SK75296A3

SK75296A3 - N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì

Info

Publication number: SK75296A3
Application number: SK752-96A
Authority: SK
Inventors: Samir Jegham; Jean Jacques Koenig; Alistair Lochead; Alain Nedelec; Yves Guminski
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-06-13
Filing date: 1996-06-12
Publication date: 1997-05-07
Also published as: AU5591296A; HUP9601620A3; NZ286805A; US5663173A; NO962477D0; KR970001335A; IL118644A0; IL118644A; FR2735475A1; CA2178849A1; PL314745A1; CN1143644A; CZ171696A3; NO962477L; AU704388B2; JPH09118680A; ZA964985B; CO4700470A1; HU9601620D0; EP0748807A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]benzamidu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I

(I) v ktorom

R^{v * * * * x} znamená metoxy-skupinu alebo cyklopropylmetoxy-skupinu,

R² znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo

R¹ a R² tvoria spoločne v tomto poradí skupinu vzorca

-O—CH -0-, -O-(CH ) -, -O-(CH ) -0- alebo -O-(CH ) -0-,

2 2 2 2 2 3

R³ znamená atóm vodíka alebo amino-skupinu a

R⁴ znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu.

Uvedené zlúčeniny môžu existovať vo forme voľných zásad alebo vo forme adičných solí s kyselinami. Okrem toho tieto zlúčeniny obsahujú v diazaoktánovom kruhu asymetrický uhlíkový atóm a môžu teda existovať tiež vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme enantiomérnych zmesí.

Najzaujímavejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú všeobecne zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R³ znamená amino-skupinu a R⁴ znamená atóm chlóru.

Ako príklady výhodných zlúčenín sa môžu uviesť:

(+) -8-amino-7-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo [2.2.2]okt-2-yl) metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid, (-)-8-amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid, (+) -4-amino-5-chlór-2- (cyklopropylmetoxy) -N-[ (1,4-diazabicyklo [ 2.2. 2]okt-2-yl)metyl]benzamid, (-) -4-amino-5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy) -N- [ (1,4-diazabicyklo [ 2.2.2 ] okt-2-yl)metyl]benzamid, (-)-8-amino-7-bróm-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl] -2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamid, (-) -9-amino-8-chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metyl ] -3,4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepín-6-karboxamid.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podľa vynálezu spôsobom, ktorý ilustruje nasledujúca reakčná schéma.

Reakčná schéma

T

Chránený aminometyloxirán všeobecného vzorca II, v ktorom Pht znamená ftalimido-skupinu (alebo l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-ylovú skupinu), sa uvedie do reakcie s chráneným piperazínom všeobecného vzorca III, v ktorom Bn znamená benzylovú skupinu, pri teplote 80 až 120 °C buď v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v aprotickom rozpúšťadle, ktorým je napríklad toluén alebo dioxán.

Takto sa získa alkohol všeobecného vzorca IV, ktorý sa uvedie do reakcie s metánasulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu a v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, pri teplote -5 až 20 °C, následne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V zohrieva na teplotu 110 ^eC počas 2 až 8 hodín v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, za vzniku kvartémej amóniovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Táto posledne uvedená zlúčenina sa debenzyluje katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ktorá sa potom zbaví ochrannej skupiny s použitím hydrazínhydrátu v alkoholickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol, pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 až 3 hodín.

Získa sa amín všeobecného vzorca VIII, ktorý sa prevedie na adičnú soľ, akou je napríklad trihydrochlorid.

Nakoniec sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s kyselinou všeobecného vzorca XI, v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad pyridín, pri teplote okolia.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže získať z oxiranylmetyl-4-metylbenzénsulfonátu a draselnej soli lH-izoindol-1,3-(2H)-diónu, tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné, v toluéne a v prítomnosti činidla fázového prenosu, akým je hexadecyltributylfosfóniumbromid. Stereochemická štruktúra tosylátu určuje stereochemickú štruktúru finálnej zlúčeniny: racemický tosylát umožňuje prípravu racemickej finálnej zlúčeniny, zatiaľ čo opticky čistý tosylát umožňuje prípravu opticky čistej finálnej zlúčeniny.

Iný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II z jedného alebo druhého enantioméru 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu, tieto sú oba komerčne dostupné, je ilustrovaný detailne v ďalej zaradenom príklade 4. Tento spôsob spočíva v uvedení jedného z enantiomérov 2,2-diemetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu do reakcie s metánsulfonylchloridom za vzniku (2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl)metylmetánsulfonátu a v následnej reakcii takto získanej zlúčeniny s ftalimidom draselným v prítomnosti činidla fázového prenosu, akým je hexadecyltributylfosfóniumbromid, za vzniku zodpovedajúceho [(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu, ktorý sa potom uvedie do reakcie so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zodpovedajúceho 2-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-1,3-(2H)-diónu, ktorý sa zase uvedie do reakcie s benzaldehydom za vzniku zodpovedajúceho [(2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu. Tento posledne uvedený produkt sa potom uvedie do reakcie s N-brómsukcínimidom za vzniku zodpovedajúceho 2-brómmetyl-l-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etylbenzoátu, ktorý sa konečne uvedie do reakcie s metoxidom sodným na realizáciu cyklizácie na opticky čistý 2- (oxiranylmetyl) -lH-izoindol-1,3 (2H) -dión.

Benzylpiperazín všeobecného vzorca III je komerčne dostupný. Niektoré z kyselín všeobecného vzorca IX sú komerčne dostupné, : opísanými v prihláškach zmydelnením patentových zatiaľ čo ostatné sa môžu pripraviť metódami, J.Med.Chem. (1993), 36,4121-4123 a v patentových EP-0234872, WO-9305038 a ES-2019042, alebo i zodpovedajúcich esterov, ktoré sú opísané v . dokumentoch DE-3001328 a DE-36433103.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. V týchto príkladoch sa detailne uvádza príprava niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín sa potvrdili elementárnymi mikroanalýzami a infračervenými a nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami. Čísla zlúčenín uvedené v zátvorkách v záhlaviach jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sú tieto zlúčeniny uvedené v ďalej zaradenej tabuľke.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (zlúčenina č. 1) (±) -4-Amino-5-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl) metyl ] -2-metoxybenzamid-dihydrochlorid

1.1. 2—[ 2-Hydroxy-3-[ 4-(fenylmetyl)piperazín-l-yl ]propyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión

34,7 g (0,197 mólu) l-(fenylmetyl)piperazínu sa zohreje na teplotu 80 °C, následne sa k nemu po malých dávkach pridá

40,0 g (0,197 mólu) 2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)diónu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 5 minút. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť, následne sa vyberie 50 ml toluénu a po pridaní 350 ml heptánu sa získa olej, ktorý pri ochladení kryštalizuje. Po odfiltrovaní a vysušení kryštálov sa získa 71,2 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 94 °C.

1.2. (±)-2-(1,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-1-{[4-

- (f enylmetyl) piperazín-l-yl ]metyl} etyl-metánsulfonát

Roztok 59,8 g (0,158 mólu) 2-[2-hydroxy-3-]4-(fenylmetyl)piperazín-l-yl[propyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu v 350 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, následne sa k takto ochladenému roztoku pridá 19,1 g (0,189 mólu) trietylamínu a potom po kvapkách 19,8 g (0,173 mólu) metánsulfonylchloridu. Po jednej hodine sa pridá 400 ml vody, organická fáza sa oddelí, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 90:10.

Získa sa 62,3 g zlúčeniny, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.

1.3. (±) —2—(1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl )metyl-

1- (fenylmetyl) -4-aza-l-azoniabicyklo [2.2.2] oktán

Roztok 61 g (0,133 mólu) 2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) -1- {[ 4-(f enylmetyl )piperazín-l-yl ]metyl} etyl-metánsulfonátu v 500 ml toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 14 hodín, následne sa reakčná zmes ochladí, pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje toluénom a vysuší.

Získa sa 52,9 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: vyššia ako 260 °C.

1.4. (±) -2- [ (1,4-Diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl )metyl ]-2H-izoindol-1,3(2H)-dión

Do hydrogenačnej aparatúry sa zavedie 52,6 g (0,115 mólu) (±) —2— (1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) mety 1-1-( f enylmetyl ) -4-aza-l-azoniabicyklo [ 2.2.2 ] oktán-metánsulf onátu vo forme roztoku v 500 ml metanolu, následne sa pridá 15 g 10% paládia na uhlí a uskutoční sa katalytická hydrogenácia pri teplote 50 °C a tlaku 0,1 MPa počas jednej hodiny. Hydrogenačný katalyzátor sa potom oddelí filtráciou a prepláchne metanolom. Získaný filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.

Získa sa 21,1 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 156 °C.

1.5. (±)-1,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamín-trihydrochlorid

Zmes 20,0 g (0,0737 mólu) 2-[(l,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]-2H-izoindol-l,3(2H)-diónu a 4,4 g (0,0884 mólu) hydrazínhydrátu v 200 ml etanolu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín a tridsiatich minút. Reakčná zmes sa potom zahustí, zyvšok sa vyberie 300 ml chloroformu, nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou, filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu hlinitého s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 90:10:1. Získa sa 9,3 g žltej kvapaliny, ktorá sa destiluje pri zníženom tlaku. Takto sa získa 8,45 g bezfarebnej kvapaliny. Teplota varu: 70 °C pri 100 Pa.

Trihydrochlorid sa pripraví rozpustením 8,25 g (0,0584 mólu) uvedenej zlúčeniny v 50 ml etanolu s teplotou 10 °C, následne sa k získanému roztoku pridá 50 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole až sa dosiahne hodnota pH=l, následne sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a Vyzrážaná sol sa odfiltruje. Po vysušení pri zníženom tlaku sa získa 14,3 g trihydrochloridu.

Teplota topnia: 280 °C.

1.6. (±)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]-2-metoxybenzamid

K roztoku 0,2 g (0,005 mólu) hydroxidu sodného v 1,6 ml vody sa pridá 1,25 g (0,005 mólu) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metamín-trihydrochloridu, následne sa po kvapkách pridá roztok 1,11 g (0,0055 mólu) kyseliny 4-amino-5-chlór-2metoxybenzoovej v 6,7 ml pyridínu a potom sa dvakrát v časovom intervale 45 minút odstráni nerozpustený podiel filtráciou, filtrát sa zahustí, pridá sa 1,86 g (0,009 mólu) dicyklohexylkarbodimidu, následne sa reakčná zmes udržuje ma teplote okolia cez noc.

Pridá sa 15 ml vody, zmes sa mieša počas 45 minút a prefiltruje sa, následne sa filtrát odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie vodou, pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného až sa dosiahne hodnota pH=10, vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 85:15:1,5. Takto sa získa 1,28 g produktu, ktorý sa prečistí rozotrením za tepla v 20 ml etanolu. Po filtrácii, odparení a vysušení pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku sa nakoniec získa 1,2 g zlúčeniny vo forme zásady.

Teplota topenia: 232 °C.

1,0 g (0,00308 mólu) tohoto produktu sa suspenduje v 10 ml etanolu, k získanej suspenzii sa pridá 0,7 ml (0,008 mmólu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom ešte 2 ml vody, získaný roztok sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha. Zvyšok sa vyberie etanolom a znovu zahustí do sucha. Táto operácia sa opakuje ešte raz a produkt sa potom vysuší pri zníženom tlaku. Nakoniec sa získa 0,93 g dihydrochloridu. Teplota topenia: 239 °C.

Príklad 2 (zlúčenina č. 2) (±)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)mety 1 ] - 2 -metoxybenzamid-dihydrochlor id

2.1. (-)-2-( Oxiranylmetyl) -lH-izoindol-1,3(2H) -dión

Zmes 40,75 g (0,22 mólu) ftalimidu draselného, 5,07 g (0,01 mólu) hexadecyltributylfosfóniumbromidu a 160 ml toluénu sa zohrieva na teplotu 80 °C. Potom sa v priebehu 30 minút pridá 45,6 g (0,2 mólu (+)-oxiranylmetyl-4-metylbenzénsulfonátu vo forme roztoku v 80 ml toluénu, následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu medzi 80 a 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa štyrikrát premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, následne sa zvyšok nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru v objemovom pomere 1:2. Získané kryštály sa prečistia chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 50:50.

Získa sa 28 g produktu, ktorý sa rozotrie v diizopropyléteri. Získa sa 24,9 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 100 °C [alfa]²⁰ = -6° (c = 1, CHCI ).

2.2. (+) -1,4-Diazabicyklo [2.2.2] oktán-2-metánamid-trihydrochlorid

Postupuje sa rovnako ako v príkladoch 1.2 až 1.5, pričom sa však vychádza z opticky čistého (-)-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 240 °C (za rozkladu), [alfa]²⁰ = +20,7° (c = 1, HO).

2.3. (+) -4-Amino-5-chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metyl ] -2-metoxybenzamid-dihydrochlorid

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1.6, pričom sa vychádza z ( + )-l, 4-diazabicyklo [2.2.2 ]oktán-2-metánamín-tri hydrochloridu v opticky čistej forme, pripravenej v predchádzajúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 228 °C (za rozkladu), [alfa]²⁰ = +14,4° (c = 1, HO).

D ²

Príklad 3 (zlúčenina č. 3) (-)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl ]-2-metoxybenzamid-dihydrochlorid

3.1. (+)-2-(Oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dión

Postupuje sa rovnako ako v príklade 2.1, pričom sa však vychádza z oxiranylmetyl-(-)-4-metylbenzénsulfonátu.

Teplota topenia: 97 °C.

[alfa]²⁰ = +8,5° (c = 1, CH C1 ).

D 2 2

3.2. (-)-l,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamid-trihydrochlorid

Postupuje sa rovnako ako v príkladoch 1.2 až 1.5, pričom sa však vychádza z opticky čistého (+)-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 240 °C (za rozkladu), [alfa]²⁰ = -22,9° (c = 1, HO).

T* 2

3.3. (-)-4-Amino-5-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl ] -2-metoxybenzamid-dihydrochlorid

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1.6, pričom sa vychádza z (-)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamín-tri hydrochloridu v opticky čistej forme, pripravenej v predchádzajúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 215 °C (za rozkladu), [alfa]²⁰ = -12,7° (c = 1, HO).

D ²

Príklad 4 (zlúčenina č. 8) (+)-8-Amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid

4.1. (-)-(2,2-Dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl-metánsulfonát

K roztoku 300 g (2,269 mólu) (-)-2,2-dimety1-1,3-dioxolán-4-metanolu v 2,05 1 dichlórmetánu sa pridá 380 ml (2,723 mmólu) trietylamínu, roztok sa ochladí na teplotu -5 °C, následne sa k nemu pridá po kvapkách a v priebehu jednej hodiny a 10 minút 193 ml (2,496 mólu) metánsulfonylchloridu. Po 10 minútach miešania sa roztok štyrikrát premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa 453 g oranžového kvapalného produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

4.2. (+)-2-[(2,2-Dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión

Zmes 398,9 (2,154 mólu) draselnej soli lH-izoindol-1,3(2H)-diónu a 109,3 g (0,215 mólu) hexadecyltributylfosfóniumbromidu v 3,25 1 toluénu sa zohrieva na teplotu 60 °C, následne sa k tejto zmesi pridá po kvapkách a v priebehu 20 minút 453 g (2,154 mólu) (-)-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylmetánsulfonátu a zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Pridá sa ešte 54,7 g (0,108 mólu) hexadecyltributyl fosfóniumbromidu a v zohrievaní na teplotu medzi 80 a 100 °C sa pokračuje počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku 60 °C, premyje vodou a potom dvakrát roztokom chloridu sodného, následne sa organická fáza vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku.

Získa sa 691,6 g oranžového pevného produktu.

Teplota topenia: 81,9-82 °C, [alfa]²⁰ = +35,2° (c = 1, CHCI ).

D ²²

4.3. (+)-2-(2,3-Dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dión

Suspenzia obsahujúca 261,3 g (2,154 mólu) (+)-[(2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, 2,8 vody a 5,6 ml 12M kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom neutralizuje 11 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a zo zmesi sa odparí 800 ml vody. Zvyšok sa ochladí na teplotu 12 °C a získa sa takto 352,9 g bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 122,5-122,8 °C, [alfa]²⁰ = +48,4° (c = 1, CH OH),

D ³ [alfa]²⁰ = 210,8° (C = 1, CH OH).

365 ³

4.4. (+)-2-[(2-Fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-

-l,3(2H)-dión

Zmes 22,1 g (0,1 mólu) (R)-(+)-2-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu, 10,6 g (0,1 mólu) benzaldehydu, 100 ml toluénu a 0,1 g kyseliny paratoluénsulfónovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, premyje vodou a potom vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší, zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 100 ml zmesi dietyléteru a diizopropyléteru v objemovom pomere 20:80. Získa sa 25,9 g zmesi diastereoizomérov v pomere 50:50.

Teplota topenia: 84 °C, [alfa]²⁰ = +62° (c = 1, CH C1 ).

D 2 2

4.5. (+) -2-Brómmetyl-l-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-

-yl)etyl-benzoát

K roztoku 19,4 g (0,0627 mólu) (+)-2-[(2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa po malých dávkach pridá 11,2 g (0,0627 mólu) Nbrómsukcínimidu a takto získaná zmes sa mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje, filtrát sa premyje vodou obsahujúcou símatan sodný, organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotrie v dietyléteri.

Získa sa 28 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 120 °C, [alfa]²⁰ = +57,5° (c = 1, CH C1 ).

O ²³

4.6. (-) —2—(Oxirariylmetyl-lH-izoindol-1,3 (2H) -dión

Pripraví sa roztok metoxidu sodného z 1,17 g (0,051 mólu) sodíka a 15 ml metanolu a k takto pripravenému roztoku sa pridá v priebehu 20 minút a pri teplote 30 °c roztok 19,7 g (0,0507 mólu) ( + )-2-brómmetyl-l-(l, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etyl-benzoátu v 200 ml toluénu, následne sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote okolia. Roztok sa premyje vodou, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotrie v zmesi diizopropyléteru a heptánu.

Získa sa 9,7 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 101,4-101,5 °C, [alfa]²⁰ = -6,6° (c = 1, CHCI ), o ³ [alfa]²⁰ = -48,5° (c = 1, CHCI ).

369 ³

4.7. ( + ) -8-Amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl) metyl]-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z opticky čistého (-)-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu.

Teplota topenia: 231 °C (za rozkladu), [alfa]²⁰ = +17,8° (c = 1, HO).

Príklad 5 (zlúčenina č. 9) (-) -8-Amino-7-chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid

5.1. ( + )-(2,2-Dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl )metyl-metánsulfonát

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.1, pričom sa však vychádza z ( + )-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu.

5.2. (-) —2—[ (2,2-Dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl)metyl ]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.2, pričom sa však vychádza z ( + )-(2,2-dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl-)metylmetánsulfônátu.

Teplota topenia: 81,2-81,3 °C, [alfa]²⁰ = -34,9° (c =1, CH C1 ).

D 2 2

5.3. (-) -2- (2,3-Dihydroxypropyl) -ΙΗ-izoindoI-l, 3 (2H) -dión

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.3, pričo sa však vychádza z (-)-2-[ (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu.

Teplota topenia: 122,8-122,9 °C, [alfa]²⁰ = -48,8° (c = 1, CH OH).

D ³

5.4. (-) —2—[ (2-Fenyl-l, 3-dioxolán-4-yl Jmetyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.4, pričom sa však vychádza z (-)-2-( 2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)diónu.

Teplota topenia: 84 °C, [alfa]²⁰ = -59° (c = 1, CH C1 ).

D ²²

5.5. (-) -2-Brómmetyl-l-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etyl-benzoát

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.5, pričom sa však vychádza z (-)-2-[ (2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu.

Teplota topenia: 118,4-118,6 °C, [alfa]²⁰ = -58,2° (c = 1, CH C1 ).

D ²²

5.6. (+)-2-(Oxiranylmety1-lH-izoindol-l,3(2H)-dión

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.6, pričom sa však vychádza z (-)-2-brómmetyl-l-(l, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl) etyl-benzoátu.

Teplota topenia: 100,4 až 100,5 °C, [alfa]²⁰ = +45,5° (c = 1, CHCI ).

363 ³

5.7. (- )-8-Amino-7-chlór-N-[ (1,4-diazabicýklo[ 2.2.2]okt-2-yl)metyl ] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-5-karboxamid-dihydrochlorid

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.7, pričom sa však vychádza z ( + )-2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu. Teplota topenia: 220 °C (za rozkladu), [alfa]²⁰ = -16,9° (c = 1, H O).

Τ'» 2

Príklad 6 (zlúčenina č. 20) (-) -6-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[2.2.2 ]okt-2-yl)metyl )-1,3-benzodioxolán-4-karboxamid-dihydrochlorid

6.1. Kyselina 6-chlór-l,3-benzodioxolán-4-karboxylová

Pripraví sa suspenzia 5,0 g (30,1 mmólu) kyseliny 1,3benzodioxolán-4-karboxylove j v 50 ml kyseliny octovej, následne sa táto suspenzia zohreje na teplotu 70 °C a potom sa k nej pridá v priebehu 15 minút 1,0 g N-chlórsukcínimidu, následne sa v zohrievaní pokračuje počas 30 minút. K suspenzii sa potom opätovne pridá 1,0 g N-chlórsukcínimidu, čo je celkom 4,0 g (30,1 mmólu) sukcínimidu, a zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť, následne sa naleje 150 ml vody, pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua.

Získa sa 1,72 g pevného produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 95:5:0,5. Po rekryštalizácii zo zmesi etanolu a vody sa získa 1,13 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 210 °C.

6.2. (-) -6-Chlór-N- [ (1,4-diazabicyklo [2.2.2] okt-2-yl)metyl ] -1,3-benzodioxolán-4-karboxamid-dihydrochlorid

Uskutoční sa reakcia s (-)-l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán-2-metánamínom spôsobom, ktorý je opísaný vyššie, následne sa pripraví dihydrochlorid získanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 212 °C, [alfa]²⁰ = -18° (c = 1, HO).

D ²

Nasledujúca tabuľka uvádza chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V stĺpci R¹” cC₃H_s znamená zlúčeninu vo forme voľnej zásady a 2HC1 znamená dihydrochlorid. V stĺpci [alfa]²⁰” je optická D otáčivosť stanovená pri c = 1, voda pre dihydrochloridy a pri c = 1, CH₃OH pre zásady (zlúčeniny č. 12, 13 a 19). Hodnota 0 označuje racemickú zmes.

(I)

Tabuľka

č.	R¹ j	R ²	R³	R⁴	Soľ	T.ť. (»c)	[“]d
1	-och₃	H	nh₂	C1	2HC1	239	Ô
2	-och₃	H	nh₂	C1	2HC1	228 (d)	+ 14,4
3	-och₃	H	nh₂	C1	2HC1	215	-12,7
4	-och₃	H	H	C1	2HC1	223	+ 12,7
5	-och₃	H	nh₂	H	2HC1	210-235 (d)	+8,7
6	—o—ch₂—ch	z“	H	C1	2HC1	197-250 (d)	+8,1
7	-O-CHj-CH	Z^-	H	C1	2HC1	229-265	-13,8
8	-o-ch₂-ch₂-	-o-	NH₂	C1	2HC1	231-236	+17,8
9	-o-ch₂-ch₂·	-0-	nh₂	C1	2HCI	207-240	-16,9
10	-OCH₂cC₃H₅	H	nh₂	C1	2HC1	210-215 (d)	+7,9
11	-OCH₂cC₃H₅	H	nh₂	C1	2HC1	220-230	-12,0
12	-och₃	C1	nh₂	C1	-'	212-255	+23,5
13	-och₃	C1	NH,	C1	—	212-255	-22,8
14	-och₃	Br	nh₂	Br	2HC1	230	+12,5
15	-och₃	Br	nh₂	Br	2HC1	195	-10,8
16	-o-ch₂-ch₂-o-	H	C1	2HC1	253-254	+20,0
17	-O-CH₂-CH-	-0-	H	C1	2HC1	220	-18,5

Zlúčeniny podlá vynálezu sa podrobili testom, ktoré preukázali ich použiteľnosť vo funkcii látok majúcich terapeutickú účinnosť.

Takto sa preukázala afinita zlúčenín podľa vynálezu pre serotoninergné receptory 5-HT₃ vytesnením z väzby k receptorom špecificky značeného ligandu, ktorým je v danom prípade [³H]-(S)-zacoprid.

Táto štúdia sa uskutočňuje in vitro na receptoroch 5-HT₃mozgovej kôry krýs v podstate tak, ako je to opísané Barnes-om N.M. a kol. v J. Pharm. Pharmacol. (1988) 40 548-551.

Samci krysy druhu Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Lyon, Francúzsko) s telesnou hmotnosťou medzi 200 a 250 g sa utratia, následne sa im odoberie mozog. Z mozgu sa izoluje mozgová kôra, ktorá sa potom homogenizuje pomocou dezintegračného zariadenia Polytron (poloha nastavenia 7,20 s) v 20 objemoch Tris pufru (25 mM, pH = 7,4 pri teplote 22 °C). Získaný komogenizát sa potom odstreďuje pri 45000 g počas 10 minút s použitím odstredivky Sorvall vybavenej rotorom SS34. Získaná peleta pevného odstredeného podielu sa opätovne suspenduje v 10 objemoch pufru Tris a inkubuje pri teplote 37 °C počas 10 minút za miešania. Získaná suspenzia sa zriedi na 20 objemov pomocou Tris pufru a znovu odstreďuje za rovnakých podmienok, následne sa získaná peleta odstredeného pevného podielu opätovne suspenduje v 5 objemoch Tris pufru a suspenzia sa rozdelí na 5 ml alikvóty, ktoré sa zmrazia pri teplote -80 °C.

V deň pokusu sa preparát rozmrazí pri teplote 4 °c a potom 1,2 krát zriedi inkubačným pufrom Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4 pri teplote 22 °C). Membránová suspenzia (100 μΐ, 1 mg proteínov) sa potom inkubuje pri teplote 25 °C v prítomnosti 0,5 nM [³H]-(S)-zacopridu (špecifická aktivita 75-85 Ci/mmol, Amersham, Little Chalfont, Veľká Británia) vo finálnom objeme 500 μΐ pufru Tris-NaCl v prítomnosti alebo v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

Inkubácia sa preruší filtráciou cez filtre Whatman GF/B, ktoré sa predbežne preparovali 0,1% polyetylénimínom. Obsah každej reakčnej kyvety sa predbežne zriedi 4 ml pufru Tris-NaCl a potom sa kyveta trikrát prepláchne pufrom Tris-NaCl. Filtre sa pred sušením v sušiarne (120 °C, 5 minút) rozstrihajú. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa stanoví kvapalinovou scintilografiou. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 10 μΜ MDL 72222 (ligand opísaný v citovanom článku).

Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia špecifickej väzby [³H]-(S)-zacopridu a potom koncentrácia CI_so, čo je koncentrácia uvedenej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % uvedenej špecifickej väzby. Hodnoty CI_so zlúčenín podía vynálezu sa pohybujú medzi 0,009 a 1 μΜ.

Zlúčeniny podía vynálezu sa tiež študovali s cieľom stanoviť ich afinitu voči receptorom 5-HT^ v striate (žíhané teleso v mozgu) morčaťa metódou opísanou Grossman-om a kol. v Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.

Morčatá (Hartley, Charles River, Francúzsko) s telesnou hmotnosťou medzi 300 a 400 g sa usmrtia a odoberie sa im mozog. Z týchto mozgov sa oddelí striata, ktorá sa zmrazí pri teplote -80 °C.

V deň pokusu sa tkanivo rozmrazí pri teplote 4 °C v 33 objemoch pufru Hepes-NaOH (50 mM, pH =7,4 pri teplote 20 °C) a získaná zmes sa homogenizuje pomocou dezintegračného zariadenia Polytron. Získaný homogenizát sa odstreďuje pri 48000 g počas 10 minút, následne sa izoluje získaná peleta odstredeného pevného podielu, ktorá sa opätovne suspenduje a získaná suspenzia sa znovu odstreďuje pri rovnakých podmienkách. Finálna peleta odstredeného pevného podielu sa suspenduje v pufre Hepes-NaOH v pomere 30 mg tkaniva na ml pufru.

Takto získaná membránová suspenzia (100 μΐ) sa potom inkubuje pri teplote 0 ^OC počas 120 minút v prítomnosti [³H]GR113808 (ligand opísaný v citovanom článku, špecifická aktivita 80-85 Ci/mmol) vo finálnom objeme 1 ml pufru Hepes-NaCl (50 mM, pH = 7,4) v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Inkubácia sa preruší filtráciou na filtri Whatman GF/B, ktorý sa predbežne preparoval 0,1% polyetylénimínom, pričom sa každá kyveta prepláchne 4 ml pufru pri teplote 0 °C a tento podiel sa opätovne prefiltruje. Rádioaktivita zadržaná na filtri sa zmeria kvapalinovou scintilografiou.

Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 30 μΜ serotonínu. Špecifická väzba predstavuje 90 % z celkovej rádioaktivity zadržanej na filtri.

Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia špecifickej väzby [³H]GR113808 a potom CI_so, čo je koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby.

Hodnoty CI_so zlúčenín podľa vynálezu sa pohybujú medzi 0,008 a 1 μΜ.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež študovali s cieľom stanoviť ich agonizujúce alebo antagonizujúce účinky voči receptorom 5-HT^ v pažeráku krysy metódou opísanou Baxter-om a kol. v Naunyn Schied. Árch. Pharmacol. (1991) 343 439.

Použijú sa samci krysy, druh Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou od 300 do 450 g. Pokusným zvieratám sa rýchlo odoberie asi 1,5 cm dlhý fragment koncovej časti pažeráku, z ktorého sa odstráni svalová vrstva, následne sa pozdĺžne otvorí sliznicový obal s vnútorným svalstvom a tento sa fixuje v nádobe pre izolované orgány obsahujúcej Krebs-Henseleitov roztok s teplotou 32 ^eC, ktorý je okysličovaný prúdom plynu obsahujúcom 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého, pričom sa spojí s izometrickým snímačom napätia pri základnom napätí, ktoré sa rovná 0,5 g. Potom sa spôsobí kontrakcia tkaniva pridaním 0,5 μΜ karbacholu, následne sa čaká až do okamihu, kedy sa kontrakcia stabilizuje (15 minút), a preparát sa vystaví účinku serotonínu (1 μΜ) za účelom kvantifikovania maximálnej relaxácie. Tkanivo sa potom premyje po predbežnej perióde 20 minút, následne sa znovu pridá 0,5 μΜ karbacholu a preparát sa vystaví účinku študovanej zlúčeniny, pričom sa používajú kumulované dávky rastúce od 0,1 do 1 μΜ.

Zlúčeniny, ktoré indukujú relaxáciu sú charakterizované ako agonizujúce činidlá 5-HT^.

Pre zlúčeniny, ktoré neindikujú uvedenú relaxáciu, sa preparát vystaví účinku kumulovaných koncentrácií serotonínu rastúcich od 0,1 mM až do koncentrácie indikujúcej maximálnu relaxáciu a krivka relaxácie spôsobenej serotonínom v prítomnosti študovanej zlúčeniny sa porovná s kontrolnou krivkou získanou v neprítomnosti uvedenej zlúčeniny. Ak jej prítomnosť spôsobí posun krivky doprava, je študovaná zlúčenina charakterizovaná ako antagonižujúce činidlo 5-HT^.

Nakoniec sa zlúčeniny podľa vynálezu študujú s cieľom stanoviť ich antagonizujúce účinky voči receptorom 5-HT₃hladkého svalu izolovanej zostupnej časti hrubého čreva morčaťa metódou opísanou Grossman-om a kol. v Br.J.Pharmacol. (1989) 97 451.

Serotonín (0,1-100 μΜ) po blokovaní receptorov typu 5-ΗΤ_χa 5-HT_a (Methysergid 0,2 μΜ) a desenzibilizácii receptorov 5-HT^ (5-metoxytryptamín 10 μΜ) vyvolá koncentračné dependentnú kontrakciu hladkého svalu zostupnej časti hrubého čreva morčaťa mechanizmom stimulácie receptorov 5-HT₃. Kontrakcie sa snímajú izometricky a zaznamenávajú sa.

Antagonižujúci účinok zlúčeniny na serotonínergné receptory 5-HT₃ sa kvantifikuje mierou posunu kontrolnej serotoninovej krivky závislosti účinku na koncentrácii (nekumulovanej postupne rastúcej koncentrácie) pri koncentráciách uvedenej zlúčeniny medzi lnMa 0,1 μΜ a s použitím 30 minútovej inkubácie.

Výsledky biologických testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny sú ligandy serotoninergných receptorov typu 5-HT₃ a/alebo 5-HT^ a že pôsobia ako agonižujúce alebo antagonizujúce činidlá 5-HT₄ alebo/a ako antagonižujúce činidlá 5-HT₃·

Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu preto použiť na liečenie a prevenciu porúch, pri ktorých sa uplatňuje funkcia receptorov 5-HT₃ alebo/a 5-HT₄ a to ako na úrovni centrálnej nervovej sústavy, tak aj na úrovni gastro-intestinálneho traktu, kardiovaskulárnej sústavy alebo močového systému.

Na úrovni centrálnej nervovej sústavy tieto poruchy, zahrňujú najmä neurologické a psychiatrické poruchy, akými sú poruchy poznania, psychózy, kompulzívne a obsedantné chovanie a stavy depresie a úzkosti. Poruchy poznania zahrňujú napríklad nedostatočnú pamäť a pozornosť, dementné stavy (senilná demencia typu Alzheimerovej choroby alebo demencia súvisiaca s vekom), cerebrovaskulárnu insuf icienciu a Parkinsonovú chorobu. Psychózy zahrňujú napríklad paranoidné stavy, schizofréniu, mániu a autizmus. Kompulzívne a obsedantné chovanie zahrňuje napríklad zažívacie alebo stratu chuti. Stavy depresie napríklad úzkosti anticipačného typu poruchy typu bulímie a úzkosti zahrňujú (pred chirurgickými zákrokmi, pred zubným ošetrením a podobne) úzkosť spôsobená závislosťou na alkohole alebo drogách alebo súvisiaca s odvykaním týchto látok, mánia, poruchy súvisiace s ročným obdobím, migrény a nevoľnosti.

Na úrovni gastrointestinálneho traktu uvedené poruchy zahrňujú najmä zvracanie spôsobené protinádorovým liečením, poruchy súvisiace priamo alebo nepriamo s gastromotolitou pažeráka, žalúdka alebo čriev, špecifické choroby, ako dyspepsia, vred, gastro-oesofágny reflux, flatulencia, syndróm iritovateľnej časti hrubého čreva, poruchy intestinálnej sekrécie, hnačky, napríklad hnačky spôsobené cholerou alebo karcinoidným syndrómom.

Na úrovni kardiovaskulárnej sústavy uvedené poruchy zahrňujú najmä patológie súvisiace priamo alebo nepriamo so srdečnými arytmiami.

Na úrovni močového systému uvedené poruchy zahrňujú najmä inkontinencie všetkých druhov, ako aj ich príčiny a dôsledky, napríklad infekcie, močové kamene a poškodenie ľadvín.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť poskytnuté vo všetkých galenických formách kompozícií vhodných pre enterálne alebo parenterálne podanie, akými sú tablety, dražé, želatínové tobolky, kapsule, pitné alebo injikovatelné roztoky, napríklad vo forme sirupov alebo ampuliek, atď., a to v kombinácii s vhodnými pomocnými látkami a v dávkovaní umožňujúcom denné podanie od 0,005 do 20 mg/kg.

Claims

1. Zlúčenina vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov zodpovedajúca všeobecnému vzorcu I (I) v ktorom

R¹ znamená metoxy-skupinu alebo cyklopropylmetoxy-skupinu,

R² znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo tiež

R¹ a R² tvoria spoločne v tomto poradí skupinu vzorca -o-ch₂-o-, -o-(ch₂)₂-, -o-(ch₂)₂-o- alebo -O-(CHJ₃-O-,

R³ znamená atóm vodíka alebo amino-skupinu a

R⁴ znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu, vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačená tým, že R³ znamená amino-skupinu a R⁴ znamená atóm chlóru.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+)-8-amino-7-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[ 2.2.2] okt-2-yl) -metyl ] -2,3-dihydro-l, 4benzodioxín-5-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

4. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je (-)-8~amino-7-chlór-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-mety1]-2,3-dihydro-l,4benzodioxín-5-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+)-4-amino-5-chlór-2- (cyklopropylmetoxy)-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]benzamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-4-amino-5-chlór—2—(cyklopropylmetoxy)-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)metyl]benzamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-8-amino-7-bróm-N-[(1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-y1)mety1]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-9-amino-8-chlór-N-[ (1,4-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl )metyl ]-3,4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepín-6-karboxamid vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa chránený aminometyloxirán všeobecného vzorca II

Pht (II) v ktorom Pht znamená ftalimido-skupinu, uvedie do reakcie s chráneným piperazínom všeobecného vzorca III (III) v ktorom Bn znamená benzylovú skupinu, pri vzniku alkoholu všeobecného vzorca IV (IV) ktorý sa uvedie do reakcie s metánsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu a následne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V (V) zohrieva za vzniku kvartétnej amóniovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI

Bn

Pht ch₃so₃ (VI) a táto zlúčenina sa potom debenzyluje katalytickou hydrogenáciou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) ktorá sa zbaví ochrannej skupiny s použitím hydrazínhydrátu za vzniku amínu všeobecného vzorca VIII (VIII) • následne sa táto zlúčenina nakoniec uvedie do reakcie s kyselinou všeobecného vzorca IX (ix) v ktorom R¹, R², R³ a R* majú významy uvedené v nároku 1.

10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačený tým, že sa pri príprave opticky čistého 2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu všeobecného vzorca II uvedie do reakcie niektorý z enantiomérov 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu s me tánsulfonylchloridom za vzniku (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4yl)metyl-metánsulfonátu, následne sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s ftalimidom draselným za vzniku zodpovedajúceho [ (2,2-dimetyl-l, 3-dioxolán-4-yl)metyl ] -lH-izoindol-1,3 (2H) -diónu a táto zlúčenina sa potom uvedie do reakcie so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zodpovedajúceho 2-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu a táto posledne uvedená zlúčenina sa uvedie do reakcie s benzaldehydom za vzniku zodpovedajúceho [ (2-fenyl-l,3-dioxolán-4-yl)metyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu, následne sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s N-brómsukcínimidom za vzniku zodpovedajúceho 2-brómmetyl-1- (1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)etyl-benzoátu, ktorý sa nakoniec uvedie do reakcie s metoxidom sodným za účelom cyklizácie na opticky čistý 2-(oxiranylmetyl)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión.

11. Liečivo, vyznačené tým, že ho tvorí zlúčenina podlá nároku 1.

12. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v kombinácii s pomocnou látkou.