SK6872001A3 - Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative - Google Patents
Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- SK6872001A3 SK6872001A3 SK687-2001A SK6872001A SK6872001A3 SK 6872001 A3 SK6872001 A3 SK 6872001A3 SK 6872001 A SK6872001 A SK 6872001A SK 6872001 A3 SK6872001 A3 SK 6872001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- theobromine
- effect
- analgesic
- analgin
- dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý ako aktívnu analgetické zložku obsahuje morfín, aminofenazón, analgín, kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ibuprofén, diklofenak alebo kodeín a ako zlúčeninu xantínovej štruktúryThe present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as an active analgesic component, morphine, aminophenazone, analgin, acetylsalicylic acid, indomethacin, ibuprofen, diclofenac or codeine and as a xanthine compound
3-metylxantín, teobromín alebo CH-13584 ((1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl-7/5metyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl/metyl), v ktorom je pomer analgetickej aktívnej zložky a xantinového derivátu (1 až 20):1, výhodne 10:1.3-methylxanthine, theobromine or CH-13584 ((1H-purine-2,6-dione-3,7-dihydro-3-methyl-7/5-methyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl) methyl), wherein the ratio of the analgesic active ingredient and the xanthine derivative is (1 to 20): 1, preferably 10: 1.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Analgetické zlúčeniny sú rozdelené do dvoch hlavných skupín:Analgesic compounds are divided into two main groups:
1. Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) alebo vedľajšie analgetiká.1. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or side analgesics.
2. Morfínový typ alebo hlavné analgetiká.2. Morphine type or major analgesics.
Vedľajšie analgetiká sú menej účinné pri uľahčení bolesti ako hlavné analgetiká, ale ich vedľajšie účinky sú tiež výrazne miernejšie. Použitie hlavných analgetík je obmedzené rizikom fyzickej závislosti. Pomer účinok/vedľajší účinok týchto dvoch farmakologických skupín tiež vytyčuje hranice ich použitia. Vedľajšie analgetiká slúžia na uľahčenie bežnej bolesti (bolesť hlavy, bolesť zubov, reumatická bolesť), zatiaľ čo hlavné analgetiká sa používajú na ošetrenie bolesti spojených s ťažkým úrazom, malígnymi nádormi atď. Výskumní pracovníci v oblasti liečiv už dlhú dobu usilujú o prípravu zlúčenín nemorfínovej štruktúry, ktorých sila dosahuje silu hlavných analgetík bez vyvolania fyzickej závislosti. Táto snaha sa doposiaľ nesplnila.Side analgesics are less effective in relieving pain than the major analgesics, but their side effects are also significantly milder. The use of major analgesics is limited by the risk of physical dependence. The effect / side-effect ratio of the two pharmacological groups also sets the limits of their use. Secondary analgesics are used to relieve common pain (headache, toothache, rheumatic pain), while major analgesics are used to treat pain associated with severe trauma, malignant tumors, etc. Drug researchers have long sought to produce compounds of a non-morphine structure whose strength reaches the strength of major analgesics without inducing physical dependence. This has not been done so far.
Je snaha zvýšiť silu vedľajších analgetík ich kombinovaním s prídavnými látkami. Jednou zo široko používaných látok zvyšujúcich analgetické účinky je kofeín (I.SJ-trimetyl-IH-purín-Ž.e-dión). Táto zlúčenina sa v najväčších množstvách vyskytuje v semenách kávového kríka (Co/fea arabica), v listoch čajovníka (Thea la sinensis) a v kakaovom prášku pripravenom z plodov kakaovníka (Theobroma cacao). Kofeín bol izolovaný zo semien kávovníka a jeho chemická štruktúra bola stanovená v roku 1875 (Prog. Drug. Res., 31, 273 až 313 (1987)). Pri klinických štúdiách nemal samotný kofeín žiadny analgetický účinok (Pharmacotherapy, 10, 387 až 393 (1990)); i keď Ward a kol. pozorovali priaznivý účinok jeho 300 mg dávky pri migrenóznej bolesti hlavy, v porovnaní s kontrolnou skupinou (Pain. 44, 151 až 155 (1991)). Pri pokusoch na zvieratách zlúčenina zvýšila účinok vedľajších analgetík spôsobom opísaným krivkou zvonového tvaru, čo znamená, že pri nižších dávkach (<10 mg/kg perorálne) zvýšila, zatiaľ čo pri vyšších dávkach (>10 mg/kg perorálne) ich účinok inhibuje (Meth. Find. Exp. Clin. Pharmol, 13, 529 až 533 (1991)). Kofeín zvyšuje bolesť.Efforts have been made to increase the strength of the side analgesics by combining them with additives. One of the widely used analgesic enhancers is caffeine (1.SJ-trimethyl-1H-purine-2e-dione). This compound is found in large quantities in the seeds of coffee bush (Co / fea arabica), in leaves of the tea tree (Thea la sinensis) and in cocoa powder prepared from the fruits of the cacao tree (Theobroma cacao). Caffeine was isolated from the seeds of the coffee plant and its chemical structure was determined in 1875 (Prog. Drug. Res., 31, 273-313 (1987)). In clinical trials, caffeine alone had no analgesic effect (Pharmacotherapy, 10, 387-393 (1990)); although Ward et al. observed the beneficial effect of its 300 mg dose in migraine headache compared to the control group (Pain. 44, 151-155 (1991)). In animal experiments, the compound increased the effect of side analgesics in the manner described by the bell-shaped curve, meaning that it increased at lower doses (<10 mg / kg orally) while inhibiting their effect at higher doses (> 10 mg / kg orally) (Meth Find Exp Exp Clin Pharmol 13: 529-533 (1991)). Caffeine increases pain.
1875 (Prog. Drug. Res., 31, 273 až 313 (1987)). Pri klinických štúdiách nevykazuje samotný kofeín žiadne analgetické účinky (Pharmacotherapy, 10, 387 až 393 (1990)), hoci Ward a kol. pozoroval priaznivé účinky svojich 300 mg dávok na migrénovú bolesť hlavy, v porovnaní s kontrolnou skupinou (Pain, 44, 151 až 155 (1991)). Pri pokusoch na zvieratách zvýšila zlúčenina účinok vedľajších analgetík spôsobom opísaným krivkou zvonového tvaru, čo znamená, že pri nižších dávkach (< 10 mg/kg ústami) účinok zvýšila, zatiaľ čo pri vyšších dávkach (> 10 mg/kg ústami) ich účinok inhibovala (Meth. Exp. Clin. Pharmacol., 13, 529 až 533 (1991)). Kofeín zvyšuje účinok uľahčenia bolesti nielen vedľajších analgetík, ale tiež hlavných analgetík (Pharm. Rev., 45, 43 až 85 (1993)).1875 (Prog. Drug. Res. 31: 273-313 (1987)). In clinical studies, caffeine alone has no analgesic effects (Pharmacotherapy, 10, 387-393 (1990)), although Ward et al. observed the beneficial effects of its 300 mg doses on migraine headache as compared to the control group (Pain, 44, 151-155 (1991)). In animal experiments, the compound increased the effect of side analgesics in the manner described by the bell-shaped curve, which means that at lower doses (<10 mg / kg orally), the compound increased their effect, whereas at higher doses (> 10 mg / kg orally) Meth Exp Clin Clinacol., 13, 529-533 (1991)). Caffeine enhances the pain relieving effect not only of the side analgesics but also of the major analgesics (Pharm. Rev., 45, 43-85 (1993)).
Okrem kofeínu, boli vo vyššie uvedených troch rastlinách vo väčších množstvách tiež zistené dva ďalšie alkaloidy xantínovej štruktúry. Jedným z nich je teofylín (1,3-dimetyl-1H-purín-2;6-dión), druhým je teobromín (3,7-dimetyl-1H-purín2,6-dión). Nevýhodou použitia kofeínu je, že jeho úplnou kontraindikáciou je tachyarytmia, zatiaľ čo jeho relatívnou kontraindikáciou sú vred, porucha štítnej žľazy, vysoký tlak a niektoré neuropsychiatrické ochorenia (Med. Monatsschr. Phar., 15, 258 až 269 (1992)).In addition to caffeine, two other alkaloids of the xanthine structure were also found in larger quantities in the above three plants. One is theophylline (1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-dione), the other is theobromine (3,7-dimethyl-1H-purine-2,6-dione). The disadvantage of using caffeine is that its complete contraindication is tachyarrhythmia, whereas its relative contraindications are ulcer, thyroid disorder, hypertension and some neuropsychiatric diseases (Med. Monatsschr. Phar., 15, 258-269 (1992)).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Pôvodcovia si položili za cieľ pripraviť analgetickú zmes, v ktorej je analgetický účinok poskytovaný zlúčeninou, ktorá je bezpečnejšia a má menej vedľajších účinkov.We have set out to provide an analgesic composition in which the analgesic effect is provided by a compound that is safer and has fewer side effects.
V našej dobe sa stalo známym, ktoré substituenty v rôznych častiach xantínovej kostry sú zodpovedné za zvýšenie alebo zmiernenie vedľajších účinkov. Tak, poloha N1 je zodpovedná za antagonistické a extrapulmonálne účinky adenozínu, poloha N3 je veľmi dôležitá z aspektu intenzity bronchodilatačného účinku, zatiaľ čo H substitúcia v polohe N7 vedie k zníženiu bronchodilatačného účinku. Substitúcia H v polohe N9 spravidla spôsobí celkové zníženie účinku, zatiaľ čo substitúcia v polohe C8 môže viesť k zvýšeniu antialergických, antagonistických účinkov adenozínu a zvýšiť toxicitu (J. Allergy Clin. Immunol., 78, 817 až 824 (1986)). Ohľadne farmakologických účinkov kofeínu, teofylínu a teobromínu, líši sa ich intenzita podľa typu ich účinku. Z aspektu látky spôsobujúcej uvoľnenie hladkého svalstva, antagonistického účinku na receptor adenozínu, diuretických, kardiatických a obehových účinkov, je poradie postupnosti teofylín > kofeín > teobromin, z aspektu látky stimulujúcej centrálnu nervovú sústavu, zvyšujúcu činnosť kostrových svalov a vylučovanie žalúdočných štiav je poradie postupnosti zvyšovania účinku kofeín > teofylín > teobromin. Ako sa môže pozorovať, kofeín a teofylín vykazujú významné farmakologické účinky, zatiaľ čo podľa súčasných znalostí pôvodcov je teobromin z troch derivátov xantínu najslabší.In our time it has become known which substituents in different parts of the xanthine backbone are responsible for increasing or alleviating side effects. Thus, the N1 position is responsible for the antagonistic and extrapulmonary effects of adenosine, the N3 position is very important in terms of the intensity of the bronchodilator effect, whereas the H substitution at the N7 position results in a reduction in the bronchodilator effect. Substitution of H at the N9 position generally results in an overall decrease in effect, while substitution at the C8 position may lead to an increase in the antiallergic, antagonistic effects of adenosine and an increase in toxicity (J. Allergy Clin. Immunol., 78, 817-824 (1986)). Regarding the pharmacological effects of caffeine, theophylline and theobromine, their intensity varies according to the type of their effect. From the aspect of smooth muscle relaxant, adenosine receptor antagonist, diuretic, cardiac and circulatory effects, the order of theophylline> caffeine> theobromine is sequential; effect of caffeine> theophylline> theobromine. As can be observed, caffeine and theophylline exhibit significant pharmacological effects, whereas, to date, theobromine is the weakest of the three xanthine derivatives, to the present knowledge.
Rovnaké konečné poradie postupnosti nemôže byť urobené z aspektu sily analgetického účinku, keďže, prekvapivo v tomto ohľade neboli uskutočňované žiadne systematické štúdie.The same final order of sequence cannot be made from the aspect of the analgesic effect since, surprisingly, no systematic studies have been conducted in this respect.
Na skúšanie účinku vedľajších analgetík sa používajú modely založené na zápale, zatiaľ čo na demonštráciu účinkov hlavných analgetík sú najvhodnejšie antinociceptívne modely (napr. skúška švihnutím chvosta). V týchto testoch môže byť spoľahlivo vyhodnotený účinok zosilnenia analgetického pôsobenia.Inflammatory-based models are used to test the effect of side analgesics, while antinociceptive models (eg, tail flick test) are most suitable to demonstrate the effects of major analgesics. In these tests, the effect of enhancing analgesic action can be reliably evaluated.
Vo vzťahu k predmetu vynálezu pôvodcovia študovaliIn relation to the subject of the invention, the inventors studied
1.1. Účinok CH-13584 (1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl-7/5-metyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl/metyl), teofylínu a 3-metylxantínu samotných a v kombinácii s orálne alebo podkožné podávanými rôznymi dávkami morfínu pri teste švihnutia chvostom u krýs.1.1. Effect of CH-13584 (1H-purine-2,6-dione-3,7-dihydro-3-methyl-7/5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl / methyl), theophylline and 3- methylxanthine alone and in combination with orally or subcutaneously administered various doses of morphine in the tail flick test in rats.
1.2. Účinok kofeínu, teobromínu a 3-metylxantínu samotných a v kombinácii s rôznymi orálnymi dávkami analgínu alebo paracetamolu pri skúške šklbnutí u myší.1.2. Effect of caffeine, theobromine and 3-methylxanthine alone and in combination with various oral doses of analgin or paracetamol in the wig test in mice.
V nasledujúcej časti sú opisované použité spôsoby skúšokThe test methods used are described below
1. Test švihnutia chvostom u krýs:1. Tail flick test in rats:
Skúšky boli uskutočňované podľa spôsobu D'Amoura a Smitha (J. Pharmacol. Exp. Ter., 72, 74 (1942)). Princípom spôsobu je, že tepelné sálanie je nasmerované na chvost zvierat, je meraný čas latencie do trhnutia chvosta. Rôzne analgetiká tento čas latencie predlžujú. Pokusy sa uskutočňovali na samcoch krýs kmeňa Wistar s hmotnosťou 120 až 140 g. Zvieratá boli fixované, takže tepelné sálanie mohlo byť zamerané na koniec ich chvosta. Na meranie tohto času latencie švihnutia chvostom sa použil automatický merač analgetického účinku. Prístroj vypol tepelné sálanie a zastavil digitálne hodiny na meranie času latencie. Aby sa vyhlo tomu, že sa z dôvodu silného analgetického účinku vyvinie poškodenie tkaniva, bolo tepelné sálanie v každom prípade vypnuté dvakrát na tak dlhý ako bol kontrolný čas latencie. Vo fyziologickom roztoku na podkožné podávanie bol rozpustený morfín. CH-13584, teofylín a 3-metylxantín boli zvieratám podávané v suspenzii s obsahom 1 % metylcelulózy. Vstreknutý objem bol v každom prípade 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti.The assays were performed according to the method of D'Amour and Smith (J. Pharmacol. Exp. Ter., 72, 74 (1942)). The principle of the method is that the thermal radiation is directed towards the tail of the animals, the time of latency to tail tearing is measured. Various analgesics prolong this latency time. The experiments were carried out on male Wistar rats weighing 120-140 g. The animals were fixed so that thermal radiation could be directed to the end of their tail. An automatic analgesic effect meter was used to measure this tail flick latency time. The instrument turned off the thermal radiation and stopped the digital clock to measure latency time. In order to avoid tissue damage due to the strong analgesic effect, the thermal radiation was in each case switched off twice as long as the latency control time. Morphine was dissolved in saline for subcutaneous administration. CH-13584, theophylline and 3-methylxanthine were administered to the animals in suspension containing 1% methylcellulose. The injection volume was in each case 0.1 ml / 100 g body weight.
Pred orálnym podávaním boli zvieratá ponechané hladovať 16 hodín, ale mali prístup k pitnej vode podľa chuti. V prípade kombinácie perorálne/perorálne boli dve látky podávané súčasne, zatiaľ čo v prípade kombinácie perorálne/podkožne bola podkožné podávaná látka vpichnutá 30 minút po perorálnom ošetrení.Before oral administration, the animals were fasted for 16 hours but had access to drinking water ad libitum. In the case of the oral / oral combination, two substances were administered simultaneously, while in the case of the oral / subcutaneous combination, the subcutaneous substance was injected 30 minutes after oral treatment.
2. Test šklbnutí u myší2. Twitch test in mice
Na pokusy boli použité dospelé myši kmeňa CFLP obidvoch pohlaví, s hmotnosťou 23 až 27 g (LATI). Zvieratá požívali štandardnú laboratórnu výživu pre hlodavce (Charles River Co., Maďarsko) a podľa chuti pitnú vodu, okrem dňa pokusu, keď hladovali 16 hodín pred orálnym podaním skúšaných látok a keď mali prístup iba k pitnej vode. Myši boli chované v miestnosti s teplotou 22 ± 2 °C, cyklicky osvetlovanej. Všetky pokusy boli uskutočňované za orálneho podávania. Zo všetkých skúšaných látok, ktoré boli podávané myšiam cez žalúdočnú sondu v objeme 0,1 ml/10 g hmotnosti tela, bola pripravená suspenzia s obsahom 1 % metylcelulózy. (V prípade kombinácií, bola prášková zmes dvoch komponentov suspendovaná v metylcelulóze).Adult CFLP mice of both sexes weighing 23-27 g (LATI) were used for the experiments. The animals used standard laboratory nutrition for rodents (Charles River Co., Hungary) and, to taste, drinking water, except on the day of the experiment, when they starved 16 hours prior to oral administration of the test substances and had access to drinking water only. The mice were housed in a room at 22 ± 2 ° C, cyclically illuminated. All experiments were performed with oral administration. A suspension containing 1% methylcellulose was prepared from all test substances administered to mice via a gavage in a volume of 0.1 ml / 10 g body weight. (In the case of combinations, the powder mixture of the two components was suspended in methylcellulose).
Pri pokusoch bol použitý spôsob podľa Witkin a kol. (Witkin L. B., Heubner C. F., Galdi F., O'Keefe E., Spitaletta P. a Plumer A. J., Pharmacology of 2-amino-indan hydrochloride (Su-8629) a potení non-narcotic analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 133, 400408 (1961)).In the experiments, the method of Witkin et al. (Witkin LB, Heubner CF, Galdi F., O'Keefe E., Spitaletta P. and Plumer AJ, Pharmacology of 2-amino-indan hydrochloride (Su-8629) and non-narcotic analgesic sweating, J. Pharmacol. Exp. Ther., 133, 400408 (1961).
Myši boli kvôli aklimatizácii na podmienky pokusu 1 hodinu pred meraním umiestnené po jednej do priehľadných schránok. V deň pokusu dostali intraperitoneálne injekciu 0,2 ml roztoku 0,6 % kyseliny octovej na zviera, potom po 5 minútovom čakaní bol 5 minút počítaný počet šklbnutí. Reakcia na bolesť spôsobená chemickou škodlivinou bola pravidelne stanovovaná u neošetrovaných zvierat (kontrolných), potom bol antinociceptivny účinok vyjadrený v percentách voči kontrole.Mice were placed one at a time in transparent boxes for acclimatization to experiment conditions 1 hour prior to measurement. On the day of the experiment, they received an intraperitoneal injection of 0.2 ml of a 0.6% acetic acid solution per animal, then after 5 minutes of waiting, the number of twitches was counted. The response to pain caused by the chemical pollutant was regularly determined in untreated animals (control), after which the antinociceptive effect was expressed as a percentage of the control.
U kontrolných pokusov bol počet šklbnutí u myši 24 ± 0,53 (n = 70).In control experiments, the number of twitches in mice was 24 ± 0.53 (n = 70).
Skúška vzťahu čas - účinokTime-effect relationship test
Prvé meranie bolo uskutočnené 1 hodinu po podávaní skúšaných látok. Pri ošetrovaní iných skupín myší skúšanými látkami, bola po ich podávaní za 2, 3, 4 a 5 hodín injektovaná kyselina octová a antinociceptivny účinok bol stanovený ako funkcia času. Odchýlka účinku bola vyhodnotená zastavením merania v skupinách kde sa počet šklbnutí priblížil kontrolným hodnotám (20 až 22 šklbnutí u myši). Čas prvého z týchto meraní je posudzovaný ako odchýlka účinku.The first measurement was made 1 hour after administration of test substances. In the treatment of other groups of mice with test substances, acetic acid was injected after 2, 3, 4 and 5 hours and the antinociceptive effect was determined as a function of time. The deviation of the effect was evaluated by stopping the measurements in groups where the number of twitches approximated to control values (20-22 twitches in mice). The time of the first of these measurements is considered as a deviation of effect.
Výsledky boli prezentované vo forme kriviek čas - účinok a bola odčítaná hodnota polčasu účinku (ti/2 min).The results were presented in the form of time-effect curves and the half-life value (t 1/2 min) was read.
Štúdie akútnej toxicityAcute toxicity studies
Skúšky sa uskutočňovali na skupinách s 10 myšami, pri orálnom podávaní, po 16 hodinách hladovania. Toxicita skúšaných látok bola stanovená pre jednotlivé látky a ich kombinácie s metylxantínmi. Úmrtia boli zaznamenávané po hodinách a sumarizované po 24 hodinách.Assays were performed in groups of 10 mice, orally, after 16 hours of fasting. The toxicity of the test substances was determined for the individual substances and their combinations with methylxanthines. Deaths were recorded by hour and summarized after 24 hours.
Štatistické vyhodnotenie výsledkovStatistical evaluation of results
Stupeň antinociceptívneho účinku je vyjadrený ako počet šklbnutí u myši a udávaný ako % zo šklbnutí u myší kontrolných. Stredná hodnota reakcií na bolesť (šklbnutia u myši), smerodajná odchýlka (SD) a smerodajná chyba (SE) boli vypočítané, potom bola použitím párového Študentovho „ť testu vypočítaná významnosť, potom bola uskutočnená jednofaktorová analýza variancie významných hodnôt.The degree of antinociceptive effect is expressed as the number of twitches in mice and given as% of the twitches in control mice. Mean pain responses (mouse twitches), standard deviation (SD), and standard error (SE) were calculated, then significance was calculated using the Student's paired test, then a one-factor analysis of the variation of significant values was performed.
Získali sa nasledujúce výsledky:The following results were obtained:
1. Testy šklbnutia chvostom u krýsTail Tail Tests in Rats
Ako sa môže pozorovať z tabuľky 111.1.(1), antinociceptívny účinok orálne podávaného CH-13584 je v niekoľkých časových bodoch štatisticky významný, avšak nie je závislý od dávky a stupeň jeho účinku nie je taktiež významný. Maximálne docielený účinok je iba 25,6 ± 4,8 %.As can be seen from Table 111.1 (1), the antinociceptive effect of orally administered CH-13584 is statistically significant at several time points, but is not dose-dependent and its degree of action is also not significant. The maximum effect achieved is only 25.6 ± 4.8%.
Prekvapivým spôsobom, orálne podávaný CH-13584 zosilnil antinociceptívny účinok vyvolaný orálnou dávkou morfínu ED50 (15 mg/kg) v niekoľkých okamihoch a dávkach (tabuľka 111.1.(2)). Tento zosilňujúci účinok sa ukázal ako významný za 30, 60 a 90 minút po kombinácii morfínu s 100 mg/kg CH-13584 a za 30, 45, 60 a 90 minút po jeho kombinácii s 200 mg/kg CH-13584.Surprisingly, orally administered CH-13584 potentiated the antinociceptive effect induced by the oral dose of morphine ED50 (15 mg / kg) at several moments and doses (Table 111.1. (2)). This enhancing effect proved significant at 30, 60 and 90 minutes after the combination of morphine with 100 mg / kg CH-13584 and at 30, 45, 60 and 90 minutes after its combination with 200 mg / kg CH-13584.
Morfín pri podkožnom podávaní vyvolal antinociceptívny účinok závislý od dávok (tabuľka 111.1.(3)).Morphine, when administered subcutaneously, produced a dose-dependent antinociceptive effect (Table 111.1. (3)).
Orálne podávanie 100 mg/kg CH-13584 významne zvýšilo analgetický účinok podkožné injektovaného morfínu. Tento účinok CH-13584 bol najviac zrejmý na účinkuOral administration of 100 mg / kg CH-13584 significantly enhanced the analgesic effect of subcutaneously injected morphine. This effect of CH-13584 was most evident in effect
3,75 a 5 mg/kg dávok morfínu. Čas trvania účinku dávky 5 mg/kg morfínu bola predĺžený na viac áko svoj dvojnásobok pomocou 100 mg/kg CH-13584 (tabuľka3.75 and 5 mg / kg doses of morphine. The duration of effect of the 5 mg / kg dose of morphine was prolonged by a factor of 2 with 100 mg / kg of CH-13584 (Table 2).
111.1. (4)) v porovnaní s tabuľkou 111.1.(3)).111.1. (4)) compared to Table 111.1.
Orálna dávka 100 mg/kg CH-13584 dokonca ešte viac zosilnila účinok perorálne podávaného morfínu ako podkožné dávky. Okrem zvýšenia účinku morfínu, CH-13584 tiež výrazne predlžuje jeho trvanie (tabuľka 111.1.(10) v porovnaní s tabuľkouAn oral dose of 100 mg / kg CH-13584 even further enhanced the effect of orally administered morphine as a subcutaneous dose. In addition to enhancing the effect of morphine, CH-13584 also significantly prolongs its duration (Table 111.1. (10) compared to Table 11).
111.1. (9)).111.1. (9)).
Ani teofylín ani 3-metylxantín nevykazujú závažný antinociceptívny účinok po orálnej dávke 30 mg/kg (tabuľka 111.1.(5) a tabuľka 111.1.(6)).Neither theophylline nor 3-methylxanthine showed a serious antinociceptive effect after an oral dose of 30 mg / kg (Table 111.1. (5) and Table 111.1. (6)).
Avšak veľmi prekvapivo kombinácia obidvoch zlúčenín, významne zosilnila antinociceptívny účinok vyvolaný podkožné podaným morfínom (tabuľka 111.1.(7) a tabuľka 111.1.(8) v porovnaní s tabuľkou 111.1.(3)).However, very surprisingly, the combination of both compounds significantly enhanced the antinociceptive effect induced by subcutaneous morphine (Table 111.1. (7) and Table 111.1. (8) compared to Table 111.1. (3)).
2. Test šklbnutí u myší2. Twitch test in mice
Antinociceptívny účinok analgínuAntinociceptive effect of analgin
Pri teste šklbnutí u myši analgín preukázal závislosť antinociceptivneho účinku od dávok a času (tabuľka 111.2.(1)).In the twitch test in mice, analgin showed a dose-time dependence of antinociceptive effect (Table 111.2. (1)).
Kombinácia analgín - kofeín (porovnávacia)Combination of analgin - caffeine (comparative)
Kombinácia 50 mg/kg analgínu s 5 a 10 mg/kg kofeínu nespôsobila žiadne zvýšenie účinku analgínu, zatiaľ čo 50 mg/kg kofeínu ho skôr antagonizuje. (Tabuľka lll.2.(2)).The combination of 50 mg / kg of analgin with 5 and 10 mg / kg of caffeine caused no increase in the effect of analgin, while 50 mg / kg of caffeine rather antagonized it. (Table II.2. (2)).
Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 5 a 10 mg/kg kofeínu spôsobila iba mierne, štatisticky nevýznamné zvýšenie účinku, zatiaľ čo 50 mg/kg kofeínu skôr inhibovalo účinok analgínu (tabuľka III.2.(3)). Polčas účinku 100 mg/kg analgínu je 125 minút. Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 10 mg/kg kofeínu zmenila polčas na 120 minút. Táto zmena je posudzovaná ako nedôležitá.The combination of 100 mg / kg of analgin with 5 and 10 mg / kg of caffeine produced only a slight, statistically insignificant increase in effect, while 50 mg / kg of caffeine rather inhibited the effect of analgin (Table III.2. (3)). The half-life of 100 mg / kg analgin is 125 minutes. The combination of 100 mg / kg analgin with 10 mg / kg caffeine changed the half-life to 120 minutes. This change is considered unimportant.
Kombinácia 200 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg kofeínu vedie jednoznačne k zníženiu účinku analgínu (tabuľka III.2 (4)).The combination of 200 mg / kg analgin with 5, 10 and 50 mg / kg caffeine clearly results in a reduction in the effect of analgin (Table III.2 (4)).
Kombinácia analgínu a 3-metylxantínuCombination of analgin and 3-methylxanthine
Kombinácia 50 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-metylxantínu má za následok tendenciu k zvýšeniu, ale nie však štatisticky významné zvýšenie účinku (tabuľka lll.2.(5)).The combination of 50 mg / kg analgin with 5, 10 and 50 mg / kg 3-methylxanthine results in a tendency to increase, but not a statistically significant increase in effect (Table 11.2 (5)).
Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-metylxantínu tiež vedie k zosilneniu účinku. Toto zvýšenie účinku, ktoré tiež znamená jeho predĺženie, sa zdá byť významné v niekoľkých časových okamihoch (tabuľka III.2.(6)).The combination of 100 mg / kg analgin with 5, 10 and 50 mg / kg 3-methylxanthine also results in potentiation of the effect. This increase in effect, which also means prolonging it, appears to be significant at several times (Table III.2. (6)).
Polčas účinku 100 mg/kg analgínu je 125 minút. Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 5 mg/kg 3-metylxantínu zvýšila polčas na 220 minút.The half-life of 100 mg / kg analgin is 125 minutes. The combination of 100 mg / kg analgin with 5 mg / kg 3-methylxanthine increased the half-life to 220 minutes.
Kombinácia 200 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg 3-metylxantínu tiež vedie k zosilneniu účinku. Stupeň zosilnenia bol menší ako v prípade predchádzajúcej kombinácie, ale v prípade 5 mg/kg 3-metylxantínu sa dostavil štatisticky významný účinok po 3 a 4 hodinách (tabuľka III.2.(7)). Polčas účinku 200 mg/kg analgínu je 230 minút. Kombinácia s 5 mg/kg 3-metylxantínu zvýšila polčas na 270 minút.The combination of 200 mg / kg analgin with 5, 10 and 50 mg / kg 3-methylxanthine also results in potentiation of the effect. The degree of amplification was less than in the previous combination, but at 5 mg / kg 3-methylxanthine, a statistically significant effect occurred after 3 and 4 hours (Table III.2. (7)). The half-life of 200 mg / kg analgin is 230 minutes. Combination with 5 mg / kg 3-methylxanthine increased the half-life to 270 minutes.
Kombinácia analgínu a teobromínuCombination of analgin and theobromine
Kombinácia 50 mg/kg analgínu s 5 a 10 mg/kg teobromínu vedie k rozhodnému zosilneniu účinku, ktorý v prípade dávky 10 mg/kg sa po 1 a 2 hodinách prejaví ako štatisticky významný (tabuľka lll.2.(8)).The combination of 50 mg / kg of analgin with 5 and 10 mg / kg of theobromine results in a definite potentiation of the effect, which at 1 and 2 hours is shown to be statistically significant at the 10 mg / kg dose (Table 11.2 (8)).
Zosilňujúci účinok 5 a 10 mg/kg dávok teobromínu bol dokonca výraznejší, keď bol kombinovaný s 100 mg/kg analgínu, ako zistený pre skôr uvedené pomery kombinácie. S jeho zosilnením bolo tiež predĺžené trvanie účinku analgínu (III.2.(9)). Polčas účinku 100 mg/kg analgínu je 125 minút Kombinácia 100 mg/kg analgínu s 10 mg/kg teobromínu zvýšila polčas na 230 minút. Polčas účinku 200 mg/kg analgínu, ktorý bol 230 minút, bol zvýšený kombináciou 10 mg/kg teobromínu na 285 minút.The potentiating effect of 5 and 10 mg / kg doses of theobromine was even more pronounced when combined with 100 mg / kg analgin than found for the above combination ratios. With its increase, the duration of action of analgin was also prolonged (III.2. (9)). The half-life of 100 mg / kg analgin is 125 minutes The combination of 100 mg / kg analgin with 10 mg / kg theobromine increased the half-life to 230 minutes. The half-life of the effect of 200 mg / kg analgin, which was 230 minutes, was increased by a combination of 10 mg / kg theobromine to 285 minutes.
Kombinácia 200 mg/kg analgínu s 5, 10 a 50 mg/kg teobromínu spôsobila mierne, štatisticky nevýznamné zníženie antinociceptívneho účinku (tabuľka 111.2.(10)).The combination of 200 mg / kg analgin with 5, 10 and 50 mg / kg theobromine caused a slight, statistically insignificant decrease in antinociceptive effect (Table 111.2. (10)).
Antinociceptívny účinok paracetamoluAntinociceptive effect of paracetamol
Paracetamol v 50, 100 a 200 mg/kg dávkach vykazoval krátky, ale od dávok závislý antinociceptívny účinok. Avšak dávka 200 mg/kg, ktorá mala 60 % účinok, je už veľmi blízko akútnemu toxickému rozsahu (tabuľka 111.2.(11)).Paracetamol at 50, 100 and 200 mg / kg doses showed a short but dose-dependent antinociceptive effect. However, the 200 mg / kg dose, which had a 60% effect, is already very close to the acute toxic range (Table 111.2. (11)).
Kombinácia paracetamolu a kofeínuCombination of paracetamol and caffeine
Kombinácia 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg kofeínu jednoznačne viedla ku zníženiu účinku paracetamolu (tabuľka 111.2.(12)).The combination of 100 mg / kg paracetamol with 5, 10 and 50 mg / kg caffeine clearly resulted in a reduction in the effect of paracetamol (Table 111.2. (12)).
Keď bolo kombinované 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg 3metylxantínu, dávky 5 a 10 mg/kg spôsobili štatisticky významné zvýšenie účinku (tabuľka 111.2.(13)).When 100 mg / kg of paracetamol was combined with 5, 10 and 50 mg / kg of 3-methylxanthine, doses of 5 and 10 mg / kg caused a statistically significant increase in effect (Table 111.2. (13)).
Kombinácia 100 mg/kg paracetamolu s 5, 10 a 50 mg/kg teobromínu vedie ku zníženiu účinku 1 hodinu po podaní. (Tabuľka 111.2.(14)).The combination of 100 mg / kg paracetamol with 5, 10 and 50 mg / kg theobromine results in a reduction in effect 1 hour after administration. (Table 111.2. (14)).
Antinociceptívny účinok S (+)-ibuprofénuAntinociceptive effect of S (+) - ibuprofen
Orálne dávky 20, 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu vykazovali antinociceptívny účinok závislý od dávky. Maximálny antinociceptívny účinok bol pozorovaný 1 hodinu po podaní. Tento účinok poklesol v priebehu 4 hodín na kontrolnú úroveň nezávisle od dávky (tabuľka 111.2.(15)).Oral doses of 20, 30 and 50 mg / kg of S (+) - ibuprofen showed a dose-dependent antinociceptive effect. The maximum antinociceptive effect was observed 1 hour after administration. This effect decreased within 4 hours to a dose-independent control level (Table 111.2. (15)).
Kombinácia S(+)-ibuproféríu a teobromínuCombination of S (+) - ibuproferia and theobromine
Kombinácia všetkých dávok S(+)-ibuprofénu s 5 mg/kg teobromínu mala ako výsledok významné zvýšenie antinociceptívneho účinku S(+)-ibuprofénu. Antinociceptívny účinok bol stále zrejmý dokonca 6 hodín po podaní kombinácie ako 30 mg/kg S(+)-ibuprofénu + 5 mg/kg teobromínu a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu + 5 mg/kg teobromínu. Kombinácia 20, 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénu s 10 mg/kg teobromínu mala ako výsledok iba mierne zvýšenie antinociceptívneho účinku v porovnaní s kombináciami 5 mg/kg teobromínu + S(+)-ibuprofénu. Kombinácia 30 a 50 mg/kg S(+)-ibuprofénových dávok s 30 mg/kg teobromínu mala ako výsledok zníženie antinociceptívneho účinku 1 hodinu po podaní, zatiaľ čo prakticky neovplyvnila antinociceptívny účinok 2 a 4 hodiny po podávaní (tabuľka 111.2.(16), tabuľka 111.2.(17) a tabuľka 111.2.(18)).The combination of all doses of S (+) - ibuprofen with 5 mg / kg theobromine resulted in a significant increase in the antinociceptive effect of S (+) - ibuprofen. The antinociceptive effect was still evident even 6 hours after the combination of 30 mg / kg S (+) - ibuprofen + 5 mg / kg theobromine and 50 mg / kg S (+) - ibuprofen + 5 mg / kg theobromine. The combination of 20, 30 and 50 mg / kg S (+) - ibuprofen with 10 mg / kg theobromine resulted in only a slight increase in antinociceptive effect compared to the 5 mg / kg theobromine + S (+) - ibuprofen combinations. The combination of 30 and 50 mg / kg S (+) - ibuprofen doses with 30 mg / kg theobromine resulted in a decrease in antinociceptive effect 1 hour after administration, while practically did not affect the antinociceptive effect 2 and 4 hours after administration (Table 111.2. (16)) , Table 111.2 (17) and Table 111.2 (18)).
Polčas 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu vyvolaný antinociceptívnym účinkom bol 105 minút, zatiaľ čo v kombinácii s 5 mg/kg teobromínu bol zvýšený na 260 minút. Zvýšenie dávok teobromínu (na 10 alebo 30 mg/kg) nespôsobilo ďalšie zvýšenie polčasu antinociceptívneho účinku.The half-life of 20 mg / kg S (+) - ibuprofen induced by antinociceptive effect was 105 minutes, while in combination with 5 mg / kg theobromine it was increased to 260 minutes. Increasing doses of theobromine (to 10 or 30 mg / kg) did not cause a further increase in the half-life of the antinociceptive effect.
Antinociceptívny účinok diklofenakuAntinociceptive effect of diclofenac
Orálne dávky 20, 30 a 50 mg/kg diklofenaku vykazovali antinociceptívny efekt závislý od dávok. Maximálny antinociceptívny účinok bol pozorovaný 1 hodinu po podaní. Tento účinok klesal v priebehu 4 hodín na kontrolnú úroveň nezávisle od dávok (tabuľka 111.2.(19)).Oral doses of 20, 30 and 50 mg / kg of diclofenac showed a dose-dependent antinociceptive effect. The maximum antinociceptive effect was observed 1 hour after administration. This effect decreased over 4 hours to a control level independent of doses (Table 111.2 (19)).
Kombinácia diklofenaku a teobromínuCombination of diclofenac and theobromine
Antinociceptívny účinok vyvolaný perorálnou dávkou 20 mg/kg diklofenaku bol významne zvýšený jej kombináciou s 5 mg/kg teobromínu. Táto dávka teobromínu nielen zvýšila, ale významne predĺžila antinociceptívny účinok diklofenaku. Dve iné dávky teobromínu (10 a 30 mg/kg) tiež predĺžili antinociceptívny účinok 20 mg/kg diklofenaku, ale menej účinne ako to bolo s 5 mg/kg teobromínu (tabuľka III.2.(20)). Dávka 5 mg/kg teobromínu tiež zvýšila a predĺžila ako 30 tak 50 mg/kg dávkami diklofenaku vyvolaný antinociceptívny účinok. Pri použití vyšších dávok teobromínu (10 a 30 mg/kg) bolo zosilnenie antinociceptívneho účinku teobromínom slabšie ako v prípade dávky 5 mg/kg teobromínu (tabuľka 111.2.(21) a tabuľka III.2.(22)).The antinociceptive effect induced by an oral dose of 20 mg / kg diclofenac was significantly enhanced by its combination with 5 mg / kg theobromine. This dose of theobromine not only increased, but significantly prolonged the antinociceptive effect of diclofenac. Two other doses of theobromine (10 and 30 mg / kg) also prolonged the antinociceptive effect of 20 mg / kg of diclofenac, but less efficiently than with 5 mg / kg of theobromine (Table III.2. (20)). The 5 mg / kg dose of theobromine also increased and prolonged both 30 and 50 mg / kg doses of diclofenac induced antinociceptive effect. At higher doses of theobromine (10 and 30 mg / kg), the potentiation of the antinociceptive effect by theobromine was less than that of the 5 mg / kg dose of theobromine (Table 111.2 (21) and Table III.2 (22)).
Dávka 5 mg/kg teobromínu významne zvýšila polčas antinociceptívneho účinku vyvolaného dávkou 20 mg/kg diklofenaku (120 min oproti 300 min). Zvýšenie dávok teobromínu v kombinácii nevyvolalo ďalšie zvýšenie antinociceptívneho účinku S(+)ibuprofénu.The 5 mg / kg dose of theobromine significantly increased the half-life of the antinociceptive effect induced by the 20 mg / kg dose of diclofenac (120 min versus 300 min). Increasing doses of theobromine in combination did not induce a further increase in the antinociceptive effect of S (+) ibuprofen.
Tabuľka 111.1.(1)Table 111.1 (1)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku CH-13584Time dependence of antinociceptive effect of CH-13584
* p<0,05; ** p<0,01;*** p<0,001;* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001;
priemer ± stredná priemerná chyba; n = 10 na dávku. Pri štatistickom hodnotení bola skupina ošetrovaná pomocou CH-13584 porovnaná so skupinou ošetrovanou vehikulom (1 % metylcelulózy).mean ± mean error; n = 10 per dose. In the statistical evaluation, the CH-13584 treated group was compared to the vehicle (1% methylcellulose) treated group.
Antinociceptívny účinok zmesi CH-13584 a 15 mg/kg perorálne morfínu > x. z >o oAntinociceptive effect of a mixture of CH-13584 and 15 mg / kg oral morphine> x. z> o o
LL1 Z >LL1 Z>
H Q_ LU OH Q_ LU O
O o zO o z
H z <H z <
II cII c
'Φ CZ ra i— Φ E o o'Φ CZ ra i— Φ E o o
X2 Φ C o o o vX2 Φ C o o o v
CL * * *CL * * *
o o’, v CL ♦o o ’, in CL ♦
♦♦
ÚO o o' v CL *ÚO o o 'in CL *
o V)o V)
Φ C 05 c > o ιΟ05 C 05 C> o ιΟ
CLCL
Tf co CO co iTf what CO what i
T o +T o +
E o c t oE o c t o
E •Φ C ΦE • Φ C Φ
Φ >ωΦ> ω
O cO c
CL ωCL ω
o x>o x>
'c Φ -4—· O c'c Φ -4— · O c
TO O >>TO O >>
>>
(ú ></)(ú> </)
JO >. xzJO>. XZ
Q '05Q '05
CC
ΦΦ
E φ ‘ιΟ.E φ ‘ιΟ.
'05 c:'05 c:
Ό Φ i— +lΌ Φ i— + l
Φ E Φ u. Q.Φ E Φ u. Q.
É o c t o EÉ o c t o E
COWHAT
-CZ o '>» c Φ k— •4—' Φ >ω o c-CZ o '> »c Φ k - • 4—' Φ> ω o c
'o. Z3 ω'about. Z3 ω
E o c ΌE o c Ό
O xzO xz
E o 'Z3E o 'Z3
TOTO
Φ > OΦ> O
CLCL
Tabuľka 111.1.(3)Table 111.1 (3)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku podkožné podávaného morfínu m O z >o o z > I— Ol Lll g o O zTime dependence of antinociceptive effect of subcutaneously administered morphine
I— z <I— z <
II
Antinociceptivny účinok zmesi rôznych dávok podkožné podávaného morfínu a 100 mg/kg perorálne podávaného CH-13584Antinociceptive effect of a mixture of different doses of subcutaneously administered morphine and 100 mg / kg orally administered CH-13584
O z >o o >z > I— Q_ LU O o oO z> o> z> I— Q_ LU
z <z <
II c 'φ'II c 'φ'
C 05 L·*.C 05 L *.
ΦΦ
E o o x>E o o x>
Φ cΦ c
I o o o vI o o o v
CL *CL *
♦ o♦ o
ô v CL « « in o o v CL ♦ô in CL «« in o o in CL ♦
c ‘cl zj z* cnc ‘cl z z * cn
E o cz ΌE o cz Ό
O x:O x:
E o •Z5 ôľ T5E o • Z5 T5
Φ > O CL ΌCL> About CL Ό
OABOUT
N O ω •Φ c 05 > ‘05N O ω • 05 c 05> ‘05
C >C>
O ιΟ CLO ιΟ CL
XT oo m coXT oo m co
T oT o
É o c t o EÉ o c t o E
E ·>.E ·>.
c o E 05 cn o ‘>>c o E 05 cn o ‘>>
c:c:
> O L·-*—·> About L · - * - ·
Φ >C/5C> C / 5
OABOUT
Tabuľka 111.1.(5)Table 111.1 (5)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku vyvolaného perorálnou dávkou 30 mg/kg teofylínuTime dependence of the antinociceptive effect induced by an oral dose of 30 mg / kg of theophylline
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
Tabuľka 111.1.(6)Table 111.1 (6)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku vyvolaného perorálnou dávkou 30 mg/kgTime dependence of antinociceptive effect induced by oral dose of 30 mg / kg
3-metylxantínu3-methylxanthine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
Tabuľka 111.1.(7)Table 111.1 (7)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku podkožné podávaného morfinu v prítomnosti perorálnej dávky 30 mg/kg teofylínuTime dependence of antinociceptive effect of subcutaneous morphine in the presence of an oral dose of 30 mg / kg of theophylline
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
c 'clc 'cl
Λί (Λ(Ί (Λ
E co o c: TOE what about c: it
O •CO • C
O ‘Φ C OJ > 'CO c > o Uo Q.O ‘OJ C O> 'CO c> o Uo Q.
É O c t oÉ O c t o
EE
E cE c
4O4O
E co <nE co <n
JZ o *5»SW o * 5 »
C CO > oC CO> o
1—1-
Φ >ω oΦ> ω o
Tabuľka 111.1.(8)Table 111.1 (8)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku podkožné podávaného morfínu v prítomnosti perorálnej dávky 30 mg/kg 3-Time dependence of antinociceptive effect of subcutaneous morphine administered in the presence of an oral dose of 30 mg / kg 3-
Tabuľka 111.1.(9)Table 111.1 (9)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku perorálne podávaného morfínuTime dependence of antinociceptive effect of oral morphine
O z >o o > z > I— CL UJ O O O Z H Z <O z> o> z> I - CL UJ O O O Z H Z <
Tabuľka 1(1.1.(10)Table 1 (1.1. (10)
Časová závislosť antinociceptívneho účinku perorálne podávaného morfínu v prítomnosti perorálnej dávky 100 mg/kg CH-13584Time dependence of the antinociceptive effect of orally administered morphine in the presence of an oral dose of 100 mg / kg CH-13584
IIII
C ro >.C ro>.
JC oJC o
•ra c uΦ E φ ’C Q.• ra c u Φ Q C Q.
>05 C> 05 C
U ΦU Φ
L_ *-* tn +l uΦ E φL_ * - * tn + l uΦ E φ
CL •Φ C 05 L·Φ E φ c o o o' vCL • Φ C 05 L · Φ E c c o o 'v
Q.Q.
* * ** * *
O o' vO o 'v
Cl *Cl *
**
LD OLD O
CD V CL *CD V CL *
E o oE o o
Π5 Ό Φ > O Q.Π5 Ό Φ> About Q.
Ό O NΌ O N
O (Λ •Φ C Π5 >O (Λ • Φ C Π5>
>05 C > O ίΟ Q.> 05 C> OΟ Q.
E o c t o E +E o c t o E +
ť io CO τΐ Oio and CO τΐ O
Σ5 O O O E o Q.Σ5 O O O E o Q.
•Φ C 05 > O• C 05> O
4—· Φ >ω O >»4— · Φ> ω
CLCL
Z3 ωZ3 ω
o .Qo .Q
É o c t o E E c oÉ o c t o E E c o
E (ΛE (Λ
CO X)CO X)
O >>.O >>.
C > O » Φ >(/)C> O »/>
OABOUT
C clC cl
JZ ωJZ ω
E 05 +-»E 05 -
O cO c
Ό OΌ O
Tabuľka 111.2.(1)Table 111.2 (1)
Antinociceptívny účinok vyvolaný analgínomAntinociceptive effect induced by analgin
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka lll.2.(2)Table III.2 (2)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok kofeínuAntinociceptive effect induced by 50 mg / kg analgin + combination of different doses of caffeine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka 111.2.(3)Table 111.2 (3)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok kofeínuAntinociceptive effect induced by 100 mg / kg analgin + combination of different doses of caffeine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka lll.2.(4)Table III.2 (4)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 200 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok kofeínuAntinociceptive effect induced by 200 mg / kg analgin + combination of different doses of caffeine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka lll.2.(5)Table III.2 (5)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok 3metylxantínuAntinociceptive effect induced by 50 mg / kg analgin + combination of different doses of 3-methylxanthine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
MTX = 3-metylxantínMTX = 3-methylxanthine
Tabuľka lll.2.(6)Table III.2 (6)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok 3metylxantínuAntinociceptive effect induced by 50 mg / kg analgin + combination of different doses of 3-methylxanthine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
MTX = 3-metylxantín, * p< 0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, n = 10MTX = 3-methylxanthine, * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, n = 10
Tabuľka 111.2.(7)Table 111.2 (7)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 200 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok 3metylxantínuAntinociceptive effect induced by 200 mg / kg analgin + combination of different doses of 3-methylxanthine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
MTX = 3-metylxantín, * p<0,05, ** p<0,01, n = 10MTX = 3-methylxanthine, * p <0.05, ** p <0.01, n = 10
Tabuľka lll.2.(8)Table III.2 (8)
Antinociceptívny účinok 50 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect 50 mg / kg analgin + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
* p< 0,05, “ p<0,01, n =1* p <0.05, “p <0.01, n = 1
Tabuľka 111.2.(9)Table 111.2 (9)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 100 mg / kg analgin + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
p<0,05, ** p<0,01, n = 10p <0.05, ** p <0.01, n = 10
Tabuľka 111.2.(10)Table 111.2 (10)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 200 mg/kg analgínu + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 200 mg / kg analgin + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
Tabuľka 111.2.(11)Table 111.2 (11)
Antinociceptívny účinok vyvolaný paracetamolomAntinociceptive effect induced by paracetamol
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKYANTINOCICEPTIVE EFFECTS
Tabuľka 111.2.(12)Table 111.2 (12)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + kombinácia rôznych dávok kofeínu.Antinociceptive effect induced by 100 mg / kg paracetamol + combination of different doses of caffeine.
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKYANTINOCICEPTIVE EFFECTS
Tabuľka 111.2.(13)Table 111.2 (13)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + kombinácia rôznych dávok 3-metylxantínuAntinociceptive effect induced by 100 mg / kg paracetamol + combination of different doses of 3-methylxanthine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
MTX = 3-metylxantín, * p<0,05, ** p<0,01, n = 10MTX = 3-methylxanthine, * p <0.05, ** p <0.01, n = 10
Tabuľka 111.2.(14)Table 111.2 (14)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 100 mg/kg paracetamolu + rôznymi kombináciami rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 100 mg / kg paracetamol + different combinations of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
Tabuľka 111.2.(15)Table 111.2 (15)
Antinociceptívny účinok vyvolaný S(+)-ibuprofénomAntinociceptive effect induced by S (+) - ibuprofen
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
Tabuľka 111.2.(16)Table 111.2 (16)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 20 mg / kg S (+) - ibuprofen + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka 111.2.(17)Table 111.2 (17)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 30 mg/kg S(+)-ibuprofénu + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 30 mg / kg S (+) - ibuprofen + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka 111.2.(18)Table 111.2 (18)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 50 mg/kg s(+)-ibuprofénu + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 50 mg / kg with (+) - ibuprofen + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka 111.2.(19)Table 111.2 (19)
Antinociceptívny účinok vyvolaný diklofenakomDiclofenac-induced antinociceptive effect
ANTINOCICEPTÍVNY ÚČINOK %ANTINOCICEPTIVE EFFECT%
Tabuľka 111.2.(20)Table 111.2 (20)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 20 mg/kg diklofenaku + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 20 mg / kg diclofenac + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka 111.2.(21)Table 111.2 (21)
Antinociceptívny účinok vyvolaný 30 mg/kg diklofenaku + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 30 mg / kg diclofenac + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Tabuľka 111.2.(22)Table 111.2 (22)
Antinociceptivny účinok vyvolaný 50 mg/kg diklofenaku + kombinácia rôznych dávok teobromínuAntinociceptive effect induced by 50 mg / kg diclofenac + combination of different doses of theobromine
ANTINOCICEPTÍVNE ÚČINKY %ANTINOCICEPTIVE EFFECTS%
Súhrnsum
CH-13584 rozhodne zvyšuje a predlžuje účinok morfínu. Tento úkaz jednoznačne naznačuje, že táto zlúčenina môže byť vhodná na zníženie dávok morfínu u pacientov, ktorí potrebujú ošetrovanie morfínom. Tak by mohli byť znížené akútne a chronické vedľajšie účinky morfínu.CH-13584 definitely increases and prolongs the effect of morphine. This demonstration clearly suggests that this compound may be useful in reducing morphine doses in patients in need of morphine treatment. Thus, acute and chronic side effects of morphine could be reduced.
Pri kombinácii v pomere (5 až 20) :1, výhodne v pomere 10:1, ako teobromín, tak 3-metylxantín významne predlžujú analgetický účinok analgínu. Kofeín bol bez tohto účinku.In a combination of (5 to 20): 1, preferably 10: 1, both theobromine and 3-methylxanthine significantly prolong the analgesic effect of analgin. Caffeine was without this effect.
Účinok teobromínu zosilňujúci analgéziu sa stal dokonca zrejmejší, ak bol časový priebeh polčasu analgetického účinku porovnaný so skupinou ošetrovanou dávkou 100 mg/kg samotného analgínu alebo v jeho kombinácii s kofeínom alebo teobromínom.The analgesic enhancing effect of theobromine became even more evident when the time course of the analgesic half-life was compared to the 100 mg / kg treatment group alone or in combination with caffeine or theobromine.
Polčas (ti/2) analgetického účinku analgínu je 125 minút.The half-life (t 1/2) of the analgesic effect of analgin is 125 minutes.
+ teobromín 10 mg/kg 230 minút+ theobromine 10 mg / kg 230 minutes
Bolo pozorované, že zatiaľ čo v prípade kofeínu sa polčas znížil, teobromín ho zvýšil takmer dvakrát. Tak, polčas dávky 100 mg/kg analgínu sa priblížil polčasu dávky 200 mg/kg analgínu, ktorá bola zistená ako 220 minút.It was observed that while the caffeine decreased half-life, theobromine increased it almost twice. Thus, the half-life of the 100 mg / kg analgin dose approximated the half-life of the 200 mg / kg analgin dose which was found to be 220 minutes.
Účinok teobromínu predlžujúci antinociceptívny účinok je zrejmejší v kombinácii s S(+)-ibuprofénom. Polčas perorálnej dávky 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu je 105 minút. Pri kombinácii 20 mg/kg S(+)-ibuprofénu s 5 mg/kg teobromínu bol polčas antinociceptívneho účinku zvýšený na 260 minút.The effect of theobromine prolonging the antinociceptive effect is more evident in combination with S (+) - ibuprofen. The half-life of an oral dose of 20 mg / kg S (+) - ibuprofen is 105 minutes. With the combination of 20 mg / kg S (+) - ibuprofen with 5 mg / kg theobromine, the half-life of the antinociceptive effect was increased to 260 minutes.
Kombinácia 20 mg/kg diklofenaku a 5 mg/kg teobromínu vykazuje podobné predĺženie antinociceptívnych účinkov ako boli pozorované v prípade S(+)-ibuprofénu + teobromínu (120 minút oproti 300 minútam).The combination of 20 mg / kg diclofenac and 5 mg / kg theobromine shows a similar prolongation of antinociceptive effects as seen with S (+) - ibuprofen + theobromine (120 minutes vs 300 minutes).
V kombinovanom prostriedku podľa tohto vynálezu, náhrada kofeínu bezpečnejšími derivátmi xantínu, ako teobromín a 3-metylxantínu má menej vedľajších účinkov a nevedie iba k zníženiu účinkov, ale tiež k prostriedku s priaznivejším účinkom.In the combination formulation of the present invention, replacement of caffeine by safer xanthine derivatives, such as theobromine and 3-methylxanthine, has fewer side effects and not only reduces the effects but also results in a more beneficial formulation.
Vyššie uvedené skutočnosti sú všetky tým viac prekvapujúce, pretože v prípade paracetamolu, ktorý pri teste šklbnutí kyselinou octovou, vykázal slabý analgetický účinok blízko toxickej oblasti, analgetický účinok nebol významne ovplyvnený teobromínom, kofeínom a 3-metylxantínom. Všeobecne, teobromín a kofeín skôr inhibuje, zatiaľ čo 3-metylxantín 1 hodinu po ošetrení prakticky neovplyvňuje účinok paracetamolu.The above is all the more surprising since, in the case of paracetamol, which in the acetic acid twitch test, showed a weak analgesic effect near the toxic area, the analgesic effect was not significantly affected by theobromine, caffeine and 3-methylxanthine. In general, theobromine and caffeine rather inhibit, whereas 3-methylxanthine practically does not affect the effect of paracetamol 1 hour after treatment.
Až doposiaľ sa opisovalo, že iba deriváty xantínu s významnými stimulačnými účinkami na centrálnu nervovú sústavu (kofeín, teofylín), zosilňujú analgetický účinok morfínu a vedľajších analgetík, a preto je veľmi prekvapujúce, že deriváty xantínu ako CH-13584, ktoré nevykazujú žiadne účinky na centrálnu nervovú sústavu, môžu tiež zosilňovať účinky morfínu. Dokonca je ešte prekvapivejšie, že 3-metylxantín (jeden z ľudských metabolitov teofylínu) a tiež teofylín vykazujú podobný účinok. V spojení s teofylínom si tento jav zaslúži pozornosť, pretože podľa údajov v literatúre, veľmi závisí od miesta aplikácie a dávky na podávanie, či sa zvýši alebo bude inhibovať účinok morfínu. V dávke a pri spôsobe, ktorým bol teofylín aplikovaný pôvodcami vynálezu, sa jednoznačne zvýšil účinok morfínu.To date, only xanthine derivatives with significant central nervous system stimulating effects (caffeine, theophylline) have been reported to potentiate the analgesic effect of morphine and side analgesics, and therefore it is very surprising that xanthine derivatives such as CH-13584, which show no effects on central nervous system can also potentiate the effects of morphine. Even more surprisingly, 3-methylxanthine (one of the human theophylline metabolites) and theophylline also exhibit a similar effect. In connection with theophylline, this phenomenon deserves attention because, according to literature data, it is highly dependent on the site of administration and the dose to be administered whether or not the effect of morphine is increased or inhibited. The dose and the manner in which theophylline was administered by the inventors clearly increased the effect of morphine.
Najprekvapivejšie bolo zistenie, že teobromín, ktorého známe farmakologické účinky sú skôr slabé v porovnaní s účinkami kofeínu a následne má miernejšie vedľajšie účinky, ďaleko viac zosilnil analgéziu ako kofeín.Most surprisingly, the finding that theobromine, whose known pharmacological effects are rather weak compared to the effects of caffeine and consequently have milder side effects, far more potentiated analgesia than caffeine.
Týmto vynálezom je farmaceutický prostriedok obsahujúci ako aktívnu zložku analgetickú zlúčeninu a zlúčeninu xantínovej štruktúry, v ktorom je pomer analgetických a xantínových derivátov (1 a 20):1, výhodne 10:1.The present invention is a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient an analgesic compound and a xanthine structure compound wherein the ratio of analgesic and xanthine derivatives (1 and 20): 1, preferably 10: 1.
Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako analgetickú zlúčeninu morfín, aminofenazón, analgín, kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ibuprofén, diklofenak, kodeín, výhodne analgín, ibuprofén, kodeín, ako deriváty xantínu 3-metylxantín, teobromín alebo CH-13584 (1H-purín-2,6-dión-3,7-dihydro-3-metyl-7/5-metyl-1,2,4oxadiazol-3-yl/metyl), výhodne teobromín.The compositions of the invention contain as an analgesic compound morphine, aminophenazone, analgin, acetylsalicylic acid, indomethacin, ibuprofen, diclofenac, codeine, preferably analgin, ibuprofen, codeine, as xanthine derivatives 3-methylxanthine, theobromine or CH-13584 (1H-purine-13584) 6-dione-3,7-dihydro-3-methyl-7 (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) methyl), preferably theobromine.
Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ako ďalšie aktívne zložky spazmolytikum pre hladké svalstvo, prednostne papaverín, drotaverín alebo soľ teofylín-7-octovej kyseliny s drotaverínom.The compositions of the present invention may contain, as additional active ingredients, a spasmolytic for smooth muscle, preferably papaverine, drotaverine, or theophylline-7-acetic acid salt of drotaverine.
Vyššie uvedené prostriedky môžu byť výhodne použité na liečbu bolestí hlavy a kostí rôzneho pôvodu, bolesti zubov, bolesti po vytrhnutí zubu, bolestí kĺbov, bolestí kostí, bolestí spojených s chirurgickými zákrokmi a pôrody, rovnako ako miernejších bolestí spôsobených s nádormi.The above compositions can advantageously be used for the treatment of head and bone pains of various origins, toothache, toothache, joint pain, bone pain, pain associated with surgery and childbirth, as well as milder pain caused by tumors.
Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť rôzne vytvárané:The compositions of the invention may be formulated in various ways:
1. Tri komponenty sú v oddelených formách, ale sú v spoločnom balení.1. The three components shall be presented in separate forms but packed together.
2. Dva alebo tri komponenty sú zvyčajne vo formách podľa výberu, tretí komponent je utváraný oddelene, ale v spoločnom balení.2. The two or three components are usually in the molds of choice, the third component being formed separately but in a combined package.
3. Všetky tri komponenty sú vo forme jedného prostriedku.3. All three components are in the form of one device.
Formou účinnej látky môže byť tableta, dražé, pastilka, pilulka, kapsula, čapík, krém, roztok, kvapky, emulzia, injekcia, náplasť, očné kvapky.The active ingredient may be in the form of a tablet, dragee, lozenge, pill, capsule, suppository, cream, solution, drops, emulsion, injection, patch, eye drops.
Prostriedky okrem aktívnych zložiek obsahujú zvyčajné pomocné látky.The compositions, in addition to the active ingredients, contain the usual excipients.
Prostriedky podľa tohto vynálezu sú ilustrované v nasledujúcich príkladoch, bez toho aby sa ne obmedzovali.The compositions of the present invention are illustrated in the following examples without being limited thereto.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Formy účinnej látkyForms of active substance
1) Tablety1) Tablets
2) Filmom poťahovanej tablety2) Film-coated tablets
Chinolínové žlté farbivo 1 mgQuinoline yellow dye 1 mg
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9802716A HUP9802716A3 (en) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Pharmaceutical composition of analgesic activity |
PCT/HU1999/000079 WO2000030715A1 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6872001A3 true SK6872001A3 (en) | 2002-05-09 |
Family
ID=89997413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK687-2001A SK6872001A3 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1131135A1 (en) |
AU (1) | AU1510200A (en) |
BG (1) | BG105616A (en) |
CZ (1) | CZ20011847A3 (en) |
EA (1) | EA004375B1 (en) |
EE (1) | EE200100281A (en) |
HR (1) | HRP20010403A2 (en) |
HU (1) | HUP9802716A3 (en) |
PL (1) | PL348631A1 (en) |
SK (1) | SK6872001A3 (en) |
WO (1) | WO2000030715A1 (en) |
YU (1) | YU37001A (en) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BG65576B1 (en) * | 2002-04-17 | 2009-01-30 | ПИРИМОВА Румяна | Composition of an analgesic, suitable in particular for headache and migraine |
GB0910375D0 (en) | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
US9314465B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-19 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
US10016437B2 (en) | 2009-06-16 | 2018-07-10 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
GB0919893D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
US9308211B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
AU2015201845B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-11-05 | Infirst Healthcare Limited | Drug combination with theobromine and its use in therapy |
WO2013005226A1 (en) * | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Zota Health Care Ltd | A novel combined pharmaceutical composition containing diclofenac and methods of making and using the same |
US8853189B2 (en) | 2012-05-31 | 2014-10-07 | Prima Innovations, Llc | Antispasmodic 1,2-Diols and 1,2,3-triols |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1986003681A1 (en) * | 1984-12-26 | 1986-07-03 | Abraham Sunshine | Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions |
BR9407414A (en) * | 1993-09-07 | 1996-11-12 | Procter & Gamble | Compositions containing a non-steroidal propionic acid anti-inflammatory agent amino acid salt and at least one decongestant an expectorant an antihistamine and an antitussive |
GB9613457D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-11-25 HU HU9802716A patent/HUP9802716A3/en unknown
-
1999
- 1999-11-23 EA EA200100581A patent/EA004375B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EE EEP200100281A patent/EE200100281A/en unknown
- 1999-11-23 PL PL99348631A patent/PL348631A1/en unknown
- 1999-11-23 YU YU37001A patent/YU37001A/en unknown
- 1999-11-23 AU AU15102/00A patent/AU1510200A/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 EP EP99957378A patent/EP1131135A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 WO PCT/HU1999/000079 patent/WO2000030715A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 SK SK687-2001A patent/SK6872001A3/en unknown
- 1999-11-23 CZ CZ20011847A patent/CZ20011847A3/en unknown
-
2001
- 2001-05-25 HR HR20010403A patent/HRP20010403A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-18 BG BG105616A patent/BG105616A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9802716D0 (en) | 1999-01-28 |
BG105616A (en) | 2002-01-31 |
CZ20011847A3 (en) | 2002-07-17 |
EA200100581A1 (en) | 2001-12-24 |
PL348631A1 (en) | 2002-06-03 |
AU1510200A (en) | 2000-06-13 |
HUP9802716A3 (en) | 2000-08-28 |
EE200100281A (en) | 2002-08-15 |
HUP9802716A2 (en) | 2000-06-28 |
WO2000030715A1 (en) | 2000-06-02 |
EP1131135A1 (en) | 2001-09-12 |
YU37001A (en) | 2004-05-12 |
EA004375B1 (en) | 2004-04-29 |
HRP20010403A2 (en) | 2002-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU574419B2 (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same | |
AU569935B2 (en) | Analgesic & anti-inflammatory compositions containing xanthines | |
EP0114886B1 (en) | Improved analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine | |
JP2000507945A (en) | How to treat pain | |
MXPA02011610A (en) | COMBINATION OF ACTIVE SUBSTANCE CONTAINING AN OPIOID THAT HAS A FENTANIL AND KETAMINE TYPE STRUCTURE. | |
JP2002541097A (en) | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions | |
JPS61501393A (en) | Analgesic and anti-inflammatory composition comprising diphenhydramines | |
AU579028B2 (en) | Anticonvulsant compositions and method | |
SK6872001A3 (en) | Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative | |
JPH0157093B2 (en) | ||
JP2002520286A (en) | Composition comprising a GABA analog and caffeine | |
JPS59501459A (en) | Improved analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of use thereof | |
US4599359A (en) | Hydroxyzine-containing analgesic combinations | |
US4794112A (en) | Acetaminophen/hydroxyzine analgesic combinations | |
US2817623A (en) | Tabernanthine, ibogaine containing analgesic compositions | |
US9238014B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating alcohol dependency | |
US7888341B2 (en) | Combination of glivec (STI571) with a cyclin-dependent kinase inhibitor, especially flavopiridol, in the treatment of cancer | |
JP4741581B2 (en) | Composition for the treatment of hyperlipidemia | |
HUP0202838A2 (en) | Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative | |
US9682049B2 (en) | Non-racemic mixtures of various ratios of D- and L-methadone and methods of treating pain using the same | |
JP2000344682A (en) | Cough medicine | |
NZ521440A (en) | Medicament for combating respiratory depression | |
US8034801B2 (en) | Analgesic agent | |
JPH0259522A (en) | Improver for cerebral metabolism and/or mental symptom | |
JPH0132806B2 (en) |