SK4702003A3 - Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell - Google Patents
Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell Download PDFInfo
- Publication number
- SK4702003A3 SK4702003A3 SK470-2003A SK4702003A SK4702003A3 SK 4702003 A3 SK4702003 A3 SK 4702003A3 SK 4702003 A SK4702003 A SK 4702003A SK 4702003 A3 SK4702003 A3 SK 4702003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- antiprogestin
- cell
- tumor
- apoptosis
- breast cancer
- Prior art date
Links
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 title claims abstract description 126
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 title claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000018199 S phase Effects 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000011712 cell development Effects 0.000 claims description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 19
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 12
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 11
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000009577 estrogen deprivation therapy Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011770 Fox Chase SCID mouse Methods 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia antiprogestínov na vyvolanie apoptózy bunky. Predkladaný vynález sa týka najmä použitia antiprogestínu 11β-(4-acétylfenyl)-17p~hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4, 9-dien-3-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu na vyvolanie apoptózy bunky. Predkladaný vynález ďalej poskytuje použitie antiprogestínov na prípravu liečiva na ošetrovanie určitého typu karcinómu, ako je karcinóm prsníka, pri ktorom je indikátorom vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu.
Doterajší stav techniky
Antiprogestíny predstavujú relatívne novú a perspektívnu triedu terapeutických činidiel, ktoré by mohli mať významný vplyv na ošetrovanie hormonálne závislých nádorov a iných ochorení. Hoci boli antiprogestíny pôvodne vytvorené s ohľadom na lekárske nechirurgické ukončenie tehotenstva, nadobudli určité antiprogestíny značný význam, napr. pri endokrinnej terapii tých karcinómov prsníka, ktoré sa vyznačujú receptormi pre progesterón (T. Maudelonde a kol. v J. G. M. Klijn a kol., Hormonal Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, Raven Press, New York, 1987, str. 55 až 59).
Táto nová stratégia endokrinnej terapie je založená na protinádorovom účinku antiprogestínov . v prípade bunkových línií karcinómu prsníka pozitívnych na progesterónové receptory in vitro a niektorých hormonálne závislých nádorov prsníka u myší a u potkanov in vivo. Skúmal sa už najmä protinádorový mechanizmus antiprogestínov onapristónu a mifepristónu (RU 486), a to pomocou modelu hormonálne závislého MXT nádoru prsníka u myší, ako aj modeloch DMBA a NMU indukovaného nádoru prsníka u potkanov (M. R. Schneider a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25 (4), 691-701 (1989); H. Michna a kol., Breast Cancer Research and Treatment, 14, 275-288 (1989); H. Michna, J. Steroid. Biochem., 34 (1 až 6), 447-453 (1989)). Kvôli nízkej aktivite a nežiaducim vedľajším účinkom spojeným napr. s mifepristóncm však táto zlúčenina nemohla byť doporučená ako jediné činidlo pri ošetrovaní karcinómu prsníka (D. Perrault a kol., J. Clin. Oncol., 14 (10), 2709-2712 (1996)). Ďalej sa mifepristón vyznačuje silnými antiglukokortikoidnými vedľajšími účinkami (pozri L. M. Kettel a kol., Fertil. Steril. 56 (3), 402-407 (1991); X. Bertagna, Psychoneuroendocrinology 22, Suppl. 1, 51-55 (1997) ) .
Stanovenie percenta nádorových buniek v príslušných fázach bunkového cyklu sa môže uskutočňovať pomocou DNA prietokovej cytometrie s vysokou rozlišovacou schopnosťou (pozri G. M. Clark a kol., N. Engl. J. Med., 320 (3), 627-633 (1989); L. G. Dressler a kol., Cancer, 61 (3), 420-427 (1988) a tu uvedená literatúra). Teraz sa ukázalo, že štádium bunkového cyklu nádorových buniek, a konkrétne počet nádorových buniek v určitých štádiách cyklu, môže byť dôležitým klinickým prediktorom progresie ochorenia a úspechu liečby. Z tohto hľadiska je obzvlášť dôležitý počet buniek v S fáze bunkového cyklu.
EP 0 495 825 BI opisuje použitie antiprogestínov (kcmpetitívnych progesterónových antagonistov) na prípravu liečiv na liečenie karcinómov prsníka so zvýšeným obsahom nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu, ktorý sa považuje za vysoko rizikový faktor. Toto je založené na zisrení, že sú antiprogestiny schopné blokovať progresiu nádorových buniek v GoGi fáze bunkového cyklu, čo vedie k podstatnému zníženiu nádorových buniek v S fáze. Tento účinok sa však nepozoroval v prípade štandardnej terapie karcinómu prsníka tamoxifénom, estrogénovej terapie či ovariektómie. Antiprogestínmi testovanými v rámci EP 0 495 825
Bl sú 11β-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy-173-(3-hydroxypropyl )-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-ón a 11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-4,9(10)-estradien-3-ón.
17a-Fluóralkylsteroidy so silnou antiprogestínovou aktivitou, ako aj spôsoby ich prípravy, sa opisujú vo WO 98/34947. WO 98/34947 neopisuje ani neskúma úlohu, ktorú by tu opisované 17a-fluóralkylsteroidy mohli zohrávať pri bunkovej apoptóze alebo zastavení bunkového cyklu.
Potenciálnou hodnotou činidiel, ktoré vyvolávajú apoptózu buniek, napr. v prípade nádorových buniek, blokovaním progresie v GoGi fáze, je dané, že je žiaduce nájsť ďalšie činidlá, napr. antiprogestíny, vyznačujúce sa týmto špecifickým mechanizmom účinku. Tieto činidlá by našli potenciálne využitie pri liečení a prevencii určitých typov karcinómov, ako je karcinóm prsníka, v prípade ktorých je známkou vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu.
Podstata vynálezu
Preto je úlohou predkladaného vynálezu ďalej preskúmať spôsob účinku antiprogestínov pri inhibícii hormonálne závislých ochorení, ako je karcinóm prsníka, a poskytnúť spôsob cieleného vyvolania apoptózy buniek.
Prekvapivo sa zistilo, že antiprogestín 11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dien-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát alebo analóg, sa môžu použiť na vyvolanie apoptózy buniek.
Predkladaný vynález je založený na neočakávanom zistení, že antiprogestín 11β-(4-acetylfenyl)-i7β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentaf luóretyl ) estra-4 , 9-dien-3-ón (ďalej označovaný ako „antiprogestín I) vyvoláva apoptózu a bunkovú smrť v prípade nádorových buniek štandardných nádorových modelov karcinómu prsníka.
Zistilo sa, že antiprogestín I je schopný vyvolať apoptózu buniek prostredníctvom iniciácie terminálnej diferenciácie.
Preto predkladaný vynález poskytuje použitie antiprogestínu I alebo jeho farmaceuticky prijateľného derivátu alebo analógu na prípravu liečiva na vyvolanie apoptózy bunky. Výhodne je vyvolanie apoptózy spôsobené iniciáciou terminálnej diferenciácie. Bunkou je výhodne cicavčia bunka, výhodnejšie ľudská bunka, a najvýhodnejšie nádorová bunka, pričom nádorom je výhodne karcinóm prsníka.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je použitie antiprogestínu I alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu na prípravu liečiva na liečenie tých typov rakoviny, pri ktorých je známkou vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je použitie antiprogestínu I alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu na vyvolanie apoptózy bunky in vitro. Bunkou je výhodne cicavčia bunka, výhodnejšie ľudská bunka, a najvýhodnejšie nádorová bunka, pričom nádorom je výhodne karcinóm prsníka.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je spôsob vyvolania apoptózy bunky podávaním účinného množstva antiprogestínu I tejto bunke. Tento spôsob sa môže použiť in vitro alebo in vivo. Bunkou je výhodne cicavčia bunka, výhodnejšie ľudská bunka, a najvýhodnejšie nádorová bunka, pričom nádorom je výhodne karcinóm prsníka.
Vďaka schopnosti vyvolať bunkovú apoptózu sa môže antiprogestín I alebo jeho farmaceuticky prijateľný derivát alebo analóg použiť pri ošerrovaní určitých typov karcinómov, ako je karcinóm prsníka, pri ktorých je známkou vysokého rizika 'zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu. K ďalším typom rakoviny či hormonálne závislých ochorení, ktoré sa môžu vďaka jeho schopnosti vyvolať bunkovú apoptózu ovplyvňovať a ošetrovať antiprogestínom I, môžu patriť napr. karcinóm prsníka, karcinóm vaječníkov, endometriálny karcinóm, myelóm, anovulačná infertilita, menignóm, t. j. ochorenia, ktoré v podstate vznikajú alebo sú ovplyvnené prítomnosťou hormonálnych receptorov alebo/a hormonálne závislých metabolických ciest.
Prehľad obrázkov na výkresoch
SEM smerodajná odchýlka
Obr. 1 ukazuje inhibičný účinok na rast nádoru ako výsledok vyvolania apoptózy antiprogestínom I v rámci štúdie dávkovej odozvy na karcinóme prsníka vyvolanom DMBA u potkana v porovnaní s kontrolou, antiprogestínom onapristónom ako aj ovariektómiou. Štúdia sa uskutočnila s dennými dávkami antiprogestínu I vo výške 0,5, 2,0, 5,0 a 10,0 mg/kg s. c.
Obr. 2 ukazuje inhibičný účinok na rast nádoru ako výsledok vyvolania apoptózy antiprogestínom I na karcinóme prsníka vyvolanom NMU u potkana v porovnaní s kontrolou a ovariektómiou. Štúdia sa uskutočnila s dennými dávkami antiprogestínu I vo výške 0,5 a 1,0 mg/kg s. c.
Obr. 3 ukazuje inhibičný účinok na rast nádoru ako výsledok vyvolania apoptózy antiprogestínom 1 v dávke 10 mg/kg s. c. na xenotransplantovaných„ ľudských T47D nádoroch u SCID myší v porovnaní s kontrolou a ovariektómiou.
Obr. 4 ukazuje inhibičný účinok na rast nádoru ako výsledok vyvolania apoptózy antiprogestínom I v dávke 10 mg/kg s. c. na modeli MCF-7 ľudského karcinómu prsníka u SCID myší v porovnaní s kontrolou a ovariektómiou.
Obr. 5A až 5F ukazujú histologické údaje vzťahujúce sa na vyvolanie apoptózy na modeli rakoviny prsníka vyvolanej s NMU u potkana (pozri príklad 5). Obr. 5A najmä ukazuje, že nádory β
ošetrené antiprogestinom I sa vyznačujú duktálnymi a acinóznymi formáciami zvyčajne vyplnenými sekrečným materiálom, v porovnaní s kontrolou (obr. 5B). Obr. 5C ukazuje neošetrené tkanivo karcinómu prsníka vyvolaného NMU s vysokou PCNA (proliferačný bunkový nukleárny antigén) imunoreaktivitou v porovnaní s tkanivom karcinómu prsníka vyvolaného NMU ošetreného antiprogestínom I (obr. 5D) , ktoré sa vyznačuje nízkou PCNA imunoreaktivitou. Obr. 5E ukazuje príznaky apoptózy v prípade antiprogestínom I ošetreného tkaniva karcinómu prsníka vyvolaného NMU v porovnaní s kontrolou (obr. 5F) .
Obr. 6 ukazuje inhibičný účinok antiprogestínu I v prípade bunkovej línie T47D karcinómu prsníka (stimulovanej estradiolom) s efektívnou prahovou koncentráciou vo výške 10~9 až 10’3 mol/1 v porovnaní s antiprogestínom onapristónom a čistým antiestrogénom Ιΐβ-fluór-7a-{5 - [N-metyl-N-3-(4,4,5, 5, 5-pentafluórpentyitio)propylamino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolom (WO 98/07740) .
Detailný opis vynálezu
Antiprogestín I, t. j. lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17 a-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4 , 9-dien-3-ón, predstavuj e nasledovný vzorec I
Antiprogestin I alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát alebo analóg je cenným farmaceutickým činidlom vyznačujúcim sa silnou antiprogestínovou aktivitou. Antiprogestin I sa môže v súlade s predkladaným vynálezom použiť na vyvolanie apoptózy buniek.
Termín „antiprogestin má v rámci predkladaného vynálezu v prvom rade zahŕňať všetky zlúčeniny schopné kompetitívne inhibovať prcgesterónové receptory. Mal by však zahŕňať aj zlúčeniny schopné inhibovať biosyntézu progestínov.
K farmaceutickým derivátom alebo analógom antiprogestínu I môže v rámci predkladaného vynálezu patriť napr. ľubovoľná zlúčenina opísaná vo WO 98/34947.
Štúdie uskutočnené v rámci predkladaného vynálezu ukazujú silné nádor inhibujúce vlastnosti antiprogestínu I v rôznych modeloch hormonálne závislých nádorov (pozri príklady 1 až 6) . Ďalej ukazujú, že nádor inhibujúca účinnosť antiprogestínu I ako výsledok vyvolania apoptózy je silnejšia než v prípade bežných protinádorových činidiel, ako je antiestrogén tamoxifén. Ošetrovanie karcinómu prsníka pomocou antiprogestínu I ,podia predkladaného vynálezu je dokonca lepšie než ovariektómia.
Použitie antiprogestínu I v prípade rôznych nádorových modelov, ako sa opisuje v príkladoch uskutočnenia vynálezu, ukazuje akumuláciu nádorových buniek v G0Gi fáze bunkového cyklu spoločne s významným a biologicky relevantným znížením počtu buniek v S a G2M fáze bunkového cyklu. Tieto výsledky ukazujú na vyvolanie diferenciácie. Diferenciačné špecifické zastavenie v Gi fáze sa už navrhlo pre iné systémy kmeňových buniek (pozri J. J. Wille Jr., Cancer Res., 42 (12)'“, 5139-5146 (1982); R. E. Scott, J. Celí Biol., 94 (2), 400-405 (1982)).
Na základe experimentálnych výsledkov získaných v prípade rôznych nádorových modelov sa zdá, že ošetrovanie antiprogestínom I spúšťa diferenciáciu mitoticky aktívnych polygonálnych nádorových buniek smerom k glandulárnym štruktúram a acinusom s masívnou sekvestráciou sekrečných produktov, ako aj k vretenovitým nekrobiotickým populáciám (pozri príklad 5 a najmä obr. 5A a 5B) . zatial čo sa veľkosť nádoru, mitotický index a stupeň ma8 lignity výrazne znižuje a objemová frakcia glandulárnych štruktúr v nádoroch, ako aj príznaky apoptózy, sa v porovnaní s kontrolami trojnásobne zvyšujú (pozri príklad 5, obr. 5E a 5F) .
Bez obmedzenia na lubovolnú teóriu tieto výsledky naznačujú, že hlavným mechanizmom protinádorového pôsobenia antiprogestínu I je v prípade testovaných modelov priamy antiproliferatívny účinok sprostredkovaný progesterónovými receptormi na úrovni nádorových buniek prostredníctvom vyvolania terminálnej diferenciácie spojenej s terminálnou bunkovou smrťou. Zdá sa, že týmto spôsobom je antiprogestín I schopný odstrániť vnútorný blok terminálnej diferenciácie vlastný malígnym nádorovým bunkám v prípade nádorov pozitívnych na progesterónové receptory. Zdá sa, že tento antiproliferatívny účinok antiprogestínu I nesúvisí s antihormonálnou (antiprogestínovou) aktivitou antiprogestínu I.
Činidlá, ako antiprogestín I, ktoré vyvolávajú apoptózu buniek, napr. v prípade nádorových buniek, blokovaním progresie v G0Gi fáze, sa môžu potenciálne použiť pri ošetrovaní a prevencii mnohých stavov. Tieto činidlá, vrátane antiprogestínu I, sa môžu použiť pri ošetrovaní karcinómov, pri ktorých je známkou vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu, ako je karcinóm prsníka.
Preto je jedným z predmetov predkladaného vynálezu použitie antiprogestínu I alebo jeho farmaceuticky prijateľného derivátu alebo analógu na prípravu liečiva na vyvolanie apoptózy bunky. Podľa výhodného uskutočnenia sa použitie antiprogestínu I alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu týka liečiva na vyvolanie apoptózy nádorovej bunky, výhodne bunky nádoru prsníka, v prípade človeka. Takéto liečivo môže byť prospešné pri ošetrovaní hormonálne závislých ochorení, ako je karcinóm prsníka, pri ktorých je známkou vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu.
Príprava liečiv sa môže uskutočňovať v súlade so spôsobmi známymi v odbore. Môžu sa použiť bežne známe a používané pomocné látky, ako aj ďalšie vhodné nosiče alebo riedidlá. Vhodnými nosičmi a pomocnými látkami môžu byť nosiče a pomocné látky doporučované pre farmáciu, kozmetiku a príbuzné odbory v Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, zv. 4, str. 1 až 39, 1953; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, 918 (1963); H. von Czetsch-Lindenwald, „Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzen.de Gebiete; Pharm. Ind. 2, 72 (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikón der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971.
Antiprogestíny vhodné na účely predkladaného vynálezu, výhodne antiprogestín I alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát alebo analóg, sa môžu do farmaceutických kompozícií zabudovať v súlade so známymi spôsobmi prípravy galeník na orálnu alebo parenterálnu, napr. intraperitoneálnu, intramuskulárnu, subkutánnu alebo perkutánnu, aplikáciu. Môžu sa aj implantovať do tkaniva. Implantáty môžu ako inertné materiály obsahovať napr. biologicky odbúratelné polyméry alebo syntetické silikóny·, ako je napr. silikónová guma.
Môžu sa podávať v podobe tabliet, piluliek, dražé, gélových kapsulí, granúl, čapíkov, implantátov, injikovateiných sterilných vodných alebo olejových roztokov, suspenzií alebo emulzií, mastí, krémov, gélov alebo intravaginálnych (napr. vaginálnych krúžkov) alebo intrauterinných systémov (napr. diafragma (pesar), slučky).
Pri príprave liečiva na orálne podávanie sa môžu antiprogestíny vhodné na účely predkladaného vynálezu, ako sú už definované, zmiešať s bežne známymi a používanými pomocnými látkami a nosičmi, ako sú napr. arabská guma, mastenec, škrob, cukry, ako sú napr. manitóza, metylcelulóza, laktóza, želatína, povrchovo aktívne činidlá, stearát horečnatý, vodné a nevodné pomocné látky, deriváty parafínu, zosieťovacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, lubrikanty, konzervačné činidlá a aromatické činidlá (napr. éterické oleje). Antiprogestín môže byť vo farmaceutickej kompozícii dispergovaný v mikročasticovej, napr. nanočasticovej, forme.
Na ďalšie zvýšenie biologickej dostupnosti účinného činidla sa môžu antiprogestíny vhodné na účely predkladaného vynálezu, ako sú už definované, upraviť aj do podoby cyklodextrín-klatrátov reakciou s α-, β- aleboγ-cyklodextrínmi alebo ich derivátmi spôsobom opísaným v PCT/EP95/02656.
Na parenterálne podávanie sa môžu antiprogestíny vhodné na účely predkladaného vynálezu, ako sú už definované, rozpustiť alebo suspendovať vo fyziologicky prijateľnom riedidle, ako sú napr. oleje, so solubilizačnými činidlami, povrchovo aktívnymi činidlami, dispergačnými činidlami alebo emulgačnými činidlami alebo bez nich. Ako oleje sa môžu použiť, bez obmedzenia, olivový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej, sójový olej, ricínový olej a sezamový olej.
Podávané množstvo, t. j. „farmaceutický účinné množstvo, sa pohybuje v rámci širokého rozsahu a závisí od ošetrovaného stavu a spôsobu podávania. Môže zahŕňať ľubovoľné množstvo účinné pri zamýšľanom ošetrovaní. Stanovenie farmaceutický účinného množstva je v schopnostiach odborníka v odbore.
Jedna jednotková dávka môže predstavovať približne 0,1 až 100 mg účinného(ých) činidla(diel). Na podávanie človeku predstavuje denná dávka účinného (ých) činidla (diel) približne' 0,1 až 400 mg, výhodne 10 až 100 mg, najvýhodnejšie 50 mg.
Liečivá sa môžu podávať aj prostredníctvom depotnej injekcie, implantačného prípravku, prípadne s ustáleným uvoľňovaním účinného(ých) činidla(diel).
Výhodným spôsobom podávania je orálne podávanie. Antiprogestíny na použitie podlá vynálezu, a najmä antiprogestin I, sú obzvlášť vhodné na orálne podávanie.
Podlá všetkých uskutočnení predkladaného vynálezu sa môže takisto kombinovať aspoň jeden antiprogestín, ako je už definovaný, najmä antiprogestín I alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát alebo analóg, s aspoň jedným antiestrogénom, pretože mnohé hormonálne závislé ochorenia, najmä karcinóm prsníka, sa vyznačujú nie len progesterónovými receptormi, ale aj estrogénovými receptormi. Antiestrogén sa môže podávať buď súbežne s antiprogestínom alebo postupne vzhladom na antiprogestín, a najmä antiprogestín I alebo jeho farmaceuticky prijateľný derivát alebo analóg. Množstvo antiprogestínu a antiestrogénu môže byť rovnaké alebo môže jedna zložka prevládať nad druhou, takže pomer antiprogestín/antiestrogén môže byť 1 : 50 až 50 : 1, výhodne 1 : 30 až 30 : 1, a najvýhodnejšie 1 : 15 až 15 : 1.
Príkladmi vhodných antiestrogénov na použitie podlá predkladaného vynálezu sú nesteroidné antiestrogény, ako je tamoxifén a nafoxidín, ako aj raloxifén, faslodex a EM800. Medzi príklady steroidných antiestrogénov patria antiestrogény opísané v EP 0 348 341 A a antiestrogény opísané vo WO 98/07740, najmä 11β— -fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltiopropylamino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol, alebo antiestrogény opísané vo WO 99/33855, najmä Ιΐβ-f luór-7ct-{ 5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluórdecyl)amino]pentyl)estra-1,3,5(10)-trién-3,17P~diol alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty alebo analógy. Ako antiestrogény sa môžu použiť aj inhibítory aromatázy s antiestrogénnym účinkom, ako sú inhibítory aromatázy opísané na stranách 7 až 8 dokumentu EP 0 495 825 BI.
Iným uskutočnením predkladaného vynálezu je použitie antiprogestínu I alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu na prípravu liečiva na ošetrovanie typov rakoviny, pri ktorých je známkou vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu. Počet nádorových buniek v S fáze sa môže stanoviť pomocou DNA prietokovej cytometrie, ako sa opisuje v L. G. Dressler a kol., „DNA Flow Cytometry and Prognostic Factors in 1331 Erozen Breast Cancer Specimens, Cancer, (3), 420-427 (1988) (pozri aj Mc Guire, L. G. Dressler, „Emerging Impact of Elow Cytometry in Predicting Recurrence and Survival in Breast Cancer Patients, JNCI, 75 (3), 405-409 (1985)). Vysoko rizikové množstvo nádorových buniek v S fáze poukazuje na obzvlášť vhodných kandidátov na použitie podľa vynálezu. V prípade antiprogestínu I vyplýva výhoda tak zo silného protinádorového účinku, ako sa preukázalo pomocou štandardných živočíšnych modelov (pozri príklady 1 až 4), ako aj z mechanizmu účinku vyvolania apoptózy týmto činidlom (pozri najmä príklad 5) a zastavenia bunkového cyklu.
Alternatívne predkladaný vynález poskytuje spôsob vyvolania apoptózy bunky. Bunkou je výhodne cicavčia bunka, najvýhodnejšie ľudská bunka, a spôsob sa môže aplikovať in vitro alebo in vivo. Výhodne sa apoptóza vyvolá prostredníctvom mechanizmu vyvolania terminálnej diferenciácie, napr. podávaním antiprogestínu Ϊ alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu. Pri tomto spôsobe sa môže v prípade danej bunky aplikovať účinné množstvo antiprogestínu I alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu. Napríklad v prípade bunkovej línie karcinómu prsníka T47D, ktorej rast sa stimuluje podávaním estradiolu, vyvoláva antiprogestín I úplnú inhibíciu bunkového rastu s účinnou prahovou koncentráciou medzi IO-9 a 10~s mol/l (pozri príklad 6 a obr. 6). Toto je obzvlášť prekvapivé, pretože známy antiprogestín onapristón sa v tomto nádorovom modeli nevyznačuje redukčným účinkom na bunkový rast. Preto je äntiprogestín I s ohľadom na potenciu a účinnosť lepší než ďalšie antiprogestíny, ako je onapristón, a antiestrogény, ako je tamoxifén, a dokonca aj čisté antiestrogény, ako je Ιΐβ-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)propylamíno]pentyl}estra-l,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1 (WO 98/07740).
Úloha antiprogestínu I pri vyvolaní apoptózy bunky ukazuje, že sa môže tento antiprogestín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát alebo analóg použiť pri mnohých stavoch, najmä pri hormonálne závislých stavoch, pri ktorých je vyvolanie apoptózy obzvlášť žiaduce. Konkrétne sa môže použiť pri ošetrovaní takých ochorení, ako je karcinóm prsníka, karcinóm vaječníkov, endometriálny karcinóm, myelóm, anovulačná infertilita, menignóm, t. j. ochorenia, ktoré v podstate vznikajú alebo sú ovplyvnené prítomnosťou hormonálnych receptorov alebo/a hormonálne závislých dráh. Antiprogestíny, ako je ant iprogestín I, sa môžu ďalej použiť na prípravu liečiv na vyvolanie apoptózy alebo bunkovej smrti pri ošetrovaní hormonálne závislých ochorení, ako sú tie, ktoré sa už opísali.
Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný príkladmi uskutočnenia vynálezu. Nasledovné príklady uskutočnenia vynálezu sa však nemôžu chápať ako akékoľvek obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Štúdia dávkovej odozvy v prípade nádorového modelu vyvolaného DMBA
Materiály a metódy
Pri tejto štúdii sa použili nedospelé samičky potkanov Sprague-Dawley (vek 49 až 51 dní; 10 zvierat/skupina) . Nádory prsníka sa vyvolali jediným orálnym podaním 10 mg 7,12-dimetylbenz-[a]antracénu (DMBA, Serva/Heidelberg) . Potkany aspoň s jedným potvrdeným nádorom s veľkosťou prevyšujúcou 150 mm2 sa ošetrovali počas 4 týždňov pomocou: 1) rozpúšťadla - kontrola, 2) ovariektómie na začiatku ošetrovania, 3) antiprogestínu I, 0,5 mg/kg s. c., 4) antiprogestínu I, 2 mg/kg s. c., 5) antiprogestínu I, 5 mg/kg s. c., 6) antiprogestínu I, 10 mg/kg s. c., a 7) onapristónu, 5 mg/k s. c., denne. Ako parameter inhibície rastu sa použila zmena plochy nádoru (v % vzhľadom na počiatočnú veľkosť nádoru) stanovovaná pomocou týždenných kaliperových meraní. Na štatistickú analýzu medziskupinových diferencií stredných hodnôt sa použil Kruskal-Wallisov test. Ďalší opis a hodnotenie DMBA prevenčného modelu pozri R. G. Metha, European Journal of Cancer, 36, 1275-1282 (2000) .
Výsledky
V prípade intaktných kontrolných zvierat sa pozoroval progresívny nádorový rast, zatial čo ovariektómia viedla k významnej regresii nádoru v prípade 90 % zvierat. Výsledkom ošetrovania antiprogestinom I v dávke rovnej alebo vyššej než 2 mg/kg bola významná indukcia apoptózy vedúca v porovnaní s kontrolou k inhibícii nádorového rastu (pozri obr. 2) . Pozoroval sa vzťah medzi dávkou a odozvou. Zatial čo ošetrovanie pomocou 0,5 mg/kg antiprogestínu I významne nezamedzovalo nádoru v raste, v prípade 2 mg/kg sa pozorovala maximálna indukcia apoptózy, a tak inhibícia rastu. V tejto skupine sa pozorovala úplná regresia nádoru v prípade 50 % potkanov. Účinok najvyššej dávky antiprogestínu I testovanej v rámci tohto experimentu (10 mg/kg) bol porovnateľný s účinkom 2 mg/kg. Onapristón (5 mg/kg s. c.) bol v porovnateľných dávkach zreteľne menej účinný než antiprcgestín I.
Záver
Na modeli nádoru prsníka vyvolaného DMBA u potkana antiprogestín I silne vyvoláva apoptózu nádorových buniek·, a tak úplne suprimuje nádorový rast v prípade intaktných zvierat. Zistilo sa, že maximálny apoptický účinok na nádorové bunky sa vyznačuje dávka 2 mg/kg antiprogestínu I. Antiprogestín I bol, pokial ide o inhibíciu nádorového rastu, lepší než onapristón.
Príklad 2
Inhibícia nádorového rastu na modeli karcinómu 'prsníka vyvolaného NMU u potkana
Nádory sa u samičiek potkana Sprague-Dawley získaných od Tierzucht Schônwalde (vek 50 až 55 dní) vyvolali jedinou intravenóznou injekciou nitrózometylmočoviny (NMU, 50 mg/kg). S ošetrovaním sa začalo o 10 dní neskôr, pričom potkany s aspoň jedným potvrdeným nádorom sa ošetrovali počas 4 týždňov pomocou: 1) rozpúšťadla - kontrola, 2) ovariektómie na začiatku ošetrovania, 3) antiprogestínu I, 1,0 mg/kg, 4) antiprogestínu I, 0,5 mg/kg, a 5) onapristónu, 5 mg/kg, denne. Ako parameter inhíbície rastu sa použila zmena plochy nádoru (v % vzhíadom na počiatočnú veľkosť nádoru) stanovená pomocou týždenných kaliperových meraní. Na štatistickú analýzu medziskupinových diferencií stredných hodnôt sa použil Kruskal-Wallisov test.
Výsledky
V prípade intaktných kontrolných zvierat sa pozoroval progresívny nádorový rast, zatiaľ čo ovariektómia viedla k úplnej inhibícii nádorového rastu. Výsledkom ošetrovania antiprogestínom I v dávke 0,5 alebo 1,0 mg/kg bola v porovnaní s kontrolou významná inhibícia nádorového rastu spôsobená vyvolaním apoptózy (pozri obr. 2). Onapristón (5 mg/kg s. c.) bol zreteľne menej účinný než antiprogestin I v podstatne nižšej dávke predstavujúcej 0,5 mg/kg.
Záver
Na modeli nádoru prsníka vyvolaného NMU u potkana antiprogestín I vďaka svojej silnej schopnosti vyvolávať apoptózu nádorových buniek úplne suprimuje nádorový rast v prípade intaktných zvierat. Obe dávky (1,0 mg/kg ako aj 0,5 mg/kg) antiprogestínu I sa vyznačujú významným apoptotickým účinkom na nádorové bunky.
Príklad 3
Xenotransplantát ľudského karcinómu prsníka T47D u SCID myší
Materiály a metódy
Samičkám SCID myši Fox Chase (M & D) sa ako doplnok podávali estradiolové pelety (Innovative Research of America). Do inguinálnej oblasti myši sa s. c. implantovali bunky karcinómu prsníka T47D získané z bunkovej kultúry a suspendované v matrigéli. Ošetrovanie sa začalo, keď velkosť nádorov bola približne 25 mm2. V ošetrovaní sa pokračovalo, kým nádora rástli. Experimentálnymi skupinami boli: 1) kontrola (vehikulum), 2) ovariektómia, a 3) antiprogestin I, 10 mg/kg s. c. Stanovovala sa plocha nádoru pomocou kaliperových meraní. Na štatistickú analýzu medziskupinových diferencií stredných hodnôt sa použil Kruskal-Wallisov test.
Výsledky
Na modeli karcinómu prsníka T47D viedla ovariektómia, v porovnaní s rýchlym rastom v prípade kontroly, k významnej inhibícii nádorového rastu. Obr. 3 zreteľne ukazuje, že s. c. aplikácia 10 mg/kg antiprogestínu I vyvoláva apoptózu nádorových buniek. Účinok antiprogestínu I je takmer porovnateľný s účinkom bežnej estrogén deprivačnej terapie (ovariektómie).
Záver
Účinok antiprogestínu I v zmysle vyvolania apoptózy, a tak inhibície rastu ľudského karcinómu prsníka T47D xenotransplantovaného SCID myšiam Fox Chase, je porovnateľný s účinkom štandardnej estrogén deprivačnej terapie (ovariektómie) , ktorá sa považuje za maximálne účinný spôsob inhibície rastu karcinómu prsníka v prípade tohto modelu.
Príklad 4
Xenotransplantát ľudského karcinómu prsníka MCF-7 u SCID myší
Materiály a metódy
Samičkám SCID myší Fox Chase (M & B) sa ako doplnok podávali estradiolové pelety (Innovative Research of America). Do ingui17 nálnej oblasti myší sa s. c. implantovali bunky karcinómu prsníka MCF-7 získané z bunkovej kultúry a suspendované v matrigéli. Ošetrovanie sa začalo, keď veľkosť nádorov bola približne 25 mm2. V ošetrovaní sa pokračovalo, kým nádory rástli. Experimentálnymi skupinami boli: 1) kontrola (vehikulum), 2) ovariektómia, a 3) antiprogestín I, 10 mg/kg s. c. Stanovovala sa plocha nádoru pomocou kaliperových meraní. Na štatistickú analýzu medziskupinových diferencií stredných hodnôt sa použil Kruskal-Wallisov test.
Výsledky
Na modeli karcinómu prsníka MCF-7 viedla ovariektómia v porovnaní s rýchlym rastom v prípade kontroly k významnej inhibícii nádorového rastu. Obr. 4 zreteľne ukazuje, že s. c. aplikácia 10 mg/kg antiprogestínu I vyvoláva apoptózu nádorových buniek. Účinok antiprogestínu I je porovnateľný s účinkom bežnej estrogén deprivačnej terapie (ovariektómie).
Záver
Účinok antiprogestínu I v zmysle vyvolania apotózy, a tak inhibície rastu ľudského karcinómu prsníka MCF-7 xenotransplantovaného SCID myšiam Fox Chase, je porovnateľný s účinkom štandardnej estrogén deprivačnej terapie (ovariektómie).
Príklad 5
Karcinóm prsníka vyvolaný NMU u potkana (histológia, proliferačný index a TUNEL analýzy)
Materiály a metódy
Nádory sa u samičiek potkanov Sprague-Dawley získaných od Tierzucht Schónwalde (vek 50 až 55 dní) vyvolali jedinou intravenóznou injekciou nitrózometylmočoviny (NMU, 50'mg/kg). Potkany s aspoň jedným potvrdeným nádorom s veľkosťou prevyšujúcou 150 mm2 sa ošetrovali počas 7 dní pomocou: 1) rozpúšťadla 18 kontrola, 2) ovariektómie na začiatku ošetrovania, a 3) antiprogestínu I, 3 mg/kg, denne. Na konci ošetrovania sa nádory excidovali, fixovali sa vo formalíne a uložili sa v parafíne. Na týchto resekovaných nádoroch sa uskutočnili histologické analýzy, analýza proliferačného indexu a analýza indukcie apoptózy.
Histológia: Na histologické vyšetrenie sa tkanivové rezy vyfarbili hematoxilínom a mikroskopicky sa analyzovali.
Proliferačný index: Na stanovenie proliferačného indexu sa stanovovala expresia PCNA. Nukleárny antigén proliferujúcich buniek (PCNA, proliferating celí nuclear antigén) je 36 kDa nukleárny proteín súvisiaci s bunkovým cyklom. Nukleárna PCNA imunoreaktivita sa pozoruje v prípade proliferatívnych častí normálnych tkanív. Na stanovenie jeho distribúcie v tkanive sa použila monoklonálna protilátka, ktorá rozpoznáva epitop odolný voči fixácii a spracovaniu.
TUNEL (test apoptózy): Biochemickým znakom apoptózy je degradácia genomickej DNA, t. j. ireverzibilný proces, ktorý vedie k bunkovej smrti. Táto charakteristická fragmentácia DNA je výsledkom aktivácie nukleárnych endonukleáz, ktoré selektívne štiepia DNA v miestach medzi nukleozomálnymi jednotkami. Tieto úlomky reťazca DNA sa detegovali za enzymatického značenia 3'-OH koncov pomocou fluoresceín-dUTP terminálnej deoxynukleotidyltransferázy (TUNEL, Terminál Deoxynucleotidyl Transferase-Mediated dUTP Nick End Labeling, pozri Gavrieli a kol., J. Celí Biol., 119, 493 (1992)). Zabudovaný fluoresceín sa detegoval pomocou konjugátu antifluoresceínovej protilátky a alkalickej fosfatázy nasledovaného reakciou substrátu s alkalickou fosfatázou.
Výsledky
Histológia: Po ošetrení antiprogestínom I sa vyznačovali tkanivové rezy z NMU nádorov dysplastickými duktálnymi a acinóznymi formáciami zvyčajne vyplnenými sekrečným materiálom (obr. 5A) . Ďalej sa v prípade nádorov v porovnaní s kontrolou zvýšila ob19 jemová frakcia glandulánych štruktúr (obr. 5B). Ďalej sa vyznačovali nádory prsníka zvierat ošetrovaných antiprogestinom I morfologickými znakmi diferenciácie.
Proliferačný index: PCNA imunoreaktivita bola vysoká v prípade neošetrovaného tkaniva karcinómu prsníka vyvolaného NMU (obr. 5C; neošetrovaná kontrola). Počet buniek s PCNA imunoreaktivitou sa znížil vyvolaním diferenciácie v prípade tkaniva karcinómu prsníka potkanov vyvolaného NMU ošetrovaných antiprogescínom I (obr. 5D) . Tieto údaje ukazujú, že ošetrovanie antiprogestínom I znižuje v prípade karcinómu prsníka proliferačný index pomocou vyvolania diferenciácie.
TUNEL (test apoptózy): Obr. 5E ukazuje príznaky apoptózy vyvolanej antiprogestinom I v prípade tkaniva karcinómu prsníka vyvolaného NMU v porovnaní s neošetrovanou kontrolou (obr. 5E) . Je zrejmé, že samotný antiprogestín I je schopný vyvolať apoptózu v prípade tkaniva karcinómu prsníka vyvolaného NMU, a tak inhibovať rast týchto nádorov.
Príklad 6
Antiproliferatívna aktivita antiprogestínu I in vitro u bunkovej línie T47D
Materiály a metódy
Bunky T47D sa kultivovali v sére ošetrenom pomocou uhlia a doplnenom 0,1 nM E2 (estradiolu) a antiprogestínu I počas 6 dní s jednou zmenou média. Po uskutočnení fixácie a následnom vyfarbení kryštálovou violeťou sa zaznamenávala absorbancia a hodnoty sa normalizovali vzhľadom na absorbancie neošetrovaných kontrol spôsobom opísaným v R. B. Lichtner, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 71, 181-198 (1999). Analýza TUNEL sa uskutočnila analogicky, ako sa uviedlo v príklade 5 s jedinou odlišnosťou, a to, že namiesto tkanivových rezov sa na analýzu použili bunky, ktoré sa kultivovali na mikroskopických sklíčkach.
Výsledky
V tomto in vitro teste s bunkovou líniou T47D sa vyznačoval antiprogestín I silnou inhibičnou aktivitou na rast nádoru s efektívnou prahovou koncentráciou 10’9 až 10'8 mol/l, zatiaľ čo antiprogestín onapristón sa nevyznačoval žiadnym inhibičným účinkom. Dokonca aj čistý estrogén Ιΐβ-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)propylamino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1 bol zreteľne menej účinný než antiprogestín I (pozri obr. 6).
Záver
Antiprogestín I podľa predkladaného vynálezu vyvoláva úplnú inhibíciu rastu buniek T47D stimulovaného estradiolom vo velmi nízkych koncentráciách a je tak, pokial ide o potenciu a účinnosť, lepší než iné testované antiprogestíny, ako je onapristón, ako aj čistý antiestrogén Ιΐβ-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)propylamino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie antiprogestínu 11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17ct- (1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dien-3-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu na prípravu liečiva na vyvolanie apoptózy bunky.
- 2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom je príčinou vyvolania apoptózy iniciácia terminálnej diferenciácie.
- 3. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 a 2, pri ktorom je bunkou cicavčia bunka.
- 4. Použitie podľa nároku 3, pri ktorom je cicavčou bunkou ľudská bunka.
- 5. Použitie podľa lubovolného z nárokov 1 až 4, pri ktorom je bunkou nádorová bunka.
- 6. Použitie podľa nároku 5, pri ktorom je nádorom karcinóm prsníka .
- 7. Použitie podľa lubovolného z nárokov 1 až 6, pri ktorom liečivo ďalej obsahuje antiestrogén.
- 8. Použitie antiprogestínu 11β-(4-acetylfenyl)-I7p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dien-3-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo analógu na prípravu liečiva na liečenie typov rakoviny, pri ktorých je známkou vysokého rizika zvýšené množstvo nádorových buniek v S fáze bunkového cyklu.
- 9. Použitie podľa nároku 8, pri ktorom je ochorením karcinóm prsníka.1/11 plocha nádoru [%počiatočnej plochy]
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24099100P | 2000-10-18 | 2000-10-18 | |
| EP00250342 | 2000-10-18 | ||
| PCT/EP2001/012006 WO2002032432A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4702003A3 true SK4702003A3 (en) | 2004-01-08 |
Family
ID=26072952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK470-2003A SK4702003A3 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1326617B9 (sk) |
| JP (1) | JP2004511523A (sk) |
| KR (1) | KR100668024B1 (sk) |
| CN (1) | CN1209111C (sk) |
| AT (1) | ATE334683T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002223619B2 (sk) |
| BG (1) | BG107744A (sk) |
| BR (1) | BR0114696A (sk) |
| CA (1) | CA2423020C (sk) |
| CY (1) | CY1105745T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299823B6 (sk) |
| DE (1) | DE60121980T2 (sk) |
| DK (1) | DK1326617T3 (sk) |
| EA (1) | EA010593B1 (sk) |
| EE (1) | EE200300157A (sk) |
| ES (1) | ES2269492T3 (sk) |
| HK (1) | HK1062273A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030388A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0301433A3 (sk) |
| IL (2) | IL154976A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03002955A (sk) |
| NO (1) | NO20031741L (sk) |
| NZ (1) | NZ538347A (sk) |
| PL (1) | PL360157A1 (sk) |
| PT (1) | PT1326617E (sk) |
| SI (1) | SI1326617T1 (sk) |
| SK (1) | SK4702003A3 (sk) |
| UA (1) | UA76729C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002032432A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY27301A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-28 | Schering Ag | Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| EP2148682A1 (en) * | 2007-04-23 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combination of progesterone-receptor antagonist together with a lutein-hormone-releasing hormone agonist and antagonist for use in brca mediated diseases |
| CA2683809A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone-receptor antagonist for use in brca alone or as combination with antiestrogen |
| US20080268041A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases |
| GB0718167D0 (en) | 2007-09-18 | 2007-10-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Cancer marker and therapeutic target |
| KR102009007B1 (ko) * | 2011-10-04 | 2019-08-08 | 인비비스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 항-프로게스틴 민감성 종양을 확인하고 치료하기 위한 방법 및 시스템 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
-
2001
- 2001-10-17 UA UA2003054311A patent/UA76729C2/uk unknown
- 2001-10-17 HU HU0301433A patent/HUP0301433A3/hu unknown
- 2001-10-17 KR KR1020037005360A patent/KR100668024B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 WO PCT/EP2001/012006 patent/WO2002032432A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-17 MX MXPA03002955A patent/MXPA03002955A/es active IP Right Grant
- 2001-10-17 EE EEP200300157A patent/EE200300157A/xx unknown
- 2001-10-17 AU AU2002223619A patent/AU2002223619B2/en not_active Ceased
- 2001-10-17 DE DE60121980T patent/DE60121980T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 AU AU2361902A patent/AU2361902A/xx active Pending
- 2001-10-17 NZ NZ538347A patent/NZ538347A/en unknown
- 2001-10-17 AT AT01987669T patent/ATE334683T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 EP EP01987669A patent/EP1326617B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 CA CA002423020A patent/CA2423020C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 IL IL15497601A patent/IL154976A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-17 CZ CZ20031073A patent/CZ299823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 SI SI200130648T patent/SI1326617T1/sl unknown
- 2001-10-17 DK DK01987669T patent/DK1326617T3/da active
- 2001-10-17 ES ES01987669T patent/ES2269492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 EA EA200300479A patent/EA010593B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 JP JP2002535670A patent/JP2004511523A/ja active Pending
- 2001-10-17 PL PL01360157A patent/PL360157A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 BR BR0114696-3A patent/BR0114696A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 CN CNB018175694A patent/CN1209111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 SK SK470-2003A patent/SK4702003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 PT PT01987669T patent/PT1326617E/pt unknown
-
2003
- 2003-03-18 IL IL154976A patent/IL154976A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 NO NO20031741A patent/NO20031741L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-18 BG BG107744A patent/BG107744A/bg unknown
- 2003-05-14 HR HR20030388A patent/HRP20030388A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-20 HK HK04105309A patent/HK1062273A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-01 CY CY20061101564T patent/CY1105745T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1390040B1 (en) | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy | |
| JP2010077158A (ja) | ホルモン−依存性疾病の予防及び処理のための抗黄体ホルモンの使用 | |
| AU2002218243A1 (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| SK4702003A3 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
| US20040072811A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
| AU2002223619A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
| TWI306403B (en) | Use of antiprogestings for the induction of apoptosis in a cell | |
| ZA200303793B (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |