SK42693A3 - Indoline derivatives with amidic group - Google Patents

Description

Deriváty indolínu podľa vynálezu majú afinitu k receptorom vasopressínu a oxytocínu.

Vasopressín je hormón. známy antidiuretickým účinkom a pôsobením pri regulácii tepelného tlaku. Stimuluje niekoľko typov receptorov - Vi , V2 . Via. Vib - a má tiež účinky kardiovaskulárne, centrálne, hepatické, antidiuretické, emetické. agregačné a tiež proliferačné a mitotocké. najmä na cievne a pečeňové tkanivo. Antagonisti receptorov vasopressínu môžu intervenovať pri regulácii centrálneho alebo periférneho obehu, najmä koronárneho, renálneho a gastrického; rovnako tak pri metabolizme vody a uvoľňovaní

CÄCTH). Receptory vasopressínu nachádzajú tiež na hladkom adrenokortikotropného hormónu rovnako ako oxytocínu, sa svale naternice. Oxytocín má peptidickú nachádzajú štruktúru, blízku vasopressínu. Jeho receptory sa tiež na myoepitheliálnych bunkách mliečnej žľazy a v centrálnej nervovej sústave (Presse Médicale, 1987, 16 CIO),

481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 <6), 617-632, a Pharmacol. Rev., 1991, 43 <1), 73-108).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné najmä na liečbu chorôb centrálnej nervovej sústavy, kardiovaskulárneho systému a oblasti žalúdka u ľudí i zvierat.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

R5 (I) kde

Ri predstavuje atóm halogénu. Ci-C4alkyl, hydroxyl, Ci-C^alkoxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu.

Rz predstavuje Ci-C6alkyl, C3~C7cykloalkyl, C5-C7cykloalkén, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľko krát Ci-Cialkylom. Ci-Csalkoxyskupinou. halogénom, trifluórmety1skúpinou, aminoskupinou, alebo R2 predstavuje nitrofenyl. nesubstituovaný alebo substituovaný raz trifluormetylskupinou. alebo raz alebo niekoľko krát Ci-Cialkylom alebo halogénom,

R3 predstavuje atóm vodíka,

R< predstavuje karbamoylovú skupinu vzorca CONR6R7,

R5 predstavuje Ci-Cialkyl, 1-naftyl. 2-naftyl, 5-dimetylamino-1-naftyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, Ci-Cialkyl. trifluórmetylskupinu. aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-Cjalkylmi , hydroxyl. Ci-C^alkoxy, C2-C^a1kenoxy,

Ci-C^alky1thio, tri fluórmetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu. Ci -C^a1koxykarbonylskupinu , karbamoylskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci -C^alky1mi, alebo Ci-C^alkylamidoskupinu, alebo R5 predstavuje nitrofenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný raz trifluórmetylskupinou. alebo C2-C4alkenoxyskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, Ci-C^alkylom,

Ci -Djalkoxyskupinou, Ci-C4alkylthioskupinou, trif1uórmetoxyskupinou. alebo benzy1oskupinou,

Rô predstavuje Ci-Cealkyl alebo je zhodné s R7,

R7 predstavuje 4-piperidylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované na dusíku Ci-C^a1ky1 ora, benzyloxykarbonylom, alebo Ci-Cqalkoxykarbonylom, skupinu <CH2)r, ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridy lovou skupinou. hydroxylovou skupinou, am inoskupinou. voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi Ci-C^a1kylmi, karboxylovú skupinu, Ci-C^alkoxykarbonylovú skupinu, benzy1oxykarbony 1 ovú skupinu. karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi.

alebo R6 a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolín, thiomorfolin, thiazolidin alebo 2,2-dimety1thiazolidin. nesubstituované alebo substituované skupinou Re .

piperazín, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou R8.

nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Re. alebo nasýtený troj-. stvor-, pät-. šesť-. alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Re a R9 ,

Re predstavuje R-e alebo skupinu (CHzjr-. ktorá je substituovaná hydroxylom alebo aminoskupinou, voľnou alebo substitiovanou jedným alebo dvomi Ci-Caalky1mi,

R-8 predstavuje skupinu (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou. Ci-Oialkoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú hydroxylom alebo jedným alebo dvomi Ci-C^alkylmi, alebo aminokarbothioylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi,

R”8 predstavuje R-8 alebo skupinu (CH2)2NH2. voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi,

Rg predstavuje vodík, halogén, skupinu (CH2>rORio, skupinu (CH2 >rNRnRi2 , skupinu <CH2 )_sCONRi 1 R- 11 . azidoskupinu.

Rio predstavuje vodík. Ci-C4alkyl, mesyl alebo tosyl,

Rn , R-ii a R12 každý predstavujú vodík alebo Ci-Czjalkyl alebo Ri1 predstavuje vodík a R12 predstavuje benzyloxykarbony1 alebo Ci-C4 alkoxykarbony1, alebo 2, alebo 2 1, 2 a 1ebo 3, alebo n predstavuje 0. m predstavuje 0. q predstavuje 0, r predstavuje 0 rovné 0, ak je Re alebo R9 dus íku, s obmedzením, že r nie je v polohe φ k intracyklickému amidickému

1, s predstavuje O alebo 1, a ich prípadné soli.

kyse1 i na pi krová, aktívna kyselina.

Soli zlúčenín vzorca I podľa vynálezu zahrňujú soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami. ktoré umožňujú výhodnú seperáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín vzorca I. ako je kyselina štavelová alebo niektorá opticky napríklad kyselina mandľová alebo kyselina kamfosulfonová, a ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli. ako je hydrochlorid, hydrogensíran. d ihydrogenfosforečnan, metánsulfonát, maleát, fumarát, 2-naftalensu1 fonát.

Soli zlúčenín vzorca I zahrňujú taktiež soli s organickými alebo minerálnymi bázami, napríklad soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú soli sodné, draselné, vápenaté, pričom výhodné sú soli sodné a draselné, alebo s amínom, ako je trometamol, alebo soli arginínu, lysinu alebo akéhokoľvek farmaceutický prijateľného amínu.

Zlúčeniny vzorca I vykazujú okolo väzby 2,3 indolínu izoméri i cis-trans. Do rozsahu vynálezu spadajú preto i rôzne i zoméry.

Podľa dohody sa izoméry cis nazývajú zlúčeniny vzorca I. kde R2 a R-4 sú na rovnakej strane kruhu.

Izoméry trans sa podľa dohody nazývajú zlúčeniny vzorca I. kde substituenty R2 a R4 sú každý na opačnej strane kruhu.

cis izomér *5

*5 trans izomér

Ďalej majú zlúčeniny podľa vynálezu dva alebo viac asymetrických atómov uhlíka, pretože Ra obsahuje 1 alebo 2 asymetrické uhlíky. Optické izoméry zlúčenín I sú tiež súčasťou vynálezu.

V popise a ďalej uvedených nárokoch sa halogénom rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu: alkylovou skupinou sa rozumejú lineárne alebo vetvené uhlovodíkové skupiny.

Výhodnými zlúčeninami I podľa vynálezu sú tie, u ktorých je dodržaná aspoň jedna z týchto podmienok:

- Ri predstavuje atóm chlóru, brómu alebo methoxyskupinu a n = 0.

- R2 predstavuje chlorfenyl, methoxyfenyl alebo cyklohexyl,

- R-4 predstavuje skupinu CONR6R7, kde Re a R7 alebo NR6R7 zodpovedajú jednej z týchto definícií:

pyrrolidinoskupinu, substituovanú v ktorá je substituovaná karboxylovou

NR6R7 predstavuje polohe 2 skupinou (CH2>h, alebo karbamoylovou skupinou, pričom q = 0. 1, 2 alebo 3,

NRóR7 predstavuje v polohe 4 aminoskupinou CiC4d i a1ky1am i no,

NR6R7 predstavuje skupinou <CH2>ci. ktorá je piperidinoskupinu. substituovanú Ci -Cialky 1 am i noskup i nou alebo thiazolidinoskupinu, substituovanú substituovaná karboxylovou alebo karbamoy1ovou skupinou, pričom q = 0, 1, 2 alebo 3.

NReR7 predstavuje pyrrolidinoskupinu. substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q. ktorá je substituovaná karboxylovou alebo karbamoylovou skupinou, pričom q = 0, 1. 2 alebo 3, a v polohe 4 aminoskupinou, Ci-C^dialkylaminoskupinou.

- Rď predstavuje Ci -Ojalkyl a R7 predstavuje skupinu (CH2)i~. ktorá je substituovaná karboxylovou alebo karbamoylovou skupinou, pričom r = 1, 2 alebo 3,

- Rs predstavuje fenyl, substituovaný v polohe 3 a 4 alebo v polohe 2 a 4 metoxyskupinou, alebo R5 predstavuje fenyl, substituovaný v polohe 4 metylom,

- m = 0.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny I vo forme izoméru cis.

V popise a príkladoch sú použité tieto skratky: DCM dichlórmetán

AcOEt etylacetát

MeOH metanol

EtOH etanol éter

DMF

THF

TEA

DMSO

DIPEA

DCC

DBU

TBD

DBN

DMA P

DMPU

TMEDA

LDA

HM P A

HOBT

BOP

TEA ety1éter d i mety 1f ormam1d tetrahydrof urán trietylamín dimetylsulfoxid d i i zopropy1ety1am í n

N,N-dicyklohexy1karbodiimid

1,8-d iazabicyklo[5,4,0]undec-7-en

1,5,7-triazabiyklo[4,4,0]dec-5-en

1,5-diazabicyklo[4.3,0]non-5-en

4-d imetylaminopyridin

1,3-dimety1-2-oxohexahydropyrimidinon tetramety1ety 1end i am i n i t i umd i i zopropy1am i d hexamety1f osf orami d

1-hydroxybenzotriazolhydrát hexaf1uorofosforečnan benzotri azolyloxytri sd imety 1am i no fosfonia kyselina tri f 1uóroctová

Lavessonovo
činidlo	2,4-bis(4-metoxyfeny1)-l. 3-ditia-2.4-difosfetan-2,4- -disulf id
t. t. soľný	teplota topenia
roztok	voda nasýtená chloridom sodným
suchý ľad	pevný oxid uhličitý
TLC	chromatografia na tenkej vrstve
HPLC	vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
NMR	nukleárna magnetická rezonancia
s	s i nglet
m	multiplet
bs	rozšírený s inglet
d	dublet
c h1órovod í ková
voda	zriedená kyselina chlorovodíková, okolo 1 N
80 %	NaH disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (Jansen Chemica)
Me	metyl
Ee	ety 1
i Pr	ízopropy1
i Penty1	izopenty1
i Bu	izobuty1
tBu	terc. butyl
Bu	butyl
Bz	benzy1
Ph	fenyl
TM	teplota miestnosti

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy zlúčenín vzorca I. Spočíva v tom. že

a) derivát 2k-aminofenonu vzorca II (Π) ,· kde Ri . R₂ a n majú význam uvedený vyššie vo vzorci I. sa nechá reagovať so sulfonylovým derivátom vzorca III

Hal-S0₂-(CH₂ >m-R5 (III) kde Hal predstavuje halogén, výhodne chlór alebo bróm, a m a R5 majú význam uvedený vyššie vo vzorci I,

b) na takto získanú zlúčeninu vzorca IV

R₅ (IV) sa pôsobí halogenovaným derivátom vzorca V

Hal - -CH₂C0A kde Hal- predstavuje halogén, výhodne bróm, skupinu NRôRz. alebo skupinu OR. kde R benzy1, (V) a A predstavuje buď je terc.butyl alebo

c) získaný poprípade, ak predstavuje ester vzorca VIskupinu

OR, zbaví sa takto

(VI)' za bežných podmienok chrániacich skupín,

d) poprípade sa na takto v stupni c) získanú kyselinu vzorca VI

(VI) alebo jej chloricj vzorca VI·

(VI)·

R, pôsobí bežnými metódami kondenzácie amidov zlúčeninou HNR6R7.

e) zlúčenina, získaná takto v stupni b) alebo d), vzorca VI

(CH₂)_m *5 (VI) sa cyklizuje v zásaditom prostredí na zlúčeninu vzorca I podľa vynálezu.

f) poprípade sa rozdelí na izoméry cis a trans zlúčeniny I a prípadne sa rozdelí na enantiomery.

Deriváty 2-aminofenonu vzorca II sú známe alebo sa pripravujú známymi postupmi, napríklad popísanými v A.K. Singh a d-. Synth. Commun. 1986, 16 (4), 485, a G. N. Valker, J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. 2-amino-2- -trifluormetylbenzofenóny a ďalšie trifluormetylované deriváty sa pripravujú podľa patentu US 3,341.592.

2,4-dimetoxybenzensulfonylchlorid sa pripravuje podľa J. Am. Chem. Soc-, 1952, 74, 2008.

Sulfonylové deriváty vzorca III sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi. Tak napríklad 4-dimetylaminobenzensulfonylchlorid sa pripravuje podľa C. N. Sukenika ad., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858, p-benzylkoxybenzensulfonylchlorid sa pripravuje podľa európskej patentovej prihlášky EP 229 566.

Alkoxybenzensulfonylchlorid sa pripravuje z alkoxybenzensulfonátu sodného, ktoré sa získava pôsobením alkylhalogenidu na hydroxybenzensulfonát sodný.

Halogenované deriváty vzorca V sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad podľa A. I. Vogela, A Text Book of Practical Organic Chemistry, Longman, 3. vyd. 1956, str. 383, alebo G. Kirchnera ad., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 24, 7072.

Stupeň a) postupu sa vykonáva v pyridíne zahrievaním na teplotu v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla po dobu od niekoľkých hodín do niekoľkých dní. Je možné prípadne pracovať v prítomnosti dimetylaminopyri d inu , ktorý sa používa v katalytickom alebo stechiometrickom množstve.

Stupeň b) postupu prebieha medzi sulfonamidom vzorca IV a halogenovaným derivátom vzorca V v prebytku, v rozpúšťadle, ako je dimety1formamid alebo dimetylsulfoxid. v inertnej atmosfére, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti po dobu od niekoľkých hodín do 24 h v prítomnosti hydridu sodného.

Pokiaľ skupina -NRďR7 obsahuje druhú aminoskupinu. t.j. ak Rô alebo Ry je substutuované aminoskupinou. je možné voliť použitie halogenovaného derivátu V vzorca Hal· -CH2-CO2R, kde R je terc.butyl alebo benzyl. na prípravu medziproduktov vzorca VI· a potom VI. V tom prípade sa stupeň c), v ktorom vzniká kyselina vzorca VI, uskutočňuje alebo pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlie ak je R benzyl, alebo v kyslom prostredí, ak je R terc.-butyl, napríklad v prítomnosti TFA alebo v prítomnosti kyseliny brómovodíkovej v kyseline octovej, alebo v prítomnosti bromidu zinečnatého v DMC.

Stupeň d) sa potom uskutočňuje v klasických podmienkach kondenzácie amidov, napríklad v prítomnosti BOP alebo HOBT a DCC.

Zlúčeniny HNReRy sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi. Napríklad stereošpecifická syntéza CR) a CS) kyseliny 2-pyrrolidinyloctovéj sa vykonáva podľa H. Ruegera a d. v Heterocycles. 1982, 19 C9). 1677 s použitím východiskového derivátu prolínu príslušnej konfigurácie. Príprava N-Boc-metyl-3.4-dehydrC*)prolinátu sa vykonáva podľa J. R. Dormoya, Synthesis, 1982, 753. Príprava opticky čistých derivátov kyseliny pipekolovej je popísaná napríklad v Tetrahedron, 1992, 48 (3),

431-442, a Tetrahedron. 1991. 47 C24). 4039-4062.

Príprava derivátov kyseliny aziridinkarboxylovej sa vykonáva podľa K. Nakajimu ad. v Bull. Chem. Soc. Jap., 1978, 51 (5),

1577.

Stupeň deprotonuje karbonylová

e) postupu sa netylenová skupina fenónu zodpovedá skupina v pôsobí ako aldolizačnej reakcii: polohe φ amidu, potom vnútorný elektrofil, čo vedie k cyklizácii za vzniku dvoch asymetrických atómov uhlíka (C~) .

Reakciu je možné znázorniť schémou:

r₅ r₅

Princípy aldolovej adície boli zhrnuté C. H. Heathocockom v Asymetrie Synthesis, zv. 3^: Stereodifferentiating addition reactions, časť B, 111-112: Academic Press. 1984. J. D. Morrison ed.

Je známe, že aldolová reakcia aniontov achirálnych amidov vedie ku vzniku dvoch racemických n-hydroxyamidov v pomere, d i as tereo i zomerov miere závisí na ktorý vo veľkej použitých experimentálnych podmienkach. Medzi nimi je možné uviesť charakter použitej minerálnej alebo organickej bázy, charakter kationtov alebo protiontov, prípadnú prítomnosť prísad v reakčnom prostredí, rozpúšťadlo, teplotu reakcie a tiež štruktúru zlúčeniny, ktorá tejto reakcii podlieha.

Pokiaľ skupiny Rď a R7 neobsahujú funkčnú skupinu, hydrolyzovateľnú v alkalickom prostredí, je možné použiť vodný roztok hydroxidu sodného v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku katalyzátora prenosu fázy: rovnako je možné použiť kvarterný amónny hydroxid. napríklad benzy1 tri metylamoniumhydroxid v metanole.

Na vykonanie tejto aldolizačnej reakcie je tiež nožné použi t organickú bázu, napríklad

- guanidíny, ako je 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en, amidiny, ako je 1,8-diazabicyklot5.4,0]undec-5-en alebo

1,5-diazabicyklo[4,3.0]non-5-en, rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. zvolených napríklad v benzéne. THF. dichlórmetáne. metanole, dimetylformámide; reakcia sa uskutočňuje v inertnej atmosfére medzi -10 a 110 °C; množstvo použitej bázy je aspoň stechiometrické: reakciu je možné tiež uskutočňovať bez rozpúšťadla pri teplote kúpeľa.

Výhodne sa v prítomnosti v rozpúšťadle.

stupeň e) postupu podľa vynálezu vykonáva

1.8-diazabicyklo[5.4,0]undec-5-enu ako je dichlórmetan alebo metanol, pri (DBU) teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu rozpúšťadla.

Je možné tiež použiť alkoholát primárneho, sekundárneho alebo terciálneho alkoholu s lítiom, sodíkom, draslíkom, vápnikom aelbo horčíkom.

Alkoholát sa používa v katalytickom alebo stechiometrickom množstve v bezvodovom rozpúšťadle, napríklad alkohole (prípadne v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, ako je THF), alebo v stechiometrickom množstve v THF, DMF alebo DMSO, poprípade v prítomnosti korunových éterov, napríklad dicyklohexyl-18-crovn-6-etera: reakcia prebieha medzi -15 a 80 °C.

Použitie amidu typu RR-NLi alebo RR-NMgBr. kde R a R- si jednoväzné zbytky, ako deprotonačného činidla predstavuje metódt tvorby enolátov amidov. ktoré sú medziproduktami aldolizačnej reakcie: táto metóda bola nedávno zhrnutá R. E. Irelandotc

1991, 56, 650. Reakčným alebo THF, použitý v

Je možné pridať ďalšie prostriedky, ako je LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA alebo korunový étei J. Chem. Soc. Commun., 1990, 1657). Akc a d.. J. Org. Chem. byť benzén, hexán v inertnej atmosfére LiF. LiCl, LiBr, Lil (M. Murakata a d.

rozpúšťadlom môže bezvodovej forme príklad je možné uviesť použitie 1ítiumdiizopropylamidu medzi -78 a -30 °C v bezvodovom THF v inertnej atmosfére alebo v THF v prítomnosti prísad, ako je napríklad tetrametylendiamin, DMPU alebo HMPA. Ďalšími známymi a použiteľnými amidmi sú napríklad 1ítiumcyklohexylamid a 1ítiura-2,2,6,6-tetrametylcyklohexylamid. Rovnako je možné pripravovať ďalšie amidy pôsobením potrebného množstva butyl lítia v hexáne na lineárne alebo cyklické sekundárne amíny, pričom reakcia prebieha v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel.

Nakoniec popisujú rôzne publikácie amidy opticky aktívnych Soc. Chim., 1980, sekundárnych amínov 45, 755:M- Murakata 1657; M. Yamaguchi,

L. Duhamel a d., Bulla d. , J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (8). 959; P. J.

Cox a N. S. Simpkins, Tetrahedron·- Asymmetry, 1991, 2 Cl), 1.

Silylamidy lítia, sodíka alebo draslíka tvoria ďalšiu skupinu použiteľných báz, medzi ktorými je možné uviesť <Me3Si)₂NLi . (Me2PhSi )2NLi . CEt₃Si)2NLi, CMe^i^NK, CMe₃Si)₂NNa.

Je rovnako možné používať zmiešané amidy, aké sú popísané Y. Ymamotom, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, napríklad lítnu soľ NCtrimetylsily1)benzylamínu alebo anaógiu, v ktorej je benzylamín nahradený primárnym chirálnym amínom. ako je (R) alebo CS) Φ-amety1benzy1am í n.

Pokiaľ pripravovaná zlúčenina vzorca I obsahuje dva asymetrické atómy uhlíka, môže byť cyklizačný stupeň c) sprevádzaný obohatením o d iastereoizoméry a použitím vhodnej chirálnej bázy je možné vznik týchto d iastereoizomérov modif i kovať.

V stupni f) sa vzniknuté geometrické izoméry cis a trans zlúčeniny I extrahujú klasickými metódami a delia chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou.

Poprípade sa potom rozdelia optické izoméry jednotlivých izomérov cis a trans, napríklad preparatívnou chromatografiou na chirálnej kolónii, nato sa prípadne vykoná frakčná kryštalizácia alebo tvorba opticky aktívnej soli v prítomnosti vhodne zvolenej chirálnej kyseliny alebo bázy.

Ak má zlúčenina podľa vynálezu dva asymetrické atómy uhlíka, môžu byť enantiomery oddelené chirálnou HPLC.

Ak obsahuje zlúčenina podľa vynálezu tri alebo štyri asymetrické atómy uhlíka. je možné diastereoizoméry deliť chromatografickými metódami a metódami frakčnej kryštalizácie.

Na rozlíšenie a charakterizáciu izoméru cis a izoméru trans zlúčeniny I je možné použiť niekoľko metód. Ak je R3 vodík, vykonáva sa komparatívna analýza pomocou NMR s vysokým poľom (250 MHz), spojená napríklad so štúdiom Overhauserovho javu (N.O.E.) napríklad medzi protónom indolínu (R3 = H) a protónom hydroxylu.

IR spektra izomérov cis a trans v roztoku v DCM sú rôzne. Izomér cis vykazuje najčastejšie silný tenký a symetrický absorbčný pás okolo 3550 až 3520 cm^-1 vďaka vibrácii hydroxylu, zatiaľ čo izomér trans nevykazuje v tejto oblasti žiadny rozlíšiteľný vibračný pás.

Na základe zhromaždených údajov bolo konštatované, že izomér cis je všeobecne najmobilnejší pri TLC na doske oxidu hlinitého (60F254 neutrál, typ E, Merck) s elúciou pomocou DCM, obsahujúceho meniaci sa podiel ÄcOEt. Podobne pri chromatografi i na stĺpci alumínov (oxid hlinitý 90, granulometria 0.063 až 0,200 mm) sa pri elúcii DCM, obsahujúcim premenlivé množstvo AcOEt alebo MeOH, najčastejšie vymýva ako prvý izomér cis.

Izomériou cis alebo trans zlúčeniny I 1podľa vynálezu je teda najčastejšie možné určiť analytickú metódu. Je rovnako možné použiť analógiu medzi podobnými zlúčeninami alebo medzi zlúčeninami, z ktorých jedna je pripravená z druhej.

f v;

- 17 Absolútna konfigurácia určitých zlúčenín podľa vynálezu bola stanovená rentgenovou analýzou. Dedukciou a s ohľadom na hodnotu otáčivosti je možné rovnako zistit absolútnu konfiguráciu ďalších zlúčenín, získaných analogickým spôsobom.

Zlúčeninu I, kde Ri je aminoskupina, a/alebo zlúčeninu, kde R5 predstavuje fenylovú skupinu, substituovanú am inoskupinou, je možné pripraviť katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny VI, získanej v stupni b), kde Ri je nitroskupina alebo Rs je fénylová skupina, substituovaná nitroskupinou, a ostatné substituenty majú požadované významy pre zlúženinu I, napríklad v prítomnosti paládia na uhlí, rodia na a1umíne alebo Raneyovho niklu.

Zlúčeniny I, kde substituent Ró alebo R7 , alebo skupina NR6R7 obsahuje Ci-C^alkoxykarbonylovú skupinu, umožňujú hydrolýzou esteru získať zlúčeniny I, kde Ró alebo Ry alebo skupina NRďR7 obsahuje karboxylovú skupinu a ostatné substituenty zlúčeniny I sú nezmenené. Naviac zlúčeniny, kde Ró alebo R7 alebo NR6R7 obsahujú karboxylovú skupinu, umožňujú klasickou kondenzáciou amidov pripraviť zlúčeniny I, kde Ró alebo R7 alebo skupina NRóR7 obsahuje karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alkylmi, a ostatné substituenty sú zhodné.

Nakoniec zlúčeniny I. kde Ró alebo R7 alebo skupina NRó R7 obsahuje karbamoylovú skupinu, umožňujú pripraviť Hofmannovým prešmykom zlúčeniny I. kde Ró alebo R7 alebo skupina NReRy obsahuje aminoskupinu a ostatné substituenty sú zhodné (J. Org. Chem., 1979, 44 (10), 1746).

Spôsob prípravy zlúčenín I, kde Ró alebo R7 alebo skupina NRóR7 obsahuje aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú dvomi Ci-C^alky1mi, podľa vynálezu teda môže mat dva varianty:

i) stupeň b) sa uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu IV, získanú v stupni a), pôsobí halogenovaným derivátom V vzorca Hal --CH2CONR6R7 , kde Ró alebo R7 alebo skupina NRóR7 obsahuje získanú v stupni a).

prekruzor arainoskupiny, napríklad karboxyester, karboxy alebo karbamoyl; potom sa vykoná cyklizačný stupeň e) a potom sa prekurzor arainoskupiny pretvorí na araín, napríklad sa karboxyesterová skupina takto získanej zlúčeniny I hydrolyzuje na karboxyskupinu, ktorá sa potom premení na karbamoylovú skupinu a potom na aminoskupinu Hormannovým prešmykom, ii) stupeň b) sa realizuje tak. že sa na zlúčeninu IV, pôsobí halogenovaným derivátom V vzorca

Hal--CH2COOR, kde R predstavuje benzyl alebo terc.-butyl; takto získané ester zlúčeniny VI’ sa zbaví chrániacich skupín vhodným spôsobom podľa stupňa c); potom sa vykoná kondenzácia so zlúčeninou HNR6R7, kde aminoskupina Rô alebo R7 je prípadne chránená; takto získaná zlúčenina VI sa potom cyklizuje podľa stupňa e) a prípadne sa pripraví zlúčenina I. kde aminoskupina je voľná, odstránením chrániacich skupín amínu.

Zlúčeniny I, kde skupina Re alebo R7 alebo NReR7 obsahuje ako substituent arainoskupiny benzyloxykarbonylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, umožňujú pripraviť zlúčeniny I. kde aminoskupina je voľná a ostatné substituenty sú zhodné.

Zlúčeniny vzorca VI, použiteľné ako medzi produkty pre prípravu zlúčenín I podľa vynálezu, sú nové a sú súčasťou vynálezu. Zlúčeniny VI· a VI sú takisto nové a tvoria súčasť vynálezu.

Predmetom vynálezu sú teda tiež zlúčeniny vzorca 6

(6) *5 kde substituovaný raz alebo niekoľkokrát

A predstavuje skupinu, vybranú zo skupín NRôR7, OH, OtBu, OBz Ri predstavuje atóm halogénu, Ci-C4alkyl. hydroxyl, Ci-C4a1koxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trif1uormety1skúpinu. nitroskupinu alebo aminoskupinu,

R2 presdstavuje Ci-Cealkyl, C3 -C7cykloalky1, C5~C7cykloalkén. fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľkokrát Ci-C^alkylom. Ci -CLiakoxyskupinou, halogénom, trifluormetylskupinou, aminoskupinou, alebo R2 prestavuje nitrofenyl. nesubstituovaný alebo trifluormetylskupinou alebo raz

Ci-Oialkylom, Ci-Oialkoxyskupinou alebo halogénom,

R5 predstavuje Ci-C^alky1, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-dimetylamino-1-naftyl, fenyl. nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, vybranými zo súboru zahrňujúceho halogén. Ci-C^alkyl, trif1uormetylskupinu. aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C4 laky lm i , hydroxyl, Ci -CLia 1 koxy, C2-C^alkenoxy , Ci-Csalkythio, tri f 1uormetoxyskupinu. benzyloxyskupinu. kyanskupinu, karboxyskupinu, Ci-C4a1koxykarbonylskupinu, karbamoylskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi, alebo Ci -Cia lky lam idoskupi nu , alebo R5 predstavuje nitrofenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný raz trifluormetylskupinou, alebo C2-04alkenoxyskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, Ci -Cbjalkylom , Ci -C4 lakoxyskupinou, Ci -Caalky 1 thioskupinou, trifluormetoxyskupinou alebo benzyloxyskupinou.

R6 predstavuje Ci-Côalkyl alebo je podobné R7,

R7 predstavuje 4-piperidylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú prípradne substituované na dusíku Ci-C^alkylom. benzyloxykarbonylom alebo Ci-C^a1koxykarbonylom, skupinu <CH2)r,ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi, karboxylovú skupinu, Ci-C^a1koxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C4a 1 ky lm i .

alebo Re a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus. vybraný zo súboru zahrňujúceho: morfolín. tioraorfolín, tiazolidin alebo 2.2-diraety11iazolidi n. nesubstituované alebo substituované skupinou Re.

piperazin, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou R‘*8 .

nenasýtený petčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Re. alebo nasýtený troj-, stvor-, päť-, šesť-, alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Re a Rg,

Re predstavuje R-8 alebo skupinu CClfcjr. ktorá je substituovaná hydroxylom alebo aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi Ci-Cialky 1mi ,

R*8 predstavuje skupinu CCH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, Ci-Cialkoxakarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú hydroxylom alebo jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi, alebo aminokarbotioylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alkylmi,

R8 predstavuje R·8 alebo skupinu (CH2>2NH2, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi,

R9 predstavuje vodík, halogén, skupinu (CH2 >r-ORio , skupinu (CH2 )t~NRi 1R12 . skupinu (CH2 JsCONRuR-11 , azidoskupinu,

Rio predstavuje vodík, Ci-CMalkyl, mesyl alebo tosyl,

R11, R-11 a R12 každý predstavuje vodík alebo Ci-CMalkyl alebo

R11 predstavuje vodík a R12 predstavuje benzyloxykarbony 1 alebo Ci-Caalkoxykarbony1,

n	predstavuje 0.	1	alebo 2.	-
m	predstavuje 0,	1	alebo 2
q	predstavuje 0,	1.	2 alebo 3,
r	predstavuje 0,	1,	2 alebo 3,	s obmedzením, že r sa nerovná
	0. ak je Re alebo	R9 v polohe	φ k intracyklickému amidickému
	dusíku.
s	predstavuje 0	a1ebo 1.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú zlúčeniny I podľa vynálezu. kde buď R7 alebo skupina NR6R7 obsahuje karboxylovú skupinu. vhodné k príprave analogických dekarboxy1ovaných zlúčenín.

Podľa tohoto aspektu je teda predmetom vynálezu použitie zlúčenín vzorca I-

(CH₂)_m (I)’ kde Ri, R2 . R3 . Rs . m a n majú význam uvedený vyššie pre zlúčeniny vzorca I.

Rvi predstavuje Ci~C6alkyl,

Rvn predstavuje skupinu CCH2 jr-COOH, kde r = 1. 2 alebo 3. alebo Rvi a Rvii spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklus, vybraný zo skupiny zahrňujúcej:

tiazolidin alebo 2.2 dimetyltiazolidin. substituovaný skupinou CCH2>qC00H, piperazín. substituovaný v polohe 4 skupinou CCH2)fl-C00H nenasýtený päťčelnný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou (CH2>qC00H, nasýtený troj-, štvor-, pät-, šest- alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka. substituovaný skupinou (CH₂)qC00H. kde q = 0. 1, 2 alebo 3, na prípravu zlúčeniny vzorca I s rovnakou konfiguráciou okolo väzby 2.3 indolínu ako východiskový produkt (1)

(C^H2)_m kde

Ri, R2. Ra, Rs, m a n majú vyššie uvedený význam,

R-vi predstavuje Ci-Côalkyl,

R-vil predstavuje skupinu CClfejt-H alebo R-vi a R-vn spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklus vybraný zo skupiny zahrnújúcej:

tiazolidin alebo 2.2 dimety1tiazolidin, substituovaný skupinou CCH2)qH.

piperazín, substituovaný v polohe 4 skupinou (CH2)qH, nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou (CH2)qH, nasýtený troj-, štvoi—, päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou (ClfejqH

Reakcia radikálovej dekarbocylácie sa vykonáva podľa D. H. R. Bartona a d., v J. Chem. Soc.. Chem. Commun., 1984, 1298.

Afinita zlúčenín podľa vynálezu voči receptorom vasopresínu bola stanovená in vitro s použitím metódy popísanej v J. Biool, Chem., 1985. 260 C5), 2844-2851. Táto metóda spočíva v pozorovaní vytesňovania tritiovaného vasopresínu, fixovaného na miesta Vi membrán myších pečení. 50 % inhibičnej koncentrácie CCI50) zlúčenín podľa vynálezu pre fixkáciu tritiovaného vasopresínu sú slabé a dosahujú až 10^-9 M.

Okrem toho bola meraná inhibícia agregácie doštičiek, vyvolaná vasopresínom v ľudskej plazme, bohatej na doštičky (ľudská PRP), s použitím metódy popísanej v Thrombosis Res-, 1987, 45, 7-16. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú agregáciu vyvolanú koncentráciami vasopresínu 50 až 100 nM, slabými DI50 (inhibičnými dávkami), dosahujúcimi až 10^-9 M. Tieto výsledky dokumentujú antagonistickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu voči receptorom Vi.

Afinita zlúčenín I podľa vynálezu k receptorom V2 bola meraná upravenou metódou podľa P. Crauseho a d., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541.

Zlúčeniny podľa vynálezu s konfiguráciou cis okolo väzby 2,3 indolínu majú výraznú selektivitu pre receptory Vi.

pre receptory oxyLocínu tritiovaného oxytocínu, preparátu žliaz kotných sú slabé a pohybujú sa

Afinita zlúčenín I podľa vynálezu bola stanovená in vitro vytesňovaním f ixovaného na receptrory membránového myší. Hodnoty CI50 zlúčenín podľa vynálezu medzi l0^-5 a 10^-8 M.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri podávaní rôznym spôsobom, najmä pri orálnej aplikácii.

Vo farmakologicky účinných dávkach nie sú u týchto zlúčenín pozorované žiadne známky toxicity.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať pri liečbe alebo prevencii rôznych stavov, podmienených vasopresínom. najmä kardiovaskulárnych ťažkostí, ako je hyperenzia, srdečná insuficiencia, trombóza alebo koronápny vysospazmus. najmä u fajčiarov; chorôb centrálnej nervovej sýst-avy, napríklad ceacebrá Iných endémov. psycjpot j ckých stavov, porúch chuti do ^edla, porúch pamäti; poškodení renálneho systému, ako je renálny vasospazmus. nekróza kôry obličiek; poškodení žalúdočného systému, napríklad vredov, alebo ďalej syndrómu nesprávnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné používať ako antiemetiká, najmä pri kinetóze, rovnako ako antiproliferačné prostriedky, napríklad pri rakovine alebo artérioskleróze.

U žien je možné zlúčeniny podľa vynálezu ďalej použiť pri liečbe dysmenorrey alebo predčasného pôrodu.

Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, obsahujúce účinnú dávku zlúčeniny podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli a vhodná vehikula.. Táto vehikula sa volí podľa farmaceutickej formy a požadovaného spôsobu aplikácie.

,Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu pre orálnu, sublingválnu, subkutánnu, intramuskulárnu, intravenóznu, topickú. intratracheálnu, intranasálnu, transdermálnu alebo rektálnu aplikáciu môžu byť účinné látky vyššie uvedeného vzorca I alebo ich prípadné soli podávané vo forme jednotkových aplikačných dávok v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám a ľuďom na profylaxiu alebo liečbu vyššie uvedených ťažkostí alebo chorôb. Vhodné jednotkové aplikačné formy zahrňujú formy pre orálnu aplikáciu, ako sú tabletky, kapsule, prášky, granule a orálne roztoky alebo suspenzie, formy pre sublingválnu, bukálnu, intratracheálnu, intranasálnu aplikáciu, formy pre subkutánnu, intramuskulárnu alebo intravenóznu aplikáciu alebo formy pre rektálnu aplikáciu. Pre topickú aplikáciu je možné zlúčeniny podľa vynálezu používať v krémoch, mastiach alebo lotiónoch.

Na dosiahnutie požadovaného profylaktického alebo terapeutického účinku sa dávka účinnej zložky môže pohybovať medzi 0,01 a 50 mg na kg telesnej hmotnosti za deň.

Každá jednotková dávka môže obsahovať 0,5 až 1000, výhodne 1 až 500 mg účinných zložiek v kombinácii s farmaceutickým nosičom. Táto jednotková dávka môže byť aplikovaná 1 až 5 krát denne tak, aby denná dávka bola 0,5 až 5000, výhodne 1 až 2500 mg.

Ak sa pripravuje pevný prostriedok vo forme tebletiek. mieša sa hlavná účinná zložka s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína. Škrob, laktóza, stearát horečnatý. talok, arabská guma a pod. Tabletky je možné potahovat sacharózou, derivátom celulózy, inými vhodnými materiálmi, alebo je možné spracovávať ich takým spôsobom. že majú prolongovanú alebo retardovanú účinnosť a uvoľňujú nepretržite stanovené množstvo účinnej látky.

Prostriedok vo forme kapsúl' sa pripravuje miešaním účinnej zložky s riedidlom a dávkovaním získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých káps1 í.

Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru vo forme kvapiek môže obsahovaĽ účinnú sladidlom. výhodne nekalorickým, a propylparabanom ako antiseptikum a ďalej príchuť a s vhodným farbivom alebo pre aplikáciu látku v spojení so s metylparabanom s látkou dodávajúcou

Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode. môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s dispergátormi alebo zmáčadlami, alebo s látkami na vytvorenie suspenzie, ako je polyvinylpyrrolidon, a rovnako so sladidlami alebo látkami korigujúcimi chuť.

Na rektálnu aplikáciu sa používajú čipky, ktoré sa pripravujú s pojivami topiacimi sa pri teplote rektu, napríklad s kakaovým maslom alebo s polyetylenglykolmi.

Pre parenterálnu aplikáciu sa používajú vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné injekčné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergátory alebo zmáčadlá, napríklad propylenglykol alebo butylenglykol.

Účinná zložka môže m ikrokapsúľ, prípradne s byt rovnako formuloovaná vo forfte jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadám i.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu okrem produktov vyššie uvedeného vzorca I alebo niektorej farmaceutický prijateľnej soli obsahovať ďalšie účinné zložky, ktoré môžu byť použité pri liečbe vyššie uvedených ťažkostí alebo chorôb.

Predmetom vynálezu sú teda i farmaceutické prostriedky, obsahujúce spojenie niekoľkých účinných zložiek, z ktorých jedna je zlúčeninou podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na objasnenie vynálezu sú uvedené príklady praktického uskutočnenia.

Zlúčeniny sú charakterizované teplotou topenia - t. t. (alebo teplotou varu - t.v.) v °C alebo spektrami NMR, meranými pri 200 MHz v DMSO, alebo optickou otáčavosťou ($d). meranou pri 25 °C (ak nie je uvedené inak).

Hodnota nameranej optickej otáčavosti je závislá na množstve reziduálneho rozpúšťadla, prítomného v pripravenom produkte.

Ak nie je uvedené inak, výrazy izomér cis alebo izomér trans znamenajú, že izolovaná zlúčenina je zmesou enantiomerov buď konfigurácie cis, alebo konfigurácie trans.

Optická čistota zlúčenín sa kvapalinovou chromatografiou (HPLC).

zisťuje vysokoúčinnou

Príklad 1

N-Mety1-N-metoxykarbonylmety1-5-bróm-3-(2-fluórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfeny1su1fony 1)-3-hydroxy-2-i ndo1 i nkarboxam i d izomér cis

A) Metyl-N-bromacetylsarkosinát

Táto zlúčenina sa pripraví podľa T. D. Harrisa a d. v J. Heterocyc1ic Chem., 1981, 18. 423.

B) 5-bróm-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-2·-fluórbenzof enon

V 120 ml suchého pyridinu sa pri 85 °C 48 h zahrieva 20 g 2-amino-5-bróm-2--fluórbenzofenonu v prítomnosti 20 g 3,4-dimetoxyfenylsulfonylchloridu. Zmes sa ochladí, vleje do ľadovej vody, pevný podiel sa odfiltruje, extrahuje AcOEt. organická fáza sa premyje vodou, 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a potom vodným soľným roztokom. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa pevný podiel. ktorý sa prekryštalizuje z DCM/izopropyléteru.

m = 28 g

t.t. = 125-128 °C.

CJ 5-bróm-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony 1)-N-(N--mety 1-N--metoxykarbonylkarbamoylmety1)]amino-2- -f 1uórbenzofenón

V bezvodovom DMF pri 0 °C pod argónom sa rozpustí 3,5 g zlúčeniny, pripravenej v stupni b), a pridá sa 250 mg 80¾ hydridu sodného; po 15 min sa pridá 4,85 g zlúčeniny, pripravenej v stupni a), a mieša sa 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody, pevný podiel sa odfiltruje, potom sa rozpustí v AcOEt, organická fáza sa premyje vodou a potom soľným roztokom a vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo. Získaný olej sa filtruje na si|i(<e s elúciou zmesou DCM/AcOEt (85/15; v/v). Vykoná sa rekryštalizácia zo zmesi DCM/izopropyléter/MeOH.

m = 3,2 g

t.t. = 136-137 °C

D) N-mety1-N-metoxykarbonylmety1-5-bróm-3-(2-fluórfeny1> — 1 —

-(3,4-d imetoxyfeny1su1 fony 1)-3-hydroxy-2-i ndo1 i nkarboxami d, izomér cis

3.2 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 3 ml DCM. pridá sa 750 mg DBU a mieša sa 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje na stĺpec siliky; elúciou zmesí DCM/AcOEt ¢90/10. v/v) sa získa produkt, ktorý je zmesou dvoch izomérov (.c i s a trans) očakávanej zlúčeniny. Tento produkt sa trituruje v zmesi hexánizopropyléter a získaný pevný podiel sa odfiltruje. Filtráty sa chromatografujú na stĺpci alumínmi, ktorý je ekvi1ibrovaný zmesou DCM/ÄcOEt <70/30; v/v). Najmenej polárna zlúčenina sa eluuje zmesou DCM/AcOEt <60/40;v/v) a potom sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/hexán/i zopropyléter.

t.t. = 95 °C za vývinu plynu

Príklady 2 a 3

2-[C4-benzyloxykarbony1)-1)piperaziny11 karbony1-5-chlór-3-<2-chlórfenyl)-l-<3,4-dimetoxyfény1sulfony1)-3-hydroxyindolín, izomér c i s a izomér irans

A) 1-brómacety1-4-< benzy1oxykarbony1)p i peraz í n

Zmes 22 g 4-benzyloxykarbonylpiperazínu a 10,1 g trietylamínu v 200 ml éteru sa vychladí na 0 °C. V priebehu 30 min sa pridá 20.2 g brómacety1bromidu v 100 ml éteru a zmes sa ponechá dosiahnuť teplotu miestnosti. Po 4 h sa reakčná zmes premyje vodou, vysuší, zahustí a potom sa chromatografu je na silície. Zmesou DCM/AcOEt <95/5; v/v) sa eluuje očakávaná zlúčenina, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

m = 9 g

t.t. = 100-101 °C

B) 2*,5-dichlór-2-<3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenón

V pyridine sa cez noc zahrieva na 100 °C 5.6 g 2-amino-2·.5-dichlórbenzofenónu a 5 g 3,4-dimetoxyfenyIsu1 fonyIchloridu.

Pyridin sa odparí do sucha, pridá sa voda a extrahuje sa ety1acetátom, obsahujúcim malé množstvo DCM. Po premytí vodou a sušení nad síranom sodným sa zmes odparí vo vákuu a prekryštalizuje sa 7,7 g očakávaného produktu zo zmesi

DCM/AcOEt.

t.t. = 164 °C

C) 2- ,5-dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1 j-N-(4-benzy1 oxykarbony1-1-p i peraz i ny1karbonylmety1]am inobenzofenón

2,3 g benzofenónu, priprveného v stupni B), sa vloží do 10 ml DNF a pôsobí sa naň 200 mg 80^ hydridu sodného v oleji. Po 30 min sa pridá 5.3 g zlúčeniny, pripravenej v stupni A), a mieša sa 60 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody, zrazenina sa odfiltruje, vyberie do DMC, potom sa suší, zahustí a chromatografuje na silície. Zmesou DCM/AcOEt (90/10: v/v) sa eluuje očakávaný produkt, ktorý kryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

m = 2 g

t.t. = 173-175 °C

D) 2-1(4-benzylocykarbony1)-l-piperaziny1]karbony1-5-chlór-3-(2-ch1órfeny1)-l-(3,4-dimetoyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín, izomér cis a izomér trans g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, sa suspenduje v 20 ml metanolu a 20 ml THE a pridá sa 75 mg metylátu sodného. Po 2 h sa zmes neutralizuje prídavkom malého množstva suchého ľadu, zahustí sa do sucha a potom sa vyberie do vody: potom sa extrahuje DCM. suší a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na a1 um íne; zmes DCM/AcOEt (80/20: v/v) eluuje postupne obidva izoméry.

Najmenej polárny izomér sa prekryštalizuje DCM/hexán. Jedná sa o izomér cis.

m = 262 mg t.t. = 169-179 °C so zmesou

Najpolárnejší izomér sa prekryšta1 izuje zo zmesi

DCM/izopropy1éter.

m = 200 mg

t.t. = 209-211 °C

Príklad 4

5-chlór-3-(2-chlórfeny11-1-(3.4-d imetoxyfeny1sulfony11-3-hydroxy-2-(1-piperazinylkarbony11 indolin, izomér cis

200 mg izoméru cis. pripraveného v predchádzajúcom príklade, sa rozpustí v 10 ml etanolu a 5 ml THF a podrobí sa hydrogenolýze pri teplote miestnosti v prítomnosti 10% Pd/C. Po 30 min sa reakčná zmes prefiltruje cez Celit^R, filtrát sa zahustí a chromatografuje na silície. Zmesou MeOH/DCM (10/90: v/vl sa eluuje očakávaný produkt. ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropy1éter m = 110 mg

t.t. = 230-233 °C

Príklad 5 a 6

5-chlór-3-(2-chlórfeny11-1-3,4-dimetoxyfenylsulfonyl1-3-hydroxy-2-morfolinokarbony1 indoli n, izomér cis a izomér trans

Al 2-,5-dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl1-N-morfo1 inokarbonylmety11]aminobenzofenón

Na 5 g 2-.5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamidol-benzofenónu sa 20 min pôsobí 350 mg 80¾ hydridu sodného v 30 ml DMF pri teplote miestnosti. Pridá sa 4,5 g bromacetamidu a potom sa mieša 48 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody. zrazenina sa odfiltruje, rozpustí v DCM, vysuší a zahustí. Vzniknutý produkt sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropy1éter. Získa sa 5,4 g.

t.t. = 173-176 °C

B) 5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsu1 fony 1 )-3-hydroxy-2-morfolinokarbonylindolín, izomér cis g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v zmesi 10 ml metanolu a 20 ml THF a 1 h sa naň pôsobí metylátora sodným pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje suchým ľadom, rozpúšťadlá sa čiastočne odparia, zbytok sa vyberie do vody, extrahuje DCM, suší, zahustí a chromatografu je na alumíne. Zmesou DCM/AcOEt (70/30: v/v) sa eluuje najmenej polárny izomér, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

m = 215 mg; izomér cis t.t. = 260-264 °C

C) 5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-morfo 1inokarbonylindolín, izomér trans

Chromatografiou v predchádzajúcom stupni sa získa polárnejší produkt elúciou zmesou AcOEt/MeOH (90/10: v/v). Po prekryštalizovaní zo zmesi DCM/izopropyléter sa získa^: m - 513 mg: izomér trans t.t. = 240-241 °C

Príklad 7

N-mety1-N-karboxymety1-5-bróm-3-(2-f 1uórfeny1)-1-(3,4-d imetoxyf enylsu1 fony 1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, izomér cis

200 mg zlúčeniny, pripravenej v príklade 1, sa rozpustí v 3 ml MeOH a 1 ml vody, obsahujúcej 13 mg hydroxidu sodného. Po 24 h miešania pri teplote miestnosti sa na ukončenie reakcie pridá jedna kvapka koncentrovaného hydroxidu sodného a potom sa okyselí na pH 3 prídavkom roztoku hydrogensíradu Pridá sa voda. extrahuje AcOEt, premyje sa vodou, horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu.

Získaný produkt sa prekryštjp tizu je zo zmesi DCM/i zopropy 1 éter .

t.t. = 206-208 °C po 15 min drase1néhosuší nad síranom , >·.

- 32 Príklady 8 a 9

5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony 1) -3-hydroxy-2-(4-etylkarboxylátpiperidinokarbony1)indolín, izomér cis, izomér trans

A) Ety1-N-bromacety1-4-p i per i d i nkarboxy1át

Tento produkt sa pripraví z obchodne dostupného etyl-4-piperidinkarboxy1átu.

B) 2- ,5-dictilór-2-[N-3,4-dimetoxyf eny lsulf ony 1 )-N-(4-etylkarboxy1átp i per i d i nokarbonylmety1)]am i nobenzof enón g 2-,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenónu sa rozpustí v 100 ml DMF, potom sa pridá 541 mg hydridu sodného. Po 30 min miešania sa pridá 9,5 g zlúčeniny zo stupňa Ä a mieša sa pri teplote miestnosti po dobu 18 h. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, vyberie sa do vody, extrahuje sa etylacetátom, suší a zahustí. Získaný olej sa chromatografuje na silície s elúciou zmesou AcOEt/DCM/hexán (40/10/50: v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje z éteru.

m = 3,5 g t.t. = 128 °C

C) 5-chlór-3-(2-ch1órfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfeny1su1fony1)-3-hydroxy-2-(4-etylkarboxylátpiperidinokarbony1)-indol ín, izomér cis, izomér trans

Zmes obsahujúcu 3,4 g zlúčeniny, pripravenej predchádzajúcom stupni, a 969 mg DBU v 10 ml chloroformu. sa v priebehu 18 h zahreje na 60 °C. Reakčná zmes sa potom sfiltruje na stĺpci aluraíny s elúciou zmesou DCM/AcOEt (90/10: v/v) a získa sa tak izomér cis.

m = 700 mg

t.t. = 110 °C »

Čistým etylacetátom sa vymýva izomér trans. m = 610 mg t.t. «= 187 °C

Príklady 10 a 11

N-mety1-N-(2-pyridynietyl)-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-l-(3,4dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis, izomér trans

A) Kyselina N-[2-(2-chlórfenylkarbonyl)-5-chlórfenyl]-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)glycín

a) 2-,5-dichlór-2-(3.4-dimetoxyfenylsulfonamido)benzofenón

Táto zlúčenina sa pripraví v príklade 2 až 3, stupeň B.

b) 2·,5-dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-benzyloxykarbonylmety1]aminobenzofenón

172 g predošlého produktu sa rozpustí v 800 ml DCM a ochladí na 0 °C. Pod dusíkom sa postupne pridá 11,7 g 80 % hydridu sodného a potom po 30 min sa pridá 256 g benzy1bromacetátu a zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti. DMF sa odparí, zbytok sa vyberie do vody, extrahuje DCM, suší a zahustí. Očakávaný produkt kryštalizuje z izopropy1éteru a patom sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

m = 136,5 g t.t. = 102-104 °C

c) Kyselina N-[ 2-(2-chlórfeny1karbony1)-5-chlórfeny1]-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1jglycín g benzylesteru pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 500 ml AcOEt a pod dusíkom sa pridá 2,5 g 5¾ Pd/C. Roztok sa intanzívne mieša a potom sa ním po dobu 5 h prebubláva vodík. Po skončení hydrogenácie produkt kryštalizuje. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit^R, koláč sa bohato premyje teplým DCM a potom sa zahustí organická fáza. Vykryštalizuje očakávaný produkt. ktorý sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

m = 33.7 g

1.1. = 177-178 °C

B) 2' , 5-dichlór-2-[ N-(3,4-d imetoxyf eny lsu lf ony 1 )-N-(N- -(2-(2 -pyridy 1 )ety 1 j -N* -metyl j karbamoy lmety 1 ] aminobenzofenón g kyseliny pripravenej v stupni Ä. sa vloží do 30 ml DCM a pridá sa 1.13 g 2-(2-metylaminoety 1 jpyridinu, potom 844 mg trietylamínu a nakoniec 1.92 g BOP a potom sa zmes mieša 18 h pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vyberie do vody. dekantuje sa organická fáza, premyje sa roztokom uhličitanu sodného, suší a zahustí. Po chromatografi i na silície sa získa očakávaný produkt elúciou zmesou DCM/MeOH (95/5; v/v).

m = 2 g

t.t. = 150 °C

C) N-mety 1-N-(2-pyridy lety 1)-5-ch1ór-3-(2-ch1órf enyl )-1-(3.4 -d imetoxyfenylsu1 fony 1 j-3-hydroxy-2-i ndolinkarboxamid

Zmes obsahujúcu 1,7 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni a 442 mg DBU v DCM sa 18 h zahrieva na 55 °C. Reakčná zmes sa chromatografu je na alumíne. Zmesou ňcOEt/DCM (40/60; v/v) sa vymýva izomér cism = 410 mg t.t. = 191 °C

Čistým AcOEt sa vymýva izomér transm = 790 mg t.t. = 154 °C

Príklad 12

2-(4-karboxyp i per id inokarbonyl)-5-chlór-3-(2-ch1órf eny1)-1-(3.4-dimetoxyfeny1su1 fony 1)-3-hydroxyindolín. izomér cis

J v

- 35 500 mg izoméru cis, pripraveného v príklade 9, sa vloží do 5 ml metanolu v prítomnosti 48 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody. Po 18 h miešania sa zmes vleje do vody, okyselí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje DCM, suší a zahustí. Získaný pevný podiel sa čistí chromatografiou na silície s elúciou zmesí DCM/MeOH C95/5; v/v); potom sa získaný produkt vykryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

m = 250 mg t.t. = 150 °C

Príklady 13 a 14

N-mety1 - N- C1-mety1-4-piperidy1)-5-chlór-3-(2-chlórfeny1) -1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony 1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans

ň) 2* ,5-dichlór-2-[N-C3,4-dimetoxyfenylsulfony 1)-N-CN· -metyl-N- -mety 1 -4-i?i per idýl )karbamoylmety1] aminobenzof enón g kyseliny, pripravenej v príklade 10 až 11 stupeň A. v 50 ml DCM sa zmieša s 650 mg 4-mety1amino-1-mety 1pi perid ínu v prítomnosti 1,90 g BOP. Po 2 h miešania pri teplote miestnosti sa organická fáza premyje vodou, sýtenou oxidom uhličitým, vysuší a zahustí. Potom sa chromatografu je na silície s elúciou zmesou DCM/MeOH C90/10; v/v). Získa sa 1,2 g očakávaného produktu.

t.t. = 165-166 °C

B) N-mety1-N-Cmety1-4-piperidýl)-5-chlór-3-C2-ch1órfeny1)-1-C3,4-d imetoxyfeny1 su 1 fony 1)-3-hydroxy-2-i ndolínkarboxym id izomér cis a izomér trans

Na 650 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, sa cez noc pôsobí 100 mg metylátu sodného v 5 ml metanolu. Pridá sa suchý ľad. odparí sa rozpúšťadlo, zbytok sa vyberie do vody sýtenej oxidom uhličitým, extrahuje DCM, suší a zahustí, potom sa produkt chromatografu je na si líci i. Zmesou metanol/DCM sa vymývajú postupne obidva izoméry. Každý z nich sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropy1éter.

Najmenej polárny izomér trans za týchto podmienok^: m = 205 mg t.t. = 181 °C izomér cis1.1. =97 °C; obsahuje 0,25 M izopropy1éteru

Príklady 15 a 16

5-ch1ór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-[4-mety1-1-piperazínylkarbony11indolín izomércis a izomér trans

A) 2- ,5-dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-N-((4-mety1-1-piperaziny1)karbamoylmety1)]aminobenzofenón

Táto zlúčenina sa získa pôsobením N-metylpiperazínu na kyselinu, pripravenú v príklade 10 až 11, stupeň A.

t.t. = 165-167 °C

B) 5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-l-(3,4-diraetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-[4-mety1-1-piperazinylkarbony1]-indolín izomér cis a izomér trans

Zlúčenina z predchádzajúceho stupňa sa cyklizuje postupom podľa príkladu 12 až 13. Obidva vzniknuté izoméry sa oddelia chromatografiou na alumíne. Zmesou DCM/AcOEt (75/25; v/v) sa vymýva najmenej polárny produkt - izomér cis, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

t.t. = 120 °C; obsahuje 0,25 M izopropy1éteru.

Zmesou DCM/MeOH sa vymýva najpolárnejšia zlúčenina, izomér trans, ktorý sa potom prekryštalizuje z metanolu.

t.t. = 189 °C

Príklady 17 a 18

N-izopropy1-N-metoxykarbonylety1-5-chlór-3-<2-ch1órfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis a izomér trans

A ) N-i zopropy1-N- Cmetoxykarbony1ety1)bromacetam i d g izopropy1amínu sa po kvapkách pridá k roztoku 130 g metylakrylatu v 300 ml metanolu, chladenému na -10 °C. Po 72 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí a zbytok sa predestiluje. Získaný olej <168,3 g) je metyl-3-<N-izopropy1)aminopropionát.

t.v. = 73-78 °C pri 15 mm Hg

Pri 0 °C sa zmieša 29 g získanej zlúčeniny v 100 ml DCM s 20,2 g brómacetyIbromidu v 1.00 ml DCM. Po 12 h pri teplote miestnosti sa odparí rozpúšťadlo, zbytok sa vyberie do vody. extrahuje etylacetátom, vysuší a zahustí. Získaný olej sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.

B) 2-,5-dichlór-2-íN-<3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-N-<N--izopropy 1 -N- -metoxykarbonylety1)karbamoyImety1]am inobenzqfenón

Táto zlúčenina sa pripraví obvyklým laboratórnym postupom pôsobením produktu, získaného v stupni A, na 2-,5-dichlór-2-<3,4-dimetoxyfenylsu1 fonamidolbenzofenón v prítomnosti hydridu sodného.

t.t. = 135-137 °C (rekryštalizácia: DCM/izopropyléter)

C) N-izopropy1-N-metoxykarbonylety1-5-chlór-3-<2-ch1órfeny1) -1-(3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxam id izomér cis a izomér trans

Tento produkt sa získa cyklizáciou zlúčeniny pripravenej vstupní B, v prítomnosti DBU. Izomér cis sa oddelí chromatografiou na alumíne s elúciou zmesou DCM/AcOEt <90/10;

v/v). Produkt sa potom kryštalizuje zo zmesi AcOEt/hexán. t.t. = 153-155 °C

Izomér trans sa získa vymývaním stĺpca alumíny etylacetátom. Produkt sa potom prekryštalizuje zo zmesi metanol/izopropyléter.

t.t. = 182-185 °C

Príklady 19 a 20

N-metyl-N-metoxykarbonylmety1-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis a izomér trans

Obidva izoméry tejto zlúčeniny sa pripravujú postupom podľa príkladu 1- Oddelia sa chromatografiou na alumíne. Zmesou DCM/ÄcOEt (80/20; v/v) sa vymýva izomér cis. Ten kryštalizuje zo zmesi DCN/izopropyléter vo forme bieleho prášku obsahujúceho 0,25 mol izopropy1éteru. Zahrievaním vo vákuu prechádza na penu. NMR spektrum izoméru cis (príklad 19) je uvedené na obr. 1.

Izomér trans sa vymýva čistým AcOEt. Prekryštalizuje sa z DCM/izopropyléter.

t.t. = 176-178 °C; NMR spektrum izoméru trans je uvedené na obr. 2.

Príklady 21 a 22

N-mety1-N-karboxymetyl-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans

Tieto zlúčeniny sa pripravujú jednotlivo zo zlúčenín popísaných v príkladoch 19 a 20, postupom popísaným v príklade 8. izomér cis' 1.1. = 220-222 °C po rekryšta1 izáci i zo zmesi

DCM/i zopropy1éter/MeOH izomér trans'- t. t. = 222-225 °C po rekryšta 1 i zác i i zo zmesi

DCM/izopropyléter

Príklady 23 a 24

N-mety 1-N-karbamoylmety1-5-chlór-3-(2-ch1órfeny1)-1-(3,4-diraetoxyf eny1su1f ony1)-3-hydroxy-2-i ndo1 i nkarboxam i d izomér cis a izomér Lrans

Každý z izomérov sa získa zo zodpovedajúceho izoméru kyseliny pripravenej v príklade 21 až 22.

605 mg izoméru trans kyseliny získanej v predchádzajúcom príklade, sa rozpustí v 10 ml DCM, pridá sa 435 mg BOP a 260 mg DIPEA. Po 5 min pri teplote miestnosti sa za intenzívneho miešania pridá 6 ml 20^ roztoku amoniaku a zmes sa nechá miešať 4 hodiny. Pridá sa roztok uhličitanu sodného a potom sa vykoná extrakcia DCM. Organická fáza sa premyje postupne vodou, roztokom hydrogensíranu sodného, vodou, potom sa suší nad síranom horečnatým. Po odparení sa zbytok chromatografuje na silikagele a eluuje zmesou AcOEt/MeOH (95/5; v/v). Získaný produkt sa dvakrát vykryštalizuje zo zmesi DCM/EtOH pri 0 °C.

1.1. = 236 °C; NMR spektrum izoméru trans (príklad 23) je uvedené na obr. 3.

Rovnakým postupom sa pripraví izomér cis. Očakávaný produkt kryštalizuje z DCM/izopropy1éteru. Mikrónizovaná zlúčenina, sušená 8 h vo vákuu pri 70 °C, obsahuje 0,25 mol i zopropy 1 éteru. NMR spektrum izoméru cis (príklad 24) je uvedené na obr. 4.

Príklady 25 a 26

5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1 )-3-hydroxy-1-(4-hydroxy-l-pi peridy1)karbony1 i ndolin izomér trans

Táto zlúčenina sa pripraví z kyseliny N-i 2-(2-ch1órfeny1karbony1)-5-ch1órfeny1]-N-(3,4-d imetoxyfenylsu1 fony 1)-glyc ínu, popi sanej v príklade 11 až 12. stupeň A.

Potom sa postupuje ako v príklade 11 až 12 pri príprave 4-hydroxypiperidínu, v prítomnosti BOP a trietylamínu. Získaný produkt sa potom cyklizuje obvyklým spôsobom v prítomnosti DBU. Jednotlivé izoméry sa oddelia chromatografiou na alumíne. Zmesou DCM/MeOH <99/1; v/v) sa vymýva izomér cis.

Produkt kryštalizuje zo zmesi DCM/hexán/MeOH a získaná pevná látka sa potom trituruje v DCM/hexán za vzniku amorfného prášku.

Izomér cis je charakterizovaný NMR spektrom pri 388 K·

1-1.8 ppm:m:4H.CH2 v polohe 3 a 5 piperidínu

2.8- 3,65 ppm:m;5H;CH2 v polohe 2 a 6 piperidínu a CH v polohe 4

3,75 ppm2s-6H-20CH3

4.15 ppm:d;1H:OH na piperidíne

5,45 ppm - s 1H CH (indolín)

6,1 ppm^;s^:lH^:0H indolín

6.8- 7,6 ppm^:m^;10H^;armomatické H

DMSO- 2,4 ppm

D0H:2,75

Zmesou DCM/MeOH <97/3; v/v) sa vymýva izomér trans, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropy1éter.

t.t. = 232-234 °C

Syntézy v rade <L) prolínu: príklady 27, 28, 29, 30.

Príklady 27 a 27a

5-chlór-3-<2-ch1órfeny1 ) -1-<3,4-d imetoxyfeny1sulfony 1 ) - 3-hydroxy-2-[<2S)-<2-metoxykarbony1)pyrrolidinokarbony1]indol in <izoméry cis- 2 zlúčeniny)

A) <L) mety 1-N-<bromacety1)prolinát

- 41 K roztoku 16.7 g hydrochloridu (L) metylprolinátu v 20 ml DCM sa pridá súčasne 20 g trietylamínu a 20 g bromacetylbromidu v 30 ml DCM pri udržiavaní teploty na -5 °C a potom sa zmes 24 h mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa voda, zmes sa premyje roztokom KHSO-4. vodou, roztokom hydrogénuhličitanú sodného, vodou, potom sa suší nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa olej. ktorý sa suší vo vákuu. Tento olej, podľa TLC čistý. sa použije ako taký v ďalšom stupni.

B) 2·,5-dichlór-2-[N-(3.4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S)-(2-metoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonylmety1)] aminobenzofenón

4,66 g 2- ,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenónu sa pod argónom pri 0 °C rozpustí v 40 mjl bezvodového DMF. pridá sa 340 mg 80 % hydridu sodného a potom po 30 min 6,5 g zlúčeniny. získanej v stupni A. Po 4 dňoch pri teplote miestnosti sa zmes vleje do vody, extrahuje AcOEt, premyje vodou, soľným roztokom, suší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Na silikagele s elúciou zmesou DCM/ÄcOEt ¢85/15: v /v) sa chromatografuje pevná látka obsahujúca malé množstvo východiskového brómovaného derivátu. Jej vzorka sa prekryštalizuje z DCM/izopropy1 éteru.

m = 1,2 g

t.t. = 141-142 °C (X D²⁵ - -43,7 ° Cc=l: Me0H/THF^: 8/2: v/v) analýza: vypočítané C 54,81 %, H 4,44 %, N 4,41 % nájdené 54,40 % 4,54 % 4,55

C) 5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulf ony 1 ) -3-hydroxy-2-[(2S)-(2-metoxykarbony1)pyrrolidinokarbony1]indol ín (izoméria cis)

V 4 ml mety lénchloridu sa 24 h zahrieva 1,1 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni, s ekvivalentom DBU. Analýza alikvótu pomocou HPLC ukazuje existenciu 4 očakávaných izmérov. Po 24 h sa reakčná zmes vleje na stĺpec alumíny, preekvi 1 ibrovaný v zmesi DCM/AcOEt (90/10; v/v), a eluuje sa zmesou DCM/AcOEt (90/10; v/v, až 70/30: v/v). Získa sa 510 mg zmesi 2 najmenej polárnych zlúčenín v pomere 4/1 (merané HPLC).

1. ) Dvoma postupnými kryštalizáciami v DCM/izopropyléteri za studená sa získa hlavná zlúčenina.

m = 180 mg

0( d²⁵ = -247 o (c=0,4; chloroform) t.t. » 187-190 °C

2. ) Matečné lúhy z kryštalizácie predchádzajúcej zlúčeniny sa chromatografujú na alumíne s elúciou zmesou DCM/ÄcOEt (85/15: v/v). Tak sa predchádzajúca zlúčenina oddelí od ďalšej zlúčeniny, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve DCM a vyzráža prídavkom minimálneho množstva hexánu.

0(d²⁶ = +136 ° (c=0,24; chloroform)

Príklad 28

2-( (2S)-2-karboxypyrrol idinokarbony 1 )-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín izomér cis

430 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 27. sa roz pustí v 6 ml metanolu, pridá sa 41 mg hydroxidu sodného vl ml vody a mieša sa 24 h pri teplote miestnosti. Zmes sa okyselí na pH niekoľkými kvapkami roztoku hydrogénsíranu draselného a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší nad síranom horečnatým. Chromatografia sa vykonáva na stĺpci siliky, preparovanej v zmesi DCM/pentán (80/20; v/v). Ester (zlúčenina z príkladu 27). ktorý nezreagoval. sa eluuje zmesou DCM/AcOEt (70/30; v/v). Zmesou AcOEt/MeOH (80/20; v/v) sa vymýva očakávaná kyselina. ktorá sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/i zopropy1éter.

t.t. = 232-234 °C

Qt d²⁶ = -254 ° (c=0,3; chloroform)

Príklady 29 a 29a r43

2-<2S)-2-karbamoylpyrroli dinokarbony1)-5-chlór-3-(2-ch1órfeny 1 )-l-<3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín izoméry cis- 2 zlúčeniny

230 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 28, sa rozpustí v 5 ml DCM, pridá sa 50 mg DIPEA, potom 165 mg BOP a ponechá sa 5 min pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a nechá sa prebublávať plynným amoniakom í min a potom po 15 min znovu 1 min. Pridá sa voda a potom veľký objem etylacetátu na vytvorenie 2 fáz. Organický roztok sa premyje roztokom uhličitanu sodného, vodou, roztokom hydrogensíranu draselného, vodou a soľným roztokom. Po vysušení sa vykoná chromatografia na silici s elúciou zmesou DCM/MeOH <93/7; v/v). Získaný produkt sa trituruje v zmesi DCM/izoplropyléter/hexán. Obsahuje 1/3 mol i zopropy1éteru.

¢( D²⁶ = -189 ° (c=0,23; chloroform)

Zlúčeninu podľa príkladu 29 je možné pripraviť iným spôsobom.

A) 2·,5-dichlór-2[N-<3.4-dimetoxyfenylsulfony 1)-N-<<2S)-2karbamoylpyrrolidinokarbonylmety1)]aminobenzofenón

33,9 g kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A, sa rozpustí v 300 ml chloroformu. Pridá sa 15 g tionylchloridu a zmes sa lň h udržiava na teplote refluxu. Potom sa odparí do sucha, zbytok sa vyberie do DCM a znovu odparí. Zmes sa vyberie do 300 ml DCM, ochladí sa na 0 °C a pridá sa 10,5 g hydrochloridu <L) prolinamidu, na čo sa pomaly, aby sa teplota reakčnej zmesi neprekročila 3 °C, pridá 18 g DIPEA v 20 ml DCM. Po ponechaní na teplote miestnosti cez noc sa reakčná zmes premyje hydrogénuhli čítanom sodným (2 krát) a potom hydrogénuhličitanom draselným <2 krát), na čo sa vysuší a zahustí. Surový produkt sa rozpustí v minimálnom množstve DCM a po kvapkách pridáva pri miešaní do izopropy1éteru <1,2 1). Po 2 h miešania sa získaná zrazenina prefiltruje a potom sa suší 6 h vo vákuu pri 60 °C- Výťažok 42 g.

Φ _d25 = -40,8 ° (c=l,007; chloroform)

B) 2-( (2S)-2-karbamoylpyrrol idinokarbony1 )-5-chlór-3-<2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín (izoméry cis- 2 zlúčeniny) g produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 50 ml metanolu. Zmes sa ochladí na -10 °C, pridá sa

1,35 g DBU a zmes sa udržiava 60 h na -10 °C. Kryštalizuje zlúčenina, ktorá sa odfiltruje (zlúčenina cis 1). Matečné lúhy sa zneutralizujú hydrogénsíranom draselným a zmes sa odparí do sucha. Zbytok sa vyberie do vody. extrahuje 2 krát DCM, suší a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silici s elúciou zmesi ÄcOEt/DCM (28/72; v/v). Získa sa zmes. ktorá sa rozpustí za studená v minimálnom množstve metanolu; nerozpustný podiel sa odfiltruje a kvapalina sa ponechá cez noc pri -4 °C; kryštalizuje zlúčenina cis 2. 4 m - 1,25 g

Q( θ25 - -196 o (c=0,35i; chloroform)

Analýza pomocou NMR spektra ukazuje prítomnosť 1 mol MeOH na mol produktu. Rekryštalizácia produktu z etanolu umožňuje odstrániť rozpúšťadlo v kryštáloch.

t.t. = 154-162 °C

D²⁵ = -204 ° (c=0,3; chloroform) d²⁵ - -131 ° <c=0,27; chlóroform/metanol 8/2; v/v)

Táto zlúčenina je. s výnimkou rozpúšťadla, totožná so zlúčeninou pripravenou prvým postupom podľa tohoto príkladu.

Zlúčenina, ktorá vykryštalizovala vo vyššie uvedenom stupni B), nazvaná zlúčeninou cis 1. sa prekryštalizuje z metanolu.

t.t. = 190 °C

C( d = +115 ° (c=0,3; chloroform)

Príklad 30

5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsu1 fony 1 ) -3-hydroxy-2-1(2S)-2-(hydroxymetyl)pyrrolidinokarbonyl]indolín izoméry cis

A) 2- ,5-dichlór-2-l<N-(3.4-dimetoxyfenylsulfony 1)-N-(2-(hydroxymety1)pyrrolidinokarbonylmety1)]aminobenzofenón

Táto zlúčenina sa získa pôsobením (L) prolinolu na kyselinu, pripravenú v príklade 10 až 11, stupeň A), obvyklým spôsobom.

B) 5-ch1ór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-[(2S)-2-(hydroxymetyl)pyrrolidinokarbonyl]indolín, izomér cis

1,5 g zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa sa cyklizuje v prítomnosti 380 mg DBU v 2 mg DCM. Po 3 dňoch pri teplote miestnosti sa pridá 1 ml DCM a potom sa zmes zahrieva cez noc na 40 °C. Pri TLC na silici je pozorovaná tvorba 3 hlavných zlúčenín (eluent AcOEt).

Chromatografiou na silici sa eluuje najmenej polárna frakcia zmesí DCM/AcOEt <60/40 až 80/20; v/v). Potom sa vykoná chromatografia na alumíne s elúciou zmesí DCM/MeOH (99/1; v/v). Získaná frakcia je podľa TLC homogénna. Produkt sa 3 krát prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropy1éter. Očakávaný produkt sa získa v čistote HPLC > 99 m 155 mg

t.t. = 194-197 °C

D²⁵ = -195 H (c=0,2; chloroform)

Syntézy v rade (D) prolínu: príklad 31.

Príklad 31

5-ch1ór-3-(2-chlórfeny1 )-1-(3,4-dimetoxyfenylsu1 fony1 ) -3-hydroxy-2-1(2R)-2-(metoxykarbony1)pyrrol idinokarbonyl]indolín izomér cis

A) 2-,5-dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl-N-((2R)-2-(metoxykarbony1)pyrrolidinokarbonylmety11 am inobenzofenón

Táto zlúčenina sa zís-ka zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 10 až 11. stupeň A) (3 g), ku ktorej sa pridá 1.2 g (D) mety1pro1 inátu a 2,8 g BOP v 10 ml DCM v prítomnosti 1,15 g trietylamínu. Zmes sa ponechá 1 h pri teplote miestnosti, potom sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje uhličitanom sodným, hydrogénsíranom draselným, vysuší sa a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silici s elúciou zmesí DCM/AcOEt (95/5: v/v). Získaný produkt sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/i zopropy1éter.

t.t. = 140-141 °C ΰζ d²⁵ = +28,5 ° (c=0,27; chloroform)

B) 5-chlór-3-(2-ch1órfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfeny1sulfony1)-3-hydroxy-2-[(2R)-2-(metoxykarbony1)pyrrolidinokarbony1]indolín, izomér cis

1,5 g predchádzajúcej zlúčeniny sa cez noc privedie do refluxu v 5 ml DCM v prítomnosti 360 mg DBU. Potom sa vykoná chromatografia na alumíne. Zmesou DCM/AcOEt (95/5: v/v) sa vymýva najmenej polárna frakcia (m=300 mg), ktorá sa prekryštalizuje 2 krát so zmesou DCM/izopropylétert.t. = 186-188 °C ¢( _d2 5 _ +245 ° (c=0,4: chloroform)

Táto zlúčenina je enantiomérom zlúčeniny popísanej v príklade 27, získaným z (D) prolínu.

Príklad 32 a 32a

N-metyl-N-metoxykarbonylmety1-5-chlór-3-(2-chlórfeny1) -1-(4-etoxyfenylsulf ony1)-3-hydroxy-2-i ndo1 í nkarboxam i d, izomér trans a izomér cis

A) 2- ,5-dichlór-2-[N-<4-etoxyfenylsulfony1j-N-CN--metyl-N- -metoxykarbonylmety1)karbamoylmety1]am i nobenzof enón

V 40 ml DMF sa pod argónom rozpustí 5.7 g 2· ,5-dich 1lór-2-(4-etoxyfenylsulfonamido)benzofenónu a pridá sa pri 0 °C 400 mg 80 % hydridu sodného; po 15 min sa pridá 4.3 g metyl-N-(brómacety Dsarkosinátu. Po 48 h sa obvyklým spôsobom extrahuje očakávaný produkt, ktorý sa potom čistí chromatografiou na silici s elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10; v/v) a rekryštalizáciou zo zmesi DCM/i zopropy1éter.

t.t. = 158-160 °C

B) N-mety1-N-metoxykarbonylmetyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(4-etoxyfenylsu1fony 1)-3-hydroxy-2-i ndo1 í nkarboxam i d.

izomér trans g zlúčeniny získanej y predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 4 ml DCM a po dobu 90 min pri tepltoe miestnosti sa podrobí pôsobeniu 312 mg TBD. Pridá sa roztok hydrogénsíranu draselného, DCM sa odparí vo vákuu, zmes sa extrahuje AcOEt, extrakt sa premyje a suší nad síranom horečnatým.

Chromatografiou na silikagele s elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10; v/v) sa získa očakávaný produkt.

m = 590 mg

t.t. = 168-171 °C po prekryštalizovaní zo zmesi DCM/hexán

C) N-mety1-N-metoxykarbonylmety 1 -5-chlór-3-(2-ch1órfeny1)-1-(4-etoxyfenylsu1fony1)-3-hydroxy-2-i ndo1 í nkarboxam i d.

izomér cis

2.96 g zlúčeniny získanej v stupni A sa suspenduje v 20 ml metanolu a 10 ml THE, pridá sa 100 mg metylátu sodného a potom sa zmes ponechá 7 h v chladničke. Pridá sa voda, vykoná sa neutralizácia roztokom hydrogénsíranu draselného a vo vákuu sa odparí čast metanolu. Po extrakcii AcOEt sa vykoná chromatografi a na alumíne a elúcia zmesí DCM/AcOEt (80/20; v/v). Získa sa 850 mg očakávaného produktu. ktorý sa prekryšta1 izuje zo zmesi

DCM/izopropyléter. NMR spektrum je uvedené na obr. 6.

Podobnými postupmi sa pripravia medziprodukty VI pre syntézu zlúčenín I podľa vynálezu. Pripravené medziprodukty VI sú uvedené v tabuľke 1. Pripravené zlúčeniny I sú uvedené v tabuľke 2.

Tabulka 1

R',	R\	R':	-í	T.t. (°C) alebo IR rozpúšťadlo
Br-	3,4-CHjO	F-	CH, 1 3 —n-ch2co2ch2c6h5	82-83 1DCM/izopropyléter
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	CH, 1 —n-ch2ch2co2ch3	164-166 DCM/izopropyléter
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	CH, Et 1 3 1 —N-CH2CH2N-Et	128 DCM/izopropyléter
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	105 DCM/izopropyléter
Cl-	2,4-CHjO	Cl-	r~\ —_/N-CO2CH2C6H5	142-143 MeOH
CHjO-	3,4-CHj	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	IR (1)
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	iPentyl 1 —n-ch2ch2co2ch3	85 Izopropyléter
Br-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	IR í 2)

Cl-	3.4-CHjO	Cl-	— b/ \	199 • DCM/izopropyléter
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 n-ch2co2ch3	135 Izopropyléter/ DCM/flcOH
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 n-ch2ch2co2ch3	1Í3 DCM/izopropyléter
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et t — N-CH2CO2CHj	160 Izopropyléter
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	nQ>—NHCO2 — tBu	197-198
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	“nCL CO2CH2C6H5	(3)

IR (1) (DCM) 1740 crT¹ tenký 1680 cm'¹ široký

IR (2) (DCM) 1735 cm'¹ tenký

1660-1680 cm^-1 zdvojený (3) zlúčenina je charakterizovaná optickou otáčavostou: d²⁵ „ -36,8 ° (c=0.44; chloroform)

Tabuľka 2

Pre každú zlúčeninu vzorca I so substituentmi R-i, R-5, R-2 a NRďRv je v ďalej uvedenej tabuľke uvedený izomér cis, potom izomér trans, ak nie je uvedené inak.

- 52 Tabulka 2

Príklad	R'.	R's	R1,		T.t.(°C) alebo NMR Rozpúšťadlo
33 34	Br-	3,4-CHjO	F-	CH, 1 3 —n-ch2co2ch2c6h	87-95 NMR
35 36	Cl-	3,4-CH,0	Cl-	CH, 1 3 —n-ch2ch2co2ch3	100-103 154-157 DCM/izopropy1 éter
37 cis	Cl-	3,4-CH,0	Cl-	CH, 1 3 —n-ch2ch2co2h	140-144 DCM/izopropyléter
38 smés	Cl-	3, 4-CHjO	Cl-	CH, Et 1 3 1 —N-CH2CH2N-Et	222-225 DCM/izopropyléter
39 40	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	NMR NMR
41 cis	ci-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2h	166 DCM/izopropyléter
42 43	Cl-	3,4 -CH,0	Cl-	ΛΛ ,ch3 —N )—N. \_y ch3	119 AcOEt/izopropy1 éter 228 MeOH
44 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	ch2c6h5 i 2 6 3 XCH, — N-CH,CH,N. 2 2 ch3	179 DCM/izopropyléter
5 46	Cl- /	3,4-CHjO	Cl-	— N_^N-CH2CO2Et	109 DCM/izopropyléter 196 DCM/izopropyléter
47 48	Cl-	2,4-CHjO	Cl-	— _^N-CO2CH2C6H5	; 134 (iPr)2 0 ; 195 I DCM/izopropyléter
49 cis	Cl-	3,4-CH,0	Cl-	Et 1 —N-CH2CH2CONH2	236 izopropyléter
50 51	CH,	3,4-CH,O	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	154 izopropyléter 87 i zopropy1 éter
52 cis	Cl-	2,4-CHjO	Cl-	/—\ — _/N H	194 MeOH/izopropyléter

53 cis	Cl-	3, 4-CHjO	Cl-	ipentyl l —n-ch2ch2co2ch3	195 izopropyléter/DCM
54 55	Br-	2,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	; 138-140 izopropyléter : 140 izopropyléter
56 57	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	— b/ \ v_/	242-245 DCM/izopropyléter 225. MeOH/izopropyléter r
58 58 a	Cl-	2,4-CHjO	Cl-	— N(CH3)2	228 MeOH/izopropyléter 221 DCM/MeOH
59 59 a	Cl-	3,4-CHjO	ci-	Et 1 —n-ch2ch2ch2co2ch3	131-134 DCM/izopropyléter/ hexán 121 DCM/éter/hexán
60 61	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	iBu I n-ch2ch2co2ch3	162-166 DCM/izopropyléter 130 DCM/izopropyléter/ hexán
62 63	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 —n-ch2co2ch3	176 izopropyléter/DCM IMR
64 65	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 —n-ch2ch2co2ch3	; 148 izopropyléter/DCM 122 izopropyléter/DCM
66 67	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 n-ch2co2ch3	1 NMR ; 168 ; izopropyléter
68 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	iBu 1 N—(CH2)2CO2H	179-182 DCM/izopropyléter
69 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 n-ch2co2h	139 DCM/izopropyléter
70 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 n-ch2co2h	130 izopropyléter
71 cis	Cl-	3,4-CH,O	Cl-	Et 1 N—(CH2)3CO2H	136 DCM/izopropyléter
72 cis	Cl-	3 , 4-CH,0	Cl-	Et 1 n-ch2—conh2	: 135 1DCM/izopropyléter

73 74	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	N^>—NHCO2C(CH3)3	197 MeOH/izopropy1 éter 211 MeOH
75 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	n^>-nh2	NMR
76 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	NH,	f uraarát 152-156 DCM/izopropyléter
76a 76b	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	-Nd H	: 137 : izopropy1 éter/MeOH/ - hexán • 183-185 hexán

- príklad 34 analýza^: vypočítané C 55,54 % nájdené 55.72 %

H 4,24 N 3.93 S 4,57 % 3,83 %

NMR spektrá pri 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm)

- príklad 34^: obr. 5

- príklad 38

0,7-1.1 ppm:m:6H:2CH₃ <Et)

2-4 ppm:m^:17H:2CH₃(Et). 2CH₂-N. N-CH₃, 20CH₃

5.2- 5,7 ppm:3s:lH:H (indolín)

6.2- 8.2 ppm:m:llh:0H +

- príklad 39

0,3-1,2 ppm:m:3H:CH₃ (Et)

1.5- 4,3 ppm = m: 15H:CH2-C0, CH₂ (Et), CH₂-N. 20C₃ . C02CH₃

Λ

5.2- 5,6 ppm:3s:lH.H (indolín)

6.2- 8,2 ppm^:HH^:0H + aromatické

- príklad 40

0,8-1,1 ppm^:m:3H^:CH₃ (Et)

2.2- 3,9 ppm:m·· 15HCH2CO. CH2 (Et§. CH₂N, C02CH₃ , 20CH₃

5.3- 5,7 ppm:2s:lH'-H (indolín)

6.6- 8,2 ppm:m:llH^:0H + aromatické

- príklad 63

0,4-1 ppm:zdvojený t:3H-CH2-CH2-CH₃ ppm:m:2H:CH2-CH2CH₃

2.5- 4,4 ppm:ra:13H:CH₂-CH₂-CH₃, NCH₂COOCH₃. 20CH₃

5.2- 5.8 ppm^:bs:lH^:H (indolín)

6.5- 8.3 ppm:m:llH:0H + aromatické

- príklad 66 0-1,5 ppm:mC3H:CH2-CH

2.3- 5.8 ppm:m:14H:CH₂-CH₃. NCH₂C00CH₃, 20CH₃. H (indolín) 6,1-8,3 ppm^: m'· 11H : OH + aromatické

- príklad 75 1,95 ppm^:bs^:2H^;NH2

2.7-5.3 ppm:m:12H:20CH3. 2NCH₂, H (indolín), CHNH₂

6-8.3 ppm:m:llH:OH + aromatické

- príklad 76a o(d²⁵ = ⁺ 102 ⁰ (c=0,35; chloroform)

- príklad 76b q(d²⁵ = -158 ° (c=0,2; chloroform)

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, uvedené v tabuľke 2. sú vhodné k príprave iných zlúčenín podľa vynálezu. Napríklad zlúčenina 41 sa získa zo zlúčeniny 39 pôsobením v bázickom prostredí v metanole MeOH/IfeO. Zo zlúčeniny 41 sa pripraví zlúčenina 49 pôsobením amoniaku v prítomnosti DIPEÄ a BOP.

Príklad 77

N-ety1-N-(2-aminoety1)-5-chlór-3-C2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyf eny lsulf ony 1 )-3-hydroxy-2-indolínkarboxami d izomér cis

500 mg zlúčeniny 49 sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu a 10 ml vody. pridá sa 252 mg pyridínu a 380 mg bis(trif 1uóracetoxy)jódbenzénu. Po dvoch hodinách miešania sa zmes vyberie do roztoku kyseliny chlorovodíkovej. extrahuje éterom, alkalyzuje zriedeným hydroxidom sodným, extrahuje DCM a extrakt sa suší a zahustí. Získa sa olej, očakávaný produkt potom kryštalizuje z éteru.

m = 150 mg t.t. = 164 °C

Príklad 78

N-ety1-N-[(1S)-1-(etoxykarbony1)ety1]-5-ch1ór-3-(2-ch1órfeny1)

-1-(3,4-dimetoxyfenylsu1fony 1)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis .· v

- 57 Ä) Chlorid kyseliny N-[2-(2-chlórfenylkarbony1)-5-chlórfeny1] -N-(3.4-dimetoxyfenylsulfony 1)glicínu

Zmes, obsahujúca 11 g kyseliny, pripravenej v príklade 10 až 11. stupeň A a 5 g tionylchloridu v 10 ml chloroformu sa zahrieva 1 h pri 60 °C. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zahustí vo vákuu, zbytok sa vyberie do DCM (dvakrát). Získa sa žltý olej. ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.

IR^: 1800 cm¹ (C=0)

B) 2·.5-dichlór-2-[N-(3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-N-N--ety1-N·-((lS)-l-(etoxykarbonylety1)etoxykarbamoyImety1]amínobenzofenón

Príprava tejto zlúčeniny sa vykonáva podľa J. Org. Chem.. 1985. 50, 945-950.

Na 5.15 g (L)-Boc(N-Et)Ala0Et sa na odstránenie skupiny Boe pôsobí 10 ml TFA pri 0 °C. Zmes sa zahustí vo vákuu, vyberie sa do 20 ml DCM. ochladí na -78 °C a pridajú sa dva ekvivalenty TEA a chlorid kyseliny, pripravený v predlošlom stupni, rozpustený v DCM. Po 18 h pri teplote miestnosti zmes extrahuje DCM. premyje sa vodou a potom sa vykoná chromatografia na silícii e elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje s izopropy1éteru.

t.t. » 112 °C m = 8 g

C) N-ety1-N-í(1S)-1-(etoxykarbony1)ety1]-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsu1 fony1)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid (izomér cis)

Zlúčenina, získaná v predchádzajúcom stupni, sa 18 h mieša pri teplote miestnosti v 10 ml THE a 20 ml etanolu v prítomnosti 1.46 g DBU. Zmes sa zahustí vo vákuu, zbytok sa vyberie do DCM. premyje vodou, zahustí a produkt sa chromatografu je na alumíne s elúciou zmesí AcOEt/DCM (10/90; v/v).

NMR:

0-0,9 ppm:zdvojený d:3H:CH-CH₃

0,9-1,7 ppm:m:12H:20CH₃, NCH₂ . OCH2. NCH, COCH

6,1-8,3 ppm:m:llH:0H - 10 aromatických H

Príklad 79 a 80

N,N-di[2-(metoxykarbony1)ety1]-5-chlór-3-(2-ch1órfeny1) -1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony 1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans

A) N.N-di[2-(metoxykarbony1)ety1]benzylamín

Príprava podľa J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3298.

V ľadovom kúpeli sa ochladí 107 g benzylamínu v 200 ml etanolu a pomaly sa pridá 172,2 g metylakrylátu v 250 ml etanolu. Po 13 dňoch pri teplote miestnosti sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a potom sa oddestiluje časť olejovitého zbytku.

t.v. = 135-140 °C pri 0,6 mm Hg m = 30 g

IR: 1730 cm'¹

B) N,N-i2-(dimetoxykarbony1)ety1]amín

27,9 g amínu. získaného v predchádzajúcom stupni, v 500 metanolu, sa zmieša s 3 g 5 % paládia na uhlí a na zmes sa pôsobí 1 h pod tlakom vodíka. Zmes sa prefiltruje cez Celit^R, premyje metanolom a vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo; získaný olej sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.

C) N,N-di[2-(metoxykarbony1)ety1]brómacetamid

V ľadovom kúpeli sa ochladí zmes, obsahujúca 14,3 g amínu, pripraveného v predchádzajúcom stupni. 100 ml DCM a 10,6 ml TEA; po kvapkách sa pridá 15,3 g brómacetylbromidu a potom sa zmes ponechá 48 h za miešania pri teplote miestnosti. Zmes sa extrahuje DCM. extrakt sa premyje vodou a potom sa vykoná chromatografi a na silícii s elúciou zmesí DCM/MeOH (97/3; v/v). Očakávaný produkt sa získa vo foi?me oleja.

m = 15.9 g

IR·- 1650 cm¹ a 1730 cm¹

D) 2-,5-dichlór-2-[N-(3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-N-[N-,N-di(2 -(metoxykarbonyl)etyl) karbamoylmety1]1aminobenzofenón

14.3 g 2· ,5-dichlór-2-(3.4-dimetoxyfenylsulfonamido)benzofenónu sa preleje 180 ml DMF a po dávkach sa pridá 1.1 g hydridu sodného. Po 1 h miešania pri teplote miestnosti sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 14,3 g produktu pripraveného v predošlom stupni a zmes sa ponechá za miešania 72 hodín pri teplote miestnosti. Vykoná sa extrakcia DCM premytia vodou a chromatografia na si líci i s elúciou zmesí DCM/AcOEt (93/7; v/v).

m = 28,4 g t.t. = 130 °C

E) N,N-di[2-(metoxykarbony1)ety1]-5-ch1ór-3-(2-ch1órfeny1)-l-(3,4-d imetoxyfenylsulfony 1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis

Pri 0 °C v predchádzajúcom metanolu a zmes sa zmieša 12 g zlúčeniny pripravenej stupni a 0,930 g metylátu sodného v 150 ml sa ponechá za miešania cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje prídavkom 5 % hydrogénsíranu draselného a potom sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo. Zbytok sa chromatografuje na alumíne s elúciou zmesí DCM/AcOEt (8/2; v/v). Získa sa 2,4 g očakávaného produktu, ktorý sa vykryštalizuje z metanolu.

1.1. = 175 *C

E) N.N-di[2-(metoxykarbonyl)etyl]-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér trans

Vykoná sa chromatografia z predchádzajúceho stupňa s elúciou zmesí DCM/MeOH (9.5/0,5: v/v). Získa sa 1,82 g izoméru trans, ktorý kryštalizuje z izopropy1éteru.

t.t. = 85 °C

Príklady 81, 82 a 83

2-((2R)-2-karbamoy1tiazolidinokarbony1)-5-chlór-3-(2-chlórfeny1>-l-<3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín izomér cis- dve zlúčeniny, izomér trans

A) (D-4-tiazol id inkarboxam i d

Táto zlúčenina sa pripraví podľa J. Med. Chem.. 1981, 24.

962.

B) 2- . 5-dichlór-2-[ N-(3.4-dimetoxyf eny lsulfony 1)-N-( (2R)-2-karbamoy1tiazolidinokarbonylmetyl)]aminobenzofenón

Táto zlúčenina sa získa obvyklými postupmi z kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A.

t.t. = 125 °C po kryštalizácii z éteru

C1 2-C (2R)-2-karbamoy1tiazolidinokarbony1)-5-chlór-3-(2-chlór fenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín

4.3 g produktu získaného v stupni B, v 90 ml MeOH sa cyklizuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 1 g DBU. Zmes sa zahustí. vyberie do vody a DCM, dekantuje, premyje hydrogensíranom draselným, suší a zahustí. Vykoná sa chromatografia na alumíne s elúciou zmesí DCM/MeOH (97/3; v/v). Zlúčenina sa získa vo forme cis (zmes dvoch diastereoizomérov) v množstve 1,5 g. potom vo forme trans (zmes dvoch diastereoizomerov), m = 1 g.

a) Frakcia cis sa kryštalizuje zo zmesi MeOH/DCM za vzniku zlúčeniny cis 1.

t.t. = 176 °C po vykryštalizovaní z izopropyléteru

OQ d = +57 ° (c=0,1, chloroform)

b) Matečné lúhy z kryštalizácie predchádzajúceho produktu sa chromatografujú na silici s elúciou zmesou AcOEt/DCM (30/70;

v/v). Získaná zlúčenina cis 2 sa prekryštalizuje z éteru, t.t. = 205 °C

C( d = -185 ° (c=0,3. chloroform)

c) Frakcia trans (zmes dvoch diastereoizomérov) sa prekryštalizuje z izopropy1éteru.

t.t. = 170 °C

Príklady 84, 85, 86 a 86a

5-chlór-3- (2-ch lórf eny 1)-l-(3-dimetoxyfenylsulfony1) -3-hydroxy-2-[ (2S)-2-(N, N-dimety ltiokarbamoy 1 )-pyrrol idinokarbony1) indol ín izoméria cis- 2 zlúčeniny, izoméria trans- 2 zlúčeniny

A) (L)-(N- -Boe)-N,N-dimety 1pro1intioamid

Táto zlúčenina sa pripraví podľa J. Med. Chem., 1989, 2178.

V bezvodovom toluéne sa 4 h pod argónom zahrieva 2,36 g (N--Boc)-N,N-dimetylprolinamidu v prítomnosti 2.3 g Lavessonovho činidla. Po 24 h sa odparí rozpúšťadlo a pridá sa izopropylalkohol. Vzniknutá zrazenina sa dekantuje.

izopropylalkohol sa odparí a vykoná sa chromatografia na si líci i s elúciou zmesí hexan/ÄcOEt (30/70; v/v). Získaný

DCM/izopropyléter (30/70; v/v).

t.t. = 62 °C

B) 2- ,5-dichlór-2-[N-(3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-N-((2S)-2(N- , N- -d i mety ltiokarbamoy 1 )pyrrol idinokarbony lmety 1 )] aminobenzof enón g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 10 ml DCM a na 2 h sa podprobí pôsobeniu 10 ml TEÄ pri 0 °C. Zmes sa odparí do sucha a potom sa pri 0 °C pridá 20 ml DCM, 6.1 g kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A, a neutralizuje sa 3 g DIPEA. 5,15 g BOP sa rozpustí v 30 ml DCM a tento roztok sa pridá k predchádzajúcemu roztoku v priebehu 30 min pri 0 °C: pH sa udržiava neutrálne prídavkom DIPEA a zmes sa ponechá miešať 3 h pri 0 °C. Po ponechaní cez noc pri teplote miestnosti sa vykoná extrakcia obvyklým spôsobom a potom sa chromatografuje na si líci i s elúciou zmesí DCM/AcOEt (85/15;

v/v). Získaný produkt sa prekryšta1izuje z izopropyléteru.

t.t. = 182-185 °C (X D = -72 ° (c=0,32, chloroform)

C) 5-chlór-3-(2-chlórfeny1-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1) -3-hydroxy-2-[(2S)-2-(N,N-d imety11iokarbamoy1)pyrrolid i nokarbony 1 ] -indolin (izoméria cis - 2 zlúčeniny, izomér trans - 2 zlúčeniny)

3.8 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 15 ml DCM a potom sa zahrieva 36 h k refluxu v prítomnosti 850 mg DBU. Jednotlivé vzniknuté izoméry sa oddelia postupnými chromatografiami na si líci i.

a) Zmesou DCM/AcOEt (85/15; v/v) sa vymýva najskôr očakávaná zlúčenina vo forme zmesi dvoch diastereoizomérov cis. Najmenej rozpustný diastereoizomér sa kryštalizuje dvakrát zo zmesi DCM/izopropyléter - metanol, potom sa prekryštalizu je z minimálneho množstva DMF pri 60 °C a potom sa pridajú dva objemy etanolu.

t.t. = 270 °C ¢( d = -278 ° (c=l, chloroform)

b) Vyberú sa matečné lúhy z kryštalizácie predošlej zmesi a druhý diastereoizomér cis kryštalizuje zo zmesi DCM/izopropylétert.t. = 249-251 ^oC (X. D = +42 ° (c=0,22, chloroform)

c) Spojí sa frakcia z chromatografie, vymývanej ako posledná, a matečné lúhy z kryštalizácie frakcií a) a b) a vykoná sa nová chromatograf i a na si líci i s elúciou zmesí hexan/AcOEt (20/80; v/v). Najskôr sa izoluje frakcia, ktorá sa trikrát prekryšta1 izuje zo zmesi DCM/izopropyléter a medzi kryštalizáciami sa vždy odstráni pevný podiel na papieri. Tak sa získa izomér trans 1.

t.t- = 191-193 °C

D = +74,5 °C (c=0,2; chloroform)

d) Druhá frakcia obsahuje izomér trans 2, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter a kryštálizje s 1/3 mol i zopropy1éteru.

t.t. - 170 °C d = -266 ° (c=0,14, chloroform)

Príklady 87. 88 a 89

2-((2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbony1)-5-chlór-3-cyklohexyl-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín (izoméry cis^: 2 zlúčeniny, izomér trans)

A) 5-chlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)amino]cyklohexy1f enón

Roztok 35,6 g 2-amíno-5-chlórocyklohexylfenónu a 39,5 g 3,4-dimetoxyfenylsulfonylchloridu v 340 ml pyridínu sa ponechá 24 h za^ miešania pri teplote miestnosti. Vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo, zbytok sa premyje vodou a kyslým roztokom (0,5 N kyselina chlorovodíková). Očakávaný produkt kryštalizuje z etanolu.

t.t. 1= 135 °C m = 56,1 g

B) 2-[(N-benzyloxykarbonylmety1-N-(3,4-dimetoxyfeny1sulfony 1 ) am í no]-5-ch1órocyk 1ohexy1f enón

K 52,6 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, v 520 ml DMF sa po častiach pridá 3,2 g hydridu sodného a zmes sa ponechá 1 h za miešania pri teplote miestnosti. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridá 21 ml benzyloxykarbonylmetylbromidu a ponechá sa 24 h za miešania pri teplote miestnosti. Vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo a zbytok sa vyberie do vody. Vykoná sa extrakcia DCM a premytie vodou:

získaný produkt sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.

C) N-(4-chlór-2-(cyklohexylkarbony1)feny1)-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonylIglycín

Zlúčenina získaná v predchádzajúcom stupni sa umiestni s 3,9 g 5 £ paládia na uhlí v 700 ml kyseliny octovej pod vodík (1 atmosféra). Po skončení reakcie sa paládium odfiltruje na Celíte® a zmes sa premyje teplou kyselinou octovou; odparí sa rozpúšťadlo vo vákuu a zbytok sa vyberie do vody. Vykoná sa extrakcia DCM, premytie vodou a potom koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Získaný zbytok sa chromatografuje na silícii s elúciou zmesí DCM/MeOH (97/3; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje z etanolu.

t.t. = 160 °C i m = 22,4 g

D) 5-chlór-2-[N-3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)N-((2S)-2-karbamoy1 pyrrolidinokarbonylmety1)]aminocyklohexylfenón

Zmes obsahujúcu 9,92 g kyseliny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 3 g hydrochloridu (L)-prolinamidu a 3,5 ml DIPEA v 75 ml DCM, sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 8,84 g BOP v roztoku v DCM a pH sa udržiava na 7 prídavkom DIPEA. Zmes sa ponechá 24 h za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa zmes extrahuje DCM, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. 5 % roztokom hydrogénsíranu draseloného a znovu soľným roztokom. Vykoná sa chromatografia na silícii s elúciou zmesí DCM/MeOH (96/4; v/v). Očakávaný produkt tuhne v izopropylétere.

t.t. = 110 °C m = 7,3 g (X D = -53,9 ° (c=l. chloroform)

E) 2-((2S)-2-karbamoylpyrrolidinnokarbony1)-5-chlór-3-cyklohexy1-l-(3.4-d imetoxyfenylsu1fony 1)-3-hydroxy indolín, izomér cis (2 zlúčeniny), izomér trans

5,9 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a 1,67

DBU v 60 ml metanolu sa mieša 48 h pri 0 °C. Vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo, pridá sa voda, vykoná sa extrakcia DCM a potom premytie 5 % roztokom hydrogénsíranu draselného. Chromatografu je sa na alumíne s elúciou zmesí DCM/MeOH (98/2; v/v).

a) Najmenej plárna frakcia obsahuje dva izoméry cis. Táto frakcia sa prekryštalizuje z metanolu. Takto získaná prvá zlúčenina (cis 1) je podľa HPLC čistá.

t.t. = 185 °C

Rekryštalizáciou matečných lúhov z MeOH sa získa druhá zlúčenina (cis 2). Čistota pri HPLC= 75 % (obsahuje 25 % cis 1).

t.t. = 132 °C

b) Najpolárnejšia frakcia obsahuje izomér trans vo forme zdanlivo jednotnej zlúčeniny, získanej prekryštalizovaním z metanolu.

1.1. = 240 ° C d = -55,1 ° (c=l, chloroform)

Príklad 89a

2-((2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlór-3-cyklohexyl-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín izomér cis (2 zlúčeniny), izomér trans

Podobným postupom ako v príkladoch 87, 88 a 89 sa pripraví analogická zlúčenina v rade (D)-prolínu.

Zlúčenina získaná po prekryšta1 izovaní zo zmesi DCM/MeOH má konfiguráciu trans.

t.t. = 238 °C (X d = +164 ° (c=0,245; chlóroforn/metanol. 8/2, v/v)

NMR spektrá tejto zlúčeniny a zlúčeniny popísanej v stupni E

b) predchádzajúceho príkladu, sú identické.

Príklad 90

5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(3.4-dimetoxyfenyIsulfonyl)-2-[(2S)2-(N-metylaminokarbony1)pyrrolid inokarbony11-3-hydroxy indolín izomér cis

920 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 28, sa 15 min mieša v 20 ml DCM, obsahujúceho 371 mg BOP, potom sa nechá 10 min prebublávat prúd monometylamínu a ďalších 30 min sa udržiava miešanie. Zmes sa vyberie do vody, dekantuje, organická vrstva sa premyje hydrogénsíranom draselným, uhličitanom sodným, suší sa a zahustí. Zbaytok sa chromatografuje na si líci i s elúciou zmesí DCM/metanol (97,5/2,5: v/v). Získa sa očakávaný produkt, ktorý kryštalizuje zo zmesi izopropyléter/DCM.

m = 750 mg

1.1. = 158 °C

CX d = -216 ° (c=0,3: chloroform)

Rovnakým postupom ako v predchádzajúcich príkladoch (príklady 27 až 31 a 90) sa s použitím derivátov (L)-prolínu (ak nie je uvedené inak) pripravia ďalšie medziprodukty VI pre syntézu zlúčenín I podľa vynálezu.

Pripravené zlúčeniny VI sú uvedené v tabuľke 3. Pripravené zlúčeniny I sú uvedené v tabuľke 4.

Tabulka 3

Cl

R's	—<R‘ R7	T.t. CC)	(chloroform)
3 , 4-CHjO	(D) — ČONHj		+ 45 c = 1,015
3 , 4-CHjO	— N H1 — coc	)CH3	161-163 DCM/izopropyléter	-70,8 c = 0,48
2,4-CHjO	—u H-yJ coo	ch3	145-148	-17,5 c = 3,36
3,4-CHjO	— N H^— COC	,CH2—	= 110 DCM/izopropyléter
3,4-CHjO	— N H1 — ch2	COOCHj	148 izopropyleter/MeOH

Tabulka 4

Cl

Príklad	R’,	R's	-< r7	T.t. CC)	a? (chloro- form)
91 cis 1 92 cis 1	Cl Cl	3, 4-CHjO	(D) — / H «4— ČONHj	115 MeOH 204 MeOH/DMF	+ 188 c = 0.33 -114 c = 0,31
93 cis	Cl	3,4-CHjO	—N H^- C0(	DCHj	198-201 DCM/izopro- pyléter
94 cis	Cl	2,4-CHjO	— N H^— COC	)CHj	205-207 DCM/izopropy léter
95 cis	Cl	2,4-CH,0	—N H^— COC	H	221 DCM/izopropyléter	-242 c =0,254
96 cis	Cl	3, 4-CHjO	—N coo	CH2—		-234 C = 0.32

U zt

97 cis	Cl	3,4-CH,0	— H'·^— CON	(CH3)2		-214 c = 0,32
98 cis 1 99 cis 2 100 trans 1	Cl	3,4-CHjO	—N HV ch2	COOCHj	105-115 DCM/i zopropy léter 175 DCM/izopropy léter	+174,6 c = 0,3 -214,6 c = 0,3 -155 c = 0,2
101 trans 2					177 DCM/izopropy léter	+ 95,2 c = 0,2
102 cis 1	Cl	3,4-CHjO	—N HV ch2	COOH	135 izopropyl- éter	-162
103 cis 1	Cl	3,4-CHjO	—K HV ch2	conh2	145 DCM/izopro- Pyléter
103a cis 1 cis 2	Cl	3,4-CHjO	—N H*r— čh2	conh2
104 cis 1	Cl	3,4-CHjO	—i/ H^— ch2	nh2	210 éter	-177,5 c = 0,2
104a cis 1 cis 2	Cl	3,4-CHjO	— N - čh2	nh2

105 106	CHjO	3, 4-CH,0	— N H^— COh	»2	200 ECOH 215 MeOH	-195 c = 0,2 + 127 C = 0,2
107	CH,0	3,4-CHjO	(D) — / - čonh2	198	-63,3 c =0,117 (CHCI,/ MeOH 8/2;v/v)
108	Cl	2,4-CHjO	—N H'-'j— COf>	ÍH2	274 DCM/MeOH	-225 c =0,372 (CHCI,/ MeOH 8/2;v/v,
108a cis	Cl	3,4-CHjO	— / H·^— CON	HOH		-198,7 C = 0,24

* príklad 92· iná nameraná optická otáčavost: d²⁵ = -39,5 ° (c=0,17; CHCl3/MeOH. 8/2, v/v)

Zlúčenina z príkladu 107 je enantiomerom zlúčeniny z príkladu

106.

Zlúčenina v príklade 108a sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 28 pôsobením hydroch1oridu hydroxy1amínu v DMF a aktiváciou Činidlom BOP v prítomnosti DIPEÄ.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, uvedené v tabuľke 4 sú vhodné na prípravu iných zlúčenín. Tak zlúčenina z príkladu 99 umožňuje získať zlúčeninu z príkladu 101, potom zlúčeninu z príkladu 103 a nakoniec zlúčeninu z príkladu 104.

Príklad 109

2-((2S,4S)-4-azido-2-(metoxykarbony1)pyrrolidinokarbony1)-5chlór-3-(2-ch1órfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony 1-3-hydroxyindolín, izomér cis

A) 2· ,5-dichlór-2-CN-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S.4R)-4-hydroxy-2-(metoxykarbony1)pyrrolidinokarbonylmety1)1amínobenzofenón

V 150 ml DCM sa na 0 °C zahrieva 15 g kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A, a 6.25 g hydrochloridu (2S,4R)-metyl-4-hydroxyprolinátu v prítomnosti 7.4 g DIPEA.

V priebehu 30 min sa po kvapkách pridá roztok 12,7 g BOP v 30 ml DCM a potom sa pridá DCM v množstve, ktoré je nutné k neutralizácii roztoku. Po ponechaní cez noc pri teplote miestnosti sa vykoná obvyklým spôsobom extrakcia a chromatografia na silícii s elúciou zmesí DCN/AcOEt (60/40; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje zo zmesi DCM/éter/izopropyléter.

t.t. = 128-131 °C

Ot d = +8.5 ° (c=0,38; chloroform)

Β) 2' .5-dichlór-2-[Ν-3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-N-((2S.4R)-4-mesyloxy-2-(metoxykarbonal)pyrrol idinokarbonyImety1)]aminobenzofenón g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, sa pri 0 °C rozpustí v 10 ml DCM. Pridá sa 550 mg trietylamínu a potom 550 mg metansulfonylchloridu a zmes sa ponechá 20 h pri 0 °C.

Pridá sa voda, organická vrstva sa premyje 0.5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou. potom roztokom hydrogénuh1ičitanú sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí. Získaný olej sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.

C) 2-[N-((2S.4S)-4-azido-2-(metoxykarbonyl-pyrrolidinokarbony Imety1)-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)]am ino-2' , 5-dichlórbenzofenón g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa v 60 ml DMSO po dobu 18 h zahrieva na 80 až 90 °C v prítomnosti 2,7 g azídu sodného. Zmes sa vleje do vody, extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodou, suší a chromatografuje na silícii s elúciou zmesí pentan/AcOEt (50/50; v/v). Získa sa olej (10 g).

D = -25,5 ° (c=0,39; chloroform, T = 26 °C)

D) 2-((2S,4S)-4-azido-2-(metoxykarbonyl)pyrrolidinokarbony1)-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín, izomér cis g produktu získaného v predchádzajúcom stupni, sa za zvyčajných podmienok v prítomnosti DBU produkt, ktorý sa prekryštalizuje

Získa sa zo zmes i

3.38 cyklizuje očakávaný

DCM/izopropyléter.

m = 755 mg

t.t. = 200-202 °C &(. D = -176 ° (c=0,21; chloroform, T = 26 °C)

Príklad 110

2-[(2S,4S)-4-(N-benzyloxykarbony1-N-mety1)ami no-2-metoxykarbony 1)pyrrolid inokarbony11-5-chlór-3-C2-chlórfeny1)-1-(3.4-dimetoxyfenylsulfony 1)-3-hydroxyindolín, izomér cis

A) Metylester (N-Boc) -4-hydroxyprolínu

Vychádza sa z hydrochloridu metylesteru (2S,4R)-4-hydroxyprolínu. 19 g tejto zlúčeniny sa suspenduje v 100 ml THF, pridá sa 22,9 g (Boc)20 a zmes sa ochladí na 0°C. lPo kvapkách sa pridá 21,2 g trietylamínu v 25 ml THF a potom sa zmes mieša 12 h pri 0 ° C a 4 h pri 60 °C- Pridá sa voda. extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou. roztokom hydrogénsíranu draselného (štyrikrát), vodou a potom soľným roztokom. Po odparení sa izoluje olej (21,6 g). obsahujúci malé množstvo (Boc)₂0B) Metylester (2S,4R)-(N-Boc)-4-mesyloxyprolínu

Roztok 22,9 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, v 250 ml DCM sa ochladí na 0 ° C. Pridá sa po kvapkách 22,9 g mesy lchloridu v 10 ml DCM, potom po kvapkách 9,4 g trietylamínu v 100 ml DCM a zmes sa ponechá cez noc zaujat teplotu miestnosti. Odparí sa do sucha, pridá sa voda. vykoná sa extrakcia AcOEt, premytie vodou, soľným roztokom a sušenie nad síranom horečnatým. Po novom odparení sa získa olej, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.

C) Metylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-azidoprolínu

Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny získanej v stupni B.

V 70 ml DMSO sa rozpustí 15,2 g metylesteru (N-Boc)-4-mesyloxyprol ínu a zmes sa 5 h zahrieva na 90 °C v prítomnosti 3,05 g azídu sodného. Ochladí sa, pridá sa voda, vykoná sa extrakcia AcOEt, premytie vodou, soľným roztokom a sušenie nad síranom horečnatým. Získaný olej sa čistí chromatografiou na si líci i s elúciou zmesí AcOEt/hexan (40/60; v/v).

o( D = -37,8 o (c=3; chloroform) lit. d = -36.6 ° (c=2,8; chloroform), D.J. Abrah^ pd., J.

Med. Chem., 1983, 549, 26.

- 7>1 D) Metylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-aminoprol íriu

V 100 ml metanolu sa rozpustí 8,45 g zlúčeniny získanej v stupni C, pridá sa 500 mg 10 % Pd/C a 18 h sa hydrogenuje pri 40 °C. Katalyzátor sa odfiltruje. odparí sa polovica metanolu. pridá sa 100 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa odparí zbytok metanolu sa nezreagovaný východiskový produkt sa extrahuje AcOEt. Na vodnú fázu sa pôsobí uhličitanom sodným a pomocou AcOEt sa extrahuje frakcia, obsahujúca očakávaný produkt Cm = 4,35 g).

E) Metylester(2S.4S)-(N-Boc)-4-N--benzyloxykarbonylamino)pro í nu

Surový produkt získaný v predchádzajúcom stupni, sa pri 0 °C rozpustí v 15 ml éteru a 15 ml DCM. Pridá sa 2,3 g DIPEA, potom v priebehu 70 min pri 0 °C 3,03 g benzy1chloroform iátu v 5 ml

DCM. Po 3 h sa vo vákuu pri teplote miestnosti odparia rozpúšťadlá; pridá sa voda a etylacetát. organická fáza sa premyje postupne roztokom hydrogénsíranu draselného (trikrát), vodou (trikrát), roztokom uhličitanu sodného (trikrát), vodou (trikrát) a soľným roztokom. Chromatografu je sa na si líci i s elúciou zmesí hexan/AcOEt (40/60Ô v/v) za vzniku očakávaného produktu.

D = -16,4 ° (c = 0,3; chloroform)

E) Metylester (2S,4S)-(N-Boc§-4-(N--benzyloxykarbony1-N- -mety1)am i nopro1 í nu g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa pri 0 °C pod argónom rozpustí v 20 ml DMF v prítomnosti 2,25 g metyljodidu. Po častiach sa pridá 170 mg 80 % hydridu sodného a potom sa 90 min mieša pri 0 °C. Vykoná sa extrakcia vodou a etylacetátom; organická fáza sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Chromatografuje sa na si líci i s elúciou zmesí hexan/AcOEt (50/50; v/v). Získa sa 1,55 g očakávaného produktu.

D = -38,8 ° (c=0,38: chlčú^fovm)

G) 2- , 5-d ich lór-2-1 É2&.4S)-N-í 3,4^_d imet^jtyf eny lsu lf ony 1 )-N-C4-(N· -benzy 1 oxykarbony 1^-N· -metyl )amino-2-(meLoxykarbony 1 )pyrro1 i d i nokarbonylmety1)]am i nobenzofenón

Tento produkt sa získa zvyčajnými spôsobmi, ξχ d = -22.4 ° (c=0,37; chloroform)

H) 2-[(2S,4S)-4-(N-benzyloxykarbony1-N-mety1)amino-2-(raetoxy karbonyl )pyrrol idinokarbonyl] -5-ch 1 ór-3-(2-chlórfeny 1 )-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis

Tento produkt sa získa cyklizáciou v prítomnosti DBU zvyčajnými metódami. Vytvorené kryštály kryštalizujú zo zmesi DCM/i zopropy1éter.

t.t. = 129 °C (X d = -129 ° (c=0.321: chloroform)

Izomerná čistota podľa HPLC je 99

Zlúčeniny, pripravené v príkladoch 109 a 110 sa použijú na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, uvedených v tabuľke 5.

Tabulka 5

Cl

Príklad	R,	aB (chloroform)
111 cis	—nh2	-189,6 c = 0, 4
112 cis	—nhcooch2—	-174 C = 0,24
113 cis	—NHCHj	-152,6 c = 0,28
114 cis	—N(CH3)2	-191 c = 0,19

Zlúčenina z príkladu 112 umožňuje pripraviť postupne zlúčeniny z príkladov 115 a 116, uvedené v tabuľke 6. a zlúčenina z príkladu 114 umožňuje pripraviť zlúčeninu z príkladu 116a.

Tabulka 6

Cl

Príklad	R,	aD (chloroform)
115 cis	—nhcooch2—	-151 c = 0,27
116 cis	—nh2	-161,4 c = 0,26
116a cis	—N(CH3)2

- 79 Zlúčeninu z príkladu 116a le možné pripraviť buď zo zlúčeniny z príkladu 114, alebo z (2S,4S)-(N-Boc)4-(dimetylamino) prolinamidu, pričom sa postupuje takto:

1) Pripraví sa (2S,4S)-metyl-(N-Boc)-4-aminoprolinát z (2S,4S)-metyl-4-azidoprolinátu podľa T.R. Vebla v J. Org., Chem., 1991, 56, 3009.

) (2S,4S)-mety1-C N-Boe)-4-(d i mety1am i no)pro1 i nát g zlúčeniny pripravenej v odstavci í), sa rozpustí v 50 ml acetonitri lu, pridá sa 12,8 ml 30 % formalínu a potom v priebehu 5 min 3 g kyanborhydridu sodného. Po 2 hodinách kontaktu sa pridá kyselina octová k úprave pH roztoku na 6: Po 3 h sa odparí acetonitri1, potom sa pridá voda, uhličitan draselný a pevný chlorid sodný a zmes a extrahuje 4 objemami etylacetátu. Odparí sa organická fáza, zbytok sa rozpustí v IN kyseline chlorovodíkovej a extrahuje ÄcOEt. Do vodnej fázy sa pridá pevný

	uhličitan	sodný a pevný	chlorid sodný a vykoná	sa extrakcia
*	AcOEt. Po	odparení sa	zbytok chromatografu je na	si 1ikagele
	s elúciou	zmesí DCM/MeOH	(95/5; v/v); izoluje sa	olej, ktorý
-	tuhne.
	m = 2,	i g
	IR (DCM): 1755 cm1,	1695 cm-1.

3) 534 mg estéru pripraveného v odstavci 2) sa rozpustí v 4 ml MeOH a po dobu 48 h sa pri teplote miestnosti podrobí pôsobeniu hydroxidu sodného (116 mg) v 1 ml vody. Vykoná sa okyslenie 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 3,5 a zmes sa odparí do sucha. Vykoná sa azeotropické sušenie zbytku v prítomnosti benzénu (päťkrát) a potom sušenie vo vákuu po dobu 8 h. Potom sa pridá 2 ml DMF a 3 ml DCM a zmes sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 865 mg a DIPEA k neutralizácii reakčnej zmesi. Po 15 min sa zmesou nechá dvakrát po 30 min prebublávať prúd plynného amoniaku. Po 2 h pri teplote miestnosti sa odparí DCM.

- L».

pridá sa voda sýtená oxidom uhličitým, chlorid sodný a potom sa zmes extrahuje 4 objemami AcOEt. Po odparení sa zbytok chromatografu je na silícii. Zmesou DCM/MeOH/NH-sOH <84,5/15/KO , 5 ; v/v) sa vymýva pevná látka <m = 185 mg), ktorá sa prekryštal izuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

t.t. = 183-186 °C (X D²⁵ ₌ -63,1 ° <c = 0,24; chloroform)

Príklad 117

Dekarboxylác ia N-<2-karboxyety1)-N-ety1-3-<2-chlórfenyl)-5-chlór-l-<3,4-d imetoxyf eny lsulf ony 1) -3-hydroxy-2- indol inkarboxamidu, izomér cis

Do roztoku v 20 ml THF sa v argnónovej atmosfére uvedie 630 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 41, a pri -15 °C sa pridá 101 mg N-metylmorfolínu a 118 mg izobutylchlórformiátu. Po 5 min miešania sa pridá 127 mg N-hydroxy-2-pyridintionu, 101 mg TFA, zmes sa udržiava 15 min za miešania pri -15 °C, pridá sa 900 mg terc.butylmerkaptanu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes lií h ožaruje lampou s volfrámovým vláknom <150 W). Zmes sa zahustí, vyberie sa do vody, extrahuje DCM, suší a zahustí. Zbytok sa chromatografuje na silícii s elúciou zmesí DCM/AcOEt <95/5; v/v). Získa sa očakávaný produkt.

m = 300 mg t.t. = 215 °C

Táto zlúčenina je uvedeného v európskej konfiguráciu cis okolo produkt.

podobná zlúčenine podľa príkladu 125, patentovej prihláške EP 469984. Má väzby 2,3 indolínu ako východiskový

Príklad 118

Dekarboxylácia 2-< <2R)-2-<karboxymety1)pyrrolidinokarbony1)-5-chlór-3-<2-ch1órfeny1)-l-<3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydro xyindolínu. izomér cis

Postupuje sa ako v predchádzajúcom príklade a vychádza sa zo zlúčeniny podľa príkladu 102. Získaný produkt sa prekryšta1 izuje zo zmesi DCM/izopropyléter.

t.t. = 215-220 °C d = -214,5 ° (c=0,2; chloroform)

Touto zlúčeninou je 2-((2S)-2-metylpyrrolidinokarbonyl)-5-ch1ór-3-C2-chlórfeny1)-1-(3.4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolín. izomér cis.

Príklad 119

Dekarboxylácia 2-(2-karboxypyrrolidinokarbony1)-5-chlór-3-(2-chlórfeny1)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfony1)-3-hydroxyindolínu.

izomér cis

Postupuje sa ako v predchádzajúcom príklade a vychádza sa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 28. Produkt sa prekryšta1izuje zo zmesi izopropyléter/DCM.

t.t. = 263 °C (Ad = -201,5 ° (c=0,2; chloroform)

Topto zlúčeninou je 2-pyrrolidinokarbonyl-5-chlór-3(2-cblór-/eny1)-1-(3,4-d imetoxyfeny1-sulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis.

Claims (11)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I r₅ kde

Ri predstavuje atóm halogénu, Ci-C^alkyl, hydroxyl,

Ci-C^alkoxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trifluórmetylskupinu, nitroskupinu alebo amínoskupinu,

R2 predstavuje Ci~C6alkyl, C3-C7cykloalky1, Cs-C7cykloalkén, fény1,nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľkokrát Ci-C^alkylom, Ci-C^alkoxyskupinou, halogénom, trif1uórmetylskupinou, aminoskupinou, alebo R2 predstavuje nitrofenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou trifluórmetylskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát Ci-C^alkylom alebo halogénom,

R3 predstavuje atóm vodíka,

R4 predstavuje karbamoylovú skupinu vzorca CONReR7,

Rs predstavuje Ci-Ojalkyl, 1-naftyl, 2-naftyl,

5-dimetylamino-l--nafty1, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, zahŕňajúceho halogén, Ci-C^alkyl, amínoskupinu, voľnú alebo alebo dvomi Ci-Cia 1 ky lmi , hydroxyl.

vybranými zo súboru tri f 1uórmety1 skupinu , substituovanú jedným

Ci -Cqalkoxy.

C2 -C4a1kenoxy,

Ci-C^a1ky11h io, tr i f 1uórmetoxyskupinu, karboxyskup i nu.

benzy1oxyskúpinu, kyanskupinu,

Ci-C^alkoxykarbonylskupinu, karbamoylskúpinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci -C-4alky 1mi . alebo Ci-C^alkylamidoskupinu. alebo fe predstavuje nitrofenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný raz trifluórmetylskupinou, alebo C2-Csalkenoxyskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, Ci-C^alkylom.

Ci-CLjalkoxyskupinou, Ci -Ľ4alky 1 thioskupinou , trifluórmetoxyskupinou, alebo benzyloskupinou.

Re predstavuje Ci-Cealkyl alebo je zhodné s R7 .

Ry predstavuje 4-piperidylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované na dusíku Ci -C-aalkylora, benzyloxykarbonylom, alebo Ci-C^alkoxykarbonylom, skupinu (CH2Ír, ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi Ci-C^alkylrai, karboxylovú skupinu, Ci-Oialkoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-Cgalky 1mi, alebo Re a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolin, thiomorfolin, thiazolidin alebo 2,2-dimety1thiazolidin, nesubstituované alebo substituované skupinou Rs , piperazín, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou R8, nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Re, alebo nasýtený troj-. stvor-, päť-, šesť-, alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Re a Rg,

Re predstavuje R-e alebo skupinu CCHzJr. ktorá je substituovaná hydroxylom alebo aminoskupinou, voľnou alebo substitiovanou jedným alebo dvomi Ci-C^alky1mi,

R-8 predstavuje skupinu (CH2>q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, Ci-C^alkoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú hydroxylom alebo jedným alebo dvomi

Ci-Cgalkylmi. alebo aminokarbothioylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-Cialky1mi.

Re predstavuje R-e alebo skupinu (CH₂)₂NH₂, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi Ci-C^alkylmi.

Rg predstavuje vodík. halogén. skupinu (CH₂)rORiO, skupinu (CH₂ )r-NRi i Ri ₂ . skupinu (CH₂ )sCONRi i R-11 . azidoskupinu.

Rio predstavuje vodík, Ci-C4alkyl, mesyl alebo tosyl,

Rn, R-ii a Ri₂ každý predstavujú vodík alebo Ci-Caalkyl alebo Rn predstavuje vodík a Ri₂ predstavuje benzyloxykarbony1 alebo Ci-C^alkoxykarbony 1 ,

n predstavuje 0, í alebo 2. m predstavuje 0, 1 alebo 2 q predstavuje 0, 1. 2 alebo 3, r predstavuje 0. í. 2 alebo 3, s obmedzením, že r nie je rovné 0,

ak je Re alebo Rg v polohe φ k intracyk1ickému amidickému dusíku, s predstavuje 0 alebo 1, a ich prípadné soli.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Ri predstavuje atóm chlóru, brómu alebo metoxyskupinu a n = 0.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, kde R₂ predstavuje chlórfenyl alebo metoxyfenyl alebo cyklohexy1.

4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde Rs predstavuje fenyl, substituovaný v polohe 3 a 4 alebo v polohe 2 a 4 metoxyskupinou, alebo Rs predstavuje fenyl, substituovaný v polohe 4 metylom.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde m = 06. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R^j predstavuje skupinu CONRóRy a NRóRv predstavuje ív-ivi iuinoskupiuu, substituovanú v polohe 2 skupinou (Clfelq. ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoy1ovou skupinou, a q = 0, 1,2 alebo 3.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde predstavuje skupinu CONReRv a NReRy predstavuje piperidinoskupinu, substituovanú v polohe 4 aminoskupinou, Ci-C^alky1aminoskupinou alebo Ct -Cidialkylaminoskupinou.

8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupini CONR6R7 a NR6R7 predstavuje tiazolidinoskupinu. substituovanú skupinou (CH2)q. ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a q = 0, 1, 2 alebo 3.

9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupinu CONR6R7 a NReRy predstavuje pyrrolidinoskupinu. substituovanú v polohe 2 skupinou (Clfejq. ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou. a substituovanoou v polohe 4 aminoskupinou, Ci-C^alkylaminoskupinou alebo Ci-C^dialkylarainoskupinou.

10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde K4 predstavuje skupinu CONR6R7 a Ró predstavuje Ci-CLsalkyl a Ry predstavuje skupinu <CH2)i~, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a r = 1, 2 alebo 3.

11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 10 vo forme izoméru cis, kde R2 a R4 sú na rovnakej strane indolínového kruhu.

12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

a) derivát 2-aminofenónu vzorca II (II) kde Ri . R2 a n majú význam, uvedený vo vzorci I v nároku 1, sa nechá reagovať so sulfonylovým derivátom vzorca III

Hal-SO₂-(CH₂ )m-R5

CIII) kde Hal predstavuje halogén, výhodne chlór alebo bróm, am a Rs majú význam, uvedený vo vzorci I v nároku 1,

b) na takto získanú zlúčeninu vzorca IV

Rs (IV) sa pôsobí halogenovaným derivátom vzorca V

Hal--CH₂C0A (V) kde Hal- predstavuje halogén, výhodne bróm, a A predstavuje buď skupinu NR6R7, alebo skupinu OR, kde R je terc.butyl alebo benzy1.

c) prípadne, ak predstavuje A skupinu OR. zbaví sa takto získaný ester vzorca VI-