SK7695A3

SK7695A3 - Pharmacologicaly active alpha-(tertiary-aminomethyl)-benzene methanol derivatives

Info

Publication number: SK7695A3
Application number: SK76-95A
Authority: SK
Inventors: Nils-Erik Willman; Bengt C H Sjogren; Lennart G Nordh; Gustav L Persson
Original assignee: Kabi Pharmacia Ab
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1995-07-11
Also published as: CA2140781C; AU4595093A; FI950209A0; CA2140781A1; AU672989B2; NZ254309A; EP0651735A1; HUT72632A; US5527821A; JPH07509699A; FI950209A; KR950702522A; ATE166339T1; NO950177D0; RU95104934A; MX9304403A; HU9500175D0; TW261605B; CN1085543A; SE9202218D0

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových a-(terc.-aminometyl)benzénmetanolových derivátov, ktoré majú farmakologické vlastnosti a spôsobov ich výroby. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty a spôsobov ošetrovania s ich pomocou.

Doterajší stav techniky

Neschopnosť udržať moč je veľmi všeobecné ochorenie ako mužov, t; k žien. Veľké alebo menšie množstvo z močové.io mechúra bez Existujú dva hlavné typy inkontinencia a stresová moču je vypudzované ovládateľné vôľou.

toho, aby to bolo neschopnosti udržať inkontinencia. Na ošetrovanie stresovej veľmi malý počet liečivých látok a tie, moč, t.z. naliehavá inkor; ...inencie je dostupný ako sa zistilo, majú nízku účinnosť a významné vedľajšie účinky.

DD-A-210 031 uvádza spôsob výroby farmakologicky aktívnych l-aryl-2-aminoetanolov. Predovšetkým aminy, ktoré sú buď nesubstituované fénylovom kruhu v polohe 2 alebo v polohách 3, 4 a 5.

sú popísané fenyletanolalebo monosubstituované na 4 alebo trisubstituované

ΕΡ-Λ-103 830 popi.:ujc fenyletanolamínové deriváty, ktoré napomáhajú ra: .u. Jednôt Lvo nie je popísaná žiadna zlúčenina, .itorá by bola disubstitucvanú v polohách 2 a 3 fenylového kruhu.

ΕΡ-Ά-213 103 uvádza farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú x- a/alebo β-sympatiíoi.·. i.metický prípravok vo forme fenyletanolamínového der'-átu. Predovšetkým uvedenou zlúčeninou je iba 1—(3 '-hydroxyfenyl)-2--aminoetanol.

US-A-4 349 549 popisuje hypertenzívne aktívne oo-aryl-oo-hydroxyalkyl-spiropiperidínové heterocyklické deriváty.

Podstata vynálezu

Podlá tohoto vynálezu sa zistilo, že nová skupina

2,3-disubstituovaných a-(terc.-aminomety1)benzénmetanolových derivátov má vlastnosti, ktoré spôsobujú, že sú vhodné na ošetrovanie ochorení súvisiacich s neschopnosťou udržať moč a ktoré sú novými derivátmi, ktoré majú vyššiu účinnosť a nižšie vedľajšie účinky ako liečivé látky podlá doterajšieho stavu techniky.

Z jedného hladiska sa tento vynález preto týka nových zlúčenín, ktoré môže predstavovať všeobecný vzorec I

znamená skupinu zvolenú z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, arylalkoxyskupiny, a .1 kyltioskupiny a alkenyltioskupiny.

R² je zvolený z atómu halogénu, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkenyltíoskupíny, alkylaminoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylsulfinylovej skupiny, alkylsulfonylovej skupiny a acylovej skupiny,

t

predstavujú navzájom nezávisle alkylovú skupinu alebo ilkenylovú skupinu alebo R³ a R⁴ sú navzájom spojené za vzniku heterocyklického systému s atómom dusíka, prípadne obsahujúceho «Λ»**kzi’áj ^gin’í7 ·;« -· * >' .Ľ.-í.oj^AU./.r.'. i :?*rr •t’^rn. '···*·<.-.

jeden alebo väčší počet ďalších heteroatómov, •i a ich fyziologicky prijateľných solí.

Podía iného znaku tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného vyššie, na terapeutické použitie, predovšetkým ako prípravky ovládajúce močenie.

Podlá ešte iného hľadiska tento vynález poskytuje spôsob ošetrovania žijúceho tela, ktoré trpí chorobou súvisiacou s neschopnosťou udržať moč, kde spôsob zahŕňa stupeň podávania účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného vyššie tomuto žijúcemu telu.

Podlá ešte iného znaku tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý ako účinnú látku obsahuje jednu alebo väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca s farmaceutický prijateľnou nosnou

I uvedeného vyššie, spol. látkou, a pokiaľ c to žiadúce, inými farmakologicky aktívnymi prípravkami.

Iný znak tohoto vynálezu umožňuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného vyššie na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb ovládania močenie.

Ešte iný znak tohoto vynálezu poskytuje spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I uvedeného vyššie.

Teraz sa uvádza detailný popis tohoto vynálezu.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré sú vymedzené vyššie, výrazom alkyl, oddelene a v kombináciách, ako je alkyltioskupina, alkylaminoskupina, alkylsulfinylová skupina a alkylsulfonylová skupina, sa myslia skupiny a časti, ktoré obsahujú priame alebo rozvetvené nasýtené uhľovodíkové skupiny. Príklady alkylových skupín a častí sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl.

Výraz alkenyl, oddelene a v kombináciách, ako je alkenyloxyskupina a alkenyltioskupina, zamýšla zahrnúť'priame a rozvetvené uhľovodíkové skupiny, ktoré obsahujú jednu alebo väčší počet nenasýtených väzieb, rríklady alkenylových skupín sú etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, mety.lpropenyl a etylbutenyl.

Výraz alkoxyskupina, oddelene a v kombináciách, ako je arylalkoxyskupina, zamýšla zahrnúέ priame a rozvetvené nasýtené alkoxyskupiny. Príklady alkoxyskupín sú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, n-pentyloxyskupina a n-hexyloxyskupina.

Výraz alkenyloxyskupina zamýšla zahrnúť priame a rozvetvené alkenyloxyskupiny, ktoré obsahujú jednu alebo väčší počet nenasýtených väzieb. Príklady alkenyloxyskupín sú etenyloxyskupina, propenyloxyskupina, butenyloxyskupina, pentenyloxy.skupina, hexenyloxyskupina, metylpropenyloxyskupina a etylbutenyl. .ryskupina.

Výraz arylová skupina, oddelene a v kombináciách, zamýšla zahrnúť aromatické systémy, ktoré sú budf heterocyklické alebo obsahujú iba atómy uhlíka. Príklady heterocyklických aromatických systémov sú tiofén, furán, pyrol, imidazol, pyrazol, t azol, izotiazol, oxazol, izoxazol, triazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, benzofurán, izobenzofurán, benzotiazol. benzotiofén, indol, izoindol, oxadiazol a benzoxazol. Príklady aromatických systémov obsahujúcich iba atómy uhlíka sú fenyl a naftyl.

Výraz acylová skupina zamýšla zahrnúť priame, rozvetvené alebo cyklické, nasýtené, nenasýtené alebo aromatické acylové skupiny. Príklady acylových skupín sú formyl, acetyl, propionyl, butyryl, sukcinyl, krotonyl, cinamoyl a benzoyl.

Pod výraz atóm halogénu sa má zahrnúť atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

R¹ je s výhodou zvolený z alkoxyskupín a nižších alkyltioskupín, ktoré obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka.

R² je s výhodou zvolený z atómu halogénu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny a nižšej acylovej skupiny, ďalej nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny, ktoré výhodne obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka.

R³ a R⁴ sú výhodne, nezávisle na seba, zvolené zo súboru pozostávajúceho z nižších alkylových skupín s 1 až 5 atómami uhlíka alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka 5- alebo 6-čl'nný hetorocyklický kruh, ako je pyrolidín, piperidín a morin.

Všeobecný vzorec I zahŕňa enantiomerné a racemické formy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú solitvorné bázické atc . y dusíka, môžu byt tiež vo forme solí vhodných na ferm ’Ologické použitie.

Ďalej uvedené zvláštne zlúčeniny sú výhodné:

a- [ (dime tylamino)mety1]-2-(1-metyletoxy)-3-metylbenzénmetanol, 3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-etoxybenzénmetanol, a-[ (dietylamino)metyl]-3--me .y-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol, a-[(dimetylamino)mety1]-3-mctoxy-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol, a-[ (dimet/lamino) r.'iutyl-3-iuctoxy-2-( 2-propenyloxy)benzénmetanol, t 3-motoxy-2-(1-metyletoxy)-u-pyrolidínometylbenzénmetanol, t 3-metoxy-2-(2-prc’«onyloxy)- α-iyrolidínometylbenzénmetanol,i i, 3-chlór-2- (1-metyletcxy)-α-pyrolidínometylbenzénmetanol,!

3-chlór-a-[ (dimetylanino)met.yl ]-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol,i'

3-chlór-· a-[(N-etyl-N-metylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-benzén- t »· metanol, ΐ

3-chlór-a-[(diétylamino)mety1J-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol, i a-[(dimetylamino)mety1]-2-(1-metyletoxy)-3-nitrobenzénmetanol,

3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletyltio)benzénmetanol, ;

a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletyltio)benzénmetanol, í

3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-(metyltio)benzénmetanol, a-[ (dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(metyltio)benzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl]-2-etyltio-3-metoxybenzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-3-metyltiobenzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl] -2- (1-metyletoxy)-3-metylsulfony1benzénmetanol a ct—[ (dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-3-metylsulfinylbenzénmetanol .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyrobiť zvyčajnými spôsobmi a predovšetkým podlá ďalej popísaných spôsobov a) až e). Spôsob a)

Zlúčenina všeobecného vzorca II (II), v ktorom

R¹ a R² majú význ.T. uvedený vyššie, sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca

v ktorom

R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Spôsob b)

Zlúčenina všeobecného vzorca III

(III), v ktorom

R¹·, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie, sa redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Spôsob c)

Zlúčenina všeobecného vzorca

H

H² R¹

(IV), v ktorom

9

R· a R majú význam uvedený vyššie, sa nechá reagovať s reaktívnym derivátom terciárneho amínu všeobecného vzorca nr³r⁴r⁵, v ktorom

R³, R⁴ a R⁵ znamenajú nezávisle na sebe nižšiu skupinu alebo alkylovú

R³ a R⁴ spolu tvoria nasýtený kruhový systém, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Spôsob d)

Zlúčenina všeobecného vzorca V

(V), v J.orom

R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie a

Q znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, sa redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Spôsob e)

Zlúčenina všeobecného vzorca VI

(VI), «

v ktorom

R¹ a R² majú význam uvedený vyššie, sa reduktívne alkyluje aldehydom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Spôsob a) (ktorý je d’alej ilustrovaný príkladom 1, obsiahnutým v nasledujúcej časti popisu) sa môže uskutočňovať zmiešaním reakčných činidiel alebo sa reakčné činidlá môžu rozpustiť alebo suspendovať v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napr. etanol, voda, dimetylsulfoxid, acetonitril a pod.. Môžu sa tiež používať zmesi viac ako jedného rozpúšťadla. Vhodný rozsah teplôt pre reakciu je od približne 20 °C do 150 °C, zvyčajne od približne 20 °C do 100 °C. Výsledná látka sa môže izolov.. ť zvyčajnými spôsobia;..

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV spôsobmi popísanými v odkaze (1), zahrnutom v prehľade literárnych odkazov, ktorý je uvedený na konci popisnej časti. Surový epoxid všeobecného vzorca II sa s vý-_dou priamo nechá reagovať s vhodným amínom.

Pri spôsobe b) (ktorý je obsiahnutom v nasledujúcej všeobecného vzorca III môže d’alej ilustrovaný v príklade 2, časti popisu) sa aminoketón redukovať s použitím zvyčajného redukčného činidla, ako je LiAlH₄, BH-j-THF, NaBH₄ a pod. alebo katalytickou hydrogenáciou. Spôsob sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle znášanlivom s redukčným činidlom, napr. v uhľovodíkoch, éteroch, alkoholoch alebo v karboxylových kyselinách. Zmesi viac ako jedného rozpúšťadla sa môžu tiež používať. Vhodný rozsah teplôt na uskutočňovanie spôsobu je od približne 20 °C do 100 °c.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca III sa môže vyrobiť s použitím všeobecných spôsobov ako sú popísané v odkaze (2).

r b . ··*·«’ -i · ί’·*.»*/ΐΐν·ζ I/«.irtť'ŕoáfWiííC.

Spôsob c) (ktorý je ďalej ilustrovaný v príklade 3, obsiahnutom v nasledujúcej časti popisu) sa môže uskutdčňovať v prebytku neaktivovaného amínu všeobecného vzorca NR³R⁴R^ alebo v inertnom rozpúšťadle ako prostredí, zvyčajne pri teplote 70 °C alebo nižšej. Reaktívnym derivátom amínu môže byť napr. zlúčenina všeobecného vzorca lích₂nr³r⁴, v ktorom

R³ a R⁴ znamenajú nižšie alkylové skupiny alebo tvoria spolu nasýtený kruhový systém.

Reaktívne aminoderiváty sa môžu vyrábať podľa spôsobu, ktorý je popísaný v odkaze (3) alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (n-C₄H₉)₃SnCH₂NR³R⁴, ktorá je popísaná v odkaze (4). Východiskové amíny, ako je zlúčenina všeobecného vzorca CII₃NR³R⁴, sú známe zlúčeniny. Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec I. patria k známym zlúčeninám alebo sa môžu vyrábať zvyčajnými spôsobmi, ako je popísané v odkaze (5).

Pri spôsobe d) (ktorý je ďalej ilustrovaný v príklade 4, obsiahnutom v . nasledujúcej časti popisu) sa môže redukcia terciárneho amínu (všeobecného vzorca V, v ktorom Q zn atóm kyslíka) . alebo terciárneho tioamidu (všeobecného vzorca V, v ktorom Q znamená atóm síry) redukčným činidlom na zlúčeninu >

všeobecného vzorca I uskutočňovať s použitím zvyčajných redukčných činidiel, medzi ktoré sa zahŕňa zlúčenina vzorca

LÍA1H₄, BH₃-S(CH₃)₂, NaBH₄-CoCl₂ a uskutočňovať v inertnom organickom pod.. Spôsob sa môže rozpúšťadle znášanlivom s redukčným činidlom, účelne pri teplote od približne 20 °C do

100 °C. Táto redukcia sa tiež môže dosiahnuť katalytickou hydrogenáciou spôsobom, ktorý je známy ako taký.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca V sa môže vyrábať z derivátov kyseliny α-hydroxybenzénoctovej spôsobmi o sebe známymi alebo sa môže vyrábať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV s použitím spôsobov popísaných v odkaze (6).

Pri spôsobe e) (ktorý je ďalej ilustrovaný v príklade 5, obsiahnutom v nasledujúcej časti popisu) sa aminoalkohol všeobecného vzorca VI môže reduktivne alkylovať s použitím bežného redukčného činidla, ako je zlúčenina vzorca NaBH-jCN, NaBH₄, kyselina mravčia a pod. alebo katalytickou hydrogenáciou.

Spôsob sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle znášanlivom s redukčným činidlom, napr. v uhlovodíkoch, éteroch, alkoholoch alebo karboxylových kyselinách. Zmesi viac ako jedného rozpúšťadla sa môžu tiež používať. Spôsob sa účelne uskutočňuje pri teplote od približne 0 °C do 100 °C. Východisková zlúčenina všeobecného vzorca VI sa môže vyrábať s použitím všeobecných spôsobov, ako sú popísané v odkaze (7).

Je samozrejme tiež možné vyrábať zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedeného vyššie, z iných zlúčenín spadajúcich do definície tohoto všeobecného vzorca, s použitím spôsobov o sebe známych. Ako príklady takých prevodov sa môžu uviesť ďalej zmienené príklady: volné hydroxyskupiny sa napr. získajú odstránením acyJových skupín z ester<.,v karboxylových kyselín. Nižšie al.kyj .·’·ΐ f inylové a nižšie alkylsulfonylové skupiny sa napr. získaj·) oxidáciou metyltioskupín. Primárne a sekundárne amíny sa môžu acetylovať na amidy a alkylovať na zodpovedajúce amíny a amidy sa môžu redukovať na zodpovedajúce amíny.

Pri syntéze zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec I, niektorým zo spôsobov uvedených vyššie, každá skupina východiskových látok zahrnutých do reakcie musí byť znášanlivá pri predmetnom spôsobe alebo, ak je to nevyhnutné, chráni sa počas jedného alebo niekolkých reakčných stupňov a potom sa konverguje na požadovanú skupinu. Príslušnými príkladmi skupín, ktoré sa môžu chrániť, sú hydroxyskupiny, primárne aminoskupiny a sekundárne aminoskupiny.

Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu rozštiepiť s použitím známych spôsobov, ako pôsobením rôznych kyselín vhodných na štiepenie. Kryštalizácia soli zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou spôsobujúcou štiepenie sa môže uskutočňovať v ľubovoľnom vhodnom zvyčajnom inertnom organickom rozpúšťadle a s výhodou sa uskutočňuje pri teplote od teploty varu rozpúšťadla do -20 °C. Výhodnými rozpúšťadlami je etanol,

1-propanol, 2-propanol a acetón. Voda a zmesi rozpúšťadiel sa môžu tiež používať.

Delenie racemátu sa môže tiež uskutočňovať rôznymi chromátografickými technickými postupmi, ako delením diastereomerných zmesí, delením na chirálnej stacionárnej fáze alebo s chirálnymi opačne nabitými iónmi v mobilnej fáze.

Štiepenie racemátu na jednotlivé optické enantioméry je ilustrované v príklade 6 obsiahnutom v ďalšej časti popisu.

Všetky spôsoby popísané vyššie, vrátane štiepenia racemátov, sa môžu prípadne uskutočňovať za prítomnosti katalyzátora, o ktorom je známe, že sa má na tento účel používať.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú všeobecne charakterizované farm ikologickou aktivitou uvedenou vyššie, čo spôsobuje, že sú vho-¹r ' na pôsobenie proti určitým fyziologickým abnormalitám v žijúcom ludskom alebo zvieracom tele. Účinné množstvá farmakologicky aktívnych zlúčenín podľa vynálezu sa môžu podávať žijúcemu ľudskému alebo zvieracému telu niektorou z rôznych ciest po podaní, napr. orálne ako v kapsuliach alebo tabletách, parenterálne vo forme sterilných roztokov, suspenzií, emulzií, peletových implantátov alebo s použitím čerpacej techniky. Inými cestami na parenterálne podanie je podanie intravenózne, sublinguálne, subkutánne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intradermálne, intravezikálne, intrauretálne a intranasálne. Iné spôsoby podávania spočívajú v podaní vaginálnom, rektálnom alebo lokálnom, napr. vo forme masti, čípkov, práškov, náplastí, sprejov a vaginálnych teliesok.

Farmaceutické prostriedky sa zvyčajne pripravujú z vopred stanoveného množstva jednej alebo väčšieho počtu zlúčenín podľa tohoto vynálezu. Takéto prostriedky môžu mať formu práškov, sirupov, čípkov, mastí, roztokov, piluliek, kapsúl, peliet alebo tabliet, suspenzií, emulzií, olejových roztokov a pod., s obsahom alebo bez obsahu pomocných prostriedkov alebo nosných látok, s výhodou s aspoň jedným z veľkého počtu farmaceutický prijateľných pomocných prostriedkov alebo látok.

Aktívna látka, pokiaľ je v zmesi s farmaceutický prijateľným pomocným prostriedkom alebo nosnou látkou, je zvyčajne prítomná v množstve približne od 0,01 do 75 % hmôt., bežne približne od 0,05 do 15 % hmôt., vztiahnuté na hmotnosť prostriedku. V takýchto prostriedkoch sa môžu používať nosné látky, ako je škrob, cukor, mastenec, bežne používané syntetické a prírodné látky charakteru gumy, voda a pod.. Spojivá, ako je polyvinylpyrolidón a mastiace látky, ako je stearát sodný, sa môžu používať na formovanie tabliet. Látky napomáhajúce rozpadu, ako '.·· ’ hličitan sodný, môžu byť tiež obsiahnuté v tabletkách.

Hol i. sa môžu používať relatívne malé množstvá aktívnej látky podľa tohoto vynálezu, aj tak sa malé množstvá ako je 0,05 mg môžu používať v prípade podávania pacientovi, ktorý má relatívne nízku telesnú hmotnosť. Jednotkové dávky s výhodou obsahujú 2 mg aktí j látky alebo viac, s výhodou 10, 20, 50 alebo 100 mg alebo takisto viac, samozrejme v závislosti od ošetrovaného pacienta a zvláštneho požadovaného výsledku, ako je zrejmé odborníkovi v odbore. Širším rozsahom môže byť 1 až 1000 mg na jednotkovú dávku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohoto vynálezu sa tak môžu podávať v množstve od 1 do 1000 mg, pričom výhodný rozsah pre pacienta je od 2 do 250 mg za deň alebo sa dávka rozdelí pacientovi na jednu až štyri dielčie dávky v závislosti od jedinca a typu jedinca, ktorý sa ošetruje.

Príklady uskutočnenia vynález u

Ďalej uvedené príklady sú zamýšľané na ilustráciu, ale nie sú obmedzením rozsahu tohoto vynálezu. Zlúčeniny, ktoré sú jednotlivo pomenované, sú predovšetkým zaujímavé na zamýšľaný účel. Tieto zlúčeniny sú označené v príkladoch číslami, kde je popísaná ich výroba a kde sú uvedené ich systematické mená. Zlúčeniny sú ďalej označované číselným kódom a:b, kde a znamená číslo príkladu, v ktorom je popísaný spôsob výroby predmetnej zlúčeniny a b sa vzťahuje na poradie zlúčeniny vyrobenej pódia tohoto príkladu. Tak zlúčenina 1:2 znamená druhú zlúčeninu vyrobenú podlá príkladu 1.

Štruktúry vyrobených zlúčenín sú potvrdené NMR spektrálnymi analýzami, elementárnymi analýzami a titrometrickou analýzou. NMR hodnoty sa zaznamenávajú s použitím Elementárne analýzy sa uskutočňujú s ERBA ELEMENTAR ANALYZER MOD. 1106.

prístroja BRUKER 250 MHZ. použitím analyzátora CARLO Pokial sú uvedené teploty topenia, sú stanovené na zariadenie METTLER FF a sú nekorigované.

Prík!. d L

1,92 g (0,01 mol) 2-[3-metyl-2-(1-metyletoxy)-fenylJoxiránu sa pridá do 1,35 g (0,03 mol) dimetylamínu pri teplote -15 °C v tlakovej nádobe a všetko sa nechá zohriať na teplotu miestnosti v pi ‘ e.behu miešania počas 8 hodín. Reakčná zmes sa potom udržuje pri t lote miestnosti počas 40 hodín. Po ochladení sa prebytok amínu odparí a odparok sa čistí chromátograficky na silikagele, pri použití zmesi toluénu a metanolu (ktorý obsahuje 20 % hmôt, amoniaku) v pomere 9:1. Pokial je to potrebné, požadované frakcie sa izolujú ako vhodná sol.

1. Ilydrochlorid a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-3-metylbenzénmetanolu, teplota topenia 104 °C.

V podstate rovnakým spôsobom sa vyrobia ďalej uvedené zlúčeniny zo zodpovedajúcich východiskových látok:

2. Ilydrochlorid 3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-etoxybenzénmotanolu, teplota topenia 135 °C.

3. Hydrogénoxalát a-[(dietylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metylatoxy)benzénmetanolu, teplota topenia 95 °C.

4. Ilydrogénoxalát α-[(dimctylamino)metyl]-3-metoxy-2-(l-metyletoxy)benzénmetanolu, teplota topenia 126 °C.

5. Hydrochlorid 3-metoxy-2-(1-metyletoxy)-a-pyrolidinometylbenzénmetanolu, teplota topenia 213 °C.

6. Hydrochlorid 3-metoxy-2-(1-metyletoxy)-α-morfolinomety1benzénmetanolu, teplota topenia 160 °C.

7. Ilydrogénoxalát 3-chlór-2-(1-metyletoxy)-a-pyrolidinometylbenzénmetanolu, teplota topenia 328 °C.

8. Hydrogénoxalát 3-metoxy-2-(1-propenyloxy)-a-pyrolidinometylbenzénmetanolu, teplota topenia 103 °C.

9. Hydrochlorid 3-chlór-a-[(dimetylamino)metylJ-2-(1-metyletoxy)benzénmetano.lu, teplota topenia 120 °C.

10. Hydrogénoxalát 3-chlór-a-[ (dietylamino )mety.L ]-2-(1-metyletoxy Jbenzénmetanolu, teplota topenia 91 °C.

11. Hydrochlorid 3-chlór-a-[(N-etyl-N-metylamino)metyl]-2-(l-metyletoxyJbenzénmetanolu, teplota topenia 127 °C.

12. Hydrochlorid a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-3-nitrobenzénmetanolu, teplota topenia 133 °C.

13. Hydrochlorid 3-chlór-a·-[ (dimetylamino)metyl]-2-(l-metyletylLio)benzénmetanolu, teplota topenia 141 °C.

14. Hydrochlorid a-[ (dimctylar.iino)metyl]-3-metoxy-2-(l-metyletyltiojbenzénmetanolu, teplota topenia 141 °C.

15. Hydrngénoxylát a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(2-propenyLoxy)bcnzénmetanolu, teplota topenia 80 °C.

16. a-[(Dimetylamino)metyl]-2,3-di-(1-metyletoxy)-benzénmetanol, báza, teplota topenia 44 °C.

v. .«i-·:. s v*·.*.*»*:

t

17. α-[(Dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-[(3-metyl-2-butenyl)oxy] benzénmetanol (olej).

Príklad 2

Do roztoku 2,25 g (0,0081 mol) hydrochloridu 2-(dimetylamino)-1-(3-chlór-2-etoxyfenyl)etanónu v 50 ml metanolu a 15 ml vody sa za miešania a chladenia na teplotu -5 °C po častiach pridá 0,65 g (0,0171 mol) nátriumbórhydridu. Potom čo sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, pridá sa 10 ml

2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku na odstránenie metanolu, zriedi sa vodou a zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho. Po extrakcii zmesi éterom sa éterová vrstva vysuší bezvodým síranom sodným. Požadovaná látka sa izoluje ako hydrochlorid (1) uvedený ďalej j a rekryštalizuje sa zo zmesi 2-propanolu a éteru.

1. Hydrochlorid 3-chlór-a~[(dimetylamino)metyl]-2-etoxybenzénmetanolu, teplota topenia 135 °C (zlúčenina 2:1 = zlúčenina 1:2).

d i * V podstate rovnakým spôsobom sa vyrobí ďalej uvedená

J zlúčenina zo zodpovedajúcej východiskovej látky:

<

2. Hydrochlorid 3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy Jbenzénmetanolu, teplota topenia 120 °c •1 (zlúčenina 2:2 = zlúčenina 1:9).

í,

J

Príklad 3 .1 \ 0,77 ml 1,3-molárneho roztoku (0,01 mol) sek.-butyllítia v hexáne sa prikvapká pod dusíkovou atmosférou pri teplote •í ' -78 °C do miešanej zmesi 8 ml trimetylamínu a 1,12 g (0,01 mol) v terc.-butoxidu draselného. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas hodiny a potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa prikvapká 35 ml 0,3-molárneho roztoku bromidu lítneho v étere. Zmes sa 'i mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a znovu sa ochladí na teplotu -78 °C a pri tejto teplote sa pridá 1,55 g (0,008 mol) o $

γ'Γ/.ι ^τ

3-metoxy-2-(1-metyletoxy)benzaldehydu v 10 ml éteru. Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a nato sa vyleje na zmes ladu a vody, okyslí sa na hodnotu pH 3 a dvakrát extrahuje éterom. Éterové extrakty sa premyjú vodou a vysušia bezvodým síranom sodným. Požadovaná látka sa izoluje ako oxalát (1) uvedený d’alej a rekryštalizuje zo zmesi propanolu a éteru.

1. Hydrogénoxalát a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletoxy Jbenzénmetanolu, teplota topenia 126 °C (zlúčenina 3:1 = zlúčenina 1:4).

V podstate rovnakým spôsobom sa vyrobí ďalej uvedená zlúčenina zo zodpovedajúcej východiskovej látky:

2. Hydrochlorid 3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl·)-2-(1-metyletoxyJbenzénmetanolu, teplota topenia 120 °C (zlúčenina 3:2 = zlúčenina 1:9).

Príklad 4

Roztok 2,87 g (0,01 mol) N,N-dimetyl-a-hydroxy-3-metoxy-2-(1-metyletoxy)benzénetántioamidu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá do miešanej suspenzie 1,5 g lítiumalumíniumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrc a ,;.u pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa varí pod spätným chladičoi počas 18 hodín a ochladí. Rozklad prebytku lítiumalumíniumhydridu s-, ukončí účinkom prikvapkaných 1,5 ml vody a potom 2,3 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného a nasledujúcim pridaním 4,5 ml vody. V miešaní sa pokračuje, až sa vytvorí granulovaná biela zrazenina. Filtráciou sa získa číry roztok. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v éteri. Požadovavá zlúčenina sa izoluje ako hydrogénoxalát a rekryštalizuje z etylacetátu.

Hydrogénoxalát a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(l-metyletoxy)benzénmetanolu, teplota topenia 126 °C (zlúčenina 4:1 = zlúčenina 1:4)

Príklad 5 g (0.04 mol) a-ctminoetyl-a-metoxy-^-íl-metyletoxy)benzéninetanclu, S, 2 g 98 % až 1G0 % (0,2 mol) kyseliny mravčej a 7,2 g % (0,088 mol) foi’m-aldehydu sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa pridá 3,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a pri zníženom tlaku sa odparí kyselina mravčia a určitý prebytok formaldehydu. Odparok sa rozpustí vo vode a zalkalizuje (na hodnotu pH vyššiu ako 11) prídavkom 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného, zmes sa dvakrát extrahuje éterom a izoluje sa hydrogénuxalát.

Hyrľ.rogéa&xalát c-[ (ciim_i.t.ylamino)netyl]-3-me.roxy-2-( 1-metyletoxy)benzénraetanolu, teplota topenia 126 °C (zlúčenina 5:1 = zlúčenina 1:4)

Príklad 6

Ďalej uvedené príklady ilustrujú štiepenie racemátov podlá tohoto vynálezu.

19,35 g (0,075 mol) ianemického 3-chlór-a-[(dimetylamino)mety ' J--2-(l--mety Ict-jxy)Le izénmetanolu a 30,3 g (0,075 mol) kysel iny di-0,0'-p--toluoyl-L-vínnej sa zmieša a vzniknutá látka sa nechá kryštalizovať zo 125 ml absolútneho etanolu a 175 ml vody. Zmes sa potom nechá stáť pri teplote 4-4 °C cez noc. Vyzrážaná sol sa zachytí filtráciou a premyje zmesou etanolu a vody v' pomere 1:1. Vyrobená zlúčenina s hmotnosťou 42,71 g sa dvakrát rekryštalizuje z 50 % etanolu a konverguje cez bázu na hydrochlorid (-)-3-chlór-a-[dimetylamino Jmetyl] -2- (1-metyletoxy)benzénmetanolu. Výťažok je 6,6 g. Teplota topenia 99 °C. [a]^⁵ = -52,4 ° (C — 1 o v etanole). (Zlúčenina 6:1).

Katcrské lúhy z dvoch prvých kryštalizácií sa odparia spolu takmer dosucha na rotričr.cj odparke. Odparok sa zalkalizuje 2-molárnym roztokom hydroxldu sodného a extrahuje éterom. Éterová vrstva sa odparí (na 14,7 g, t.j. 0,057 mol zlúčeniny) a kryštalizuje s 21,9 g (0,057 mol) kyseliny di-0,0'-p-toluoyli

-D-vínnej zo 195 ml 50 % etanolu. Vzniknutá látka sa rekryštalizuje trikrát z 50 % etanolu. 19,5 g získanej zlúčeniny sa prenesie cez bázu na hydrochlorid (+)-3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxyJbenzénmetanolu. Výťažok je 7,2 g. Teplota topenia 98 °C. [a]_D ²⁵ = +50,9 ° (C = 1 % v etanole). (Zlúčenina 6:2).

253,0 g (1 mol) racemického a-[(dimetylamino)metyl]-3-me, toxy-2-(1-metyletoxy)benzénmetanolu a 386,3 g (1 mol) kyseliny ^! di-0,0¹-p-toluoyl-D-vínnej sa zmieša a vzniknutá sol sa nechá ! kryštalizovať zo zmesi 765 ml etanolu a vody v pomere 6:4. Po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa teplota postupne nechá klesnúť na 10 °C. Vyzrážaná sol sa zachytí filtráciou a premyje dvakrát vždy 60 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1:1 a dvakrát vždy 60 ml zmesi etanolu a vody v pomere 6:4 a vysuší pri zníženom tlaku. Získaná látka s hmotnosťou 205 g sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody v pomere 6:4 a prevedie na bázu, (+)-a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol. Výťažok je 51 g. Teplota topenia 49,2 °C.

[a]_D ²⁵ = +52 ° (C = 1 % v etanole). (Zlúčenina 6:3).

Materské lúhy z dvoch prvých kryštalizácií sa odparia spolu takmer dosucha na rotačnej odparke. Odparok sa zalkalizuje • 2-molárnym roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Éterová ί vrstva sa odparí. 87 g (0,343 mol) bázy sa rekryštalizuje zo

132,8 g (0,343 mol) kyseliny di-0,0'-p-toluoyl-L-vínnej zo zmesi i 231 ml etanolu a vody v pomere 6:4. Vyzrážaná sol sa zachytí filtráciou a premyje dvakrát vždy 20 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1:1 a dvakrát vždy 20 ml zmesi etanolu a vody v pomere 6:4 a vysuší pri zníženom tlaku. Získaná látka s hmotnosťou 70,3 g sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody v pomere 6:4 a prevedie na bázu, (-)-a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletoxy)-benzénmetanol. Výťažok je 17,5 g. Teplota topenia 49,1 °C. [a]_D ²^ = -52 ° (C = 1 % v etanole). (Zlúčenina 6:4).

í

Príklad 7

Spôsob výroby tabliet s hmotnosťou 20 mg

Modelová násada pre 1000 tabliet

I	Aktívna látka, 70 mesh	20	g
	Lactosum, Ph. Nord	210	g
	Amylum maidis, Ph. Nord	75	g
II	Kollidon 25 BASF	3,5	g
	Aqua purificata	podlá potreby
III	Talcum, Ph. Nord	15	g
	Magnesii stearas, Ph. Nord	1,5	g
	Hmotnosť 1000 tabliet	325	g
	Hmotnosť 1 tablety	325	mg

*mesh štandard je podlá medzinárodného klasifikačného systému obsiahnutého v norme DIN 4189/1968

Razník: 10,5 mm gulatý, plocha je opatrená ryhou, hrany sú • skosené.

• Triedené látky obsiahnuté ad I sa dôkladne zmiešajú a potom zvlhčia zmesou látok uvedených ad II, potom sa zmes granuluje sitom z nehrdzavejúcej ocele číslo 10 (velkosť ok 25 mesh, t.z. 0,880 mm). Granulát sa suší v sušiarni pri maximálnej teplote 40 °C a potom sa opakovane preoseje sitom číslo 10. Pridajú sa látky uvedené pod III a všetko sa dôkladne premieša. Tablety sa razia na hrubú hmotnosť okolo 325 mg.

Príklad 8

Suspenzia pre injekcie, 20 mcj/ml

Aktívna zlúčenina, 100 mesh	20 mg
Chlorid sodný Karhoxymetylcelulóza	8 mg 1 mg
Benzylalkohol Destilovaná voda na prípravu	1 mg 1 ml

Príklad 9

Orálr·· '-spenzia, 5 mg/ml

Aktívna zlúčenina, 100 mesh	20 mg
Sorbitol	600 mg
Ochuúovadlo	podľa potreby
Farbivo	podľa potreby
Voda na prípravu	1 ml

Príklad 10

Čípok, 25 mg

Aktívna zlúčenina	25 mg
Kakaové maslo	podľa potreby

,V ••jr J ♦ . · : r' .:j> ·,γ; ··' . ' η»; ·«,'/» ., ·

- 22 Príklad 11

Masť, 2 %

Aktívna zlúčenina	2	g
Trietanolamín	1	g
Glycerol	7	g
Cetanol	2,5	g
Lanolín	2,5	g
Kyselina steárová	20	g
Sorbitanmonooleát	0,5	g
Hydroxid sodný	0,2	g
Metylparabén	0,3	g
Propylparabén	0,1	g
Etanol	0,9	g
Voda na prípravu	100	g

Príklad 12

Kapsula, 10 mg

Aktívna zlúčenina	10	mg
Stearát horečnatý	2	mg
Mastenec	188	mg

Látky sa zmiešajú a plnia do kapsúl.

Príklad 13 mg sterilného prášku určeného na rozpustenie vo vode pre injekcie

Aktívna zlúčenina rozpustná vo vode	10 mg
chlorid sodný	4 mg
Mety l.parabén	0,7 mg
E’ropy 1. parabén	0,3 mg
Látky sa rozpustia v destilovanej vode.	Roztok sa rozdelí do
liekoviek a lyofilizuje.
Príklad 14

Injekčný roztok, 20 mg/ml

Aktívna zlúčenina rozpusLná vo vode	20	mg
Xyselin··. askorbová	1	mg
Hydrogéi. -íričitan sodný	1	mg
Chlorid . odný	6	mg
Metylparabén	0,7 mg
Propylparabén	0,3 mg
Destilovaná voda na prípravu	1	ml

V predchádzajúcich príkladoch 8 až 14, ktoré sa týkajú prostriedkov, účinnými látkami sú zlúčeniny spadajúce pod všeobecný vzorec I uvedený vyššie alebo ide o ich adičné soli s farmaceutický prijatelnými anorganickými alebo organickými kyselinami. Účinné látky rozpustné vo vode sú takými adičnými sólami alebo sólami s farmaceutický prijatelným anorganickým alebo organickým katiónom. Tiež je možné poznamenať, že sa môžu použiť dve alebo väčší počet aktívnych zlúčenín podlá tohoto vynález¹! v kombinácii obsiahnutej v ilustrovaných prostriedkoch a tiež, pokial je to žiadúce, v kombinácii s inými farmakologicky

.1 účinný:tí prípravkami.

Očakáva sa, že zlúčeniny pódia tohoto vynálezu sú tiež účinné pri nakvapkávaní do močového mechúra v dávke od 0,0005 do 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Avšak malo by sa zobrať do úvahy, že množstvo vzhíadcm od ošetrovanie. jednotlivého vyššie uvedený rszsah obmedzenie vynálezu.

zlúčeniny pr íslužných ckolncs tí zvolenej cesty podania, pacienta skutočne podávanej bude stanovené lekárom, okolností vrátane stavu určeného na veku, hmotnosti a odozvy a zložitosti pacientových príznakov a preto dá'· ok nie ju žiadnym spôsobom uvažovaný ako Pckial sa tu používa výraz farmaceutické prostriedky, potom tento výraz zahŕňa prostriedky a zložky ako na humánne, tak na veterinárne použitie.

Ďalej uvedené farmakologické údaje ilustrujú účinnosť silných a selektívnych látok v porovnaní s klasickou a-adrenoceptor stimulujúcou substanciou, fenylpropanolamínom.

Účinky na izolovanú močovú trubicu a portálnu žilu králika

Samice králika s hmotnosťou 2,5 až 3,0 kg sa usmrtia a nechajú vykrvícať. Močová trubica a portálna žila sa vyberú a suspendujú v Krebsov roztok šírkou 4 mm) a orgánovom kúpeli, ktorý obsahuje okysličovaný pri teplote 37 °c. Použijú sa dva krúžky (so dva pozdĺžne prúžky z portálnej žily. Bazálne napätie ca upraví na hodnotu približne 10 mN po ekvilibrácii v trvar.í 60 minút. Izometrické napätie sa zaznamenáva silovým prenášačom (Statnam FT03) a registruje na Grassovom polygrafe, model 7.

l<a dosiahnutie referenčnej kontrakcie sa použije submaximálna koncentrácia noradrerialínu (6 x 10“⁵ mol).

Testované látky sa pridávajú kumulatívne (v 12 koncentráciách), až sa dosiahne maximálna odozva. Výsledky sú zhrnuté v tabuíke 1 uvedenej ďalej.

v ^; ' Č ľ iϋ»’

Účinky na uretálny a krvný tlak u anestetizovaných králikov

Králiky s hmotnosťou 2,5 až 3 kg sa anestetizujú pentobarbitónom (spočiatku 40 mg/kg intravenózne a na udržanie anestézie 10 mg/kg za hodinu). Na zaznamenanie uretálneho tlaku sa zavedie katéter (Dog cath č. 6) do močovej trubice a umiestni v bode najvyššieho tlaku. Bazálny uretálny tlak zodpovedá približne 9,8 kPa. Krvný tlak sa zaznamenáva cez katéter (PP50) zavedený do stehennej tepny. Látky sa zavádzajú injekciami intravenózne v katétri v stehennej žile. Kontinuálna intravenózna infúzia pentobarbitónu udržuje hlbokú anestéziu na konštantnej úrovni počas experimentu. Pre smerodajné referenčné odozvy sa na začiatku po sebe podajú tri injekcie noradrenalinu (0,025 μg/kg, intravenózne). Opakované intravenózne injekcie rôznych dávok rovnakej testovanej zlúčeniny sa podávajú náhodným spôsobom. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 1 obsiahnutej d'alej . Údaje jasne ukazujú, že popísané zlúčeniny majú velmi vysokú selektivitu pre močovú trubicu, v porovnaní so svojimi účinkami na krvné cievy a na krvný tlak. Pri inom farmakologickom experimente (ktorý tu je bližšie .vedený) sa tiež ukázalo, že popísané zlúčeniny nemajú účinok na in í orgány alebo majú na ne účinok minimálny, ako napr. na močový mechúr, centrálny nervový systém, črevá, semenovod a pod..

Tabuľka 1

EC₅₀ = účinná koncentrácia vyvolávajúca maximálne koncentrácie v polovičnej výške

NA = noradrenalín, PPA = fenylpropanolamín

Zlúčinina	Močová trubica in vitro	Portálna žila	Krvný tlak max. zmena v %
in vitro	Max. uretálny tlak v % z NA-max
Max.kon- Hodnota	Max.kontrakcia v % z NA-max	Hodnota ^EC50 v mol
trakcia v % z NA-max	^EC50 v mol
Noradre-	100	l,6xl0~⁵	100	5,3xl0^-6	100
nalín
PPA	60	2,0xl0^-4	67	7,0xl0⁵	99	72
9	⁷9	Ι,ΙχΙΟ^-5	22	6,0xl0⁵	192	14
2	105	1,8X1O^-5	22	6,7xl0⁶	123	9
11	100	5,3xl0^-6	54	4,5xl0“⁶	210	34
1	85	2,4x1ο⁵	47	2,4X1O⁵
10	81	1,2X1O⁵	28	Ι,ΙχΙΟ^-5
7	73	l,2xl0⁵	14	4,ΙΧίΟ“⁵	189	-3
4	95	5,7xl0“⁶	35	8,7xl0^-5	211	10

- 27 Tabulka 1 - pokračovanie

Zlúčinina	Močová trubica in vitro	Portálna žila
in vitro	Max. uretálny tlak v % z NA-max	Krvný tlak max. zmena v %
Max.kon trakcia v % z NA-max	Hodnota ^EC50 v mol	Max.kontrakcia v % z NA-max	Hodnota ^EC50 v mol
3	105	6,6x10”®	11	l,3xl0“⁴	131	-2
8	52	l,9xl0”⁴	0	0
6:1	69	2,lxl0”⁵	9	- -
6:2	107	4,5x10”®	15	1,7X1O”⁵
15	” 04	4,7xl0⁵	11	9,0xl0”⁵
6:3	lú6	6,5x10”®	34	l,2xl0⁴	288	14
6:4	88	6,1X1O”⁵	8	- -	150	11
12	80	1,1X1O“⁵	18	1,7X1O”⁵
13	45	7,7xl0”⁵	4	- -
14	67	1,1X1O”⁵	5	- -
5	68	ι,ΐχίο“⁴	6	- -

<

Literárne odkazy:

1. A. S. Rao a kol., Tetrahedron 39, 2323 /1983/,

D. S. Matteson, Tetrahedron Lett. 27, 795 /1986/ a odkazy tam citované.

2. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Ketóny, III 7/2c, 2253 a odkazy tam citované.

3. H. Ahlbrecht a kol., Tetrahedron Lett. 24. 1353 /1984/.

4. J. P. Quintard a kol., Synthesis 495 /1984/.

5. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Aldehydy, E3, 767, Kyslíkaté zlúčeniny, II 7/1, 537 a odkazy tam citované.

6. P. Beak, Chemical Reviews 78, 257 /1978/, Chemical Reviews

84, 471 /1984/ a odkazy tam citované.

7. Comprehe. sivé Organic Chemistry, zv. 2, 94 /1979/ a odkazy tam citované.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

v ktorom R¹ znamená skupinu zvolenú z alkylovoj skupiny, alkoxyskúpi ny, alkenyloxyskupiny, arylalkoxyskupiny, alkyltioskupiny a alkenyltioskupiny, K² je zvolený z atómu halogénu, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkenyltioskupiny, alkylaminoskupiny, trifluórmetylovej • skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylsulfinylovej skupiny, alkylsulfonylovej • skupiny a acylovej skupiny,

R³ a R*³ predsta/r.jú navzájom nezávisle alkylovú skúp., nu alebo alkcnylovu skupinu alebo R^Ja R*³ sú navzájom spojené za vzniku heterocyklického systému s atómom dusíka, pr.ípadne obsahujúceho jeden alebo väčší počet ďalších heteroatómov, a j·.·j fyziologicky prijatclné soli.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

R¹ je zvolený z alkoxyskupín a nižších alkyltioskupín, ktoré obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, R² je zvolený z atómu halogénu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny a nižšej acylovej skupiny, dfalej nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny, ktoré obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, R³ a R⁴ sú nezávisle na sebe zvolené z nižších alkylových skupín s 1 až 5 atómami uhlíka alebo R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúc 3ho a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-3-metylbenzénmetanol, 3-cLlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-etoxybenzénmetanol, a-[(dietylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletoxy Jbenzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl-3-metoxy-2-(2-propenyloxyJbenzénmetanol,

3-metoxy-2-(1-metyletoxy)-α-pyrolidínometylbenzénmetanol, 3-metoxy-2-(2-propenyloxy)-a-pyrolidínometylbenzénmetanol, 3-chlór-2-(1-metyletoxy)-α-pyrolidínometylbenzénmetanol, 3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol, 3-chlór-a-[(N-etyl-N-metylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-benzénmetanol ,

3-chlór-a-[(dietylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)benzénmetanol, αγ[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletoxy)-3-nitrobenzénmetanol, 3-chlór-a-[(dimetylamino)metyl]-2-(1-metyletyltio)benzénme31 tanol, α-[(dimetylamino)metyl]-3-metoxy-2-(1-metyletyltio)benzénmetanol,

3-chlór-a-[(dimetylamino)noty1J — 2 —(metyltio)benzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl)-3-metoxy-2-(metyltio)benzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl]-2-etyltio-3-metoxybenzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl)-2-(1-metyletoxy)-3-metyltiobenzénmetanol, a-[(dimetylamino)metyl)-2-(1-metyletoxy)-3-metylsulfonylbenzénmetanol a a-[(dimetylamino)metyl)-2-(1-metyletoxy)-3-metylsulf inylbenzénmetanol a ich fyziologicky prijateľné soli.
4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie ako terapeuticky účinná látka.
5. Spôsob ošetrovania žijúceho tela trpiaceho chorobou súvisiacou s neschopnosťou udržať moč, vyznačujúci sa týl, že zahŕňa stupeň podávania účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 tomuto žijúcemu telu.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo väčší počet zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 3 spolu s farmaceutický prijateľnou nosnou látkou.
7. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb ovládania močenie.
8. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II (II), v ktorom

R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1, sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca iimr³r⁴ , v ktorom

R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1,

b) rodu’.uje sa zlúčenina všeobecného vzorca III

/=\ 0 ζ Y- Λ /^R3 w V/ (III) f \ \ B² R¹ R⁴

v ktorom '

R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1,

c) zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom

R¹ a R² (IV) , majú význam uvedený vyššie, sa nechá reagovať s reaktívnym derivátom terciárneho amínu všeobecného v ktorom

R³, R⁴ a R⁵

R³ a R⁴ vzorca

NR³R⁴R⁵, znamenajú nezávisle na sebe nižšiu alkylovú skupinu alebo spolu tvoria nasýtený kruhový systém,

d) redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca V

R³/ N \

R* (V), v ktorom

R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

e) reduktívne sa alkylujc zlúčenina všeobecného vzorca VI v ktorom

R¹ a R² (VI), majú význam uvedený v nároku 1 alebo

f) prevedie sa zlúčenina všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca T, a pokiaľ je to žiadúcc, získaný racemát sa delí na optické izoméry a/alebo sa s organickou alebo anorganickou kyselinou vyrobí adičná soľ s kyselinou.