SK7522001A3

SK7522001A3 - Substituted indolealkanoic acids

Info

Publication number: SK7522001A3
Application number: SK752-2001A
Authority: SK
Inventors: Michael L Jones; David Gunn; John Howard Jones; Zandt Michael C Van
Original assignee: Inst For Pharm Discovery Inc
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2002-02-05
Also published as: HUP0101672A3; US7304079B2; CZ300706B6; US7659269B2; DE69918278D1; US8163932B2; US20080214540A1; US6426344B2; NO20004900D0; MXPA02003122A; BG104819A; BR9909358A; DE69918278T2; JP2003155274A; IL138711A0; PL201645B1; ATE269861T1; CN1296485A; TWI243163B; CN1205207C

Description

Substituované indolalkánové kyseliny

Doterajší stav techniky

Použitie inhibítorov aldózreduktázy (ARI) na liečbu diabetických komplikácií je známe. Komplikácie sú spôsobované zvýšenou úrovňou glukózy v tkanivách, ako sú nervy, obličky, sietnice a šošovky, ktorá vstupuje do polyolovej cesty a je menená na sorbitol cez aldózreduktázu. Vzhladom na to, že sorbitol íahko neprechádza cez bunkové membrány, kumuluje sa vnútri určitých buniek, čo vedie k zmenám osmotického tlaku, k zmenám v redoxnom stave pyridínových nukleotidov (tzn. zvýšený pomer NADH/NAD*) a k vyprázdneniu intracelulárnych úrovní myoinozitolu. Tieto biochemické zmeny, ktoré sú spojované s diabetickými komplikáciami môžu byt regulované pri použití inhibítorov aldózreduktázy.

Použitie inhibítorov aldózreduktázy na liečbu diabetických komplikácií je rozsiahlo hodnotené v nasledujúcich pracích: (a) Textbook o f Diabets, 2. vydanie; Pickup, J. C. a Williams, G. (vyd.); Blackwell Science, Boston, MA 1997; (b) Larson, E. R.; Lipinski, C. A. a Sarges, R., Medicinal Research Reviewes, 1988, 8 (2), 159-158; (c) Dvornik, D. Aldose Redutase Inhibition, Porte, D. (vyd.), Biochemical Information Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash, J. M., Tarle, I., Wilson, D. K., Quiocho, F. A. Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzýme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43, 995; (e) Aotsuka, T.; Abe, N; Fukushima, K.; Ashizawa, N. a Yoshida, M., Bioorg & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f) Nagaki, Y; Ishii, A; Konishi, Y; Yago, H.; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K., «7. Med. Chem., 1997, 40, 684; (g) Ashizawa, N.; Yoshida, M.; Sugiyáma, Y.; Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Matsuura, A., Jpn. J. Pharmacol. 1997, 73, 133; (h) Kador, P. F.; Sharpless, N. E., Molecular Phar• · e e macology, 1983, 24, 521; (i) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E., J. Med. Chem. 1985, 28 (7), 841; (j) Hotta, N., Biomed. & Pharmacother. 1995, 5, 232; (k) Mylar, B.; Larson, E. R.; Beyer, T. A.; Zembrovski, W. J.; Aldinger,

C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H., J. Med. Chem. 1991, 34, 108; (1) Dvornik, D. Croatica Chemica Acta 1996, 69 (2), 613.

Skôr opísané inhibítory, ktoré sú najbližšie k predkladanému vynálezu zahŕňajú tie, ktoré sú uvedené v: (a) U.S. patent č. 5 700 819: 2-Substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications, (b) U.S. patent č. 4 868 301: Process and intermediates for the preparation o f oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic chains, (c) U.S. patent č 5 330 997: lH-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors, a (d) U.S. patent č. 5 236 945: lH-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors. Hoci bol vyvinutý rad inhibítorov aldózreduktázy, žiadny z nich nevykazuje dostatočnú účinnosť v klinických skúškach na ľuďoch bez podstatných nežiadúcich vedľajších účinkov. Preto nie sú v Spojených štátoch v súčasnosti žiadne schválené terapeutické činidlá na báze inhibítorov aldózreduktázy; a preto existuje podstatná potreba pre nové, účinné a bezpečné liečivá na liečbu diabetických komplikácií.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré vzájomne reagujú s aldózreduktázou alebo inhibujú aldózreduktázu. V širšom aspekte vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I:

f * · - 3 -

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde

A je alkylénová skupina prípadne substituovaná Cj-C₂ alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom;

Z je väzba, O, S, C(O)NH alebo Cj^-Cj alkylén prípadne substituovaný Cj-02 alkylom;

R¹ je vodík, alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, halogén,

2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je prípadne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, hydroxy, ^cl^c6 ^alkoxy» ^ci^_c6 ^alkyl, nitro, amino, alebo monoalebo diíC-L-CgJalkylamino;

R², R³, R⁴ a R⁵ sú vždy nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi);

OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, S(O)2(R⁷)2, C(O)N(R⁷)2 alebo N(R⁷)2, kde každé R⁷ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi) alebo benzyl, kde benzylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C-^C₆ alkyl, C^-Cg alkoxy, amino, mono- alebo difC-^-Cg)alkylamino; fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, pričom každý fenyl alebo heteroaryl je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, amino, mono- alebo difC^-Cg)alkylamino;

fenoxy, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, amino a mono- alebo diíCj-Cg)alkylamino? alebo skupina všeobecného vzorca

kde

J je väzba, CH₂, kyslík alebo dusík; a každé r je nezávisle 2 alebo 3;

R⁶ je hydroxy alebo skupina proliečiva;

R^a je vodík, C-^-Cg alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a Ar znamená aryl alebo heteroaryl, ktoré sú prípadne substituované až piatimi skupinami.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy takých zlúčenín.

Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú aldózreduktázu. Pretože je aldózreduktáza rozhodujúca pri produkcii vysokých úrovní sorbitolu jedincov s diabetes, sú inhibítory aldózreduktázy užitočné pri prevencii a/alebo liečbe rôznych komplikácií spojených s diabetes. Zlúčeniny podlá vynálezu sú preto účinné pri liečbe diabetických komplikácií ako výsledok ich schopnosti inhibovať aldózreduktázu.

Tak podlá ďalšieho aspektu vynález poskytuje metódy na liečbu a/alebo prevenciu chronických komplikácií spojených s diabetes mellitus, vrátane napríklad diabetických kataraktov, retinopatie, nefropatie a neuropatie.

V ešte ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I.

- 5 Systém číslovania pre zlúčeniny všeobecného vzorca je nasledujúci:

Ako bolo uvedené hore, vynález poskytuje nové substituované alkánové kyseliny, užitočné pri liečbe a/alebo prevencii komplikácií spojených so zvyšujúcimi sa úrovňami glukózy pri jedincoch, trpiacich diabetes mellitus. Tieto zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom 1 hore.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I, arylové a heteroarylové skupiny predstavované Ar zahŕňajú: fenylovú skupinu, prípadne substituovanú až 5 skupinami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu) , nitro, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, S(O)2(R⁷), alebo N(R⁷)2, kde každé R⁷ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj-Cg alkyl, Cj-Cg alkoxy, amino a mono- alebo diíCj-CgJalkylamino alebo fenylová skupina môže byť kondenzovaná s benzoskupinou, kde benzoskupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma atómami halogénu, kyano, nitro, trifluórmetylom, perfluóretylom, trifluóracetylom alebo (C₁-Cg)alkanoylom, hydroxy, (Cj-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxy, <^ci“Cg)alkyl tio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Cj-CgJalkylsulf inylom, (Cj-Cg)alkylsulfonylom;

heterocyklický 5-členný kruh obsahujúci jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry, dva atómy dusíka, kde jeden z nich môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry alebo tri atómy dusíka, kde jeden z nich môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry, kde uvedený heterocyklický

5- členný kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa atómy fluóru, chlóru, (Cj-Cg)alkyl alebo fenyl, alebo je kondenzovaný s benzoskupinou alebo je substituovaný jedným pyridylom, furylom alebo tienylom, pričom uvedený fenyl a uvedená benzoskupina je prípadne substituovaná jedným atómom jódu, kyano, nitro, perfluóretylom, trifluóracetylom alebo (Cj-CgJalkanoylom, jedným alebo dvoma atómami fluóru, chlóru, brómu, hydroxy alebo skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C^-Cg)alkyl, (^ci”C₆)alkoxy, (Cý-Cg)alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Cj-CgJalkylsulfinyl, (C^-Cg)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl alebo dvoma atómami fluóru alebo dvoma trifluórmety1mi s jednou hydroxyskupinou alebo jednou (Cj-CgJalkoxy, alebo jedným alebo výhodne dvoma atómami fluóru a jedným trifluórmetylom alebo tromi atómami fluóru, kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl je prípadne substituovaný v 3-polohe fluórom, chlórom, brómom, (C-L-Cg)alkylom alebo (C^-Cg)alkoxy;

heterocyklický 6-členný kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry, kde uvedený heterocyklický

6- členný kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (CjL-CgJalkyl alebo fenyl, alebo je kondenzovaný s benzoskupinou alebo je substituovaný jedným pyridylom, furylom alebo tienylom, pričom uvedený fenyl a uvedená benzoskupina je substituovaná jedným atómom jódu alebo trifluórmetyltio alebo jedným alebo dvoma atómami fluóru, chlóru, brómu, alebo skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkoxy, (C-j-Cg) alkyltio, (C^-Cgjalkylsulfinyl, (C-j-Cg )alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl je prípadne substituovaný v 3-polohe fluórom, chlórom, brómom, (Cj^-CgJalkylom alebo (C^-Cg)alkoxy;

uvedené benzokondenzované heterocyklické 5-členné alebo 6-členné kruhy sú prípadne substituované na heterocyklickom 5-člennom alebo 6-člennom kruhu jedným atómom fluóru, chlóru, brómu, metoxy alebo trifluórmetylom;

oxazolový alebo tiazolový kruh kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo furánom, pričom každý je substituovaný jedným atómom fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylom, metyltio alebo metylsulfinylom; imidazolopyridínový alebo triazolopyridínový systém, prípadne substituovaný jedným trifluórmetylom, trifluórmetyltio, brómom alebo Cj-Cgalkoxy, alebo dvoma atómami fluóru alebo chlóru;

tienotiofénový alebo tienofuránový systém, prípadne substituovaný jedným fluórom, chlórom alebo trifluórmetylom; tienotriazolový systém, prípadne substituovaný jedným chlórom alebo trifluórmetylom;

naftotiazol; naftoxazol; alebo tienoizotiazol.

Špecifickejšie, zlúčeniny podlá vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ar je prípadne substituovaný benzotiazolyl, benzoxazolyl, izochinolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl alebo benzimidazolyl alebo substituovaný oxadiazolyl alebo indolyl. Ďalšie špecifickejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^a je trifluórmetyl, Z je kovalentná väzba alebo CH₂, R⁶ je hydroxy a každé R²-R⁵je nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halogén, výhodnejšie bróm alebo chlór, ^ci”^c2 alkyl# fenoxy, benzyloxy alebo C₁-C₂ alkyloxy a R¹ je vodík alebo metyl.

Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu sú tie zlúčeniny, kde Z je kovalentná väzba, R⁶ je hydroxy, Ar je prípadne substituovaný benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzotiazol-3-yl, benzoxazol-2-yl, 2-chinolyl, 2-chinoxalyl, oxazol[4,5-b]pyridin-2-yl, benzotiofen-2-yl, benzofurán-2-yl alebo tiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, tieno[2,3-b]pyridin-2-yl, imidazo[l,5-ajpyridin-2-yl alebo indol-2-yl alebo substituovaný 1,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, izotiazol-5-yl, izotiazol-4-yl, 1,3,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, oxazol-2-yl, tiazol-2-yl alebo tiazol-4-yl, R^-R^ sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halogén, výhodnejšie bróm alebo chlór, alkyl, fenoxy, benzyloxy alebo fenyl, kde každá fenylová časť je prípadne substituovaná C^-Cg alkylalkylom, halogénom, Cj-Cg alkoxy, hydroxy, amino a mono- alebo di(C^-Cg)alkylamino; R^a je vodík, fluór alebo C^_C₂ alkyl a R¹je vodík alebo metyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde metylénový mostík spojujúci indolovú skupinu s Ar je umiestnený v alfa polohe vzhladom na atóm dusíka v Ar, napríklad kde Ar je benzoxazol-2-yl alebo l,2,4-oxadiazol-3-yl uvedený hore.

Ďalšie špecifickejšie zlúčeniny podlá vynálezu sú tie zlúčeniny, kde Z je kovalentná väzba, R⁶ je hydroxy, R^a je vodík, Ar je prípadne 4,5,6 alebo 7-benzosubstituovaný benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzofurányl alebo indolyl alebo Ar je 2-benzotiazolyl substituovaný na benzénovom kruhu trifluóracetylom alebo trifluórmetyltio alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, hydroxy, metyl, metoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio alebo jedným, výhodne dvoma atómami fluóru a jedným trifluórmetylom alebo dvoma atómami fluóru alebo dvoma trifluórmetylmi s je r dnou metoxy alebo tromi atómami fluóru alebo 6,7-benzo a tie, kde jeden z R² a R³ je vodík, fluór, chlór, bróm alebo metyl a jeden z R⁴ a R⁵ je vodík alebo chlór, bróm, metyl, izopropyl, metoxy, nitro alebo trifluórmetyl; alebo R³ a R⁴ je

5,6-difluór, R^a je vodík; a tie, kde Ar je prípadne substituovaný benzotiazol-2-yl alebo chinoxalyl a R³ a R⁴ sú vždy chlór a R¹ je vodík alebo metyl.

Ďalšie špecifickejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde Z je kovalentná väzba, R⁶ je hydroxy, Ar je prípadne substituovaný benzotiazol-2-yl, R³ a R⁴ sú vodík a R⁵ je metyl; tie, kde Z je kovalentná väzba, R⁶ je hydroxy, R³, R⁴ a R⁵ sú vodík, chlór, fluór, bróm alebo <^-02 alkyl, R^aje vodík a Ar je prípadne 4,5,6 alebo 7 benzosubstituovaný benzotiazol-2-trifluórmetyl, benzoxazolyl-2-trifluórmetyl, benzimidazolyl-2-trifluórmetyl, benzofurán-2-trifluórmetyl, benzofurán-3-trifluórmetyl, benzotiofén-2-trifluórmetyl, benzotiofén-3-trifluórmetyl, indolyl-2-trifluórmetyl alebo indolyl-3-trifluórmetyl; a tie, kde Z je CH₂, R⁶ je hydroxy, Ar je prípadne substituovaný benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzoizotiazol-3-yl, benzoxazol-2-yl, 2-chinolyl,

2-chinoxalyl, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl alebo tiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl alebo substituovaný 1,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, izotiazol-5-yl, izotiazol-4-yl, l,3,4-oxadiazol-5-yl, l,2,5-tiadiazol-3-yl, oxazol-2-yl, tiazol-2-yl alebo tiazol-4-yl, a R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vodík, chlór, fluór, bróm, ^alkY¹ alebo trifluórmetyl a R^a je vodík.

Všeobecne je R¹ v špecifických zlúčeninách opísaných hore vodík, halogén, výhodne chlór alebo fluór, C^^-Cg alkyl, alebo fenyl, prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^-Cg alkyl, CjL-Cgalkoxy, amino a mono- alebo diíCy-Cg )alkylamino. Výhodne R¹ skupiny znamenajú vodík a metyl.

r f

Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú tie zlúčeniny, kde Ar vo vzorci I je substituovaný fenyl, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca II:

II kde

A je Cj-04 alkylénová skupina, prípadne substituovaná C₁~C₂~ alkylom:

Z je väzba, C^-C^ alkylénová skupina, prípadne substituovaná C-L-Cg alkylom;

R^a je vodík, C^-Cg alkyl, chlór, bróm, fluór alebo trifluórmetyl ;

R¹ je vodík, Cj-Cg alkyl, fluór, chlór alebo fenyl, prípadne substituovaný až tromi skupinami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C-^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, amino a mono alebo difCjL-Cg )alkylamino;

R², R³, R⁴ a R⁵ sú vždy nezávisle vodík, halogén, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu), nitro, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, S(O)2(R⁷)2, C(O)N(R⁷)2 alebo N(R⁷)2, kde každé R⁷ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj^-Cg alkyl, Cj^-Cg alkoxy, amino a monoalebo diíCj-CgJalkylamino;

fenyl alebo heteroaryl ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde fenyl alebo hetero aryl je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, ^cl^-c6 aiKy¹, ^ci^c6 alkoxy, amino a mono- alebo di(^cl“^c6)alkylamino;

fenoxy, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^-Cg alkyl, C₁-Cg alkoxy, amino a monoa,lebo difC^-Cg)alkylamino; alebo skupina všeobecného vzorca

kde

J je väzba, CH₂, kyslík alebo dusík; a každé r je nezávisle 2 alebo 3;

R⁶ je vodík, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo ~OM⁺, kde M⁺ je katión tvoriaci farmaceutický prijateľnú sol; a

R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo nitro.

Ďalšie výhodné zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú tie zlúčeniny, kde Ar vo vzorci I je substituovaný benzotiazol, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca III:

III

- r r .·

- 12 kde

A je Cj-C^ alkylénová skupina, prípadne substituovaná C₁-c₂alkylom;

Z je väzba alebo C₁~C₃ alkylénová skupina, prípadne substituovaná C₁-C₂ alkylom;

R^a je vodík, Cj-Cg alkyl, chlór, bróm, fluór alebo trifluórmetyl ;

R¹ je vodík, C^-Cg alkyl, halogén, výhodne chlór alebo fluór alebo fenyl, prípadne substituovaný až tromi skupinami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, ^cl^_c6 ^alkyl, C^Cg alkoxy, amino a mono- alebo difc^-Cg)alkylamino;

R², R³, R⁴ a R⁵ sú vždy nezávisle vodík, halogén, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byt substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu), nitro, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, S(O)2(R⁷)2, C(O)N(R⁷)2 alebo N(R⁷)2, kde každé R⁷ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, amino a mono- alebo diCCj^-Cg)alkylamino;

fenyl alebo heteroaryl ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo

2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde fenyl alebo heteroaryl je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C-^-Cg alkyl, ^cl^c6 ^alkoxy, amino a mono- alebo difCj-Cg)alkylamino; fenoxy, kde fenylová časť je je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C-^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, amino a mono- alebo di (C-^-Cg) alkylamino; alebo skupina všeobecného vzorca (cŕÍA λ Xⁿ'(ch₂/ r r r r

kde

J je väzba, CH₂, kyslík alebo dusík; a každé r je nezávisle 2 alebo 3;

R⁶ je hydroxy, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo -O‘M⁺, kde M⁺ je katión tvoriaci farmaceutický prijatelnú soľ; a

R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halogén, nitro, hydroxy, C₁-Cg alkyl, ^cl“^c6 ^alkoxY/ ^ci^-c6 alkyltio, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, Cj^-Cg alkylsulfonyl alebo C^-Cg alkylsulfonyl.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca III substituenty R², R³, R⁴ a v kombinácii, znamenajú jeden bróm, kyano alebo nitro, jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, chlóru, hydroxy, (C^-Cg) alkyl, (Cj-Cg) alkoxy alebo trifluórmetyl alebo dva atómy fluóru alebo dve metylove skupiny s jedným hydroxy alebo jedným (C^-Cg) alkoxy alebo jeden, alebo výhodne dva atómy fluóru a jeden metyl alebo tri atómy fluóru. Osobitne výhodné substituenty R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle fluór, chlór, nitro a trifluórmetyl.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II a III je A výhodne metylén, metylén substituovaný metylovou skupinou alebo etylénovou skupinou.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II hore zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R⁸ je fluór, R⁹ je vodík a R¹⁰ je bróm, alebo tie substituenty, kde R⁸ a R¹⁰ sú atómy vodíka a R⁹je nitro.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca III hore sú tie zlúčeniny, kde benzotiazolová časť je substituovaná nitro, jedným, dvoma alebo tromi atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru alebo aspoň jednou trifluórmetylovou skupinou. Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca II sú tie zlúčeniny, kde A je metylén, R¹ je vodík alebo metyl, Z je väzba a R⁶je hydroxy alebo C-^-Cg alkoxy.

Ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca II sú tie zlúčeniny, kde R¹¹, R¹² a R¹⁴ sú atómy fluóru a R¹³ je vodík. Ďalšie výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca II sú tie zlúčeniny, kde R^a je metyl alebo vodík, Z je metylén alebo výhodnejšie väzba, A je CHF alebo C1-C2 alkylén, výhodne metylén, R¹ je metyl alebo vodík a R¹¹, R¹² a R¹⁴ sú atómy halogénu alebo C-^-C3 alkyl. Ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca III sú tie zlúčeniny, kde R^a je metyl alebo vodík, Z je metylén alebo výhodnejšie väzba, A je CHF alebo C^~C₂ alkylén, R¹ je metyl alebo vodík a R¹¹, R¹²a R¹⁴ sú atómy fluóru alebo chlóru.

Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, kde R³ a R⁴ sú nezávisle vodík, C^Cg alkyl, ^cl^-c6 ^alkoxY ^alebo halogén a R^a je metyl alebo vodík, Z je väzba, A je metylén, metylom substituovaný metylén alebo etylén, R¹ je metyl alebo vodík a R¹¹, R¹² a R¹⁴ sú atómy fluóru alebo chlóru.

Výraz skupina prekurzoru liečiv zahŕňa časť ktorá sa premení in vivo na aktívnu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R⁶ je hydroxy. Také skupiny sú všeobecne známe zo stavu techniky a zahŕňajú skupiny tvoriace esterové skupiny, za vzniku esterového prekurzoru liečiv, ako je benzyloxy, di(^cl^-c6)alkylaminoetyloxy, acetoxymetyl, pivaloyloxymety1, ftalidoyl, etoxykarbonyloxyetyl, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl metyl a (Cj-Cg) alkoxy, prípadne substituovaného N-morfolino a skupinami tvoriacimi amid, ako je difCj-Cg)alkylamino. Výhodné skupiny prekurzoru liečiv zahŕňajú hydroxy, Cj-Cg alkoxy alebo 0~M⁺, kde M⁺ znamená katión. Výhodné katióny zahŕňajú sodík, draslík a amónium. Ďalšie katióny zahŕňajú horčík a vápnik. Ďalšie výhodné skupiny pre- r * r

- 15 - - ^r kurzoru liečiv zahŕňajú 0M⁺⁺, kde M⁺⁺ je dvojmocný katión, ako je horčík alebo vápnik.

V niektorých prípadoch môžu zlúčeniny podlá vynálezu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, takže môžu zlúčeniny existovať v rôznych stereoizomérnych formách. Tieto zlúčeniny môžu byť napríklad racemáty alebo opticky aktívne formy. V týchto prípadoch sa jednotlivé enantioméry, tzn. opticky aktívne formy môžu získať asymetrickými syntézami alebo štiepením racemátov. štiepenie racemátov sa môže vykonávať napríklad konvenčnými spôsobmi, ako je kryštalizácia v prítomnosti štiepiaceho činidla, alebo chromatograficky, napríklad chirálnou kolónou HPLC.

Reprezentatívne zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu zahŕňajú farmaceutický prijatelné kyslé adičné soli zlúčenín, kde R⁶ zahŕňa bázický atóm dusíka, tzn. alkylamínovú alebo morfolínovú skupinu. Ďalej, keď sa zlúčenina alebo proliečivo podlá vynálezu získa ako kyslá adičná sol, volná báza sa môže získať alkalizáciou roztoku kyslej soli. Opačne, keď je produkt volná báza, adičná sol, predovšetkým farmaceutický prijatelná adičná sol sa môže získať rozpustením volnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle a spracovaním roztoku kyselinou podlá konvenčných postupov na prípravu kyslých adičných solí z bázických zlúčenín.

Netoxické farmaceutický prijatelné soli zahŕňajú soli s kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfínová, kyselina mravčia, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina dusičná, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina jodovodíková, kyselina alkánová, ako je kyselina octová, HOOC-(CH₂)_n-ACCOH, kde n je 0 až 4, a podobne. Netoxické farmaceutické bázické adičné soli zahŕňajú soli báz, ako sodíka, draslíka, vápnika, amónia a podobne. Odborník môže určit rad netoxických farmaceutický prijatelných solí.

Výrazy 2-benzotiazolyl a benzotiazol-2-yl sú synonymá.

Reprezentatívne skupiny všeobecného vzorca

zahŕňajú tie, kde J je kyslík a každé r je 2 (morfolinyl), J je dusík a každé r je 2 (piperazinyl) alebo jedno r je 2 a druhé 3 (homopiperazinyl) alebo J je CI^ a každé r je 2 (piperidinyl) alebo jedno r je 2 a druhé je 3 (homopiperazinyl). Výhodné skupiny tohto vzorca sú morfolinyl a piperazinyl.

Heterocyklický 5-členný kruh, majúci jeden až tri atómy dusíka, z ktorých jeden môže byt nahradený kyslíkom alebo sírou zahŕňa imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl a triazolyl.

Heterocyklický 6-členný kruh majúci jeden až tri atómy dusíka alebo dva atómy dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry zahŕňa triazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazinyl a triazinyl.

Heterocyklický kruh môže byt kondenzovaný s benzoskupinou, takže je uvedený kruh viazaný na dva susedné atómy uhlíka za vzniku fenylovej skupiny. Taký benzoheterocyklický kruh môže byt viazaný k Z buď cez heterocyklickú skupinu alebo cez benzénovú skupinu benzoheterocyklického kruhu. Špecificky, keď je uvedený heterocyklický kruh kondenzovaný s benzoskupinou, zahŕňa benzoxazolyl, chinazolin-2-yl,

2-benzimidazolyl, chinazolin-4-yl a benzotiazolyl. Oxazol r r r r · r í* alebo tiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka zahŕňajú polohové izoméry, ako je oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, tiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, oxázolo[4,5-c]pyridin-2-yl, tiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl, oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, tiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl a tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl.

Nasledujúce zlúčeniny podlá vynálezu sú uvedené za účelom pochopenia zlúčenín podlá vynálezu:

3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová i

kyselina,

5-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

2- metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

5- metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

7-metyl-3- (4,5,7-trif luórbenzotiazol-2-yl )metylindol-N-octová kyselina,

6- chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

5- benzyloxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

6- f luór-3-( 4,5,7-trif luórbenzotiazol-2-yl) metyl indol-N-octová kyselina,

5- fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

6- metyl-3- (4,5,7-trif luórbenzotiazol-2-yl) metylindol-N-octová kyselina,

3- metyl-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-2-propiónová kyselina,

3-metyl-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-3-propiónová kyselina,

3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina,

3- (3-nitrofenyl)metylindol-N-octová kyselina.

Hore uvedené zlúčeniny, ďalej opísané v príkladoch a ďalšom opise vynálezu ďalej sú uvedené iba na ilustrácii a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť podávané orálne, topicky, parenterálne, inhaláciou alebo v spreji alebo rektálne v dávkových jednotkových formuláciách, obsahujúcich netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a vehikulá. Výraz parenterálne ako sa tu používa zahŕňa subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne alebo intrasternálne injekcie alebo infúzne techniky. Ďalej vynález poskytuje farmaceutickú formuláciu zahŕňajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť prítomná v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvansami a keď je to žiadúce, ostatnými aktívnymi zložkami. Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad ako tablety, pilulky, pastilky, vodné alebo olejovité suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, emulzie, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly alebo sirupy alebo elixíry.

Prostriedky predpokladané na orálne podanie sa môžu pripraviť podľa metód známych v stave techniky na prípravu farmaceutických prostriedkov a také prostriedky môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa sladidlá, aromáty, farbiace činidlá a konzervačné činidla, aby sa získali farmaceutický atraktívne a stráviteľné prostriedky. Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijatelnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné na prípravu tabliet. Pomocné prostriedky môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, ako je napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo akácia a mazacie činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami, aby sa oneskorila dezintegrácia a absorpcia v gastrointestinálnom trakte a tým sa poskytlo trvalé pôsobenie dlhý čas. Napríklad ako materiál, ktorý oneskoruje čas, sa môže použiť glycerolmonostearát alebo glyceroldistearát.

Formulácie na orálne podanie môžu byť prítomné ako tvrdé želatínové kapsuly, kde sa aktívna zložka zmieša s inertným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, uhličitanom fosforečným alebo kaolínom, alebo ako mäkké želatínové kapsuly, kde sa aktívna zložka zmieša s vodou, alebo olejom, ako je arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.

Vodné suspenzie obsahujú aktívny materiál v zmesi s pomocnými látkami vhodnými na prípravu vodných suspenzií. Také pomocné látky sú suspenzačné činidlá, napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová guma a akáciová guma; dispergačné alebo namáčacie činidlá môžu byť v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, ako je napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, ako je napríklad heptadekaetylénoxycetanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mast ných kyselín hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitol monooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je napríklad polyetylénsorbitánmonooleát. Vodné suspenzie môžu takisto obsahovať jedno alebo viac konzervačných látok, ako je napríklad etyl alebo n-propyl p-hydroxybenzoát alebo jedno alebo viac farbiacich činidiel, jedno alebo viac aromatizačných činidiel a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.

Olejové suspenzie môžu byť formulované suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, ako je napríklad arašidový olej, sezamový olej alebo kokosový olej alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Na poskytnutie strávitelných prostriedkov sa môžu pridať sladidlá uvedené hore a aromatizačné činidlá. Prostriedok môže byť konzervovaný pridaním antioxidantu, ako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody poskytujú aktívnu zložku v zmesi s dispergačným alebo namáčacím činidlom a jedným alebo viacerými konzervačnými činidlami. Vhodné dispergačné alebo namáčacie činidlá a suspenzačné činidlá sú uvedené hore. Rovnako sa môžu pridať ďalšie pomocné látky, napríklad sladidlá, aromáty alebo farbiace činidlá.

Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodné emulgačné činidlá môžu byť v prírode sa vyskytujúce gumy, napríklad akáciová guma, tragakantová guma, v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad sójové boby, lecitín a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexir c r r r r ^p · * r * r r ^r :

- 21 - r :

tolu, anhydridy, napríklad sorbitanmonooleát a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a aromáty.

Sirupy a elixíry môžu byť formulované so sladidlami, ako je napríklad glycerol, propylenglykol, sorbitol alebo sacharóza. Také formulácie môžu obsahovať upokojujúce liečivá, konzervačné činidlá, aromáty a farbiace činidlá. Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilných injektovatelných vodných olejovítých suspenzií. Táto suspenzia môže byť formulovaná podlá spôsobov známych v stave techniky pri použití tých vhodných dispergačných alebo namáčacích činidiel, ktoré sú uvedené hore. Sterilný injektovatelný prostriedok môže byť sterilný roztok alebo suspenzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, ako je napríklad roztok 1,3-butándiolu. Medzi prijatelné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité sú zahrnutá voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sú ako rozpúšťadlá alebo suspenzačné médium použité sterilné, stále oleje. Na tieto účely sa môže použiť akákoľvek zmes stáleho oleja, vrátane syntetických mono alebo diglyceridov. Ďalej sa môžu použiť mastné kyseliny ako je kyselina olejová.

Zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I môžu byť tiež podané vo forme čapíkov na rektálne podanie liečiva. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ktorá je pevná pri teplote okolia, ale je kvapalná pri teplote rekta a topí sa v rekte a uvolňuje liečivo. Také materiály sú kakaové maslo a polyetylénglykoly .

Zlúčeniny všeobecného vzorca i môžu byť podané parenterálne v sterilnom médie. Liečivo môže byť v závislosti od použitého vehikulu a použitej koncentrácie buď suspendované alebo rozpustené vo vehikule. Výhodne môžu byť vo vehikule rozpustené pomocné látky, ako lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a tlmiace činidlá.

Úrovne dávok od asi 0,1 mg do asi 140 mg/kg telesnej hmotnosti denne sú užitočné pri liečbe hore indikovaných stavov (asi 0,5 mg do asi 7 g pacientovi denne). Množstvo aktívnej zložky, ktorá môže byt kombinovaná s nosičovými materiálmi na získanie jednotkovej dávkovej formy sa bude líšit podlá liečeného hostitela a predovšetkým spôsobu podania. Dávková jednotka bude všeobecne obsahovať od asi 1 mg do asi 1000 mg aktívnej zložky.

Je potrebné vziat do úvahy, že špecifická úroveň dávky pre konkrétneho pacienta bude závisiet od radu faktorov, zahŕňajúcich aktivitu špecifickej zlúčeniny ktorá sa použije, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, potravy, času podania, cesty podania a rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiva a vážnosti choroby, ktorá sa má liečit.

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu pripravit pri použití známych chemických reakcií a postupov. Všeobecné metódy prípravy zlúčenín sú uvedené ďalej. Je potrebné vziať do úvahy, že povaha substituentov požadovaných pre žiadanú cielovú zlúčeninu často určí výhodný spôsob prípravy. Všetky tieto metódy sú opísané všeobecne v opise, pokial nie sú špecificky definované ďalej. Podrobnejšie postupy pre zvláštne príklady sú uvedené v experimentálnej časti.

Spôsoby prípravy

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde Ar je benzotiazolyl sa môžu konvenčné pripraviť zo substituovaných indolov pri použití všeobecnej schémy A opísanej ďalej.

Schéma A

Spracovanie nitrilindolu IV silnou bázou, ako je napríklad hydrid sodný, butyllítium alebo terc-butoxid lítny v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrof urán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, nasledované spracovaním s alkylačným činidlom, napríklad etyl alebo terc-butylbrómacetátom poskytuje žiadaný N-alkylovaný produkt V. Alternatívne sa môže použiť katalýza fázovým prenosom v dvojfázovom rozpúšťadlovom systéme. Všeobecný prehíad takých alkylácií je nožné nájsť v Sundberg, R. J. Indoles; kapitola 11, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Kondenzácia s vhodnou 2-aminotiofenolhydrochloridovou soľou VI poskytuje benzotia r ·

- 24 zolový medziprodukt VII. Tieto reakcie sa väčšinou vykonávajú v alkoholových rozpúšťadlách pri zvýšenej teplote; avšak, môžu sa použiť iné rozpúšťadlá, ako Ν,Ν-dimetylformamid a N-metylpyrolidón alebo môže byť reakcia takisto uskutočnená pri absencii rozpúšťadiel. Rozsah reakčných podmienok používaných na túto premenu je opísaný skôr (U.S. patent č.

700 819). Všeobecné metódy na prípravu rôzne substituovaných 2-aminotiofenolov sú rovnako známe (<7. Med. Chem. 1991, 34, 108 a Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1264). Všeobecne, najlepší spôsob prípravy je určený takými faktormi, ako je dostupnosť východiskových materiálov a ľahkosť syntézy. Deprotekcia časti alkánovej kyseliny VII sa môže vykonať metódami, ktoré sú odborníkovi známe, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca III. Metódy použité na deprotekcu závisia od typu chrániacej skupiny. Opis takých chrániacich skupín a spôsoby ich odstránenia je možné nájsť v: Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991. Keď sa použije metyl alebo etylester, potom sa na jeho odstránenie použije vodný roztok hydroxidu sodného v etanole alebo dimetoxyetáne.

Pokiaľ nie je nitril IV komerčne dostupný, môže sa pripraviť spôsobom opísaným ďalej v schéme B, znázorňujúcej tvorbu indolov substituovaných 3-acetonitrilom všeobecného vzorca IV, kde Z je väzba. Indolová časť v slabo kyslom roztoku, ako je napríklad kyselina octová v etanole, sa spracuje vodným formaldehydom a dimetylamínom v alkoholovom rozpúšťadle. 3-(Dimetylamino)metyl indolový produkt sa potom spracuje kyanidom sodným alebo draselným v Ν,Ν-dimetylformamide pri zvýšenej teplote za poskytnutia indolového medziproduktu substituovaného 3-acetonitrilom. Alternatívne sa môže použiť na prípravu 3-(dimetylamino)metyl indolového medziproduktu imíniová soľ, ako je N,N-dimetylmetylénamónium chlorid.

e e r r

Schéma B

3-(Dimetylamino)metylindolový medziprodukt sa môže tiež premenil: na indolový medziprodukt substituovaný 3-acetonitrilom cez trimetylamóniovú sol. Táto sol sa môže pripraviť spracovaním gramínového medziproduktu s alkylačným činidlom, ako je metyljodid. Sol trimetylamóniového medziproduktu sa potom môže premeniť na nitril spracovaním s kyanidom sodným alebo draselným v rozpúšťadle ako je N,N-dimetylformamid. Všeobecne konverzia na acetonitril prebieha za ovela miernejších podmienok, ako keď sa použije trimetylamóniová sol.

Všeobecne, pri použití všeobecnej metódy uvedenej v schéme C sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny, ako sú tie, kde Z-Ar predstavuje rôzne substituované heterocykly. Substituované indolové medziprodukty, kde X je aktivačná skupina, ako je hydroxyl, halogén, dialkylamino, trialkylamónium alebo benzotriazol sa kopulujú so skupinami Q-Z-Ar pri použití me r r

- 26 tód používaných v chémii indolov. Príklady týchto metód, kde Q je Na alebo H a Z je síra, kyslík, dusík, uhlík alebo väzba sú opísané v (A) Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchvald, S.

L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164; (B) Bruneau, P.; Delvare, C.; Edwards, M. P.; McMillan, R. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 1028; (C) Gan, T.; Cook, J. M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1301; (D) Cerreto, F.; Villa, A.; Retico, A.; Scalzo, M. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 701; (E) Majchrzak, M. W.; Zobel, J. N.; Obradovich, D. J.; Synth. Commun. 1997, 27, 3201; (F) DeLeon, C. Y.; Ganem, B. J. Org. Chem. 1996, 61, 8730; (G) Katritzky, A. R.; Toader, D.; Xie, L., J. Org. Chem. 1996, 61, 7571.

Je potrebné vziať do úvahy, že v závislosti od použitej špecifickej chémie môže byť požadovaná chrániaca skupina P. Všeobecne, P predstavuje skupiny, ako acyloxy, alkyl, sulfonyl alebo A-COOR. Použitie týchto všeobecných metód je uvedené v Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.

Schéma C

Všeobecne, medziproduktová zlúčenina, kde R^^-® je aryl alebo heteroaryl sa môže pripraviť spôsobom ilustrovaným v schéme D ďalej. Napríklad spracovaním draselnej soli prípadne substituovaného brómindolu s terc-butyllítiom pri nízkej teplote v éterovom rozpúšťadle, ako je éter alebo tetrahydrofurán, nasledovanie adíciou elektrofilu predstavuje vše r r obecnú metódu na získanie substituovaných indolov, ako opísal Rapport, H. (J. Org. Chem. 1986, 51, 5106). Diskusiu prípravy, kde R je acyl, pozri v Biorg. Med, Chem. Lett. 1999, 9, 333; kde R je tiometyl, pozri v HeterocycJes, 1992, 34, 1169; a kde R je cykloalkyl, pozri v J. Med. Chem. 1999, 42, 526.

Špecifickejšie, adícia trialkylborátu nasledujúca kyslým spracovaním poskytuje žiadané indolborónové kyseliny (Heterocycles, 1992, 34, 1169). Indolborónové kyseliny sa môžu použiť v dobre formulovaných kopulačných reakciách katalyzovaných prechodovým kovom, ako je Suzukiho reakcia, za poskytnutia aryl a heteroarylindolov. Tieto reakcie sa väčšinou vykonávajú v zmesi éterových a alkoholových rozpúšťadiel s vodnou bázou, v prítomnosti paládiového katalyzátoru, ako je Pd(OAc)₂, Pd(OAc)₂ w/ PPh₃ alebo Pd(PPh₃)₄, ako je opísané v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 a Heterocycles 1992, 34, 1395.

Alternatívne, prípadne substituovaný brómindol sa môže spracovať s arylborónovou kyselinou a paládiovým katalyzátorom za poskytnutia arylindolov vo väčšom množstve (Synlett 1994, 93). Všeobecný prehlad Suzukiho krížových kopulácií medzi borónovými kyselinami a arylhalogenidmi môže byť nájdený v Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

(ArHetJA

1. a. KH, Et₂O

b. b.terc-BuLi, 78C

c. B(OR)3. potom H* __Br· ’N 2.ArX alebo HetArX

Pd(O), vodná báza, ¹

rozpúšťadlo

1. KH.EIO ,2.terc-BuLi -78’C

3. E’

Schéma D

Napríklad spracovaním pokročilého medziproduktového indolu X s aryl alebo heteroarylborónovou kyselinou pri použití Pd-sprostredkovaných kopulačných podmienok poskytuje žiadaný arylový a heteroarylový indolový produkt XI, ako je uvedené v schéme E. Všeobecne, užitočnosť tejto metódy je určená íahkosťou syntézy pokročilého medziproduktu typu X a komerčnej dostupnosti aryl a heteroarylborónových kyselín.

ArB(OH)₂, DME

Pd(OAc)_2f PPH₃,

M Na₂CO₃

Schéma E

Niektoré organokovové reakcie ďalej eliminujú potrebu opätovnej konštrukcie indolových jadier. Napríklad Stilleho reakcia slúži ako všeobecná metóda syntézy regiokontrolovanej substitúcie indolových medziproduktov, ako opísal Farina, V.; Krishnamurty, v.; Scott, W., Organic Reactions, 1998, 50,

1-652. Ako je indikované v schéme ďalej uvedenej, indol môže slúžiť ako organokovová zlúčenina cínu alebo arylhalogenid. Stanylindol XII, kde P je vhodná chrániaca skupina, ako [2-(trimetyl)etoxy]metyl (SEM) alebo alkylsubstituent sa spracuje s radom zlúčenín (napríklad vinyl/alylové halogenidy, vinyltrifláty, aryl/heteroarylhalidy a acylhalidy) v prítomnosti katalyzátoru Pd(O)L_n za poskytnutia žiadaných indolov XII (Synnlett 1993, 771, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356 a *7. Org. Chem. 1994, 59, 4250). Opačne, haloindol XIV sa spracuje s radom cínových činidiel pri stilleho podmienkach a získajú sa žiadané substituované indoly XV ako je opísané v Heterocycles 1988, 27, 1585 a Synth. Comm 1992, 22, 1627).

• · r r r r r ' (*

Všeobecný postup prípravy medziproduktových zlúčenín pri použití amínov všeobecného vzorca NR^xR^x2 (NR^R² v schéme ďalej) je uvedený v schéme F ďalej, v schéme F, R^x a R^x2 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vodík, Cj^-Cg alkyl alebo R^x a R^x2 spoločne znamenajú skupinu všeobecného vzorca:

kde J a každé r má význam definovaný hore pre vzorec I.

Ako je uvedené v schéme F, nukleofilná substitúcia X (X je halogén, výhodne fluór) v aromatickom systéme je metóda často používaná na substitúciu aromatických kruhov amínovými a éterovými funkčnými skupinami. Obidva 4- a 5-fluór-2-nitrotoluény sú dostatočne aktivované, aby mohli byt substituované amínmi v prítomnosti K₂CO₃ v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO, ako je opísané v ď. Med. Chem. 1993, 36, 2716. Leimgruber-Batchova dvojstupňová metóda je všeobecný postup tvorby indolového kruhového systému z vhodného o-nitrotoluénu. Táto reakcia zahŕňa kondenzáciu o-nitrotoluénu s dimetylacetalom Ν,Ν-dimetylformamidu nasledovaná reduktívnou cyklizáciou pri vhodných podmienkach, ako r r

- 30 je vodík s paládiovým katalyzátorom alebo Zn/HOAc ako opísal Sundberg, R. J. Indoles; Kapitola 2, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Reprezentatívny opis postupu je možné takisto nájsť v Organic Synthesis, 1984, 63, 214.

H₂, Pd/C EtOAc/HOAc1

0,386 MPaΛ alebo Zn/HOAc _R'i’

H Δ

Schéma F

Všeobecný postup prípravy medziproduktových zlúčenín, kde R je aromatická, heteroaromatická alebo alkylová skupina je uvedený v schéme G ďalej. Ako bolo opísané hore, nukleofilná substitúcia halogénu, výhodne fluóru v aromatickom systéme je metóda často používaná na substitúciu aromatických kruhov s amínom a ďalšími funkčnými skupinami. Obidva 4- a 5-fluór-2-nitrotoluény sú dostatočne aktivované, aby mohli byť substituované alkoholmi alebo fenolmi v prítomnosti ^K2^CO3 ^v Polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO. podobný systém využívajúci KOH a fenol je opísaný v J. Med. Chem. 1994, 37, 1955. Alternatívne, metódy katalýzy pevná látka-kvapalina fázovým prenosom (PTC) sa použijú na prípravu medziproduktových éterov tohto typu, ako je opísané v Synth. comm. 1990, 20, 2855. Vhodne substituovaný o-nitrotoluén sa môže konvertovať na vhodný indol pri použití Leimgruber-Batchovej metódy opísanej hore.

ROH, K₂CO₃

DMSO, 80°C

Redukcia

• H

Schéma G

Príprava medziproduktových alkoxyindolových zlúčenín, kde R je C^-Cg alkyl je uvedená v schéme H ďalej. Komerčne dostupné nitrofenoly sa môžu alkylovať pri miernych podmienkach báz, ako je napríklad K₂CO₃ alebo Cs₂CO₃ v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad CHCN s radom rôznych alkylhalogenidov. Viď Synth, Cosob, 1995, 25, 1367. Alkoxy o-nitrotoluén sa potom môže konvertovať na žiadané indolové zlúčeniny, ako je opísané hore.

Redukcia

Schéma H

Alternatívne, niektoré príklady podlá vynálezu, kde Z je väzba a Ar je substituovaný heterocyklus, ako je tiazol; alebo Z je amid a Ar je substituovaný fenyl sa môžu konvenčné pripraviť z derivátu indol-3-octovej kyseliny, ako je uvedené v schéme I. Použitím tejto metódy sa časť karboxylovej kyseliny aktivuje a kopuluje s arylamínom. Niektoré príklady aktivačných metód, ktoré sú velmi dobre odborníkovi známe zahŕňajú tvorbu chloridu kyseliny, zmesových anhydridov a kopulačných činidiel, ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Prehlad takých metód je možné nájsť v Bodanszky, M. Principles o f Peptide Synthesis; Springer-Ver lag: New York, 1984. Napríklad kde Z je väzba a Ar je substituovaný benzotiazol alebo benzoxazol, medziproduktový amid alebo tioamid sa môže cyklizovať na aromatický kruh. Príklady týchto reakcií tvoriacich heterocyklus sú uvedené v Mylar, B. L. a kol. «7. Med. Chen. 1991, 34, 108. Karboxylová kyselina môže byť ďalej konvertovaná na chlór- alebo brómmetylketón a kondenzovaná s nukleofilmi, ako sú tioamidy alebo 2-aminotiofenoly za vzniku tiazolových alebo benzotiazínových derivátov. Príklady metód na prípravu chlór- a brómmetylketónov sú uvedené v Rotella, D. P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5453 a Albeck, A.; Persky, R.; Tetrahedron 1994, 50, 6333. V závislosti od reakčných podmienok v danej syntetickej sekvencií sa môže zvoliť chrániaca skupina. Je takisto potrebné vziať do úvahy, že špecifické poradie jednotlivých stupňov použitých v syntéze závisí od konkrétnej pripravovanej zlúčeniny. P môže predstavovať H, A-COOH, A-COO-nižší alkyl alebo jednoduchú chrániacu skupinu, ktorá môže byť odstránená v poslednom stupni syntézy. Keď sa použije taká chrániaca skupina, skupina A-CO₂R₆ sa zavedie takmer ku konci syntézy, po zostavení skupiny Z-Ar. Spôsob zavedenia skupiny Z-Ar je podobný spôsobu opísanému hore.

r · f r

- 34 r r * t r

Schéma I

Ďalšia stratégia zahŕňa syntézu substituovaných indolov intramolekulárnou cyklizáciou anilínového dusíka na substituovaný alkín, ako je uvedené v schéme J. Typický spôsob využíva komerčne dostupné o-jódanilínové deriváty. Keď sú medziprodukty nedostupné, na generovanie požadovaného medziproduktu sa použije regioselektívna ortojodácia aromatických amínov (<7. Org. Chem. 1996, 61, 5804). Napríklad jódfenylové medziprodukty sa spracujú trimetylsilylacetylénom v prítomnosti Pd katalyzátoru a zdroja Cu(I), ako je jodid meďnatý, za získania alkylanilínov. Pozri Heterocycles, 1996, 43, 2471 a J. Org. Chem. 1997, 62, 6507. Ďalšie spracovanie o-alkylanilínu na žiadaný indol sa môže vykonať meďou sprostredkovanou cyklizáciou alebo bázou indukovaným amínovým uzatvorením kruhu na alkínovú funkčnú skupinu (<7. Med. Chem. 1996, 39, 892). Alternatívna modifikácia sa uskutoční v acetylénových derivátoch za vzniku komplikovanejších štruktúr, ako je hedron 6471.

opísané v ď. An. Chem. Soc. 1991, 113, 6689, TetraLett. 1993, 24, 2823 a Tetrahedron Lett. 1993,

34,

Redukcia

Schéma J

Odborník pozná, že východiskové materiály môžu byť menené a že môžu byť použité ďalšie stupne na prípravu zlúčenín spadajúcich do rozsahu vynálezu, ako je demonštrované nasledujúcimi príkladmi. V niektorých prípadoch môže byť nezbytné chrániť určité reaktívne funkčné skupiny, aby boli dosiahnuté niektoré z hore uvedených transformácií. Všeobecne, potreba

- r r r takých chránených skupín bude odborníkovi zrejmá, rovnako tak ako pripojenie a odstránenie takých skupín.

Opisy všetkých článkov a odkazov, vrátane patentov sa tu uvádzajú ako odkaz.

Príprava zlúčenín podlá vynálezu je ilustrovaná dalej nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah a podstatu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 2-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)-metylindol-N-octovej kyseliny

OH

2-Metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije

2-metylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: 178 až 180’C; ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,75-7,62 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 9,0 HZ, 1H), 5,00 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H),

2,38 (s, 3 H); LRMS vyrátané pre C_igH₁₃F₃N₂O₂S: 390,0; nájdené 391,0 (M + 1)⁺. Analýza: Vyrátané pre C_igH₁₃F₃N₂O₂S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zistené: C, 58,47; H, 3,29; N, 7,12; S, 8,18.

Príklad 2

Príprava 5-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)-metylindol-N-octovej kyseliny

5-Chlôrindol-3-acetonitri1

Roztok vodného formaldehydu (37%, 2,95 ml, 66,0 mmol) a dimetylamínu (40%, 5,30 ml, 66,0 mmol) v 20 ml EtOH sa ochladí na 0’C. Potom sa rozpustí 5-chlórindol (4,0 g, 26,4 mmol) v zmesi HOAc:EtOH (1:1, 40 ml) a po kvapkách sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 2 hodín a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zmes sa pridá k nasýtenému roztoku NaHCO-j a pridá sa 1 N NaOH na úpravu pH na 9 až 10. Vzniknutá zmes sa extrahuje s CH₂C1₂ (3x). Organické látky sa spoja a premyjú sa nasýteným vodným NaCl, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú sa a koncentrujú vo vákuu a získa sa 4,65 g (85 %) 5-chlór-3-[(dimetylamino)metyl]indolu ako žltý prášok. Bez ďalšieho čistenia sa 5-chlór-3-[(dimetylamino)metyl]indol (4,65 g, 22,4 mmol) rozpustí pri teplote miestnosti a za miešania v dimetylformamide (80 ml). K tejto zmesi sa pridá KCN (2,18 g, 33,5 mmol) v H₂0 (10 ml). Zmes sa zahreje na 140’C a mieša sa 14 hodín. Potom sa pridá H₂O a zmes sa extrahuje s EtOAc (2x). Organické látky sa spoja a premyjú sa nasýtenou solankou, suší sa nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí SiO₂ rýchlou chro matografiou (3:2, heptán:EtOAc) a získa sa 2,65 g (63 %) 5-chlórindol-3-acetonitrilu. NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) δ 11,30 (br s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42-7,38 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 6,0 HZ, 1 H), 5,70 (s, 2 H).

5-Chlór-3- (4,5,7-trif luórbenzotiazol-2-yl )metylindol-N-octová kyselina

5-Chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylJmetylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 3 (stupne 1 až 7), s výnimkou, že sa 5-chlórindol-3-acetonitril použije miesto 3-indolylacetonitrilu v stupni 5: teplota topenia 188 až 189*C; ¹H NMR (DMS0-d₆, 300 MHz) 7,73-7,68 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J_x= 9,0, J₂ = 2,4 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C₁₈H_1OF₃N₂O₂SC1: 410,0; zistené 411,0 (M + 1). Analýza: Vyrátané pre C_lgH₁₀F₃N₂O₂SCl: C, 52,63; H, 2,45;2 N, 6,82; S, 7,81. Zistené: C, 52,56; H, 2,40; N, 6,71; S, 7,72.

Príklad 3

Príprava 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)-metylindol-N-octovej kyseliny

2,3,5,6-Tetrafluóracetanilid

Roztok 2,3,5,6-tetrafluóranilínu (200 g, 1,21 mol) v bezvodom pyridíne (103 ml, 1,27 mol) sa spracuje s anhy- * r r r - »

- ·t r r Γf · rf

- 38 dridom kyseliny octovej (120 ml, 1,27 mol) a zahrieva sa na 120’C počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok vleje do zmesi lad-studená voda (500 ml). Vzniknutá zrazenina sa filtruje, rozpustí sa v etylacetáte, suší sa nad MgSO₄, filtruje a koncentruje. Pevný materiál sa premyje heptánom (200 ml) a sušením sa získa 2,3,5,6-tetrafluóracetanilid ako biela kryštalická pevná látka (206 g, 82 %): teplota topenia 136 až 137’C; R_f 0,48 (50% etylacetát v heptáne); ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,10 (s, 1 H), 7,87 - 7,74 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H). Analýza: Vyrátané pre C₈H₅F₄NO: C, 46,39; H, 2,43; N, 6,67. Zistené: C, 46,35; H, 2,39; N, 6,68.

2,3,5,6-Tetrafluórtioacetanilid

Plameňom sušená štvorhrdlová 5000mi banka s gulatým dnom sa naplní sulfidom fosforečným (198 g, 0,45 mol) a zriedi sa bezvodým benzénom (3000 ml, 0,34 M). V jednej dávke sa pridá 2,3,5,6-tetrafluóracetanilid (185 g, 0,89 mol) a svetložltá suspenzia sa zahrieva pri miernom spätnom toku 3 hodiny. Roztok sa ochladí na 0°C a filtruje. Nerozpustný materiál sa premyje éterom (2 x 250 ml) a spojené filtráty sa extrahujú 10% vodným NaOH (750 ml, 500 ml). Po ochladení vodnej vrstvy na 0’C sa táto vrstva opatrne okyslí koncentrovanou HC1 (pH 2 až 3). Vyzrážaný produkt sa zoberie filtráciou a premyje sa vodou (500 ml), žltooranžový materiál sa rozpustí v etylacetáte (1000 ml), suší sa nad MgSO₄ a aktívnom uhlí (3 g), filtruje sa cez vankúšik silikagélu (50 g) a koncentruje sa. Vzniknutá pevná látka sa trituruje s heptánom (500 ml) a filtruje sa a získa sa 2,3,5,6-tetrafluórtioacetanilid (174,9 g, 88 %): teplota topenia 103 až 104’C; R_f0,67 (50% etylacetát v heptáne); ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 11,20 (s, 1 H), 8,00-7,88 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H). Analýza: Vyrátané pre C_gH₅F₄NS: C, 43,05; H, 2,26; N, 6,28. Zistené: C 43,10; H, 2,23; N, 6,19.

4,5,7-Trifluór-2-metylbenzotiazol

Plameňom vysušená 5000mi banka opatrená miešadlom sa naplní hydridom sodným (15,9 g, 0,66 mol) a zriedi sa bezvodým toluénom (3000 ml, 0,2 M). Suspenzia sa ochladí na 0°C a spracuje sa 2,3,5,6-tetrafluórtioacetanilidom (134 g, 0,60 mol) v jednej dávke. Roztok sa zahrieva na teplotu miestnosti 1 hodinu a potom sa zahrieva pri miernom spätnom toku. Po 30 minútach sa pridá opatrne dimetylformamid (400 ml) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Roztok sa ochladí na 0’C a pridá sa k zmesi lad-voda (2000 ml). Roztok sa extrahuje etylacetátom (1500 ml) a premyje sa nasýteným vodným NaCl (1000 ml). Organická vrstva sa koncentruje do sucha, zriedi sa heptánom a postupne sa premyje vodou (300 ml) a nasýteným vodným NaCl (1000 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO₄ a koncentráciou sa získa 4,5,7-trifluór-2-metylbenzotiazol (116,8 g, 96 %) ako svetlohnedá pevná látka: teplota topenia: 91 až 92°C; R^ 0,56 (30% etylacetát v heptáne); ¹H NMR (DMO-d_g, 300 MHz) δ 7,76-7,67 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H); Analýza: Vyrátané pre C₈H₄F₃NS: C, 47,29; H, 1,98; N, 6,82; S, 15,78. Zistené: C, 47,56; H, 2,07; N, 6,82; S, 15,59.

Hydrochlorid 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenolu

Roztok 4,5,7-trifluór-2-metylbenzotiazolu (25,0 g, 123 mmol) v etylénglykole (310 ml, 0,4 M) a 30% vodnom NaOH (310 ml, 0,4 M) sa odplyní pri použití prúdu dusíka a zahrieva sa pri miernom spätnom toku (125°C) počas 3 hodín. Roztok sa ochladí na 0°C a okyslí sa na pH 3 až 4 pri použití koncentrovanej HCI (približne 200 ml). Roztok sa extrahuje éterom (750 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Organická vrstva sa suší nad Na₂SO₄, filtruje sa a spracuje sa s 2,2-di-terc-butyl-4-metylfenolom (0,135 g, 0,5 mol. %). Po koncentrácii do sucha sa surový produkt rozpustí v bezvodom metanole (200 ml) a spracuje sa HCI roztokom v 1,4-dioxáne (37 ml, 4 N,

148 mmol). Vzniknutá zmes sa koncentruje do sucha, trituruje sa izopropyléterom (100 ml) a filtráciou sa získa hydrochlorid 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenolu (19,3 g, 73 %) ako svetlohnedá pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Teplota topenia 121 až 124’C; R_f 0,43 (30% etylacetát v heptáne); Analýza: Vyrátané pre C₆H₅C1F₃NS: C, 33,42; H, 2,34; N, 6,50; S, 14,87. Zistené: C, 33,45; H, 2,27; N, 6,48; S, 14,96.

Etylester 3-kyánmetylindol-N-octovej kyseliny

Pod atmosférou dusíka sa spracuje roztok 3-indolylacetonitrilu (25,0 g, 160 mmol) v suchom acetonitrile (530 ml, 0,3 M) hydridom sodným (95%, 4,2 g, 168 mmol) a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá po kvapkách počas 10 minút etylbrómacetát (21,3 ml, 192 mmol) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Po koncentrácii pri zníženom tlaku sa vzniknutý zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa nasýteným vodným NaCl. Organické extrakty sa sušia nad MgSO^, filtrujú sa a koncentrujú. Surový produkt sa rekryštalizuje z heptánu a etylacetátu a získa sa žiadaná zlúčenina ako biela kryštalická pevná látka (19 g, 49 %): teplota topenia 98 až 99°C; Rf 0,29 (30% etylacetát v heptáne); ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,59 (dd, Jľ = 7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J-l = 8,1 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,18 (b t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (b t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LRMS vyrátané pre ^ci4H14N₂O₂: 242,3; zistené 243,0 (M + 1)⁺. Analýza: Vyrátané pre ^C14^H14^N2°2^{: Ci 69}'⁴⁹'* ^H' 5,82; N, 11,56. Zistené: C, 69,39; H, 5,89; N, 11,59.

Etylester 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-Noctovej kyseliny r r r , f

- 41 Pod atmosférou dusíka sa spracuje roztok etylesteru

3-acetonitrilindol-N-octovej kyseliny (11,0 g, 45,4 mmol) v bezvodom etanole (90 ml, 0,5 M) s hydrochloridom 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenolu (12,7 g, 59,0 mmol) a zmes sa zahrieva mierne pri spätnom toku 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok koncentruje pri zníženom tlaku, zriedi sa etylacetátom a premyje sa 2N HCI a nasýteným vodným NaCl. Organická vrstva sa suší nad MgSO₄, filtruje a koncentruje. Čistením MPLC (10 až 50% etylacetát v heptáne, 23 ml/min., 150 minút) sa získa etylester 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny (6,0 g, 36%) ako biela kryštalická pevná látka: teplota topenia 110 až lll'C; Rf 0,41 (30% etylacetát v heptáne); NMR (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,74-7,66 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, IH), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,04 (br t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3 H); LRMS vyrátané pre ^c20^H15^F3^N2°2^{S: 404}»^4; zistené 405,0 (M + 1)⁺. Analýza: Vyrátané pre ^c20^H15^F3^N2°2^S: C, 59,40; H, 3,74; N, 6,39; S, 7,93. Zistené: C, 59,52; H, 3,72; N, 6,92; S, 8,04.

3-(4,5,7-Trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina

Roztok etylesteru 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny (5,91 g, 14,6 mmol) v

1,2-dimetoxyetáne (73 ml, 0,2 M) sa ochladí na 0’C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá vodný NaOH (1,25 N, 58 ml,

73,1 mmol). Po skončení pridávania sa roztok mieša ďalších 30 minút, okyslí sa na pH 3 použitím 2N HCI a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml) a premyje sa nasýteným NaCl (30 ml). Organický extrakt sa suší nad Na₂SO₄, filtruje sa a koncentruje. Vzniknutý materiál sa mieša ako suspenzia v heptáne, filtruje sa a sušením sa získa 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina (5,38 g, 98 %) ako svetložltá pevná látka:

r r r * - f teplota topenia 177 až 178“C; Rf 0,44 (20% metanol v dichlórmetáne); ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,74-7,65 (m, 1 H),

7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (b t, J - 6,9 Hz, 1 H), 7,03 (b t, J =

7,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre CigHj^Fg^OjS: 376,4; zistené 375,0 (M - 1)~. Analýza: Vyrátané pre C₁₈H₁₁F₃N₂O₂S: C, 57,44; H, 2,95; N, 7,44; S, 8,52. Zistené: C, 57,58; H, 2,99; N, 7,38; S, 8,51.

Príklad 4

Príprava 5-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

OH

5-Metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 5-metylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 131 až 133C; ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 7,73-7,62 (m, 1 H),

7,39 (s, 1 H), 7,30 (s, IH) , 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J_x = 9,0 Hz, J₂ = 2,4 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LRMS vyrátané pre C₁₉H₁₃F₃N₂O₂S: 390,0; zistené 391 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre C_igH₁₃F₃N₂O₂S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zistené: C, 58,36; H, 3,30; N, 7,10; S, 8,20.

Príklad 5

Príprava 7-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

7-Metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylJmetylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 7-metylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 216 až 218C; ^ΧΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,73-7,63 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H); LRMS vyrátané pre C_igH₁₃F₃N₂O₂S: 390,0; zistené 391 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre ^C19^H13^F3^N2°2^{S: C}' ⁵⁸'⁴⁶' ^H' ³»³⁶? N, 7,18; S, 8,21. Zistené: C, 58,37; H, 3,37; N, 7,11; S, 8,13.

Príklad 6

Príprava 6-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

6-Chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylJmetylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 6-chlórindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 194 až 195’C; ^XH NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,73-7,63 (m, 1 H),

7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,00 (dd, J_L= 8,4 Hz, J₂ = 2,1 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C23H2qF₃N₂O₂SC1: 410,0; zistené 411 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre C₁₈H₁₀F₃N₂0₂SC1: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Zistené: C, 52,50; H, 2,44; N, 6,74; S, 7,69.

Príklad 7

Príprava 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

5- Benzyloxy-3-( 4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 5-benzyloxyindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 165 až 168“C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,40-7,30 (m, 3 H), 7,28 - 7,10 (m,

H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,87-6,80 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^C25^H17^F3^N2°2^S: 482,0; zistené 483,0 (M + 1)⁺.

Príklad 8

Príprava 6-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

6- Fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 6-fluórindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 200 až 203°C; ^XH NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,53 (dd, = 8,4 Hz, J₂ = 3,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,34 (dd, = 10,5 Hz, J₂ = 2,4 Hz, 1 H), 6,93-6,68 (m, 1 H), 5,11 (s, 2H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^c18^H10^F4^N2°2^{S: 394},°' zistené 395,0 (M + 1)⁺.

Príklad 9

Príprava 5-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

OH

5- Fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 5-fluórindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 193 až 195‘C? ¹H NMR (DMS0-d₆, 300 MHz) 8 7,65 (m,

H), 7,51 (S, 1H), 7,42 (br dd, J_x = 9,0 Hz, J₂ = 4,8 Hz, 1H), 7,34 ( br dd, = 9,9 Hz, J₂ = 2,4 Hz, 1 H), 7,02-6,96 (m, 1 H), 5,03 (s, 2H), 4,62 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^c18^H10^F4^N2°2^{S: 394}'⁰' zistené 395,0 (M + 1)⁺.

Príklad 10

Príprava 6-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

6- Metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2, s výnimkou, že sa použije 6-metylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 211 až 213’C; R_f 0,50 (10% metanol v dichlórmetáne); ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,72-7,63 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, r r r r

H), 7,35 (s, IH), 7,18 (s, IH), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

Príklad 11

Príprava 3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

3-(5-Trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 3 (stupne 5 až 7) s výnimkou, že sa použije hydrochlorid 2-amino-4-(trifluórmetylJbenzéntiolu miesto hydrochloridu 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenolu v stupni 6: teplota topenia 233 až 234’C; NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,29 (s, IH), 8,19 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,49 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,38 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (br t, J = 6,9 Hz,

H), 7,00 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,60 (s,

H).

Príklad 12

Príprava 5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

5-Metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 5-metylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1 a hydrochlorid 2-amino-4-(trifluórmetylJbenzéntiolu miesto hydrochloridu 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenolu v stupni 2 (príklad 3, stupeň 6): teplota topenia 248 až 249’C; ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 HZ, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H),

7,25 (d, J = 8,1 HZ, 1 H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,96 f - ·· (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H); LRMS vyrátané pre ^C20^H15^F3^N2°2^S: zistené 405 (M+H).

Príklad 13

Príprava 3-(3-nitrofenyl)metylindol-N-octovej kyseliny

Príprava etylesteru indol-N-octovej kyseliny

Pod atmosférou dusíka sa spracuje roztok indolu (15,0 g, 128 mmol) v suchom acetonitrile (300 ml, 0,4 M) s hydridom sodným (95%, 3,69 g, 153 mmol) a zmes sa mieša 30 minút. Po kvapkách sa pridá počas 10 minút etylbrómacetát (17,0 ml, 153 nmol) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Po koncentrácii pri zníženom tlaku sa vzniknutý zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa nasýteným vodným NaCl. Organické extrakty sa sušia nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (50% etylacetát v heptáne): Rf 0,25 (40% etylacetát v heptáne) ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHZ) δ 7,53 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 2 H), 7,11 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,02 (br t, J = 7,2 HZ, 1 H), 6,45 - 6,43 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12 (q, J =

7,2 HZ, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 HZ, 3 H).

Príprava etylesteru 3-(3-nitrofenyl)metylindol-N-octovej kyseliny

Etylester indol-N-octovej kyseliny (0,500 g, 2,50 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (5 ml) pri teplote miestnosti za miešania. K tomuto roztoku sa pridá Ag₂CO₃/celit (50 % hmotn., 0,500 g, 0,9 mmol). Zmes sa ohreje na 90°C a udržuje sa cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá H₂0 a nasleduje extrakcia s EtOAc (2x). Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom solanky, sušia sa nad MgSO₄ a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na SiO₂ (3:2 heptán:EtOAc) a získa sa 180 mg (22 %) svetložltého oleja. ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,10 (s, IH), 8,02 (d, J - 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59-7,57 (m, 1 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,33 (d, = 8,1 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,13-6,89 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,19 (s, 2 H),

4,13 (q, J = 7,2 HZ, 2 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Príprava 3-(3-nitrofenyl)metylindol-N-octovej kyseliny

Etylester (3-(3-nitrofenyl)metylindol-N-octovej kyseliny (0,175 g, 0,5 mmol) sa rozpustí v zmesi THF:EtOH (1:4, 5 ml) pri teplote miestnosti a za miešania. Zmes sa ochladí na 0°C a spracuje sa 1 N NaOH (1,55 ml, 1,6 mmol). Zmes sa mieša pri tejto teplote 2 hodiny. Pridá sa 1 N HCI a zmes sa extrahuje s EtOAc (2x). Organické vrstvy sa spoja s nasýtenou solankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s heptánom a vákuovo sa filtruje s heptánovými premývacími kvapalinami a získa sa 110 mg (69 %) žiadanej zlúčeniny ako nie celkom biely prášok, teplota topenia 163 až 165°C; ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 HZ, 1 H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,1 HZ, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 HZ, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H),

6,97 (t, J = 7,2 HZ, 1 H, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C₁₇H₁₄N₂O₄S: 310,0; zistené 311 (M + 1)⁺.

Príklad 14

Príprava 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny t ŕ

2-Fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 2-fenylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 238 až 239’C; Rf 0,60 (10% metanol v chloroformu); ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,39-7,58 (m, 7 H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C₂₄H₁₅F₃N₂O₂S: 452,0; zistené 453,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre ^C24^H15^F3^N2°2^{S: C}' 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zistené: C, 63,46; H, 3,32; N, 6,11; S, 6,96.

Príklad 15

Príprava 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)mety1indol-N-octovej kyseliny

Etylester 3-kyanometyl-5-fenylindol-N-octovej kyseliny

Etylester 5-bróm-3-kyanometylindol-N-octovej kyseliny (1,0 g, 3,1 mmol) a fenylborónová kyselina (0,418 g, 3,4 mmol) sa rozpustia v bezvodom DMF pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a spracujú sa s Pd(OAc)₂ (2,1 mg, 0,0093 mmol) a PPh₃ (7,4 mg, 0,028 mmol). Táto zmes sa zahrieva pri spätnom toku a injekčnou striekačkou sa pridá 2 M Na₂CO₃(3,11 ml, 6,2 mmol). Po 12 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa H₂O (50 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje s EtOAc (2x, 100 ml) a organické látky sa spoja f * r r r r * * r r * r

- 50 - ^r a premyjú sa nasýteným vodným roztokom NaCl, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí SiO₂ rýchlou chromatografiou (heptán až 2:1 heptán/EtOAc) a získa sa žiadaný materiál ako biela pevná látka (445 mg, 45 %); ^XH NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,64-7,74 (m, 4 H), 7,39-7,44 (m, 4 H), 7,29-7,34 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,15 (q, 7,2 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz,

H).

5-Fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina

5-Fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 5-fenylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 156 až 159’C; Rf 0,55 (10% metanol v chloroformu); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,66-7,69 (m,

H), 7,57-7,60 (m, 1 H), 7,39-7,47 (m, 3 H), 7,29-7,35 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^C24^H15^F3^N2°2^{S: 452}»⁰' zistené 453,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre C₂₄H₁₅F₃N₂O₂S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zistené: C, 63,54; H, 3,32; N, 6,13; S, 7,01.

Príklad 16

Príprava 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

Stupeň 1: 6-Fenylindol

Roztok 6-brómindolu (2,0 g, 10,20 mmol) v bezvodom toluéne (20 ml) pod atmosférou dusíka sa spracuje s Pd[P(Ph₃)]₄(10% mol). Zmes sa mieša 30 minút, pridá sa kyselina fenylborónová (1,87 g, 15,30 mol) v bezvodom EtOH (10 ml) a potom sa pridá nasýtený NaHCO₃ (6 ml). Dvojfázová zmes sa zahrieva r r pri spätnom toku 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes pridá k nasýtenému roztoku solanky a extrahuje sa EtOAc (2x). Organická vrstva sa suší nad MgSO^, filtruje sa a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromátografiou (1:1 CH₂Cl₂/heptán) a získa sa žiadaný materiál ako biely prášok (900 mg, 45 %) NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 11,15 (be s, 1 H), 7,58-7,66 (m, 4 H), 7,41-7,47 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,42 (m, 1 H).

6-Fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 6-fenylindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 156 až 159°C; R_f 0,50 (10% metanol v chloroformu); ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,65-7,75 (m, 4 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,41-7,50 (m, 3 H), 7,26-7,38 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^C24^H15^F3^N2°2^{S: 452}»⁰» zistené 453,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre C₂₄H₁₅F₃N₂O₂S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zistené: C, 63,46; H, 3,33; N, 6,10; S, 6,96.

Príklad 17

Príprava 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

OH

5-Morfolino-2-nitrotoluén

Zmes 5-fluór-2-nitrotoluénu (5,11 g, 32,9 mmol), morfolínu (4,31 ml, 49,4 mmol) a K₂CO₃ (6,83 g, 49,4 mmol) sa zriedi za miešania v bezvodom DMSO (80 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa zahrieva na 80°C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá H₂0 a vzniknutá zmes sa extrahuje s EtOAc (3x, 50 ml). Organická vrstva sa premyje s nasýteným vodným NaCI (100 ml), suší sa nad MgSO₄, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšná pevná látka sa trituruje v heptáne (200 ml) a filtráciou sa získa žiadaný materiál (7,10 g, 97 %) ako žltý prášok: R_f 0,40 (75 % heptán/25% etylacetát). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,85-8,88 (m, 2 H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,35 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,53 (s, 3 H).

Príprava 5-morfolínindolu

Pod atmosférou dusíka sa spracuje roztok 5-morfolinyl-2-nitrotoluénu (7,0 g, 31,5 mmol) v DMF (100 ml s dimetylacetalom dimetylformamidu (4,81 ml, 36,2 mmol) a pyrolidínom (2,62 ml, 31,5 mmol). Zmes sa zahreje na 100°C a pri tejto teplote sa udržuje 12 hodín. Po ochladení sa zmes koncentruje vo vákuu a získa sa žiadaný medziprodukt ako tehlovo červená pevná látka.

Medziproduktový enamín sa rozpustí v EtOAc (200 ml) a pridá sa do Parrovej nádoby vopred naplnenej 10% Pd/C (600 mg) v EtOAc (40 ml). Zmes sa hydrogenuje v Parrovom miešači pri 0,38 MPa počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa filtruje cez celitovú zátku pri niekoíkých premytiach EtOAc a zostávajúci filtrát sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí SiO₂ rýchlou chromatografiou (1:1 heptán/EtOAc) a získa sa 2,0 g (31 % počas 2 stupňov) žiadaného indolu ako krémový prášok: Rf 0,30 (10% metanol v chloroformu); ¹H NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) δ

10,77 (br s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,18-7,20 (m, 1 H), 6,97 (d, = 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J_x = 8,7 Hz, J₂ = 2,1 Hz, 1 H),

6,25 (dd, J_x = 3,0 Hz, J₂ = 1,8 Hz, 1 H), 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4 H), 2,96 (t, J = 4,50 Hz, 4 H).

5-Morfolino-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 5-morfolínindol miesto 5-chlórindolu. ^H NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) 8 7,64-7,72 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 9,0 HZ, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J_T = 9,0 Hz, J₂ = 2,4 HZ, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 2,93-3,00 (m, 4 H); LRMS vyrátané pre ^C22^H18^F3^N3°3^{S: 461}·^0; zistené 462,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre C₂₂H₁₈F₃N₃O₃S.1H₂O: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Zistené: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.

Príklad 18

Príprava 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

Príprava 4-morfolino-2-nitrotoluénu

Zmes 4-fluór-2-nitrotoluénu (15,34 g,98,9 mmol), morfolínu (12,94 ml, 49,4 mmol) a K₂CO₃ (6,83 g, 148,3 mmol) sa zriedi za miešania v bezvodom DMSO (250 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa zahrieva na 120’C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá H₂0 a vzniknutá zmes sa extrahuje EtOAc (3x, 75 ml). Organická vrstva sa premyje nasýtenou solankou (100 ml), suší sa nad MgSO₄, filtruje sa a koncentruje vo vákuu. Zostávajúca pevná látka sa trituruje s heptánom (200 ml) a filtruje sa a získa sa žia54 daný materiál (8,00 g, 36,4 %) ako žltý prášok: R_f 0,40 (25% etylacetát v heptáne). NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) δ 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, = 8,7 HZ, J₂ = 2,7 Hz, 1 H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4 H),

3,35 (t, J = 4,8 HZ, 4 H), 2,36 (s, 3 H).

Príprava 6-morfolínindolu

Pod atmosférou dusíka sa spracuje roztok 4-morfolinyl-2-nitrotoluénu (7,1 g, 31,9 mmol) v DMF (100 ml s dimetylacetalom dimetylformamidu (4,92 ml, 37,1 mmol) a pyrolidínom (2,67 ml, 31,9 mmol). Zmes sa zahreje na 100°C a pri tejto teplote sa udržuje 12 hodín. Po ochladení sa zmes koncentruje vo vákuu a získa sa žiadaný medziprodukt ako tehlovo červená pevná látka. Surový medziprodukt sa rozpustí v ľadovej HOAc (250 ml) a zahreje sa na 85’C. K roztoku sa pridá po častiach počas 30 minút Zn (18,17 g, 0,278 mol). Zmes sa zahrieva 4 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes neutralizuje nasýteným NaHC0₃ a extrahuje sa Et₂O (3x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýtenou solankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí SiO₂ rýchlou chromatografíou (heptán až 2:1 heptán/EtOAc) a získa sa žiadaný materiál ako kryštalický prášok (1,0 g, 11 % počas 2 stupňov: R_f 0,50 (2:1 heptán/ EtOAc); ^XH NMR (DMS0-d₆, 300 MHz) δ 10,73 (br s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,73 (dd, J-l = 8,4 Hz, J₂ = 2,4 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 2,4 HZ, 1 H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,02 (t, J =

4,8 Hz, 1 H).

6-Morfolino-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 6-morfolínindol miesto 5-chlórindolu. Teplota topenia 178 až 180'C; ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,66-7,72 (m, 1 H), 7,37 (d, J — 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,06 (d, J ⁼ 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37-3,75 (m, 4 H), 3,09-3,13 (m, 4 H); LRMS vyrátané pre ^C22^H18^F3^N3°3^S: 461,0; zistené 462,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre C22H₁₈F₃N₃O₃S.0,5H₂O: C, 49,74; H, 3,72; N, 7,57; S, 5,77. Zistené: C, 49,73; H, 3,36; N, 7,69; S, 5,58.

Príklad 19

Príprava 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

OH

5-Fenoxy-2-nitrotoluén

Roztok fenolu (12,16 g, 0,129 mol) v bezvodom DMSO sa spracuje s K₂CO₃ (17,88 g, 0,129 mol) a mieša sa pri teplote miestnosti 15 minút. Potom sa pridá k roztoku injekčnou striekačkou 5-fluór-2-nitrotoluén (13,38 g, 0,086 mol). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 80’C počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vleje do H₂0 (100 ml). Po extrakcii s EtOAc (2x, 100 ml) sa organické fázy spoja a premyjú sa nasýteným roztokom solanky, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (heptán až 8:1 heptán/EtOAc) a získa sa žiadaný materiál ako žltá kryštalická pevná látka (12,50 g, 63 %): R_f0,60 (85% heptán/15% EtOAc); ¹H NMR (DMSO-d_g, 300 MHz) δ 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,44-7,47 (m, 2 H), 7,23-7,29 (m, 1 H), 7,12-7,16 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,90 (dd, Jj. = 9,0 HZ, J₂ = 2,7 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).

5-Fenoxyindol

Roztok 5-fenoxy-2-nitrotoluénu (10,03 g, 0,0428 mol) v bezvodom DMF sa spracuje s dimetylacetalom N,N-dimetylformamidu (6,73 ml, 0,0508 mol) a pyrolidínom (3,63 ml, 0,0438 mol). Zmes sa zahreje na 110’C a pri tejto teplote sa udržuje 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi EtOAc (500 ml) a premyje sa H₂O (500 ml). Organické fázy sa sušia nad MgSO₄, filtrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Surový medziprodukt sa rozpustí v ladovej HOAc (250 ml) a zahreje sa na 85’C. K roztoku sa pridá po častiach počas 30 minút Zn (24,62 g, 0,377 mol). Zmes sa zahrieva 4 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes neutralizuje nasýteným NaHCO₃ a extrahuje sa Et₂o (3x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýtenou solankou, sušia sa nad Mgso₄, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí SiO₂ rýchlou chromatografiou (heptán až 2:1 heptán/EtOAc) a získa sa žiadaný materiál ako kryštalický biely prášok (3,1 g, 34 % počas 2 stupňov: R_f 0,50 (2:1 heptán/EtOAc); ^XH NMR (DMS0-d₆, 300 MHz) δ 11,12 (br S, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,89-7,02 (m, 1 H), 6,86-6,88 (m, 2 H), 6,80 (dd, = 8,7 HZ, J₂ = 2,4 Hz, 1 H), 6,37 (m, 1 H).

2-Fenoxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 5-fenoxyindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 128 až 130’C; Rf 0,45 (10% metanol v chloroformu); ^TH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,65-7,70 (m, 1 H), 7,47 r λ (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 HZ, 1 H), 7,21-7,27 (m, 3 H),

6,98 (m, 1 H), 6,83-6,90 (m, 3 H), 5,02 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^C24^H15^F3^N2°3^S: 468,0; zistené 467,0 (M - 1)” Analýza: Vyrátané pre C₂₄H₁₅F₃N₂O₃S: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Zistené: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50·

Príklad 20

Príprava 7-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

7-Fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 7-fluórindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 194 až 196°C; R_f 0,60 (10% metanol v chloroformu); ^TH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,67-7,73 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,89-6,99 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre ^c18^H10^F4^N2°2^S,H2° ^{: 394}'^0; zistené 395,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre ^ci3^Hio^F4^N2°2^{S: C}' ⁵°/²³» H, 3,28; N, 6,51; S, 7,45. Zistené C, 50,70; H, 2,52; N, 6,60; S, 7,57.

Príklad 21

Príprava 7-bróm-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

7-Bróm-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 7-brómindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 228 až 230“C; R_f 0,40 (10% metanol v chloroformu);

l-H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,65-7,74 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 7,8 HZ, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),

6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C₁₈H₁₀F₃N₂O₂SBr: 454,0 pre (⁷⁹Br a 456,0 pre ⁸¹Br); zistené 453,0 (M - 1) Analýza: Vyrátané pre ^C18^H10^F3^N2°2^{SBr: C}' ⁴⁷f⁴⁹' ^H' 2,21; N, 6,15; S, 7,04. Zistené: C, 47,65; H, 2,27; N, 6,15; S, 6,98.

Príklad 22

Príprava 7-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny

7-Chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 2 s výnimkou, že sa použije 7-chlórindol miesto 5-chlórindolu v stupni 1: teplota topenia 228 až 230’C; Rf 0,38 (10% metanol v chloroformu); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,62-7,73 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C₁₈H₁₀F₃N₂0₂SC1: 410,0; zistené 409,0 (M - 1)“ Analýza: Vyrátané pre C^gH^QFs^C^SCl: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Zistené: C, 52,60; H, 2,54; N, 6,66; S, 7,59.

Príklad 23

3-[5-Fluórbenzotiazol-2-yl]metylindol-N-octová kyselina

>H

3-[5-Fluórbenzotiazol-2-yl]metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 3, s výnimkou, že sa použije hydrochlorid

2- amino-4-fluórtiofenolu miesto hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluórtiofenolu v stupni 6: teplota topenia 280^eC (rozklad); Rf 0,10 (10% metanol v dichlórmetáne) ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 12,91 (s, 1 H), 7,98 (dd, J - 8,9, 5,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),

7,40 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (dt, J = 8,9,

2,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H); LRMS m/z 341,0 (M + 1)⁺, 339,0 (M-l). Analýza: Vyrátané pre C₁₈H₁₃FN₂O₂S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42; Zistené: C, 63,40; H, 3,80; N, 8,37; S, 9,43.

Príklad 24

3- [6-Fluórbenzotiazol-2-yl]metylindol-N-octová kyselina

3-[6-Fluórbenzotiazol-2-yl]metylindol-N-octová kyselina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v príklade 3, s výnimkou, že sa použije hydrochlorid

2-amino-5-fluórtiofenolu miesto hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluórtiofenolu v stupni 6: teplota topenia 203’c (roz-. klad); R_f 0,13 (10% metanol v dichlórmetáne) NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 12,91 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1 H),

7,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H); LRMS m/z 341,0 (M + 1)⁺, 339,0 (M-l). Analýza: Vyrátané pre C₁₈H₁₃FN₂O₂S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42; Zistené: C, 63,52; H, 3,86; N, 8,35; S, 9,53.

Zlúčeniny príkladov 25 až 32 sa pripravia v podstate podlá postupov opísaných hore v príkladoch 1 a/alebo 2 s vhodnou náhradou východiskových materiálov.

Príklad 25

3-(4,5,7-Trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-2-propiónová kyselina

OH teplota topenia 176 až 177’C; R_f 0,34 (20% metanol v dichlórmetáne); ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,60-7,73 (m, 1 H),

7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 7,5 HZ, 1 H), 5,35 (q, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3 H); LRMS vyrátané pre ^C19^H13^F3^N2°2^{S: 390}·^0; Zistené: 391,0 (M + 1)⁺. Analýza: Vyrátané pre C_igHj₃P₃N2O₂S.H2O: C, 55,88; H, 3,70; N, 6,86; S, 7,85. Zistené: C, 56,09; H, 3,31; N, 6,89; S, 7,99.

Príklad 26

3-(4,5,7-Trif luórbenzotiazol-2-yl )metylindol-N-3-propiónová kyselina teplota topenia 200 až 201’C; Rf 0,50 (20% metanol v dichlór metáne); ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1 H),

7,51 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 HZ, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,75 (t, J= 6,6 Hz, 2 H); LRMS vyrátané pre C₁₉H₁₃F₃N₂O₂S: 390,0; Zistené: 391,0 (M + 1)⁺. Analýza: Vyrátané pre C_1QH₁₃F₃N₂O₂S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zistené: C, 58,63; H, 3,40; N, 7,20; S, 8,30.

Príklad 27

Príprava 6-bróm-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny teplota topenia 265 až 267’C; Rf 0,19 (20% metanol v dichlórmetáne); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,28 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,7 HZ, 1 H), 7,67-7,69 (m, 2 H), 7,43-7,47 (M, 2 H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H);

LRMS vyrátané pre C_igH₁₂F₃N₂O₂SBr: 469,0; Zistené 469,0 (M + 1)⁺ pre Br = 79. Analýza: Vyrátané pre C₁₉H₁₂F₃N₂o₂SBr: C, 48,63; H, 2,58; N, 5,97; S, 6,83. Zistené: C, 48,60; H, 2,63; N, 5,88; S, 6,91.

Príklad 28

6-Metoxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina teplota topenia 118 až 120’C; R_f 0,27 (20% metanol v dichlórmetáne); ^ΣΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,7 HZ, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,07 (s, 3 H); LRMS vyrátané pre CigH^3F3N2O3S: 406,0; Zistené: 407,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vyrátané pre CigH₁₃F₃N₂O₃S.H₂O: C, 53,77; H, 3,56; N, 6,60; S, 7,56. Zistené: C, 53,87; H, 3,56; N, 6,67; S, 7,67.

Príklad 29

4-Chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina

OH teplota topenia 203 až 206C; R_f 0,24 (20% metanol v dichlórmetáne); ^XH NMR (DMS0-d₆, 300 MHz) S 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J_x = 9,0, J₂= 7,8 HZ, 1 H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,78 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C_lgH₁₀F₃N₂0₂SCl: 410,0; Zistené: 411,0 (M + 1)⁺ a 409,0 (M-l).

Príklad 30

5-Metoxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina

OH teplota topenia 165 až 167’C; R_f 0,37 (20% metanol v dichlórmetáne); ^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,61-7,70 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, IH), 6,90 (s,

H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz), 4,79 (s, 2 H); 4,56 (s, 2H), ŕ r f

- 63 3,72 (s, 3H); LRMS vyrátané pre ^ο^Η13^Γ3^Ν2°2^{: 406}r°? Zistené 407,0 (M + 1)⁺ a 405,0 (M-l)“.

Príklad 31

5-Bróm-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina teplota topenia 209 až 294’C; R_f 0,18 (20% metanol v dichlórmetáne); ¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,73 (m, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, = 9,0 Hz, J ₂ = 1,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vyrátané pre C₁₈H₁₀F₃N₂O₂SBr: 455,0; Zistené: 455,0 (M + 1)⁺ pre Br 79 a 457 (M + 1)⁺ pre Br 81.

Príklad 32

3-(6-Chlórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina

Reprezentatívne zlúčeniny podlá vynálezu boli skúšané na svoju silu, selektivitu a účinnosť ako inhibítory aldózreduktázy. Sila alebo inhibičná účinnosť aldózreduktázy zlúčenín bola skúšaná spôsobmi, ktoré sú podobné spôsobom, ktoré opísali Butera a kol. v <7. Med. Chem. 1989, 32, 757. Pri použití týchto skúšok sa stanovila koncentrácia požadovaná na inhibíciu aktivity ludskej aldózoreduktázy (hALR2) na 50 % (IC₅₀)· r p

- 64 V druhej skúške bol skúšaný rad zlúčenín na svoju schopnosť inhibovať aldehydreduktázu (hALRl), štruktúrne príbuzný enzým. Skúšobná metóda bola v podstate zhodná s metódou, ktorú opísali Ishii a kol., J. Med. Chem. 1996 39:1924. Pri použití tejto skúšky sa určovali koncentrácie potrebné na inhibíciu ludskej aldehydreduktázy na 50 % (IC₅₀).

Z týchto údajov boli stanovené pomery hALRl/hALR2. Pretože je žiadúca velká sila testovaných zlúčenín ako inhibítorov aldózreduktázy, sú požadované nízke hodnoty IC50 hALR2. Na druhej strane, pretože je nežiadúca velká sila testovaných zlúčenín ako inhibítorov aldózreduktázy, sú požadované vysoké hodnoty IC₅₀ hALRl. Preto sa pomer hALRl/hALR2 použije na určenie selektivity testovaných zlúčenín. Dôležitosť tejto selektivity opísali Kotani a kol., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.

Výsledky všetkých týchto skúšok sú spojené a sú uvedené v tabuľke 1.

r r

- 65 Príklad hALR2 HALR1 HALRl/hALR2

Č. (^ic5q) í^IC50^

1	8	nM	13000	nM	1200
2	10	nM	11000	nM	1100
3	5	nM	27000	nM	5400
4	8	nM	34000	nM	4250
5	6	nM	21000	nM	3500
6	8	nM	2700	nM	340
7	12	nM	4800	nM	400
8	7	nM	7500	nM	1100
9	11	nM	21000	nM	1900
10	5	nM	13000	nM	2600
íl	99	nM	5600	nM	57
12	102	nM	10000	nM	98
13	73	nM	13000	nM	178
14	101	nM	16000	nM	160
15	53	nM	10000	nM	190
16	25	nM	6200	nM	248
17	8	nM	41000	nM	5100
18	15	nM	>100	nM	>6700
19	30	nM	11000	nM	370
20	7	nM	7000	nM	1000
21	14	nM	18000	nM	1300
22	9,1	nM	19000	nM	2100
23	9	nM	6500	nM	720
24	1040	nM	4500	nM	4
25	160	nM	6500	nM	41
26	17	nM	88000	nM	5200
27	52	nM	<5000	nM	<96
28	5	nM	12000	nM	2400
29	11	nM	14000	nM	1270
30	7,7	nM	21000	nM	2700
31	13	nM	9700	nM	746
32	660	nM	netestované	netestované

Výsledky ukazujú na vynikajúcu silu, selektivitu a účinnosť reprezentatívnych zlúčenín podía vynálezu. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečbe chronických komplikácií spôsobených diabetes mellitus, ako je diabetická katarakta, retinopatia a neuropatia. Podía toho, aspektom vynálezu je liečba takých komplikácií zlúčeninami podía vynálezu; liečba zahŕňa ako prevenciu, tak zmiernenie. Zlúčeniny sú užitočné pri liečbe napríklad diabetickej katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie.

V prípadnej tretej sade experimentov môžu byť zlúčeniny skúšané na schopnosť normalizovať alebo redukovať akumuláciu sorbitolu v ischiatickom nerve streptozotocinom indukovanom diabetes pri potkanoch. Skúšobné metódy použité na stanovenie účinnosti sú v podstate zhodné s metódami, ktoré opísali Mylari a kol., J. Med. Chem. 34: 108, 1991.

Predkladaný vynález, spôsob prípravy a použitie zlúčenín podía vynálezu je bližšie opísaný tak, že umožňuje odborníkovi jeho využitie. Je potrebné vziať do úvahy, že hore uvedený opis zahŕňa výhodné uskutočnenia vynálezu a že môžu byť realizované rôzne modifikácie, bez toho, aby tým bola obmedzená podstata alebo rozsah vynálezu uvedený v nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, ktorou je etylester 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octovej kyseliny.

1. Zlúčenina všeobecného vzorca:

kde

A je C-^-C^ alkylénová skupina prípadne substituovaná C^-Cj alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;

Z je väzba, O, S, C(O)NH alebo Cj-C-j alkylén prípadne substituovaný 0^-02 alkylom;

R¹ je vodík, alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, halogén,

2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Ar je aryl alebo heteroaryl, kde každý je substituovaný až 4 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl a nitro.

2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je prípadne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, hydroxy, ^cl”^c6 ³1*^ΟΧΥ, ^cl~^c6 alkyl/ nitro, amino, alebo monoalebo diíC^Cg )alkylamino;

R², R³, R⁴ a R⁵ sú vždy nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómy uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi);

OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, S(O)2(R⁷)2/C(O)N(R⁷)2 alebo N(R⁷)₂, kde každé R⁷ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi) alebo benzyl, kde benzylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, ^cl“^c6 ^alkyl/ ^ci^_c6 alkoxy/ amino, mono- alebo di(Cj-Cg)alkylamino;

fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, pričom každý fenyl alebo heteroaryl je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C^-Cgalkyl, Cj-Cg alkoxy, amino, mono- alebo di(C₁-Cg)alkylamino;

fenoxy, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa ^cl^c6 ^alkY¹/ ^ci“^c6 ^alkoxy/ amino a mono- alebo di(^ci”Cg)alkylamino; alebo skupina všeobecného vzorca kde

J je väzba, CH₂, kyslík alebo dusík; a každé r je nezávisle 2 alebo 3;

R⁶ je hydroxy alebo skupina proliečiva;

R^a je vodík, Cj-Cg alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a Ar znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú až

3, kde

A je metylén, R^a je

3, kde

R^a je vodík a Z je

3, kde

A je metylén a Z je

3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Ar je substituovaný fenyl všeobecného vzorca II alebo substituovaný benzotiazol všeobecného vzorca III r r r· kde R⁸, R⁸', R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo nitro.

4.

väzba.

Zlúčenina podlá nároku

5.

väzba.

Zlúčenina podlá nároku

5 skupinami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu), nitro, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, S(O)2(R⁷), alebo N(R⁷)2, kde R⁷ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj-Cg alkyl, Cj^-Cg alkoxy, amino a mono- alebo difCj-CgJalkylamino alebo fenylová skupina môže byť kondenzovaná s benzoskupinou, kde benzoskupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa atómy halogénu, kyano, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (Cj-CgJalkanoyl, hydroxy, r r

C r r - 69 - (C^Cg) alkyl, (^-Cg) alkoxy, (C^-Cg)alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (C^-Cgjalkylsulfinyl, (Cj-Cg)alkylsulfonyl;

heterocyklický 5-členný kruh obsahujúci jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry, dva atómy dusíka, kde jeden z nich môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry alebo tri atómy dusíka, kde jeden z nich môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa atómy fluóru, chlóru, (Cj^-Cg) alkyl alebo fenyl, alebo je kondenzovaný s benzoskupinou alebo je substituovaný jedným pyridylom, furylom alebo tienylom, pričom uvedený fenyl a uvedená benzoskupina je prípadne substituovaná jedným atómom jódu, kyano, nitro, perfluóretylom, trifluóracetylom alebo (Cj^-Cg)alkanoylom, jedným alebo dvoma atómami fluóru, chlóru, brómu, hydroxy alebo skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C^-Cg)alkyl, (C^-Cg) alkoxy, (C^-CgJalkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (C^-Cg)alkylsulfinyl, (C^-Cg)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl alebo dvoma atómami fluóru alebo dvoma trifluórmety1mi s jednou hydroxyskupinou alebo jednou (Cj^-Cg)alkoxy, alebo jedným alebo výhodne dvoma atómami fluóru a jedným trifluórmetylom alebo tromi atómami fluóru, kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl je prípadne substituovaný v 3-polohe fluórom, chlórom, brómom, (Cj-CgJalkylom alebo (C^-Cg)alkoxy;

heterocyklický 6-členný kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C^-Cg)alkyl alebo fenyl, alebo je kondenzovaný s benzoskupinou alebo je substituovaný jedným pyridylom, furylom alebo tienylom, pričom uvedený fenyl a uvedená benzoskupina r r

- 70 je substituovaná jedným atómom jódu alebo trifluórmetyltio alebo jedným alebo dvoma atómy fluóru, chlóru, brómu, alebo skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Cf-Cg)alkyl, (C^-Cg)alkoxy, (Cj-Cg)alkyltio, (C₁-C₆Jalkylsulfinyl, (C₁-C₆)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl je prípadne substituovaný v 3-polohe fluórom, chlórom, brómom, (C^-Cg)alkylom alebo (Cf-Cgjalkoxy;

uvedené benzokondenzované heterocyklické 5-členné alebo

6, kde

Ar je substituovaný

6.

vodík a Z

Zlúčenina je väzba.

podlá nároku

6-členné kruhy sú prípadne substituované na heterocyklickom 5-člennom alebo 6-člennom kruhu jedným atómom fluóru, chlóru, brómu, metoxy alebo trifluórmetylom;

oxazolový alebo tiazolový kruh kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo furánom, pričom každý je substituovaný jedným atómom fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylom, metyltio alebo metylsulfinylom; imidazolopyridínový alebo triazolopyridínový systém, prípadne substituovaný jedným trifluórmetylom, trifluórmetyltio, brómom alebo C-^-Cgalkoxy, alebo dvoma atómami fluóru alebo chlóru;

naftotiazol; naftoxazol; alebo tienoizotiazol.

7, kde

R¹¹, R¹², R¹⁴ SÚ

7, kde aspoň jedno z R¹¹,

7.

Zlúčenina podlá nároku benzotiazol všeobecného vzorca III.

8,

R¹² je trifluórmetyl.

8. Zlúčenina podlá nároku R¹², R¹³ a R¹⁴ je trifluórmetyl.

9. Zlúčenina podlá nároku

10, kde R⁴ je vodík.

10. Zlúčenina podlá nároku atómy fluóru a R¹³ je vodík.

11. Zlúčenina podlá nároku

12. Zlúčenina podlá nároku 10, kde R⁶ je Cj^-Cg alkyl

13. Zlúčenina podlá nároku 6, kde Ar je substituovaný fenyl všeobecného vzorca II.

14. Zlúčenina podlá nároku 13, R⁸', R⁹, R⁹', R¹⁰ je trifluórmetyl.

kde aspoň jedno z R⁸,

15. Zlúčenina podlá nároku 14, metyl.

kde

R⁹ je trifluór16. Zlúčenina podlá nároku 15, R¹⁰ sú atómy fluóru a R¹³ je vodík.

kde r8 , R⁸ ' ·, R⁹, R⁹' ,

16, kde

R⁶ je Cj-Cg alkyl.

16, kde

R⁶ je vodík.

17. Zlúčenina podlá nároku

18. Zlúčenina podlá nároku

19. Zlúčenina podlá nároku

20. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

21. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

22. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyse lina.

23. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 2-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyse lina.

24. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

25. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 7-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

26. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 6-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

27. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

28. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 6-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

29. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

30. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 6-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

31. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

32. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

33. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 3-(3-nitrofenyl)metylindol-N-octová kyselina.

34. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je etylester 3-(3-n i tro f eny1)mety1indo1-N-octovej kyseliny.

35. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 3-(3-nitrofenyl)metylindol-N-octová kyselina.

36. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

37. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

38. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

39. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

40. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

41. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

42. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 7-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

43. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 7-bróm-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

C · r r r

44. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je -chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová kyselina.

45. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 3-[[5-fluórbenzotiazol-2-yl]metyl ]indol-N-octová kyselina.

46. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 3-[[6-fluórbenzotiazol-2-yl]metyl ]indol-N-octová kyselina.

47. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že zahŕňa účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokolvek nároku 1.

48. Spôsob prevencie alebo zmierňovania chronických komplikácií vznikajúcich z diabetes mellitus, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie cicavcovi, v prípade potreby takej liečby, účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1.

49. Spôsob podlá nároku 48,vyznačujúci sa t ý m, že komplikácie sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej diabetické katarakty, retinopatiu, nefropatiu a neuropatiu.

50. Zlúčenina podlá nároku 3, kde Ar je substituovaný benzotiazol všeobecného vzorca III, R¹² je trifluórmetyl,

A je metylén, metylén substituovaný metylovou skupinou alebo etylén a substituenty R², R³, R⁴ a R⁵ v kombinácii, znamenajú jeden bróm, kyano alebo nitro, jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, chlóru, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoxy alebo trifluórmetyl alebo dva atómy fluóru alebo dve metylové skupiny s jedným hydroxy alebo jedným (C-^-C_g) alkoxy alebo jeden, alebo výhodne dva atómy fluóru a jeden metyl alebo tri atómy fluóru.