SK33899A3 - Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase - Google Patents
Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase Download PDFInfo
- Publication number
- SK33899A3 SK33899A3 SK338-99A SK33899A SK33899A3 SK 33899 A3 SK33899 A3 SK 33899A3 SK 33899 A SK33899 A SK 33899A SK 33899 A3 SK33899 A3 SK 33899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- -1 benzotriazol-1-yloxy, tetrazole-5 -yl-thio Chemical group 0.000 claims description 74
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WSQMPWVJJBIGQM-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-[2-[4-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-n-cyanopiperidine-1-carboximidate Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCN1C(=O)CC(CC1)CCN1C(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 WSQMPWVJJBIGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZVAAIRBJJYZOW-LMVFSUKVSA-N (2r,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@H]1OC[C@H](O)[C@@H]1O KZVAAIRBJJYZOW-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- VOCBHZWNUHMROR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperazin-1-yl]-2-piperidin-4-ylethanone Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCN1C(=O)CC1CCNCC1 VOCBHZWNUHMROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAXJDBTNNEENW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CC(O)=O CKAXJDBTNNEENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-phenyltetrazole Chemical compound ClC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical class O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Tricyklické i nh i bi t o ry farnezyl proteín transferázy
Oblasť techniky
WO 95/10516 vydaná 20. apríla 1995 popisuje tricyklické zlúčeniny vhodné pre inhibíciu farnezyl proteín transferázy.
Vzhladom na súčasný záujem o inhibíciu farnezyl proteín transferázy by boli vítané látky vhodné pre inhibíciu farnezyl proteín transferázy. Takýto príspevok poskytuje predkladaný vynález.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny vhodné pre inhibíciu farnezyl proteín transferázy. Zlúčeniny tohoto vynálezu charakterizuje vzorec I:
kde jedna zo skupín a, b, c a d predstavuje N alebo NR9, kde R9 je 0, -CH3 alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zvyšné skupiny a, b, c, a d predstavujú CR1 alebo CR2; alebo každá zo skupiny a, b, c a d je nezávisle vybraná zo skupiny CR1 alebo CR2;
každá R1 a každá R2 je nezávisle vybraná z vodíka, halogénu, -CF3, -OR10 (napr. -OCH3), -COR10, -SR10 (napr. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tRn (kde t je 0, 1 alebo 2, napr. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R1o)2, -NR1ORU, -N02, -OC(O)R10, -co2r10,
-OCO2Rn, -CN, -NHC(O)R10, NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NRloCOOR11,
-SRnC(O) OR11 (napr. -SCH2CO2CH3), -SRUN (R75) 2, kde každá R75 je nezávisle vybraná zo skupiny vodíka a -C(O)OR11 (napr. -S (CH2) 2NHC (O) O-t-butyl a -S(CH2)2NH2, benzotriazol-l-yl-oxy, tetrazol-5-yl-tio, alebo substituovaný tetrazol-5-yl-tio (napr. alkylom substituovaný tetrazol-5-yl-tio ako je 1metyl-tetrazol-5-yl-tio), alkynyl, alkenyl alebo alkyl, uvedená alkylová alebo alkenylová skupina býva voliteľne substituovaná halogénom, -OR10 alebo -CO2R10;
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne, a každá nezávisle predstavuje vodík, ktorýkoľvek substituent R1 a R2 alebo R3 a R4 spolu predstavujú nasýtený alebo nenasýtený C5 až C? kruh spojený s benzénovým kruhom (kruh III);
R5, Rc, R7 a R8 každá nezávisle predstavuje vodík, -CF3, -COR10, alkyl alebo aryl, pričom uvedená alkylová alebo arylová skupina býva voliteľne substituovaná -OR10, -SR10,
-S(O)tRn, -N (R10) COOR11, -N (R10) 2, -NOZ, -COR10, -OCOR10, -OCO2Rh, -CO2Riu, -OPO3R1u, alebo Rb skupina je zlúčená s R0 a predstavuje =0 alebo =S a/alebo R7 je zlúčená s R8 a predstavuje =0 alebo =S;
R10 predstavuje vodík alkyl, aryl alebo aralkyl (napr. benzyl);
R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
X predstavuje N, CH alebo C, kde C môže obsahovať voliteľne dvojnú väzbu (znázornené bodkovanou čiarou) na uhlíkový atóm 11;
bodkovaná čiara medzi atómmi uhlíkov 5 a 6 predstavuje voliteľnú dvojnú väzbu, keď je táto dvojná väzba prítomná, tak A a B predstavujú nezávisle -R10, halogén, -OR11, -OCO2Rn, alebo -OC(O)R10, a keď nie je prítomná dvojná väzba medzi atómmi uhlíka 5 a 6, potom A a B nezávisle predstavujú vodík, -(OR11)z/ vodík a halogén, dihalogén, alkyl a vodík, (alkyl) 2, vodík a -OC(O)R10, vodík a -OR10, =0, aryl a vodík, =NOR10 alebo -O-(CH2)P-O-, kde p je 2, 3 alebo 4; a
W predstavuje heteroarylovú, arylovú, heterocykloalkylovú alebo cykloalkylovú skupinu.
Zlúčeniny tohoto vynálezu: (i) účinne inhibujú farnezyl proteín transferázu, ale nie geranylgeranyl proteín transferázu I in vitro; (ii) blokujú fenotypové zmeny vyvolané tvorbou transformovaného génu Ras, ktorý je akceptorom pre farnezyl, ale nie tvorbou transformovaného génu Ras, ktorý je geranylgeranylovým akceptorom; (iii) blokuje intracelulárne spracovanie Ras, ktorý je farnezylovým príjemcom, ale nie Ras ktorý je geranylgeranylovým príjemcom; a (iv) blokuje abnormálny bunkový rast v kultúre ovplyvnenej transformovaným génom Ras.
Zlúčeniny tohoto vynálezu inhibujú farnezyl proteín transferázu a farnezyláciu onkogénneho proteínu Ras. Tento vynález preto ďalej poskytuje spôsob inhibicie farnezyl proteín transferázy (napr. Ras farnezyl proteín transferázy) u cicavcov, predovšetkým u človeka, podávaním účinného množstva vyššie popísaných tricyklických zlúčenín. Podávanie zlúčenín tohoto vynálezu pacientom za účelom inhibicie farnezyl proteín transferázy je užitočné pre liečenie zhubných nádorov popísaných nižšie.
Tento vynález poskytuje spôsob inhibicie alebo liečenia abnormálneho bunkového rastu, vrátane transformovaných buniek, podávaním účinného množstva zlúčeniny tohoto vynálezu.
Abnormálny bunkový rast sa týka rastu buniek nezávislého od normálnych regulačných mechanizmov (napr. strata kontaktnej inhibície). Toto zahrňuje abnormálny rast: (1) nádorových buniek s exprimovaným aktivovaným Ras onkogénom; (2) nádorových buniek, v ktorých je aktivovaný Ras proteín ako výsledok onkogénnej mutácie iného génu; a (3) benígne a malígne bunky iných proliferatívnych ochorení, v ktorých sa uskutočňuje aberantná aktivácia Ras.
Tento vynález poskytuje spôsob inhibície alebo liečenia nádorového rastu podávaním účinného množstva tricyklických zlúčenín, tu popísaných, cicavcom (napr. človeku) v prípade potreby takéhoto liečenia. Tento vynález poskytuje predovšetkým spôsob inhibície alebo liečenia nádorového rastu, kde je exprimovaný aktivovaný Ras onkogén, podávaním účinného množstva vyššie popísaných zlúčenín. Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované alebo liečené zahrňujú bez obmedzenia zhubné karcinómy plúc (napr. adenokarcinóm plúc), karcinóm pankreasu (napr. karcinóm pankreasu ako je exokrinný karcinóm pankreasu), karcinómy hrubého čreva (napr. kolorektálne karcinómy ako sú adenokarcinóm hrubého čreva a adenóm hrubého čreva), myeloidná leukémia (ako napr. akútna myeloidná leukémia (AML)), folikulárny karcinóm štítnej žlazy, myelodysplastický syndróm (MDS), karcinóm močového mechúra, epidermálny karcinóm, karcinóm prsníka a karcinóm prostaty.
Predpokladá sa, že tento vynález poskytuje tiež spôsob inhibície alebo liečenia proliferatívnych chorôb, ako benígnych tak malígnych, kde sú Ras proteíny aberantne aktivované ako dôsledok onkogénnej mutácie iných génov napr. samotný Ras nie je aktivovaný mutáciou na onkogénnu formu uvedenou inhibíciou alebo liečbou, ktoré sa dosiahne podaním účinného množstva tu popísaných tricyklických zlúčenín cicavcom (napr. človeku) v prípade potreby takejto liečby. Napríklad benígne proliferatívne ochorenia ako neurofibromatóza alebo nádory, v ktorých je Ras aktivovaný v dôsledku mutácie alebo nadmernej expresie tyrozín kinázových onkogénov (napr. neu, src, abl, lck a fyn), môžu byť inhibované alebo liečené tricyklickými zlúčeninami popísanými vo vynáleze.
Tricyklické zlúčeniny sú v tomto vynáleze vhodné pre inhibíciu alebo liečenie rastu buniek. Bez ohladu na teóriu sa verí, že tieto zlúčeniny plnia svoju funkciu cez inhibíciu funkcie G-proteinu. Tak napr. ras p21, kde G-proteín je blokovaný izoprenyláciou, a tak sú tieto zlúčeniny užitočné pre liečenie proliferatívnych chorôb ako je nádorový rast a zhubné nádory. Bez ohladu na teóriu sa predpokladá, že tieto zlúčeniny inhibujú ras farnezyl protein transferázu, a tak vykazujú antiproliferatívnu aktivitu proti ras transformovaným bunkám.
Podrobný popis vynálezu
Tak ako sa tu uvádza, nasledujúce výrazy sú použité tak, ako je definované nižšie, keď nebude uvedené inakšie.
MH*- predstavuje molekulu hmotnostného spektra, ktorá obsahuje vodíkový katión;
benzotriazol-l-yl-oxy predstavuje vzorec III:
(III)
O— l-metyl-terazol-5-yl-tio je znázornený vzorcom IV: N—N
N
I
CH, (IV) acyl- predstavuje -C(O)alkyl, -C(0)alkenyl, -C(O)alkynyl, -C(0)cykloalkyl, -C(0)-cykloalkenyl alebo -C(0)-cykloalkynyl;
alkenyl- predstavuje nerozvetvené alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré obsahujú aspoň jednu dvojnú väzbu medzi atómmi uhlíka a obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 3 až 6 atómov uhlíka;
alkynyl- predstavuje nerozvetvené alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré obsahujú aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómmi uhlíka a obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka;
alkyl- (vrátane alkylovej časti alkoxy-, aralkyl a heteroarylalkylovej skupiny, predstavuje nerozvetvené alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka;
aralkyl- predstavuje arylovú skupinu, ako je definované nižšie, viazanú na alkylovú skupinu, ako je definované vyššie, alkylová skupina je výhodne -CH2-, (napr. benzyl);
aryl- (vrátane arylovej časti arylalkylovej, aryloxylovej a arylalkyloxylovej skupiny) predstavuje skupinu cyklických uhlovodíkov, ktoré obsahujú 6 až 15 atómov uhlíka a majú aspoň jedno aromatické jadro (napr. aryl je fenylové jadro) so všetkými možnými substituovatelnými atómmi uhlíka skupiny cyklických uhlovodíkov, ktoré sú určené ako možné body pre pripojenie, uvedené skupiny cyklických uhlovodíkov sú volitelne substituované (napr. 1 až 3) jedným alebo viac halogénmi, alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fenoxylovou skupinou, CF3, aminoskúpinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, -COOR10, alebo -N02;
aroyl- predstavuje C(O)-aryl, kde aryl je definovaný vyššie;
-CH2-imidazolyl- predstavuje imidazolylovú skupinu viazanú akýmkoľvek substituovatelným uhlíkom imidazolového kruhu k —CH2—, ako je znázornené vzorcom V:
H
ako napr. -CH2-(2-, 4- alebo 5-) imidazolyl, napríklad vzorec č. VI:
(VI) cykloalkyl- predstavuje nasýtené cyklické uhlovodíkové kruhy rozvetvené alebo nerozvetvené s 3 až 20 atómmi uhlíka, výhodne 3 až 7 atómmi uhlíka;
cykloalkenyl- predstavuje cyklický uhľovodíkový kruh, ktorý má 3 až 8 atómov uhlíka, a aspoň jeden krát je medzi dvomi atómmi uhlíka kruhu dvojitá väzba;
cykloalkynyl- predstavuje cyklický uhľovodíkový kruh aspoň s aspoň 0 atómmi uhlíka, výhodne 8 až 15 atómmi uhlíka a aspoň jednou trojitou väzbou medzi dvoma uhlíkmi takéhoto reťazca;
halogénová skupina- predstavuje fluór, chlór, bróm a jód; heteroarylová skupina- predstavuje cyklické skupiny, voliteľne substituované s R3 a R4, ktoré majú aspoň jeden heteroatóm vybraný z O, S a N, uvedený heteroatóm prerušuje štruktúru cyklického uhľovodíkového kruhu a obsahuje dostatatočný počet delokalizovaných π-elektrónov pre zabezpečenie aromatického charakteru, s aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou výhodne 2 až 14 atómov uhlíka;
príklady zahrňujú: (1) tienyl (napr. 2- alebo 3-tienyl); (2) imidazolyl (napr. (2-, 4- alebo 5-)imidazolyl); (3) triazolyl (napr. 3- alebo 5-[1,2,4-triazolyl]), 3-amino-l,2,4triazolyl); (4) tetrazolyl, (5) substituovaný tetrazolyl ako napr. zlúčenina všeobecného vzorca VII:
N-n χΛ J'n
N I ,?12 (VII) kde R (napr alkyl (napr j úce j predstavuje: benzyl), (c) (napr. metyl), (a) aryl (napr. fenyl), (b) aralkyl heteroarylalkyl (heteroaralkyl), (d) alebo (e) ich substituované deriváty tu uvedené substituenty sú vybrané zo skupiny obsahu>io
-ORn, -N(R1U)2, alkyl, aryl a heteroaryl), je stanovené, že uvedený substituent nie je na a uhlíku alkylovej skupiny (d) (t.zn. keď R12 je uvedený alkylový substituent (e), ktorý nie je na a uhlíku uvedenej alkylovej skupiny; (6) tiazolyl (alebo tiazyl) (napr. 2-, 4- alebo 5-tiazolyl); (7) pyrimidinyl (napr. 2-pyrazinyl); (9) pyridazinyl (napr. 3alebo 4-pyridazinyl); (10) triazinyl (napr. 2-, 4- alebo 6[1,3,5-triazinyl]); (11) 3- alebo 5-[1,2,4-tiadizolyl]; (12) benzoxazolyl (napr. 2-benzoxazolyl); (13) N-substituovaný 3pyrazolyl; (14) oxazolyl (napr. 2-, 4- alebo 5-oxazolyl), (15) 2- alebo 4-pyridyl alebo pyridyl N-oxid (volitelne substituovaný R3 a R4 substituentom), kde pyridyl N-oxid môže byť znázornený vzorcom VIII:
(VIII) (16) izoxazolyl; (17) benzizoxazolyl; (18) benzimidazolyl;
(19) radikály odvodené od purínu (napr. 2-, 6- alebo 8-);
(20) radikály odvodené od adenínu (6- alebo 8- adeninyl);
(21) izochinolinyl (2- alebo 8-); (22) chinolinyl (2- alebo 4-); (23) pyridopyrazinyl (2-, 3-, 5- alebo 7-); (24) naftyridinyl (2—, 4-, 5- alebo 7-); (25) izotiazolyl; (26) furazanyl; a (27) oxadiazolyl (napr. 1,2,4-oxadiazolyl, 5-amino1,2,4-oxadiazolyl a 3-amino-l,2,4-oxadiazolyl).
Heteroarylalkyl- predstavuje heteroarylovú skupinu, ako je definované vyššie, viazanú na alkylovú skupinu, ako je definované vyššie, výhodne je alkylová skupina -CH2-, (napr. -CH?-(4- alebo 5-)imidazolyl;
heterocykloalkyl- predstavuje nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený cyklický uhľovodíkový kruh, ktorý obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka, výhodne 4 až 6 atómov uhlíka, kde cyklický kruh je prerušený 1 až 3 heteroskupinami vybranými z -0-, -S, -NR10- (kde Rlu je definované vyššie) alebo -NR32-, kde R32 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
(1) heteroaryl, (2) heterocykloalkyl, (3) acyl, (4) aroyl, (5) alkoxykarbonyl, (6) aryloxykarbonyl, (7) arylalkyloxykarbonyl, (8) sulfonyl (napr. -SO2R14, kde R14 je vybrané zo skupiny obsahujúcej nasledovné: alkyl, heteroaryl, aralkyl a heteroaralkyl) a (9) fosfonyl (napr. - P (0) (OR16) 2-, kde R16 je napr. alkyl (napr. etyl), vyhovujúce heterocykloalkylové skupiny sú:
(1) tetrahydrofuranyl (napr. 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl), (?) tetrahydrotienyl (napr. 2- alebo 3-tetrahydrotienyl), (3) piperidinyl (napr. 2-, 3- alebo 4- piperidinyl), (4) pyrolidinyl (napr. 2- alebo 3- pyrolidinyl), (5) piperazinyl (napr. 2- alebo 3- piperazinyl), (6) dioxanyl (napr. 2-dioxanyl), (7) tetrahydropyranyl, (8) pyranozidyl (t.zn. radikál odvodený od pyranozidov), napr. pyranóza (napr. glukopyranóza, manopyranóza a galaktopyranóza), kde jedna alebo viac -OH skupín sú acylované za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX:
O —O-C-R20 (tiež zastúpené ako -OCOR20 alebo -0C(0) R20) (napr. skupina, príklady zahrňujú glukozidy (glukozidily) ného vzorca X:
(IX)
-OCOCHa) všeobec(X)
kde R20 je alkyl (napr. metyl);
(9) furanozidyl (t.zn. radikál odvodený od furanozidov, napr. ribofuranóza a deoxyribofuranóza), napr. furanóza,
IzH z\ π λ ή Λ/ίηη 1 t t ί n z* — TiW r* 1znr\ 5 v* r 1 ζ\ττ*> «·!· *» λ ιτ»»υ\ϊ1ζιί j ν» j w vi* w CÍAijr Lu w
-(O)-CR20 (napr. -0-(0)00¾) skupiny, príklady zahrňujú furanozidy všeobecného vzorca XI:
OCOR20 20ROCO
OCOR20 (XI) kde R20 je definované vyššie:
(10) radikál od trimetylén oxidu, napr. 3-oxetanyl;
(11) radikál od azetidinu;
(12) 1-azacykloheptanyl;
(13) perhydrozochinolinyl;
(14) dekahydrochinolinyl;
(15) 1,4-dioxany1;
(16) 1,3-dioxanyl;
(17) tiazolidinyl;
(18) cyklické guanidiny (Y je NR22) alebo cyklické amidiny (Y je CH2) všeobecného vzorca XII:
(XII) kde n je 1 alebo 2; Y je znázornené všeobecným vzorcom XIII:
R24 i
—N— (XIII)
a R24 je vybrané zo skupiny obsahujúcej: vodik, alkylaryl a aralkyl, príklady cyklických guanidinov zahrňujú skupinu všeobecného vzorca XIV:
v/'?'21 (XIV) kde Y je -NR24 a R24 je vodik a n je 1; príklady cyklických amidinov zahrňujú zlúčeniny kde Y je CH2 a n je 1.
Nasledujúce rozpúšťadlá a reakčné činidlá sú v texte uvedené pod týmito skratkami: etanol (EtOH); metanol (MeOH); kyselina octová (HOAc alebo AcOH); etylacetát (EtOAc); N,Ndimetylformamid (DMF); kyselina trifluóroctová (TFA); anhydrid kyseliny octovej (TFAA); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimid hydrochlorid (DEC); diizobutylaluminium hydrid (DIBAL); 4-metylmorfolín (NMM).
Číslovanie polohy substituentov R1, R2, R3 a R4 je založené na základe číslovania kruhovej štruktúry všeobecného vzorca XV:
6
w (XV)
Odborníci tiež docenia, že na 11. väzobnom uhlíku je S aj R stereochémia všeobecného vzorca XVI:
(XVI)
Medzi zlúčeniny všeobecného vzorca I patria tiež zlúčeniny, kde dolná piperidinylová skupina je 4- alebo 3-piperidinylová skupina, napr. zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII:
Λ. .D
R
(XVIII)
(XVIIla)
Medzi zlúčeniny všeobecného vzorca I patria zlúčeniny, kde R2 a R4 sú vodík a R1 a R3 sú halogény (výhodne nezávisle vybrané z brómu alebo chlóru) . Napr. R1 je bróm a R3 je chlór. Tieto zlúčeniny zahrňujú aj zlúčeniny, kde R1 je v polohe 3 a R3 je v polohe 8, napr. 3-Br a 8-C1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrňujú tiež zlúčeniny, kde R2 je vodík a R1 a R4 sú halogény (výhodne nezávisle vybrané a brómu a chlóru).
Výhodne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I znázornené všeobecným vzorcom XVIII:
(XVIII) kde všetky substituenty sú definované pre všeobecný vzorec I.
Výhodne R2 je vodík a R1, R3 a R4 sú halogény; a je dusík a b, c a d sú uhlíky; A i B sú H2; chýba voliteľná väzba medzi C5 a C6; X je CH; R5, R6, R1 a R8 sú vodíky. Výhodnejšie sú R1, R3 a R4 nezávisle vybrané z brómu a chlóru. Najvýhodnejšie R1 je bróm a R3 a R4 sú nezávisle vybrané z chlóru a brómu.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I zastúpené zlúčeninami všeobecného vzorca XIX a XX:
a najvýhodnejšie zlúčeninami všeobecného vzorca XXI a XXII:
bróm a chlór); A, B, X a W sú definované pre vzorec I. Výhodnejšie A i B sú H2; chýba volitelná väzba medzi C5 a C6; X je CH; najvýhodnejšie R1 je bróm; R3 a R4 sú nezávisle bróm alebo chlór a ešte výhodnejšie R3 je chlór a R4 je bróm; A i B sú H2; chýba volitelná väzba medzi C5 a C‘‘; X je CH; Rs, R6, R1 a R8 sú vodíky.
Príklady výhodných heteroarylových skupín pre W obsahujú: (1) l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl; (2) pyridyl (napr. 2- alebo 4-pyridyl); (3) tiazolyl (napr. 2-tiazolyl); (4) benzoxazolyl (napr. 2-benzoxazolyl); (5) pyrimidinyl (napr. 2-pyrimidinyl); (6) 3-amino-l,2,4-triazolyl všeobecného vzorca XXIII: NH., (XXIII) (7) 5-amino-l,2, 4-oxadiazolyl všeobecného vzorca XXIV:
NH., (8) 3-amino-l,2,4-oxadiazolyl všeobecného vzorca XXV:
NH.,
U A.,·
Príklady heterocykloalkylových skupín pre W zvyčajne zahrňujú: (1) cyklické guanidíny, ako je napríklad zlúčenina (XXIV) (XXV)
(XXVI) (2) cyklické amidíny ako je zlúčenina všeobecného vzorca XXVII:
A>
(XXVII) (3) päť a šesť členné heterocykloalkylové kruhy; a (4) pyranozidyl (od pyranozidov), ako je napríklad 2,3,4,6-tetra-Oacetyl-l-beta-D-glukopyranozyl všeobecného vzorca XXVIII:
(XXVIII)
Heterocykloalkýlové skupiny výhodne zahrňujú 2,3,4,6tetra-O-acetyl-l-beta-D-glukopyranozyl.
Príklady cykloalkylových skupín pre W všeobecne obsahujú: cyklopropán, cyklopentán a cyklohexán. Preto W zvyčajne predstavuje cyklopentán.
Príklady arylových skupín pre W zvyčajne zahrňujú fenyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX a XXX:
(XXIX), je výhodné, keď X je CH alebo dusík, R1, R3 a R4 sú halogény. Výhodné zlúčeniny tohoto vynálezu sú zastúpené zlúče-
definované vyššie, výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII.
Zúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je heteroaryl zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI:
(XXXIII)
ο (XXXIV)
ο ν (XXXV) (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII)
(XXXIX) (XL)
Ί ν' (XLI)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je heterocykloalkyl obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca XLII, XLIII a XLIV:
(XLH) (XLIII) (XLIV)
Odborníci tiež docenia, že vzorec XIV môže byť tiež zastúpený všeobecným vzorcom XLV:
(XLV) kde R26 predstavuje -C(O)CH3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je cykloalkyl obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca XLVI:
(XLVI)
Zlúčeniny tohoto vynálezu obsahujú tiež 1-N-oxidy, t.zn. napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII:
(XLVII) kde k/vxzazv' predstavuje zvyšok zlúčeniny, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
Optická otáčavosť zlúčenín ((+)- alebo (-)-) je meraná v metanole alebo etanole pri teplote 25 °c.
Tento vynález obsahuje tiež vyššie uvedené zlúčeniny v amorfnom alebo kryštalickom stave.
Čiary vyznačené ku kruhovým systémom znamenajú, že označená väzba môže byť pripojená ku ktorémukoľvek substituovatelnému atómu uhlíka v kruhu.
Niektoré zlúčeniny tohoto vynálezu existujú v rôznych izomérnych formách (napr. enantioméry alebo diastereoizoméry) vrátane atropizomérov (t.zn. zlúčenín, kde 7-členný kruh je v plnej konformácii tak, že 11. atóm uhlíka je umiestnený nad- ale-bo pod- rovinou spojených benzénových kruhov vzhľadom k prítomnému brómu ako substituenta v polohe 10. Tento vynález predpokladá existenciu všetkých takýchto izomérov tak v čistej forme, ako aj v racemickej zmesi. Zahrnuté sú tu tiež enolformy.
Niektoré tricyklické zlúčeniny majú kyslý charakter, napr. tie zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylovú alebo fenolovú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu vytvárať farmaceutický vhodné soli. Príklady takýchto solí zahrňujú soli sodíka, draslíka, vápnika, hliníka, zlata a striebra. Študovali sa tiež soli tvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamíny a podobne.
Niektoré zásadité tricyklické zlúčeniny môžu tiež tvoriť farmaceutický prijateľné soli, napr. soli kyselín. Napríklad atómy pyrido-nitrogénových skupín môžu tvoriť soli so silnými kyselinami, kým zlúčeniny, ktoré majú zásadité substituenty ako napr. amino skupiny, tvoria soli so slabšími kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín pre tvorbu soli sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleinová, metansulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, známe odborníkom. Soli sa pripravujú reakciou voľnej zásady s požadovanou kyselinou vo vhodnom množstve, ktoré je potrebné pre tvorbu soli konvenčným spôsobom. Voľné zásadité formy môžu byť obnovené zo soli tak, že sa na soli nechajú pôsobiť vhodné zriedené zásadité vodné roztoky, ako je napríklad zriedený vodný NaOH, uhličitan draselný, amoniak alebo hydrogenuhličitan sodný. Voľné zásadité formy sa trochu odlišujú od príslušných solí v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale kyslé a bázické soli sú pre účely tohoto vynálezu rovnocenné príslušným voľným zásaditým formám.
Všetky takéto kyslé a zásadité soli sú myslené v rámci tohoto vynálezu ako farmaceutický prijatelné soli a všetky kyslé a zásadité soli sa považujú pre účely vynálezu za ekvivalent volných foriem príslušných zlúčenín pre účely tohoto vynálezu.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sa pripravujú podlá postupu uvedeného v WO 95/10516 publikovaného 20. apríla 1995, prihlášky č. 08/410,187 podanej 24. marca 1995, prihlášky č. 08/577,951 podanej 22. decembra 1995 (teraz zrušená), prihlášky č. 08/615,760 podanej 13. marca 1996 (teraz zrušenej), WO 97/23478 vydaný 3. júla 1997, kde je popísaný obsah prihlášky č. 08/577,951 a 08/615,760, a žiadosť č. 08/713323 podaná 13. septembra 1996; tu je zahrnuté objavenie každej zlúčeniny, ktoré sa pripravujú postupom popísaným nižšie.
Zlúčeniny vynálezu sa pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIII:
II (XLVIII) kde sú všetky substituenty definované ako pre všeobecný vzorec I, s vhodne chránenou piperidinyloctovou kyselinou (t.zn. 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyloctovou kyselinou) spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF 18 hodín pri teplote 25°C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XLIX:
(XLIX)
Zlúčenina všeobecného vzorca XLIX sa nechá potom reagovať s TFA alebo s 10 % kyselinou sirovou v dioxane a metanole, potom s NaOH za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca L:
sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIII s l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou tak, ako je popísané vyššie.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca LI zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI, LXII:
(LII),
(LIII)
(LXH)
Príprava týchto zlúčenín je popísaná nižšie v preparatívnych príkladoch 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 a 13.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sa pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXIII:
H (LXIII) s vhodne chránenou piperidinyloctovou kyselinou (napr. 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyloctovou kyselinou) spolu s DEC/HOBT/ NMM v DMF 18 hodín pri teplote 25°C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXIV:
CH, ^C—CH, O I J
CH, (LXIV)
Zlúčenina všeobecného vzorca LXIV sa potom nechá reagovať s TFA alebo 10 % kyselinou sírovou v dioxane a metanole, potom s NaOH za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXV:
(LXV)
Amidové zlúčeniny obecným vzorcom LXVI:
tohoto vynálezu sú znázornené vše-
(LXVI)
Tieto zlúčeniny sa pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXV s vhodnou karboxylovou kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla ako napr. DEC a HOBT v dimetylformamide. Prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca LXV nechá reagovať s chloridom alebo s anhydridom kyseliny v rozpúšťadle ako je napríklad pyridín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXVII, ktoré majú l-N-0 skupinu:
./ww» (LXVII) sa pripravujú vzorca LXVIII z príslušných pyridylových zlúčenín všeobecného
(LXVIII) oxidáciou s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou. Táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napr. dichlórmetane (zvyčajne bezvodom) pri vhodnej teplote, za vzniku zlúčenín tohoto vynálezu, ktoré obsahujú N-0 v polohe 1 kruhu I tricyklického kruhového systému.
Všeobecne je roztok východzej tricyklickej zlúčeniny v organickom rozpúšťadle ochladený pred pridaním m-chlórperoxybenzoovej kyseliny na teplotu 0°C. Reakcia sa potom nechá v priebehu reakčného času zahriať na izbovú teplotu. Požadovaný produkt môže byť získaný pomocou štandardných separačných postupov. Napríklad reakčná zmes sa premýva vodným roztokom vhodnej zásady, napr. nasýteným hydrogenuhličitanom sodným alebo NaOH (napr. 1 N NaOII), a potom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Roztok, ktorý obsahuje výsledný produkt sa zahustí vo vákuu. Produkt sa čistí štandardnými postupmi napr. chromatograficky na silikagéli (napr. rýchla kolónová chromatografia).
Zlúčeniny N-0 pripravujú z medziproduktov všeobecného vzorca LXIX:
li (LXIX) pomocou vyššie uvedeného oxidačného postupu m-chlórperoxybenzoovou kyselinou a zlúčeninou všeobecného vzorca LXX:
(LXX) kde Q je ochranná skupina, napr. BOC. Ochranná skupina sa po oxidácii odstráni pomocou známych postupov.
Medziprodukty s N-0 skupinou sa potom nechajú reagovať za vzniku zlúčenín tohoto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIII zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca LXXI a LXXII:
Napríklad
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXI a LXXII sa pripravujú známym postupom, napr. postupom uverejneným v WO 95/10516, U.S. patente 5,151,423 a nižšie uvedeným spôsobom. Vyššie uvedené medziprodukty sa tiež pripravujú postupom, ktorý tvoria kroky:
a) reakcia amidu všeobecného vzorca LXXIV:
(LXXIV) kde R11“ je bróm, R5“ je vodík a R6 je Ci až C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl; R5a je Ci až C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl a Re“ je vodík; R5“ a R6a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci až C6 alkyl a aryl; alebo R5“ a R6“, spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh s 4 až 6 atómmi uhlíka alebo s 3 až 5 atómmi uhlíka a jednu časť vybranú zo skupiny obsahujúcej -O- a NR9“-, kde R9a je vodík, Ci až C6 alkyl alebo fenyl;
so zlúčeninou všeobecného vzorca LXXV:
R4a (LXXV, kde R1“, R2, R3a a R4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a halogén a R7“ je chlór alebo bróm, v prítomnosti silnej zásady sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
LXXVI:
R2a
R3a (LXXVI) (b) reakciou zlúčeniny z kroku (a) s (i) POCI3 sa získa kyano- zlúčenina všeobecného vzorca
(LXXVII) všeobecného vzorca
(c) reakciou kyano-zlúčeniny alebo aldehydu s derivátom piperidínu všeobecného vzorca LXXIX:
MgL (LXXIX) kde L je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej chlór, bróm, čím sa získa ketón alebo alkohol všeobecného vzorca LXXX a LXXXI:
(d) (i) cyklizáciou ketónov s CF3SO3H sa získa zlúčenina všeobecného vzorca LXXI a LXXII, kde bodkovaná čiara predstavuje dvojnú väzbu; alebo (d, (ii) cyklizáciou alkoholu s kyselinou polyfosforečnou sa získa medziprodukt, kde bodkovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu.
Spôsoby prípravy medziproduktov popísané v WO 95/10516, U.S. 5,151,423 a popísaných nižšie, využivajú tricyklické ketóny. Napríklad medziprodukty všeobecného vzorca LXXXII:
(LXXXII) kde Rnb, Rla, R2a, R3a a R4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a halogén, sa pripravujú podlá nasledujúceho postupu:
(a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXIII:
(LXXXIII) (i) s amínom všeobecného vzorca NHR^R*-, kde Rba a Réa sú definované v postupe vyššie; v prítomnosti katalyzátora paládia a oxidu uhoľnatého sa získa amid všeobecného vzorca LXXXIV:
N >=O NR5ífc6a (LXXXIV) (ii) s alkoholom všeobecného vzorca Rl0dOH, kde R10a je Ci až C6 nižší alkyl alebo Cj až Có cykloalkyl, v prítomnosti katalyzátora paládia a oxidu uhoľnatého sa získa ester všeobecného vzorca LXXXV:
N >= O
ORiOa (LXXXV) následnou reakciou esteru s amínom všeobecného vzorca NHR^R6“ sa získa amid;
(b) reakciou amidu s benzylovou zlúčeninou substituovanou jódom všeobecného vzorca LXXXVI:
(LXXXVI) kde Rla, R2a, R3a R4a a R7a sú definované vyššie, v prítomnosti silnej zásady sa ’íska zlúčenina všeobecného vzorca LXXXVII:
(c)
všeobecného vzorca RBaMgL, kde R8a je Ci (LXXXVII) (b) s činidlom až Cg alkyl, aryl alebo heteroaryl a L je bróm alebo chlór, pripraveným bezprostredne pred cyklizáciou. Zlúčeniny, kde R5a alebo R6a je vodík, sa nechajú reagovať s vhodnou N-ochrannou skupinou.
(+) izoméry zlúčenín všeobecného vzorca LXXIII:
(LXXIII)
H sa pripravujú s vysokou enantioselektivitou postupom, ktorý obsahuje enzýmom katalyzovanú transesterifikáciu. Výhodne sa racemická zlúčenina všeobecného vzorca LXXXVIII:
LXXXVIII)
II nechá reagovať s enzýmom ako napr. Toyobo LIP-300 a acylačným činidlom ako napr. trifluóretyl izobutyrát; výsledný (+)-amid sa potom izoluje z (-) enantiomerického aminu všeobecne známym postupom, a potom sa (+)-amid hydrolyzuje, napr. refluxom s kyselinou ako napr. H2So4, a výsledná zlúčenina sa potom redukuje s DIBAL pomocou známej techniky, čím sa získa príslušný opticky obohatený (+)-izomér všeobecného vzorca LXXIII. Inou možnosťou je, že racemická zlúčenina všeobecného vzorca LXXXVIII, sa najskôr redukuje na racemickú zlúčeninu všeobecného vzorca LXXIII a potom sa nechá pôsobiť enzým (Toyobo LIP-300) a acylačné činidlo, ako je popísaného vyššie, čím sa získa (+)-amid, ktorý sa hydrolyzuje, čím sa získa opticky obohatený (+)-izomér.
Odborníci docenia, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú ďalšie substituenty R1, R2, R3 a R4 sa pripravujú podlá vyššie uvedeného enzymatického postupu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť tak, že zlúčeniny všeobecného vzorca L alebo LI sa nechajú reagovať s vhodným halogénom substituovaným heteroarylom, heterocykloalkylom alebo cykloalkýlovou skupinou vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodnou zásadou pri pridaní vhodnej skupiny W. Tieto kondenzačné reakcie sa uskutočňujú pomocou dobre známych postupov.
Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca L a všeobecného vzorca LI sa nechajú reagovať s vhodným halogénheteroarylom (napr. Br-heteroarylom alebo Cl-heteroarylom) vo vhodnom organickom rozpúšťadle (napr. dimetylformamide) s vhodnou zásadou (napr.hydrogenuhličitanom sodným) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W je heteroaryl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca L a všeobecného vzorca LI sa tiež nechajú reagovať s vhodným, halogénheterocykloalkylom alebo halogéncykloalkylom (napr. Br-heterocykloalkylom alebo Br-cykloalkylom) vo vhodnom organickom rozpúšťadle (napr. dimetylformamide) s vhodnou zásadou (napr. NaH) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W je heterocykloalkyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, všeobecného vzorca LXXXIX:
kde W je zlúčeninou
(LXXXIX) sa pripravujú všeobecne dobre známym postupom. Napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca L alebo zlúčenina všeobecného vzorca LI sa nechá kondenzovať s vhodne ochráneným (keď R12 je vodík) alebo substituovaným 3- alebo 4- piperidonom, t.zn. všeobecného vzorca XC:
O
ľľOtĽĽtillg group
O
O ľrolecling group
N-R12 (XC) za použitia TiCl4 a redukciou medziproduktu NaCNBH4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je heterocykloalkyl s. obsahom kyslíka, napr. všeobecného vzorca XCI:
./
O.
(XCI) sa pripravujú všeobecne známym postupom alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca L alebo LI heterocykloalkylom všeobecného vzorca XCII:
,O.
substitovaným halogénom, napr.
“X>
(XCII)
Br v prítomnosti zásady (napr. NaH) a vhodného rozpúšťadla (napr. THF).
Zlúčeniny všeobecného vzorca L alebo LI sa tiež môžu nechať reagovať s vhodným, halogéncyklickým guanidínom alebo halogéncyklickým amidínom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. DMF) s vhodnou zásadou (napr.Na2CO3) za vzniku zlúčenín, kde W je cyklický guanín alebo cyklický amidín. Napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XCIV (viď nižšie) so zlúčeninami všeobecného vzorca XCIII:
ci
u
(XCIII) (pripravenými ako je uvedené v The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, Saul Patai, kapitola 13, strana 597, John Wiley and Sons (1970)) s Na2CO3 v DMF za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca XLII alebo XLIII.
Napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XCIV:
(XCIV) s vyššie uvedeným halogénom substituovaným heteroarylom, heterocykloal kýlom alebo cykloalkýlovou skupinou vzniká zlúčenina všeobecného vzorca XCV:
(XCV) kde W je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sú znázornené príkladmi, ktoré však nijako neobmedzujú rozsah tohoto vynálezu.
Prípravné príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravný príklad 1
Zlúčenina všeobecného vzorca XCVI:
Pri teplote -20°C sa zmieša 10 g (60,5 mmol) etyl 4pyridylacetátu a 120 ml suchého CH2CI2, pridá sa 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -20 °C a potom 67 hodín pri teplote 25 °C. Pridá sa ďalších 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C. Zmes sa zriedi pridaním CH;C12 a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a potom vodou. Vysuší MgSO4, odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % až 5,5 % (10 % NH4OH v MeOH)/CH2CIJ . Získa sa 8,12 g očakávanej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum: MH+ = 182,15.
Krok B:
Zmieša sa 3,5 g (19,3 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku A a 17,5 ml EtOH a 96,6 ml 10 % vodného NaOH. Zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 67 °C, potom sa pridá 2 N vodný roztok HCÍ tak, aby pH = 2,37 a zmes sa odparí vo vákuu. Pridá sa 200 ml suchého EtOH (2 x 50 ml) a spojené filtráty sa odparia vo vákuu, čím sa získa 2,43 g očakávanej zlúčeniny.
Prípravný príklad 2
Zlúčenina všeobecného vzorca XCVII:
CO2II (XCVII)
Očakávaná zlúčenina sa pripravuje postupom uverejnenom v PCT Medzinárodnej prihláške č. WO95/10516.
Prípravný príklad 3
Zlúčenina všeobecného vzorca XCVIII:
Krok A:
(XCVIII)
i
CO.,lCl
Zmieša sa 14,95 g (39 mmol) 8-chlór-ll-(1-etoxykarbonyl-4-piperidinyl)-HH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]-piridínu a 150 ml CH2CI2, potom sa pridá 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. K zmesi sa pomaly počas 1,5 hodiny pridá po kvapkách roztok 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA v 20 ml CH2CI2. Teplota zmesi sa udržiava cez noc na 0 ®C, potom sa postupne premyje najprv nasýteným vodným roztokom NaHCO3, potom vodou a solankou. Organický roztok sa vysuší Na2SO«, odparí vo vákuu a destilačný zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, EtOAc/hexánový gradient). Získa sa 4,32 g a 1,90 g dvoch koncových zlúčenín 3A(i) a 3A(ii) .
Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3A(i): MH* = 428,2;
Hmotnostné spektrum zlúčeniny. 3A(ii) : MH* = 428, 3.
Krok B:
Zmieša sa 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) z kroku A, 150 ml 85 % vodného EtOH, 25,85 g (0,463 mol) práškového železa a 2,42 g (21,8 mmol/1) CaCl2. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc. K zmesi sa pridá 12,4 g (0,222 mol) práškového železa, 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zahrieva sa pod spätným chladičom ešte 2 hodiny. Potom sa pridá ešte
12,4 g (0,222 mol) práškového železa a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom ďalšie 2 hodiny. Teplá zmes sa prefiltruje cez Celit®, Celit® sa premyje teplým EtOH (50 ml) a filtrát sa odparí vo vákuu.
K zvyšku sa pridá 100 ml bezvodého EtOH, roztok sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, MeOH/CHCL· gradient) a získa sa 16,47 g produktu.
Krok C:
CO2El
Zmieša sa 16,47 g (41,4 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku B a 150 ml 48 % vodného HBr, zmes sa ochladí na teplotu -3°C. Pomaly po kvapkách sa pridá 18 ml brómu a potom sa pomaly po kvapkách pridá roztok obsahujúci 8,55 g (0,124 mol) NaN02 v 85 ml vody. Zmes sa mieša 45 minút pri teplote -3 až 0 °C, potom sa upraví pH na hodnotu 10 pomocou 50 % vodného roztoku NaOH. Zmes sa extrahuje EtOAc, extrakt sa premyje solankou a vysuší sa Na2SO4. Destilačný zvyšok sa odparí a podrobí sa chromatografii (silikagél, EtOAc/hexánový gradient). Získa sa 10,6 g a 3,28 g dvoch výsledných zlúčenín 3C(i) 3C(ii)Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3C(i): MH* = 461,2;
Hmotnostné spektrum zlúčeniny 3C(ii): MH* = 539.
Výsledná zlúčenina kroku 3C(i) sa hydrolyzuje rozpustením v koncentrovanej HC1 a zahrievaním na teplotu 100 eC počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, zneutralizuje 1 M vodným NaOH. Extrakciou CH2CI2/ vysušením extraktu MgSO4, filtráciou a odparením filtrátu vo vákuu sa získa očakávaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 466,96.
Krok E:
Rozpustí sa 1,160 g (2,98 mmol) zlúčeniny z kroku D v 20 ml DMF a za miešania pri izbovej teplote sa pridá 0,3914 g (3,87 mmol) 4-metylmorfolínu, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT a 0,8795 g (3,87 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej. Zmes sa mieša dva dni pri izbovej teplote, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi CH2C12 a vodu. Organická časť sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, 10 % vodným
NaH2PO4 a solankou. Organická časť sa vysuší MgSO4, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % MeOH/CH2Cl2 + NH3), čím sa získa produkt s teplotou topenia 94,0 až 94,5 °C.
Hmotnostné spektrum: MH* = 616,3.
Elementárna analýza: vypočítané - C 60,54; H 6,06; N 6,83 namerané - C 59,93; H 6,62; N 7,45.
Krok F:
Zmieša sa 1,67 g (2,7 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku E a 20 ml CH2C12, zmes sa mieša pri teplote 0 °C. Po pridaní 20 ml TFA sa zmes mieša 2 hodiny a potom sa zalkalizuje 1 N vodným NaOH. Extrakciou CH2C12, vysušením extraktu MgSO4, filtráciou a odparením vo vákuu sa získa 1,16 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 140,2 až 140,8 °C.
Hmotnostné spektrum: MH* = 516,2
Prípravný príklad 4
XCIX:
-Cl (XCIX)
Zlúčenina všeobecného vzorca Br
NH
Krok A:
Pri teplote -5 °C sa zmieša 25,86 g (55,9 mmol) etylesteru kyseliny 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridin-ll-ylidén) -1-piperidín-l-karboxylovej a 250 ml koncentrovanej. H2SO4, potom sa k zmesi pridá 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 a zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na 600 g Iadu a zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom NH4OH. Zmes sa prefiltruje, premyje 300 ml vody a extrahuje s 500 ml CH2C12. Extrakt sa premyje 200 ml vody, vysuší sa MgSO4,' prefiltruje a odparí vo vákuu. Destilačný zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 % EtOAc/CH2Cl2) . Získa sa 24,4 g (86 % výťažok) zlúčeniny s teplotou topenia 165 až 167 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 506 (CI);
Elementárna analýza: vypočítané - C 52,13; H 4,17; N 8,29 namerané - C 52,18; H 4,51; N 8,16.
Krok B:
Pri teplote 20 °C sa zmieša 20 g (40,5 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku A a 200 ml koncentrovanej H2SO4, potom sa zmes ochladí na 0 °C. K zmesi sa pridá 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoinu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 20 ’C. Zmes sa ochladi na teplotu 0 °C, pridá sa ďalši 1,0 g (3,5 mmol) dibrómhydantoinu a mieša sa ešte 2 hodiny pri teplote 20 °C. Zmes sa naleje na 400 g ľadu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným NH4OH pri teplote 0 °C, a výsledná zrazenina sa odfiltruje. Zrazenina sa premyje 300 ml vody, rozmieša sa na kašu v 200 ml acetónu a filtráciou sa získa 19,79 g (85,6 % výťažok ) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 236 až 237 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 584 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 45,11; H 1,44; N 7,17 namerané - C 44,95; H 3,57; N 7,16.
Krok C:
Pri teplote 50 °C sa zmieša 25 g (447 mmol) železných pilín, 10 g (90 mmol) CaCl2 a 20 g (34,19 mmol) suspenzie výsledného produktu z kroku B v 700 ml zmesi EtOH/voda (90 : 10). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc, potom sa prefiltruje cez Celit® a filtračný koláč sa premyje 2 x 200 ml teplého EtOH. Filtrát sa zlúči s premývacími roztokmi, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa extrahuje CH-CL·, premyje 300 ml vody a vysuší MgSO<. Filtráciou, odparením vo vákuu sa destilačný zvyšok podrobí chromatografii (silikagél, 30 % EtOAc/CH?Cl?),' čím sa získa 11,4 g (60 ?. výťažok) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 211 až 212 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 554 (CI);
Elementárna analýza: vypočítané - C 47,55; H 3,99; N 7,56 namerané - C 47,45; H 4,31; N 7,49.
Krok D:
Do roztoku 8 g (116 mmol·) NaNO2 v 120 ml koncentrovanej HC1 (vodný roztok) ochladenom na -10 °C sa pomaly po častiach pridá 20 g (35,9 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku C. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa pomaly po kvapkách pridáva počas 1 hodiny pri teplote 0 °C 150 ml (1,44 mol) 50 % H3PO2. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa naleje na 600 g ladu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH4OH. Extrahuje sa 2 x 300 ml CH2CI2, extrakt sa vysuší MgSO4, prefiltruje a odparí vo vákuu na destilačný zvyšok. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 25 % EtOAc/hexán), čím sa získa 13,67 g (70 % výťažok) výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 163 až 165 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 539 (CI);
Elementárna analýza: vypočítané - C 48,97; H 4,05; N 5,22 namerané - C 48,86; H 3,91; N 5,18.
Krok E:
Br
Λ
N
H
O och2ch3
Zmieša sa 6,8 g (12,59 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku D a 100 ml koncentrovanej vodnej HC1, zmes sa mieša cez noc pri teplote 85 °C. Potom sa zmes ochladí, naleje na 300 g ladu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH4OH a extrahuje sa 2 x 300 ml CH2Cl2. Extrakty sa vysušia MgSO«, prefiltrujú a odparia vo vákuu na destilačný zvyšok. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 % MeOH /EtOAc + 2 % vodného ΝΗ<ΟΗ) za zisku 5,4 g (92 % výťažok) očakávanej zlúčeniny s teplotou topenia 172 až 174 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 467 (FAB);
Elementárna analýza: vypočítané - C 48,69; H 3,65; N 5,97 namerané - C 48,83; H 3,80; N 5, 97.
Krok F:
Dodržaním rovnakého postupu podlá kroku C nižšie uvedeného príkladu 5, reaguje zlúčenina vzorca XCIX z vyššie uvedeného kroku E s kyselinou 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca C:
O (C)
Krok G:
Dodržaním rovnakého postupu podlá kroku D nižšie uvedeného prípravného príkladu 5, sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny kroku F za vzniku očakávanej zlúčeniny z prípravného prikladu 4.
Prípravný príklad 5
Zlúčenina všeobecného vzorca CI:
Hydrolýzou 2,42 g etylesteru 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-HH-benzo[5, 6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ylidén)-l-piperidín-1-karboxylovej kyseliny podlá rovnakého postupu popísaného v kroku D prípravného príkladu 3 sa získa 1,39 g (69 % výťažok) výslednej zlúčeniny.
Krok B:
Zmieša sa 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluénu, pridá sa 2,5 ml 1 M DIBALu v toluéne a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom. Po 0,5 hodine sa pridá ďalších 2,5 ml IM DIBALu v toluéne a zmes sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. (Reakcia sa sleduje tenkovrstvovou chromatografiou použitím 50 % MeOH/CH2Cl; + vodný NH4OH). Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 50 ml 1 N vodnej HCl a mieša sa 5 minút. Potom sa pridá 100 ml 1 N vodný NaOH a zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 150 ml) . Extrakt sa vysuší MgSO<, prefiltruje, odparí vo vákuu, čím sa získa 1,1 g očakávanej zlúčeniny.
Krok C:
Zmieša sa 0,501 g (1,28 mmol) zlúčeniny z kroku B a 20 ml suchého DMF, potom sa pridá 0,405 g (1,664 mmol) 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej kyseliny, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT a 0,168 g (1,664 mmol) 4-metylmorfolínu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplo45 te. Zmes sa potom odparí vo vákuu, zvyšok sa rozdelí medzi 150 ml CH2CI2 a 150 ml nasýteného vodného NaHCO3. Vodná fáza sa extrahuje ďalšími 150 ml CH2C1;. Organická fáza sa vysuší MgSOí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromaťografii (silikagél, 500 ml hexánu, 1 1 1 % MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodného NH4OH, potom 112% MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodného NH4OH). Získa sa výsledná zlúčenina s teplotou topenia 115 až 125 °C. Hmotnostné spektrum: NH+ = 616.
Zmieša sa 0,555 g (0,9 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku C a 15 ml CH2C12, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 15 ml TFA a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa odparí pri 40 až 45 °C vo vákuu na destilačný zvyšok, zvyšok sa rozdelí medzi 150 ml CH2CI2 a 100 ml nasýteného vodného NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje 100 ml CH2C12, extrakty sa spoja a vysušia MgSO4. Odparením vo vákuu sa získa 0,47 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 140 až 150 °C. Hmotnostné spektrum: NH* = 516.
Prípravný príklad 6
(CII) (racemické (+) a (-) izoméry)
Krok A:
Zmieša sa 16,6 g (0,03 mol) výslednej zlúčeniny z kroku D prípravného príkladu 4 s 3:1 roztokom CH3CN a vody (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a vzniknutá kaša sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 32,833 g (0,153 mol) NaIO4 a 0,31 g (2,30 mmol) RuO2. Zmes sa mieša pri izbovej teplote za vzniku 1,39 g (69 % výťažok) výsledného produktu. (Pridanie RuO> je doprevádzané exotermickou reakciou, teplota vystúpi z 20 na 30 °C). Zmes sa mieša 1,3 hodiny (teplota poklesne za 30 minút na 25 °C), potom sa prefiltruje aby sa odstránila zrazenina a tá sa premyje CH2CI2. Filtrát sa odparí vo vákuu na destilačný zvyšok a ten sa rozpustí v CH2C1:· Po prefiltrovaní, ktorým sa odstránia nerozpustné častice, sa tieto častice premyjú CH2Cl2. Filtrát sa premyje vodou, odparí na objem 200 ml a premyje bielidlom a potom vodou. Ďalej sa extrahuje 6 N vodnou HC1. Vodný extrakt sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá 50 % vodný NaOH tak, aby teplota nevystúpila na viac ako 30 °C a bolo dosiahnuté pH = 4. Roztok sa dvakrát extrahuje CH2C12, extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša na kašu v 20 ml EtOH a ochladí na teplotu 0 °C. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu. Získa sa 7,95 g výslednej zlúčeniny. *H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H) .
Krok B:
Zmieša sa 21,58 g (53,75 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku A a 500 ml bezvodej zmesi 1:1 EtOH a toluénu, pridá sa 1,43 g (37,8 mmol) NaBH4 a zmes,sa zahrieva 10 minút pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 100 ml vody a'upraví sa pH na hodnotu 4 až 5 1 M vodnou HC1 a teplota sa udržiava na < 10 °C. K zmesi sa pridá 250 ml EtOAc a jednotlivé vrstvy sa od seba oddelia. Organická vrstva sa premyje solankou (3 x 50 ml) a potom sa vysuší Na;SO4. Odparením vo vákuu sa získa destilačný zvyšok (24,01 g), ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 30 % hexán/CH2Cl2), čím sa získa výsledná zlúčenina. Znečistené frakcie sa prečistia ďalšou chromatografiou, celkovo sa získa 18,57 g výslednej zlúčeniny. *H NMR {DMSO-de, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d-d, 2H); 6,2 (s, 1H), 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H) .
Krok C:
H
Zmieša sa 18,57 g (46,02 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku B a 500 ml CHCI3, potom sa pridá 6,70 ml (91,2 mmol) SOCI2 a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. K zmesi sa pridáva počas 5 minút roztok 35,6 g (0,413 mol) piperazinu v 800 ml THF a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc a ochladí na izbovú teplotu, zriedi 1 1 CH^Cl:. Zmes sa premyje vodou (5 x 200 ml) a vodné extrakty sa extrahujú CHClj (3 x 100 ml). Organické roztoky sa spoja, premyjú soľankou (3 x 200 ml) a vysušia MgSO4. Roztok sa odparí vo vákuu a destilačný zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, gradient 5%, 7,5 %, 10 % MeOH/CH2Clí + NH4OH), čím sa získa 18,49 g očakávanej zlúčeniny vo forme racemickej zmesi.
Krok D - separácia enantiomérov:
II
Racemická zmes z kroku C sa separuje chirálnou preparatívnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm stĺpec, prietok 100 ml/min, 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čím sa získa 9,14 g (+)-izoméru a 9,30 g (-)-izoméru.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: teplota topenia = 74,5 až 77,5 °Č, hmotnostné spektrum MH* = 471,9; [α] = +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: teplota topenia = 82,9 až 84,5 °C, hmotnostné spektrum MH* = 471,8; [<x]5n = -97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH).
Krok E:
Br {-,-izomér
Zmieša sa 3,21 g (6,80 mmol) (-)-izoméru z kroku D a 150 ml bezvodého DMF. K zmesi sa pridá 2,15 g (8,8 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT a 0,97 ml (8,8 mmol) N-metyl-morfolínu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. DMF sa odstráni odparením vo vákuu a pridá sa 50 ml nasýteného vodného NaHCO3. Zmes sa extrahuje CH;C1; (2 x 250 ml), extrakty sa premyjú 50 ml solanky a vysušia MgSOq. Extrakt sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % MeOH/CH2Cl2 + 10 % NH<OH) . Získa sa 4,75 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 75,7 až 78,5 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 697; [a]25D = -5,5° (6,6 mg/2 ml MeOH).
so
Krok F:
Zmieša sa 4,70 g (6,74 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku D a 30 ml MeOH, potom sa počas 1 hodiny pridá v 10 ml dávkach spolu 50 ml 10 % H2SO4 v dioxane. Zmes sa naleje do 50 ml vody a pridá sa 15 ml 50 % vodného NaOH tak, aby sa dosiahlo pH asi 10 až 11. Vzniknutá zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa extrahuje CH2C12 (2 x 250 ml) . Odparením vo vákuu sa z vodnej vrstvy odstráni MeOH a tá sa extrahuje opäť 250 ml CH2C12. Spojené extrakty sa vysušia MgSO4 a odparia vo vákuu, čim sa získa výsledná zlúčenina s teplotou topenia 128,1 až 131,5 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 597; [a];sD = -6,02° (9,3 mg/2 ml MeOH).
Prípravný príklad 7
Zlúčenina všeobecného vzorca CIII:
(CIII)
Krok A:
Pri teplote -5 °C sa zmieša 15 g (38,5 mmol) etylesteru kyseliny 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-ylidén) -1-piperidín-l-karboxylovej a 150 ml koncentrovanej H2SOí, potom sa pridá 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a zmes sa mieša 4 hodiny, potom sa naleje na 3 1 ladu a zalkalizuje 50 % vodným NaOH. Po extrakcii CH2CI2, vysušení MgSO4, filtrácii a odparení vo vákuu sa získa destilačný zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z acetónu, čím sa získa 6,69 g výslednej zlúčeniny.
XH NMR (CDClj, 200 MHz): 8,5 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H), 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H) ; 3,5 -3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
Krok B:
Zmieša sa 6,69 g (13,1 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku A a 100 ml 85 % vodného roztoku etanolu, potom sa pridá 0,66 g (5,9 mmol) CaCl’, 6,56 g (117,9 mmol) železa a zmes sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Teplá reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit® a filtračný koláč sa prepláchne teplým EtOH. Odparením filtrátu vo vákuu sa získa 7,72 g výslednej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum: MH* = 478,0.
Zmieša sa 7,70 g výslednej zlúčeniny z kroku B a 35 ml HOAc, potom sa pridá 45 ml roztoku Br2 v HOAc a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. K zmesi sa pridá 300 ml 1 N vodného NaOH, potom 75 ml 50 % vodného NaOH a zmes sa extrahuje EtOAc. Extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu na destilačný zvyšok. Zvyšok sa podrobi chromatografii (silikagél, 20 až 30 % EtOAc v hexáne), čím sa získa 3,47 g výslednej zlúčeniny (spoločne s ďalšími 1,28 g čiastočne čistého produktu). Hmotnostné spektrum: MH+ = 555,9.
lH NMR (CDC13, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H) ;
7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 1H) ; 4,15 (m, 3H) ; 3,8 (br s, 2H) ; 3,4-3,1 (m, 4H), 9-2,75 (m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H) ; 2,4-2,2
Zmieša sa 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu, 3 ml DMF a zmes sa zahreje na teplotu 60 až 70 °C. Potom sa k zmesi pomaly po kvapkách pridá zmes 2,00 g (3,6 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku C a 4 ml DMF. i Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pri teplote 40 °C sa pridá ďalších 0,64 ml tbutylnitritu a zmes sa zahrieva 0,5 hodiny na teplotu 60 až 70 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje do 150 ml vody, potom sa extrahuje CH2C12, extrakt sa vysuší MgSO< a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 až 20 % EtOAc v hexáne), čím sa získa 0,74 g výslednej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum: MH+ = 541,0.
'H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,52 (s, 1H) ; 7,5 (d, 2H) ;
7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H) ; 3,9-3,7 (m, 2H) ; 3,5-3,1 (m,
4H); 3,0-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H) ;
1,26 (t, 3H) .
I
Krok E:
Zmieša sa 0,70 g (1,4 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku D a 8 ml koncentrovanej vodnej HC1, zmes sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Potom sa pridá 30 ml 1 N vodného NaOH a zmes sa extrahuje CH2C12. Extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 0,59 g očakávanej zlúčeniny s teplotou topenia 123,9 až 124,2 °C. Hmotnostné spektrum: MH+ = 468,7.
Krok F:
Nechá sa reagovať 6,0 g (12,8 mmol) zlúčeniny z kroku E s 3,78 g (16,6 mmol) kyseliny 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej podlá postupu uvedeného v prípravnom príklade 5, v kroku C. Získa sa 8,52 g výslednej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum: MH* = 694,0 (FAB). XH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,5 (d, 1H) ; 7,5 (d, 2H),· 7,2 (d, 1H) ; 4,15-3,9 (m, 3H); 3,8-3,6 (m, 1H); 3,5-3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H) ; 2,8-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 6H); 1,8-1,6 (br d, 2H) ; 1,4 (s, 9H); 1,25-1,0 (m, 2H).
Zmieša sa 8,50 g zlúčeniny z kroku F a 60 ml CH2C12, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 55 ml TFA, mieša sa 3 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa pridá 500 ml 1 N vodného NaOH a následne ešte 30 ml 50 % vodného NaOH. Zmes sa extrahuje CH2C12, extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 7,86 g výslednej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum: MH+ = 593,9 (FAB) . 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,51 (d, 1H); 7,52 (d-d, 2H); 7,20 (d, 1H) ; 4,1-3,95 (m, 2H) ;
3,8-3,65 (m, 2H) ; 3,5-3,05 (m, 5H); 3,0-2,5 (m, 6H); 2,451,6 (m, 6H); 1,4-1,1 (m, 2H) .
Prípravný príklad 8
Zlúčenina všeobecného vzorca CIV:
AA>
(CIV) (racemická zmes a tiež ( + )- a (-)-izoméry)
Krok A:
Pripraví sa toluénový roztok 8,1 g zlúčeniny z kroku E príkladu 7 a k nemu sa pridá 17,3 ml 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom a pomaly, po kvapkách sa počas 40 minút pridáva ďalších 21 ml 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 700 ml 1 M vodnej HCl. Organická fáza sa odstráni, vodná fáza sa premyje CH2CI2, odstráni sa extrakt, potom sa vodná fáza zalkalizuje pridaním 50 % vodného NaOH. Extrakciou CH2CI2, vysušením extraktu MgSO« a odparením vo vákuu sa získa 7,30 g očakávanej zlúčeniny, ktorá je racemickou zmesou enantiomérov.
Krok B - separácia enantiomérov:
Racemická zmes z kroku A sa separuje chirálnou preparatívnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm stĺpec, 20 % iPrOH v hexáne + 0,2 % dietylamínu), čím sa získa {+)-izomér a (-)-izomér očakávanej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: teplota topenia = 148,8 °C, hmotnostné spektrum MH* = 469; [aj2'p = +65,6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: teplota topenia = 112 °C, hmotnostné spektrum MH* = 469; [a]25D = -65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
Krok C:
Nechá sa reagovať (+)-izomér zlúčeniny získanej z kroku B prípravného príkladu 8 s 1,37 g 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej kyseliny, použitím rovnakého postupu popísaného pre krok C v príklade 5, čím sa získa 2,78 g výslednej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: MH* = 694,0 (FAB); [a]25D = +34,1° (5,45 mg/2 ml MeOH).
Krok D:
2,78 g výslednej zlúčeniny kroku C sa upraví rovnakým postupom aký je popísaný v kroku D prípravného príkladu 5, čím sa získa 1,72 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 104,1 °C. Hmotnostné spektrum: MH* = 594,0; [a];5D = +53,4° (11,42 mg/2 ml MeOH).
Prípravný príklad 9
Zlúčenina všeobecného vzorca CV:
(CV), (racemická zmes a tiež (+)- a (-)-izoméry)
Krok A:
Zmieša sa 40,0 g (0,124 mol) ketónu s 200 ml H2SO« a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Počas 1,5 hodiny sa pomaly pridáva 13,78 g (0,136 mol) KNO3, potom sa zmes zahreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Ďalší postup pri reakcii je rovnaký ako v kroku A preparatívneho príkladu 4. Chromatografia (silikagél, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % EtOAc v hexáne, potom 100 % EtOAc) poskytne 28 g 9-nitro zlúčeniny, spoločne s menším množstvom 7-nitro zlúčeniny a 19 g zmesi 7nitro a 9-nitro zlúčenín.
O
Nechá reagovať 28 g (76,2 mmol) 9-nitro zlúčeniny z kroku A, 400 ml 85 % EtOH vo vode, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl2 a 38,28 g (0,685 mol) železa, použitím rovnakého postupu, popísaného v kroku C prípravného príkladu 4, čím sa získa 24 g výslednej zlúčeniny.
Zmieša sa 13 g (38,5 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku B, 140 ml HOAc a pomaly, počas 20 minút sa pridáva roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v 10 ml HOAc. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote a potom sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá CH2C12 a voda, potom sa 50 % vodným NaOH upraví pH na hodnotu 8 až 9. Organická fáza sa premyje vodou, potom selankou a vysuší Na2SO4. Odparením vo vákuu sa získa 11,3 g výslednej zlúčeniny.
Krok D:
100 ml koncentrovanej vodnej HC1 sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,61 g (81,4 mmol, NaNO2 a zmes sa mieša 10 minút. K zmesi sa pomaly, po dávkach pridá 11,3 g (27,1 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku C a zmes sa mieša 2,25 hodiny pri teplote 0 až 3 °C, pomaly, po kvapkách sa pridá 180 ml 50 % vodnej H3PO2 a zmes sa nechá cez noc stáť pri teplote 0 °C. Potom sa počas 30 minút pridá pomaly, po kvapkách 150 ml 50 % NaOH, aby sa dosiahlo pH 9 a zmes sa extrahuje CH2C12. Extrakt sa premyje vodou, potom solankou a vysuší Na2SO4. Odparením vo vákuu sa získa destilačný zvyšok, ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % EtOAc v CH2C1)2, čím sa získa 8,2 g výslednej zlúčeniny.
Krok E:
Zmieša sa 8,6 g (21,4 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku D s 300 ml MeOH a zmes sa ochladí na teplotu 0 až 2 °C. Pridá sa 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 a zmes sa mieša 1 hodinu' pri teplote 0 °C. Pridá sa ďalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4, a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa nechá stáť cez noc tiež pri teplote 0 °C. Zmes sa odparí vo vákuu a destilačný zvyšok sa rozdelí medzi CH2C12 a vodu. Organická fáza sa oddelí, odparí vo vákuu (50 °C), čím získa sa 8,2 g výslednej zlúčeniny.
Krok F:
Zmieša sa 8,2 g (20,3 mmol) výslednej zlúčeniny z kroku E a 160 ml CH2C12, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa pomaly počas 30 minút po kvapkách pridá 14,8 ml (203 mmol) SOC12. Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa 4,5 hodiny, potom sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá CH2C12 a roztok sa premyje 1 N vodným NaOH, potom solankou a vysuší sa Na2SO4. Roztok sa odparí vo vákuu na destilačný zvyšok, pridá sa suchý THF a 8,7 g (101 mmol) piperazínu a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Potom sa odparí vo vákuu, pridá sa CH2CI2, premyje sa 0,25 N vodným NaOH, vodou a potom solankou. Roztok sa vysuší Na2SO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 9,46 g surovej zlúčeniny. Chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH v CH2CI2 + NH3), sa získa 3,59 g očakávanej zlúčeniny vo forme racemickej zmesi. 1H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,45 (d, 1H) ; 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4, 86-4, 65 (m, 1H); 3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55 (m, 6H); 2,45-2,20 (m, 5H).
Racemická zmes zlúčeniny z kroku F (5,7 g) sa chromatografuje tak, ako je popísané v kroku D prípravného príkladu 6 použitím 30 % iPrOH v hexáne + 0,2 % dietylamínu, čím sa získa 2,88 g R-( + )-izoméru a 2,77 g S-(-)-izoméru očakávanej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje R-(+)-izoméru: hmotnostné spektrum MH* = 470; [a]25D = +12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH) .
Fyzikálno chemické údaje S-(-)-izoméru: hmotnostné spektrum MH* = 470,0; [a]25D = -13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
Krok H:
Rovnakým spôsobom ako v krokoch C a D prípravného príkladu 5 sa získa z racemickej zlúčeniny kroku F racemická zlúčenina príkladu 9. Podobne použitím (-)- alebo (+)-izoméru z kroku G sa získa (-)- alebo ( + )-izomér prípravného príkladu 9.
Prípravný príklad 10
Zlúčenina všeobecného vzorca CVI:'
Br
Bi-
cí (CVI),
O (+)-izoméru a (-)-izoméru titulnej zlúčeniny
Krok A:
Βιιτ.Br
N
H
N
H
Cl
Pri teplote 20 °C sa zmieša 13 g (33,3 mmol) zlúčeniny z kroku E prípravného príkladu 4 a 300 ml toluénu, potom sa pridá 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Zmes sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom, ochladí na teplotu 20 °C, pridá sa ďalších 32,5 ml 1 M roztoku DIBALu a zahrieva sa ešte 1 hodinu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a pridá sa do zmesi 400 g ladu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10 % vodného NaOH. Vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml), organické vrstvy sa vysušia MgSO4, potom sa odparia vo vákuu na destilačný zvyšok, ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 12 % MeOH v CH2CI2 + 4 % NH4OH), čím sa získa 10,4 g očakávanej zlúčeniny vo forme racemickej zmesi.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 469 (FAB); čiastočne XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H) ; 7,06 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) .
Krok B - separácia enantiomérov:
Ô
Racemická zmes z kroku A sa deli preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm stĺpec, 5 % iPrOH v hexáne + 0,2 % dietylamínu), čím sa získa (+)izomér a {-)-izomér očakávanej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: hmotnostné spektrum MH* = 469 (EAB); [a]aD = +43,5° (c = 0,402; EtOH); čiastočne *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: hmotnostné spektrum MH* = 469 (FAB); [a]25D = -41,8° (c 0,328; EtOH); čiastočne lH NMR (CDClj, 400 MHz): 8,38 (s, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H) .
Krok C:
Podlá postupu kroku H prípravného príkladu 9 sa získa racemická zlúčenina, (+)-izomér alebo (-)-izomér očakávanej zlúčeniny prípravného príkladu 10.
Prípravný príklad 11
Zlúčenina všeobecného vzorca CVII:
(racemická, rovnako ako (+)-izoméry aj (-)-izoméry))
Zlúčenina všeobecného vzorca CVIII:
II (CVIII), sa pripravuje podía postupu prípravného príkladu 40 z WO 95/10516 (publikované 20.apríla 1995) a pokračuje sa podía postupu popísaného v príklade 193 vo WO 95/10516.
(+)- a (-)-izoméry sa oddelia rovnakým postupom ako v kroku D prípravného príkladu 6.
Fyzikálno chemické údaje R-(+)-izoméru: 13C hMR (CDC13):
155.8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C);
135.3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH);
119.3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CHJ; 45,6 (CH2) ; 30,0 (CH2); 29,8 (CH2) . [α]2% = +25,8° (8,46 mg/2 ml
MeOH).
Fyzikálno chemické údaje S-(-)-izoméru: NMR (CDC13):
155.9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C);
135.3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH2) ; 52,5 (CH); 45,7 (CH2) ; 45,7 (CH2); 30,0 (CH2); '29,8 (CH2) . [a]25:. = -27, 9° (8,90 mg/2 ml MeOH).
Postupuje sa rovnakým postupom ako v krokoch C a D prípravného príkladu 5, čím sa získa racemická zlúčenina, (+)-izomér alebo (-)-izomér očakávanej zlúčeniny prípravného príkladu 11 z príslušnej racemickej zlúčeniny (+)izoméru alebo (-)-izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca CVIII:
Br
Cl
N (CVIII)
Príklad 1
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII:
(XXXIII),
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca VIIC:
u (VIIC)z (Prípravný príklad 8) (0,10 g, 0,17 mmol), bezvodého dimetylformamidu (5 ml), 5-chlór-l-fenyl-lH-tetrazolu (0,03 g, 0,19 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (0,04 g, 0,34 mmol) sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Výsledná zmes sa zahustí odparením vo vákuu, zriedi dichlormetanom, premyje vodou a vysuší bezvodým MgSOí. Filtráciou a odparením vo vákuu vzniká žltý olej (0,10 g), ktorý sa purifikuje rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél), použitím 50 % etylacetátu v hexáne, následne 100 % etylacetátu v hexáne, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII (0,06 g, 46 %, teplota topenia 133 °C (dec)).
Príklad 2
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV:
Ο (XXXIV),
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca XCIV (prípravný príklad 8) (0,15 g, 0,25 mmol), bezvodého dimetylformamidu (5 ml), 2-brómtiazolu (0,08 g, 0,50 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (0,05 g, 0,50 mmol) sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa zahrieva pod spätným chladičom 2,5 hodiny. Zmes sa zahustí vo vákuu, nariedi dichlórmetanom a premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, potom 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a odparením vo vákuu sa získa lepkavá pena (0,13 g), ktorá sa prečistí preparatívnou chromatografiou na platni (silikagél), používa sa 2 % metanol v dichlórmetane a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV (0,07 g, 41 %, teplota topenia 117,6 - 138 °C (dec)).
Príklad 3
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXV:
Hr (XXXV),
Zlúčenina všeobecného vzorca XCIV (prípravný príklad 8) (0,15 g, 0,25 mmol), bezvodý dimetylformamid (5 ml), 2chlórbenzooxazol (0,08 g, 0,50 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,05 g, 0,50 mmol) sa miešajú cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa zahustí vo vákuu, nariedi dichlórmetanom a premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, potom 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a odparením vo vákuu vzniká pena (0,17 g), ktorá sa prečisti preparatívnou chromatografiou na platni (silikagél), používa sa 2 % metanol v dichlórmetane a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXV (0,08 g, 44 %, teplota topenia 125,6 °C).
Príklad 4
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI:
Br
O (XXXVI),
Zlúčenina všeobecného vzorca XCIV (prípravný príklad 8) (0,15 g, 0,25 mmol), bezvodý dimetylformamid (5 ml), 2brómpyridín (0,16 g, 1,0 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,05 g, 0,50 mmol) sa miešajú cez noc pri izbovej teplote a potom 1 hodinu pod spätným chladičom. Zmes sa zahustí vo vákuu, nariedi dichlormetanom a premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, potom 1 N vodným hydroxidom sodným a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a odparením vo vákuu vzniká žltý olej (0,24 g), ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na platni (silikagél), používa sa 2 % metanol v dichlórmetane a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI (0,08 g, 47 %, teplota topenia 91,3 °C) .
Príklad 5
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXVII:
Βί-
ο (XXXVII),
Zlúčenina všeobecného vzorca XCIV (prípravný príklad 8) (0,15 g, 0,25 mmol), bezvodý dimetylformamid (5 ml), 2brómpyrimidín (0,16 g, 1,0 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,05 g, 0,50 mmol) sa miešajú 48 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa zahustí vo vákuu, nariedi dichlormetanom a premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, potom 1 N vodným hydroxidom sodným a vysuší sa bezvodým síranom horečnatýiq. Filtráciou a odparením vo vákuu vzniká žltý olej (0,36 g), ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na platni (silikagél), používa sa 5 % metanol v dichlormetane a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVII (0,09 g, 53 %, teplota topenia 103,3 °C).
Príklad 6
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII:
(XXXVIII)
Keď sa bude dodržiavať tento postup vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII.
Zlúčenina všeobecného vzorca XCIV (Prípravný príklad 8) (0,15 g, 0,25 mmol), bezvodý dioxan (5 ml), 4-chlorpyridín hydrochlorid (0,04 g, 0,27 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,07 g, 0,62 mmol) sa miešajú 3 dni pri teplote 115 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zahustí vo vákuu, nariedi dichlórmetanom a vodou, premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa premyje 1 N vodným hydroxidom sodným a vysuší sa síranom horečnatým, filtruje a zahustení rotačnou vákuovou odparkou. Vznikne takto zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII.
Príklad 7
Zlúčenina všeobecného vzorca XLVI:
Keď sa bude dodržiavať tento postup vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XLVI.
Zlúčenina všeobecného vzorca XCIV (prípravný priklad 8), bezvodý dimetylformamid, brómcyklopropan a bezvodý hydrid sodný sa spolu zmiešajú. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi vodou, prefiltruje a zrazenina sa premyje vodou. Pevná fáza sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, potom 1 N vodným hydroxidom sodným a vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa, zahustí vo vákuu a prečistí preparatívnou chromatografiou na platni (silikagél), používa sa 5 % metanol v dichlôrmetane a koncentrovaný hydroxid amónny. Vznikne tak zlúčenina všeobec’ I ného vzorca1 XLVI.
Príklad 8
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXIX:
N
1- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (4-piperidinyl) acetyl]-piperazín (prípravný príklad 11) 2,5 g (1 ekvivalent) a difenylkyanokarbonimidát (1,38 g) 1,2 ekvivalentu) sa rozpustí v 2-propanole (65 ml) . Roztok sa zahrieva pod spätným chladičom v atmosfére dusíka na teplotu 80 °C. Potom sa nechá zmes odpariť do sucha a výsledná zlúčenina sa podrobí chromato72 grafii na silikagélovom stĺpci (60 x 2,5 cm), ako elučné činidlo sa používa čistý etylacetát, čím sa získa očakávaná zlúčenina (2,792 g; 87 %), FABMS: m/z 661 (MH+).
Fenyl 4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]-cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-l-piperidínkarboximidát (krok A) (1 ekvivalent) sa rozpustí v metanole. Pridá sa hydrazín hydrát (1 ekvivalent) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 25 eC. Potom sa nechá odpariť do sucha a chromatografuje sa na silikagéli za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIX (5-[4[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta [1,2-b]pyridín-ll-yl-l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-3-amino-l,2,4-triazol).
Príklad 9
Zlúčeniny všeobecného vzorca XL a XT.ľ:
Fenyl 4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]-cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-l-piperidínkarboximidát (krok A príkladu 8) (1 ekvivalent) sa rozpustí v metanole. Pridá sa hydroxylamín (1 ekvivalent) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 25 °C. Potom sa nechá odpariť do sucha a chromátografuje sa na silikagéli za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XL (3-[4[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridín-ll-yl-l-piperazi-nyl]-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-5-amino-l,2,4-oxadiazol) a zlúčeniny všeobecného vzorca XLI (5—[4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo [5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazynil)-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-3-amino-l, 2, 4-oxadiazol) .
Príklad 10
Zlúčenina všeobecného vzorca XLIV:
K zlúčenine všeobecného vzorca XCIV (prípravný príklad 8) (0,20 g, 0,34 mmol), ktorá sa rozpustí v 1,4-dioxane (5 ml) sa pridá bezvodý uhličitan sodný (0,07 g, 0,68 mmol) a tetra-acetoxybróm-a-D-glukóza (0,15 g, 1,1 ekv.). Zmes sa mieša cez noc pod spätným chladičom, zahustí sa vo vákuu, zriedi dichlórmetanom a premyje 1 M kyselinou chlorovodíko74 vou, potom 1 N vodným hydroxidom sodným a vysuší bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením vo vákuu vzniká olej, ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na platni (silikagél), používa sa 2 % metanol v dichlórmetáne a koncentrovaný hydroxid amónny, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XLIV, (+)-4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-[[l-[2, 3, 4, 6-tetra-0-acetyl-l-p-D-glukopyranozyl]-4-piperidinyl]acetyl]piperidín) (0,05 g, 16 %) .
Skúšky:
FPT IC50 (inhibícia farnezyl proteín transferázy, in vitro enzýmový test) a COS Celí IC50 (bunkový test) boli stanovené podlá postupov uverejnených vo WO 95/10516, uverejnené 20. apríla 1995. GGPT IC50 (inhibícia geranyl geranyl proteín transferázy, in vitro enzýmový test), Celí Mat Test a protinádorová aktivita (protinádorové štúdie in vivo) sa stanovujú skúškami popísanými v WO 95/10516. WO 95/10516 je v literárnych odkazoch.
Ďalšie skúšky sa uskutočňujú rovnakými vyššie uvedenými postupmi, ale náhradou alternatívneho indikátora línie nádorových buniek na miesto T24-BAG buniek. Stanovenie sa uskutočňuje použitím DLD-l-BAG ludských buniek karcinómu hrubého čreva s expresiou aktivovaného génu K-ras alebo SWS620-BAG ľudských buniek karcinómu hrubého čreva s expresiou aktivovaného génu K-ras. Aktivita látok podlá tohoto vynálezu voči nádorovým bunkám môže byť dokázaná aj použitím iných bunkových nádorových línií, ktoré sú už známe.
Test na mäkkom agare:
Pre nádorové bunkové línie je charakteristický rast buniek, ktorý je nezávislý na pripevnení bunky. Ľudské nádorové bunky sa suspendujú v rastovom médiu obsahujúcom 0,3 S agarózy a určitú koncentráciu inhibítora farnezyl transferázy. Roztok sa nanesie na rastové médium spevnené 0,6 % agarózou obsahujúcou rovnakú koncentráciu inhibítora farnezyl transferázy ako vrchná vrstva. Po stuhnutí vrchnej vrstvy sa nechajú doštičky inkubovať 10 až 16 dní pri teplote 37 °C za prítomnosti 5 % CO2, aby kolónia vyrástla. Po inkubácii sa kolónie zafarbia tak, že sa na agar preleje roztok MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid, tiazolylová modrá) (1 mg/ml v PBS). Kolónie sa spočítajú a stanoví sa IC50.
U zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII a XLIV bolo FPT IC50 (H-ras) v rozsahu od 4,6 do 140 nmol (nanomol).
U zlúčenín všeobecného vzorca XXXV, XXXVI a XLIV bolo FPT (K-ras) IC50 v rozsahu od 29 do 91 nmol (nanomol) .
U zlúčenín všeobecného vzorca XXXV, XXXVI, XXXVII a XLIV bolo Cos Celí ICso v rozsahu 35 až 120 nmol.
U zlúčenin všeobecného vzorca XXXVI a XLIV bolo IC50 na mäkkom agare v rozsahu od 80 do viac ako 500 nmol.
Znalci v odbore docenia, že keď W pyranóza, pyranozid, furanóza alebo furanozid môžu viesť kyslé podmienky (napríklad v žalúdku) k odstráneniu tejto skupiny W. Preto sú žiadúce prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny s týmito skupinami W, chrániť pri podávaní ústami pred účinkami kyselín, napríklad črevným povlakom.
Pre farmaceutické zlúčeniny pripravované z látok popísaných v tomto vynáleze sa používajú neutrálne farmaceutický vhodné nosiče vo forme pevnej aj kvapalnej. Pevné formy prípravkov obsahujú prášky, tabletky, disperzné granule, kapsuly, oplátky a čapíky. Prášky a tabletky obsahujú 5 až % aktívnej zložky. Vhodné pevné nosiče sú známe v odbore, napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza. Tabletky, prášky, oplátky a kapsuly môžu byť použité ako pevné dávkovacie formy vhodné pre podávanie ústami.
Pri príprave čapíkov sa najprv rozpustí lahko mäknúci vosk, ako napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a do toho sa za miešania homogénne disperguje aktívna prísada. Zmäknutá homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej velkosti, nechá sa vychladnúť a stuhnúť.
Prípravky v kvapalnej forme obsahujú roztoky, suspenzie a emulzie. Môžu to byť vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky pre parenterálne injekcie.
Prípravky v kvapalnej forme môžu obsahovať tiež roztoky pre podávanie nosom.
Aerosólové prípravky vhodné pre inhaláciu môžu obsahovať roztoky a pevné látky vo forme prášku, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom ako je napríklad stlačený inertný plyn.
Tiež sú tu zahrnuté prípravky v pevnej forme, ktoré sa menia tesne pred použitím na kvapalné prípravky, určené buď pre podanie ústami alebo parenterálne podávanie. Takýmito kvapalnými formami sú roztoky, suspenzie a emulzie.
Látky tohoto vynálezu sa môžu podať tiež cez kožu. Takéto zlúčeniny sú potom vo forme krémov, pleťových vôd, aerosolov a/alebo emulzií a môžu byť v kožných náplastiach typu matrixového alebo reservoárového typu, ktoré sa pre tento účel bežne používajú.
Látky sa výhodné podávajú ústami.
Farmaceutický prípravok je výhodne vo forme jednotiek dávkovania. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušne množstvo aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného účinku.
Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke prípravku je rozdielne od 0,1 mg do 1 000 mg, výhodnejšie od 1 mg do 300 mg podlá spôsobu použitia.
Skutočne použitá dávka sa mení v závislosti na nárokoch pacienta a na závažnosti liečeného stavu. Určenie vhodného dávkovania pre určitú situáciu je vecou odborného posúdenia. Všeobecne sa liečba zahajuje aplikáciou nižších dávok, ktoré sú nižšie ako je optimálna dávka látky. Potom sa dávkovanie zvyšuje po malých častiach až dovtedy, kým sa dosiahne optimálny účinok. Keď je potrebné, môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach v priebehu dňa.
Počet a množstvo podávania látok podlá tohoto vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí sa upravuje podlá posúdenia ošetrujúceho lekára s ohľadom na vek, váhu a stav pacienta, rovnako ako na vážnosť liečených príznakov.
Charakteristická doporučená dávka pre zablokovanie nádorového množenia pre podávanie ústami je od 10 až 2 000 mg/deň, výhodne 10 až 1 000 mg/deň v dvoch alebo štyroch dávkach.
Nasledujúce príklady sú príklady farmaceutických dávkových foriem, ktoré obsahujú látku tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu z hľadiska farmaceutických zlúčenín nie je obmedzený týmito príkladmi.
Príklady farmaceutických dávkovacích foriem Príklad A - tabletky
| Číslo | Prísada | mg/tabletka | mg/tabletka |
| 1. | Aktívna látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 122 | 113 |
| 3. | Kukuričný škrob | 30 | 40 |
| (potravinový )ako 10 % pasta v čistenej vode | |||
| 4. | Kukuričný škrob (potravinový) | 45 | 40 |
| 5. | Stearan horečnatý | 3 | 7 |
| Spolu | 300 | 700 |
Postup prípravy
Vo vhodnom miešači sa 10 až 15 minút miešajú položky č.l a 2. Zmes sa granulu j e položkou č. 3. Ak je potrebné, tak sa navlhčené granule pretlačia cez hrubé sito (napríklad 1/4'', 0,63 cm). Vlhké granule sa vysušia. Suché granule sa preosejú sitom, zmiešajú s položkou č.4 a miešajú sa 10 až 15 minút. Pridá sa položka č.5 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa zlisuje na vhodnom tabletkovacom zariadení na príslušnú veľkosť a hmotnosť.
Príklad B - kapsule
| Číslo | Prísada | mg/kapsula | mg/kapsula |
| 1. | Aktívna zlúčenina | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 106 | 123 |
| 3. | Kukuričný škrob (potravinový) | 40 | 70 |
| 4. | Stearan horečnatý NF | 7 | 7 |
| Spolu | 253 | 700 |
Postup prípravy
Vo vhodnom miešači sa 10 až 15 minút miešajú položky č.l, 2 a 3. Pridá sa položka č.4 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa naplní vo vhodnom kapsulovacom zariadení do dvojdielnych želatínových kapsúl.
I keď bol tento vynález špecificky popísaný, odborníkom budú zrejmé aj ďalšie alternatívy, modifikácie a variácie. Všetky tieto alternatívy, modifikácie a variácie patria do rámca tohoto vynálezu.
Uf- f f
Claims (19)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
ft (I) kde jedna zo skupiny a, b, c a d predstavuje N alebo NR9, kde R9 je O“, -CH3 alebo -(CH2)„CO2H, kde n je 1 až 3, a zvyšné skupiny a, b, c, a d predstavujú CR1 alebo CR2; alebo každá zo skupiny a, b, c a d je nezávisle vybraná zo skupiny CR1 alebo CR2;
každá R1 a každá R2 je nezávisle vybraná z vodíka, halogénu, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -SÍOJtR11 (kde t je 0, 1 alebo 2), -SCN, -N (R10) 2, -NR1ORU, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2Rn, -CN, -NHC(O)R10, NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COORn, zlúčenina vzorca II:
-SR11C(O)OR11, -SRUN(R75)2, kde každá R75 je nezávisle vybraná zo skupiny vodíka a -C (O) OR11, benzotriazol-l-yl-oxy, tetrazol-5-yl-tio, alebo substituovaný tetrazol-5-yl-tio, alkynyl, alkenyl alebo alkyl, uvedená alkylová alebo alkenylové skupina býva voliteľne substituovaná halogénom, -OR10 alebo -CO2R10;
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne, a každá nezávisle predstavuje vodík, ktorýkolvek substituent R1 a R2 alebo R3 a R4 spolu predstavujú nasýtený alebo nenasýtený Cs až C7 kruh spojený s benzénovým kruhom (kruh III);
R5, R6, R7 alebo R8 každá nezávisle predstavuje vodík, -CF3, -COR10, alkyl alebo aryl, uvedená alkylová alebo arylová skupina je voliteľne substituovaná -OR10, -SR10, -S(O)tRn,
-NR10COOR11, -N (R10,2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10,
-OPO3R10, alebo R5 je zlúčená s R6 a predstavuje =0 alebo =S a/alebo R7 je zlúčená s R8 a predstavuje =0 alebo =S;
R10 predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl;
R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
X predstavuje N, CH alebo C, kde C môže obsahovať voliteľne dvojnú väzbu (znázornenú bodkovanou čiarou) na uhlíkový atóm 11;
bodkovaná čiara medzi atómroi uhlíkov 5 a 6 predstavuje voliteľnú dvojnú väzbu, keď je táto dvojná väzba prítomná, tak A a B predstavujú nezávisle -R10, halogén, -OR11, -OCO2R11 alebo -OC(O)R10, a keď nie je prítomná dvojná väzba medzi atómmi uhlíka 5 a 6, potom A a B nezávisle predstavujú H2, -(ORn)2; vodík a halogén, dihalogén, alkyl a vodík, (alkyl)2, vodík a -OC(O)R10, vodík a -OR10, =0, aryl a vodík, =NOR10 alebo -0-(CH2)P-O-, kde p je 2, 3 alebo 4; a
W predstavuje heteroarylovú, arylovú, heterocykloalkylovú alebo cykloalkylovú skupinu.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R2 je vodík; R1 je vybraná zo skupiny obsahujúcej bróm a chlór; R3 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: bróm a chlór; R4 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: vodík, bróm a chlór, R5, R6, R7 a R8 sú vodíky; A a B sú H2; a chýba volitelná väzba medzi C5 a C6.
3. Zlúčenina podlá nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že W je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
(A) heteroaryl vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje (1) l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl; (2) pyridyl; (3) tiazolyl; (4) benzoxazolyl; (5) pyrimidinyl; a skupiny všeobecného vzorca XLII, XLIII a XLIV:
(XLII) (XLIII) (XLIV) (B) Heterocykloalkyl vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje: (1) cyklické quanidíny, (2) cyklické amidíny, (3) päťaž šesť- členné heterocykloalkylové kruhy; (4) pyranozidyl;
(C) cykloalkyl vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje: cyklopropán, cyklopentán a cyklohexán.
4. Zlúčenina podlá nárokov 1 až 3, vyznačuj úca tým, že R4 je vodík.
5. Zlúčenina podlá nárokov 1 až 3, vyznačuj úca sa t ý m, že R4 je vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje: chlór alebo bróm.
6. Zlúčenina podlá nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa t ý m, že X je CH.
7. Zlúčenina podlá nárokov 1 až 6, vyznačuj úca sa tým, žeWje vybrané zo skupiny obsahujúcej:
(A) heteroaryl vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje: (1) l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl; (2) pyridyl; (3) tiazolyl; (4) benzoxazolyl; (5) pyrimidinyl (B) heterocykloalkyl vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje skupiny všeobecného vzorca XLV a XLVI:
H (XLV) (XLVI) a 2, 3, 4, 6-tetra-0-acetyl-l-p-D-glukopyranozyl.
8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 7, vyznačuj úca sa t ý m, že uvedená zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca XXI a XXII:
9. Zlúčenina podlá nárokov 1 až 8, vyznačuj úca tým, že R1 je bróm; a R3 je chlór; a R4 je bróm.
10. Zlúčenina podlá nárokov 1 až 9, vyznačujúc a sa t ý m, že uvedená zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca XXII:
(XXII)
11. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vybraná zo zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, alebo XLVI:
v (XXXIII) (XXXIV)
N
O v (XXXV)
Br (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII) (χχχιχ)
Ο (XL) (XLI) f*
-t (XLII) (XLIII) (XLIV) (XLVI)
12. Spôsob liečenia nádorových buniek vyznačuj úc i sa t ý m, že sa podáva účinné množstvo ktorejkoľvek látky podľa nárokov 1 až 11.
13. Spôsob liečenia podía nároku 12, vyznačuj úc i sa t ý m, že liečenými bunkami sú nádorové bunky pankreasu, nádorové bunky nádoru plúc, nádorové bunky myeloidnej leukémie, nádorové bunky folikulárnych nádorov štítnej žlazy, nádorové bunky myelodysplastických nádorov, nádorové bunky kožných nádorov, nádorové bunky nádorov močového mechúra, nádorové bunky nádorov hrubého čreva, nádorové bunky nádorov prsníka alebo nádorové bunky nádorov prostaty.
14. Spôsob inhibície farnezyl proteín transferázy v yznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo ktorejkolvek látky podía nárokov 1 až 11.
15. Farmaceutická látka vyznačujúca sa tým, že účinné množstvo ktorejkolvek látky podía nárokov 1 až 11 sa podáva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
16. Použitie ktorejkolvek látky podía nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že sa používa pre liečenie nádorových buniek.
17. Použitie ktorejkolvek látky podía nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že sa používa pre výrobu liekov pre liečenie nádorových buniek.
18. Použitie ktorejkolvek látky podía nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že inhibuje farnezyl proteín transferázu.
19. Použitie ktorejkolvek látky podía nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že sa používa pre výrobu liekov na inhibíciu farnezyl proteín transferázy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71332396A | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| PCT/US1997/015907 WO1998011093A1 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK33899A3 true SK33899A3 (en) | 2000-02-14 |
Family
ID=24865689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK338-99A SK33899A3 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0929545B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001500510A (sk) |
| KR (1) | KR20000036120A (sk) |
| CN (1) | CN1104427C (sk) |
| AT (1) | ATE286046T1 (sk) |
| AU (1) | AU4337997A (sk) |
| BR (1) | BR9712831A (sk) |
| CA (1) | CA2266016C (sk) |
| CZ (1) | CZ84399A3 (sk) |
| DE (1) | DE69732120T2 (sk) |
| ES (1) | ES2235252T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0000121A2 (sk) |
| ID (1) | ID21699A (sk) |
| IL (1) | IL128928A0 (sk) |
| NO (1) | NO991234L (sk) |
| NZ (1) | NZ334453A (sk) |
| PL (1) | PL332242A1 (sk) |
| SK (1) | SK33899A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901276T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998011093A1 (sk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3962B (en) | 1993-12-21 | 1996-05-27 | Albright & Wilson | Funcional fluids |
| US5939416A (en) * | 1997-06-17 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Benzo (5,6) cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| JP2002501052A (ja) | 1998-01-21 | 2002-01-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 |
| EP1049700B9 (en) | 1998-01-21 | 2006-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6503926B2 (en) | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6288083B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US8679096B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-03-25 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Multifunctional operational component for robotic devices |
| TW200902007A (en) * | 2007-05-25 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | Spirocyclopropyl piperidine derivatives |
| EP3673855B1 (en) | 2007-07-12 | 2021-09-08 | Board of Regents of the University of Nebraska | Systems of actuation in robotic devices |
| US20090076536A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-03-19 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Medical inflation, attachment, and delivery devices and related methods |
| CA2838637C (en) | 2011-06-10 | 2020-11-17 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods, systems, and devices relating to surgical end effectors |
| CA2841459C (en) | 2011-07-11 | 2020-07-28 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robotic surgical devices, systems, and related methods |
| CA2880220C (en) | 2011-10-03 | 2020-10-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robotic surgical devices, systems and related methods |
| WO2013106569A2 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods, systems, and devices for surgical access and insertion |
| CA2871149C (en) | 2012-05-01 | 2020-08-25 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Single site robotic device and related systems and methods |
| EP3943255B1 (en) | 2012-06-22 | 2023-06-14 | Board of Regents of the University of Nebraska | Local control robotic surgical devices |
| US9770305B2 (en) | 2012-08-08 | 2017-09-26 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robotic surgical devices, systems, and related methods |
| WO2014025399A1 (en) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robotic surgical devices, systems, and related methods |
| WO2014160086A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods, systems, and devices relating to robotic surgical devices, end effectors, and controllers |
| WO2014152418A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods, systems, and devices relating to force control surgical systems |
| US10667883B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-06-02 | Virtual Incision Corporation | Robotic surgical devices, systems, and related methods |
| WO2015009949A2 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robotic surgical devices, systems and related methods |
| CA2961213A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Quick-release end effectors and related systems and methods |
| JP6608928B2 (ja) | 2014-11-11 | 2019-11-20 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ | 小型の関節デザインを備えるロボットデバイスおよび関連するシステムおよび方法 |
| CN114027986B (zh) | 2015-08-03 | 2024-06-14 | 内布拉斯加大学董事会 | 机器人手术装置系统及相关方法 |
| WO2017201310A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Virtual Incision Corporation | Robotic surgicla devices, systems and related methods |
| CA3034671A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Shane Farritor | Quick-release tool coupler and related systems and methods |
| CA3035064A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Robotic device with compact joint design and an additional degree of freedom and related systems and methods |
| US11357595B2 (en) | 2016-11-22 | 2022-06-14 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Gross positioning device and related systems and methods |
| CN110462259B (zh) | 2016-11-29 | 2022-10-28 | 虚拟切割有限公司 | 具有用户存在检测的用户控制器及相关系统和方法 |
| US10722319B2 (en) | 2016-12-14 | 2020-07-28 | Virtual Incision Corporation | Releasable attachment device for coupling to medical devices and related systems and methods |
| US11051894B2 (en) | 2017-09-27 | 2021-07-06 | Virtual Incision Corporation | Robotic surgical devices with tracking camera technology and related systems and methods |
| US11013564B2 (en) | 2018-01-05 | 2021-05-25 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Single-arm robotic device with compact joint design and related systems and methods |
| JP7546926B2 (ja) | 2019-01-07 | 2024-09-09 | バーチャル インシジョン コーポレイション | ロボット支援手術システムと関連する装置と方法 |
| CA3186863A1 (en) | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Virtual Incision Corporation | Surgical robot positioning system and related devices and methods |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| JPH0676403B2 (ja) * | 1991-01-18 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| DK0723538T3 (da) * | 1993-10-15 | 2002-03-18 | Schering Corp | Tricykliske carbamatforbindelser, der er nyttige til inhibition af funktion af G-protein og til behandling af proliferative sygdomme |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| HUT76057A (en) * | 1993-10-15 | 1997-06-30 | Schering Corp | Tricyclic sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions containing them, which are useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases and process for producing them |
| US5700806A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| EP1380581A1 (en) * | 1995-12-22 | 2004-01-14 | Schering Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
-
1997
- 1997-09-11 CN CN97199598A patent/CN1104427C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 CZ CZ99843A patent/CZ84399A3/cs unknown
- 1997-09-11 DE DE69732120T patent/DE69732120T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 PL PL97332242A patent/PL332242A1/xx unknown
- 1997-09-11 CA CA002266016A patent/CA2266016C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 NZ NZ334453A patent/NZ334453A/xx unknown
- 1997-09-11 AT AT97941480T patent/ATE286046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 BR BR9712831-7A patent/BR9712831A/pt unknown
- 1997-09-11 SK SK338-99A patent/SK33899A3/sk unknown
- 1997-09-11 IL IL12892897A patent/IL128928A0/xx unknown
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/015907 patent/WO1998011093A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-11 AU AU43379/97A patent/AU4337997A/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 ES ES97941480T patent/ES2235252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 TR TR1999/01276T patent/TR199901276T2/xx unknown
- 1997-09-11 JP JP10513765A patent/JP2001500510A/ja not_active Ceased
- 1997-09-11 EP EP97941480A patent/EP0929545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 HU HU0000121A patent/HUP0000121A2/hu unknown
- 1997-09-11 KR KR1019997002149A patent/KR20000036120A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-09 ID IDW990086A patent/ID21699A/id unknown
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991234A patent/NO991234L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69732120T2 (de) | 2005-12-08 |
| CA2266016A1 (en) | 1998-03-19 |
| CN1104427C (zh) | 2003-04-02 |
| TR199901276T2 (xx) | 1999-09-21 |
| CZ84399A3 (cs) | 1999-11-17 |
| ES2235252T3 (es) | 2005-07-01 |
| HUP0000121A2 (hu) | 2001-04-28 |
| ID21699A (id) | 1999-07-15 |
| CA2266016C (en) | 2004-06-01 |
| JP2001500510A (ja) | 2001-01-16 |
| NZ334453A (en) | 2000-08-25 |
| AU4337997A (en) | 1998-04-02 |
| NO991234D0 (no) | 1999-03-12 |
| EP0929545B1 (en) | 2004-12-29 |
| PL332242A1 (en) | 1999-08-30 |
| BR9712831A (pt) | 1999-11-16 |
| CN1237165A (zh) | 1999-12-01 |
| EP0929545A1 (en) | 1999-07-21 |
| KR20000036120A (ko) | 2000-06-26 |
| ATE286046T1 (de) | 2005-01-15 |
| NO991234L (no) | 1999-05-12 |
| IL128928A0 (en) | 2000-02-17 |
| DE69732120D1 (de) | 2005-02-03 |
| WO1998011093A1 (en) | 1998-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK33899A3 (en) | Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| US6124295A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927178B1 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| WO1998057946A1 (en) | Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases (farnesyl protein transferase inhibitors) | |
| EP0934303B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US5861395A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase | |
| EP0931079B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP1019400B1 (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| EP0927181A1 (en) | Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors | |
| CA2293712C (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US5985879A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US5958890A (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| EP0915869B1 (en) | Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927179B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0942906B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |