SK3272001A3

SK3272001A3 - A new composition

Info

Publication number: SK3272001A3
Application number: SK327-2001A
Authority: SK
Inventors: John Evenden; Seth-Olov Thorberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2001-09-11
Also published as: PL346769A1; WO2000015219A1; CZ2001962A3; NO20011313L; IL141520A0; HUP0103569A3; CN1317963A; NO20011313D0; SE9803157D0; BR9913765A; ID28359A; IS5877A; JP2002524509A; CA2342585A1; AU6378199A; TR200100769T2; AR023657A1; ZA200101951B; HUP0103569A2; EP1121119A1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka kompozície, ktorá obsahuje prvú zložku (a), ktorou je monohydrát (R)-3-N.N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu, a druhú zložku (b), ktorou je 1-[3(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu. Predložený vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy kompozície podlá vynálezu, farmaceutických prípravkov obsahujúcich uvedenú kompozíciu a použitia uvedenej kompozície buď prostredníctvom spoločného podávania alebo prostredníctvom oddeleného podávania, ako zlepšenej liečby emočných porúch, ako je depresia, úzkosť, obsedantno-kompulzívne ochorenia a podobne.

Doterajší stav techniky

Dnes sa vo všeobecnosti predpokladá, že trvá 2 až 4 týždne, pokým sa pomocou antidepresív dosiahne úplný klinický účinok. Naproti tomu, vedľajšie účinky sa prejavujú okamžite. Teda pomalý nábeh účinku antidepresív vedie u pacientov k nechránenému obdobiu, v ktorom zaznamenávajú vedľajšie účinky, avšak nie terapeutické účinky liekov. Toto je často veľkou záťažou pre ošetrujúceho lekára, presvedčiť pacienta, aby pokračoval v liečbe počas tohto obdobia. Okrem toho, u suicidných pacientov, pretože nábeh účinku je pozvoľný, iniciovanie sa môže opätovne dosiahnuť bez zakúsenia úplnej zmeny symptómov, čo poskytuje voľný priestor pre riziko suicidu a časté požiadavky na hospitalizáciu. Antidepresívum s rýchlym nábehom účinku by bolo užitočným nielen z dôvodu rýchlejšieho zmiernenia symptómov, ale bolo by tiež vo väčšej miere akceptovateľné ako pre pacientov tak aj pre ošetrujúcich lekárov a znižovalo by potrebu na hospitalizáciu a dobu trvania hospitalizácie. Rovnako dlhé obdobie na dosiahnutie úplného klinického účinku sa preukázalo pri liečení emočných porúch, ako je úzkosť a obsedantno-kompulzívne ochorenia.

V dokumente WO 96/33710 sa uvádza, že zlúčenina (R)-5-karbamoyl-8fluór-3-N,N-dicyklobutylamino-3,4-dihydro-2N-1-benzopyrán, ktorý vykazuje vysokú afinitu ku 5-HT receptorom a antagonizuje 5-HTi_A sprostredkované odozvy, ·· ···· • · • ···

-2···· ·· • · • · ·· ··· ·· vyvoláva rýchle zlepšenie u depresívnych pacientov liečených s inhibítormi reabsorpcie sérotonínu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález je zameraný na novú kompozíciu obsahujúcu prvú zložku (a), ktorou je špecifický 5-HT_1A antagonista monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)vínanu, a druhú zložku (b), ktorou je 1-[3-(dímetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl~5ftalankarbonitril, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu, ktorý je inhibítorom reabsorpcie 5HT. Uvedenou kompozíciou sa dosiahne rýchlejší nábeh účinku a následne poskytuje účinnejšiu liečbu pacientov trpiacich emočnými poruchami, ako je predovšetkým depresia.

Na štúdiách so zvieratami sa ukázalo, že akútne podávanie selektívnych 5HT inhibítorov reabsorpcie (SSRI) znižuje šírenie elektrických impulzov v 5-HT neurónoch prostredníctvom negatívnej spätnej reakcie, ktorá je pravdepodobne sprostredkovaná kolaterálnymi 5-HT axónmi uvoľňujúcimi 5-HT vraphé nuclei. Inhibíciou somatodendritických 5-HT_1A autoreceptorov vraphé nuclei pôsobia selektívne antagonisty proti znižovaniu propagácii spôsobenej inhibítormi reabsorpcie 5-HT. Toto naznačuje, že selektívna blokáda somatodendritického autoreceptora t.j. antagonistu 5-HT_1A môže vykazovať klinický potenciál na zlepšenie účinnosti inhibítorov reabsorpcie 5-HT (SSRIs) a poskytovať nový logický princíp pre rýchly nábeh účinku pri liečení emočných porúch, napríklad antidepresívne účinky.

Zlúčenina, monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3.4-dihydro-2H1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu (NAD 299), ktorá je tu zverejnená, je opísaná v J. Pharmacolog. Exp. Ther.. 283. 216 - 225, (1997), ako selektívny receptor antagonistu 5-HT_1A.

Monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3.4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu vykazuje vysokú afinitu voči špecifickej podskupine 5-HTi_A receptorov v centrálnej nervovej sústave a pôsobí ·· ···· • · • ···

-3···· ·· • · • · ako antagonista pre tento 5-HT_1Ä receptor, a taktiež vykazuje vynikajúcu biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.

1-[3-(Dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu, je inhibítorom reabsorpcie 5-HT (SSRI). 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril v racemickej forme je známy ako citalopram, ktorý je komerčne dostupný. Enantiomér (+)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(pfíuórfenyl)-5-ftalankarbonitril, ktorý je tu zverejnený, je opísaný v americkom patentovom spise US 4,943,590.

Farmaceutický prijateľnými soľami 1-3-(dimetylamino)propyl)-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitrilu v racemickej alebo enantiomérnej forme môžu byť hydrochloridy, hydrobromidy. maleáty, vínany, acetáty, šťavelany, fumaráty, a podobne a sú taktiež zahrnuté do kompozície podľa vynálezu. Zahrnuté sú tiež solvátované formy, ako je hydrát a hemihydrát.'

Kompozícia podľa predloženého vynálezu môže jestvovať v jednom farmaceutickom prípravku obsahujúcom zložku (a) a zložku (b), alebo v dvoch rozdielnych farmaceutických prípravkoch, jedného pre zložku (a) a jedného pre zložku (b). Farmaceutický prípravok môže byť vo forme tabliet alebo kapsúl, práškov, zmesí, roztokov alebo v iných vhodných formách farmaceutických prípravkov, ako sú náplaste a nazálne prípravky.

Kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť tak, že zložka (a) sa začlení do toho istého farmaceutického prípravku ako zložka (b), napríklad zmiešaním konvenčným spôsobom.

Predložený vynález tiež zahrňuje spôsob zlepšenia nábehu terapeutického účinku, spoločným podávaním kompozície obsahujúcej monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fíuór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen(2R,3R)-vínanu a 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu.

-4···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · ··· · · ·· ··· e · · · · ···· · · · · · ·· ·· ·· ··· »· ·

Ďalším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je kit obsahujúci dávkovú jednotku monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu a dávkovú jednotku 1[3-(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu, prípadne s inštrukciami na použitie.

Farmaceutické prípravky

Podľa predloženého vynálezu zlúčeniny v kompozícii sa budú bežne podávať orálne, rektálne, transdermálne, nazálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné zložky vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme . Dávkovou formou môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne budú účinné látky predstavovať medzi 0,1 a 99 % hmotnostných prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotnostných pre prípravky, ktoré sú určené pre injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotnostných pre prípravky vhodné na orálne podávanie.

Farmaceutický prípravok obsahuje účinné zložky, prípadne spolu s pomocnými látkami, excipientmi, napríklad riedidlami, a/alebo inertnými nosičmi.

Na prípravu farmaceutických prípravkov kompozície podľa predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie, sa zvolené zlúčeniny môžu zmiešať s pevným excipientom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, dezintegrátormi, ako je napríklad škrobový glykolát sodný, zosieťovaný PVP a zosieťovaná nátrium-karamelóza; mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a protilepivostným činidlom, ako je mastenec alebo koloidný oxid kremičitý, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť s polymérom, ktorý je pre odborníkov v odbore známy, ako je napríklad HPMC, HC alebo ďalšie deriváty celulózy alebo PVP, pričom polymér sa rozpustí vo vode alebo v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · ··· e · “ □ · ······ ··· ·· ·· ·· ··· ·· · s koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastencový prášok, oxid titaničitý a podobne. K týmto povlakom sa môžu pridať farbivá, napríklad aby sa uľahčilo rozlišovanie medzi tabletami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinných zlúčenín.

Pre prípravky mäkkých želatínových kapsúl sa účinné látky môžu zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinných látok s použitím ktorýchkoľvek z vyššie uvedených excípientov pre tablety, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy, plastifikátory, polyetylénglykol, vosky, lipidy alebo želatína. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu plniť tiež kvapalné alebo polotuhé látky liečiv.

Dávkovými jednotkami na rektálne podávanie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripraviť vo forme čípkov obsahujúcich účinné látky v zmesi s neutrálnou mastnou bázou, alebo ako želatínové rektálne kapsule obsahujúce účinné látky v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme roztokov, sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 % do asi 20 % hmotnostných tu opísaných účinných látok, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbivá, aromatické látky, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovacie činidlo alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Roztoky na parenterálne podávanie pomocou injekcií sa môžu pripraviť ako vodný roztok farmaceutický prijateľnej soli účinných látok rozpustných vo vode, výhodne v koncentrácii od približne 0,5 % do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a môžu sa vhodne poskytovať v rozličných ampulách s jednotkovou dávkou.

Vhodné denné dávky účinných zlúčenín v kompozícii podľa predloženého vynálezu pri terapeutickom ošetrovaní ľudí predstavujú približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 až 100 mg/kg telesnej · »··· • · • ···

-6···· ·· • · • · hmotnosti pri parenterálnom podávaní. Denné dávky účinnej zložky monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu sa môžu výrazne odlišovať od denných dávok účinnej zložky 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, ako racemátu alebo jeho enantiomeru, alebo vo forme voľnej zásady, alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu, avšak dávky môžu byť tiež rovnaké pre obidve účinné zložky.

Lekárske a farmaceutické použitie

Predložený vynález sa ďalej týka použitia kompozície obsahujúcej prvú zložku (a), ktorou je monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu, a druhú zložku (b), ktorou je 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu, a použitia na liečenie ochorení sprostredkovaných 5hydroxytryptamínom, ako sú emočné poruchy,. Príkladmi emočných porúch sú ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako je poruchy nálady (depresia, závažné záchvaty depresie, dystýmia, sezónne emočné poruchy, depresívne fázy bipolárneho ochorenia), úzkosť (obsedantno-kompulzívne ochorenia, panické poruchy s/bez agorafóbie, sociálna fóbia, špecifická fóbia, všeobecná úzkosť, posttraumatický stres), poruchy osobnosti (poruchy regulácie podnetov, trichotelománia) a poruchy spánku. Ďalšie ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako sú poruchy stravovania (obezita, anorexia. bulímia), premenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, nedostatok pozornosti, poruchy hyperaktivity. migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäte v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia, ako je Alzheimerova choroba), patologická agresia, schizofrénia, endokrinné ochorenia (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinéza, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulácie, bolesť a hypertenzia, sa taktiež môžu liečiť s použitím tu opísanej kombinácie. Príkladmi ďalších ochorení sprostredkovaných hydroxytryptamínom sú močová inkontinencia, vazospazmus a regulácia rastu nádorov (napríklad karcinóm pľúc) a taktiež je tu možnosť ich liečby s použitím tu opísanej kombinácie.

···· ·· ·· ···· φφ ··· ··· φφφ • · · · φ ··· · φ • · · · · φ φφφ φ

-799 ·· ·· ··· ·Φ Φ·Φ

Farmakológia

Zosilnenie blokačného účinku 5-HT_1A autoreceptora 5-HT citalopramu s použitím monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu (N AD 299).

Materiály a metódy

Zvieratá

Štúdie sa uskutočnili na samcoch potkanov Sprague-Dawley (290 až 450 g; B & K Universal , Sollentuna. Švédsko). Zvieratá sa chovali počas najmenej 3 týždňov po dovoze, až pokým sa nepoužili v experimentoch.

Metódy

Štúdie sa uskutočňovali s použitím intra-cerebrálnej mikrodialýzy na potkanoch pri vedomí. Na zhodnotenie akýchkoľvek zdanlivých regionálnych rozdielov medzi dorzálnymi a stredovými raphé-inervovanými 5-HT projekčnými oblasťami sa dialýzne sondy simultánne implantovali ako do frontálneho kortexu (FCx) tak aj do dorzálneho hippocampu (DH).

Mikrodialýza

Potkany sa anestetizovali so zmesou ketamín-HCI (67 mg/kg, intraperitoneálne (IP); Ketalar®, Park-Davis) a xylazín-HCI (13 mg/kg IP: Rompun®, Bayer-Leverkusen). Mikrodialýzne sondy v tvare U (celková dĺžka dialýzneho vlákna 4 mm, OD 220 pm) sa stereotaxicky implantovali do frontálneho kortexu (FCx) a dorzálneho hippocampu (DH); hrot sondy pri AP +3,5, ML -3,0, DV -4,2 a -4.3, ML +2,5, DV -4,2, versus povrch bregma a dura (Paxinos a kol, v The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2^nd Ed., Academic Press, San Diego (1996)). Mikrodialýzne štúdie sa uskutočňovali so zvieratami pri vedomí po období zotavenia 40 až 48 hodín, počas ktorých sa udržiavali individuálne. Potrava a voda bol ak dispozícii ad libitum v klietkach z umelej hmoty, ktoré sa následne použili pri uskutočnení experimentov. V deň experimentu sa prívody sond pripojili ku vstrekovaciemu perfúznemu čerpadielku (CMA/100; CMA Microdialysis AB, Švédsko), ktorým sa dodávalo umelé CSF (Hjorth, S.,J. Neurochem. 60, 776 - 779 (1993)) rýchlosťou 1,3 μΙ/min. Dvadsaťminútové dialyzačné frakcie sa odoberali ·· ···· • · · • · ··· • · • · · • t

-8···· ·· • · · • · · ·· ·· ·· ··· ·· · z výstupnej rúrky sondy a okamžite sa analyzovali na 5-HT a 5-HIAA s použitím štandardných postupov HPLC-EC. Po zahájení perfúzie sa ponechalo obdobie 2 až 3 hodín na ustálenie základnej línie hladín 5-HT v dialyzáte, pred ošetrením(ošetreniami) liečivom. Dvom skupinám potkanov sa injekčné podal citalopram (5,0 mg/kg subkutánne) v čase nula. O 60 minút neskôr sa NaCl (kontrola) podalo jednej skupine a NAD 299 (0,3 mg/kg subkutánne)sa podalo druhej skupine. Hladiny 5-HT v dialyzáte vo frontálnom kortexe (FXc) vyjadrené ako percento zodpovedajúce základnej línii pred injekciou, sú znázornené na obrázku.

Výsledky

NAD 299 (0,3 mg/kg subkutánne) podávané 60 minút po citaloprame (5 mg/kg subkutánne, výrazne zosilňovali 5-HT-zvyšujúci účinok citalopramu v porovnaní s kontrolami (ktoré dostávali citalopram + NaCl).

Závery

Údaje prezentované na obrázku ukazujú, že monohydrát (R)-3-N.Ndicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen(2R,3R)-vínanu (NAD 299) manifestuje účinné autoreceptorové blokačné vlastnosti 5-HT_1A, ako sa dokázalo jeho schopnosťou antagonizovať zvyšovanie tonusu endogénneho agonistu (5-HT) v 5-HTi_A autoreceptoroch, vyvolané pomocou citalopramu a tým zosilňovať citalopramom vyvolané 5-HT zvýšenie v oblasti predného mozgu. Prostredníctvom jeho blokovania 5-HT|_A autoreceptorov, monohydrát (R)-3-N.N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu môže byť klinicky využiteľný pri liečení ochorení sprostredkovaných 5-HT, predovšetkým porúch nálad.

Nasledujúci nelimitujúci príklad slúži na ilustrovanie predloženého vynálezu. Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Vhodná farmaceutická kompozícia obsahujúca prvú zložku (a) a druhú zložku (b) v jednoduchej dávkovej forme má nasledujúce zloženie:

···· ·· ·· ···· ·· · • · · ··· ···· • · · * «··· · · · • · · · · · ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ···

Kompozícia	mg/tableta
Zložka účinného liečiva (a)	5
Zložka účinného liečiva (b)	20
Mikrokryštalická celulóza	100
Kukuričný škrob	40
Povidon	4
Voda	50
Škrobový glykolát sodný	8
Stearát horečnatý	1

·· ···· • ·

999

-109999 99

9 9

9 9 9

99

9 9 ·

·· • · ··· ·· • 9 • · • · ·· ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z prvej zložky (a), ktorou je monohydrát (R)-3-N.N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu, a druhej zložky (b), ktorou je 1-[3(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady, alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhou zložkou (b) je 1-[3(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril v racemickej forme.
3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhou zložkou (b) je (+)-1[3-(dimetylamino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril.
4. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, na výrobu liečiva na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-HT.
5. Použitie podľa nároku 4, na výrobu liečiva na liečenie emočných porúch.
6. Použitie podľa nároku 5, na výrobu liečiva na liečenie porúch nálady.
7. Použitie podľa nároku 6, na výrobu liečiva na liečenie depresie.
8. Použitie podľa nároku 4, na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie močovej inkontinencie.
9. Spôsob liečenia ochorení sprostredkovaných 5-HT, vyznačujúci sa tým, že sa podáva kompozícia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3, pacientovi trpiacemu takýmto ochorením.
10. Spôsob podľa nároku 9, na liečenie emočných porúch.
11. Spôsob podľa nároku 10, na liečenie porúch nálady.
12. Spôsob podľa nároku 11, na liečenie depresie.
13. Spôsob podľa nároku 9, na prevenciu alebo liečenie močovej inkontinencie.
14. Spôsob zlepšenia nábehu terapeutického účinku spoločným podávaním kompozície definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3.

-11 ···· ·· ·· ···· · • · · ··· · · • · · · · ··· » β • · · · · · ··· ·

17. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 pri liečení ochorení sprostredkovaných 5-HT.

18. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 pri liečení emočných porúch.

19. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 pri liečení porúch nálady.

20. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 pri liečení depresie.

21. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15
15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že účinnými zložkami sú zložky uvedené v kompozícii definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3, prípadne spolu s pomocnými látkami, excipientmi a/alebo inertnými nosičmi.
16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že prvá zložka (a) sa podáva spoločne s druhou zložkou (b).

a 16, na použitie a 16, na použitie a 16, na použitie a 16, na použitie a 16, na použitie pri liečení močovej inkontinencie.

22. Spôsob prípravy kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že prvá zložka (a) sa začlení do toho istého farmaceutického prípravku ako druhá zložka (b).

23. Spôsob prípravy kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až -3, vyznačujúci sa tým, že prvá zložka (a) je v jednom farmaceutickom prípravku a kombinuje sa s druhou zložkou (b), ktorá je v inom farmaceutickom prípravku.

24. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dávkovú jednotku prvej zložky (a), ktorou je monohydrát (R)-3-N.N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu, a dávkovú jednotku druhej zložky (b), ktorou je 1-[3-(dimetyl-amino)propyl]-1-(p-fluórfenyl)-5-ftalankarbonitril, ako racemát alebo jeho enantiomér, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej solvátu, prípadne s inštrukciami na použitie.