[go: up one dir, main page]

SK3382003A3 - Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use - Google Patents

Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use Download PDF

Info

Publication number
SK3382003A3
SK3382003A3 SK338-2003A SK3382003A SK3382003A3 SK 3382003 A3 SK3382003 A3 SK 3382003A3 SK 3382003 A SK3382003 A SK 3382003A SK 3382003 A3 SK3382003 A3 SK 3382003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethylaminomethyl
cyclohexanol
phenyl
substituted
benzyl
Prior art date
Application number
SK338-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Buschmann
Nee Maul Corinna Sundermann
Bernd Sundermann
Utz-Peter Jagusch
Michael Haurand
Boris Chizh
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7658871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK3382003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK3382003A3 publication Critical patent/SK3382003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY 1-AMINOBUTÁN-3-OLU, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov 1-aminobután-3-olu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Cyklický GABA analóg gabapentínu je klinicky vyskúšané antiepileptikum. Gabapentín vykazuje ešte ďalšie zaujímavé, medicínsky relevantné vlastnosti, obzvlášť ako analgetikum. Zaujímavé sú preto nové štruktúrne triedy, ktoré majú afinitu ku gabapentínovým väzbovým miestam. Pri uvedených indikáciách sú potrebné ďalšie substancie, ktoré by vykazovali vo svojich vlastnostiach zhodu s gabapentínom, napríklad v analgetickom účinku.
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba dobre účinnej terapie bolestivých stavov. Veľký dopyt po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým rozumie úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je dokumentovaný vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednej dobe objavili v oblasti užívaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, obstipácie, ako i vznik tolerancie. Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, obzvlášť pri neuropatických alebo incidentielných bolestiach, ku ktorým patria obzvlášť bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné.
PP 0338-2003
32094/H
Úlohou predloženého vynálezu je teda objavenie nových štruktúr, ktoré vykazujú afinitu ku gabapentínovým väzbovým miestam a/alebo by mali zodpovedajúce fyziologické účinnosti, napríklad so zreteľom na analgéziu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty 1aminobután-3-olu všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne (CH2)2-9-kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenou alebo nerozvetvenou, nasýtenou alebo nenasýtenou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou alebo arylovou skupinou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou,
R a R sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne kruh a znamenajú skupinu CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR22CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R22 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, vždy nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, vždy raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo heteroarylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, pričom arylové, heteroarylové a cykloalkylové zvyšky môžu byť vždy nezávisle od seba nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami, nezávisle od seba zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OR , SR , SO2R a SO2OR18, kyanoskupinu, skupinu COOR18 a NR19R20; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo
PP 0338-2003
32094/H nesubstituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, pričom
R18 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R19 a R20 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú,
PP 0338-2003
3?nCM/H ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo
R19 a R20 tvoria spoločne skupinu CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 alebo (CH2)3-s, pričom
R21 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú;
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované a
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
V zmysle predloženého vynálezu sa rozumejú pod pojmom alkylové, prípadne cykloalkylové zvyšky, nasýtené a nenasýtené, nie však aromatické, rozvetvené, nerozvetvené a cyklické uhľovodíky, ktoré môžu byť
PP 0338-2003
32094/H nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované. Pri tom znamená alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 uhlíkovými atómami. Ďalej znamenajú cykloalkylová skupina s 3 až 4 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3 alebo 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 4 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami. Vo vzťahu k cykloalkylovej skupine zahrňuje tento výraz tiež nasýtené cykloalkyly, v ktorých je jeden alebo dva uhlíkové atómy nahradené heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl spadajú ale obzvlášť tiež raz alebo viackrát, výhodne raz nenasýtené cykloalkyly bez
PP 0338-2003
heteroatómu v kruhu, pokiaľ cykloalkyl nepredstavuje aromatický systém. Výhodne sú alkylovými, prípadne cykloalkylovými zvyškami metylová, etylová, vinylová (etenylová), propylová, alylová (2-propenylová), 1-propinylová, metyletylová, butylová, 1-metylpropylová, 2-metylpropylová, 1,1-dimetyletylová, pentylová, 1,1-dimetylpropylová, 1,2-dimetylpropylová, 2,2-dimetylpropylová, hexylová, 1-metylpentylová, cyklopropylová, 2-metylcyklopropylová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmetylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale tiež adamantylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo hydroxymetylová skupina, ako i pyrazoiinónová, oxopyrazolinónová, [1,4]dioxánová alebo dioxolánová skupina.
Pri tom sa rozumie v súvislosti s alkylovou a cykloalkylovou skupinou, pokiaľ tieto nie sú vyslovene definované inak, pod pojmom substituovaná v zmysle tohto vynálezu substitúcia aspoň jedným alebo prípadne tiež viacerými vodíkovými atómami, atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, aminoskupinami, skupinami SH alebo hydroxyskupinami, pričom pod pojmom „viackrát substituovaný“, prípadne „substituovaný“ pri viacnásobnej substitúcii sa rozumie, že substitúcia je uskutočnená tak na rôznych, ako aj na rovnakých atómoch viackrát na rovnakých alebo rôznych substituentoch, napríklad trikrát na rovnakých uhlíkových atómoch, ako v prípade trifluórmetylovej skupiny, alebo na rôznych miestach, ako v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Obzvlášť výhodnými substituentami sú tu atómy fluóru a chlóru a hydroxyskupiny. V prípade cykloalkylových skupín môže byť vodíkový atóm nahradený tiež O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami (vždy raz alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituovaná), obzvlášť metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou.
Pod pojmom (CH2)3-6 sa rozumejú skupiny -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojmom (ΟΗ2)ν4 sa rozumejú skupiny -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- a PP 0338-2003
32094/H
CH2-CH2-CH2-CH2- a pod pojmom (-CH2)4-5 sa rozumejú skupiny -CH2-CH2CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- a podobne.
Pod pojmom arylový zvyšok alebo arylová skupina sa rozumejú kruhové systémy s aspoň jedným aromatickým kruhom, ale bez heteroatómov v tiež iba jednom z kruhov. Ako príklady je možno uviesť fenylovú, naftylovú, fluórantenylovú, fluórenylovú, tetralinylovú alebo indanylovú skupinu, obzvlášť 9H-fluórenylovú alebo antracenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pod pojmom heteroarylová skupina alebo heteroarylový zvyšok sa rozumejú heterocyklické kruhové systémy s aspoň jedným nenasýteným kruhom, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru a tiež môžu byť raz alebo viackrát substituované. Napríklad môžu byť vybrané zo skupiny zahrňujúcej heteroaryly furán, benzofurán, tiofén, benzotiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, chinolín, izochinolín, ftalazín, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolán, karbazol, indol a chinazolín.
Pritom sa rozumie v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmom substituovaný substitúcia arylu alebo heteroarylu skupinou R23 a OR23, atómom halogénu, výhodne fluóru a/alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR24R25, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami (nasýtenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami.
Pritom znamená zvyšok R23 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
PP 0338-2003 ooncM zu s
Zvyšky R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo zvyšky R24 a R25 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 alebo (CH2)3-6 a zvyšok R26 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
Pod pojmom soľ sa rozumie akákoľvek forma účinnej látky podľa predloženého vynálezu, v ktorej táto nadobúda iónovú formu, prípadne je
I nabitá a je spojená s protiiónom (katiónom alebo aniónom), prípadne sa nachádza v roztoku. Pod tým sa rozumejú tiež komplexy účinnej látky s inými molekulami a iónmi, obzvlášť komplexy, ktoré sú komplexované cez vzájomné iónové pôsobenie. Obzvlášť sa pod tým rozumejú fyziologicky prijateľné soli s katiónmi alebo bázami a fyziologicky prijateľné soli s aniónmi alebo kyselinami.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s katiónmi alebo bázami sa rozumejú v zmysle preloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou (deprotonované) kyseliny - ako aniónu s aspoň jedným, výhodne anorganickým, katiónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ale tiež s amoniakom, obzvlášť ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné,
PP 0338-2003
32094/H horečnaté alebo vápenaté.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s aniónmi alebo kyselinami sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou, napríklad na dusíku protonizované - ako katiónu s aspoň jedným aniónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť sa rozumie pod tým v zmysle predloženého vynálezu soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou, totiž soľ zodpovedajúcej účinnej látky s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Príklady fyziologicky prijateľných solí určitých kyselín sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1X6-benzo[d]izotiazol3-ónom (kyselina sacharínová), kyselinou monometylsebakovou, 5-oxoprolínom, kyselinou hexán-1-sulfónovou, kyselinou nikotínovou, kyselinou 2aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimetyl-benzoovou, kyselinou α-lipónovou, acetylgiycínom, kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou hipurovou a/alebo kyselinou asparágovou. Obzvlášť výhodná je hydrochloridová soľ.
Pri výhodnej forme uskutočnenia vynálezu je pri substituovaných derivátoch 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I
R6 zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo heteroarylovú skupinu alebo je výhodne zvyšok všeobecného vzorca II
R'
H, v ktorom
R9 až R13 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, kyanoskupinu, skupinu COOR14 alebo nitroskupinu, alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 spoločne tvoria OCF^O-kruh alebo OCH2CH2Okruh a
R14 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenyletylovú skupinu alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri ďalšej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia vynálezu tvoria u substituovaných derivátoch 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I
R1 a R2 spoločne (CFLYs-kruh, ktorý môže byť substituovaný prípadne alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenou alebo nerozvetvenou, nasýtenou alebo nenasýtenou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou, alebo fenylovou skupinou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou, ktorý je ale výhodne nesubstituovaný.
Ďalšou výhodnou formou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I, v ktorom
PP 0338-2003
32094/H
R3 a R4 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, výhodne znamenajú oba metylovú skupinu, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne kruh a znamenajú skupinu CH2CH2NR22CH2CH2 alebo (CH2)3-6, obzvlášť znamenajú spoločne skupinu (CH2)4-s alebo CH2CH2NR22CH2CH2, pričom
R22 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú a nesubstituovanú, obzvlášť vodíkový atóm alebo metylovú skupinu.
Ďalšou výhodnou formou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I, v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, pyrolylovú, pyridinylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo tiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, pyrolylovú, pyridinylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, pričom všetky arylové, heteroarylové a cykloalkylové zvyšky môžu byť vždy nezávisle od seba nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú alebo tiofenylovú skupinu,
PP 0338-2003
ΟΠΠΠ A /L 1 nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, O-alkyiovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou a/alebo merkaptoskupinou, alebo cez nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, Oalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou a/alebo merkaptoskupinou, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanou výhodne fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, merkaptoskupinou, metylovou, etylovou, propylovou a/alebo butylovou skupinou.
Vcelku je pri substituentoch R5 výhodné keď vtedy, keď R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej samotnú alebo cez nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú, heteroarylovú alebo cykloalkylovú skupinu, sú tieto výhodne nezávisle od seba nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OR18, SR18 alebo COOR18, aminoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, pričom
R18 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú obzvlášť nezávisle od seba nesubstituované alebo raz alebo viackrát
PP 0338-2003
32094/H substituované zvyškami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, merkaptoskupinu a/alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Ďalšou výhodnou formou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I, v ktorom
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, výhodne cyklohexylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo fenylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá je vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituovaná, výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo fenylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá je vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituovaná.
Ďalšou výhodnou formou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I, v ktorom
R5 a/alebo R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom táto alkylová skupina, cez ktorú je viazaná arylová, heteroarylová alebo cykloalkylová skupina, je zvolená zo skupiny zahrňujúcej:
-CH2-, -c2h4-, -C3H6-, -C=C-, -CH=CH-, -ch=ch-ch2-, -ch2-ch=ch-,
PP 0338-2003 *5 000 A
-CsC-CH2- alebo -CH2-Ch=C-, výhodne -CH2-, -C2H4- alebo -CsC-.
Pri obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia predloženého vynálezu sú substituované deriváty 1-aminobután-3-olu zvolené zo skupiny zlúčenín zahrňujúcich:
- 2-benzyl-1-(2,4-dichlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(3-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(2-chlór-6-fluór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2-metyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -(2-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(2-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(3,5-dichlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1 -(3-chlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-cykIohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1 -cyklohexylmetyl-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -p-tolyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -fenyletinyl-cyklohexanol,
32Q94/H
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -(4-fluór-fenyl)-cyk1ohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-bicyklohexyl-1-ol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -m-tolyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-terc-butyl-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -vinyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -o-tolyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-3-metyl-fenyl)-cyklohexanol,
-1,2-dibenzyl-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-chlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -fenyl-cyklohexariol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-cyklohexylmetyl-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(2,4-dichlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenyletinyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminornetyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-o-tolyl-cyklohexanol,
- 1-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-benzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol,
- 1-(3,5-dichlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylamínometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenyletinyl-cyklohexanol,
PP 0338-2003
- 1-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-o-tolyl-cyklohexanol, 1-(3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(2-chlór-6-fluór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
-1 -(4-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-(3-metyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-(3-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(2-chlór-3-fluór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -(2-metyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1 -(2-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-benzyl)-6-metyl-cyklohexanolI
- 2-dimetylaminometyl-1 -(4-fluór-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol,
-1 -(2-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(3,5-dichlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
-1 -(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -p-tolyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -fenyletinyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -fenetyl-cyklohexanol, pp imaním
32094/H
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-2-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-benzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1 -p-tolyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1,6-bis-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-tiofén-2-yl-cyklohexanoI,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenetyl-cyklohexanol,
- 3-[3-dimetylaminometyl-2-(4-fluór-fenyl)-2-hydroxy-cyklohexyl]-fenol,
- 3-(3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-2-fenyl-cyklohexyl)-fenol,
- 3-[2-(4-terc-butyl-fenyl)-3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-cyklohexyl]-fenol,
- 3-(3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-2-vinyl-cyklohexyl)-fenol,
- 1-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 3-dimetylaminometyl-2-(3-metoxy-fenyl)-bicyklohexyl-2-ol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol,
- 3-(2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -hydroxy-cyklohexyl)-fenol,
- 3-(2-terc-butyl-6-dimetylaminometyl-1-hydroxy-cyklohexyl)-fenol, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo
PP 0338-?nn.3 forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, pričom výhodné sú hydrochloridové soli.
Látky podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutické účinné látky v liečivách. Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu, ako i prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú okrem aspoň jedného substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky, ako i nosiče, plnivá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá a môžu sa používať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné liekové formy, ako pevné liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet a kapsúl a vo forme náplastí alebo aerosólov. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisia od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a ;do očí. Pre orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, pre parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať substituované deriváty 1~aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu tiež oneskorene. Principiálne sa môžu k liečivám podľa predloženého vynálezu pridávať ďalšie, odborníkom známe účinné látky.
Množstvo účinnej látky, aplikované pacientom, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a váhy ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,005 mg/kg až 1000 mg/kg, výhodne 0,05 mg/kg až 5 mg/kg
PP 0338-2003
32094/H telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného substituovaného derivátu 1aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu.
Vo výhodnej forme liečiva sa vyskytuje obsiahnutý substituovaný derivát 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimolárna alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Gabapentín je známe antiepileptikum s antikonvulzívnym účinkom. Okrem toho sa gabapentín používa tiež v rôznych iných indikáciách, okrem iného ho predpisujú ošetrujúci lekári pri migrénach a bipolárnych poruchách, ako i pri návaloch tepla (napríklad v postmenopauze) (M. Schrope, Modern Drug Discovery, september 2000, str. 11). Iné indikácie, v ktorých vykazuje gabapentín terapeutický potenciál, boli identifikované v priebehu štúdií na ľuďoch a pri klinickom používaní (J. S. Bryans, D. J. Wustrow; „3-Substitued GABA Analogs with Central Nervous Systém Activity: A Review v Med. Res. Rev. (1999), str. 149-177). V tomto prehľadnom článku sú detailne uvedené účinky gabapentínu. Tak je gabapentín účinný pri ošetrení chronických bolestí a porúch reakcií. Obzvlášť sú uvedené: antikonvulzívne a antiepileptické účinky, použitie proti chronickej, neuropatickej bolesti, ako je obzvlášť termická hyperalgézia, mechanická alodýnia a chladová alodýnia. Ďalej pôsobí úspešne proti neuropatii, vyvolanej poškodením nervov, obzvlášť práve neuropatickej bolesti, ako i inflamatórnym a pooperatívnym bolestiam. Gabapentín je tiež úspešný pri antipsychotických efektoch, obzvlášť ako anxiolytikum. Ďalšie preskúšané indikácie zahrňujú: amyotropickú laterálnu sklerózu (ALG), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), spastické ochrnutie, Restless Leg Syndróm, ošetrenie symptómov a bolestí pri skleróze multiplex, získaný nystagmus, ošetrenie symptómov Parkinsonovej choroby, bolestivá diabetická neuropatia a psychiatrické poruchy, napríklad bipolárne poruchy, výkyvy nálady a stavy podráždenia. Ďalej bolo úspešné použitie gabapentínu pri erytromelalgickej bolesti, postpoliomelitickej bolesti, trigeminálnej neuralgii a postherpetickej neuralgii (Bryans a Wustrow (1999)). Všeobecne známa a tiež z uvedeného prehľadného článku na základe príkladov odvoditeľná je tiež všeobecná
PP 0338-2003
účinnosť v neurodegeneratívnych ochoreniach. Takéto neurodegeneratívne ochorenia sú napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonóva choroba, Parkinsonova choroba a epilepsia. Známy je tiež účinok gabapentínu pri gastrointestinálnych ťažkostiach.
Všetky látky podľa predloženého vynálezu vytesňujú gabapentín z jeho tiež vo vede dosiaľ ešte neznámych - väzbových miest. To však implikuje, že látky podľa predloženého vynálezu sa viažu na rovnaké väzbové miesta a cez ne budú fyziologicky pôsobiť, pravdepodobne s rovnakým profilom účinku ako gabapentín. Že tento predpokladaný rovnaký účinok pri rovnakých väzbových miestach tiež nastáva, bolo potvrdené analgetickým účinkom. Tak nielen vytesňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu gabapentín z jeho väzbových miest, ale pôsobia, rovnako ako gabapentín, zreteľne analgeticky.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu na výrobu liečiva na ošetrenie bolestí, obzvlášť neuropatických, chronických alebo akútnych bolestí.
Látky podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na ošetrenie symptómov, spojených obzvlášť s neuropatickou bolesťou, ale tiež pri iných príbuzných indikáciách. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda použitie substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu na výrobu liečiva na ošetrenie migrény, hyperalgézie a alodýnie, obzvlášť hyperalgézie, mechanickej hyperalgézie a alodýnie a chladovej alodýnie, alebo inflamatórnej alebo pooperačnej bolesti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné tiež v iných indikáciách. Preto je ďalším predmetom predloženého vynálezu použitie substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu na výrobu liečiv na ošetrenie epilepsie, návalov tepla, porúch v postmenopauze, amyotropickej laterálnej sklerózy (ALS), reflexnej sympatickej dystrofie - Reflex Sympathetic Dystrophy (RSD), spastického ochrnutia, syndrómu nepokojných nôh - Restless Leg Syndróm, získaného nystagmu, psychiatrických, prípadne neuropatologických porúch, ako sú bipolárne poruchy, úzkosť, stavy paniky, výkyvy nálady, stavy podráždenia, depresie, stavy podráždenia-depresie, bolestivé diabetické
PP 0338-2003
32094/H neuropatie; symptómov a bolestí na základe sklerózy multiplex alebo Parkinsonovej choroby, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a epilepsia; gastrointestinálnych porúch, erytromelalgických alebo postpoliomyelitických bolestí, trigeminálnej alebo postherpetickej neuralgie, alebo ako antikonvulzív, analgetík alebo anxiolytík.
Pritom môže byť výhodné, keď sa použitý substituovaný derivát 1aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu vyskytuje ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimolárna alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob ošetrenia nehumánnych cicavcov alebo ľudí, ktorý vyžaduje ošetrenie medicínsky relevantných symptómov, aplikáciou terapeuticky účinnej dávky substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu alebo liečiva podľa predloženého vynálezu. Vynález sa týka obzvlášť zodpovedajúceho spôsobu ošetrenia bolestí, obzvlášť neuropatických, chronických alebo akútnych bolestí; migrény, hyperalgézie a alodýnie, obzvlášť termickej hyperalgézie, mechanickej hyperalgézie a alodýnie a chladovej alodýnie, alebo inflamatórnych alebo pooperačných bolestí; epilepsie, návalov tepla, porúch v postmenopauze, amyotropickej laterálnej sklerózy (ALS), reflexu sympatickej dystrofie - Reflex Sympathetic Dystrophy (RSD), spastického ochrnutia, syndrómu nepokojných nôh - Restless Leg Syndrómu (RLS), získaného nystagmu; psychiatrických, prípadne neuropatologických porúch, ako sú bipolárne poruchy, úzkosť, stavy paniky, zmeny nálad, stavy podráždenia, depresie, stavy podráždenia-depresie; bolestivé diabetické neuropatie, symptómov a bolestí na základe sklerózy multiplex alebo Parkinsonovej choroby, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a epilepsia; erytromelalgických alebo postpoliomyelitických bolestí, trigeminálnej alebo postherpetickej neuralgie.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby
PP 0338-2003
32094/H substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa predloženého vynálezu, ktorý je uvedený v nasledujúcom opise a príkladoch.
Všeobecná výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu
Pre syntetické práce sú využité v literatúre opisované reakcie (R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. vyd., Wiley, New York 1999 a tu citovaná literatúra) ako i vo firme známe skúsenosti.
Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I sa dajú vyrobiť spôsobom, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať β-aminoketón, v nasledujúcom označovaný tiež ako Mannichova báza, všeobecného vzorca la,
v ktorom majú zvyšky R1 až R4, R6 a R7 významy uvedené vo vzorci I, pričom táto reakcia je obzvlášť výhodná pre zlúčeniny, v ktorých R6 neznamená vodíkový atóm, s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca III
R5-Z (III), v ktorom má R5 významy uvedené vo všeobecnom vzorci I a
Z znamená MgCI, MgBr, Mgl alebo Li, na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Reakcia β-aminoketónu všeobecného vzorca la s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom znamená Z MgCI, MgBr alebo
Mgl, alebo s organolítnou zlúčeninou všeobecného vzorca III, sa môže uskutočňovať v alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí -70 °C až 60 °C. Organolítne zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom Z znamená Cl, Br alebo I, sa dajú vyrobiť reakciou s napríklad roztokom n-butyllítium/hexán výmenou halogén-lítium.
β-aminoketóny všeobecného vzorca la sa dajú vyrobiť pomocou spôsobov známych z literatúry (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, str. 1925-1929; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, CRS Press, 1994 a tu citovaná literatúra). Výhodne sa dajú získať β-aminoketóny všeobecného vzorca la reakciou énamínov všeobecného vzorca IV.
pričom táto reakcia je obzvlášť výhodná pre zlúčeniny, v ktorých R6 neznamená vodíkový atóm, s imíniovou soľou všeobecného vzorca V
(V), v ktorom Y znamená výhodne Cľ, AICLf, Br' alebo ľ.
Zlúčeniny, v ktorých R6 znamená vodíkový atóm, sa môžu vyrobiť analogicky spôsobmi známymi z literatúry pre klasickú Mannichovu reakciu, cez Eschnmoserovu soľ alebo BuLi.
Énamíny všeobecného vzorca IV sa získajú podľa metód známych z literatúry reakciou ketónov všeobecného vzorca VI
O
(VI).
so sekundárnymi amínmi, výhodne dimetylamínom, pyrolidínom, piperidínom alebo morfolínom (Acta Chem. Scand. B 38, 1984, str. 49-53).
Imíniové soli všeobecného vzorca V sa získajú podľa metód známych z literatúry reakciou aminalov všeobecného vzorca VII
(VII) s chloridmi kyselín, napríklad acetylchloridom alebo tionylchloridom (HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, str. 1925-1929).
Imíniové soli sa pri tom nemusia izolovať, ale môžu sa vyrobiť in situ a nechať reagovať s énamínmi všeobecného vzorca IV na Mannichove bázy všeobecného vzorca la (Angew. Chem. 106, 1994, str. 2531-2533). Na základe tautomérie énamín-imín sú použiteľné namiesto énamínov všeobecného vzorca IV tiež imíny všeobecného vzorca VIII .R (VIII).
DD
32094/H
Alternatívne k tomu sa môžu nechať reagovať ketóny všeobecného vzorca VI tiež priamo s imíniovými soľami všeobecného vzorca V.
Mannichove bázy všeobecného vzorca la sa môžu ale tiež priamo vyrobiť reakciou énamínov všeobecného vzorca IV s aromatickým alebo heteroaromatickým aldehydom všeobecného vzorca IX
R° i
(IX) a sekundárnym amínom všeobecného vzorca X
HNR3R4 (X) tiež vo forme korešpondujúceho hydrochloridu vzorca HNR3R4.HCI, výhodne za prítomnosti trietylamínu, chlórtrimetylsilánu a jodidu sodného (Synlett 1997, str. 974-976).
Mannichove bázy všeobecného vzorca la sa získajú vyššie opísanými spôsobmi v závislosti od reakčných podmienok výhodne s relatívnou konfiguráciou všeobecného vzorca lla
R4
R6 (Ha) v ktorom je aminoskupina usporiadaná anti k R2. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca lla sa dajú získať diastereomérne čisté kryštalizáciou zo svojich solí, napríklad hydrochloridov alebo chromatografickým delením.
Príprava Mannichových báz všeobecného vzorca la 1,4-adíciou sekundárnych amínov všeobecného vzorca X na enóny všeobecného vzorca XI
(XI) ktoré sa získajú z aldolovej kondenzácie ketónov všeobecného vzorca VI s aromatickými alebo heteroaromatickými aldehydmi všeobecného vzorca IX, prebieha naproti tomu menej stereoselektívne (US-patent 4 017 637). Tento postup je teda vhodný na prípravu iných možných stereoizomérov.
Keď sa použijú chirálne amíny na prípravu énamínov všeobecného vzorca IV alebo imínov všeobecného vzorca VIII, tak sa môžu obdržať v nasledujúcej Mannichovej reakcii enantiomérne obohatené až enantiomérne čisté Mannichove bázy všeobecného vzorca la (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, str. 1925-1929).
Enantiomérne čisté Mannichove bázy všeobecného vzorca la sa môžu získať tiež aminometyláciou za použitia enantiomérne čistých ketónov všeobecného vzorca VI (keď R6 a R7 nie sú rovnaké), alebo sa vyrobia štiepením racemátu kryštalizáciou diastereomérnych solí za použitia chirálnych kyselín, výhodne kyseliny vínnej, derivátov kyseliny vínnej alebo kyseliny mandľovej (J. Gawronski, K. Gawronska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, Wiley, New York 1999 a tu citovaná literatúra).
Pri aminometylačnej reakcii vznikajúce diastereomérne Mannichove bázy sa diastereomérne čisté dajú získať buď stĺpcovým chromatografickým delením alebo trakčnou kryštalizáciou svojich hydrochloridov z organického rozpúšťadla, ako je napríklad 2-butanón alebo acetón.
Ketóny všeobecného vzorca VI sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu syntetizovať pomocou spôsobov známych z literatúry.
Ketóny všeobecného vzorca VI, v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkylheteroarylovú skupinu, sa dajú získať pomocou spôsobov známych z literatúry α-adíciou na ketóny všeobecného vzorca XII
O
Pre regioselektívnu α-adíciu cez enolétery, enoláty alebo enoxydialkylbórany boli opísané rôzne spôsoby (napríklad I. Kuwajima a kol., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1025; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Ed., Benjamín, Menlo Park, California, 1972, J. K. Rasmussen, Synthesis1977, 91, E. -i. Negishi a kol., Tetrahedron Lett. 1979, 845). Použitie α-metalovaných hydrazónov enolizovateľných ketónov ako enolátových ekvivalentov cez sekvenciu karbonylovej zlúčeniny, hydrazón-derivát, metalizácie, reakcie s halogenidmi a nasledujúce štiepenie oxidatívnou hydrolýzou na α-substituovanú karbonylovú zlúčeninu bolo vyčerpávajúcim spôsobom opísané Endersom a kol. (D. Enders, W. Bettray, Pure Appl. Chem. 1996, 69, 569-580; Recent Advanced of Highly Enantioselective Synthetic Methods a D. Enders vAsymmetric Synthesis Vol. 3, J. D. Morrison (Ed.), Academic Press, Orlando, 1984, 275-339, Alkylation of Chiral Hydrazones). Pomocou týchto spôsobov sú tiež použitím chirálnych hydrazónov dostupné enantiomérne čisté ketóny všeobecného vzorca VI (SAMP-metóda). Metalizácia hydrazónov prebieha s bázami, ako napríklad lítiumdiizopropylamid, kvantitatívne, pričom nasledujúca reakcia metalovaných hydrazónov s halogenidmi na α-substituované hydrazóny prebieha rovnako vo vysokých výťažkoch. Alternatívne k metalovaným hydrazónom sa môžu nechať reagovať tiež metaloénamíny s halogenidmi (napríklad I. Paterson a kol., Tetrahedron 1990,46,4663).
Ketóny všeobecného vzorca VI sa dajú pripraviť tiež oxidáciou zodpovedajúcich alkoholov všeobecného vzorca XIII,
pričom R1, R2 a R7 majú významy uvedené pri vzorci I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa dajú vyrobiť hydroboráciou, výhodne za použitia 9-borabicyklo[3.3.0]nonánu ako redukčného činidla s nasledujúcim oxidatívnym spracovaním, výhodne za použitia peroxidu vodíka v alkalickej oblasti pH, zo zodpovedajúcich olefínov všeobecného vzorca XlVa aXIVb
R R R í
XlVa x]Vb pričom R1, R2 a R7 majú významy, uvedené pri vzorci I (napríklad H. C .Brown a kol., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3427).
Hydroxy-deriváty všeobecného vzorca XIII sa môžu tiež získať meďou katalyzovaným otvorením zodpovedajúceho oxiránového derivátu (epoxidu) všeobecného vzorca XV (XV)
R R“ 'íonoA/u nukleofilmi, výhodne Grignardovými zlúčeninami alebo organolítnymi zlúčeninami typu
R7-Z (XVI) (napríklad Huyn a kol., Tetrahedron Lett. 1979, 1503; J. K. Whitesell a kol., Chimia 1986, 40, 318), pričom Z má rovnaký význam ako vo vzorci III a R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alkylarylovú skupinu alebo alkyiheteroarylovú skupinu. Enzymatickým štiepením racemátu sa dajú tiež získať enantiomérne čisté alkoholy všeobecného vzorca XIII.
Alkoholy všeobecného vzorca XIII, v ktorých R7 znamená atóm halogénu sa dajú zreagovať napríklad reakciou oxiránových derivátov všeobecného vzorca XV s lítiumhalogenidmi za prítomnosti kyselín na zodpovedajúce alkoholy všeobecného vzorca XIII, kde R7 znamená halogén (J. S. Bagwa a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 3021). Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorých R7 znamená bróm, sa môžu získať reakciou olefínov všeobecného vzorca XlVa a XlVb s N-brómsukcínimidom vo vode (C. O. Guss, J. Am. Hem. Soc. 1955, 77,2549).
Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I, v ktorých R5 predstavuje fenolovú skupinu, sa dajú vyrobiť z metoxyarylových derivátov selektívnym éterovým štiepením napríklad s diizobutylalumíniumhydridom v aromatickom uhľovodíku, napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí 60 až 130 °C (Synthesis 1975, 617; DBP 2409990, 240 9991 a Chem. Abstr. 84,59862 (19974)).
Ďalej sa dajú deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I, v ktorom R5 znamená fenolovú skupinu, získať zo zodpovedajúcich benzyloxyarylénov reduktívnou debenzyláciou. Debenzylácia sa uskutočňuje výhodne za prítomnosti platiny alebo paládia, absorbovanej na nosnom materiáli, ako je aktívne uhlie, ako katalyzátora, za prítomnosti vodíka v rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo alkylalkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atómami pri tlaku 0,1 až 10 MPa a pri teplote 20 až 100 °C.
PP 0338-2003
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú s fyziologicky prijateľnými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1X6-benzo[d]izotiazol3-ónom (kyselina sacharínová), kyselinou monometylsebakovou, 5oxoprolínom, kyselinou hexán-1-sulfónovou, kyselinou nikotínovou, kyselinou 2, 3- alebo 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimetyl-benzoovou, kyselinou alipónovou, acetylgiycínom, kyselinou hipurovou a/alebo kyselinou asparágovou, previesť známym spôsobom na svoje soli. Výhodne sa tvorba solí uskutočňuje v rozpúšťadle, napríklad dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteri kyseliny octovej, acetóne a/alebo 2-butanóne alebo tiež vo vode. Na výrobu hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.
Syntéza zlúčenín, v ktorých R6 neznamená vodíkový atóm
Tieto zlúčeniny sa vyrábajú spôsobmi, opísanými v literatúre, napríklad Risch a kol., Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533; Synlett (1997) 974-976).
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov uskutočnenia, bez toho, aby bol na ne obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ukazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako aj ich prípravu a s nimi uskutočnené skúšky účinnosti.
Pri tom platia zásadne nasledujúce údaje:
Použité chemikálie a rozpúšťadlá sú komerčne dostupné u doterajších výrobcov (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI a podobne) alebo je možné ich syntetizovať.
PP 0338-2003
32094/H
Analytika sa uskutočňuje pomocou NMR-spektroskopie, ESIhmotnostnej spektrometrie a/alebo HPLC.
Vo vyhrievanej a pod atmosférou inertného plynu na teplotu -10 °C ochladenej reakčnej nádobe sa predloží v tetrahydrofu ráne rozpustená Mannichova báza (400 μΙ, 0,5 mol/l). Za miešania sa pridajú 2 ekvivalenty pripraveného Grignardového alebo organolítneho činidla (0,5 mol/l v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, 800 μΙ) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po troch hodinách sa zmes znovu ochladí na teplotu -10 °C a hydrolyzuje sa roztokom chloridu amónneho, načo sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej a pri teplote 40 °C sa vo vákuu zahustí.
Na charakterizáciu chlórovaných zlúčenín sa použije ESI-MS, na charakterizáciu ostatných zlúčenín sa použije NMR-spektrum.
Príklady syntézy hydrochloridu 1-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(4metoxy-fenyl)-cyklohexanolu vzorca
1. Stupeň : 2-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanol .OH
Reakcia sa uskutočňuje pod ochrannou dusíkovou atmosférou. Mieša sa 19,4 g (0,8 mol) horčíkových hoblín v 50 ml vysušeného tetrahydrofuránu, načo sa prikvapká 100 ml (150 g, 0,8 mol) 1-bróm-4-metoxy-benzénu, rozpustených v 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes vrela. Potom sa reakčná zmes zahrieva ešte počas 1 hodiny do varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu 10 °C a pri tejto teplote sa pridá po častiach 14,9 g jodidu meďnatého a mieša sa počas 1 hodiny. Potom sa prikvapká 81 ml (78,6 g, 0,8 mol) 7-oxa-bicyklo[4.1.0]heptánu, rozpustených v 160 ml vysušeného tetrahydrofuránu tak, aby vnútorná teplota silne exotermickej reakcie neprestúpila 25 °C (chladenie suchým ľadom v acetóne). Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Pre hydrolýzu sa reakčná zmes za chladenia v ľadovom kúpeli najprv zmieša s 90 ml vody, načo sa prikvapká zmes, pozostávajúca zo 17 g chloridu amónneho, 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 350 ml vody. Po rozdelení fáz sa vodná fáza trikrát extrahuje 250 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú vždy 150 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po filtrácii cez 200 g silikagélu sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného. Po destilačnom odstránení rozpúšťadla sa získa 150 g (89 % teórie) svetložltej voskovitej kryštalické látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
2. stupeň : 2-(4-metoxy-fenyi)-cyklohexanón
146 g (0,71 mol) 2-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanolu z prvého stupňa sa rozpusti v 600 ml dietyléteru a za silného miešania sa za chladenia v ľadovom
J kúpeli sa prikvapká roztok, pozostávajúci zo 69,9 g (0,23 mol) dvojchromanu sodného (ako dihydrát), 355 ml vody a 53,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 10 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po oddelení fáz sa vodná fáza ešte dvakrát extrahuje vždy 200 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa dvakrát premyjú vždy 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po destilačnom odstránení rozpúšťadlá sa zvyšná olejovitá látka destiluje a odoberie sa frakcia prechádzajúca pri 128 až 134 °C/0,005 MPa. Po kryštalizácii z n-hexánu sa získa 130 g bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 90 °C (90 % teórie).
3. stupeň : 2-dimetylaminometyl-6-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanón
200 g (0,98 mol) 2-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanónu zo stupňa 2 a 91 g (1 mol) dimetylamóniummetylénchloridu sa mieša v 1000 ml vysušeného acetonitrilu pri teplote miestnosti. Po prídavku 1 ml acetylchloridu sa ďalej mieša ešte počas troch hodín pri teplote miestnosti, pričom vznikne bezfarebný číry roztok. Potom sa k reakčnej zmesi prikvapká 2000 ml vysušeného dietyléteru, pričom vykryštalizuje hydrochlorid. Získa sa takto 160 g (56 % teórie) bezfarebnej kryštalickej látky. Z hydrochloridu sa uvoľní pomocou zmesi dichlórmetánu a hydroxidu sodného báza a po vysušení roztoku sa dichlórmetán destilačné odstráni.
Toto je všeobecne platný príklad použitia známeho postupu výroby zlúčenín z literatúry, v ktorých R6 znamená vodíkový atóm.
4. stupeň: Hydrochlorid 1-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(4-metoxyfenyl)- cyklohexanolu
Reakcia sa uskutočňuje pod ochrannou dusíkovou atmosférou. 18,3 g (0,75 mol) horčíkových hoblín sa mieša v 150 mi vysušeného tetrahydrofuránu, načo sa prikvapká 88 ml (144 g, 0,75 mol) 1-bróm-3-chlór-benzénu, rozpustených v 500 ml absolútneho tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes vrela. Pritom sa zmes zahrieva ešte počas 1 hodiny do varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu 10 °C. Potom sa prikvapká 131 g (0,5 mol) 2-dimetylaminometyl-6-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanónu zo stupňa 3, rozpustených v 400 ml vysušeného tetrahydrofuránu tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 20 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Pre hydrolýzu sa zmieša reakčná zmes za chladenia na ľadovom kúpeli s 1000 ml 20 % roztoku chloridu amónneho a po oddelení fáz sa vodná fáza trikrát extrahuje 250 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát vždy 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a po destilačnom odstránení rozpúšťadla sa ako surový produkt získa 166 g (93 % teórie) svetložltej olejovitej látky.
Získaný surový produkt sa nanesie na stĺpec 8x60 cm, naplnený silikagélom a eluuje sa zmesou etylacetátu a metylalkoholu v pomere 1:1. Získa sa takto 91,7 g čistej bázy (52 % teórie), ktorá sa vyberie do 920 ml 2butanónu a zmieša sa s 31,1 ml trimetylchlórsilánu a 4,4 ml vody. Cez noc vykryštalizuje pri teplote v rozmedzí 4 až 5 ’C 58,7 g (31,4 % teórie) hydrochloridu s teplotou topenia 243 °C.
V nasledujúcom sú uvedené príklady týmto spôsobom vyrobených zlúčenín.
Príklad 1
2-benzyl-1-(2,4-dichIór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol dd
32094/H
Príklad 2
2-benzyl-1-(3-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 3
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-benzyl)-cyklohexanol
Príklad 4
2-benzyl-1-(2-chlór-6-fluór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 5
2-benzyl-1-(4-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol Príklad 6
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol Príklad 7
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2-metyl-benzyl)-cyklohexanol
Príklad 8
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 9
2-benzyl-1-(4-chlór-3-trifluórmetyl·fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol Príklad 10
2-benzyl-1-(2-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 11
2-benzyl-1-(3,5-dichlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 12
2-benzyl-1-(3-chlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexano!
Príklad 13
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 14
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-cyklohexanol
Príklad 15
2-benzyl-1-cyklohexylmetyl-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 16
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 17
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-p-tolyl-cyklohexanol
Príklad 18
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol
Príklad 19
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 20
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexanol
Príklad 21
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-fenyletinyl-cyklohexanol
Príklad 22
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 23
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-bicyklohexyl-1 -ol
Príklad 24
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-m-tolyl-cyklohexanol
Príklad 25
2-benzyl-1-(4-terc-butyl-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 26
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-vinyl-cyklohexanol pp 'XQflQd/H
Príklad 27
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-o-tolyl-cyklohexanol
Príklad 28
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-3-metyl-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 29
1,2-dibenzyl-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 30
2-benzyl-1-(4-chlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol
Príklad 31
2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-fenyl-cyklohexanol
Príklad 32
2-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 33
1-cyklohexylmetyl-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 34
1- (2l4-dichlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol Príklad 35
2- dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenyletinyl-cyklohexanol
Príklad 36
2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-o-tolyl-cyklohexanol
Príklad 37
1- (4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 38
2- dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 39
DD 033 Q ΊΠΛΟ
2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 40
1- (3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 41
2- dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-benzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 42
1-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-dimetylaminometyl“6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol
Príklad 43
1- (3,5-dichlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 44
2- dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenyletinyl-cyklohexanol
Príklad 45
1- (4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 46
2- dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-o-tolyl-cyklohexanol
Príklad 47
1- (3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 48
2- dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 49
1-(2-chlór-6-fluór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 50
1-(4-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 51 nn λ**
7OnO/i/u
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-(3-metyl-benzyl)-cyklohexanol
Príklad 52
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-(3-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 53
1- (2-chlór-3-fluór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 54
2- dimetylaminometyl-6-metyl-1-(2-metyl-benzyl)-cyklohexanol
Príklad 55
2-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 56
2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 57
2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 58
1-(2-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 59
1-(3,5-dichlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 60
1- (3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 61
2- dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 62
2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 63
2-dimetylaminometyl-1-(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 64
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-p-tolyl-cyklohexanol
Príklad 65
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol
Príklad 66
2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 67
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexanol
Príklad 68
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-fenyletinyl-cyklohexanol
Príklad 69
2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -fenetyl-cyklohexanol
Príklad 70
2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol
Príklad 71
1- (3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 72
2- dimetylaminometyl-1-(4-fluór-2-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 73
2-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 74
2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-benzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 75
1-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 76 π 1-1 ΛΟΟΟ 'ΧΊΛΟ οπηη λ η
2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-p-tolyl-cyklohexanol
Príklad 77
2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol
Príklad 78
2-dimetylaminometyl-1,6-bis-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 79
2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-tiofén-2-yl-cyklohexanol
Príklad 80
2- dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenetyl-cyklohexanol Príklad 81
3- [3-dimetylaminometyl-2-(4-fluór-fenyl)-2-hydroxy-cyklohexyl]-fenol Príklad 82
3-(3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-2-fenyl-cyklohexyl)-fenol
Príklad 83
3-[2-(4-terc-butyl-fenyl)-3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-cyklohexyl]-fenol Príklad 84
3-(3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-2-vinyl-cyklohexyl)-fenol
Príklad 85
1- (4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 86
3-dimetylaminometyl-2-(3-metoxy-fenyl)-bicyklohexyl-2-ol
Príklad 87
2- benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol
Príklad 88
3- (2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-hydroxy-cyklohexyl)-fenol
PP 0338-2003
32094/H
Príklad 89
3-(2-terc-butyl-6-dimetylaminometyl-1-hydroxy-cyklohexyl)-fenol
Farmakologické skúšky
Pri skúške väzby sa použije gabapentín, aby sa vyskúšala väzba a afinita zvolených zlúčenín. Afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa meria cez vytesnenie gabapentínu z jeho väzbových miest. Keď zvolené zlúčeniny môžu vytesniť gabapentín z jeho väzbového miesta, tak je možné očakávať, že majú porovnateľné farmakologické vlastnosti s gabapentínom, napríklad ako prostriedky proti bolesti alebo epilepsii. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú v tomto pokuse dobrú inhibiciu (vytesnenie gabapentínu). Skúšané zlúčeniny vykazujú teda v tomto biochemickom pokuse afinitu k dosiaľ neznámym väzbovým miestam gabapentínu.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad % inhibície gabapentínu, 10 μΓηοΙ
82 55
81 48
76 53
75 54
45 58
Skúška analgézie v writhing-teste na myšiach
Skúška analgetického účinku sa uskutočňuje fenylchinónom indukovaným Writhing-testom na myšiach, modifikovaným podľa I. C. Hendershota aj. Forsaitha, opísaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 a 240 (1959). Na to sa používajú samce myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Skupiny po 10 zvieratách dostanú dávku substancie 10 minút po
PP 0338-2003
32094/H intravenóznom podaní skúšanej zlúčeniny pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržiavanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačídlového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolestí indukovaných naťahovacích pohybov (Writhing-reakcie = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov). Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú iba fyziologický roztok chloridu sodného. Pre niektoré príklady bol zistený počet reagujúcich zvierat.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad Reagujúce/kontrolné zvieratá (Writhing)
85 10/10 /46,4 mg/kg; iv)
86 3/10 (21,5 mg/kg; po)
87 2/10 (10 mg/kg; iv)
88 2/10 (10 mg/kg; iv)
89 3/10 (10 mg/kg; iv)
PP 0338-2003

Claims (15)

1. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I z**
R3
N
R' v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne (CH2)2-9-kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenou alebo nerozvetvenou, nasýtenou alebo nenasýtenou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou; alebo arylovou skupinou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou,
R3 a R4 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne kruh a znamenajú skupinu CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR22CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R22 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu
PP 0338-2003
32094/H s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, vždy nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, vždy raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vždy raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo heteroarylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, pričom arylové, heteroarylové a cykloalkylová zvyšky môžu byť vždy nezávisle od seba nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami, nezávisle od seba zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OR18, SR18, SO2R18 a SO2OR18, kyanoskupinu, skupinu COOR18 a NR19R20; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo arylovú skupinu,
PP 0338-2003
32094/H cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, pričom
R18 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R19 a R20 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo
R19 a R20 tvoria spoločne skupinu CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
PP 0338-2003
32094/H
R21 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovým atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú;
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované a
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
2. Substituované deriváty 1-aminobután-3-oIu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo heteroarylovú skupinu alebo je výhodne zvyšok všeobecného vzorca II
PP 0338-2003
32094/H v ktorom
R9 až R13 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, kyanoskupinu, skupinu COOR14 alebo nitroskupinu, alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 spoločne tvoria OCH2O-kruh alebo OCH2CH2Okruh a
R14 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenyletylovú skupinu alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované. 3 *
3. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom tvoria
R1 a R2 spoločne (CH2)2.5-kruh, ktorý môže byť substituovaný prípadne alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenou alebo nerozvetvenou, nasýtenou alebo nenasýtenou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou, alebo fenylovou skupinou, nesubstituovanou alebo raz alebo viackrát substituovanou, ktorý je ale
32094/H výhodne nesubstltuovaný.
4. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom
I
R3 a R4 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, výhodne znamenajú oba metylovú skupinu, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne kruh a znamenajú skupinu CH2CH2NR22CH2CH2 alebo (CH2)3-6, obzvlášť znamenajú spoločne skupinu (CH2)4-5 alebo CH2CH2NR22CH2CH2, pričom
R22 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú a nesubstituovanú, obzvlášť vodíkový atóm alebo metylovú skupinu.
5. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, pyrolylovú, pyridinylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, alebo tiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, pyrolylovú, pyridinylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú alebo chinazolinylovú
PP 0338-2003
32094/H skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, pričom všetky arylové, heteroarylové a cykloalkylové zvyšky môžu byť vždy nezávisle od seba nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú alebo tiofenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou a/alebo merkaptoskupinou, alebo cez nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, Oalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou a/alebo merkaptoskupinou, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanou výhodne fluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, merkaptoskupinou, metylovou, etylovou, propylovou a/alebo butylovou skupinou.
6. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca I, v ktorom
R6 7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, eykloalkylovú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, výhodne cyklohexylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo fenylovú skupinu, viazanú cez
PP 0338-2003
32094/H alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá je vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituovaná, výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú, alebo fenylovú skupinu, viazanú cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá je vždy nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituovaná.
7. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca I, v ktorom
R5 a/alebo R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, viazané cez nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom táto alkylová skupina, cez ktorú je viazaná arylová, heteroarylová alebo cykloalkylové skupina, je zvolená zo skupiny zahrňujúcej:
-CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C=C-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, C=C-CH2- alebo -CH2-C=C-, výhodne -CH2-, -C2H4- alebo -OC-.
8. Substituované deriváty 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca I, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej
- 2-benzyl-1-(2,4-dichlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(3-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(2-chlór-6-fluór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-chlór-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
PP 0338-2003
32094/H
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2-metyl-benzyl)-cyklohexanol>
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1>(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(2-chlóľ-benzyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(3,5-dichlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(3-chlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(5-fluór-2-metoxyfeny[)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-cyklohexylmetyl-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -p-tolyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-fenyI-propyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -fenyletinyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -(4-fluór-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-bicyklohexyl-1-ol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-m-tolyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-terc-butyl-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -vinyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-o-tolyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-3-metyI-fenyl)-cyklohexanol,
-1,2-dibenzyl-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
- 2-benzyl-1-(4-chlór-fenyl)-6-dimetylaminometyl-cyklohexanol,
PP 0338-2003
32094/H
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -fenyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-fenyl)-6-(3-rnetoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-cyklohexylmetyl-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(2,4-dichlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenyletinyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1 -o-tolyl- cyklohexanol,
- 1-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-benzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol,
- 1-(3,5-dichlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenyletinyl-cyklohexanol,
- 1-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-o-tolyl-cyklohexanol,
-1 -(3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dÍmetylaminometyl-1-(2,5-dimetyl-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(2-chlór-6-fluór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
-1 -(4-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-(3-metyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-(3-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(2-chlór-3-fluór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
PP 0338-2003
32094/H
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -(2-metyl-benzyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1 -(4-fluór-benzyl)-6-metyl-cyklohexanol,
-1 -(2-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(3,5-dichlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyI-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetyÍaminometyl-1 -(3-fluór-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1 -(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -p-tolyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-fenyletinyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-metyl-1-fenetyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-fenyl)-6-metyl-cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-benzyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-2-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(2-metoxy-fenyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-1-(4-fluór-benzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 1-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1 -p-tolyl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-(3-fenyl-propyl)-cyklohexanol,
PP 0338-2003
32094/H
- 2-dimetylaminometyl-1,6-bis-(3-metoxy-fenyI)-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-tiofén-2-yl-cyklohexanol,
- 2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-1-fenetyl-cyklohexanol,
- 3-[3-dimetylaminometyl-2-(4-fluór-fenyl)-2-hydroxy-cyklohexyl]-fenol.
- 3-(3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-2-fenyl-cyklohexyl)-fenol,
- 3-[2-(4-terc-butyl-fenyl)-3-dimetyIaminometyl-2-hydroxy-cyklohexyl]-fenol,
- 3-(3-dimetylaminometyl-2-hydroxy-2-vinyl-cyklohexyl)-fenol,
- 1-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol,
- 3-dimetylaminometyl-2-(3-metoxy-fenyl)-bicyklohexyl-2-ol,
- 2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1-(4-trifluórmetyl-fenyl)-cyklohexanol,
- 3-(2-benzyl-6-dimetylaminometyl-1 -hydroxy-cyklohexyl)-fenol,
- 3-(2-terc-butyl-6-dimetylaminometyl-1-hydroxy-cyklohexyl)-fenol, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, pričom výhodné sú hydrochloridové soli.
9. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 8, ako i prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
10. Liečivo podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že sa obsiahnutý substituovaný derivát 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 vyskytuje ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako
PP 0338-2003
32094/H neekvimolárna alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
11. Použitie substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na ošetrenie bolestí, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
12. Použitie substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na ošetrenie migrény, hyperalgézie a alodýnie, obzvlášť termickej hyperalgézie, mechanickej hyperalgézie a alodýnie a chladovej alodýnie, alebo inflamatórnej alebo pooperačnej bolesti.
13. Použitie substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na ošetrenie epilepsie, návalov tepla, porúch v postmenopauze, amyotropickej laterálnej sklerózy (ALS), reflexu sympatickej dystrofie - Reflex Sympathetic Dystrophy (RSD), spastického ochrnutia, syndrómu nepokojných nôh - Restless Leg Syndrómu, získaného nystagmu, psychiatrických, prípadne neuropatologických porúch, ako sú bipolárne poruchy, úzkosť, stavy paniky, výkyvy nálady, stavy podráždenia, depresie, stavy podráždenia-depresie, bolestivé diabetické neuropatie; symptómov a bolestí na základe sklerózy multiplex alebo Parkinsonovej choroby, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a epilepsia; gastrointestinálnych porúch, erytromelalgických alebo postpoliomyelitických bolestí, trigeminálnej alebo postherpetickej neuralgie alebo ako antikonvulzív, analgetík alebo anxiolytík.
14. Použitie podľa niektorého z nárokov 11 až 13, vyznačujúce sa tým, že sa použitý substituovaný derivát 1-aminobután-3-olu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 vyskytuje ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako
PP 0338-2003
32094/H racemát alebo ako neekvimolárna alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
15. Spôsob výroby substituovaného derivátu 1-aminobután-3-olu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať β-aminoketón všeobecného vzorca la, (la) , v ktorom majú zvyšky R1 až R4, R6 a R7 významy uvedené pri vzorci i, s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca III
R5-Z (III), v ktorom má R5 významy uvedené pri všeobecnom vzorci I a Z znamená MgCI, MgBr, Mgl alebo Li, na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
SK338-2003A 2000-09-29 2001-09-28 Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use SK3382003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10049483A DE10049483A1 (de) 2000-09-29 2000-09-29 Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
PCT/EP2001/011231 WO2002028817A1 (de) 2000-09-29 2001-09-28 Substituierte 1-aminobutan-3-ol-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3382003A3 true SK3382003A3 (en) 2003-08-05

Family

ID=7658871

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK338-2003A SK3382003A3 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use
SK340-2003A SK286727B6 (sk) 2000-09-29 2001-09-28 O-substituované deriváty 6-metyl-tramadolu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK340-2003A SK286727B6 (sk) 2000-09-29 2001-09-28 O-substituované deriváty 6-metyl-tramadolu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7022739B2 (sk)
EP (2) EP1322593B1 (sk)
JP (2) JP2004509939A (sk)
KR (2) KR100864796B1 (sk)
CN (2) CN100391933C (sk)
AR (1) AR034158A1 (sk)
AT (2) ATE272046T1 (sk)
AU (4) AU2057802A (sk)
BR (2) BR0114380A (sk)
CA (2) CA2423860A1 (sk)
DE (3) DE10049483A1 (sk)
DK (2) DK1322592T4 (sk)
EC (2) ECSP034532A (sk)
ES (2) ES2225628T3 (sk)
HK (2) HK1052924B (sk)
HU (2) HUP0303195A3 (sk)
IL (2) IL155106A0 (sk)
MX (2) MXPA03002737A (sk)
NO (2) NO20031387L (sk)
NZ (2) NZ524976A (sk)
PE (1) PE20020413A1 (sk)
PL (2) PL361632A1 (sk)
PT (2) PT1322592E (sk)
RU (2) RU2286334C2 (sk)
SI (2) SI1322592T1 (sk)
SK (2) SK3382003A3 (sk)
TR (2) TR200402030T4 (sk)
WO (2) WO2002028817A1 (sk)
ZA (2) ZA200303214B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE60213116T2 (de) 2001-10-16 2007-02-08 Endo Pharmaceuticals Inc. Verwendung von carbinolen zur behandlung von neuropathischer funktionsstörung
IL162874A0 (en) * 2002-01-11 2005-11-20 Sankyo Co Amino alcohol and phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
DK1562567T3 (en) * 2002-11-22 2017-07-17 Gruenenthal Gmbh Combination of selected analgesics with COX II inhibitors
AU2005215320B2 (en) 2004-02-24 2008-04-17 Sankyo Company, Limited Amino alcohol compound
KR101581289B1 (ko) * 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
AU2009322158A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Arqule, Inc. RAF inhibitors and their uses
ES2343050B1 (es) * 2008-12-16 2011-06-14 Chemo Iberica, S.A. Procedimiento para la preparacion de desvenlafaxina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
WO2017125351A1 (en) * 2016-01-21 2017-07-27 Laboratorios Lesvi Sl Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
ZA732238B (en) * 1972-04-06 1974-01-30 American Home Prod Benzylamine analgesics
US4155935A (en) * 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US6017963A (en) * 1995-11-14 2000-01-25 Euro-Celtique, S.A. Formulation for intranasal administration
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
DE19609847A1 (de) † 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
US6245804B1 (en) * 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
AU730530B2 (en) * 1997-07-15 2001-03-08 Russinsky Limited Tramadol, salts thereof and process for their preparation
DE69913955T2 (de) * 1998-05-22 2004-12-16 Mallinckrodt, Inc. Ein verbessertes synthese- und reinigungsverfahren für (r*,r*)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochlorid
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
NZ517106A (en) * 1999-08-20 2005-04-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
US6339105B1 (en) * 1999-10-12 2002-01-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Analgesic regimen
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
US6649783B2 (en) * 2001-10-03 2003-11-18 Euro-Celtique, S.A. Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols
US6780891B2 (en) * 2001-11-30 2004-08-24 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303195A3 (en) 2007-03-28
CN100391933C (zh) 2008-06-04
BR0114380A (pt) 2003-12-30
EP1322592A1 (de) 2003-07-02
ECSP034530A (es) 2003-05-26
DE50103036D1 (de) 2004-09-02
CN1478067A (zh) 2004-02-25
PT1322592E (pt) 2004-12-31
AU2002220578B2 (en) 2006-11-30
CA2423903A1 (en) 2003-03-27
PL361382A1 (en) 2004-10-04
EP1322593A1 (de) 2003-07-02
SK286727B6 (sk) 2009-04-06
ZA200303220B (en) 2004-08-19
BR0114381A (pt) 2003-12-30
ECSP034532A (es) 2003-05-26
CN1466567A (zh) 2004-01-07
KR100835549B1 (ko) 2008-06-09
RU2288219C2 (ru) 2006-11-27
SK3402003A3 (en) 2003-09-11
NO20031382D0 (no) 2003-03-26
HK1052925B (zh) 2005-04-01
DK1322592T4 (da) 2009-10-12
HK1052924B (zh) 2005-03-24
HK1052925A1 (en) 2003-10-03
ES2225628T3 (es) 2005-03-16
NZ524976A (en) 2005-01-28
JP2004510755A (ja) 2004-04-08
AU2001289937B2 (en) 2007-01-18
PT1322593E (pt) 2004-12-31
AR034158A1 (es) 2004-02-04
KR20030077531A (ko) 2003-10-01
DK1322592T3 (da) 2004-11-22
ES2225605T3 (es) 2005-03-16
ES2225605T5 (es) 2009-11-18
AU2057802A (en) 2002-04-08
US6828345B2 (en) 2004-12-07
KR20030059160A (ko) 2003-07-07
HUP0303361A3 (en) 2007-03-28
EP1322592B1 (de) 2004-07-28
ZA200303214B (en) 2004-08-31
AU8993701A (en) 2002-04-15
WO2002026694A1 (de) 2002-04-04
US7022739B2 (en) 2006-04-04
TR200402030T4 (tr) 2004-09-21
DK1322593T3 (da) 2004-10-11
RU2286334C2 (ru) 2006-10-27
DE50103035D1 (de) 2004-09-02
MXPA03002737A (es) 2004-01-26
NO20031382L (no) 2003-05-16
ATE272046T1 (de) 2004-08-15
TR200402230T4 (tr) 2004-10-21
IL155106A0 (en) 2003-10-31
JP2004509939A (ja) 2004-04-02
WO2002028817A1 (de) 2002-04-11
NO20031387L (no) 2003-05-21
ATE272045T1 (de) 2004-08-15
US20030216393A1 (en) 2003-11-20
NO20031387D0 (no) 2003-03-26
PL361632A1 (en) 2004-10-04
EP1322593B1 (de) 2004-07-28
SI1322593T1 (en) 2004-12-31
HUP0303195A2 (hu) 2003-12-29
MXPA03002738A (es) 2004-01-26
CA2423860A1 (en) 2003-03-27
HK1052924A1 (en) 2003-10-03
SI1322592T1 (en) 2005-02-28
NZ525171A (en) 2006-02-24
KR100864796B1 (ko) 2008-10-23
IL155105A0 (en) 2003-10-31
DE10049483A1 (de) 2002-05-02
PE20020413A1 (es) 2002-05-18
HUP0303361A2 (hu) 2004-03-01
US20030220389A1 (en) 2003-11-27
EP1322592B2 (de) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3382003A3 (en) Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use
SK4962000A3 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
SK9802002A3 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use
CA2303721A1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, their preparation and use
CZ20001251A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application