SK49495A3

SK49495A3 - Gestagenically active 19,11-bridged 4-estrenes method of their production, pharmaceutical preparations containing these matters and their using and intermediates for their production

Info

Publication number: SK49495A3
Application number: SK494-95A
Authority: SK
Inventors: Eckhard Ottow; Wolfgang Schwede; Wolfgang Halfbrodt; Karl-Heinrich Fritzemeister; Rolf Krattenmacher
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1992-10-13
Filing date: 1993-10-13
Publication date: 1995-08-09
Also published as: JPH08502276A; FI951760A0; HU223315B1; BR9307232A; US5703066A; DK0664811T3; ATE156837T1; CZ91995A3; HU9501057D0; RU2157814C2; HUT71523A; ZA937614B; NO305440B1; TW341575B; KR100341066B1; NZ256865A; KR950703576A; NO951444L; DE59307133D1; GR3024940T3

Description

GESTAGÉNNE ÚČINNÉ 19,11-PREMOSTENÉ 4-ESTRÉNY, SPÔSOB ICH

VÝROBY, FARMACEUTICKÉ PREPARÁTY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE,

ICH POUŽITIE A MEDZIPRODUKTY NA ICH VÝROBU

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 19,11-premostených 4-estrénov, spôsobu ich výroby, ich použitia, medziproduktov na ich výrobu a farmaceutických preparátov uvedené látky obsahujúcich.

Doterajší stav techniky

19,Ιΐβ-premostené steroidy ako najbližšie štruktúrne príbuzný druh popisovaným zlúčeninám vyplývajú z DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428).

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú 19,ll-premostené

4-estrény všeobecného vzorca I

,6a 'R'

R znamená kyslíkový atóm, hydroxyiminoskupinu >N-OH alebo dva vodíkové atómy, v ktorom

R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu alebo α-stojaci metylénový mostík, _R6a _{a R}6b

6a

6b a R' znamená vodíkový atóm alebo spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom 6 vytvorený trojčlenný kruh, pričom v týchto prípadoch znamená R⁷vodíkový atóm, alebo znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo priamy alebo rozvetvený nasýtený a v polohe a- alebo β- stojaci aikyiový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom R⁶^¹ a R⁷ znamenajú vodíkový atóm alebo predstavujú dodatočnú väzbu, alebo znamenajú spoločne a- alebo β-stojaci metylénový mostík, pričom potom R^6a znamená vodíkový atóm,

R‘ znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený, a- alebo β-stojaci aikyiový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami ? Ω alebo tioskupinu -SR , pričom

R²⁰ znamená vodíkový atóm alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú vodíkový atóm, alebo znamená α-stojaci vodíkový atóm a R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločne dodatočnú väzbu alebo a- alebo β-stojaci metylénový mostík, alebo znamenajú vodíkový atóm a R¹⁶ znamená a- alebo β-stojacu alkylénovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo tvorí spoločne s R a a-stojaci metylénový mostík a Η¹⁷β znamená skupinu -C(=O)-R²², alebo tvoria znamená vodíkový atóm, pričom spoločne dodatočnú väzbu, alebo a R¹⁹ znamenajú vodíkový atóm, alebo znamená α-stojaci vodíkový atóm a R¹¹' a R¹⁹ znamenajú spoločne dodatočnú väzbu, alebo znamená vodíkový atóm a

11’

R a R znamenajú spoločne

R¹⁷3/R¹⁷a

R¹⁷3/R¹⁷a dodatočnú väzbu, znamenajú skupiny

-OR²¹/-(CH₂)_n-A,

-OR²¹/-(CH₂)_m-C=C-B,

-OR²¹/-(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_k-D, -OR²¹/-HC=C=CEG,

-or²¹/-cf₃,

-C(=O)-R²²/-OR²³, -C(=O)-R²²/-(C₁-C₄)-alkyl alebo -C(=O)-R²²/-F, alebo znamenajú skupiny

v ktorých znamená alebo 2 a kyslík alebo skupinu

pričom znamenajú vodíkový atóm, uhlíkovými atómami alebo 4 uhlíkovými atómami, znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, alebo skupinu -COOR²⁴ alebo -OR²⁵, pričom

R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a alkylovú skupinu s alkanoylovú skupinu až 4 s 1 až

R²⁵ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú alebo alkanoyloxyalkylovú skupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej, alkoxylovej alebo alkanoylovej časti,

D znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

E a G znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, m znamená 0, 1 alebo 2, p znamená 0 alebo 1, k znamená 0, 1, 2 alebo 3 a

R¹⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu.

Výhodné sú podlá predloženého vynálezu také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

W znamená kyslíkový atóm alebo dva vodíkové atómy, _R6a _{a R}6b znamená vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom 6 vytvorený trojčlenný kruh, alebo

R^ôa znamená atóm chlóru alebo brómu alebo priamy, nasýtený a- alebo β- stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R⁶^³ a R⁷¹⁾ znamenajú spoločne β-stojaci metylénový mostík, alebo spoločne dodatočnú dvojitú väzbu, alebo

R znamena priamy alebo rozvetvený, nasýtený, a- alebo β-stojaci alkylový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú vodíkový atóm, alebo

R¹⁴ znamená α-stojaci vodíkový atóm a a R¹⁸ znamenajú spoločne dodatočnú väzbu alebo β-stojaci metylénový mostík,

R-^P/R-¹-⁷·! znamenajú skupiny

-OH/CH₃,

-OC(O)CH₃/-CH₃,

-OH/-C=CH,

-OC(O)CH₃/-C=CH, —OH/—C=C—CH₃ ,

-OC(O)CH₃/-C=C-CH₃, -C(O)CH₃/-OC(O)CH₃ alebo pričom ostatné substituenty môžu mat všetky vo vzorci I uvedené významy.

V nasledujúcom uvedené zlúčeniny sú podlá predloženého vynálezu obzvlást výhodné:

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-norpregna4-én-3,20-dión,

- ( acetyloxy) - 9 , lla-dihydro--6 ' H-benzo [10,9,11 ] -19-norpregna4,6-dién-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metyl-6'H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6a-mety1-6'H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4, 6-én-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-6-chlór-ip,2β,9,lla-tetrahydro-3'H-cyklopropal [1,2]—[6''Hjbenzo[10,9,11]-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-4', 5',9,lla-tetrahydro-6¹H-benzo[10,9,11]19-norpregna-4-én-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-6-metyl-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10.9.11] -19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-6-chlór-1β,2β,4'',5'',9,lla-hexahydro-3¹Hcyklopropal[1,2]-[6¹'H]benzo[10,9,11]-19-norpregna-4,6-dién3,20-dión,

17-(acetyloxy)-5 ' ,6'-dihydro-9H-benzo[10,9,11]-19norpregna-4-én-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-5¹,6'-dihydro-6-metyl-9H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4-én-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-norpregna-4-én-3,20-dión,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metyl-6'H-benzo[10,9,11]18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

9,lla-dihydro-17-metyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-norpregna4-én-3,20-dión,

3',9,11a,Ιόβ-tetrahydrocyklopropal-[16,17][6H]-benzo [10.9.11] -19-norpregna-4-én-3,20-dión,

9,lla-dihydro-17-metyl-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregna

4-én-3,20-dión,

3',9,11a,16β-tetrahydrocyklopropal-[16,17][6H]-benzo[10.9.11] -18a-homo-19-norpregna-4-én-3,20-dión,

9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-metyl-6'H-benzo[10,9,11Jestra

4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]estra 4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1,3-pentadiinyl) - 6 'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on, ( Z ) - 9 , lla-dihydro-17p-hydroxy-17ct- ( 3-hydroxy-l-propenyl) - 6 ' H benzo[10,9,11]estra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6 Ήbenzo[10,9,11]estra-4-én-3-on,

17p-hydroxy-17a-metyl-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on,

17a-etinyl-17p-hydroxy-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10.9.11] estra-4-én-3-on,

17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4¹, 5',9,lla-tetrahydro-6'H-benz [10.9.11] estra-4-én-3-on,

5',6'-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-9H-benzo[10,9,11] estra-4-én-3-on,

5',6'-dihydro-17p-hydroxy-17a-(-propyl)-9H-benzo[10,9,11] estra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6¹H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on,

17α-(l-butinyl-9,lla-dihydro-17p-hydroxy-6'H-benzo [10.9.11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-(1,2-propadienyl)-17R-hydroxy-6¹H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4-én-3-on,

17a-etinyl-17P~hydroxy-4',5',lla-tetrahydro-6'H-benzo [10.9.11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

173-hydroxy-17a- (1-propinyl )-4 ' , 5' , lla-tetrahydro-6 ' H-benzo [10.9.11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

5',6'-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-9H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

5',6¹-dihydro-17p-hydroxy-17a-(propinyl) -9H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo [10.9.11] estra-4,15-dién-3-on,

9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11 ]estra-4,15-dién-3-ori,

17a-etinyl-17p-hydroxy-4',5',9,lla-tetrahydro-6¹H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-on,

5' ,6'-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11] estra-4,15-dién-3-on,

5',6'-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo[10,9,11] estra-4,15-dién-3-on,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]

18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

17α-θύΐηγ1-17β-ήγάΓθχγ-4',5',9,lla-tetrahydro-6¹H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on, ' , 6 ¹ -άί1-ιγάΓθ-17α-θόίηγ1-17β-ΗγάΓθχγ-9Η-όθηζο[ 10,9,11]

-18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

5',6'-dihydro-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo[10,9,11] -18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

4'',5'',9,lla-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[10,9,ll]θΞύΓ&-4-έη-17β,2'' ( 3 'Ή)-furán]-3-on,

3'',4'',9,lla-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[10,9,11]θΞ0Γβ-4-έη-17β, 2''(5''Η)-furán]-3,5''-dión,

3' ''',4' ''',6α, 7α,9,11α,15α,16a-octahydrospiro-[3'Η,3' Ήdicyklopropal[6,7:15,16]-[6H]benzo[10,9,11]-estra-4-én17β, 2'’''(5''' Ή)-furán]-3,5''''-dión,

3'' ' ' , 4 ' ' ' ',9,11α,15α,16a-hexahydrospiro-[cyklopropán-1,6'-[3Η] cyklopropán[15,16]-[6Η]benzo[10,9,11]-estra-4-én17β, 2''''(5'''')-furán]-3',5''''-dión,

3'''',4'''',9,11α,15α,16a-hexahydrospiro-[cyklopropán-1,6'-[3Η] cyklopropán[15,16]-[6H]benzo[10,9,11]-estra-1,4-dién17β, 2''’'(5'’'')-furán]-3',5’'''-dión,

3' ' ' ' , 4 ' ' '', 4 '''',5'''',6α,7α,9,11α,15α,16a-decahydrospiro[3'Η,3''H-dicyklopropa-[6,7:15,16]-[6Η]-[10,9,11]-estra-4-én17β, 2''''(5''’Ή)-furán]-3', 5' ' ''-dión,

3'',4'',9,11α,-tetrahydrospiro-[6'-benzo[10,9,11]-18a-homoθΞ0Γ3-4-όη-17β, 2''(5'')-furán]-3',5''-dión,

3' ' ' ' ,4' ' ' ' ,6α,7a,9,11a,15a,16a-octahydrospiro- [ 3'H,3' 'H10 dicyklopropa-[6,7:15,16]-[6H]-benzo[10,9,11]-13a-homoestra 4-έη-17β, -furán]-3',5''''-dión,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6¹H-benzo[10,9,11]estra-4-én-17p-ol,

17a-etinyl-4',5',9,11a,-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11] estra-4-én-173-ol,

5',6'-dihydro-17a-etinyl-9H-benzo[10,9,11]estra-4-én-173~ol,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]estra-4,15dién-17p-ol,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]18a-homoestra 4-έη-17β-ο1,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]18a-homoestra

4,15-dién-17p-ol.

19,Ιΐβ-premostené steroidy ako najbližší štruktúrne príbuzný druh popisovaným zlúčeninám vyplývajú z DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428). Známe zlúčeniny nemajú ale na rozdiel od zlúčenín tu prichádzajúcich do úvahy žiadne eténové alebo etánové mostíky medzi Cll a C19; väčšinou sú tam obidva uhlíkové atómy premostené dvoma susednými uhlíkovými atómami zvyčajne substituovaného fenylového kruhu. Ako je známe, tak tiež tu popisované zlúčeniny sa vyznačujú dosť vysokou afinitou ku gestagénovému receptoru.

V teste väzby gestagénového receptora s použitím cytosolu z homogenátu a H-progesteronu ako zlúčeniny veimi silnú v teste tehotenstva na účinné.

na gestagénny účinok králičej maternice vzťahovacej substancie, vykazujú nové afinitu ku gestagénovému receptoru a sú krysách po subkutánnej aplikácii silne

V nasledujúcej tabulke sú uvedené kompetitičné faktory (K_F) v gestagénreceptorovom väzobnom teste. Kompetitičný faktor Kp ako miera sily väzby je definovaná ako pomer koncentrácie skúšanej substancie ku koncentrácii štandardu (progesterón), pričom obidve zlúčeniny vykazujú rovnako veľké vytesnenie ^H-progesterónu z komplexu progesterón-receptor, takže nízka hodnota Kp ukazuje veľkú silu väzby (vysokú afinitu) (tabuľka 1):

Tabuľka 1 Gestagénreceptorový väzobný test

Zlúčenina	Kp (gestagén)
A	0.6
B	0.7
C	0.4
D	0.6
E	0.5
F	0.5
G	0.6
H	0.7
I	0.3
K	0.3
L	0.4

A: 9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] estra-4-én-3-ón,

B: 9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-ón,

C: 9 , lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6 ' H-benzo[ 10,9,11] estra-4,15-dién-3-ón,

D: 9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-ón,

E: 9,lla-dihydro-17a-etinyl-173-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]18a-homoestra-4-én-3-ón,

F: 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4-én-3-ón,

G : 9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4,I5-dién-3-ón,

H: 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl) - 6 'H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4,15-dién-3-ón,

I: 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4-én-3,20-dión,

K: 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6¹H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

L: 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metyl-6'H-benzo [10.9.11] -19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión.

Zatial čo táto silná väzba ale u známych zlúčenín v prvom rade vedie k významnému kompetitívnemu progesterónantagonistickému účinku a tieto zlúčeniny sa v prvom rade môžu používat na vyprovokovanie potratov, proti hormonálnym nezrovnalostiam, na vyprovokovanie menštruácie a začatie pôrodu, vyznačujú sa zlúčeniny podlá predloženého vynálezu prekvapujúco silným agonistickým, to znamená gestagénnym účinkom.

Gestagénny účinok sa zisťuje pomocou známeho tehotenského testu u krýs po subkutánnej aplikácii zlúčenín. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 2.

Tabuľka 2 Tehotenský test na krysách po subkutánnej aplikácii

Zlúčenina	Kp (gestagén)
A	0.1
B	0.1
C	0.03
D	0.03
E	0.03
F	0.1
G	0.03
h	0.1

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca

I teda disponujú veľmi slabej androgénnej alebo (disociácii).

silným gestagénnym účinkom pri veľmi dokonca slabej antiandrogénnej aktivite

Na základe svojho gestagénneho účinku sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I použit samotné alebo v kombinácii s estrogénom v preparátoch na antikoncepciu.

Dávkovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu v antikoncepčných preparátoch by malo byt výhodne 0,01 až 2 mg za deň.

Gestagénne a estrogénne komponenty účinných látok sa v antikoncepčných preparátoch aplikujú výhodne spoločne orálne Denná dávka sa výhodne aplikuje jednorazovo.

Ako estrogény prichádzajú výhodne do úvahy syntetické estrogény, ako je napríklad etinylestradiol, 14α,17a-etano1,3,5(10) -estratrién-3,17p-diol (WO 88/01275) alebo 14a,17a-etano-1,3,5(10)-estratrién-3,16a,178-triol.

Estrogény sa aplikujú v množstve, ktoré zodpovedá 0,01 až 0,05 mg etinylestradiolu.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež použiť v preparátoch na ošetrenie gynekologických porúch a na substitučnú terapiu. Kvôli svojmu dobrému profilu účinku sú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu obzvlášť dobre vhodné na ošetrenie premenštruačných ťažkostí ako sú depresívna mrzutosť, retencia vody a mastodýnia bolesti hlavy, Denná dávka pri ošetrení premenštruačných ťažkostí je asi 1 až 20 mg.

Formulácia farmaceutických preparátov na báze nových zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa vykonáva známymi spôsobmi tak, že sa účinná látka, prípadne v kombinácii s estrogénom, spracuje s v galenike použitelnými nosnými látkami, zried’ovadlami, prípadne chuť korigujúcimi látkami a podobne a potom sa prevedie na požadovanú aplikačnú formu.

Kvôli výhodnej orálnej aplikácii prichádzajú do úvahy hlavne tablety, dražé, kapsule, pilulky, suspenzie alebo roztoky.

Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné hlavne olejové roztoky, ako sú napríklad roztoky v sezamovom oleji, ricínovom oleji a oleji z bavlníkových semien. Na zvýšenie rozpustnosti sa môžu pridávať látky sprostredkujúce rozpúšťanie ako je napríklad benzylbenzoát alebo benzylalkohol.

Je tiež možné zapracovať látky podlá predloženého vynálezu do transdermálneho systému a aplikovať ich transdermálne.

Konečne je možné nové zlúčeniny použiť tiež ako gestagénny komponent do kompozícií novo uvedených do známosti na kontrolu samičej fertility, ktoré sa vyznačujú dodatočným použitím kompetitívnych antagonistov progesterónu (H. B. Croxatto a A.M. Salvatierra, Female Contraception and Malé Fertility Regulation, Runnebaum, Raabe & Kiesel, Vol. 2, Advance in Gynekological and Obstetric Research Šerieš, Parthenon Publishing Group, 1991, str. 245) .

Dávkovanie leží v už uvedenej oblasti, prípravky sa môžu pripravovať ako konvenčné OC-preparáty. Aplikácia prídavných, kompetitívnych antagonistov progesterónu sa pritom môže tiež vykonávať sekvenčne.

Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

X

OH v ktorom

K znamená ochrannú skupinu ketoskupiny alebo chránenú hydroxyskupinu a vodíkový atóm,

X znamená syn- alebo anti- atóm chlóru alebo brómu,

R¹⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

Q znamená β-stojacu hydroxyskupinu a S a-stojaci vodíkový atóm, alebo

Q a S spoločne znamenajú kyslíkový atóm ketoskupiny alebo okrem toho

Q a S znamená vo vzorci I uvedenú kombináciu substituentov

Ρ¹⁷β/Ρ¹⁷α, zahrňujúcu spirozlúčeniny, pričom tu prítomné hydroxyskupiny a/alebo ketoskupiny sú prípadne chránené,

a) vykoná radikálovú cyklizáciu na zlúčeninu všeobecného vzorca III

v ktorom majú K, R¹⁸, Q a S vyššie uvedený význam,

b) potom, keď Q znamená hydroxyskupinu, tak sa táto podľa požiadaviek oxiduje,

c) keď R¹¹, R¹¹' a R¹⁹ majú byť konečne vodíkovými atómami, tak sa 19,Ιΐβ-eténový mostík hydrogenuje alebo

d) keď R^⁹ má byt konečne vodíkový atóm a R^-^a R-’-^ majú konečne znamenať dodatočnú dvojitú väzbu, tak sa dvojitá väzba v 19,Ιΐβ-eténovom mostíku v polohe 11 (exostojaca) izomerizuje,

e) pokial je to žiaduce, tak sa v D-kruhu zavedie 15,16-dvojitá väzba a táto

f) sa podľa potreby v polohe 14,15 izomerizuje, alebo

g) sa prevedie metylenáciou na zodpovedajúcu 15β, Ιδβ-πιεύγΐέηονύ zlúčeninu, ako i

h) keď Q a S spoločne znamenajú kyslíkový atóm ketoskupiny, tak , 1 7 sa vytvorí nukleofilnou adíciou substituentu R^x a alebo T 7 reaktívneho rekurzora R α a pripadne éterifikáciou alebo esterifikáciou 17p-hydroxyskupiny s reagenciou, poskytujúcou zodpovedajúci zvyšok R alebo sa vytvorí

17a-hydroxy-17p-alkanoylsubstitučný vzor a 17a-hydroxyskupina sa prípadne éterifikuje alebo esterifikuje s reagenciou, poskytujúcou zodpovedajúci zvyšok R²³, i )

j)

k) úplnou hydrogenáciou zodpovedajúcej 17-(317-(4-hydroxybutylovej)

m)

n)

o)

P)

q)

r) prípadne sa čiastočnou alebo nenasýteného C^^-bočného retazca a pokiaí je to žiaduce oxidáciou hydroxypropylovej), prípadne zlúčeniny pre tvorbu 17-spirolaktónu, alebo ak je to žiaduce reakciou uzatvorenia kruhu zodpovedajúcou (Z)-17a-(3-hydroxyprop-l-enyl)-17β-hydroxyzlúčeniny, prípadne (Z)-17a-(4-hydroxybut-l-enyl)-17β-hydroxyzlúčeniny alebo zodpovedajúcej v bočnom retazci nasýtenej zlúčeniny na tvorbu spiroéteru a spracovaním kyselinou v rozpúšťadle, miešateínom s vodou prevedie na delta⁴-3-keto-systém, pričom sa ďalšie prítomné ochranné skupiny tiež odštiepia, a tým sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I a táto zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne zavedením 1,2 a/alebo 6-7-dvojitej väzby a prípadne metylenáciou jednej alebo obidvoch dvojných väzieb, zavedením lineárneho alebo rozvetveného a- alebo β-stojaceho alkylového zvyšku alebo tioskupiny -SR v polohe 7, epoxidáciou 6,7-dvojitej väzby a otvorením epoxid halogénvodíkom (hal = F, Cl, Br, J) a elimináciou vytvorenej 7a-hydroxyskupiny,

6a-hydroxymetyláciou a nasledujúcim 6-metylénovú zlúčeninu, izomerizáciou exo-stojacej dvojitej skupiny alebo priamym zavedením (6-alky1-4,6-dién-3-on), hydrogenáciou 6-metylénovej skupiny, premenia na zlúčeninu všeobecného vzorca odštiepením vody na väzby 6-metylénovej 6-alkylovej skupiny

I, v ktorom majú

R¹⁷a, R¹⁷P, R¹⁸,

R¹¹ a R¹⁹

R¹, R²požadovaný význam a

R^6a znamená α-metylovú skupinu a R⁶^ a R⁷atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu, alebo konečne znamená vodíkový

s) keď R

6a ma byť konečne lineárny alebo rozvetvený a- alebo β-stojaci aikyiový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, sa ketalizáciou za súčasnej izomerácie 4(5)-dvojitej väzby po

3-keto-4-én

6-alkylovou

5(6)-epoxidácii 5(6)-dvoj itej väzby a nukleofilnom otvorení 5,6a-epoxidu s chránenou 3-ketoskupinou pomocou lineárneho alebo rozvetveného alkylmagnéziumhalogenidu alebo alkyllítnej zlúčeniny s až 4 uhlíkovými atómami v alkylovom zvyšku a odštiepení ochrannej skupiny 3-ketoskupiny vo vytvorenej 5ct-hydroxy-6p-alkylzlúčenine za mierne kyslých podmienok na zodpovedajúcu 3-keto-5a-hydroxy-6p-alkyl-zlúčeninu a bázickej eliminácie 5a-hydroxyskupiny prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I s β-stojacou skupinou alebo odštiepením 3-ketoskupiny za drastických podmienok na zodpovedajúcu 3-keto-4-én-zlúčeninu všeobecného vzorca I s α-stojacou 5-alkylovou skupinou a prípadne sa prv získané 3-ketozlúčeniny pomocou hydroxylamínhydrochloridu za prítomnosti terciárnych amínov pri teplote v rozmedzí -20 C až 40 C premenia na 3-hydroxyiminozlúčeninu (W = =N~OH; ~ znamená syn- alebo anti-stojaci OH), alebo sa premení na 3-tioketal, výhodne

3-(1',3'-etylénditio)-ketal, a tento sa reduktívné štiepi na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom znamená W dva vodíkové atómy.

t)

u)

Reakčná schéma pre nové zlúčeniny, obsahujúce nové premostenie, je znázornená v nasledujúcej schéme 1:

SCHÉMA 1

Podľa schémy 1 sa epoxid 1, popísaný napríklad v európskych patentových prihláškach 0 110 434 a 0 127 864, v ktorom R-¹-⁸znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a K znamená ochrannú skupinu ketalu, prevedie otvorením kruhu pomocou propargylmagnéziumhalogenidu (príprava pozri Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes, L. Brandsma a H. D. Verkruijsse, str. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York (1981)) na zlúčeninu vzorca 2. K tomu je vhodná ochranná skupina ketalu, napríklad etyléndioxyskupina alebo 2,2-dimetylpropylén-l,3-dioxyskupina. Do úvahy prichádzajú tiež iné vhodné ochranné skupiny ketoskupín. K môže tiež znamenať, chránenú hydroxyskupinu a vodíkový atóm, pričom hydroxylová skupina je potom chránená ako metoxymetyléter, metoxyetyléter, tetrahydroxypyranyléter alebo silyléter. Odštiepením ochrannej skupiny a oxidáciou voľnej hydroxylovej skupiny sa dôjde ku ketoskupine.

Zlúčenina 2 sa potom pomocou známeho spôsobu brómuje na terminálnom konci trojitej väzby (H. Hofmeister, K. Annen, H Laurent a R. Weichert, Angew. Chem. 96, str. 720 (1984)). Potom sa získaná zlúčenina 3 prevedie pomocou hydrogenácie, prípadne prevodu hydridu na vinylhalogenid vzorca 4. Výhodne sa reakcia vykonáva pomocou diimid-redukcie.

Radikálová cyklizácia zlúčeniny vzorca 4 sa vykonáva analogicky ako u už veľakrát popísaných cyklizácií zodpovedajúcich arylhalogénov (pozri napríklad B. E. Ottow, G. Neef a R. Weichert, Angew. Chem. 101, str. 776 (1989)). Z možných spôsobov generácie intermediárnych radikálov prichádzajú tu tiež k použitiu najmä:

Reakcie ε trialkylcínanmi, výhodne s tributylcínhydridom, vo vhodných rozpúšťadlách ako je napríklad toluén, alebo reakcia s lítiom v kvapalnom amoniaku, zmiešanom s organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote v rozmedzí -78 °C až -33 “C.

Zlúčenina vzorca 5 sa potom známym spôsobom prevedie oxidáciou 17-hydroxyfunkcie na zlúčeninu vzorca 6. Zlúčeniny vzorca 5 a 6 sú východiskové produkty pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I.

, . , Ί I 11' 1 Q . ,

Ked znamenajú R , R a R vodíkový atóm, tak sa moze dvojitá väzba, prítomná v zlúčeninách spôsobov hydrogenovať.

a 6 pomocou známych

Keď spoločne dvoj itej väzbu) >19 ma byt R-*-³ vodíkový atóm a dodatočnú dvojitú väzbu, tak väzby (R¹¹^ H, πΐΐ' dosiahne zahriatím

R¹¹a R¹¹' majú tvoriť sa izomerácia pôvodnej s 5 % paládiom na uhlí spracovaný buď vodíkom cyklohexénu.

alebo Izomerácia sa q n

R a R tvoria spoločne dodatočnú zlúčeniny 5 alebo 6 v etylalkohole ako katalyzátorom, ktorý bol vopred zahriatím s nepatrným množstvom môže tiež dosiahnuť reakciou s katalyzátorom paládium na uhlí, napríklad v etylalkohole alebo zmesou tetrahydrofuránu a etylalkoholu v atmosfére vodíka za tlaku pri teplote miestnosti alebo varom tejto reakčnej zmesi s cyklohexénom namiesto vodíka.

Nasledujúce kroky obsahujú potom eventuálne požadovanú funkcionalizáciu v D-kruhu. Zavedenie 15,16-dvojitej väzby (R¹⁵a R¹⁶ tvoria spoločne dodatočnú väzbu) sa vykonáva napríklad modifikovanou Saegusa-oxidáciou (I. Mínami K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuj i, Tetrahedron 42 (1986))P, str. 2971, EP-A 0 299 913) zodpovedajúcej enolzlúčeniny 17-ketónu.

Prípadne sa môže dvojitá väzba izomerizovat podľa pozície 14. K tomu sa spracujú 15,16-zlúčeniny pomocou silikagel/trietylamínu (S. Scholz a kol., Lieb. Ann. Chem. 1989, str. 151).

Pre príklady, v ktorých predstavujú R¹⁵ a R¹⁶ spoločne β-stojacu metylénovú skupinu, sa vykonáva zavedenie tejto skupiny napríklad reakciou zodpovedajúcej 15,16-én-17-on-zlúčeniny s dimetylsulfoxoniummetylidén (pozri napríklad DE-AS 11 83 500, DE-OS 29 22 500, EP-A 0 019 690, US 4 291 029, E. J. Corey, M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, str. 867 (1962)).

Po prebehnutej modifikácii D-kruhu prebieha v nasledujúcom

kroku najprv	zavedenie	zvyškov R¹⁷a	a R¹⁷3	na atóme C-	•17. Toto
zavedenie sa	vykonáva	analogicky	ako v	spôsoboch,	známych
z literatúry	(napríklad	J. Fried,	J. A.	Edwards,	Organic
Reactions in	Steroid	Chemistry,	Nostrand	Reinhold	Company,

1972, Vol. 1 a 2; Terpenoids and Steroids, Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2) vo väčšine prípadov nukleofilnou adíciou substituentu R¹⁷a alebo reaktívneho prekurzora R¹⁷a na atóm C-17.

V prípade ľahko enolizovateľného 17-ketónu, ako je napríklad 14,15-én zlúčenina, sa nukleofily zavedú za prídavku solí céru (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).

Zavedenie substituentu C^c-B ako R-'^_7a s uvedeným významom pre B sa vykonáva za pomoci kovovej zlúčeniny, ktorá sa vytvára tiež in situ a môže sa priviesť k reakcii so 17-ketónom. Tvorba kovovej zlúčeniny sa vykonáva napríklad reakciou acetylénu s alkalickým kovom, hlavne draslíkom, sodíkom alebo lítiom, za prítomnosti alkoholu alebo za prítomnosti amoniaku. Alkalický kov sa môže ale tiež nechať pôsobiť vo forme napríklad metyllítia alebo butyllítia. Zlúčeniny, v ktorých je B bróm alebo jód, sa pripravia zo 17-etinyl-zlúčenín známym spôsobom (pozri napríklad

H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent a R. Weichert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).

Zavedenie 3-hydroxy-l-propínu do polohy 17 sa vykonáva reakciou 17-ketónu s dianiónom propargylalkoholu (3-hydroxypropín) napríklad s in situ generovanou dvojdraselnou soľou propargylalkoholu alebo so zodpovedajúcim derivátom, chráneným na hydroxylovej funkcii, ako je napríklad lítiová zlúčenina 3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-1-propínu.

Hydroxypropylové a hydroxypropenylové zlúčeniny sa môžu pripraviť z hydroxypropinylových derivátov. Príprava hydroxypropylového reťazca sa vykonáva napríklad hydrogenáciou pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku v rozpúšťadlách, ako je metylalkohol, etylalkohol, tetrahydrofurán alebo etylester kyseliny octovej, za prídavku katalyzátorov na báze vzácneho kovu, ako je platina alebo paládium.

Príprava zlúčenín so Z-konfigurovanou dvojitou väzbou v bočnom reťazci sa vykonáva hydrogenáciou acetylenickej trojitej väzby pomocou dezaktivovaného katalyzátora na báze vzácneho kovu, napríklad 10 % paládia na sírane bárnatom v prítomnosti amínu, alebo 5 % paládia na uhličitane vápenatom za prídavku octanu olovnatého. Hydrogenácia sa skončí po príjme jedného ekvivalentu vodíka.

v kvapalnom amínoch (R.

Zlúčeniny s E-konfigurovanou dvojitou väzbou v bočnom reťazci vznikajú redukciou trojitej väzby napríklad pomocou sodíka v kvapalnom amoniaku (K. N. Cambell, L. T.. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), str. 216), pomocou arnidu sodného amoniaku alebo pomocou lítia v nizkomolekulárnych A. Benkeser a kol., J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), str. 3378).

Zavedenie hydroxyalkénov a hydroxyalkánov sa môže tiež vykonávať priamo reakciou 17-ketónu s kovovým derivátom (E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975), H. P. On, W. Lewis, G. Zweifel, Synthesis 1981, str. 999, G. Gohiez, A. Alexakis, J. F. Normant, Tet. Lett. 1978, str. 3013, P. E. Eaton a kol., J. Org. Chem. 37, 1947). Zavedenie homológnych hydroxyalkínových, hydroxyalkénových a hydroxyalkánových skupín je možné zodpovedajúcim spôsobom.

Produkty, v ktorých R¹⁷a/R¹⁷P znamenajú skupinu v ktorej X = 1 alebo 2, sa dajú pripraviť zo 17-(3-hydroxypropyl)-zlúčenín prípadne 17-(4-hydroxybutyl)-zlúčenín oxidáciou známym spôsobom, napríklad pomocou Jonesovho reagens, burelu, pyridíniumchromátu, pyridíniumchlórchromátu, kyseliny chrómovej a pyridínu alebo Fetizonovho reagens.

Produkty, v ktorých R¹⁷a/R-^Í73 znamenajú skupiny

o. J

v ktorých X = 1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou uzatvorenia kruhu zodpovedajúcich (Z)-17α-(3-hydroxy-l-propenylových) zlúčenín, prípadne (Z)-17a-(4-hydroxy-1-butenylových) zlúčenín alebo zodpovedajúcich v bočnom reťazci nasýtených zlúčenín. Zlúčeniny s nasýteným spiroéterom sa môžu pripraviť hydrogenáciou nenasýteného spiroéteru na platinovom alebo paládiovom katalyzátore.

17a-l,2-alkyldienylové substituované steroidy sú dostupné napríklad reakciou zlúčenín, prípadne α-alkoxyetylétery,

17a-(3-hydroxy-1-alkín) substituovaných chránených ako tetrahydropyranyl-étery, alkylsulfonáty alebo arylsulfonáty, s komplexnými hydridmi v alifatických alebo acyklických éteroch (pozri napríklad A. Burger, J. P. Roussel, C. Hetru, J. A. Hoffmann a B.Luu, Tetrahedron 45, 155 (1989), A. Claesson, L. I. Olsson a C. Bogentoft, Acta Chem. Scand., 27, 2941 (1973)), L. I. Olsson a A Claesson, Acta Chem. Scand., B31, 614 (1977)), alebo tiež pomocou iných z literatúry známych postupov (pozri napríklad DE-AS 19 58 533 a DE-OS 16 68 679).

Zavedenie trifluórmetylovej skupiny sa vykonáva reakciou 17-ketónu s trifluórmetyltrimetylsilánom v prítomnosti tetrabutylamóniumfluoridu (pozri napríklad R. Krshnamurti, D. R. Bellew a G. K. S. Prahash, J. Org. Chem., 56, 984 (1991)).

Výstavba 17-kyánmetylového bočného reťazca sa vykonáva zo 17-ketónu priamo adíciou acetonitrilu alebo štiepením spiroepoxidu pomocou HCN pódia K. Ponsolda a kol., Z. Chem. 18 (1978), 259 - 260 .

Syntéza 16,17a-metylén-17p-alkanoyl-substituovaných zlúčenín sa vykonáva pomocou spôsobov popísaných v literatúre. Tak sa dajú napríklad pripraviť, keď sa vychádza zo 17-ketónov, delta¹⁶-17-perfluórsulfonyloxyzlúčeniny, ktoré sa za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov môžu kopulovat s alkoxyvinylcínatými alebo zinočnatými zlúčeninami (pozri napríklad B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Hano a T. Migita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60, 767 (1987), P. G. Ciattini, E. Morera a G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31 1889 (1990)). Kyslá hydrolýza kopulačných produktov poskytuje delta¹⁶-17-acetyl-zlúčeniny. Tieto enóny sa dajú, ako je uvedené vyššie pre spôsob cyklopropanovania delta-'-^-17-ketónov, zreagovať na 16,17a-metylén-173-acetylové zlúčeniny, alebo tiež previesť konjugovanou adíciou alkylmed’natých zlúčenín na 16a-progesterónové deriváty.

Zlúčeniny, v ktorých R¹⁷a znamená alkylový zvyšok a R¹⁷3 alkanoylový zvyšok, sa dajú napríklad pripraviť z delta!6-l7-alkanoylových zlúčenín alebo 17a-hydroxy-17palkanoylových zlúčenín tak, že sa redukciou lítiom v kvapalnom amoniaku, zmiešanom s tetrahydrofuránom, vyrobia 17-enolátové anióny, ktoré sa dajú . alkylovať pomocou alkylhalogenidov na požadované zlúčeniny (pozri napríklad M. J. Weiss, R. E. Schaub, G. R. Alien Jr., J. F. Poletto, C. Pidacks, R. B. Conroe a C. J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964)).

Príprava derivátov, v ktorých R¹⁷a a Ρ¹⁷β spoločne znamenajú skupiny

prebieha zo 17-ketónu pomocou metód známych z literatúry (pozri napríklad EP-A-0 444 3951, 1991 a EP-A-0 154 429, 1989). K tomu sa napríklad pripravia reduktívnou alkyláciou vyššie uvedené delta¹⁶-17-acetylové zlúčeniny zodpovedajúce 17ct-(2-propenyl) -zlúčenine (allylácia allylbromidom). Koncová dvojitá väzba sa potom môže vykonať buď hydroboráciou, napríklad pomocou 9. BBN (9-borabicyklononan), oxidatívnym spracovaním a ďalšou oxidáciou na zodpovedajúci C₃~aldehyd, alebo tiež ozonolytickým odbúravaním na C₂-aldehyd. Šesťčlenný kruh, prípadne päťčlenné kruhové spiroketóny sa môžu potom pripraviť aldolovou reakciou. Pritom vznikajú najprv α,β-nenasýtené ketóny, ktoré sa potom prípadne môžu pomocou známych metód redukovať na nasýtené ketóny.

Zavedenie hydroxyprogesterónového substitučného vzorca (17β = acetyl, 17a = hydroxy) alebo výstavba zodpovedajúcich homológnych 17a-hydroxy-173-alkanoylových zlúčenín sa vykonáva pomocou z literatúry známych metód. Obzvlášť výhodná je tu cesta cez 17β-kyano-17α-hydroxy-zlúčeninu (kyánhydrínová metóda, pozri okrem iného DE 39 31 064 Al (1989), DD 147 669 (1981), DE 21 10 140 (1971), JP 57 062296-300 (1982), J. C. Gase a L. Nedelec, Tet. Lett.1971, str. 2005, J. N. M. Batist, N. C. MN. E. Barendse a A. F. Marx, Steroids 1990, str. 109).

Pritom sa nechá reagovať 17-ketón s napríklad acetokyánhydrínom (2-hydroxy-2-propánnitril) vo vhodnom rozpústadlovom systéme, napríklad etylalkoholu alebo metylalkoholu a dichlórmetánu pri vhodnej hodnote pH (väčšinou ľahko bázickej, nastavenej prídavkom KCN alebo NaCN, prípadne KOH alebo NaOH). Za týchto reakčných podmienok sa môže dosiahnuť vykryštalizovanie 173-kyanozlúčeniny, 17a-hydroxylová funkcia sa potom chráni a potom sa môže kyanoskupina nechať zreagovať s alkyllítiom s 1 ž 4 uhlíkovými atómami, napríklad s metyllítiom, alebo s alkylmagnéziumhalogenidom, napríklad s metylmagnéziumhalogenidom, načo sa po kyslom štiepení dospeje k 17α-hydroxy-17β-alkanoylovej zlúčenine. Keď sa vychádza zo 17α-hydroxy-17β-alkanoylovej zlúčeniny, môžu sa potom známym spôsobom získať 17a-alkanoyloxy-deriváty.

Po dalšie obzvlášť výhodné vyhotovenie

17a-etinyl-17 β-nitrooxy-zlúčenín a R. Víiechert, Chem. Ber. allensulfoxidov, generovaných (pozri H. Hofmeister, K. Annen 111, 3086 (1978)), prípadne z l7α-etinyl·-17β-hydroxylových zlúčenín reakciou s fenylsulfenylchloridom (pozri V. Van Rheen a K. P. Shepard, J. Org. Chem. 44, 1582 (1979) na 17a-hydroxy-17p-acetylové zlúčeniny.

17p-acetyl-17a-fluór zlúčeniny sa môžu napríklad pripraviť zo zodpovedajúcich 17p-acetyl-17a-hydroxylových zlúčenín reakciou s DAST (dietylaminosírantrifluorid) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad trichlórmetán.

s kyselinou vykonáva známym 5a-hydroxy-3-ketal

Nasledujúce uvoľnenie 3-ketofunkcie za odštiepenia vody a za vytvorenia 4(5)-dvojitej väzby sa vykonáva spracovaním alebo s kyslým iónomeničom. Kyslé spracovanie sa spôsobom tak, že sa zodpovedajúci rozpustí vo s vodou miešateľnom rozpúšťadle ako je vodný metylalkohol, etylalkohol alebo acetón a na tento roztok sa nechajú tak dlho pôsobiť katalytické množstvá minerálnej alebo sulfónovej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chloristá alebo kyselina p-toluénsulfónová, alebo organické ako je napríklad kyselina octová, až sa prítomné odštiepia. Reakcia prebieha pri teplote 100 ’C, môže sa tiež vykonávať s kyslým iónomeničom. Priebeh reakcie sa môže sledovať pomocou analytických metód, napríklad na odobraných vzorkách pomocou chromatografie na tenkej vrstve.

kyseliny, ochranné v rozmedzí skupiny 0 až

Nasledujúce kroky platia podľa všetkých pravidiel pre výstavbu zvyškov R^^a, R⁶^, r⁷, r¹ _a r2_#

Pre konečné zlúčeniny, v ktorých sa vyskytuje 1,2 a 6,7-dvojitá väzba, alebo pre zodpovedajúce medziprodukty, v ktorých sa požadujú obidve dvojité väzby vedľa seba, sa môže v prípade, že sa vychádza z 3-ketónu (W = kyslík), vykonávať súčasne principiálne cez 2,6-dibromáciu a nasledujúcu elimináciu zavedenia obidvoch dvojných väzieb (pozri DE-AS 11 19 266). Často je však na základe iných funkcionalít v molekule nevyhnutné zavádzať obidve dvojné väzby postupne. Pritom nastáva spravidla najprv zavedenie 6,7-dvojitej väzby. Toto zavedenie sa vykonáva cez dienoléterbromáciu a nasledujúce odštiepenie bromovodíka (pozri napríklad J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265

- 374 ) .

Dienoléterbromácia sa môže vykonávať napríklad analogicky ako v predpise v Steroids 1, 233. Odštiepenie bromovodíka sa vykonáva zahriatím 6-bróm-zlúčeniny s bázickými činidlami ako je napríklad bromid lítny alebo uhličitan lítny, v aprotických rozpúšťadlách, ako je napríklad dimetylformamid, pri teplote v rozmedzí 50 až 120 ’C alebo tak, že sa 6-bróm-zlúčenina zahreje v kolidíne alebo lutidíne.

Zavedenie 1,2-dvojitej väzby sa môže vykonávať vždy podľa požadovanej konečnej zlúčeniny priamo po zavedení 6,7-dvojnej väzby alebo tiež v neskoršom medzistupni. Táto dehydrogenácia sa vykonáva chemickou alebo tiež mikrobiologickou cestou spôsobmi známymi z literatúry (napríklad DE 34 02 329 Al a EP A-0 150 157).

Chemická dehydrogenácia sa vykonáva napríklad zahriatím s oxidom seleničitým, 2,3-dichlór-5,6-dikyanobenzochinónom, chloranilom, táliumtriacetátom alebo octanom olovičitým vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dioxan, terc.-butanol,

tetrahydrofurán, toluén, benzén, rozpúšťadiel.	prípadne	zmesi	týchto
Zavedenie 1,2-dvojitej väzby sa	môže ale	tiež	vykonať
pomocou modifikovanej Saegusa-oxidácie	(I. Mínami,	K.	Takahasi,

I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 (1986), str. 2971, EP-A-0 299 913) zodpovedajúcej enolovej zlúčeniny 3-ketónu.

Zlúčeniny, ktoré nesú 1,2a-metylénovú funkciu, sa pripravia z 1,2-nenasýtených zlúčenín reakciou s dimetylsulfoxoniummetylidom analogicky ako je vyššie uvedené pre prípravu 15,Ιδβ-metylénovej zlúčeniny. Pritom je možné selektívne zavedenie 1,2-met.ylénovej funkcie tiež v prítomnosti

4,6-dién-3-ónovej jednotky (pozri napríklad DE-AS 11 83 500).

Pre zlúčeniny so 6,7-metylénovou funkciou sa zavedenie vykonáva tiež z dienónu reakciou s dimetylsulfoxoniummetylidom, pričom tu sa však vyskytuje zmes a- a β-izomérov (pomer je závislý od použitých substrátov a je okolo 1 : 1), ktoré sa môžu deliť pomocou stĺpcovej chromatografie.

Zlúčeniny, v ktorých znamena R alkylovú skupinu alebo skupinu SR²⁰, pričom R²⁰ má vyššie uvedený význam, sa vyrobí zo

4,6-dién-3-ón-zlúčenín 1,6-adíciou pomocou známych metód (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company, 1972, str. 75 - 82, A. Hosomi, H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99 (1977), str. 1673).

Zavedenie 7-alkylových funkcií sa vykonáva pritom spravidla cez dialkylmed’natolítne zlúčeniny. Zavedenie skupiny SR²¹-¹ sa vykonáva 1,6-adíciou kyseliny tiooctovej. Pritom vznikajú zvyčajne zmesi stereoizomérov, pričom ovplyvnenie tejto reakcie v prípade adície kyseliny tiooctovej prídavkom Lewisových kyselín, ako je napríklad bórtrifluóreterát v tetrahydrofuráne ako v rozpúšťadle, vedie k drastickému zvýšeniu 7a-izoméru.

a R^6b a R⁷

Zlúčeniny, v ktorých R^^a znamená atóm chlóru spoločne tvoria dodatočnú väzbu, sa tiež pripravia tak, že sa sa najprv epoxiduje perkyselín, ako je v metylénchloride, vychádza zo 4,6-dién-3-on-zlúčenín. K tomu

6,7-dvojitá väzba s použitím organických napríklad kyselina meta-chlórperbenzoová prípadne v prítomnosti roztoku hydrogénuhličitanu sodného (pozri W. Adam a kol., J. Org. Chem. 38 (1973), str. 2269). Otvorenie tohto epoxidu a eliminácia primárne vytvorenej 7ct-hydroxyskupiny sa vykonáva napríklad reakciou s plynným chlorovodíkom v íadovej kyseline octovej (pozri okrem iného DE A-ll 58 966 a DE-A 40 06 165).

Obidve reakcie sa môžu tiež vykonávať za sebou tak, že sa epoxid najprv nukleofilne otvorí napríklad pomocou halogenidov alkalických kovov (napríklad chloridu lítneho) v rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, a potom sa eliminuje vytvorená 7a-hydroxylová skupina po prevedení na odštiepitelnú skupinu (napríklad mezylát alebo tozylát).

Zavedenie 6-metylénovej skupiny sa môže napríklad vykonať, keď sa vychádza z 3-amino-3,5-diénového derivátu, reakciou s formaldehydom v alkoholickom roztoku, za tvorby 6a-hydroxymetylovej skupiny a nasledujúcim kyslým odštiepením vody, napríklad pomocou kyseliny chlorovodíkovej v zmesi dioxan/voda. Odštiepenie vody sa ale môže vykonávať tak, že sa najprv zavedie odštiepitelná skupina a potom sa eliminuje. Ako odštiepitelné skupiny je vhodný napríklad mezylát, tozylát alebo benzoát (pozri napríklad DE-A 34 02 329 Al, EP-A-0 150 157, US-P 4 584 288 (86), K. Nickisch a kol., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Ďalšia možnosť na zavedenie 6-metylénových zlúčenín spočíva v priamej reakcii 4(5)-nenasýtených 3-ketónov s acetalmi formaldehydu v prítomnosti octanu sodného s napríklad fosforoxychloridom alebo chloridom fosforečným vo vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad chloroform (pozri napríklad B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Weichert Synthesis 1982, str. 34).

6-metylénové zlúčeniny sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^6a znamená metylovú skupinu a R⁶*³ a R⁷ tvoria spoločne dodatočnú väzbu.

K tomu sa môže napríklad využiť spôsob, popísaný D. Brunom a kol. v Tetrahedrone 21 (1965), str. 1619, pri ktorom sa izomerizácia dvojitej väzby dosiahne zahriatím 6-metylénových zlúčenín v etylalkohole s 5 % paládiom na uhlí ako katalyzátorom, ktorý bol vopred spracovaný buď vodíkom alebo zahriatím s malým množstvom cyklohexénu. Izomerizácia sa môže tiež vykonávať s vopred nespracovaným katalyzátorom, keď sa do reakčnej zmesi pridá nepatrné množstvo cyklohexénu. Výskytu nepatrných podielov hydrogénovaných produktov sa môže zabrániť prídavkom prebytku octanu sodného.

Príprava 6-metyl-4,6-dién-3-on-derivátov sa môže ale tiež vykonávat priamo (pozri K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Wiechert, Lieb. Ann. 1983, str. 712).

Zlúčeniny, v ktorých R^6a znamenajú α-metylovú funkciu, sa môžu pripraviť zo 6-metylénových zlúčenín hydrogenáciou za vhodných podmienok. Najlepšie výsledky (selektívna hydrogenácia exo-metylénovej funkcie) sa dosiahne transfer-hydrogenáciou (E. A. Brande, R. P. Linstead a P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Keď sa zahrievajú 6-metylénové deriváty vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etylalkohol, v prítomnosti donorov vodíka, ako je napríklad cyklohexén, tak sa príde k veľmi dobrým výťažkom 6a-metylderivátov. Nepatrné podiely ββ-metylových zlúčenín sa môžu kyslo izomerizovať (pozri napríklad D. Burn, D.N. Kirk a V. Petrow, Tetrahedron (1965), str. 1619).

Tiež je možná cielená príprava 6β-alk.ylových zlúčenín. K tomu sa 4(5)-nenasýtené 3-ketóny nechajú reagovať napríklad s etylénglykolom alebo trimetylortoformiátom v dichlórmetáne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny (napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej), na zodpovedajúce 3-ketaly. Počas tejto ketalizácie sa izomerizuje dvojná väzba v polohe 5(6). Selektívna epoxidácia tejto 5(6)-dvojnej väzby sa vykonáva napríklad s použitím organických perkyselín vo vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad dichlórmetán. Alternatívne k tomu sa môže epoxidácia tiež vykonávať pomocou peroxidu vodíka v prítomnosti napríklad hexachlóracetónu alebo 3-nitrofluóracetofenónu. Vytvorené 5,6a-epoxidy sa môžu potom za použitia napríklad alkylmagnéziumhalogenidov alebo alkyllítnych zlúčenín axiálne otvoriť. Dospeje sa tak k 5α-hydroxy-6β-alkylovým zlúčeninám. Štiepenie ochrannej skupiny 3-ketoskupiny sa môže vykonávať za získania 5a-hydroxylovej funkcie spracovaním za miernych kyslých podmienok (kyselina octová alebo 4 N kyselina chlorovodíková pri teplote 0 ”C). Bázická eliminácia 5cc-hydroxylove j funkcie napríklad pomocou zriedeného hydroxidu sodného poskytuje 3-keto-4-én-zlúčeninu s β-stojacou 6-alkylovou skupinou. Alternatívne k tomu dáva štiepenie ketalu za drastických podmienok (vodná kyselina chlorovodíková alebo iná silná kyselina) zodpovedajúce 6a-alkylové zlúčeniny.

Získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená W kyslíkový atóm, sa môžu v prípade potreby vykonať reakciou s hydroxyamínhydrochloridom za prítomnosti terciárnych amínov pri teplote v rozmedzí -20 až 40 C na oximy (všeobecný vzorec I, v ktorom znamená X skupinu =N-OH, pričom hydroxylová skupina môže byt v polohe syn- alebo anti-).

Odstránenie 3-oxoskupiny na konečný produkt všeobecného vzorca I, v ktorom znamená W dva vodíkové atómy, sa môže napríklad vykonávať reduktívnym štiepením tioketalu podlá predpisu, uvedeného v DE-A 28 05 490.

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež medziprodukty všeobecného vzorca III'

v ktorom

R¹¹ a R¹⁹ znamenajú spoločne dodatočnú väzbu a R¹¹ znamená α-stojaci vodíkový atóm, alebo

R¹⁹ znamená vodíkový atóm a R¹¹ a R¹¹' znamenajú spoločne dodatočnú väzbu, alebo

R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ znamenajú vodíkový atóm,

R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ majú významy uvedené u všeobecného vzorca I, r!8 znamená vodíkový atóm alebo metylénovú skupinu a

Q znamená β-stojacu hydroxylovú skupinu a

S znamená α-stojaci vodíkový atóm, alebo

Q a S znamenajú kyslíkový atóm ketoskupiny, alebo okrem toho

Q a S znamenajú kombináciu substituentov Η¹⁷β/Ή¹⁷α, zahrňujúcu spirozlúčeniny, uvedenú u všeobecného vzorca I, pričom tu prítomné hydroxyskupiny a/alebo ketoskupiny sú prípadne chránené.

Tieto zlúčeniny majú už prebehnutú cyklizačnú reakciu a môžu v polohe 17 mať ešte pôvodnú hydroxyskupinu, už ketoskupinu alebo konečne platný Ρ¹⁷α/Ρ¹⁷β -substitučný vzor.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na bližšie objasnenie vynálezu.

Základné pripomienky

I. Všetky pokusy sa robia pod ochrannou atmosférou (argón).

II. Pokiaľ nie je uvedené inak, vykonáva sa spracovanie experimentu nasledujúcim spôsobom: Reakčný roztok sa vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (A), nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (B) alebo nasýteného vodného roztoku chloridu amonného (C). Potom sa niekoľkokrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú buď nasýteným vodným roztokom chloridu amonného (D) alebo nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (E), ako i nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (F) a vysušia a pomocou bezvodého síranu sodného. Potom sa roztok prefiltruje a vo vákuu sa zahustí.

III.

IV.

1.

Pokiaľ nie je uvedené inak, čistia sa získané surové produkty pomocou stĺpcovej chromatografie na silikageli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu.

Všeobecné predpisy

Štiepenie C-3-ketalov prípadne s elimináciou 5a-hydroxyskupiny, ako štiepenie eventuálne prítomnej tetrahydropyranylovej ochrannej skupiny v 17a-bočnom reťazci:

materiálu a ml

N kyseliny Tento roztok pri teplote mmól východiskového chlorovodíkovej sa rozpustí v 60 ml acetónu sa nechá miešať po dobu jednej hodiny miestnosti a po dobu 30 minút pri teplote 40 ’C. Po nasledujúcom vodnom spracovaní (A, E, F) sa získa zodpovedajúci 3-ketón.

Adícia etinylového, propinylového alebo 1-butinylového reťazca na C-17:

100 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 ’C sýti po dobu 30 minút plynným etínom alebo propínom; kvôli adícii 1-butinylového bočného reťazca sa zavedie 5 g 1-butínu do 100 ml tetrahydrofuránu. Potom sa aduje 31 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a nechá sa miešať po dobu 30 minút pri teplote 0 ’C. Potom sa aduje roztok zodpovedajúceho východiskového materiálu (5 mmól) v absolútnom tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom sa podrobí vodnému spracovaniu (C, F).

Oxidácia pomocou zmesi oxidu chrómového a pyridínu:

K 10 ml pyridínu v 80 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C aduje 30 mmól oxidu chrómového. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa aduje pri teplote 0 C 5 mmól východiskového materiálu v 15 ml dichlórmetánu a mieša sa ďalej pri tejto teplote po dobu jednej hodiny. Potom sa reakčný roztok oddekantuje a získaný zvyšok a trikrát premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát 5 % vodným roztokom hydroxidu sodného a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Potom sa sfiltrujú a vo vákuu sa zahustia.

4. Zavedenie 15(16)-dvojitej väzby z nasýteného 17-ketónu tvorbou silylenoléteru a nasledujúcou Saegusa-oxidáciou:

a) Príprava silylenoléteru:

v 100 ml absolútneho 1,5 molárneho roztoku teplote -30 °C pripraví aduje roztok 5 mmól 50 ml absolútneho miešať po dobu jednej

Z 15 mmól diizopropylamínu tetrahydrofuránu a 9 ml n-butyllítia v hexáne sa pri lítiumdiizopropylamid. Potom sa zodpovedajúceho 17-ketónu v tetrahydrofuránu a zmes sa nechá hodiny pri teplote -30 °C. Potom sa aduje 17 mmól trimetylchlórsilánu, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a pri tejto sa mieša po dobu jednej hodiny. Po nasledujúcom vodnom spracovaní (B, D, F) sa získa zodpovedajúci silylenoléter.

b) Zavedenie 15(16)-dvojitej väzby:

mmól silylenoléteru, popísaného v odstavci a) sa rozpustí v 60 ml acetonitrilu. Aduje sa 5,5 mmól octanu paladnatého a nechá sa potom miešať po dobu 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí.

Príklad 1

9,1la-dihydro-173-hydroxy-17a-metyl-6'H-benzo[10,9,11]estr4-én-3-ón

a) 3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propándiyl-bis(oxy)] 19-etinyl-5aandrost-9(11)-én-5,17p-diol

K suspenzii 48,5 horčíkových hoblín v 700 ml absolútneho dietyléteru sa pridajú 3 g chloridu ortuťnatého. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a aduje sa najprv 7,5 ml 3-brómpropínu. Po začatí reakcie (vzostup teploty) sa reakčná zmes ochladí na teplotu -5 ’C. Potom sa prikvapkáva ďalších 67,5 ml 3-brómpropínu s takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota neprestúpila 0 °C. Po dokončení prídavku sa mieša ešte po dobu 30 minút pri teplote 0 “C a potom sa prikvapká roztok 50 g 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]

-5,10a-epoxy-5a-estr-9(11)én-17p-olu v 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa jednej hodiny pri teplote 0 °C a oddekantuje. Potom sa opatrne pridá 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amonného a zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti (silný vývoj plynu). Potom sa vykoná vodné spracovanie (F). Po kryštalizácii surového produktu z diizopropyléteru sa získa 45,2 g zlúčeniny la).

nechá miešať ešte po dobu potom sa prebytočný horčík

Ή-NMR (CDC1₃): 5= 5,42 ppm m (1H.H-11); 4,40 s (1H.0H); 3.75 dd (J=I4, 7.5Kz, 1H.H-17); 3,40-3,60 m (4H.Keuil); 1.93 t (J=1.5 Hz.lH.Eihin); 0,99 s (3H.Me-KemJ); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,76 s (3H.C-18)

b) 19-(brómetinyl)-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis (oxy)]-5a-androst-9(11)-én-5,17β-άίο1 g látky, popísanej v odstavci la) sa rozpustí v 750 ml acetónu a pridá sa 1,85 g dusičnanu strieborného a 23,3 g N-brómsukcinimidu. Potom sa reakčná zmes zmieša po dobu 20 minút pri teplote miestnosti. Po vodnom spracovaní (B, F) sa získa 52,5 g zlúčeniny lb), ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

c) 19-(brómetenyl)-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis (oxy)]-5a-androst-9(11)-én-5,17β-άίο1

52,5 g látky, popísanej v odstavci lb) sa rozpustí v 1000 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 1) a potom sa pridá 79 g hydrazidu kyseliny p-toluénsulfónovej a 52 g octanu sodného. Reakčná zmes sa potom varí po dobu 4 hodín pod spätným chladičom. Po vodnom spracovaní (B, F) sa získa 36,9 g zlúčeniny lc) vo forme bielej penovitej látky.

LH-KMR (CDC1₃): δ= 6,18 ppm m (1H, Vinyl); 5,85 m (1H, Vinyl); 5,43 m (1H, H-l 1);

4,40 s (1H.OH); 3,73 dd (J=14, 7.5 Hz,lH,H-17); 3,48-3,58 m (4H, Keial); 1.00 s (3H, Me-Ketal); 0.98 s (3H, Me-Ketal); 0,70 s (3H.C-18)

d) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis (oxy)]-6¹H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17β-άίο1

Príprava s použitím tributylcínhydridu g látky, popísanej v odstavci lc) sa rozpustí v 500 ml absolútneho toluénu, pridá sa 12 ml tributylcínhydridu a 25 mg azoizobutyronitrilu a reakčná zmes sa varí po dobu jednej hodiny pod spätným chladičom za súčasného ožarovania UV lampou. Po úplnom prebehnutí reakcie sa reakčný roztok vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa takto 9,1 g zlúčeniny ld) vo forme bielych kryštálov. Pomocou stĺpcovej chromatografie matečného lúhu na silikageli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa ďalších 3,84 g zlúčeniny ld) vo forme bielej penovitej látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,50 ppm dbr (J=10 Hz.lH, Bugel); 5,47 m (1H, Bugel); 4,37 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (5H, Ketml und H-17); 2,47 m (1H.H-11); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (5H, Me-Keul); 0,80 s (3H. C-18)

Príprava za podmienok podlá Bircha

K 400 ml kondenzovaného amoniaku sa pri teplote -73 °C pridá pomaly 3,5 g lítia. PO úplnom rozpustení sa pridá 5 g látky, popísanej v odstavci lc), rozpustených v 600 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 15 minút pri teplote -40 C. Potom sa do reakčného roztoku pridá voda, amoniak sa cez noc odtiahne a zvyšok sa podrobí vodnému spracovaniu (F). Po vyčistení sa okrem zlúčeniny ld) získa 1,6 g 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-19-etenyl5a-androst-9(11)-én-5,17p-diolu.

le) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis (oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17p-diol

1. alternatíva prípravy z ld)

Podľa všeobecného predpisu 3) sa z 12,9 g látky, popísanej v odstavci ld), 18,5 g oxidu chrómového a 62 ml pyridínu v 450 ml dichlórmetánu získa 11,34 g zlúčeniny le) vo forme bielej penovitej látky.

2. alternatíva prípravy le) lei) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-19-etinyΙό -hydroxy-5a-androst-9(11)-én-17-on

Podlá všeobecného predpisu 3 sa nechá reagovať 5 g látky, popísanej v odstavci la), pričom sa získa 4,82 g zlúčeniny lei) vo forme bielej penovitej látky.

^!H-NMR (CDC1₃): δ= 5,43 ppm dbr (J=5.5 Hz, IH, H-ll); 4,40 s (IH, OH); 3,40-3,60 m (4H, Ketal); 1,92 t (J=1.5 Hz, IH, Ethin); 1,02 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,91 s (3H, Me-Ketal) le2) 19-(2-brómetinyl)-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-5a-androst-9(11)-én-17-on

Analogicky ako je popísané v príklade lb) sa nechá reagovať 4,82 g látky z odstavca lei) s 5,5 g N-brómsukcinimidu a 200 mg dusičnanu strieborného v 100 ml acetónu, pričom sa získa 5,7 g zlúčeniny le2), ktorá sa použije ako surový produkt v nasledujúcom stupni.

Ie3) 19-(2-brómetenyl)-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-5a-androst-9(11)-én-17-on

Analogicky ako je popísané v príklade lc) sa nechá reagovať 5,7 g zlúčeniny z odstavca le2) s 9 g hydrazidu kyseliny p-toluénsulfónovej a 6 g octanu sodného v 100 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 1), pričom sa získajú po prečistení 3 g zlúčeniny le3) vo forme bielej penovitej látky.

‘H-NMR (CDCI₃): δ= 6,19 m (IH, Vinyl); 5,83 m (IH, Vinyl); 5,33 dbr (J=5.5 Hz, IH, H-ll); 4,40 s (IH. OH); 3,45-3,60 m (4H, Keial); 1,00 s (3H, C-18); 0.95 s (3H. Me-Ketal); 0,S2 s (3H, Me-Ketal) le) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] -5a-estrán-5,17p-diol

Analogicky ako je popísané v odstavci ld) sa nechá reagovat zlúčenina z odstavca le3) s 3 ml tributylcínhydridu a 25 mg azobisizobutyronitrilu v 100 ml absolútneho toluénu. Po vyčistení sa získa 2,39 g zlúčeniny le) vo forme bielej penovitej látky.

^lH-NMR (CDC1₃): δ= 5,57 ppm dbr (J=IO Ηζ,ΙΗ, Bugel); 5,49 m (1H, Bugel); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, KetaJ); 2,53 m (1H, H-ll); 1,00 s (3H. Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Keul); 0,92 s.(3H. C-18) lf) 9,lla-dihydro-3 , 3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)] 17a-metyl-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,173~diol

K 13 ml 1,6-molárneho roztoku metyllítia v dietyléteri sa pri teplote 0 ’C pod argónovou atmosférou pridá roztok 882 g zlúčeniny, vyrobenej podlá odstavca le) v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C a potom sa podrobí vodnému spracovaniu (C, F). Získa sa takto 845 mg zlúčeniny lf) vo forme bielej penovitej látky, ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

lg) 9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-metyl-6'H-benzo[10,9,11] -estr-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovat 839 mg zlúčeniny lf) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení získa 594 mg zlúčeniny lg) vo forme bielej penovitej látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ- 5,81 ppm sbr (1H.H-4); 5,61 dbr (J=10 Ηζ,ΙΗ, Bugel); 5,50 m (1H, Bugel); 2,69 m (1H, H-l 1); 1,23 s (3H, Meihyl); 0,95 s (3H.C-19)

Príklad 2 , llcc-dihydro-17a-etinyl-173-hydroxy-6 ¹ H-benzo[ 10,9,11] estr-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17p-diol

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1,24 g zlúčeniny podľa odstavca le) a 18,9 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynný etín v absolútnom tetrahydrofuráne. Po prečistení sa takto získa 1,20 g zlúčeniny 2a) vo forme bielej penovitej látky.

’H-ľvMR (CDC1₃): δ= 5,55 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,48 m (IH, Bugel); 4,40 s (1K. OH); 3,50-3,62 m (4H, Keul); 2,59 s (IH, Ethin); 2,52 m (IH, H-ll); 0,98 s (3H, Me-Keul); 0,97 s (3H, Me-Keul); 0,90 s (3H, C-18)

b) 9 , lla-dihydro-17a-etinyl--17p-hydroxy-6 ' H-benzo[ 10,9,11] estr-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1,2 g zlúčeniny 2a) s 3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa získa po kryštalizácii surového produktu z etylesteru kyseliny octovej 776 mg zlúčeniny 2b) vo forme bielych kryštálov.

‘H-NMR (CDC1₃): 5= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,62 dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,56 m (IH, Bugel); 2,67 m (IH, H-ll); 2,59 s (IH, Eihin); 0,91 s (3H, C-18)

Príklad 3

9,lla-dihydro-178-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6¹Hbenzo[10,9,11]estr-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)]17a-(1-propinyl)-6¹H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,173-diol

Podľa všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny podľa odstavca le) a 15,1 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynný propín v absolútnom tetrahydrofuráne. Takto sa získa 1,05 g zlúčeniny 3a), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6 Ήbenzo[10,9,11]estr-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny 3a) s 2,5 ml 4 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa získa po kryštalizácii surového produktu z diizopropyléteru 600 mg zlúčeniny 3b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 161,6 °C [a]_D ²⁰ = -53,4 ⁰ (CHCl₃, c = 0,520).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,81 ppm sbr (1H.H-4); 5,60 dbr (J=10 Ηζ,ΙΗ, Busel); 5,50 m (1 H, Bii°ri); 2,68 m (1H, H-l 1); 1,87 s (3H. Propin); 0,90 s (3H, C-18)

Príklad 4 (Z)-9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)6'H-benzo[10,9,11]estr-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)]43

17α-[ 3- [ (tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-1-propinyl]-6'Hbenzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17β-ύίο1

Zo 17 ml 3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-l-propínu v 600 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 75,4 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne sa pri teplote 0 C vyrobí pod argónovou atmosférou organolítna zlúčenina. Potom sa pridá roztok 5 g zlúčeniny le) v 120 ml absolútneho tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom sa podrobí vodnému spracovaniu (C, F). Získa sa takto po prečistení 5,75 g zlúčeniny 4a) vo forme bielej penovitej látky.

^!H-NMR (CDC1₃): 5= 5.56 ppm dbr (J=10 Hz.lH, Bugel); 5.48 m (1H. Bugel); 4,84 n (IH, THP); 4,40 s (1H.0H); 4.32 m (2H, CH₂OTHP); 3,87 m (IH. THP); 3,50-3,70 m (5H. Ketal und THP); 2,50 m (1H, H-l 1); 0,95 m (6H, Me-Ketal); 0,89 s (3H, C-18)

b) (Z)-9, lla-dihydro-3,3-[2,2-dimety1-1,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-[3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy)-1-propenyl]-6'Hbenzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17β-άϊο1

K roztoku 5,4 g zlúčeniny 4a) v 45 ml tetrahydrofuránu sa pridá 549 mg paládia na sírane bárnatom (10 %), aparatúra sa zaplní vodíkom a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 20 minút, potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa takto získa 4,56 g zlúčeniny 4b) vo forme bielej penovitej látky.

^!H-NMR (CDCI3): δ= 5,73 ppm dbr (J=10 Hz.lH, Bugel); 5,55 m (2H); 5,47 m (1H,

Bugel); 4,71 m (1H, THP); 4,38 m (2H, CH₂OTHP); 3,85 m (IH, THP); 3,50-3,65 m (5H, Ketal und THP); 2,45 m (IH, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H. Me-Ketal);

0,94 s (3H, C-18)

c) (Z )-9,lla-dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)6'H-benzo[10,9,11]estr-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny 4b) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne. Po kryštalizácii surového produktu z diizopropyléteru sa získa 440 mg zlúčeniny 4c) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 219 - 221 C [a]_D ²⁰ = 21,3 ’ (CHC1₃, C = 0,535).

’H-NMR (CDC1₃): 5= 5,81 ppm sbr (1H.H-4); 5,70 m (1H); 5,62 dbr (J=10 Hz. 1H.

Biigei); 5.59 m (2H); 4,26 m (2H, CH₂OH); 2,63 m (1H, H-l 1); 1,00 s (3H, C-1 S)

Príklad 5

9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)6'H-benzo[10,9,11]estr-4-én-3-on

a) 9,1la-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-[3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-propyl]-6 Ήbenzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17β-άίο1

K roztoku 3,56 g zlúčeniny 4b) v 175 ml etylesteru kyseliny octovej sa pridá 360 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %), načo sa aparatúra zaplní vodíkom a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa táto zmes prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Získaný surový produkt (3,49 g) sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 9,lla-dihydro-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)6'H-benzo[10,9,11]estr-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 3,23 g zlúčeniny 5a) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení získa 1,5 g zlúčeniny 5b) vo forme bielej penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = -23,7 ° (CHC1₃, c = 0,510).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,63 dbr (J=10 Hz. 1H. Bugel); 5,50 m (IH. Bugel); 3,60-3,75 m (2H, CH₂OH); 2,68 m (IH, H-l 1); 0,96 s (3H, C-18)

Príklad 6

5' ' ,4' ',9,lla-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[10,9,ll]estr-4-én-173,2'¹(5¹'H)-furán]-3,5''-dión

Podľa všeobecného zlúčeniny 5b), 1,1 g v dichlórmetáne, pričom predpisu 3) sa nechá reagovať 700 mg oxidu chrómového a 3,62 ml pyridínu sa po prečistení získa 485 mg zlúčeniny

6) vo forme bielej penovitej látky. [a]_D ²⁰ = -31,4 ° (CHC1₃, c = 0,515) ‘H-NMR (CDC1₃); 5= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,58 m (2H, Bugel); 2,71 m (1H, H-ll); 1,02 s (3H, C-19)

Príklad 7 ' ' , 4 ' ' ,9,lla-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[ 10,9,11]estr-4-én-17p,2''(5'Ή)-furán]-3-on

600 mg zlúčeniny 5b) sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 3,3 ml trietylamínu. Táto zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C, pridá sa 770 mg chloridu kyseliny p-toluénsulfónovej a nechá sa potom miešať pri teplote miestnosti po dobu 6 hodín. Po vodnom spracovaní (B, F) a po prečistení sa získa 380 mg zlúčeniny 7) vo forme bielej penovitej látky.

Teplota topenia: 127,3 ^CC [a]_D ²⁰ = -52,3 ’ (CHC1₃, c = 0,485).

‘H-NMR (CDC1₃): 5= 5.S2 ppm sbr (1H. H-4); 5,62 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,55 m (1H. Bugel); 3,70-3,81 m (2H. Spiroether); 2,63 m (1H, H.-i 1); 0,93 s (3H, C-18)

Príklad 8 , llci-dihydro-173-hydroxy-17a-(1,3-pentadieny 1) -6 ' H-benzo [10,9,11]estr-4-én-3-on

700 mg zlúčeniny 2b) sa rozpustí v 60 ml trietylamínu, roztok sa pri teplote miestnosti nasýti plynným propínom, pridá sa 250 mg tetrakis(trifenylfosfín) paládia a 120 mg jodidu med'ného, reakčná zmes sa zahreje na teplotu 60 ^CC a nechá sa pri tejto teplote za zachovania prívodu plynného propínu miešať po dobu jednej hodiny. Potom sa reakčný roztok prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa získa 311 mg zlúčeniny 8) vo forme bielej penovitej látky.

'•H-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,58 m (2H, Bugel); 2,70 m (1H, H-ll);

1,95 s (3H, Buúnyl); 0,82 s (3H, Methyl)

Príklad 9

9,llα-dihydro-17α-etinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] estr-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17-[3-[(trimetylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,11]5a-estr-16-én-5-ol

Podlá všeobecného predpisu 4a) sa nechá reagovať 2,7 g zlúčeniny le) s 3,2 ml diizopropylamínu, 14,4 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 4 ml trimetylchlórsilánu v absolútnom tetrahydrofuráne. Po kryštalizácii surového produktu z acetonitrilu sa získa 2,5 g zlúčeniny 9a).

b) 9 , lla-dihydro-3,3-[ 2,2-dimetyl-l, 3-propándiyl-bis(oxy) ]5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] -5a-estr-15-én-17-ol

Podlá všeobecného predpisu 4b) sa nechá reagovat 2,5 g zlúčeniny 9a) s 1,3 octanu paladnatého v acetonitrilu, pričom sa získa po prečistení 1,8 mg zlúčeniny 9b).

Ή-NMR (CDCh): δ= 7,52 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5.98 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16);

5,60 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,50 m (1H, Bugel); 4,47 s (3H, OH); 3,50-3,60 m (4H,

Ketal); 2,60 m (1H, H-ll); 1.18 s (3H. C-18); 1.00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal)

c) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estr-15-én-5,17β-άίο1

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovat 1,8 g zlúčeniny 9b), 15 ml 1,6 molárneho roztoku butyllítia v hexáne a plynný etín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 1,59 g zlúčeniny 9c), ktorá sa bez čistenia použije pre ďalšiu reakciu v nasledujúcom stupni.

d) 9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11] estra-4,15-dién-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovat 1,59 g zlúčeniny 9c) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa získa po prečistení 970 mg zlúčeniny 9d).

Teplota topenia: 198 °C [a]_D ²⁰ = -202,9 ’ (CHC1₃, c = 0,515).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 6,00 dbr (J=6 Ηζ,.ΙΗ, H-15); 5,72 sbr (1H, H-4); 5,21 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,60 m (2H, Bugel); 2,77 m (1H, H-ll); 2,60 s (1H, Ethin); 1,00 s (3HC-18)

Príklad 10

9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-on

a) 9,lla-dihydro-3 , 3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17a- (l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estra-15-én 5,173-diol

Podľa všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny 9b), 15 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynný propín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 1 g zlúčeniny 10a), ktorá sa použije bez čistenia v nasledujúcom stupni.

b) 9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(l-propinyl) -6'H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovat 1 g zlúčeniny 10a) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení získa 610 mg zlúčeniny 10b).

[a]_D ²⁰ = -204,2 ⁰ (CHC1₃, c = 0,520).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,94 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,72 sbr (1H. H-4); 5.20 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,60 m (2H, Busel); 2,73 m (1H, H-ll); 1,90 s (3H, Propin); 0,99 s (3H, C-18)

Príklad 11

9,1la-dihydro-173-hydroxy-17a-metyl-6'H-benzo [10,9,11 ]estra-4,14-dién--3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estra-14-én-17-dión

2,3 g zlúčeniny 9b) sa rozpustí v 300 ml zmesi z etylesteru kyseliny octovej a hexánu (9 : 1), pridá sa 180 g silikageli a 35 ml trietylamínu a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 2 dni pri teplotemiestnosti. Potom sa prefiltruje cez Celíte a zahustí sa, pričom sa získa 1,02 g zlúčeniny 11a) okrem 1,15 g východiskového materiálu.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5.65 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, Biisel); 5,55 m (1H, Bugel); 5,52 m (1H, H-15); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (4H. Ketal); 3,00 ddd (j=20, 3, 1 Hz, LH. H-16); 2,80 dt (J=20, 1.5 Hz, 1H, H-16’); 2,51 m (1H, H-ll); 1,12 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-metyl-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estra-14-én-5,17β-άίόη

2,5 g chloridu ceritého sa pridá k 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu a suspenzia sa nechá miešať po dobu jednej hodiny. Potom sa ochladí na teplotu 0 C a pridá sa 3,34 ml 3 M roztoku metylmagnéziumchloridu v absolútnom tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa nechá miešať ďalšiu 1,5 hodiny pri teplote 0 ’C a potom sa pridá roztok 413 mg zlúčeniny 11a) v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po ďalšom miešaní po dobu 30 minút pri teplote 0 ’C sa reakčná zmes podrobí vodnému spracovaniu (C, F), pričom sa získa po prečistení 170 mg zlúčeniny 11b).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,60 ppm dbr (J=10 Hz. 1H, Bugel); 5,52 m (1H. Bugel); 5,18 m (1H. H-15); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (4H. Keial); 2,52 m (IH, H-11); 2,42 dir (J= 10, 1 Hz, IH, H-16); 2,30 dtr (J=20, 1Hz, IH. H-16’); 1,22 s (3H, 17-Methyl); 1,10 s (3H, C-18); 0,98 s (6H, Me-Keul)

c) 9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-metyl-6’H-benzo [10,9,11]estra-4,14-dién-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 170 mg zlúčeniny 11b) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa získa po prečistení 100 mg zlúčeniny 11c).

[ct]_D ²⁰ = -38,0 ° (CHC1₃, c = 0,505).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,83 sbr (IH, H-4); 5,68 dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,62 m (1HBugel); 5,18 m (IH, H-15); 1,23 s (3H, 17-Methyl); 1,13 s (3H, C-18)

Príklad 12

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl) -6'H-benzo [10,9,11]estra-4,14-dién-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estra-14-én5,17P-dión

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať nasýtený roztok plynného propánu v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu so 6,25 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a tento roztok sa pridá k suspenzii. 2,5 g bezvodého chloridu ceritého v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu, ktorá bola vopred spracovaná analogicky ako v príklade 11b). Potom sa analogicky ako v príklade 11b) nechá reagovať so 413 mg zlúčeniny lla) v absolútnom tetrahydrofuráne. Získa sa takto 420 mg surového produktu, ktorý sa bez čistenia použije pre nasledujúci stupeň.

b) 9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,ll]estra-4,14-dién-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 420 mg zlúčeniny 12a) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa získa po prečistení 200 mg zlúčeniny 12b) vo forme bielej penovitej látky.

^lH-NMR (CDC1₃): δ= 5.82 ppm sbr (1H, H-4); 5,69 dbr (J=1O Hz, 1H. Bugel); 5,62 m (1H. Bugel); 5,15 m (1H, H-15); 1,88 s (3H, Propin); 1,15 s (3H, C-18)

Príklad 13

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-19norpregn-4-én-3,20-dión

a) 9,lla-dihydro-5,17a-dihydroxy-3,3-[2,2-dimetyl-1,3propándiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,ll]-5a-estrán17p-karbonitril g zlúčeniny le) sa rozpustí spoločne s 0,74 ml 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného pri teplote 80 °C v 50 ml

2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu. Po ochladení vyzrážaný produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z diizopropyléteru, pričom sa získa 8,6 g zlúčeniny 13a) vo forme bielych kryštálov.

’H-NMR (CDC1₃); δ= 5.58 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,50 m (1H, Biigel); 4,60 (1H, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 2,59 m (1H, H-l 1); 1,00 s (3H, Me-Keial); 0,97 s (3H, Me-Keul); 0,96 s (3H, C-18)

b) 9,lla-dihydro-17-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-19norpregn-4-én-3,20-dión

K roztoku 4 g zlúčeniny 13a) v 100 ml dietyléteru sa pridá 350 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a 8,8 ml etoxyeténu a reakčná zmes sa potom mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti, načo sa podrobí vodnému spracovaniu (B, F). Získaný surový produkt sa znova rozpustí v 100 ml dietyléteru, ochladí sa na teplotu 0 C a pridá sa 16 ml 1,6 molárneho roztoku metyllítia v dietyléteri. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 3 hodín pri teplote 0 ’C a podrobí sa vodnému spracovania (C, F). Získaný surový produkt sa ďalej nechá reagovať podľa všeobecného predpisu 1), pričom sa získa po kryštalizácii zo zmesi diizopropyléteru a metylalkoholu 2,9 g zlúčeniny 13b) vo forme bielych kryštálov.

^!H-NMR (CDC1₃): δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,55 m (2H, Bugel); 2,27 s (3H, Acetyl); 0,71 s (3H, C-18)

c) 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11)-19norpregn-4-én-3,20-dión

K suspenzii 2,9 g zlúčeniny 13b) v 40 ml ladovej kyseliny octovej sa pri teplote 0 “C pridá 15 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa podrobí vodnému spracovaniu (B, F). Po prečistení sa získa 2,3 g zlúčeniny 13c).

Teplota topenia: 223 ”C [a]_D ²⁰ - -29,3 ° (CHC1₃, c = 0,515).

H-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,56 m (2H, Bugel); 2,72 m (1H, H-l 1); L15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,70 s (3H, C-18)

Príklad 14

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[1O,9,11]-19norpregna-4,6-dién-3,20-dión

a) 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-3-etoxy-6¹H-benzo[10,9,11]19-norpregna-3,5-dién-20-on

Zmes 800 mg zlúčeniny 13c) 2 ml trietylortoformiátu, 2 ml etylalkoholu a 40 mg kyseliny p-toluénsulfónovej v 20 ml tetrahydrofuránu sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 40 “C. Potom sa reakčná zmes podrobí vodnému spracovaniu (B, F) a získaný produkt (850 mg) sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 17-(acetyloxy)-6β-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]19-norpregna-4-én-3,20-dión

K roztoku 850 mg zlúčeniny 14a) v 10 ml dioxanu sa pridajú ml 10 % vodného roztoku octanu sodného a potom 285 mg

1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu a reakčná zmes sa mieša po dobu minút pri teplote 0 ‘C, načo sa podrobí vodnému spracovaniu (B, F). Po prečistení sa takto získa 600 mg zlúčeniny 14b).

H-NMR (CDC1₃): δ= 6,02 ppm sbr (1H, H-4); 5,60 m (1H. Bugel); 5,52 dbr (J= 10 Hz. .H, Bugel); 5,05 dbr (J=4 Hz, 1H, H-6cc); 2,28 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, Aceryl); 2,10 s 3H, Acetoxy); 0,79 s (3H, C-18) c ) 17-( acetyloxy) -9 , lla-dihydro-6 ' H-benzo [10,9,11]19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

Zmes 600 mg zlúčeniny 14b), 550 mg bromidu lítneho a 375 mg uhličitanu lítneho v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 100 ’C. Potom sa podrobí vodnému spracovaniu (A, F) a po prečistení sa získa 435 mg zlúčeniny 14c) .

[a]_D ²⁰ = -35,5 ° (CHC1₃, c = 0,520).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 6,13 ppm m (2H. H-6, H-7); 5,73 sbr (1H, H-4); 5,60 m (2H,

Busel); 2,79 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,73 s (3H, C-l8)

Príklad 15

17-(acetyloxy)-6-chlór-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión a ) 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6a,7a-epoxy-6'H-benzo [10,9,11]-19-norpregna-4-én-3,20-dión

K roztoku 2 g zlúčeniny 14c) v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 1,8 g kyseliny m-chlórbenzoovej (70 %) a reakčná zmes sa mieša po dobu 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vleje reakčná zmes do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po prečistení sa takto získa 832 mg zlúčeniny 15a).

‘H-NMR (CDCI3): δ= 6,20 s (1H, K-4); 5,55 m (2H, Bugel); 3,52 d (J=4 Hz, 1H, K-6); 3,45 dbr (J= 4 Hz, 1H, H-7); 2,70 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,73 s (3H, C-l8)

b) 17-(acetyloxy)-6p-chlór-9,lla-dihydro-7a-hydroxy-6'Hbenzo[10,9,11]-l9-norpregna-4-én-3,20-dión

K roztoku 832 mg zlúčeniny 15a) v 20 ml Iadovej kyseliny octovej sa pridá 4,8 g chloridu lítneho a reakčná zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny. Potom sa podrobí vodnému spracovaniu (B, F) a surový produkt (900 mg) sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

c) 17-(acetyloxy)-6p-chlór-9,lla-dihydro-7a-[(metylsulfonyl) oxy]-6'H-benzo[10,9,11]-19-norpregna-4-én-3,20-dión

K roztoku 900 mg zlúčeniny 15b) v 10 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C pridá 1,2 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša po dobu dvoch hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a. extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a získaný surový produkt sa použije bez čistenia v nasledujúcom stupni.

d) 17-(acetyloxy)-6-chlór-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11] -19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

K roztoku 930 mg zlúčeniny 15c) v 25 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 3,5 g bezvodého octanu sodného, táto zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a pri tejto teplote sa mieša po dobu 1,5 hodiny. Potom sa reakčný produkt vleje do iadovej vody, mieša sa ďalšiu hodinu a potom sa vytvorená zrazenina odfiltruje. Po prečistení surového produktu sa získa 450 mg zlúčeniny 15d).

Teplota topenia: 225 °C [a]_D ²⁰ = -39,2 ° (CHC1₃, c = 0,505).

'•H-NMR (CDCI₃): δ= 6,40 ppm sbr (1H, H-4); 6,35 d (J= 2 Hz, 1H Biigel), 2,80 m (1H, H-l 1); 2,lj s (jH, Aceíyi); 2,09 s (3H, Aceíoxy);

H-7); 5,60 m (2H, 0,72 s (3H, C-1 S)

Príklad 16

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metylén-6'H-benzo[10,9,11]19-norpregna-4-én-3,20-dión g zlúčeniny 13c) sa rozpustí v 75 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 7,5 ml etylalkoholu, 7,5 1 trietylortoformiátu a 170 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 40 C. Potom sa pridá 2,3 ml N-metylanilínu a 2,6 ml 37 % vodného roztoku formaldehydu a mieša sa po dobu 30 minút pri teplote 40 ’C. Ďalej sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 7,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, načo sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote miestnosti a podrobí sa vodnému spracovaniu (A, E, F). Po prečistení sa získajú 2 g zlúčeniny 16).

Ή-NMR (CDCI3); δ= 6,02 ppm sbr (1H. H-4); 5,55 m (2H, Bugel); 5,15 m (IH. exo-Meihylen), 5,02 m (1H, exo-Methylen); 2,76 m (1H, H-ll); 2,13 s (3H, Acetyl);

2,10 s (3H, Acetoxy); 0,72 s (3H, C-18)

Príklad 17

17- (acetyloxy) -9,lla-dihydro-6a-metyl-6 ¹ H--benzo [10,9,11 ] -19-norpregna-4--én-3,20-dión g zlúčeniny 16) sa rozpustia v 30 ml etylalkoholu a pridajú sa 3 ml cyklohexénu a 250 paládia na aktívnom uhlí (10 %), načo sa reakčná zmes mieša po dobu jednej hodiny za varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčný roztok prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml acetónu, pridá sa 1,4 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa po dobu

2,5 hodín pri teplote 40 ’C, načo sa zmes podrobí vodnému spracovaniu (B, F). Po prečistení sa takto získa 1,1 g zlúčeniny 17) .

Teplota topenia: 248 C [a]_D ²⁰ = -39,4 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

^JH-NMR (CDC1₃): δ= 5,90 ppm sbr(lH, H-4); 5,57 m (2H, Bugel); 2.73 m (1H. H-ll); 2.13 s (3H. Acetyl); 2.09 s (3H, Acetoxy); 1,12 d (J=6 Hz. 3H, 6a-Meihyl): 0,72 s (3H C-18)

Príklad 18

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6a-metyl-6'H-benzo [10,9,11]-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

K 0,25 ml cyklohexénu v 25 ml etylalkoholu sa pridá 125 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %), načo sa varí pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny a potom sa pridá roztok 5 mg zlúčeniny 16) v 5 ml etylalkoholu. Reakčná zmes sa potom varí ďalšie dve hodiny pod spätným chladičom, prefiltruje sa cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení, sa získa 400 mg zlúčeniny 18).

Teplota topenia: 203 C [a]_D ²⁰ = 28,1 ⁰ (CHC1₃, c = 0,515).

’H-NMR (CDCI₃): δ= 6,00 ppm sbr (1H, H-7); 5,92 sbr (1H, H-4); 5,60 m (2H, Bugel);

2,77 m (1H, H-ll); 2,14 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 1,88 sbr (3H, 6-Methyl);

0,73 s (3H, C-18)

Príklad 19

17p-hydroxy-17a-metyl-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11]-estra-4-én-3-on

a) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estrán17-on

Hydrogenácia s použitím paládia na aktívnom uhlí

K roztoku 1,6 g zlúčeniny le) v 65 ml etylalkoholu sa pridá 165 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %), aparatúra sa natlakuje vodíkom na tlak 1,5 MPa a nechá sa reagovať po dobu 2 hodín. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,5 g zlúčeniny 19a), ktorá sa použije bez čistenia ďalej.

Hydrogenácia s použitím oxidu platiny

K roztoku 1 g zlúčeniny le) v zmesi 24 ml etylesteru kyseliny octovej a 6 ml tetrahydrofuránu sa pridá 100 ml oxidu platičitého. Aparatúra sa zaplní vodíkom a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok prefiltruje cez Celíte a zahustí sa, pričom sa získa po prečistení 600 mg zlúčeniny 19a) a 150 mg 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-4',5',9,lla-tetrahydro6'H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17p-diolu.

’H-NMR (CDCL): &= 4,30 ppm s (1H DHi· ⁰ cm ca

b) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-17a-metyl4¹,5¹,9,lla-tetrahydro-6¹H-benzo[10,9,ll]-5a-estrán59

5,17β-άίθ1

Analogicky ako v príklade lf) sa nechá reagovať 1,65 g zlúčeniny 19a) v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu s 18,8 ml

1,6 molárneho roztoku metyllítia v dietyléteri, pričom sa získa 1,5 g zlúčeniny 19b), ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

c) 17 3-hydroxy-17a-metyl-4¹ , 5 ' ,9,lla-tetrahydro-6'Hbenzo[10,9,11]-estra-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1 sa nechá reagovať 1,5 g zlúčeniny 19b) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne a získa sa po prečistení 0,97 g zlúčeniny 19c) vo forme bielej penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = 107,8 ° (CHC1₃, c = 0,520).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5.75 ppm sbr (1H. H-4); 1,22 s (3H, Meihyl); 1,03 s (3H. C-19)

Príklad 20

17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4',5',9,lla-tetrahydro-6¹Hbenzo[ 10,9,11]-estra-4-én-3-on

a) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-17a-(1-propinyl)4',5¹,9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estrán5,17a-dion

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny 19a) a 15 ml 1,6 molárneho roztoku butyllítia v hexáne a plynný propín v absolútnom tetrahydrofuráne. Získaný surový produkt (1,19 g) sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

·- 60

b) 17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4¹,5',9,lla-tetrahydro-6'Hbenzo[10,9,11]-estra-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1,19 g zlúčeniny 20a) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne a získa sa po prečistení 720 mg zlúčeniny 20b).

Teplota topenia: 186,7 °C [a]_D ²⁰ = 70,1 ° (CHC1₃, c = 0,510).

’H-NMR (CDCh): δ= 5.73 ppm s (IH. H-4); 1.84 s (3H. Propin); 1,01 s (3H. C-1S)

Príklad 21

173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4',5',9,lla-tetrahydro6'H-benzo[10,9,11]estra-4,15-dién-3-on

a) 3,3-[2,2-dimety1-1,3-propándiyl-bis(oxy)]-4',5',9,liate trahydro- 17- [(trimetylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,11]5a-estra-16-én-5-ol

Podľa všeobecného predpisu 4a) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny 19a), 1,2 diizopropylamínu, 5,6 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 1,5 ml trimetylchlórsilánu v absolútnom tetrahydrofuráne. Po kryštalizácii surového produktu z acetonitrilu sa získa 940 mg zlúčeniny 21a).

b) 3,3-[2,2-dimety1-1,3-propándiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estra15-én-17-on

Podľa všeobecného predpisu 4b) sa nechá reagovať 940 mg zlúčeniny 21a) so 475 mg octanu paladnatého v acetonitrile, pričom sa získa po prečistení 650 mg zlúčeniny 21b).

^lH-NMR (CDC1₃): δ= 7,52 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,96 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 4,45 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,21 s (3H, C-1S); 1,00 s (3H, Me-Keul); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

c) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-17α-(1-propinyi)4 ' , 5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-5a-estra15-én-5,17p-diol

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 650 mg zlúčeniny 21b), 10 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a plynný propín v absolútnom tetrahydrofuráne. Získaný surový produkt (712 mg) sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

d) 17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4',5',9,lla-tetrahydro6'H-benzo[10,9,11]estra-4,15-dién-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 712 mg zlúčeniny 21c) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa získa po prečistení 440 mg zlúčeniny 21d).

[a]_D ²⁰ = -79,6 ° (CHC1₃, c = 0,510).

‘H-NMR (CDC1₃); δ= 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, 1H. H-15); 5,7ó sbr (1H, H-4) 5,70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 1,90 s (3H, Propin); 1,09 s (3H, C-18)

Príklad 22

5¹,6'-dihydro-173~hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]5-hydroxy-9H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-17-on zlúčeniny le) sa rozpustia v 120 ml zmesi tetrahydrofuránu a etylalkoholu (1 : 1), pridá sa 25 ml cyklohexénu a 1 g paládia na aktívnom uhlí (10 %) a reakčná zmes sa varí po dobu 24 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa takto získa 1,9 g zlúčeniny 22a).

'H-NMR (CDC1₃): 5= 5,29 ppm m (IH, Bugel/l 1-exo); 4,40 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H. Keial); 2,43 dd (J= 17, 9 Hz. IH, H-16); 1,00 s (3H, Me-Keul); 0,98 s (3H, Me-Keial); 0,80 s (3H, C-18)

b) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)]17a-(1-propinyl)-9H-benzo[10,9,11]-5a-estrán-5,17p-diol

Podľa všeobecného predpisu 2) sa z 1 g zlúčeniny 22a) a 15 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynného propínu v absolútnom tetrahydrofuráne získa 1,1 g zlúčeniny 22b) ako surový produkt, ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

c) 5',6'-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať zlúčenina 22b) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení získa 640 mg zlúčeniny 22c).

Teplota topenia; 197,3 C [a]_D ²⁰ = 40,7 ⁰ (CHC1₃, c = 0,520).

^;H-NMR (CDCI3): δ= 5,27 ppm sbr (IH, H-4); 5,48 m (IH, Bilsel/l 1-exo); 1,86 s (3H,

Propin); 0,S0 s (3H, C-18)

Príklad 23

5',6'-dihydro-173-hydroxy-17α-(1-propinyl)-9H-benzo [10,9,11 jestra-4,15-dién-3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17-[(trimetylsilyl)oxy]-9H-benzo[10,9,11]-5a-estra16-én-5-ol

Podlá všeobecného predpisu 4a) sa nechá reagovať 1 g zlúčeniny 22a) s 1,2 ml diizopropylamínu, 5,6 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v n-hexáne a 1,5 ml trimetylchlórsilánu v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa po kryštalizácii surového produktu z acetonitrilu získa 920 mg zlúčeniny 23a).

b) 5',6¹-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]5-hydroxy-9H-benzo[10,9,11]-5a-estra-15-én-17-on

Podlá všeobecného predpisu 4b) sa nechá reagovať 920 mg zlúčeniny 23a) so 470 mg octanu paladnatého v acetonitrile, pričom sa po prečistení získa 630 mg zlúčeniny 23b).

^!H-NMR (CDCI3); δ= 7.55 ppm dbr (J=6 Hz. 1H, H-15); 6,02 dd (J=6. 3 Hz. 1H. H-16);

5,48 m (1H, BugeL/11-exo); 4,42 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,04 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Keul); 0,97 s (3H, Me-Keul)

c) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]17a-(1-propinyl)-9H-benzo[10,9,11]-5a-estra-15-én17p-diol

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 630 mg zlúčeniny 23b) s 1,6 molárnym roztokom n-butyllítia a plynným propínom v absolútnom tetrahydrofuráne. Získa sa takto surový produkt (685 mg), ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni .

d ) 5',6'-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-on

Podľa všeobecného postupu 1) sa nechá reagovat 685 mg zlúčeniny 23b) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení získa 430 mg zlúčeniny 23d).

[a]_D ²⁰ = -128,7 ⁰ (CHC1₃, c = 0,515).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,97 ppm dbr (J= 6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,40 m (1H, Bugeí/ll-exo); 1,90 s (3H, Propin); 0,90 s (3H, C-18)

Príklad 24

17-(acetyloxy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[10,9,11] 19-norpregna-4-én-3,20-dion

a) 5',6'-dihydro-5,17a-dihydroxy-3,3-[2,2-dimetyl-l,3propándiyl-bis(oxy)]-9H-benzo[10,9,ll]-5a-estrán173~karbonitril

Analogicky ako v príklade 13a) sa z 1,6 g zlúčeniny 22a), ml 2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu a 0,15 ml 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného získa 1,3 g zlúčeniny 24a).

‘H-NMR (CDClj): δ= 5,38 ppm m (1H, Bugel/l l-exo); 4,50 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0.98 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H, C-18)

b) 5',6'-dihydro-17-dihydroxy-9H-benzo[10,9,11]19-norpregna-4-én-3,20-dion

Analogicky ako v príklade 13b) sa nechá reagovať 1,3 g zlúčeniny 24a) s 2,8 ml etoxyeténu a 120 mg kyseliny p-toluénsulfónovej v dietyléteri. Získaný surový produkt sa znova rozpustí v dietylétere a nechá sa reagovať s 5 ml 1,6 molárneho roztoku metyllítia v dietyléteri. Získaný surový produkt sa kyslo štiepi (podlá všeobecného postupu 1) pomocou 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne. Po kryštalizácii zo zmesi diizopropyléteru a metylalkoholu sa získa 700 mg zlúčeniny 24b).

’H-NMR (CDCI3): 5= 5,77 ppm sbr (IH, H-4); 5,32 m (IH, Buael/l 1-exo); 2,28 s (3H, Acetyl); 0,78 s (3H, C-18)

c) 17-(acetyloxy)-5',6¹-dihydro-9H-benzo[10,9,11 ]19-norpregna-4-én-3,20-dion

700 mg zlúčeniny 24b) sa analogicky ako v príklade 13c) nechá reagovať s 9 ml ľadovej kyseliny octovej a 3,5 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po prečistení sa získa 520 mg zlúčeniny 24c) .

’H-NMR (CDCI3): 5=5,79 ppm sbr (IH, H-4); 5,48 m (IH, Buge!/11-exo); 2,15 s (3H.

Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,62 s (3H, C-18)

Príklad 25

a) 17-p-hydroxy-18a-homoestra-5(10)-én-3-on

K suspenzii 355 g 17p-hydroxy-3-metoxy-18a-homoestra-2,5 (lO)-diénu v 4 1 acetónu sa počas 15 minút prikvapká roztok 252 mg dihydrátu kyseliny oxalovej v 21 vody, mieša sa po dobu 3 hodín, potom sa primieša 3,6 1 vody a dvakrát sa extrahuje vždy 2 1 dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú vždy 1,5 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Po kryštalizácii získaného zvyšku z etylesteru kyseliny octovej sa získa 293 g zlúčeniny 25a).

Teplota topenia: 103 - 105 °C [a]_D ²⁰ - 155,0 ⁰ (CHC1₃, c = 0,505).

‘H-NMR (CDClj): δ= 3,78 ppra dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 1.00 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 17-p-hydroxy-18a-homoestra-4,9-dién-3-on

K roztoku 290 g zlúčeniny 25a) v 4 litroch pyridínu sa za chladenia pridá 443 g pyridíniumhydrobromidperbromidu tak pomaly, aby teplota neprestúpila 25 C. Potom sa reakčná zmes mieša po dobu 2 hodín pri teplote 50 ’C, ochladí sa v ľadovom kúpeli, vmieša sa do 4 litrov ladom ochladenej polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa raz 4 litrami a dvakrát vždy 2 litrami dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 4 litrami ľadom ochladenej polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Po digerácii s horúcim etylesterom kyseliny octovej sa získa 147,5 g zlúčeniny 25b) a chromatografiou matečného lúhu ďalších 41,5 g tejto zlúčeniny.

Teplota topenia: 136 - 138 °C [ct]_D ²⁰ = -293,9 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,68 ppm sbr (1H, 4-H); 3,77 dd (J= 14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 1 .OS í (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃) c ) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-18a-homoestra5(10), 9(11)-ύίέη-17β-ο1

K roztoku 189 g zlúčeniny 25b) v 1,8 1 dichlórmetánu sa pridá 180 g g trimetylortoformiátu p-toluénsulfónovej. Po zriedi jedným litrom zmieša sa a zmes sa zahrieva chladičom. Zmes sa

2,2-dimetylpropán-l,3-diolu, 84 a 1 g monohydrátu kyseliny trojhodinovom miešaní sa reakčná zmes dichlórmetánu, premyje sa 2 litrami nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 400 ml dichlórmetánu a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu, s 900 ml metylalkoholu a 180 g uhličitanu draselného po dobu jednej hodiny k varu pod spätným potom vo vákuu čo najviac zahustí, zmieša sa s 2 litrami vody a potom sa extrahuje raz 2 litrami a ešte trikrát 400 ml dichlórmetánu. Po vysušení spojených organických fáz pomocou bezvodého síranu sodného a dotiahnutí rozpúšťadla vo vákuu sa získa 252 g zlúčeniny 25c), ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,55 ppm m (1H, 11-H); 3,86 dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3,40-3,68 m (4H, Keial); 1,07 s (3H, Me-Ketal); 0.94 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,90 s (3H, Me-Ketal)

d) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-5,10a-epoxy18a-homo-5a-estra-9(11)-όη-17β-ο1

252 g zlúčeniny 25c) sa rozpustí a tento roztok sa zmieša s 59 1,1,1-trifluóretanónu a 190 ml hydrogénuhličitanu sodného. Za chladenia potom pridá 240 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka a reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín pri teplote nižšej ako 10 ^:C. Potom sa v 1,2 1 dichlórmetánu g 2-(3-nitrofenyl)nasýteného roztoku v ladovom kúpeli sa opatrne prikvapká 500 ml nasýteného roztoku tiosíranu sodného, zriedi sa 500 ml vody, fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, dvakrát vždy 500 ml 5 % hydroxidu sodného a opäť 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 250 g surového produktu 25d), ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 6,03 ppm m (1H. 11-H); 3,82 m (1H, H-17); 3,36-3,63 m (4H. Keta!); 1,07 s (3H, Me-Ketal); 0.98 t (J= 7.5 Hz, 3H. 18a-CH₅); 0,87 s (3H, Me-Ketal)

e) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-19-etinyl18a-homo-5a-androsta-9 (11.) -én-5,17β-ο1 g zlúčeniny 25d) sa nechá reagovať podlá la) Grignardovým činidlom, pripraveným z 3-brómpropínu. Po vodnom spracovaní (F) a prečistení produktu sa získa 33,6 g zlúčeniny 25e).

Teplota topenia: 112 - 114 C [a]_D ²⁰ = -16,2 (CHC1₃, c = 0,510).

• ‘H-NMR (CDCI3): δ= 5,42 ppm m (1H, H-ll); 4,38 s (1H, OH); 3,82 m (1H, H-17); 3,42-3,60 m (4H, KetaJ); 1,88 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 0,99 s (3H. Me-Ketal); 0,92 s (3H, ‘ Me-Ketal); 0,92 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

f) 19-(brómetinyl)-3,3-(2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis (oxy)]-18a-homo-5a-androsta-9(11)-én-5,17β-άίο1

75,5 g zlúčeniny 25e) sa podlá lb) nechá v 2 litroch acetónu reagovať s 2,99 g dusičnanu strieborného a 32,9 g N-brómsukcinimidu. Po vodnom spracovaní (B, F) sa získa 96 g zlúčeniny 25f), ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

g) 19-(2-brómetenyl)-3,3-[2,2-dimety1-1,3-propándiylbis ( oxy)]-18a-homo-5a-androsta-9(11)-én-5,17p-diol g zlúčeniny 25f) sa podlá le) nechá v 1,8 1 zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 1) reagovať so 131 g hydrazidu kyseliny p-toluénsulfónovej a 87 g octanu sodného. Po vodnom spracovaní (B, F) a prečistení sa získa 66,7 g zlúčeniny 25g) vo forme svetlo žltej penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = -157,2 ⁰ (CHC1₃, c = 0,515).

’H-NMR (CDC1₃)·. 5=6.15 ppm m (1H. Vinyl); 5.78 m (1H, Vinyl); 5.34 m (1H, H-l 1);

4,40 s (1H. OH); 3,83 dd (J=14, 7.5 Hz. 1H, H-17); 3,46-3,58 m (4H, Ketal); 0,98 s (3H. Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,94 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

h) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimety1-1,3-propándiylbis (oxy)]-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán-5,17β-άίο1

66,3 g zlúčeniny 25 g) sa podlá ld) nechá reagovať v 1,3 toluénu s 40 ml tributylcínhydridu a 75 mg azoizobutyronitrilu. Po prečistení surového produktu sa získa 31 g zlúčeniny 25h). Teplota topenia: 213 - 215 ’C [a]_D ²⁰ = -45,1 ⁰ (CHC1₃, c = 0,505).

’H-NMR (CDCI3); 5= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,48 m (1H, Bugel); 4,37 s (1H, OH); 3,70 m (1H, 17-H); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 1.07 t (J=7.5 Hz, 3H, lSa-CH,); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

i) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy))-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán17-on

Podlá všeobecného predpisu 3) sa z 12,0 g zlúčeniny 25h) ,

16,7 g oxidu chrómového a 57 ml pyridínu v 500 ml dichlórmetánu získa 11,0 zlúčeniny 25i) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 200 - 203 ’C [a]_D ²⁰ = -17,4 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

‘H-NMR (CDCI₃): δ= 5.61 ppm Qbr (J=10 Hz. 1H. Bugel); 5,52 m (1H. Bugel); 4,40 s (1H. OH); 3,48-3.63 m (4H, KeLal); 2,51 m (1H, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-Keial); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,79 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

j) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán5,173-diol

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 750 mg zlúčeniny 25i), 11 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a plynný etín v absolútnom tetrahydrofuráne. Po prečistení sa získa 620 mg zlúčeniny 25j) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 124 ’C [a]_D ²⁰ = -49,6 ° (CHC1₃, c = 0,520).

‘H-NMR (CDC1₃): 5= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,49 m (1H, Bugel); 4,40 s (1H, OH); 3.50-3,65 m (4H, Kelal); 2,60 s (1H, Eihin); 2,50 m (1H, H-11); 1,06 c (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Keial)

k) 9,lla-dihydro-17a-etinyl-173-hydroxy-6¹H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podía všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 600 mg zlúčeniny 25j) s 1,5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 348 mg zlúčeniny 25k) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 242 -245 °C [a]_D ²⁰ = -60,3 ⁰ (CHC1₃, c = 0,520).

‘H-NMR (CDC1₃); δ= 5.81 ppm sbr (IH, H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,58 m (IH, Bugel); 2,67 m (IH, H-ll); 2,62 s (IH, Elhin); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 26

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-l7a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]18a-homoestra-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)]

17a-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán

5,17p-diol

Pódia všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 750 mg zlúčeniny 25i), 11 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a plynný propín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 705 mg zlúčeniny 26a) vo forme amorfnej pevnej látky.

[a]_D ²⁰ - -42,3 ’ (CHC1₃, c = 0,972).

‘H-NMR (CDC!₃): δ= 5,71 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,48 m (IH, Bugel); 4,46 s [IH, OH); 3,50-3,63 m (4H, Keial); 2,50 m (IH, H-ll); 1,88 s (3H, Propín); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal)

- 72 b) 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 690 mg zlúčeniny 26a) s 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 380 mg zlúčeniny 26b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 201 -203 °C [a]_D ²⁰ = -57,3 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,76 dbr (J=10 Hz.lH, Búgel); 5,56 m (IH, Bugel); 2,68 m (IH, H-l 1); 1,87 s (3H, Propin); 1,07 1 (J=7.5 Hz, 3H, I8a-CH₃)

Príklad 27

9,lla-dihydro-17a-(1-butinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-18ahomoestra-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-l-butinyl-6¹H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán

5,l76-diol

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 800 mg zlúčeniny 25i), 15 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 5 g 1-butínu v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 545 mg zlúčeniny 27a) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 186 - 191 °C [a]_D ²⁰ = -51,2 ⁰ (CHC1₃, c = 0,500).

‘H-NMR (CDClj): δ= 5,7 ppm dbr (J=10 Hz, 1H. Bugel); 5,48 m (1H, Bugel); 4.42 s (1H, OH); 3,46-3.62 m (4H, Keial); 2,48 m (1H, H-ll); 2,23 q (J= 7.5 Hz, 2H, Butin-CH·,); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CH₃); 1,06 1 (J=7.5 Hz, 3H. I8a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,lla-dihydro-17a-(1-butinyl)-6'H-benzo[10,9,11]18a-homoestra-4-én-3-on

Podía všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 485 mg zlúčeniny 27a) s 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 323 mg zlúčeniny 27b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 143 - 146 ’C [a]_D ²⁰ = -52,5 ° (CHC1₃, c = 0,500).

‘H-NMR (CDCI3): δ= 5,81 ppm sbr (1H.H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,56 m (1H, Btigel); 2,68 m (1H, H-ll); 2,23 q (J= 7.5 Hz, 2H, Buún-CH₂); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, Butm-CH₃); 1,07 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 28 , llcc-dihydro-17a-etenyl-173-hydroxy-6 ' H-benzo [10,9,11 ] -18a-homoestra--4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-etenyl-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán 5,17p-diol

Pri teplote 0 °C sa k roztoku 1,32 g tetravinylcínu v 50 ml

- Ί4 dietyléteru prikvapká 14,5 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1 g zlúčeniny 25i) v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom sa podrobí vodnému spracovaniu (C, F). Po prečistení surového produktu sa získa 660 mg zlúčeniny 28a) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 117 - 121 “C [a]_D ²⁰ = -37,8 ' (CHC1₃, c = 0,520).

’H-NMR (CDC1₅): δ= 6,08 ppm ód (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 5,7 dbr (J= 10 Hz. i H. Bugel); 5.46 m (1H. Bugel); 5.12 dd (J= 17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 5,07 dd (J= 10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,38 s (1H, OH); 3,48-3,60 m (4H, Ketal); 2,42 m (1H, H-ll); 1.09 t (J=7.5 Hz, 3H, lSa-CHj); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 9,lla-dihydro-17a-etenyl-17p-hydroxy-6'H-benzo [10,9,ll]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 600 mg zlúčeniny 28a) s 1,3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 406 mg zlúčeniny 28b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 170 - 173 ’C [a]_D ²⁰ = -24,4 ⁰ (CHC1₃, c - 0,515).

’H-NMR (CDC1₃): δ= 6.06 ppm dd (J=17.5, 10 Hz. 1H, Vinyl); 5,80 sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,56 m (1H, Bugel); 5,12 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 5,08 dd (J= 10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 29

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-l7a-(trifluórmetyi)-6'H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)]

17a-(trifluórmetyi)-5-(trimetylsilyloxy)-6'H-benzo [10.9.11] -18a-homo-5a-estrán-5,17β-άίο1

K roztoku 1 g zlúčeniny 25i) v 15 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -10 °C prikvapká 1,7 ml trifluórmetyltrimetylsilánu a potom 2,8 ml jednomolárneho roztoku tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, potom sa vleje do zmesi etylesteru kyseliny octovej a vody, vodná fáza sa extrahuje ešte dvakrát etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získa sa takto 1,39 g zlúčeniny 29a) vo forme bielej penovitej látky, ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,70 ppm dbr (1=10 Hz, 1H, Bugel); 5,50 m (1H, Bugel); 3,63 m (2H, Ketal); 3,30 m (2H, Ketal); 2,50 m (1H, H-ll); 1,16 s (3H, Me-Ketal); 1,04 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,77 s (3H, Me-Ketal); 0,14 s (9H, Me₃Si)

b) 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(trifluórmetyi)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovat 1,38 g zlúčeniny 29a) s 2,8 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 302 mg zlúčeniny 29b) vo forme bielej penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = -17,6 ⁰ (CHC1₃, c = 0,505).

- 76 Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5.80 ppm sbr (1H. H-4); 5,77 dbr (J=1O Hz, 1H. Bugel); 5.58 m (1H. Bugel); 2.67 m (ΙΗ,Η-ll); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 30

9,lla-dihydro-17a-(kyanometyl)-173-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-(kyanometyl)-6'H-benzo[10,9,11] -18a-homo-5a-estrán5,17p-diol

K roztoku lítiumdiizopropylamidu, vyrobeného podlá všeobecného predpisu 4a) z 2,8 ml diizopropylamínu a 12,5 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia, sa pri teplote -70 °C prikvapká 0,82 acetonitrilu, reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -70 ‘C a potom sa pridá roztok 1,29 g zlúčeniny 25i) v 10 ml tetrahydrofuránu, načo sa reakčná zmes nechá počas 4 hodín zahriať na teplotu -40 ’C. Po vodnom spracovaní (C, F) a prečistení sa získa takto 1,06 g zlúčeniny 30a).

Ή-NMR (CDCI₃): δ= 5,70 ppm dbr (1=10 Hz, 1H, Bugel); 5,49 m (1H, Biigel); 4,40 s (1H, OH); 3,47-3.65 m (4H, Ketal); 2,65 und 2,52 AB-Signal (1^= 15 Hz, 2H, CH₂CN);

2,50 m (1 H, H-11); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H. 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 9,lla-dihydro-17a-(kyanometyl)-17 p-hydroxy-6¹H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1,04 g zlúčeniny 30a) s 1,1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 604 mg zlúčeniny 28b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 207 - 212 ’C 'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (IH, H-4); 5,76 dbr (J=IO Hz, IH, Bugel); 5,59 m (IH. Bugel); 2,67 und 2,52 AB-Signal (J_AB= 15 Hz, 2H, CH₂CN); 1,10 t (J=7.5 Hz, 3H, lSa-CHj)

Príklad 31

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1,2-propadienyl)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-[3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-1-propinyl]

6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán-5,17β-ύίο1

Z 10,7 ml [3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-1-propinyl] v 380 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 48 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne sa vyrobí pri teplote 0 ’C pod argónovou atmosférou lítiumorganická zlúčenina. Potom sa pridá roztok 3,3 g zlúčeniny 25i) v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C, načo sa podrobí vodnému zapracovaniu (C, F). Po prečistení sa získa 3,7 g zlúčeniny 31a) vo forme bielej penovitej látky. [a]_D ²⁰ = -39,4 ⁰ (CHC1₃, c = 0,545).

'H-NMR (CDCI3): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Ηζ,ΙΗ, Bugel); 5,48 m (IH, Bugel); 4,82 m (IH, THP); 4,39 s (IH. OH); 4,32 m (2H. CH₂OTHP); 3,87 m (IH. THP); 3.47-3,63 m (5H, Keul und THP); 2,48 m (IH, H-ll); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,95 m (6H, Me-Keul)

b) 9 ,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17α-(1,2-propándienyl)-6'H-benzo[10,9,ll]-18ahomo-5a-estrán-5,17β-άίο1

K 30 ml jednomolárneho roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa prikvapká roztok 1,1 g zlúčeniny 31a) v 25 ml dietyléteru a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 6 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa prikvapká za chladenia ľadom 10 ml acetónu a ďalej 50 ml nasýteného roztoku síranu sodného, pevná látka sa odsaje, premyje sa dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa takto 230 mg zlúčeniny 31b) vo forme bielej penovitej látky.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,71 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Biigel); 5,48 m (IH, Biigel); 5,42 dd (J=7, 7 Hz, 1H, Alien); 4,88 m (2H, Alien); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketd); 2,46 m (1H, H-l 1); 1,08 t (1=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H. Me-Ketal)

c) 9,lla-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,2-propadienyl)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

180 mg zlúčeniny 31b) sa podľa všeobecného predpisu 1) nechá reagovať v acetóne s 0,38 ml 4 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, pričom po prečistení surového produktu sa získa 135 mg zlúčeniny 31c) vo forme bielej penovitej látky.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5.77 dbr (J=1O Hz, 1H, Biigel); 5,57 m (iH, Biigel); 5,41 dd (J=7, 7 Hz. 1H. Alien); 4,90 d (J=7 Hz, 2H, Alien); 2,54 m (1H, H-l 1); 1,12 t (J=7.5 Hz. 3H, 18a-CH₃) ¹

Príklad 32

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-metyl-l,2-butadienyl)6'H-benzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-[3-[3-mety1-3(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]1-butinyl]6¹H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán5,173-diol

Z 19,5 ml 3-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-l-butínu v 570 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 72,5 1 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne sa vyrobí pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou lítiumorganická zlúčenina. Potom sa pridá roztok 5 g zlúčeniny 25i) v 120 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 30 minút pri teplote 0 °C, načo sa podrobí vodnému zapracovaniu (C, F). Po prečistení sa získa 4,22 g zlúčeniny 32a) vo forme bielej penovitej látky. [a]_D ²⁰ = -47,4 ⁰ (CHC1₃, c = 0,535).

‘H-NMR (CDC1₃): 5= 5,70 ppm dbr (J=IO Hz.lH, Bugel); 5,48 m (1H, Bugel); 5,00 m (1H, THP); 4,30 s (1H, OH); 3,96 m (1H, THP); 3,42-3,65 m (5H, Ketal und THP); 2,48 m (1H, H-ll); 1,52 s (3H, Me); 1,49 s (3H, Me); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-(3-metyl-l,2-butadienyl)-6¹H-benzo[10,9,11]18a-homo-5a-estrán-5,17β-άίο1

Suspenzia 3,8 g lítiumalumíniumhydridu v 70 ml dietyléteru sa zahrieva po dobu jednej hodiny pod spätným chladičom, načo sa prikvapká pri teplote miestnosti počas 30 minút roztok 4 g zlúčeniny 32a) v 100 ml dietyléteru a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa do reakčnej zmesi vmieša 40 g dekahydrátu síranu sodného, mieša sa po dobu jednej hodiny, pevná látka sa odfiltruje cez Celite, premyje sa dichlórmetánom spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparia. Získa sa takto po prečistení 1,2 g zlúčeniny 32b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 155 ’C [a]_D ²⁰ = -54,0 ’ (CHC1₃, c = 0,525).

’H-NMR (CDC1₃): 5= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,48 m (1H, Bugel); 5,42 m (1H, Alien); 4,38 s (1H, OH); 3,46-3,64 m (4H, Ketal); 2,45 m (1H, H-l 1); 1,75 d (J=2 Hz, 3H, Me-Allen); 1,74 d (J=2 Hz, 3H, Me-Allen); 1,08 t (J =7.5 Hz, 3H. 18a-CH₃); 0,99 s (3H. Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

c) 9,1la-dihydro-17β-hydroxy-17a-(3-metyl-1,2-butadiény1)6'H-benzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

620 mg zlúčeniny 32b) sa podľa všeobecného predpisu 1) nechá reagovať v acetóne s 4 N kyselinou chlorovodíkovou, pričom po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti, vodnom spracovaní (B, F) a prečistení surového produktu sa získa 177 mg zlúčeniny 32c) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 150 - 152 °C [a]_D ²⁰ = -68,5 ° (CHC1₃, c = 0,460).

^lH-NMR (CDC1₃): δ= 5,78 ppm sbr (1H. H-4); 5,76 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5.55 m (1H. Bugel); 5,20 m (1H. Alien); 2,52 m (1H, H-II); 1,75 d (J=2.5 Hz, 3H, Me-Allen); 1,72 d (J=2.5 Hz, 3H, Me-Allen); 1,12 t (J=7.5 Hz. 3H. 18a-CH₃)

Príklad 33 ' ¹ , 4 ' ' , 9 ,lla-tetrahydrospiro-[6¹H-benzo[10,9,11]18a-homo-estra-4-én-17P, 2''(5' Ή)-furán]-3,5''-dion

a) 5'',4'',9,lla-tetrahydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3propándiy1-bis(oxy)][spiro[5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]18a-homo-5a-estrán-17P, 2''(5''H)-furán]-5-ol-5''-on

K zmesi 70 ml tetrahydrofuránu a 60 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne sa pri teplote -50 C prikvapkáva v priebehu 20 minút roztok 8,6 ml allyltetrametylfosfordiamidátu v 40 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote -30 ’C. Potom sa prikvapká roztok 2 g zlúčeniny 256i) v 15 ml tetrahydrofuránu, nechá sa v priebehu jednej hodiny zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ešte po dobu 4 hodín. Po vodnom spracovaní (C, F) a prečistení sa získa 995 mg zlúčeniny 33a) vo forme bielej penovitej látky.

’-H-NMR (CDC1₃); 5= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,50 m (1H, Bugel); 4,42 s (1H, OH); 3,48-3,63 m (4H, Keul); 1,03 L (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Keul)

b) 5'',4'',9,lla-tetrahydrospiro-[6¹H-benzo[10,9,11]18a-homoestra-4-én-17p, 2''(5''H)-furán]-3,5''-dion

818 mg zlúčeniny 33a) sa podlá všeobecného predpisu 1) nechá reagovať v acetóne s 2,3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej, pričom po prečistení surového produktu sa získa 441 mg zlúčeniny 33b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 100 - 102 ^CC [a]_D ²⁰ = -23,75 ⁰ (CHC1₃, c = 0,500).

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (IH. H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,58 m (IH, Bugel); 2,68 m (IH, 11-H); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 34

9,lla-dihydro-17a-etinyl-173-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17-[(trimetylsilyl)oxy'-6'H-benzo[10,9,11]18a-homo-5a-estra-16-én-5-ol

Podľa všeobecného predpisu 4a) sa nechá reagovať 2,15 g zlúčeniny 25i) s 11 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 3,1 ml trimetylchlórsilánu v ml absolútnom tetrahydrofuráne. Ako surový produkt sa získa 2,52 g zlúčeniny 34a), ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

Teplota topenia: 172 - 174 ’C ’H-NMR (CDCI3): 5= 5,58 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,44 m (IH, Bugel); 4,46 m (IH, H-16); 4,37 s (IH. OH); 3,48-3,64 m (4H, Ketal); 2,48 m (IH, H-ll); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,87 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,18 s (9H, Me-Si)

b) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

5-hydroxy-6¹H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estra15-én-17-on

Podľa všeobecného predpisu 4b) sa nechá reagovať 2,42 g zlúčeniny 34a) s 1,19 g octanu paladnatého v acetonitrile, pričom sa po prečistení získa 1,34 g zlúčeniny 34b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 210 - 212 C [a]_D ²⁰ = -128,5 ⁰ (CHC1₃, c = 0,505).

'H-NMR (CDC1₃): 5= 7,54 ppra dbr (J=ó Hz, 1H, H-15); 5,96 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16);

5,63 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,52 m (1H, Bugel); 4,47 s (3H, OH); 3.46-3,63 m (4H, Ketal); 2,56 m (1H, H-ll); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃) c ) 9 , lla-dihydro-3,3- [ 2,2-d.imetyl-l, 3-propándiyl-bis (oxy) ]

17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estra15-én-5,17β-άΐο1

Podľa všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovat 1,0 g zlúčeniny 34b), 15 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a plynný etín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 1,23 g zlúčeniny 34c), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,97 ppra dbr (1=6 Hz, 1H, H-15); 5,63 ra (2H, H-ló und Bugel);

5.48 m (1H, Bugel); 4,42 s (1H, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,62 s (1H, Ethin); 2,58 m (1H. H-l 1); 0,98 s (6H, Me-Ketal); 0.82 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 9,llα-dihydro-17α-etinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

1,1 g zlúčeniny 34c) sa podľa všeobecného predpisu 1) nechá reagovat v acetóne s 4 N kyselinou chlorovodíkovou, pričom po prečistení surového produktu sa získa 620 mg zlúčeniny 34d). Teplota topenia: 201 - 203 °C [a]_D ²⁰ = -198,0 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,97 dbr (J=6 Hz, IH. H-15); 5,82 sbr (1 H, H-4); 5,68 dd (J=ó, 3 Hz. IH, H-16); 5,66 m (IH, BOgel); 5,58 m (IH, Bugel); 2,75 m (IH, H-l 1); 2,66 s (IH, Eihin); 0,86 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 35

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl) — 6 'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estra15-én-5,17p-diol

Podľa všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 600 mg zlúčeniny 34b), 8,7 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynný propín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 715 mg zlúčeniny 35a), ktorá sa nechá bez čistenia použiť v nasledujúcim stupni.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,90 ppm dbr (J=6 Hz. IH, H-15); 5,62 m (2H. H-16 und Bugel);

5.48 m (IH, Bugel); 4,46 s (IH. OH); 3,48-3,63 m (4H, Keial); 2,56 m (IH, H-l 1); 1,90 s (3H, Propín); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 9,lla-dihydro-5,17p-dihydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homo-5a-estra-15-én-3-on

542 mg zlúčeniny 35a) sa rozpustí v 10 ml acetónu, zmieša sa s 1,2 ml 0,5 normálnej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 438 mg zlúčeniny 35b), ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,90 dbr (J=6 Hz. 1H, H-15); 5.72 dbr (J=10 Hz. 1H. Bugel); 5.65 dd (J=6, 3 Hz. 1H, H-16); 5.56 m (1H. Bugel); 2,64 m (1H, H-ll); 1,92 s (3H, Propin); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 9 , lla-dihydro-173-hydroxy-17ct- (1-propinyl) -6 ' H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

400 mg zlúčeniny 35b) sa rozpustí v 10 ml acetónu, zmieša sa s 0,5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Po vodnom spracovaní (B, F) a prečistení sa získa 139 mg zlúčeniny 35c) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 68 - 73 C [a]_D ²⁰ = -53,2 ° (CHC1₃, c = 0,500).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,90 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,83 sbr (1H, H-4); 5,68 m (1H, Bugel); 5,66 m (1H, H-16); 5,58 m (1H, Bugel); 2,72 m (1H, H-ll); 1,90 s (3H, Propin); 0,86 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 36

17a-(1-butinyl)-9,lla-dihydro-l7p-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

a) 17a-(1-butinyl)-9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3propándiyl-bis(oxy))-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5aestra-15-én-5,17β-άίο1

Podľa zlúčeniny v hexáne, získa po penovítej všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať. 800 mg 34b), 15 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia ako 1-butín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa prečistení 637 mg zlúčeniny 36a) vo forme bielej látky.

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,90 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,63 ra (2H, H-16 und Bugel); 5,48 m (1H, Bugel); 4,43 s (1H, OH); 3,46-3,63 m (4H, Ketal); 2,25 q (J= 7.5 Hz, 2H, Buún-CHí); 1,16 t (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,81 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 17a-(1-butinyl)-9,lla-dihydro-173-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

Podľa všeobecného zlúčeniny 36a) s 4 N trojhodinovom miešaní predpisu 1) sa nechá reagovat 364 mg kyselinou chlorovodíkovou v acetóne. Po pri teplote miestnosti sa reakčná zmes podrobí vodnému spracovaniu (B, F) a po prečistení surového produktu sa získa 145 mg zlúčeniny 36b) vo forme bielej penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = -195,2 (CHC1₃, c = 0,500).

Ή-NMR (CDCI3): 5= 5.87 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 m. (2H, H-16 a Bugel); 5,56 m (1H, Bugel); 2,72 m (1H, H-ll); 2,26 q (J= 7.5 Hz, 2H. BuLin-CH₂); 1,14 t (J=7.5 Hz, 3H, Buun-CH,); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 37

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1,3-pentadiinyl)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

300 mg zlúčeniny 34d) sa rozpustí v 40 ml trietylamínu a roztok sa pri teplote miestnosti nasýti plynným propínom. Potom sa pridá 90 mg tetrakis(trifenylfosfin)-paládia a 45 mg jodidu meďného, zahreje sa na teplotu 60 C a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri tejto teplote za zachovania prívodu propínu. Potom sa reakčný roztok prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa takto získa 66 mg zlúčeniny 37) vo forme amorfnej pevnej látky.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,95 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,82 sbr (IH. H-4); 5,68 m (IH, Bugel); 5,63 dd (J=6. 3 Hz, 1H, H-16); 5,56 m (1H, Bugel); 2,74 m (1H, H-ll); 1,96 s (3H, Pentadiin-Me); 0,82 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 38

9,11α,15a,16a-tetrahydro-17a-etinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11][3'¹H]cyklopropa[15,16]-18ahomoestra-4-én-3-on

a) 9,11a,15a,16a-tetrahydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3propándiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,11][3''H]cyklopropa [15,16]-18a-homo-5a-esträn-17-on

K suspenzii 3,68 trimetylsulfoxoniumjodidu v 50 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 430 mg nátriumanhydridu, mieša sa po dobu 90 minút, pridajú sa potom 2 g zlúčeniny 34b) a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 6 hodín. Potom sa vmieša do ľadovej vody, vyzrážaný materiál sa odsaje, vyberie sa do metylénchloridu, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Získa sa tak 1,67 g zlúčeniny 38a) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 226 - 230 ’C [a]_D ²⁰ = -70,0 ’ (CHC1₃, c = 0,500).

Ή-NMR. (CDC1₃): 5= 5,56 ppm dbr (J=10 Hz, 1H. Bugel); 5,48 m (1H, Bugel); 4,45 s (1H, OH); 3,46-3,64 m (4H, Ketal); 2,54 s (1H, H-l 1); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,76 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₅)

b) 9,11α,15α,16a-tetrahydro-3,3-[2,2-dimetyl-1,3propándiyl-bis(oxy)]-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11] [3' ¹ H]cyklopropa[15,16]-18a-homo-5a-estrán-5,17β-όίο1

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1,0 g zlúčeniny 38a), 14 ml 1,6-molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a plynný etín v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa po prečistení získa 949 mg zlúčeniny 38b) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 197 - 202 C [a]_D ²⁰ = -86,8 ⁰ (CHC1₃, c = 0,530).

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,47 m (1H, Bugel); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,65 m (4H, Ketal); 2,70 s (1H, Ethin); 2,50 m (1H, H-l i)'; 0,99 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,97 s (6H, Me-Ketal); 0,81 m (1H, Cyclopropyl-H)

c) 9,lla,15a,16a-tetrahydro-17a-etinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll][3''H]cyklopropa[15,16]-18ahomoestra-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 650 mg zlúčeniny 38b) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa získa po prečistení 348 mg zlúčeniny 38c). Teplota topenia: 227 - 230 C [a]_D ²⁰ = -82,9 ° (CHC1₃, c = 0,505).

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5.83 sbr (IH, H-4); 5,78 dbr (J=1O Hz, IH, Bugel); 5,56 m (IH, Bugel); 2,72 s (IH, Eihin); 1.02 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,48 m (IH, Cyclopropyl-H)

Príklad 39

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-18ahomo-19-norpregna-4-én-3,20-dion

a) [17(21)S]-21-fenylsulfinyl)-9,lla-dihydro-3,3-[2,2dimety1-1,3-propándiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo [10,9,ll]-I8a-homo-19-nor-5a-pregna-l7(20),20-dién

K roztoku 500 mg zlúčeniny 25i) v 7 ml dichlórmetánu s l ml trietylamínu sa pri teplote -70 °C prikvapká roztok 285 mg fenylsulfenylchloridu v 0,7 ml dichlórmetánu, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu -30 °C a pri tejto teplote sa mieša po dobu 3 hodín. Potom sa zmieša s vodou, dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa takto získa 445 mg zlúčeniny 39a).

’H-NMR (CDC1₃): 5= 7,68 ppra ra (2H, Aromat); 7,50 m (3H. Aromat); 6,06 t (J=3.5 Hz, IH, Alien); 5,60 dbr (J=10 Hz. IH, Bugel); 5,50 m (IH, Bugel); 4,37 s (IH. OH); 3,48-3,63 m (4H. Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H. Me-Ketal); 0,93 t (J=7.5 Hz. 3H, 18a-CH₃)

b) 9,lla-dihydro-3, 3-[2,2-dimetyl-l,3-propandiylbis(oxy)] — 5,17-dihydroxy~20-(metyloxy)-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homo-19-nor-5a-pregna-20-én

K roztoku 3,3 g zlúčeniny 39a) v 30 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká 24 ml 1 M roztoku etanolátu sodného v metylalkohole, mieša sa po dobu 48 hodín pri teplote miestnosti a vleje sa do vody. Potom sa táto zmes spojené organické fázy sa sodného, prefiltruje sa a Získaný zvyšok sa rozpustí v trietylfosfitu, reakčná zmes spätným chladičom a nakoniec sa získa 2,1 g zlúčeniny 39b) extrahuje trikrát dichlórmetánom, vysušia pomocou bezvodého síranu rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. 5 ml metylalkoholu, pridá sa 10 ml sa zahrieva po dobu 45 minút pod sa vo vákuu zahustí. Po prečistení ^!H-NMR (CDC1₃): δ= 5,67 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,43 m (1H, Bugel); 4,30 d (J=4 Hz, 1H, H-21); 4,30 s (1H, OH); 3,98 d (J=4 Hz, 1H, H-21); 3,52 s (3H, MeO); 3,45-3,64 m (4H. Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,72 t (J=7.5 Hz, 3H, I8a-CH₃)

c) 9,lla-dihydro-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-18ahomo-19-nor-5a-pregnan-3,20-dion

K roztoku 2,0 g zlúčeniny 39b) v 25 ml acetónu sa pridajú 2 ml 4 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti a vyzrážaná substancia sa potom odsaje. Získa sa takto 1,31 g zlúčeniny 39c), ktorá sa použije bez čistenia v nasledujúcom stupni.

‘H-NMR (D6-DMSO): 5= 5.76 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, Bugel); 5,62 m (1H, Bugel); 5,17 s (1H, OH); 4,40 s (1H, OH); 2,25 s (3H, Acetyl); 0,70 t (J=7.5 Hz, 3H, I8a-CH₃)

d) 17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,ll]-l8ahomo-19-norpregna-4-én-3,20-dion

Analogicky ako v príklade 13c) sa nechá reagovať 1,3 g zlúčeniny 39c) v 25 ml ľadovej kyseliny octovej so 6,6 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po vodnom spracovaní (B, F) a prečistení sa získa 1,0 g zlúčeniny 39d).

Teplota topenia: 225 - 229 C ‘H-NMR (CDC1₃): 5= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 dbr (J=l0 Hz, 1H, Bugel); 5,58 m (1H, Bugel); 2,72 m (1H, H-l 1); 2,12 s (3H, Aceíyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,72 i (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 40

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metylén-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homo-19-norpregna-4-én-3,20-dion

1,41 g zlúčeniny 39d) sa nechá reagovať rovnako ako je uvedené v príklade 16), pričom sa získa 1,03 g zlúčeniny 40) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 215 - 219 ’C [ct]_D ²⁰ = -126,4 ° (CHC1₃, c = 0,500).

‘H-NMR (CDClj): δ= 6,01 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 dbr (J=10 Hz, IH, Bugel); 5,55 m (1H, Bugel); 5,15 m (1H, exo-Methylen), 5,00 m (1H. exo-Methylen); 2,74 m (1H, H-l 1); 2,14 s (3H, Acetvl); 2,12 s (3H, Acetoxy); 0,72 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 41

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metyl-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion

423 mg zlúčeniny 40) sa nechá reagovať rovnako ako je uvedené v príklade 18), pričom sa získa 303 mg zlúčeniny 41) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 260 - 264 C [a]_D ²⁰ = -43,4 ⁰ (CHC1₃, c = 0,500).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 6,00 ppm sbr (IH, H-7); 5,92 sbr (IH, H-4); 5,72 dbr (J=10 Hz,

IH, Bugel); 5,62 m (IH, Bugel); 2,75 m (IH. H-ll); 2,15 s (3H, Aceíyl); 2,11 s (3H, Äccioxy); 1,86 sbr (3H, 6-Meihyl); 0,73 l (J=7.5 Hz. 3H, 18a-CK₃)

Príklad 42

5',6¹-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-9Hbenzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiy1-bis(oxy)]

-9H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán-5,17β-άίο1 g zlúčeniny 25h) sa rozpustia v zmesi 5 ml tetrahydrofuránu a 50 ml etylesteru kyseliny octovej a pridá sa 550 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %), načo sa pod vodíkovou atmosférou trepe po dobu 3 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa takto získa 1,69 g zlúčeniny 42a).

‘H-NMR (CDCI3): δ= 5,30 ppm m (IH, Bugel); 4,38 s (IH, OH); 3,85 dd (J= 14, 7.5 Hz,

IH. 17-H); 3,50-3,65 m (4H, Keial); 1,04 1 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (ČH, Me-Ketal)

b) 5',6'-dihydro-3, 3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)] 5-hydroxy-9H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán17-on

Podlá všeobecného predpisu 3) sa z 1,68 g zlúčeniny 42a),

2,35 g oxidu chrómového a 8 ml pyridínu v 70 ml dichlórmetánu získa 1,50 g zlúčeniny 42b).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,28 ppm m (1H, Bugel); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,60 m (4H. Keul); 1,00 s (3H, Me-Keul); 0.96 s (3H, Me-Keul); 0,761 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán5,17p-diol

Podľa všeobecného predpisu 2) sa z 1,35 g zlúčeniny 42b) a 19,5 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynného propánu získa 1,02 g zlúčeniny 42c).

[a]_D ²⁰ = -78,8 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,31 ppm m (1H, Bugel); 4,44 s (1H, OH); 3,45-3,62 m (4H. Ketal); 1.87 s (3H. Propin); 1.02 t (J=7.5 Hz. 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

d) 5',6'-dihydro-173-hydroxy-l7a-(1-propinyl)-9Hbenzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 0,99 g zlúčeniny 42c) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom po prečistení surového produktu sa získa 421 mg zlúčeniny 42d) .

Teplota topenia: 188 - 190 °C [ct]_D ²⁰ = 20,3 ’ (CHC1₃, C = 0,515).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,78 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m (1H, Bugel); 1,88 s (3H, Propin); 1,05 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 43

17p-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4',5', 9, lla-tetrahydro-6 Ήbenzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

a) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-4',5',9,llatetrahydro-6 'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5a-estrán5,17β-άίο1 g zlúčeniny 25 h) sa v trepacom zariadení rozpustí v zmesi ml tetrahydrofuránu a 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Potom sa pridá 400 mg oxidu platičitého a zariadenie sa trepe pod vodíkovou atmosférou po dobu 8 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez Celíte a vo vákuu sa zahustí. Po prečistení sa získa 1,61 g zlúčeniny 43a).

‘H-NMR (CDCI3): δ= 4,28 ppm s (1H, OH); 3,68 ddbr (J=14, 7.5 Hz, 1H, 17-H); 3,46-3,62 m (4H, Keial); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,95 s (3H, Me-Keial); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

b) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)] -5-hydroxy4¹,5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]-18ahomo-5a-estrán-17-on

Podľa všeobecného predpisu 3) sa z 1,4 g zlúčeniny 43a),

1,95 g oxidu chrómového a 6,7 ml pyridínu v 60 ml dichlórmetánu získa 1,26 g zlúčeniny 43b).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 4,30 ppm s (1H, OH); 3,45-3,63 m (4H. Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,84-t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH-,)' c ) 3,3-[ 2,2-dimetyl-l, 3-propándiyl-bis(oxy) ]-17ot-(1-propinyl) 4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]-18ahomo-5ct-estrán-5,17β-ύίο1

Podľa všeobecného predpisu 2) sa z 1,4 g zlúčeniny 43b) a 29 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne, ako i plynného propínu získa 761 mg zlúčeniny 43c).

[ct]_D ²⁰ = -5,1 ^c (CHC1₃, c = 0,505).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 4,34 ppm s (1H, OH); 3,45-3,62 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

d) 17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4¹,5',9,lla-tetrahydro-6'Hbenzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 700 mg zlúčeniny 43c) s 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 463 mg zlúčeniny 43d). [a]_D ²⁰ = -71,7 ⁰ (CHC1₃, c = 0,510).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,73 ppm sbr (1H. H-4); 1,88 s (3H, Propin); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, ISa-CHH

Príklad 44

5¹,6'-dihydro-17a-etinyl-178-hydroxy-9H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17-[(trimetylsilyl)oxy]-9H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5aestra-15-én-5-ol

Podľa všeobecného predpisu 4a) sa nechá reagovať 4,1 g zlúčeniny 42b) s 47 ml diizopropylamínu, 20 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 5,7 ml trimetylchlórsilánu v absolútnom tetrahydrofuráne. Získa sa takto ako surový produkt 5,0 g zlúčeniny 44a).

'H-NMR (CDC1₃): 5= 5.21 ppm m (IH, Bugel); 4,52 m (IH, H-16); 4,35 s (IH, OH); 3.45-3,64 m (4H. Keul); 0,95 s (6H, Me-Keul); 0,83 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,18 s (9H, Me-Si)

b) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

5-hydroxy-9H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5aestra-15-én-17-on

Podľa všeobecného predpisu 4b) sa nechá reagovať 4,99 g zlúčeniny 44a) s 2,5 g octanu paladnatého v acetonitrile, pričom sa po prečistení získa 3,15 g zlúčeniny 44b).

Ή-NMR (CDC1₃): S=7,55 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-I5); 5,99 dd (J=6, 3 Hz, 1K, H-16);

5,35 m (IH, Bugel); 4,42 s (IH, OH); 3.45-3,62 m (4H, Keul); 1,00 s (3H. Me-Keud);

1.00 s (3H. Me-Keul); 0,75 l (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17a-etinyl-9H-benzo [10,9,11]-18a-homo-5aestra-15-én-5,17β-άίο1

Podľa všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1,2 g zlúčeniny 44b) s 29 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia a s plynným etínom v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 1,2 g zlúčeniny 44c).

^lH-NMR (CDC1₃): 5= 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,65 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16);

5,32 m (1H, Bugel); 4,42 s (1H. OH); 3,45-3,65 m (4H. Ketal); 2,62 s (1H, Ethin); 0,98 s (3H. Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 5' , 6 ' -dihydro-17a-etinyl-173-hydroxy-9H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

Podľa všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1,1 g zlúčeniny 44c) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po prečistení surového produktu získa 432 mg zlúčeniny 44d) .

Teplota topenia: 203 - 204 °C [ct]_D ²⁰ = -89,9 ⁰ (CHC1₃, c = 0,500).

Ή-NMR (CDCI3): δ= 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,47 m (1H, Bugel); 2,65 s (1H, Elhin); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H. 18a-CH₅)

Príklad 45

5',6'-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-9H-benzo [10,9,11]-lSa-homoestra-4,15-dién-3-on a ) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

17α-(l-propinyl-9H-benzo[10,9,11]-18a-homo-5aestra-15-én-5,17β-ύΐο1

Podlá všeobecného predpisu 2) sa nechá reagovať 1,2 g zlúčeniny 44b) s 29 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia a s plynným propínom v absolútnom tetrahydrofuráne, pričom sa získa 1,3 g zlúčeniny 45a).

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,92 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,62 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-ló);

5,32 m (1H, Bugel); 4,46 s (1H, OH); 3,48-3,64 m (4H, Ketal); 1,88 s (3H, Propin); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J= 7.5 Hz, 3H. 18a-CH₃)

b) 5',6’-dihydro-173~hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 1,1 g zlúčeniny 45a) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne. Po čistení surového produktu pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli a nasledujúcej HPLC sa získa 155 mg zlúčeniny 45b). Teplota topenia: 210 - 217 C [a]_D ²⁰ = -117,6 ⁰ (CHC1₃, c = 0,500).

^JH-NMR (C.DC1₃): 5= 5,92 ppm dbr (J= 6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H. H-4); 5.70 dd (J=6. 3 Hz, 1H, H-16); 5,46 m (1H, Bugel); 1,91 s (3H. Propin); 0,84 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Príklad 46

3'',16β,9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]cyklopropa[16,17]-18a-homo-19-norpregna-4-én-3,20-dion

a) 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-18ahomoestra-4-én-3-on

Podlá všeobecného predpisu 1) sa nechá reagovať 7 g zlúčeniny 25h) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne. Po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získajú 4 g zlúčeniny 46a) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 172 - 175 ’C.

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, 1H, Biigel); 5,58 m (1H, Bugel); 3,75 ddbr (J=14, 7.5 Hz, 1H, 17-H); 1,08 t (J=7.5 Hz,'3H, 18a-CH₃)

b) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

6¹H-benzo[10,9,11]-18a-homoestra-15-én-17p-ol

3,98 g zlúčeniny 46a) sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 25c), pričom sa po prečistení získa 2,59 g zlúčeniny 46b) vo forme bielej penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = 7,4 ⁰ (CHC1₃, c = 0,500).

’H-NMR (CDCI3): δ= 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Biigel); 5,47 m (1H, Bugel); 5,32 m (1H, H-6); 3,68 m (1H, 17-H); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃);

1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal) c ) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

6'H-benzo[10,9,11]-18a-homoestra-15-én-17-on

100

Podlá všeobecného predpisu 3) sa z 2,57 g zlúčeniny 46b), 3,74 g oxidu chrómového a 13 ml pyridínu v 110 ml dichlórmetánu získa 2,55 g zlúčeniny 46c) vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 190 ’C ’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,62 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5.48 m (1H, Bugel); 5,35 m (1H. H-6); 3,42-3,62 m (4H, Ketal); 1,04 s (3H, Me-Keul); 0,92 s (3H, Me-Keul); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

-17-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonanfluórbutyl)sulfonyl]oxyΙό 'H-benzo[10,9,11]-l8a-homoestra-5,16-dién

2,54 g zlúčeniny 46c) sa rozpustí v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu a pridá sa roztok 3,11 g kálium-bis(trimetylsilyl)-amidu v 15 ml absolútneho 1,2-dimetoxyetánu a 1,45 ml perfluórbutánsulfonylfluoridu. Potom sa nechá reakčná zmes miešať po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti, načo sa podrobí vodnému spracovaniu (B, F). Získa sa takto po prečistení 1,73 g zlúčeniny 46d).

’H-NMR (CDC1₃): δ= 5,60 ppm m (2H, H-16 i Biigel); 5,50 m (1H, Bugel); 5,35 m (1H, H-6); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,02 s (3H, Me-Keul); 0,92 s (3H. Me-Keul); 0.S9 t (J=7.5 Hz. 3H. 18a-CH₃)

e) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]

6'H-benzo[10,9,ll]-l8a-homo-19-norpregna-5,16-dién-20-on

1,7 g zlúčeniny 46d) sa rozpustí v 32 ml absolútneho dimetylformamidu a zmieša sa s 1,25 ml

101 (1-etoxyvinyl)tributylcínu, 320 mg bezvodého chloridu lítneho, 27 mg octanu paladnatého a 65 mg trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 5 hodín na teplotu 60 ”C a potom po dobu 20 minút na teplotu 100 C. Po vodnom spracovaní (B, F) a prečistení sa získa 682 mg zlúčeniny 46e).

Teplota topenia: 165 - 168 C.

’H-NMR (CDC1₃): 5= 6,81 ppm dd (J=3, 2 Hz, IH, H-16); 5,68 m (IH, Bugel); 5,46 m (IH, Bugel); 5,36 m (IH, H-6); 3,40-3,63 m (4H, Kelal); 2,28 s (3H, Acetyl); 1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H, Me-Ketal); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

f) 3'',16β,9,1la-tetrahydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3propándiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19norpregna-5-én-20-on

K suspenzii 670 mg trimetylsulfoxoniumjodidu v 8,5 ml dimetylsulfoxidu s a pridá 78 mg 80 % suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 90 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá suspenzia 672 mg zlúčeniny 46e) v 2,8 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa reakčná zmes nechá miešať po dobu 10 hodín pri teplote miestnosti, načo sa podrobí vodnému spracovaniu (A, F). Po prečistení sa získa 168 mg zlúčeniny 46f).

’H-NMR (CDCI3): δ= 5,64 ppm dbr (J=10 Hz. IH. Bugel); 5,45 m (IH, Bugel); 5.33 m (IH. H-6); 3,40-3,61 m (4H, Ketal); 2,03 s (3H, Acetyl); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

g) 3'',16β,9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11Jcyklopropa[16,17]-18a-homo-19-norpregna-4-én-3, 20-dion

102

154 mg zlúčeniny 46f) sa rozpustí v 8 ml acetónu a zmieša sa s 0,18 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 5,5 hodín pri teplote miestnosti. Po vodnom spracovaní (B, F) sa surový produkt čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli a potom pomocou HPLC, pričom sa získa 36 mg zlúčeniny 46g).

‘H-NMR (CDC1₃): 5= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,68 dbr (J=10 Hz, 1H, Bugel); 5,56 m (1H, Bugel); 2,54 m (1H, H-l 1); 2,03 s (3H, Acetyl); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, ISa-CH-)

Claims

1. 19,11-premostené 4-estrény všeobecného vzorca I ,16 (D, v ktorom

R^6a a R^6b

W znamená kyslíkový atóm, hydroxyiminoskupinu >N-OH alebo dva vodíkové atómy,

R a R znamena vodíkový atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu alebo α-stojaci metylénový mostík, znamená vodíkový atóm alebo spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom 6 vytvorený trojčlenný kruh, pričom v týchto prípadoch znamená R⁷vodíkový atóm, alebo znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo priamy alebo rozvetvený nasýtený a v polohe a- alebo β- stojaci alkylový zvyšok s 1 až „ ŕk -7

4 uhlíkovými atómami, pričom R a R znamenajú vodíkový atóm alebo predstavujú dodatočnú väzbu, alebo a R⁷ znamenajú spoločne a- alebo β-stojaci metylénový

6a

6b

104

R' mostík, pričom potom R^^a znamená vodíkový atóm, znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený, a- alebo β-stojaci alkyiový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami alebo tioskupinu -SR^ÍU, pričom

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú vodíkový atóm, alebo a R¹⁵ a R¹⁶ znamená α-stojaci vodíkový atóm spoločne dodatočnú väzbu alebo metylénový mostík, alebo znamenajú vodíkový atóm a R^]β-stojacu alkylénovú skupinu s atómami, alebo tvorí spoločne s Ra a-stojaci metylénový mostík alebo znamenajú a- alebo β-stojaci

R^1?P/R

Ρ¹⁷β/Ή¹⁷α ,16 znamena a- alebo

1 až 4 uhlíkovými a Ρ¹⁷β znamená skupinu -C(=O)-R²², znamená vodíkový atóm, pričom spoločne dodatočnú väzbu, alebo a R znamenajú vodíkový atóm, alebo znamená α-stojaci vodíkový atóm a R¹¹spoločne dodatočnú väzbu, alebo tvoria znamená vodíkový atóm a R¹¹ a R¹¹dodatočnú väzbu, znamenajú skupiny -OR²¹/-(CH2)n-A, -OR²¹/-(CH2)_m-C=C-B,

-OR²¹/-(CH₂)p-CH=CH-(CH₂)_k-D,

-or²¹/-hc=c=ceg,

-or²¹/-cf₃,

-C(=O)-R²²/-OR²³, -C(=O)-R²²/-(C₁~C₄)-alkyl alebo -C(=O)-R²²/-F, alebo znamenajú skupiny znamenaj u znamenajú spoločne

105 v ktorých znamená

1 alebo 2 a ^^0H kyslík alebo skupinu pričom o i 9 Ί

R a R znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R znamena alkylovú skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atómami,

A znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, alebo skupinu

-COOR²⁴ alebo -OR²⁵, pričom

R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a

R znamena vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 az 4 uhlíkovými atómami alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú alebo alkanoyloxyalkylovú skupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými

106 atómami v alkylovej, alkoxylovej alebo alkanoylovej časti,

E a G znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až

3 uhlíkovými atómami, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, m znamená 0, 1 alebo 2, p znamená 0 alebo 1, k znamená 0, 1, 2 alebo 3 a η o

R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu.

2. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom znamená W kyslíkový atóm alebo dva vodíkové atómy.

3. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R^6a a R⁶^³ znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom 6 vytvorený trojčlenný kruh.

4. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného (Sa vzorca I, v ktorom R znamená atóm chlóru alebo brómu alebo priamy, nasýtený, a- alebo β-stojaci aikyiový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

5. 19,ll-premostené 4-estrény podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R^{7 8}^³ a R⁷ znamenajú spoločne a- alebo β-stojaci metylénový mostík alebo dodatočnú dvojitú väzbu.

6. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená priamy alebo rozvetvený a- alebo β-stojaci aikyiový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami.

7. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú vodíkový atóm.

107

8. 19,ll-premostené 4-estrény podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹⁴ znamená α-stojaci vodíkový atóm a R¹⁵a R¹⁶ znamenajú spoločne dodatočnú väzbu alebo β-stojaci metylénový mostík.

9. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

R-^P/R^a znamenajú skupiny

-oh/ch₃,

-OC(O)CH₃/-CH₃,

-OH/-OCH,

-OC(O)CH₃/-CsCH, —oh/—c=c—ch₃, —oc(o)ch₃/—c=c—ch₃,

-C(O)CH₃/-OC(O)CH₃ alebo

10. 19,ll-premostené 4-estrény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorými sú

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-norpregna4-en-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-norpregna4,6-dién-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-mety1-6'H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4,6-dién-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6a-metyl-6'H-benzo[10,9,ll]-19108 norpregna-4,6-én-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-ó-chlór-ΐβ,2β,9,lla-tetrahydro-3'H-cyklopropal [1,2]-[6¹¹H]benzo[10,9,11]-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]19-norpregna-4-én-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-6-mety1-4', 5 ',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10.9.11] -19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-6-chlór-ip,2β,4'',5'',9,lla-hexahydro-3'Hcyklopropal[1,2]-[6' Ή]benzo[10,9,11]-19-norpregna-4,6-dién3,20-dion,

17-(acetyloxy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4-én-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-5',6'-dihydro-6-metyl-9H-benzo[10,9,ll]-19norpregna-4-én-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6'H-benzo[10,9,11] -18a-homo-19-norpregna-4-én-3,20-dion,

17-(acetyloxy)-9,lla-dihydro-6-metyl-6¹H-benzo[10,9,11]18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion,

9,lla-dihydro-17-metyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-norpregna4-én-3,20-dion,

3',9,11a,Ιόβ-tetrahydrocyklopropal-[16,17][6H]-benzo [10.9.11] -19-norpregna-4-én-3,20-dion,

9,lla-dihydro-17-metyl-6¹H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-norpregna 4-én-3,20-dion,

3',9,11a,16p-tetrahydrocyklopropal-[16,17][6H]-benzo109 [10.9.11] -18a-homo-19-norpregna-4-én-3,20-dion,

9,lla-dihydro-173-hydroxy-17a-metyl-6 ' H-benzo [ 10,9,11] estra 4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]estra 4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl) -6 'H-benzo [10.9.11] estra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1,3-pentadiinyl)-6'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on, (Z)-9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6 Ήbenzo[10,9,11]estra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6'Hbenzo[10,9,11]estra-4-én-3-on,

17a-etinyl-178-hydroxy-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on,

173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4¹,5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11]estra-4-én-3-on,

5',6'-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-9H-benzo[10,9,11] estra-4-én-3-on,

5 ' , 6 '-dihydro-17p-hydroxy-17a-(-propyl)-9H-benzo[10,9,11] estra-4-én-3-on,

110

9,lla-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4-én-3-on,

17a- (l-butinyl-9 , lla-dihydro-]^-hydroxy-6 ' H-benzo [10.9.11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-(1,2-propadienyl)-17β-hydroxy-6'H-benzo [10.9.11] -18a-homoestra-4-én-3-on,

17a-etinyl-17β-hydroxy-4',5',lla-tetrahydro-6'H-benzo [10.9.11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

17β-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4',5',lla-tetrahydro-6'H-benzo [10.9.11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

5' ,6'-dihydro-17a-etinyl-17 β-hydroxy-9H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

5 ' ,6'-dihydro-17β-hydroxy-17a-(propinyl)-9H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4-én-3-on,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10.9.11] estra-4,15-dién-3-on,

9,lla-dihydro-17β-hydroxy-17a“(1-propinyl)-6'H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-on,

17a-etinyl-17β-hydroxy-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11]estra-4,15-dién-3-on,

5' ,6'-dihydro-17a-etiny1-17 β-hydroxy-9H-benzo[10,9,11] estra-4,15-dién-3-on,

5',6'-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-9H-benzo[10,9,11] estra-4,15-dién-3-on,

111

9,lla-dihydro-17a-etinyl-173-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]

18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

17a-etinyl-17p-hydroxy-4',5',9,lla-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11]-18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

5¹,6'-dihydro-17a-etinyl-17p-hydroxy-9H-benzo[10,9,11]

-18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

5',6'-dihydro-173~hydroxy-17a-(1-propinyl)-9H-benzo[10,9,11] -18a-homoestra-4,15-dién-3-on,

4'',5'',9,lla-tetrahydrospiro-[6¹H-benzo[10,9,11]estra-4-én-17p,2'¹(3¹' H)-furán]-3-on,

3 ' ' , 4 ' ' , 9 ,lla-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[10,9,11]estra-4-én-17p, 2'¹(5'Ή)-furán]-3,5''-dion,

3'''',4' ''',6a, 7a,9,11a,15a,16a-octahydrospiro-[3¹ H,3' ' Hdicyklopropal[6,7:15,16]-[6H]benzo[10,9,11]-estra-4-én17β, 2''''(5'''Ή)-furán]-3,5''''-dion,

3'''',4'''',9,11a,15a,16a-hexahydrospiro-[cyklopropán-1,6'-[3H] cyklopropán[15,16]-[6H]benzo[10,9,11]-estra-4-én17β, 2''''(5'''')-furán]-3',5''''-dion,

3'''',4'''',9,11a,15a,16a-hexahydrospiro-[cyklopropán-1,6'-[3H] cyklopropán[15,16]-[6H]benzo[10,9,11]-estra-1,4-dién17β, 2''''(5'''')-furán]-3',5''''-dion,

3' ' ' ' ,4' ' ' ',4' ' ' ',5' ' ' ',6α,7a,9,11a,15a,16a-decahydrospiro[3'H,3''H-dicyklopropa-[6,7:15,16]-[6H]-[10,9,ll]-estra-4-én17β, 2''''(5''''H)-furán]-3',5''''-dion,

112

3'¹,4'',9,11α,-tetrahydrospiro-[6'-benzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-én-17P, 2''(5'')-furán]-3',5''-dion,

3' ' ' ',4' ¹ ' ¹ ,6α,7a,9,11a,15a,16a-octahydrospiro-[3 Ή,3' Ήdicyklopropa-[6,7:15,16]-[6H]-benzo[10,9,11]-18a-homoestra 4-έη-17β , 2'' ''(5'' 'Ή) - f urán ] - 3 ' , 5 ' ' ' ' -dion ,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]estra-4-én-17p-ol,

17a-etinyl-4',5',9,11α,-tetrahydro-6Ή-benzo[10,9,11] estra-4-én-17p-ol,

5',6'-dihydro-17a-etinyl-9H-benzo[10,9,11]estra-4-én-17p-ol,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6¹H-benzo[10,9,11]estra-4,15dién-17p--ol,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11]18a-homoestra

4-έη-17β-ο1,

9,lla-dihydro-17a-etinyl-6'H-benzo[10,9,11] 18a-homoestra

4,15-dién-17p-ol.

11. Spôsob výroby 19,11-premostených 4-estrénov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

113 v ktorom

X znamená syn- alebo anti- atóm chlóru alebo brómu,

R¹⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

Q znamená β-stojacu hydroxyskupinu a S a-stojaci vodíkový atóm, alebo

Q a S spoločne znamenajú kyslíkový atóm ketoskupiny alebo okrem toho

Q a S znamená vo vzorci I uvedenú kombináciu substituentov

R β/R a, zahrňujúcu spirozlúčeniny, pričom tu prítomné hydroxyskupiny a/alebo ketoskupiny sú prípadne chránené,

a) vykoná radikálovú cyklizáciu na zlúčeninu všeobecného vzorca III v ktorom majú K, R¹⁸, Q a S vyššie uvedený význam,

c) keď R¹·¹·, rH a R^⁹ majú byt konečne vodíkovými atómami, tak sa 19, Ιΐβ-eténový mostík hydrogenuje alebo

d) ked R¹⁹ má byt konečne vodíkový atóm a R¹¹a R¹¹' majú konečne znamenat dodatočnú dvojitú väzbu, tak sa dvojitá väzba

114 v 19 , Ιΐβ-eténovom mostíku v polohe 11 (exostojaca) izomerizuje,

f) sa podlá potreby v polohe 14,15 izomerizuje, alebo

g) sa prevedie metylenáciou na zodpovedajúcu 15β, 16β-metylénovú zlúčeninu, ako i

h) keď Q a S spoločne znamenajú kyslíkový atóm ketoskupiny, tak sa vytvorí nukleofilnou adíciou substituentu R¹⁷a alebo x 17 reaktívneho rekurzora R a a pripadne eterifikaciou alebo esterifikáciou 17β-hydroxyΞkupiny s reagenciou, poskytujúcou 9 1 zodpovedajúci zvyšok R alebo sa vytvorí

17α-hydroxy-17β-alkanoylsubΞtitučný vzor a 17a-hydroxyskupina sa prípadne éterifikuje alebo esterifikuje s reagenciou, poskytujúcou zodpovedajúci zvyšok R²^,

i) prípadne čiastočnou alebo úplnou hydrogenáciou nenasýteného C^-y-bočného reťazca a

j) pokial je to žiaduce oxidáciou zodpovedajúcej 17-(3hydroxypropylovej), prípadne 17-(4-hydroxybutylovej) zlúčeniny pre tvorbu 17-spirolaktónu, alebo

k) ak je to žiaduce reakciou uzatvorenia kruhu zodpovedajúcej (Z)-17a-(3-hydroxyprop-l-enyl)-17β-hydroxyzlúčeniny, prípadne (Z)-17a-(4-hydroxybut-l-enyl)-17β-hydroxyzlúčeniny alebo zodpovedajúcej v bočnom reťazci nasýtenej zlúčeniny na tvorbu spiroéteru a

l) spracovaním kyselinou v rozpúšťadle, miešatelnom s vodou sa prevedie na delta⁴-3-keto-systém, pričom sa ďalšie prítomné ochranné skupiny tiež odštiepia, a tým sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I a táto zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne

m) zavedením 1,2 a/alebo 6-7-dvojitej väzby a prípadne metylenáciou jednej alebo obidvoch dvojitých väzieb,

n) zavedením lineárneho alebo rozvetveného a- alebo β-stojaceho alkylového zvyšku alebo tioskupiny -SR²⁰ v polohe 7,

o) epoxidáciou 6,7-dvojitej väzby a otvorením epoxidu halogénvodíkom (hal - F, Cl, Br, J) a elimináciou vytvorenej 7a-hyd.roxyskupiny,

115 odštiepením vody na väzby 6-metylénovej 6-alkylovej skupiny

I, v ktorom majú konečne

R¹¹ a R¹⁹

R¹⁷a, R¹⁷3, R¹⁸

R^^b a R⁷ znamená vodíkový

p) 6a-hydroxymetyláciou a nasledujúcim

6-metylénovú zlúčeninu,

q) izomerizáciou exo-stojacej dvojitej skupiny alebo priamym zavedením (6-alkyl-4,6-dién-3-on),

r) hydrogenáciou 6-metylénovej skupiny, premenia na zlúčeninu všeobecného vzorca R¹, R², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ požadovaný význam a R^8a znamená α-metylovú skupinu a atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu, alebo

s) keď R^6a má byť konečne lineárny alebo rozvetvený a- alebo β-stojaci alkylový zvyšok s až 4 uhlíkovými atómami, sa ketalizáciou za súčasnej izomerácie 4(5)-dvojitej väzby po 5(6)-epoxidácii 5(6)-dvojitej väzby a nukleofilnom otvorení 5,6a-epoxidu s chránenou 3-ketoskupinou pomocou lineárneho alebo rozvetveného alkylmagnéziumhalogenidu alebo alkyllítnej zlúčeniny s až 4 uhlíkovými atómami v alkylovom zvyšku a odštiepení ochrannej skupiny 3-ketoskupiny vo vytvorenej 5α-1^άΓθχγ-6β-θ^γ1ζ1ύόΘηίηΘ za mierne kyslých podmienok na zodpovedajúcu 3-keto-5a-hydroxy-63-alkyl-zlúčeninu a bázickej eliminácie 5a-hydroxyskupiny prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca skupinou alebo odštiepením drastických podmienok na zodpovedajúcu 3-keto-4-én-zlúčeninu všeobecného vzorca I s α-stojacou 6-alkylovou skupinou a

t) prípadne sa prv získané 3-ketozlúčeniny pomocou hydroxylamínhydrochloridu za prítomnosti terciárnych amínov pri teplote v rozmedzí. -20 °C až 40 C premenia na

3-hydroxyiminozlúčeninu (W = =N~OH; ~ znamená syn- alebo anti-stojaci OH), alebo

u) sa premení na 3-tioketal, výhodne

3—(1',3'-etylénditio)-ketal, a tento sa reduktívne štiepi na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom znamená W dva vodíkové atómy.

3-keto-4-én

6-alkylovou

I s β-stojacou 3-ketoskupiny za

116

12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden 19,11-premostený 4-estrén všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ako i ich farmaceutický prijatelné nosiče.

13. Použitie 19,11-premostených 4-estrénov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv.

14. Medziprodukt na výrobu 19,ll-premostených 4-estrénov podlá nároku 1 všeobecného vzorca III' ₄ v ktorom « K znamená ochrannú skupinu ketoskupiny alebo chránenú hydroxyskupinu a vodíkový atóm,

R¹¹'a R¹⁹ znamenajú spoločne dodatočnú väzbu a R¹¹ znamená α-stojaci vodíkový atóm, alebo

R¹⁹ znamená vodíkový atóm a R^¹ a R^{4 11} znamenajú spoločne dodatočnú väzbu, alebo

R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ znamenajú vodíkový atóm,

R¹⁴, R¹⁵ a R-¹-⁶ majú významy uvedené u všeobecného vzorca I,

R¹⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylénovií skupinu a

Q znamená β-stojacu hydroxylovú skupinu a

117

S znamená α-stojaci vodíkový atóm, alebo

Q a S znamenajú kyslíkový atóm ketoskupiny, alebo okrem toho

Q a S znamenajú kombináciu substituentov R¹⁷3/R¹⁷a, zahrňujúcu spirozlúčeniny, uvedenú u všeobecného vzorca I, pričom tu prítomné hydroxyskupiny a/alebo ketoskupiny sú prípadne chránené.