyldi-(1,2, 4-triazolu) a trietylamínu.

Teplota topenia: 295 až 298 °C (rozptyl)

Hodnota Rj: 0,43 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (3) Dimetylester kyseliny [3,4-[[4-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)karbonylamino]fenyléndioxy]-dioctovej

Pripravuje sa z hydrochloridu dimetylesteru kyseliny 4-amino-l,2-fenyléndioxydioctovej, N-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl) piperidinyl ] piperazínu, N-etyl-diizopropylamínu a 1,1karbonyldi-(1,2,4-triazolu).

Olej

Hodnota Rf: 0,38 (silikagél; metylénchlorid/metanol =9:1) (4) Etylester kyseliny 3-[4-[[4-(1-terč.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl)karbonylamino]-fenoxy]-propiónovej

Pripravuje sa z hydrochloridu etylesteru kyseliny 3-(4aminofenoxy)propiónovej, N-[4-(l-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl ] -piperazínu, trietylamínu a 1,1-karbonyldi-(1,2,4triazolu).

145

Teplota topenia: 86 až 88 °C

Hodnota : 0,35 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (5) Etylester kyseliny 4-[[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-l-yl)karbonylamino]fenyloctovej

Pripravuje sa z N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl ] -piperazínu , hydrochloridu etylesteru kyseliny 4-amino-fenyloctovej, trietylamínu a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu).

(6) Metylester kyseliny [4-trans-[4-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)karbonylaminocyklohexyl]-octovej

Pripravuje sa z hydrochloridu metylesteru kyseliny trans-4-amino-cyklohexyloctovej , N- [4-(1-te.rc. butyloxykarbonyl) -piperidinyl]-piperazínu, trietylamínu a 1,1-karbonyldi- (1 , 2 ,4-triazolu).

(7) Terc.butylester kyseliny [4-trans-[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl)karbonylaminocyklohexyloxy]-octovej

Pripravuje sa z terc.butylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexyloctovej, dihydrochloridu 4-(l-benzyl)piperidinyl]piperazínu, N-etyl-diizopropylamínu a 1,1-karbonyldi-(1,2,4triazolu).

Teplota topenia: 110 až 120 °C

Hodnota Rf: 0,15 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1) (8) Metylester kyseliny N-[[4-(4-(1-terc. butyloxykarbonyl)piperidinyl]-piperazin-l-yl]karbonyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z hydrochloridu N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl] -piperazínu, hydrochloridu metylesteru

146 kyseliny 4-piperidinyloxyoctovej, trietylamínu a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu).

(9) Metylester N-[4-[4-(4-(1-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl ]-piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]-glycínu

Pripravuje sa z hydrochloridu N-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl] -piperazínu, metylesteru Ν-4-aminofenylglycínu, trietylamínu a 1,1-karbonyldi-(1,2,4- triazolu).

(10) Terc, butylester kyseliny [4-[[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonyl]-aminometyl]-piperidin-l-yl]-octovej

Teplota topenia: 131 až 133 C

Hodnota Rf: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (11) Etylester kyseliny 1-[2-[[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-etyl]piperidin-4-karboxylovéj

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 496

Hodnota Rf: 0,32 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 11

Dihydrochlorid (R)-sek.butylesteru kyseliny [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]-octovej

Suspenzia 0,5 g (13 mmol) dihydrochloridu kyseliny [4[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl-amino]-fenoxy]octovej a 10 ml tionylchloridu sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote a potom ďalšie 2 hodiny sa ohrieva na teplotu spätného toku. Nadbytočný tionylchlorid sa potom za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa suspenduje v 40 ml metylén- 147 -·

chloridu. Pridá sa 1 ml (R)-bután-2-olu a ohrieva sa 6 hodín na teplotu spätného toku. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozmieša v acetóne a odsaje sa. Takto získaná tuhá látka sa chromatograficky čistí cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid/metanol/konc. amoniak 2:1:0,25. Tuhá látka získaná po odparení sa rozpustí v metylénchloride, éterickou kyselinou chlorovodíkovou sa prekonvertuje na dihydrochlorid a po opätovnom odparení sa rozmieša s éterom.

Výťažok: 120 mg (21 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 294 až 296 °C (rozptyl) Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 419 Hodnota : 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

Analogicky s príkladom 11 sa pripravuje nasledovná zlúčenina :

(1) Dihydrochlorid (S)-sek.butylesteru kyseliny [4-[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej

Pripravuje sa z dihydrochloridu kyseliny [4-[[4-(4piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonyl-amino]-fenoxy]octovej, tionylchloridu a (S)-bután-2-olu.

Amorfná tuhá látka

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 419

Hodnota R^: 0,40 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

Príklad 12

Dihydrochlorid kyseliny 4-[ 2-[4-(4-piperidínyl)-piperazín1-yl]-1-hydroxyetyl]-fenoxyoctovej

K roztoku 100 mg (0,22 mmol) trihydrochloridu kyseliny 4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-acetyl]-fenoxy-octovej v 10 ml metanolu sa pridá 8,5 mg (0,22 mmol) hydridu

148 sodno-boritého a nechá sa cez noc miešať. Potom sa pridajú 2 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha. Rozdelí sa medzi nasýtený roztok chloridu sodného a ester kyseliny octovej a organická fáza sa po vysušení nad síranom sodným zredukuje dosucha. Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 364

Príklad 13

Metylester kyseliny [4-trans-[2S-(4-4-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl]propionylamino]cyklohexánkarboxylovej

K roztoku 0,7 g (0,0026 mol) metylesteru kyseliny 4trans-[2S-(4-piperazinyl)propionylamino]cyklohexánkarboxylovej, 0,53 g (0,0026 mmol) N-terc.butyloxykarbonyl-piperazín4-ónu a 0,9 ml (0,0029 mol) izopropylátu titaničitého v 20 ml absolútneho etanolu sa pridá za miešania a pri izbovej teplote 0,3 g hydridu sodno-kyanoboritého a ďalej sa cez noc mieša. Potom sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha, a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a ester kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší a zredukuje a zvyšok sa chromatograficky vyčistí cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid s obsahom 2 % resp. 4 % metanolu.

Výťažok: 0,73 g (58 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rfi 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s príkladom 13 môžu byť pripravené nasledovné zlúčeniny:

(1) Metylester kyseliny [4-trans-[2S-(4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionylamino]cyklohexánkarboxylovej

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny 4-trans-[2S-(4-piperazinyl)-(3-(4-metoxyfenyl))-propionylamino]cyklohexánkarboxylovej a N-terc.butyloxykarbonyl-piperidin-4-ónu.

149 Hodnota Rf: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1) (2) Metylester kyseliny N-[[2S-(4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -pipéridinyl)-piperazin-l-yl)]-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovéj

Pripravuje sa z metylesteru kyseliny N-[2S-(4-piperazinyl)propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej a N-terc.butyloxykarbonyl -pi per i d in- 4- ónu .

(3) Etylester kyseliny N-[[2S-(4-(4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -pipéridinyl)-piperazin-l-yl)]-(3-(4-metoxyfenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej

Pripravuje sa z etylesteru kyseliny N-[2S-(4-piperazinyl)-(3-(4-metoxyfenyl))-propionyl]-4-piperidinyloxyoctovej a N-terc.butyloxykarbonyl-piperidin-4-ónu.

Hodnota Rj: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 14

Metylester kyseliny [4-[[4-(4-(l-terc. butyloxykarbonyl)pipéridinyl)piperazin-l-yl)]-2-etyl]-fenoxy]octovej

Roztok obsahujúci ekvimolárne množstvá [4-(l-terc.butyloxykarbonyl) -pipéridinyl ] -piperazinu a 2-(4-metoxykarbonylmetyloxyfenyl)-etyljodídu a 2 ekvivalenty N-etyl-diizopropylamínu v dimetylformamide sa nechá stáť 1 deň pri izbovej teplote. Potom sa roztok za zníženého tlaku zredukuje dosucha a zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 461

Hodnota R^: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

150

Príklad 15

N-benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-terc. butyloxykarbonyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl)]-karbonylaminocyklohexyl]-glycín

Roztok 21 g (4,2 mmol) N-[4-trans-[4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]karbonylaminocyklohexyl ] benzylamínu a 0,8 g (8,4 mmol) hydrátu kyseliny glyoxylovej v 100 ml metanolu sa cez 0,4 g Raneyovho niklu dôkladne hydratuje pri 50°C a tlaku vodíka 50 345 kPa (50 psi). Po odsatí katalyzátora sa za zníženého tlaku zredukuje dosucha. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid/ metanol/konc. amoniak 9:1:0,1.

Výťažok: 450 mg (20,4% teoretickej hodnoty)

Hodnota R j?: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Príklad 16

Metylester N-[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinylpiperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]sarkozinu

Pripravuje sa z metylesteru N-[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylaminofenyl]glycínu, paraformaldehydu a hydridu sodno-kyanoboritého analogicky s príkladom Vila.

Analogicky s príkladom 16 môže byť pripravená nasledovná zlúčenina:

(1) Metylester N-benzyl-N-[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]karbonylaminofenyl]glycínu

Pripravuje sa z metylesteru N-[4-[4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -piperidinyl)-piperazin-l-yl)]-karbonylaminofenyl]- 151 glycínu, benzaldehydu a hydridu sodno-kyanoboritého analogicky s príkladom Vila.

Príklad 17

Kyselina [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]fenoxy]-octová

g (0,0553 mol) benzylesteru kyseliny [4-[[4-(1-benzyl)piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]-octovej sa rozpustí v 300 ml metanolu a hydratuje sa vodíkom v prítomnosti 6 g paládia/uhlia (10%) pri izbovej teplote a 5.10^ Pa. Po prijatí 1 mol vodíka sa priebeh hydratácie preruší, aby sa mohlo pridať 810 ml vody. Potom hydratácia pokračuje asi 1,5 hodiny, kým sa neprijme teoretické množstvo vodíka. Potom sa katalyzátor odsaje a filtrát sa vo vákuu zredukuje dosucha. Zvyšok sa suspenduje v acetóne (asi 500 ml) a odsaje sa. Produkt sa suspenduje v 300 ml metanolu, krátko sa povarí a potom sa za horúca odsaje. Získa sa 19,5 g (97,3%) žiadaného produktu, ktorý sa suší 15 hodín pri 90 “C vo vákuu, aby sa uvoľnili zbytky rozpúšťadla.

Teplota topenia: 313 až 315 °C (rozptyl) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 362

Príklad 18

Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 3-[4-[-(4-(1-benzyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylpiperidinyl]propiónovej

Roztok 0,7 g (0,0018 mol) hydrochloridu metylesteru kyseliny 3-[4-[4-(4-pyridylpiperazin-l-yl]karbonylpiperidinyl] propiónovej, 0,21 ml (0,0018 mol) benzylbromidu a 0,3 ml N-etyl-diizopropylamínu v 30 ml acetonitrilu sa ohrieva 2 hodiny na teplotu spätného toku. Roztok sa vo vákuu zredukuje dosucha a zvyšok sa rozpustí v 30 ml metanolu. Roztok sa zmieša s 1 g hydridu sodno-boritého a mieša sa 48 hodín pri izbovej teplote. Potom sa opäť pridá 0,6 g hydridu

- 152 sodno-boritého a mieša sa cez noc. Zredukuje sa vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Esterická fáza sa oddelí, vysuší a zredukuje. Zostávajúci zvyšok sa vyčistí cez silikagélovú kolónu, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid s obsahom 5% metanolu. Po odparení eluátov sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v metanole a okyslí sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Po odparení ostane bezfarebná pena.

Výťažok: 0,3 g (36,6% teoretickej hodnoty)

1.

Hmotnostné spektrum: M = 456

Hodnota : 0,37 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad 19

Pivaloyloxymetylester kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl)piperidinyl) -piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej

Zmes ekvimolárnych zložiek kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl) piperidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octovej, chlómetylesteru kyseliny pivalínovej, jodidu draselného a uhličitanu draselného sa v dimetylformamide mieša 2 dni pri izbovej teplote. Potom sa vyleje do vody a extrahuje sa kyselinou octovou. Zlúčené organické fázy sa vysušia a vo vákuu sa zredukujú dosucha. Zostávajúci zvyšok sa cez silikagél chromatograficky vyčistí.

Analogicky s príkladom 19 môže byť pripravená nasledovná zlúčenina:

(1) (1-Etoxy)-karbonyloxyetylester kyseliny [4-[[4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]fenoxy]-octovej

Pripravuje sa z kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl) pipe.razin-1 -yl ] kar bony lamino] f enoxy ] octovej a uhličitanu l-chlóretyl-etylnatého.

- 153 Príklad 20

Terc, butylester kyseliny 3-[4-trans-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl) -piperazin-l-yl]-karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej

Do suspenzie 0,45 g (1 mmol) kyseliny 3-[4-trans-[[4-(4(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]cyklohexyl]propiónovej v 6 ml toluolu sa za miešania pri 80 °C prikvapká 0,8 g (4 mmol) N,N-dimetylformamid-di-terc.butylacetálu a ohrieva sa ďalšiu hodinu na 80 °C. Potom sa opäť pridá 0,8 ml N,N-dimetylformamid-di-terc.butylacetálu a ďalšiu hodinu sa ohrieva na 80°C. Za zníženého tlaku sa zredukuje dosucha a zostávajúca tuhá látka sa vyčistí chromatograf icky cez silikagél, pričom ako eluent sa použije metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 95:5:0,5.

Výťažok: 0,5 g (49,5% teoretickej hodnoty) Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 21

Benzylester kyseliny [4-[[4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-karbonylamino]fenoxy]octovej

57,4 g (0,172 mol) 1-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazínu x 2 HC1 sa pridá do 500 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a potom sa extrahuje 5 x po 200 ml metylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zredukujú sa. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml dioxánu a za silného miešania pri izbovej teplote sa prikvapká k roztoku 44 g (0,155 mol) benzylesteru kyseliny 2-(4-izokyanátofenoxy)-octovej v 2000 ml dioxánu. Po ukončení pridávania sa reakčný roztok mieša ešte 3 hodiny pri 60°C (teplota olejového kúpeľa) a potom cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje a zvyšok sa rozmieša s éterom. Nerozpustený materiál sa odsaje a vysuší.

154

Výťažok: 72,0 g (85,4% teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 542

Analogicky s príkladom 21 môže byť pripravená nasledovná zlúčenina:

(1) Etylester kyseliny [4-[[4-(l-benzyl-3-pyrolidinyl)-piperazin-l-yl] -karbonylamino]-fenoxy]-octovej

Namiesto benzylesteru kyseliny 2-(4-izokyanáto-fenoxy)octovej sa použije zodpovedajúci etylester. Surový produkt sa oddelí chromatograficky cez silikagél.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 467

Hodnota Rf: 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 9:1:0,1)

Príklad 22

Kyselina [4-[[4-(l-benzyl-3-pyrolidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino] -fenoxy]-octová

K emulzii 300 mg etylesteru kyseliny [4-[[4-(1-benzyl-

3-pyrolidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]-octovej v 10 ml tetrahydrofuránu a 2,5 ml IM lúhu sodného sa pridá toľko metanolu, äby vznikol číry roztok. Mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote, pridá sa 2,5 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa rozmieša so zmesou bezvodého etanolu/metylénchloridu a odfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší.

Výťažok: 280 mg (99 % teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 439 Hodnota Rf: 0,18 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =4:1:0,25)

Analogicky s príkladom 22 sa získajú nasledovné zlúče niny :

- Í55 (1) Kyselina [4-[[4-(3-pyrolidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]-octová

Zvyšok sa rozmieša v zmesi bezvodého metanolu/metylénchloridu.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 349

Hodnota R : 0,11 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25) (2) Kyselina [4-[[4-(l-metyl-3-pyrolidinyl)piperazin-l-yl]karbonylamino]-fenoxy]-octová

Zvyšok sa rozmieša v zmesi bezvodého metanolu/metylénchloridu.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 363

Hodnota R^: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25 (3) Kyselina [4-[2-[[4-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin- l-yl] -karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]-octová

Reakčná zmes sa okysli 1 M kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa chromatograficky cez silikagél oddelí eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (4:1:0,25).

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 456

Hodnota Rf: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =4:1:0,25) (4) Kyselina [4-[2-[[4-(l-metyl-piperidin-4-yl)piperazín-1yl]-karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]-octová

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 381

Hodnota : 0,31 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

- 156 - (5) Kyselina [4-[2-[[4-(l-benzyl-pyrolidin-3-yl)-piperazinl-yl ] karbonyl]-etyl]-piperidin-1-y1]-octová

Reakčná zmes sa éterom vyextrahuje a vodná fáza sa odparí. Zvyšok sa rozmieša v absolútnom etanole/metylénchloride, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa zredukuje. Zvyšok sa rozmieša s éterom a odsaje sa.

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 442

Hodnota R^: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

(6) Kyselina [4-[2-[[4-(pyrolidin-3-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl ]-etyl]-piperidín-1-yl]-octová

Reakčný roztok sa vyextrahuje éterom a vodná fáza sa odparí. Zvyšok sa rozmieša so zmesou absolútny etanol/ metylénchlorid, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa zredukuje. Zvyšok sa rozmieša s éterom a odsaje sa.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 353

Hodnota Rj?: 0,12 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

(7) Kyselina [4-[2-[[4-(l-metyl-pyrolidin-3-yl)-piperazin-1yl]karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]-octová

Reakčná zmes sa zriedi vodou, vyextrahuje sa éterom a vodná fáza sa odparí. Zvyšok sa rozmieša so zmesou absolútny etanol/metylénchlorid a odsaje sa.

Hmotnostné spektrum: M⁺= 366. Hodnota R^: 0,12 (silikagél;

metylénchlorid/metanol/konc. amoniak =4:1:0,25) (8) Kyselina [4-[[[-piperidin-4-yl)piperazin-l-yl]karbonyl]metyloxy]-piperidin-l-yl]-octová

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 369

Hodnota R^: 0,12 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,25)

- 157 Príklad 23

Etylester kyseliny [4-[[4-(l-metyl-3-pyrolidinyl)-piperazinl-yl] -karbonylamino]-fenoxy]-octovej

K suspenzii 700 mg etylesteru kyseliny[4-[[4-(3-pyrolidinyl-piperazin-l-yl]-karbonylamino]-fenoxy]-octovej v 30 ml etanolu sa pridá 320 mg 37%-ného formalínu a 270 mg hydridu sodno-kyanoboritého. Éterickou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí a mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatograficky oddelí cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (9:1:0,1).

Výťažok: 250 mg (34% teoretickej hodnoty) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 390

Hodnota R^: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Analogicky s príkladom 23 na:

sa získa nasledovná zlúčení- (1) Cyklohexylester kyseliny [4-[2-[[4-(l-metylpyrolidín-

3-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]octovej

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 448

Hodnota Rf: 0,26 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak =9:1:0,1)

Príklad 24

Kyselina 3-[[4-[[4- (l-benzyl-piperidin-4-yl)piperazin-l-yl]karbonyl]-piperidin-l-yl]-karbonyl]-propiónová

Roztok 120 mg etylesteru kyseliny 3-[[4-[[4-(l-benzylpiperidin-4-yl)piperazin-l-yl]-karbonyl]-piperidin-l-yl]karbonyl ]propiónovej a 42 mg hydrátu hydroxidu lítneho v zmesi

158 ml tetrahydrofuránu a 5 ml vody sa 4 hodiny mieša pri izbovej teplote. Zneutralizuje sa IN kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa oddelí chromatograficky cez silikagél eluentom v zložení metylénchlorid/metanol/konc. amoniak (4:1:0,2).

Výťažok: 70 mg (52% teoretickej hodnoty)

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 471

Hodnota Rf: 0,23 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,2)

Analogicky s príkladom 24 sa získajú nasledovné zlúče-

(1) Trihydrochlorid kyseliny [4-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl] -karbonyl]-etyl]-piperidin-l-yl]-octovej

Reakčný roztok sa okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa niekoľkokrát rozmieša s acetónom a vysuší sa.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 367

Hodnota Rf: 0,06 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2)

(2) Trihydrochlorid kyseliny 4-[4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl] -karbonyl]-piperidin-l-yl]-maslovej

Reakčná zmes sa okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa niekoľkokrát rozmieša s acetónom a vysuší sa.

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 367

Hodnota Rf: 0,46 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 1:3:0,2) (3) Kyselina [trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-cyklohexylkarbonylamino]-octová

Teplota topenia: 260 až 270 °C (spekanie)

159

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 380

Hodnota Rf: 0,08 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2) (4) Kyselina 3-[[4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-piperidin-l-yl]-karbonyl]-propiónová

Hmotnostné spektrum: (M+H)⁺ = 381

Hodnota R^: 0,05 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 3:1:0,2)

(5) Kyselina 1-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]karbonylamino] -etyl]-piperidin-4-karboxylová

Teplota topenia: 239 až 244 °C (rozptyl)

Hmotnostné spektrum: M⁺ = 367

Hodnota R^: 0,33 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 2:1:0,2)

Príklad 25

Suchá ampulka s 2,5 mg účinnej látky v 1 ml

Zloženie:

Účinná látka	2,5	mg
Manitol	50,0	mg
Voda pre injekciu	ad 1,0	ml

Príprava:

Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po rozplnení sa zmrazením vysuší. Pred použitím sa rozpusti vo vode pre injekciu.

160

Príklad 26

Suchá ampulka s 35 mg účinnej látky v ml

Zloženie:

Účinná látka

Manitol

Voda pre injekciu

35,0

100,0 ad 2,0 mg mg ml

Príprava:

Účinná látka a manitol sa ní sa vysuší zmrazením, pre injekciu.

Pred rozpustí vo vode. Po rozplnepoužitím sa rozpustí vo vode

Príklad 27

Tabletka s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka (2) Mliečny cukor (3) Kukuričný škrob (4) Polyvinylpyrolidón

50,0 mg

98,0 mg

50,0 mg

15,0 mg (5) Stearan horečnatý

2,0 mg

215,0 mg

Príprava:

(1), (2) a (3) sa zmiešajú a vodným roztokom zložky (4) sa granulujú. K vysušenému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa lisujú tabletky obojstranne ploché s fazetou na oboch stranách a deliacim zárezom na jednej strane. Priemer tabletiek: 9 mm.

- 16í Príklad 28

Tabletka s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka (2) Mliečny cukor (3) Kukuričný škrob (4) Polyvinylpyrolidón (5) Stearan horečnatý

350,0 mg

136,0 mg

80,0 mg

30,0 mg

4,0 mg

600,0 mg

Príprava:

(1), (2) a (3) sa zmiešajú a vodným roztokom zložky (4) sa granulujú. K vysušenému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa lisujú tabletky obojstranne ploché s fazetou na oboch stranách a deliacim zárezom na jednej strane. Priemer tabletiek: 12 mm.

Príklad 29

Kapsuly s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka (2) Kukuričný škrob sušený (3) Mliečny cukor pulverizovaný

50,0 mg

58,0 mg

50,0 mg (4) Stearan horečnatý

2,0 mg

160,0 mg

- 162 -

Príprava:

(1) sa rozmieša s (3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridá k zmesi pozostávajúcej z (2) a (4)

Táto prášková zmes sa rozplní na plniacom zariadení do kapsúl z tvrdej želatíny, veľkosť 3.

Príklad 30

Kapsuly s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka 350,0mg (2) Kukuričný škrob sušený 46,0mg (3) Mliečny cukor pulverizovaný 30,0mg (4) Stearan horečnatý 4,0mg

430,0 mg

Príprava:

(1) sa rozmieša s (3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridá k zmesi pozostávajúcej z (2) a (4).

Táto prášková zmes sa rozplní na plniacom zariadení do kapsúl z tvrdej želatíny, veľkosť 0.

Claims (12)

1. Piperazlnové deriváty všeobecného vzorca (I) v ktorom

R^a predstavuje 3-pyrolidinylovú, 3-piperidinylovú, 4-piperidinylovú, 3-hexametyléniminylovú alebo 4-hexametyléniminylovú skupinu, pričom vodíkový atóm horeuvedených alkylénimino-prstencov môže byť substituovaný C-^^-alkylovou alebo aryl-C-_L_2-alkylovou skupinou, v ktorých alkylová časť môže byť substituovaná karboxy, C-^^-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, N-C-^^-alkylaminokarbonylovou, N,N-di-(0^_βalkyl)-aminokarbonylovou, vinylovou alebo etinylovou skupinou, alebo tiež, pokiaľ horeuvedené substituenty nie sú pripojené k ot-uhlíkovému atómu susediacemu s dusíkovým atómom, môže byť substiutovaný hydroxy, C-^ ^-alkoxy, amino, Cj ^-alkylamino alebo di-(C^_2-alkyl)aminoskupinou, alebo môže byť nahradený zvyškom odštiepitelným in vivo,

R b a R^c, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodíkové atómy, C^_5-alkylovú, arylovú alebo aryl-C^g-alkylovú skupinu, alebo

R b a R^c spolu s medzi nimi ležiacim etylénovým mostíkom predstavujú o-fenylénovú skupinu, pričom zase v 1,4-piperazinylénovej skupine horeuvedeného všeobecného vzorca I jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené karbonylovou skupinou,

Y¹ predstavuje -A^-, -CO-, -CO-CO-, -A^-CO-, -CO-A^·-,

-S0²-A²-, -A²-SO²-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR¹-CO-, -C0-NR¹-A²-,

164

-CO-NR¹-A²-C0-, -C0-A²-NR¹-C0, -CO-A²-O- alebo -CO-A²-NR¹skupinu, v ktorých

R¹ predstavuje vodíkový atóm, alkylovú, arylovú alebo aryl-C₁_₃-alkylovú skupinu,

A¹ predstavuje v danom prípade n-C-_L_5~alkylénovú skupinu substituovanú C₃_5-alkylovou, cyklohexyl-C-_L_₃ -alkylovou, arylovou alebo aryl-C-^_₃~alkylovou skupinou alebo tiež R¹!) skupinou, pokiaľ táto nie je v α-polohe voči dusíkovému atómu, a n

A^2, predstavuje v danom prípade n-C^_4-alkylénovú skupinu substituovanú C^_5-alkylovou, arylovou alebo aryl-C-^_₃-alkylovou skupinou,

Y² predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, 3-piperidinylénovú, 4-piperidinylénovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, v ktorých metylénová skupina susediaca s dusíkovým atómom môže byť nahradená karbonylovou skupinou, pričom zase 4-piperidinylénová skupina v polohe 4 môže byť substituovaná R^O-skupinou s podmienkou, že pri spojení s Y^x alebo Y^J nesmie vzniknúť nijaký N,O- alebo 0,0-acetál ani nijaká N,0- alebo Ν,Ν-väzba; 1,4-ketopiperazinylénovú skupinu, ktorá v α-polohe voči karbonylovej sku pine môže byť substituovaná C-^_5-alkylovou skupinou, pričom alkylovú skupina môže byť zase substituovaná fenylovou sku pinou substituovanou v danom prípade R^O skupinou

- C₁_₃-alkoxykarbonylovou skupinou alebo “1

-NR -B- alebo -O-B-skupmu, pričom spojenie uskutočňuje cez dusíkový atóm -NR¹-skupiny karboxyskupinou; s Y -skupinou sa alebo cez kyslíkový atóm -O-B-skupiny, v ktorých

R je ako je definované na začiatku a

B predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú, piperidinylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, pričom spojenie piperidinylénovej skupiny sa uskutočňuje cez polohu 3 alebo 4 so zvyškom skupiny -NR¹- alebo s kyslíkovým atómom a v ktorej zase metylénová skupina v susedstve dusíkového atómu môže byť nahradená karbonylovou skupinou ,

165

Y³ predstavuje -CO-, -A²-CO-, -CH²-CH(NHR²)-CO-, -NR²-A³-CO-, -CH²NR²-A³-CO-, -O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo -CO-NR¹-A³-CO- skupinu, v ktorých

R¹ a A² sú ako je definované na začiatku,

A³ predstavuje n-C^_₃-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade C^^-alkylovou, arylovou, pyrídylovou alebo aryl-C^^-alkylovou skupinou, a

R predstavuje vodíkový atóm, C-£_₃-alkylovú, aryl-Ci_₃-alkylovú, arylovú, C-^_₃-alkoxykarbonylovú, C-^ ^-alkylsulfonylovú, aryl-C^.j-alkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu substituovanú v danom prípade

C-L_4-alkylovou, arylovou skupinou, ako aj väzba ku 9 nasledovne: -A -CO- skupiny 2 skupiny cez NR - skupinu kyslíkový atóm, pričom -CH₂-NR²-A³-CO- alebo k dusíkovému atómu zvyšku Y^z, a alebo aryl-C-^_₃-alkylovou 9 zvyšku Y sa uskutočňuje cez zvyšok A², -NR²-A³-C0a -O-A³-COvšak skupina -O-A³-CO- nemôže -•2 skupiny cez -NR²-A³-CO-, byť viazaná

E predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylalkoxyskupinu, v ktorej alkoxy-časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkoxy-skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, v ktorej cykloalkylová-časť s 5 až 8 uhlíkovými atómami môže byť zase substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, v ktorej v cykloalkylovej časti metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 je nahradená kyslíkovým atómom alebo v danom prípade alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou, v ktorých alkylová a alkoxy-časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo iminoskupinou substituovanou alkanoylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylová časť môže byť zase substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkenyloxy skupinu, v ktorej cykloalkenylová časť môže obsahovať 4 až 7 uhlíkových atómov, alkenyloxy, fenylalkenyloxy, alkinyloxy alebo fenylalkinyloxy skupinu s podmien- Í66 kou, že na nijaký kyslíkový atóm nevyjde väzba z uhlíkového atómu s dvojitou alebo trojitou väzbou a v ktorých alkenylová a alkinylová časť môže obsahovať 3 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkyl'alkoxy skupinu, v ktorej cykloalkylová časť môže obsahovať 3 až 8 uhlíkových atómov a alkoxy časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkových atómov, bicykloalkoxy skupinu dohromady s 8 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá v bicykloalkylovej časti môže byť zase substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, 1,3-dihydro-3-oxo-l-izobenzfuranyloxyskupinu alebo R^-CO-O-(R3CR4)-0skupinu, v ktorej

R predstavuje vodíkový atóm, Cf_g-alkylovú, C^-^-cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu,

R⁴ predstavuje vodíkový atóm alebo _g-alkylovú skupinu a r5 predstavuje C^_3-alkylovú, _₃-alkoxy-, C^y-cykloalkylovú alebo C₃_y-cykloalkoxy-skupinu, alebo E znamená α-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej ester, ich tautoméry, ich stereoizoméry vrátane ich zmesí, a ich soli, pričom pod výrazmi arylová skupina, fenylová skupina, alebo fenylénová skupina, ktoré boli uvedené pri definícii horespomenutých zvyškov, sa chápe hlavne fenylová alebo fenylénová skupina, v danom prípade mono- di- alebo trisubstituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo alkylovou, trifluórmetylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, hydroxy-, alkoxy-, karboxy-, alkoxykarbonylovou, hydroxykarbonylalkoxy-, alkoxykarbonylalkoxy-, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, a horespomenuté alkylové a alkoxy časti môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, pod estermi prirodzenej α-aminoskupiny sa chápu jej

167

C₁₆-alkyl-, C₂_₆-alkenyl-, C₅_₇-cykloalkyl-, fenyl- alebo fenyl-C₁_₃-alkylestery ako je metyl-, etyl-, n-propyl-, izopropyl-, terc, butyl-, alyl-, fenyl- alebo benzylester, a pod zvyškom odštiepiteľným in vivo sa chápe alkanoylová skupina dohromady s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoylová, alyloxykarbonylová, C£_5-alkoxykarbonylová alebo fenyl-C-£_₃-alkoxykarbonylová skupina ako je formylová, acetylová, propionylová, butanoylová, pentanoylová, hexanoylová, benzoylová, alyloxykarbonylová, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, pentoxykarbonylová, hexoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, fenyletoxykarbonylová alebo fenylpropoxykarbonylová skupina.

2. Piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

R^a predstavuje 3-pyrolidinylovú, 3-piperidinylovú, 4-piperidinylovú, 3-hexametyléniminylovú alebo 4-hexametyléniminylovú skupinu, pričom vodíkový atóm uvedených alkyléniminoprstencov môže byť substituovaný C^-^-alkylovou alebo fenylC£_₃-alkylovou skupinou, v ktorých alkylová časť môže byť substituovaná karboxy, C£_₃-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, N-C£_₃-álkyl-aminokarbonylovou alebo N,N-di-(C^_₃alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, alebo, pokiaľ uvedené substituenty nie sú viazané na α-uhlík susediaci s dusíkovým atómom, môže byť nahradený tiež hydroxy-, C£_₃-alkoxy-, amino-, C£_₃-alkylamino- alebo di-(C£_₃-alkyl) aminoskupinou, alebo zvyškom odštiepiteľným in vivo ako je C-£_₄-alkoxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina,

R b a R^c, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodíkové atómy, C-^ _ ₃-alkylovú alebo fenyl-C£_₃~alkylovú skupinu alebo h c

R a R spolu s medzi nimi ležiacim etylénovým mostíkom

168 predstavuje o-fenylénovú skupinu, pričom zase v 1,4-piperazinylovej skupine horeuvedeného všeobecného vzorca I jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené jednou karbonylovou skupinou,

Y¹ predstavuje -A¹-, -CO-, -CO-CO-, -A¹-CO-, -CO-A¹-, -CO-A¹-CO-, -CO-NR¹-A²-, -CO-A²-O- alebo -CO-A²-NR-_L- skupinu, v ktorej

R¹ predstavuje vodíkový atóm, C-^_ ^-alkylovú alebo fenyl-Ci_3~alkylovú skupinu,

A¹ predstavuje n-C-^_₃-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade C^_^-alkylovou alebo fenyl-C^^ -alkylovou skupinou alebo tiež R^O skupinou, pokiaľ táto nie je v α-polohe voči dusíkovému atómu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná hydroxy-, C-^ ^-alkoxyalebo benzyloxy-skupinou, a o

A predstavuje n-C-^_4-alkylénovú skupinu v danom prípade substituovanú C^_5-alkylovou alebo fenyl-C^_j-alkylovou skupinou,

Y predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, 4-piperidinylénovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, v ktorých metylénová skupina susediaca s dusíkovým atómom môže byť nahradená karbonylovou skupinou, pričom zase 4-piperidinylénová skupina v polohe 4 môže byť substituovaná R¹0 skupinou s podmienkou, že pri väzbe s Y¹ alebo s Y nesmie vzniknúť nijaký N,0- alebo 0,0-acetál ani nijaká väzba N,0- alebo N,N-,, alebo -NR¹-B- skupinu, pričom väzba so skupinou Y¹ sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NR¹-skupiny, pričom

R¹ je ako je definované na začiatku a

B predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú, piperidinylénovú alebo pyridinylénovú skupinu, pričom väzba piperidinylénovej skupiny sa uskutočňje cez polohu 4 so zvyškom -NR¹- a v ktorej zase metylénová skupina susediaca s dusíkovým atómom môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

169

Y³ predstavuje -CO-, -A²-CO-, -CH₂-CH(NHR²)-CO-,

-NR²-A³-CO-, -CH₂-NR²-A³-CO-, -O-A³-CO, -CO-A³-CO- alebo

-CO-NR²-A³-CO- skupinu, v ktorých r! a A² sú ako je definované na začiatku,

A³ predstavuje n-C^j-alkylénovú skupinu v danom prípade substituovanú C-^ _ 5-alkylovou, fenylovou, pyridylovou alebo fenyl-C-^ ^-alkylovou skupinou a

R predstavuje vodíkový atóm, C^^-alkylovú, fenylC-^_3-alkylovú, C-^^-alkoxykarbonylovú, C^ ^-alkylsulfonylovú, fenyl-C-^ ^-alkylsulfonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu, formylovú skupinu v danom prípade substituovanú C-£_4-alkylovou, fenylovou alebo fenyl-C-^ ^-alkýlovou skupinou, ako aj väzba -A -CO- skupiny so zvýš2 2 2 3 kom Y sa uskutočňuje cez zvyšok A , -NR -A -CO- skúpiny cez NR - skupinu a -0-A -CO- skupiny cez kyslíkový atóm, pričom však -NR²-A³-CO-, -CH₂-NR²-A³-CO- alebo a

-0-A -CO- skupina sa nesmie viazať s dusíkovým atómom 2 zvyšku Y , a

E znamená hydroxy-, C^_g-alkoxy-, fenyl-C-^.^-alkoxy- alebo C^y-cykloalkoxy-skupinu alebo R³-CO-O-(R³CR^)-O- skupinu, v ktorej

R predstavuje vodíkový atóm, C-^ g-alkylovú, C^ y-cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu,

R predstavuje vodíkový atóm alebo C-£_g-alkylovú skupinu a

R³ predstavuje C^_5-alkylovú, 0-^_5-alkoxy- , C^ y-cykloalkyovú alebo C^y-cykloalkoxy-skupinu, alebo E znamená α-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej C-^ g-alkyl- a benzylester, ich tautoméry, ich stereoizoméry, vrátane ich zmesí, a ich soli.

3. Piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

R^a predstavuje 3-pyrolidinylovú alebo 4-piperidinylovú sku170 pinu, pričom vodíkový atóm horeuvedených alkyléniminoprstencov môže byť nahradený C^ ^-alkylovou alebo fenyl-C-^^-alkylovou skupinou alebo zvyškom odštiepitelným in vivo ako je C-^_₄-alkoxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina,

R^b a R^c, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodíkové atómy, -alkylovú alebo fenyl-Cj^-alkylovú skupinu alebo

R^b a R^c spolu s medzi nimi ležiacim etylénovým mostíkom predstavuje o-fenylénovú skupinu, pričom zase v 1,4-piperazinylénovej skupine horeuvedeného všeobecného vzorca I jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené karbonylovou skupinou,

Y* predstavuje -A^-, -CO-, -CO-CO-, -A^-CO-, -CO-A·¹·-,

-CO-CH₂-CO-, -CO-NR¹-A²-, -CO-ä²-O- alebo -CO-A²-NR₁- skupinu, v ktorých r! predstavuje vodíkový atóm, C^_^-alkylovú alebo fenyl-Cj_2^-alkyl°^vú skupinu,

A¹ predstavuje n-C₁_g-alkylénovú skupinu substituovanú v danom prípade C^_^-alkylovou alebo fenyl-C^_₂-alkylovou skupinou alebo tiež R^O-skupinou, pokiaľ táto nie je v α-polohe voči dusíkovému atómu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná hydroxy- alebo metoxyskupinou, a

A* predstavuje n-C^_^-alkylénovú skupinu,

Y predstavuje 1,4-cyklohexylénovú alebo 1,4-.f enylénovú skupinu, 4-piperidinylénovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, v ktorých metylénová skupina susediaca s dusíkovým atómom môže byť nahradená karbonylovou skupinou, 4-piperidinylénovú skupinu substituovanú v polohe 4 R^O-skupinou, pričom však pri väzbe s Y alebo Y nesmie vzniknúť nijaký N,0- alebo 0,0-acetál a nijaká N,O- alebo N,N- väzba, alebo -NR^-Bskupinu, pričom väzba s Y¹· skupinou sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NRl- skupiny, pričom

- 171 R¹ je ako je definované na začiatku a

B prestavuje 1,3-fenylénovú, 1,4-fenylénovú, 1,4-cyklohexylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu, pričom väzba piperidinylénovej skupiny sa uskutočňuje cez polohu 4 so zvyškom -NR^-,

Y³ predstavuje -CO-, -A²-CO-, -NR²-A³-CO-, -CH₂-NR²-A³-CO-,

-O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo -CO-NR^-A³-CO- skupinu, v ktorých

R a A sú ako je definované na začiatku, q

A predstavuje n-C^-^-alkylénovú skupinu v danom prípade substituovanú C-^^-alkylovou, fenylovou, pyridylovou alebo fenyl-C-£_₂-alkylovou skupinou a

O

R predstavuje vodíkový atóm, Ci_3-alkylovú, fenylC-^^-alkylovú, Cj, _j-alkoxykarbonylovú, C-^^alkanoylovú, C^-^-alkylsulfonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu ako aj väzba -A -CO- skupiny so zvyškom Y sa uskutočňuje cez zvyšok A , -NR -A -CO- skupiny cez NR - skúpiq nu a -0-A -CO- skupiny cez kyslíkový atóm, pričom však -NR²-A³-CO-, -CH₂NR²-A³-CO- alebo -O-A³-CO- skupina •y nemôže byť viazaná na dusíkový atóm zvyšku Y , a

E predstavuje hydroxy-, C^.5-alkoxy- , fenyl-C-^-^-alkoxyalebo C^y-cykloalkoxyskupinu alebo R^-CO-O-(R³CR⁴)-0- skupinu, v ktorej q

R^J predstavuje vodíkový atóm, C-^^g-alkylovú alebo C^y-cykloalkylovú skupinu,

R⁴ predstavuje vodíkový atóm a r5 prestavuje C-^alkylovú alebo C^_j-alkoxyskupinu, alebo E znamená α-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej C^g-alkyl- alebo benzylester, ich tautoméry, ich stereoizoméry, vrátane ich zmesí, a ich soli.

4. Piperazinové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

- 172 R^a predstavuje 3-pyrolidinylovú alebo 4-piperidínylovú skupinu, pričom vodíkový atóm horeuvedených alkyléniminoprstencov môže byť nahradený C--£_j- alkylovou alebo benzylovou skupinou alebo terc.butyloxykarbonylovou skupinou,

R b a R^c predstavujú vodíkový atóm,

Y¹ predstavuje etylénovú skupinu substituovanú hydroxyskupínou, -C0-, -CO-CO-, -A^X-CO-, -CO-A¹-, -C0-CH₂-C0-,

-C0-NH²-A²-, -C0-CH²-0- alebo -C0-CH²-NH- skupinu, v ktorých

A·¹· predstavuje C-£_2^al^ylénovú skupinu v danom prípade substituovanú metylovou alebo metoxybenzylovou skupinou a

A predstavuje C2_2^_alkylenovu skupinu,

Y predstavuje 1,4-cyklohexylénovú, 1,4-fenylénovú, 4-piperidinylénovú alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu, 4-hydroxy-

1,4-piperidylénovú skupinu, pričom však pri väzbe s Y¹ alebo

Y nesmie vzniknúť nijaký N,0- alebo 0,0-acetál a nijaká N,0 alebo N,N- väzba, alebo -NH-B- skupinu, pričom väzba q

s Y skupinou sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NH- skupiny, a

B predstavuje 1,3-fenylénovú, 1,4-fenylénovú, 1,4cyklohexylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu, pričom väzba piperidinylénovej skupiny sa uskutočňuje cez polohu 4 so zvyškom -NH-,

Y³ predstavuje -CO-, -A²-C0-, -NR²-A³-CO-, -CH₂-NR²-A³-CO-, -O-A³-CO-, -CO-A³-CO- alebo -CO-NH-A³-CO- skupinu, v ktorých

A je ako to bolo definované na začiatku, predstavuje C-_L_₂-alkylénovú skupinu v danom prípade substituovanú metylovou alebo fenylovou skupinou a

R predstavuje vodíkový atóm, metylovú, benzylovú, acetylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu ako aj väzba -A -CO- skupiny so zvyškom Y sa uskutočňuje cez zvyšok A², -NR²-A³-CO- skupiny cez NR²- skupinu a -O-A³-CO skupiny cez kyslíkový atóm, pričom však -NR²-A³-CO-,

- 173 -CH₂-Nr2-A³-C0- alebo -O-A³-CO- skupina nemôže byť viazaná na dusíkový atóm zvyšku Y₂, a

E znamená hydroxy-, C₁_5~alkoxy-, benzyloxy- alebo Cg.ycykloalkoxyskupinu alebo E znamená α-aminoskupinu prirodzenej aminokyseliny a jej C^g-alkyl- alebo benzylester, ich tautoméry, ich stereoizoméry, vrátane ich zmesí, a ich soli.

5. Piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

R^a predstavuje 4-piperidinylovú skupinu,

R b a R^c predstavuje vodíkový atóm,

Y¹ predstavuje -CO-, -C0CH₂-, COCH₂CH₂- alebo -C0-CH₂-0skupinu, o

Y predstavuje 1,4-fenylénovú, 4-piperidinylénovú, 1,4-piperazinylénovú alebo -NH-B- skupinu, pričom väzba s Y^ sa uskutočňuje cez dusíkový atóm -NH- skupiny a

B predstavuje 1,4-fenylénovú alebo 1,4 cyklohexylénovú skupinu,

Y³ predstavuje -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -0-CH₂-C0-_t alebo -C0-NH-CH₂CH₂-C0- skupinu, a

E znamená hydroxy-, Cf^-alkoxy- alebo Cg_y-cykloalkoxy skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry, vrátane ich zmesí, a ich soli.

6. Piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ná- roku 1:

- 174 - (a) Kyselina [4-trans-[3-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]propionyl]-amino]cyklohexánkarboxylová, (b) Kyselina [3-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]cyklohexyl]propiónová, (c) Kyselina N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-

4-(4-piperidinyl)-maslová, (d) N-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propiónová, (e) N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonyl]piperidinyl]-β-alanín, (f) Kyselina [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]karbonylamino]fenoxy]octová, (g) Kyselina [4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]octová (h) Kyselina [4-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-karbonyl] -etyl]-piperidin-l-yl]-octová, ich C^^-alkyl- a C^.g-cykloalkylester, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.

7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina [4-[[4(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl]-karbonylamino]fenoxy]octová, jej butyl-, izobutyl-, cyklopentyl, alebo cyklohexylester, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.

8. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 7 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.

175

9. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci satým, že obsahuje zlúčeninu aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 7 alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 8 v danom prípade popri jednom alebo viacerých nosičoch a/alebo riedidlách.

10. Použitie zlúčeniny aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 8 na prípravu farmaceutického prostriedku vhodného na liečenie resp. prevenciu ochorení, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie zhluky buniek alebo pri ktorých interakcie bunka-matrix hrajú nejakú úlohu.

11. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8 sa nechemickým spôsobom zapracuje do jédného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.

12. Spôsob nárokov 1 až 8, výroby zlúčenín všeobecného vzorca vyzná

I podľa čujúci sa tým, že

a. na prípravu predstavuj e -CO-NR¹-A²-COskupina zvyšku atóm zvyšku všeobecného vzorca I, v ktorom Y^ -A¹-C0-, -A²-SO³-, -CO-A¹-CO-,

9 1

-NP. CO skupinu a karbonylová je naviazaná na kyslíkový alebo dusíkový zlúčenina všeobecného vzorca zlúčeniny

-CO-CO-, alebo -ΟΟ-Α^Ζ-ΝΡ·*·-ΟΟY¹

Y²,

OH (II) v ktorom R^a až R^c sú ako to bolo definované -CO-CO-, -A¹-C0-,

-CO-NR¹-A²-CO- alebo -C0-A²-NR¹-C0predstavuj e v nárokoch 1 až 7 a Y^’ -A²-SO²-, -CO-A¹-CO-, skupinu, alebo ich reak176 tívne deriváty, sa prekonvertuje so zlúčeninou všeobecného vzorca

H - Y^2,

- E’ (III) v ktorom je ako je definované v nárokoch 1 až 7,

Y^’ má významy ako to bolo uvedené pre Y v nárokoch 1 az 7 s podmienkou, že vodíkový atóm je naviazaný na bázický dusíkový atóm alebo na kyslíkový atóm zvyšku Y , a

E’, s výnimkou R³-CO-O-(R³CR⁴)-0- skupiny, ktorá má významy ako to bolo pre E definované v nárokoch 1 až 7, alebo

b. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo zvyškov R^a, R² a E musí obsahovať reaktívny vodíkový atóm s podmienkou, že Es výnimkou r5-C0-0-(R^CR^)-0- skupiny, ktorá má významy ako to bolo uvedené pre E v nárokoch 1 až 7, zlúčenina všeobecného vzor- ca

R^b

R^c v ktorom

R^a až R^c a γΐ až Y³ sú ako to bolo definované v nárokoch 1 až 7 a !

I

E znamená hydroxyskupinu alebo spolu so susednou karbonyloa vou skupinou zvyšku Y znamená skupinu konvertovateľnú na karboxylovú skupinu odštiepením ochranného zvyšku hydrolýzou, vystavením účinku kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R^a, R alebo E musí obsahovať jeden odštiepiteľný zvyšok, sa prekonvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom

177 aspoň jeden zo zvyškov R^a, R² a E musí obsahovať reaktívny vodíkový atóm s podmienkou, že Es výnimkou R³-CO-O-(R^CR^)-0- skupiny má významy uvedené pre E v nárokoch 1 až 7, alebo

c. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom E s výnimkou hydroxyskupiny je definované ako v nárokoch 1 až 7 a Y predstavuje fenylenovú, cyklohexylénovú, 3-piperidinylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu, ktorá cez kyslí-

2 · t kový atóm alebo cez NR skupinu zvyšku Y je naviazaná na q 3

Y a A znamená etylénovu skupinu substituovanú v danom prípade Cf^-alkylovou, arylovou, pyridylovou alebo aryl-Cf^alkylovou skupinou, zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom

R^a až R^c a Y^ sú ako to bolo definované v nárokoch 1 až 7, 9

Y predstavuje fenylénovú, cyklohexylénovú, 3-piperidinylénovú alebo 4-piperidinylénovú skupinu a

X predstavuje hydroxy- alebo HNR skupinu, pričom

R predstavuje vodíkový atóm, C^^-alkylovú, aryl-C^_3-alkylovú alebo arylovú skupinu, sa prekonvertuje so zlúčeninou všeobecného vzorca

A^3, - CO - E (VI) v ktorom

E s výnimkou hydroxyskupiny je definované ako v nárokoch 1 až 7 a q

A ’ predstavuje vinylovú skupinu substituovanú v danom pri

178 páde Cf ^-alkylovou, fenylovou, pyridylovou alebo fenylC-£_₃-alkylovou skupinou, alebo

d. zlúčenina všeobecného vzorca (VII) v ktorom

R^a až R^c sú ako je definované v nárokoch 1 až 7, sa prekonvertuj e so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) v ktorom

Y , Y , Y a E sú ako to bolo definované v nárokoch 1 až 7 a Z¹ predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu,

Z¹ spolu s R¹ skupiny -NR¹-B- predstavujú ďalšiu väzbu uhlík-dusík, alebo

e. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom E s výnimkou hydrôxyskupiny je ako je definované v nárokoch

1 až 7, zlúčenina všeobecného vzorca

R^a γΐ _ γ2 - _γ3 - OH (ix) v

R^a až R^c a Y¹ až ktorom α

Y sú ako sa prekonvertuje je definované v nárokoch 1 až 7, s alkoholom všeobecného vzorca

179

HO - R^d alebo s jeho formamidacetúlom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca

Z² - R^e (X) (XI) v ktorých

R^d predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylovú časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu s 3 až

9 uhlíkovými atómami, v ktorej cykloalkylovú časť s 5 až 8 uhlíkovými atómami môže byť zase substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, v ktorej v cykloalkylovej časti metylénovú skupina v polohe

3 alebo 4 je nahradenú kyslíkovým atómom alebo v danom prípade alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou, v ktorých alkylovú a alkoxy-časť môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo iminoskupinou substituovanou alkanoylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú časť môže byť zase substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylovú časť môže obsahovať

4 až 7 uhlíkových atómov, alkenylovú, fenylalkenylovú, alkinylovú alebo fenylalkinylovú skupinu s podmienkou, že na kyslíkový atóm nevyjde nijakú väzba z uhlíkového atómu nesúceho dvojitú alebo trojitú väzbu a v ktorých alkenylovú a alkinylovú časť môže obsahovať 3 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylovú časť môže obsahovať 3 až 8 uhlíkových atómov a alkylovú časť 1 až 3 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu dohromady s 8 až

10 uhlíkovými atómami, ktorú v bicykloalkylovej časti môže byť zase substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo 1,3-dihydro-3-oxo-lizobenzfurányloxy-skupinu,

R^e mú významy ako boli uvedené vyššie pre R^d a zase pred

180 stavuje R⁵-CO-O-(R³CR⁴)-O- skupinu, v ktorej

R³ až R³ sú ako je definované v nárokoch 1 až 7, a predstavuje výstupnú skupinu, alebo

f. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A^ predstavuje n-C^^-alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, zlúčenina všeobecného vzorca

R^b i

pa - N I n - a I ’ “ ~ Y³ ” Ξ v±y

I

R^c v ktorom

R^a až R^c, E, Y^ a Y³ sú ako to bolo definované v nárokoch

1 až 7 a

A^ ’ predstavuje n-C-£_j-alkylovú skupinu, v ktorej metylénová skupina je nahradená karbonylovou skupinou, sa zredukuje, alebo

g. ketón všeobecného vzorca

R^a’ - H (XI) v ktorom

R^a’ má významy ako sú uvedené pre R^a v nárokoch 1 až 7 s podmienkou, že cyklometylénová skupina je nahradená karbonylovou skupinou, sa redukčné alkyluje s amínom všeobecného vzorca (XII)

181 v ktorom

R^b, R^c, E a Y¹ až Y³ sú ako to bolo definované v nárokoch

1 až 7, alebo o

h. na prípravu všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje n-C-^^-alkylovú alebo aryl-C-^_₃-alkylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca

R^a γ2 - _γ3’ (XIII)

Y² sú ako to

-ch₂ch(nh₂)-C0bolo definované v nárokoch v ktorom

R^a až R^c, E, Y¹

1 až 7 a

O

Y ’ predstavuj e v ktorej A je ako je definované luje so zlúčeninou všeobecného vzorca alebo -NH-A³-COv nárokoch 1 až 7, skupinu, sa alkyZ³ - R^f (XIV) v ktorom

R predstavuje n-C-£_₃-alkylovú alebo aryl-C-^_₃-alkylovú skupinu a

Q O

Z predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu alebo tiež Z spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu predstavuje kyslíkový atóm karbonylovej skupiny, alebo

i. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom vodíkový atóm iminoskupiny zvyšku R^a j e nahradený n-C^^-alkylovou alebo aryl-C-^_₃-alkylovou skupinou alebo zvyškom odštiepiteľným in vivo ako je C-^ g-alkanoylová, benzylová, alyloxykarbonylová, C-^^-alkoxykarbonylová alebo fenyl-C^^-alkoxykarbonylová skupina, zlúčenina všeobecného vzorca

182 (XV) v ktorom

R^b, R^c, E, a Y² až Y³ sú ako je definované v nárokoch 1 až 7 a

R^a má významy uvedené pre R^a v nárokoch 1 až 7 s podmienkou, že iminoskupina nie je substituovaná, sa prekonvertuje so zlúčeninou všeobecného vzorca

RS - Z⁴ (XVI) v ktorom

Rg predstavuje n-C₁_g-alkylovú alebo aryl-C-^g-alkylovú skupinu alebo zvyšok odštiepiteľný in vivo ako je C^g-alkanoylová, benzoylová, alyloxykarbonylová, C-^ g-alkoxykarbonylová alebo fenyl-C-£_3~alkoxykarbonylová skupina a

Z⁴ predstavuje nukleofúgnu výstupnú skupinu alebo tiež, ak Rg predstavuje n-C^g-alkylovú alebo aryl-C^^-alkylovú skupinu, Z⁴ spolu s vodíkovým atómom susedného uhlíkového atómu znamená kyslíkový atóm, alebo

k. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^a predstavuje 4-piperidinylénovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca

R^b

I

R^c (XVII) i

183 v ktorom

E, R^b, R^c a γΐ až Y³ sú ako je definované v nárokoch 1 až 7 a

R^a ’ predstavuje N-benzyl-pyridíniovú skupinu, sa zredukuje, alebo

1. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y

9 9.

predstavuje -NR -Cl^-CO-skupinu, v ktorom R znamená vodíkový atóm, C^_^-alkylovú, arylovú alebo aryl-C^^-alkylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca

R^b

I

R^a - N - _γ1 \j_7 ^Y i

R^c

Y² -NHR^b (XVIII) v ktorom

R^a až R^c, γΐ a Y^3, sú ako je definované v nárokoch 1 až 7 a

R^b predstavuje vodíkový atóm, C-^_2-alkylovú, arylovú alebo aryl-C-£_3-alkylovú skupinu, sa redukčné alkyluje s kyselinou glyoxálovou alebo jej hydrátom a v prípade potreby takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozdelí na jej stereoizoméry a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prekonvertuje na jej soli, zvlášť na soli fyziologicky prijateľné pre farmaceutické použitie.