SK30096A3

SK30096A3 - Multiple unit pharmaceutical tableted dosage form, preparation method and use thereof

Info

Publication number: SK30096A3
Application number: SK300-96A
Authority: SK
Inventors: Pontus J A Bergstrand; Kurt I Lovgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-09-10
Also published as: RU2166935C2; FI122016B; CA2170995A1; MX9600856A; NO960948L; RU2538511C2; MY114388A; WO1996001625A1; IS4328A; NO960948D0; ZA955546B; HU9600574D0; HU9600572D0; SK283841B6; CZ73096A3; IL114447A; UA47390C2; IS4326A; AU2993895A; ATE275396T1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových farmaceutických prípravkov vo forme multijednotkovéj tabletovanej dávkovej formy, obsahujúcich voči kyseline labilný H⁺K⁺-ATPázový inhibítor. Nová tabletovaná dávková forma je mienená na orálne použitie. Ďalej sa predložený vynález dotýka spôsobu výroby takých prípravkov a ich použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Voči kyslému prostrediu labilné H⁺K⁺-ATPázové inhibítory nazývané tiež ako inhibítory gastrickej protónovej pumpy sú napríklad zlúčeniny známe pod generickými názvami omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol.

Zlúčeniny zaujímavé na novú tabletovanú dávkovú formu podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich alkalická soľ alebo jeden z ich jednotlivých enantiomérov, alebo ich alkalickej soli.

O

II

Het₁-X-S-Het₂ kde

Hetj je (I)

R*

I

K alebo

R'

alebo

X=

W

kde

N v benzimidazolovej skupine znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaných R⁶-R⁹ môže byt prípadne vymenený za atóm dusíka bez akýchkotvek substituentov,

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylu, alkoxy, prípadne substituovaného fluórom, alkyltio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogén, fenyl a fenylalkoxy;

R⁴a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl a aralkyl;

R*⁶ je vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy;

R⁶-R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo susediace skupiny R⁶-R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byt dalej substituované;

ľLO * ι Ί

R je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R^J a

H 12

R a R sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylu s výnimkou zlúčenín 5-metoxy-2-[ [ (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl]-lH-benzimidazolu, 5-fluór-2- [[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl ]-lH-benzimidazolu a 5-karbometoxy-6-metyl-2-[ [ 3,4-dimetoxy-2-pyridinyl )metyl ] sulf inyl ] -1-benzimidazolu.

Príklady obzvlášť zaujímavých zlúčenín všeobecného vzorca

/

CH3 ,N—C HaC H(C H₃)2

/

Účinné zlúčeniny používané v prípravkoch podl’a vynálezu môžu byt použité v neutrálnej forme alebo vo forme alkalických soli ako sú napríklad Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ alebo K⁺, výhodne Mg²⁺. Tieto zlúčeniny môžu byt použité v racemickej forme alebo vo forme jedného z ich jednotlivých enantiomérov.

Niektoré z vyššie uvedených zlúčenín sú napríklad opísané v EP-A-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287 a GB 216347.

Tieto aktívne substancie sú, ako už bolo uvedené, vhodné na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a ludí. Vo všeobecnejšom zmysle môžu byt použité na prevenciu a liečbu porúch spojených so žalúdočnou kyselinou a zápalových gastrointestinálnych chorôb u cicavcov a ludí, zahrňujúcich napríklad ochorenie gastroezofágového refluxu, gastritis, žalúdočný vred a duodenálny vred. Ďalej môžu byt použité na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde je žiadúci inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napr. u pacientov s NSAID terapiou, u pacientov s Non Ulcer Dyspepsiou, u pacientov so symptopatickou chorobou gastro-ezofageálneho refluxu a u pacientov s gastrinomas. Môžu byt tiež použité u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym krvácaním horného gastrointestina, pred a postoperačne na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu a liečbu stresovej ulcerácie. Ďalej sa môžu tiež použiť na liečbu psoriázy ako aj na liečbu Heliobacter infekcií a chorôb s nimi spojených.

Tieto zlúčeniny sú však náchylné k degradácii/transformácii v kyslom a neutrálnom médiu. Degradácia je katalyzovaná kyslými zlúčeninami, je stabilizovaná v zmesiach s alkalickými zlúčeninami. Stabilita účinných zlúčenín je tiež ovplyvnená vlhkosťou, teplom, organickými rozpúšťadlami a do určitej miery svetlom.

Vzhladom ku stabilným vlastnostiam týchto zlúčenín je zrejmé, že orálna pevná dávková forma musí byt chránená pred kontaktom s kyslo reagujúcou žalúdočnou šťavou a aktívna substancia musí prechádzať v intaktnej forme do tej časti gastrointestinálneho traktu, ktorej pH je blízke neutrálnemu a kde môže prebiehať rýchla absorpcia.

Farmaceutická orálna dávková forma takých H⁺K⁺-ATPázových inhibítorov je najlepšie chránená pred stykom a kyslou žalúdočnou šťavou enterickým poťahom. V US-A 4853230 je opísaný entericky potiahnutý prípravok. Uvedený prípravok obsahuje alkalické jadro, obsahujúce substanciu citlivú ku kyslému prostrediu, separačnú vrstvu a enterickú poťahovú vrstvu. Za účelom ďalšieho zvýšenia stability v priebehu skladovania, môžu byt pripravené prípravky balené so sušidlom.

Je tu požiadavka na vývoj nových entericky potiahnutých vrstvených multidávkových prípravkov s dobrou chemickou a mechanickou stabilitou, ktorá umožní ich dobrú funkciu a balenie uspokojujúce pacienta, ako napríklad blisterové balenie. Ďalej je tu požiadavka na prípravky, ktoré majú zlepšenú prijateľnosť pacientom, ako sú deliteľné a/alebo dispergovateľné tablety.

Dobrá mechanická stabilita môže byť dosiahnutá s enterickým poťahom povrstvenou tabletou. WO 95/01783 opisuje takú tabletu, obsahujúcu zlúčeninu labilnú v kyslom prostredí - omeprazol. Avšak iba entericky potiahnutá vrstvená multijednotková tableta môže byť deliteľná a dispergovateľná. Ďalšia výhoda multijednotkovej dávkovej formy je v tom, že sa disperguje do mnohých malých jednotiek v žalúdku po podaní.

Doterajší stav techniky opisuje mnoho rôznych typov multijednotkových dávkových foriem. Obvykle je tento typ prípravku požadovaný na kontrolovane sa uvoľňujúce prípravky ako sú prípravky s udržovaným uvoľňovaním. Typicky môže byt multijednotkovým prípravkom tableta, ktorá sa rozpadá v žalúdku a robí tak dostupnými mnoho potiahnutých jednotiek, alebo peletami plnené kapsule. (Viď napr. EP 0080341 a US-A 4853230).

Príklad na získanie riadene uvoľňujúcej dávkovej formy, uvoľňujúcej účinnú zložku difúziou cez membránu je opísaný v US-A 4927640, t.j. multijednotkový systém, obsahujúci malé inertné jadrá potiahnuté účinnou substanciou a uvoľňovanie riadiacou polymérnou membránou. Mechanické vlastnosti takých multijednotiek formulovaných do tabliet sú uvedené vo Pharmaceutical Research, 10(1993), str. S-274, Iné príklady riadene uvoľňujúcich dávkových foriem sú napríklad opísané v Aulton M.E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The Science of dosage form design (1988), str316-321.

Aj keď sú príklady v stave techniky, ktoré uvádzajú, že pelety môžu byt fomulované do tabliet, nie sú tu žiadne príklady, opisujúce kompozície takých tabletových prípravkov alebo techniku výroby takého prípravku, obsahujúceho H⁺K⁺-ATPázové inhibítory labilné ku kyslému prostrediu. V praxi vznikajú problémy, keď sú entericky potiahnuté vrstvené pelety, najmä obsahujúce substancie citlivé ku kyslému prostrediu lisované do tabliet. Ak enterická potahová vrstva neodoláva pri lisovaní peliet do tablety, bude citlivá účinná substancia rozrušená penetráciou žalúdočnej kyslej šťavy, t.j. odolnosť enterickej poťahovej vrstvy peliet nebude v tablete po zlisovaní dostatočná. Vyššie opísaný problém bude ilustrovaný v ďalej uvedených porovnávacích príkladoch.

Ďalej sú riadené uvolňujúce tablety z entericky potiahnutých častíc opísané v Drugs Made In Germany, 37 č. 2 (1994), str. 53. V tejto práci je uvedené, že kombinácia kopolyméru kyseliny metakrylovej (L30D-55) a kopolyméru etylakrylátu a mety lmetakrylátu (NE3OD) je vhodná ako poťahové polyméry na entericky potiahnuté častice lisované do tabliet. Referenčný príklad III ukazuje, že toto doporučenie nie je použitelné, keď sa formulujú multijednotkové tabletové dávkové formy, obsahujúce substancie citlivé ku kyslému prostrediu. Odolnosť peliet zlisovaných do tabliet ku kyseline je príliš nízka. Citovaná referencia Drugs Made In Germany tiež uvádza, že použitie kopolyméra L30D-55 bez prídavku kopolyméru NE30D ako materiálu na enterické poťahové vrstvy povedie k potiahnutým peletám, ktoré neodolávajú tlakovým silám použitým v priebehu tabletovacieho procesu. Vzhľadom k tomuto poznatku bolo prekvapujúco zistené, že pelety potiahnuté L30D-55 podľa tohto vynálezu, viď príklady ďalej, je možné lisovať za splnenia požiadaviek, zahrňujúcich prijateľnú odolnosť tablety ku kyseline.

Prihlasovateľovi nie je známy podľa stavu techniky akýkoľvek príklad multijednotkovéj tabletovanej dávkovej formy, obsahujúcej H⁺K⁺-ATPázový inhibítor labilný v kyslom prostredí.

Podstata vynálezu

Prihlasovateľ teraz prekvapujúco zistil, že tablety podľa predloženého vynálezu, obsahujúce enterickým poťahom povrstvené jednotky, obsahujúce H⁺K⁺-ATPázový inhibítor labilný ku kyslému prostrediu, alebo jeden z jednotlivých enantiomérov alebo ich alkalickú soľ, môžu byť vyrobené lisovaním uvedených jednotiek do tabliet bez významného ovplyvnenia vlastností enterickej potahovej vrstvy. Ako je vysvetlené vyššie, ak je enterická poťahová vrstva poškodená v priebehu lisovania entericky potiahnutých vrstvených jednotiek, odolnosť voči kyseline uvedenej enterickej potahovej vrstvy vo vyrobenej tablete nebude dostatočná a vyrobená tableta nebude spĺňať štandardné požiadavky na entericky potiahnuté výrobky, ako sú napr. požiadavky definované v United States Pharmacopeia, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz v celom svojom rozsahu. H⁺K⁺-ATPázové inhibítory zaujímavé na novú dávkovú formu podľa vynálezu sú špecifikované v nároku 2 a zvlášť výhodné zlúčeniny sú uvedené v nároku 3.

Jedným objektom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú multijednotkovú tabletovanú dávkovú formu, obsahujúcu H⁺K⁺-ATPázový inhibítor alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalických solí, v ktorom účinná substancia je vo forme individuálne enterickým poťahom povrstvených jednotiek zlisovaných do tabliet. Enterická poťahová vrstva(y) poťahujúca individuálne jednotky aktívnej substancie má také vlastnosti, že lisovanie jednotiek do tabliet významne neovplyvní odolnosť individuálne enterickým poťahom povrstvených jednotiek ku kyseline. Účinná substancia je chránená pred degradáciou a disolúciou v kyslom médiu a má dobrú stabilitu v priebehu dlhodobého skladovania. Enterická poťahová vrstva pokrývajúca individuálne jednotky sa dezintegruje/rozpúšťa v takmer neutrálnom alebo alkalickom médiu.

Ďalším objektom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú multijednotkovú tabletovanú dávkovú formu, obsahujúcu H⁺K⁺-ATPázový inhibítor alebo jeho jednotlivé enantioméry alebo jeho alkalickú sol, ktorá je vhodná na balenie vo vytlaóovacom blisteri a ktorá je tiež pre pacienta viac prijatelná.

Ďalším objektom predloženého vynálezu je poskytnúť multijednotkovú tabletovanú dávkovú formu H⁺K⁺-ATPázový inhibítor alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickú sol, ktorá je delitelná a lahko sa s ňou zaobchádza. Multijednotková tabletovaná dávková forma môže byt dispergovaná vo vodnej kvapaline a môže byt podaná pacientovi s ťažkosťami pri prehítaní a v pediatrii. Suspenzia dispergovaných entericky potiahnutých vrstvených jednotiek vhodnej velkosti môže byt použitá na orálne podanie a tiež na podanie naso-gastrickou trubicou.

Nová multijednotková tabletovaná dávková forma, obsahujúca H⁺K⁺-ATPázový inhibítor alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickú soí sa vyznačuje nasledujúcim:

Individuálne enterickým poťahom povrstvené jednotky, obsahujúce účinnú substanciu a prípadne alkalické substancie sa zmiešajú s tabletovými excipientami a zlisujú do multijednotkových tabletovaných dávkových foriem. Výrazom individuálne jednotky sú mienené malé guličky, častice, granule alebo pelety, ďalej označované ako pelety.

Proces zhutnenia(lisovania) na tvorbu multijednotkovéj tabletovanej formy nesmie významne ovplyvňovať odolnosť entericky potiahnutých vrstvených peliet ku kyslému prostrediu.

Inými slovami mechanické vlastnosti, ako je flexibilita a tvrdosť ako aj hrúbka enterickej potahovej vrstvy(iev) musí zabezpečiť splnenie požiadaviek na entericky potiahnuté výrobky uvedené v United States Pharmacopeia a že odolnosť ku kyslému prostrediu sa nezníži o viac ako 10 % v priebehu lisovania peliet do tabliet.

Flexibilita/tvrdosť enterických poťahových vrtiev môže byt charakterizovaná napríklad ako Vickersova tvrdosť meraná so Shimadzu micro hardness indentation testovacím zariadením typ HMV 2000.

Odolnosť voči kyslému prostrediu je definovaná ako množstvo účinnej zložky v tabletách alebo peletách po tom, ako sú vystavené pôsobeniu simulovanej gastrickej tekutiny, USP, alebo 0,1 M HCl (vod.), vzťahujúce sa k nevystaveným tabletám alebo peletám. Test sa vykonáva nasledujúcim spôsobom. Tablety alebo pelety sa vystavia simulovanej gastrickej tekutine pri 37’C. Tablety dispergujú a uvoíňujú enterickým poťahom povrstvené pelety do média. Po dvoch hodinách sú pelety odstránené a analyzované na obsah účinnej zložky pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Získané hodnoty odolnosti voči kyseline sú priemery z aspoň troch jednotlivých stanovení.

Materiál jadra

Materiál jadra na jednotlivé enterickým poťahom povrstvené pelety môže byt vytvorený podía rôznych princípov. Ako materiál na čfalšie spracovanie môžu byt použité očká pokryté účinnou substanciou, prípadne zmiešanou s alkalickými zlúčeninami.

Očká, ktoré sa povrstvujú účinnou substanciou, môžu byť vo vode nerozpustné očká, zahrňujúce rôzne oxidy, celulózy, organické polyméry a iné materiály, samotné alebo v zmesi alebo vo vode rozpustné očká, zahrňujúce rôzne anorganické soli, cukry, non-pareils a iné materiály, samotné alebo v zmesiach. Ďalej môžu očká obsahovať účinnú zložku vo forme kryštálov, aglomerátov, kompaktov atď. Veľkosť očiek nie je pre predložený vynález podstatná a môže sa meniť približne medzi 0,1 a 2 mm. Očká povrstvené účinnou substanciou sa vyrábajú buď práškovým povrstvovaním alebo povrstvovaním z roztoku/suspenzie za použitia napríklad granulačného alebo postrekovacieho poťahovacieho/povrstvovacieho zariadenia.

Pred povrstvením očiek môže byť účinná substancia zmiešaná s ďalšími zložkami. Takýmito zložkami môžu byt napríklad spojivá, povrchovo aktívne látky, dezintegračné činidlá, alkalické prísady alebo iné farmaceutický prijateľné zložky, samotné alebo v zmesiach. Spojivami sú napríklad celulózy ako je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a sodná karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, cukry, škroby a iné farmaceutický prijateľné zložky s kohezívnymi vlastnosťami. Vhodné povrchovo aktívne látky sa nachádzajú v skupinách farmaceutický prijateľných neiónových alebo iónových povrchovo aktívnych látok ako je napríklad laurylsulfát sodný.

Alternatívne H⁺K⁺-ATPázový inhibítor, alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalická soľ, prípadne zmiešaný s alkalickými zlúčeninami a ďalej zmiešané s vhodnými prísadami môže byt formulovaný do materiálu jadra. Uvedené materiály jadra môžu byť vyrobené extrúziou/sferonizáciou, zbaľovaním zŕn alebo stlačením za použitia rôznych výrobných zariadení. Veľkosť formulovaných materiálov jadier je približne medzi 0,1a 4 mm a výhodne medzi 0,1 a 2 mm. Vyrobené jadrové materiály môžu byt ďalej povrstvené prídavnými zložkami, zahrňujúcimi účinnú substanciu a/alebo môžu byt použité na ďalšie spracovanie.

Účinná zložka sa zmieša s farmaceutickými prísadami na získanie výhodných vlastností pri zaobchádzaní a spracovávaní a vhodnej koncentrácie konečnej zmesi. Môžu byť použité farmaceutické zložky ako sú plnivá, spojivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, povrchovo aktívne látky a iné farmaceutický prijateľné aditíva.

Účinná zložka môže byť tiež zmiešaná s alkalickou farmaceutický prijateľnou substanciou (alebo substanciami). Také substancie môžu byť vybrané zo zložiek , ale nie sú tak obmedzené, ako sú sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iné vhodné slabo anorganické alebo organické kyseliny; koprecipitát hydroxid hlinitý/hydrogénuhličitan sodný; zložky bežne používané v antacidových prípravkoch ako sú hydroxid hlinitý, vápenatý a horečnatý; oxid horečnatý alebo kompozitové substancie ako je Al₂O₃.6MgO₂.CO₂.12H₂O,(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SÍO₂. nH₂O alebo podobné zlúčeniny; organické pH-pufrujúce zložky ako je trihydroxymetylaminometán, bázické aminokyseliny a ich soli alebo podobné, farmaceutický prijateľné pH-pufrovacie substancie .

Alternatívne môže byť vyššie uvedený jadrový materiál pripravený za použitia techniky sušenia postrekom alebo postrekovacím tuhnutím.

Účinná zložka je vo forme H⁺K⁺-ATPázového inhibítora alebo jedného z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalických solí. Tieto zlúčeniny majú asymetrické centrum na atóme síry, t.j. existujú ako dva optické izoméry (enantioméry). Ako čisté enantioméry, racemickej zmesi (50 % každého enantioméru) a rozdielnej zmesi dvoch enantiomérov sú vhodné na farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu.

Enterická poťahová vrstva(y)

Pred aplikáciou enterickej potahovej vrstvy(iev) na materiál jadra vo forme jednotlivých peliet, môžu byť uvedené pelety prípadne potiahnuté jednou alebo viacerými deliacimi vrstvami, obsahujúcimi farmaceutické prísady prípadne zahrňujúce alkalické zlúčeniny ako napríklad zlúčeniny pufrujúce pH. Táto/tieto deliaca vrstva(y) oddeluje(ú) materiál jadra od vonkajšej vrstvy(iev), ktorými sú enterické poťahové vrstvy(a).

Separačná vrstva(y) môže byt aplikovaná na materiál jadra poťahovacími alebo povrstvovacími postupmi vo vhodných zariadeniach ako je poťahovacia panvica, poťahovací granulátor alebo v zariadení s fluidným lôžkom za použitia vody a/alebo organických rozpúšťadiel na poťahovací proces. Alternatívne môžu byt separačné vrstvy(a) aplikované na materiál jadra za použitia práškových potahovacích techník. Materiály na deliace vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná karboxymetyl- celulóza a iné, použité samostatne alebo v zmesiach. Do deliacej vrstvy(iev) môžu byť tiež zahrnuté prísady ako sú plastifikátory, farbivá, pigmenty, plnidlá, činidlá proti zlepovaniu a antistatické činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a iné prísady.

Ak sa prípadne aplikuje deliaca vrstva(y) na materiál jadra, môže mat rôznu hrúbku. Maximálna hrúbka prípadnej deliacej vrstvy(iev) je normálne obmedzená iba podmienkami výroby. Deliaca vrstva(y) môže slúžiť ako difúzna bariéra a zóna. pH-pufrujúce vlastnosti ďalej zosilnené zavedením do zo skupiny zlúčenín obvykle môže pôsobiť ako pH-pufrujúca deliacej vrstvy(iev) môžu byt vrstvy(iev) zložiek, vybraných používaných v antacidových prípravkoch ako sú hydroxid hlinitý, vápenatý a horečnatý; kompozitné hlinito/horečnaté zlúčeniny ako je napríklad AI2O3.6MgO₂.CO₂.12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.A1₂O₃.2SiO₂.nH₂O alebo podobné zlúčeniny; koprecipitát hydroxid hlinitý/hydrogénuhličitan sodný alebo podobné zlúčeniny; alebo iné farmaceutický prijateľné pH-pufrovacie zložky ako sú napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iné vhodné, slabé anorganické alebo organické kyseliny; alebo vhodné organické zásady, zahrňujúce bázické aminokyseliny a ich soli. Mastenec alebo iné zlúčeniny môžu byť pridané na zvýšenie hrúbky vrstvy(iev) a tým posilnenie difúznej bariéry. Prípadne aplikovaná separačná vrstva(y) nie je pre vynález podstatná. Avšak deliaca vrstva(y) môžu zlepšovať chemickú stabilitu účinnej zložky a/alebo fyzikálne vlastnosti novej multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy.

Jedna alebo viac enterických potahových vrstiev sa aplikuje na materiál jadra alebo na materiál jadra potiahnutý deliacou vrstvou(ami) použitím vhodných poťahovacích techník. Materiál enterickej poťahovej vrstvy môže byt dispergovaný alebo rozpustený buď vo vode alebo vo vhodných organických rozpúšťadlách. Ako enterické poťahové vrstvové polyméry môže byť použitý samostatne alebo v kombinácii niektorý z nasledujúcich : napr. roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetát ftalát, acetát trimelitát celulózy, karboxy- metyletylcelulóza, šelak alebo iné vhodné polyméry enterickej poťahovéj vrstvy.

Enterické poťahové vrstvy obsahujú farmaceutický prijateľné plastifikátory na získanie požadovaných mechanických vlastností ako je flexibilita a tvrdosť enterických potahových vrstiev. Takými plastifikátormi sú napríklad, bez toho aby boli nimi obmedzené, triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny ftalovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyetylénglykoly, polysorbáty alebo iné plastifikátory.

Množstvo plastifikátora je optimalizované na každé zloženie enterickej poťahovéj vrstvy, vzhľadom ku zvoleným polymérom(u) enterickej poťahovéj vrstvy(iev), zvoleným plastifikátorom(u) a aplikovanému množstvu uvedeného polyméru(ov) takým spôsobom, že mechanické vlastnosti, t.j. flexibilita a tvrdosť enterickej poťahovéj vrstvy(iev) uvedených napríklad ako Vickersova tvrdosť, sú upravené tak, že odolnosť peliet potiahnutých enterickou poťahovou vrstvou(ami) ku kyslému prostrediu sa významne neznižuje v priebehu lisovania peliet do tabliet. Množstvo plastifikátoru je obvykle nad 10 % hmotn.

polyméru(ov) enterickej poťahovéj vrstvy, výhodne 15 až 55 % a výhodnejšie 20 až 50 %. Do enterickej poťahovéj vrstvy(iev) môžu byť zahrnuté aditíva ako sú disperganty, farbivá, pigmenty, polyméry napr. poly(etylakrylát, metylmetakrylát), činidlá pôsobiace proti zlepovaniu a peneniu. Iné zlúčeniny môžu byt pridané na zvýšenie hrúbky filmu a zníženie difúzie kyslých gastrických štiav do materiálu citlivému ku kyslému prostrediu.

Na chránenie zložky citlivej ku kyslému prostrediu ako sú H⁺K⁺-ATPázové inhibítory a na získanie prijateľnej odolnosti ku kyslému prostrediu multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy pódia vynálezu má enterická potahová vrstva(y) hrúbku približne aspoň 10 pm, výhodne viac ako 20 pm. Maximálna hrúbka aplikovanej enterickej vrstvy(iev) je normálne obmedzená iba výrobnými podmienkami.

Vrchná potahová vrstva

Pelety potiahnuté enterickou potahovou vrsťvou(ami) môžu byt ďalej potiahnuté jednou alebo viacerými vrchnými potahovými vrstvami. Vrchná potahová vrstva(y) môže byt aplikovaná na enterickým potahom povrstvené pelety potahovacími alebo povrstvovacími postupmi vo vhodných zariadeniach ako je potahovacia panvica, potahovací granulátor alebo zariadenie s fluidným lôžkom za použitia vody a/alebo organických rozpúšťadiel na proces potahovania alebo povrstvovania. Materiály na vrstvy vrchného potahu sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxy- propylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylme- tylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza a iné zlúčeniny, použité samotné alebo v zmesiach. Do vrchnej potahovej vrstvy(iev) môžu byt pridané tiež aditíva ako sú plastifikátory, farbivá, pigmenty, plnidlá, činidlá pôsobiace proti zlepovaniu a antistatické činidlá ako je napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a iné aditíva. Uvedená vrchná potahová vrstva môže ďalej bránit potenciálnej aglomerácii potiahnutých peliet, bránit popraskaniu enterického potahu v priebehu zhutňovacieho procesu a posilňovať tabletovací proces. Maximálna hrúbka aplikovanej

5 vrchnej vrstvy(iev) je normálne obmedzená iba výrobnými podmienkami .

Tablety

Enterickým poťahom povrstvené pelety sa zmiešajú s tabletovými prísadami a zlisujú do mult i jednotkovéj dávkovej formy podlá predloženého vynálezu. Enterickým poťahom povrstvené pelety s alebo bez vrchnej potahovej vrstvy sa zmiešajú s tabletovými prísadami ako sú plnidlá, spojivá, dezintegrátory, lubrikanty a iné farmaceutický vhodné prísady a zlisujú sa do tabliet. Zlisovaná tableta je prípadne potiahnutá filmotvorným(i) činidlom(ami) na získanie hladkého povrchu tablety a ďalšie zvýšenie stability v priebehu balenia a transportu. Taká tabletová potahová vrstva dalej môže obsahovať prísady ako činidlá pôsobiace proti zlepovaniu, farbivá a pigmenty alebo iné prísady na získanie dobrého vzhíadu tablety.

Množstvo enterickým poťahom povrstvených peliet tvorí menej ako 75 % hmotnosti, celkovej hmotnosti tablety a výhodne menej ako 60 %. Pri voíbe mála enterickým poťahom povrstvených peliet v prípravku podl’a predloženého vynálezu, počet peliet v každej tablete by mal byt tak vysoký, aby tableta bola deliteíná pri zachovaní presnosti dávkovania.

Mechanické vlastnosti, t.j. flexibilita a tvrdosť enterických potahových vrstiev sú podstatné pre odolnosť multijednotkovéj tabletovanej dávkovej prostrediu. Flexibilita/tvrdosť povrchu vrstvy môžu byt charakterizované ako procesu vo forme Vickersovej tvrdosti, formy voči kyslému enterickej potahovej predbežné parametre merané na enterickým poťahom povrstvených peletách(e) pred zlisovaním uvedených peliet do tabliet. Vickersova tvrdosť môže byt meraná za pomoci Shimadzu micro hardness indentation, skúšobného zariadenia typu HMV 2000 (Micro Hardness for Vicker and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 a JIS Z 2251-1980). Schopnosť enterických potahových vrstiev(y) odolávať pri zlisovaní do tabliet je, samozrejme, funkciou množstva aplikovanej potahovej vrstvy a mechanických vlastností uvedeného materiálu potahovej vrsty. Na získanie dobrej funkcie enterickým poťahom povrstvených peliet so zodpovedajúcim množstvom entericky potiahnutého vrstvového materiálu a peliet, ktoré môžu byť zlisované do tabliet bez významného ovplyvnenia odolnosti voči kyseline, je preferovaná enterická poťahová vrstva s Vickersovou tvrdosťou menej ako 8. V prípade, keď pelety sú potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou, musí byt Vickersova tvrdosť enterickej potahovej vrstvy charakterizovaná pred tým, ako sa aplikuje vrchná poťahová vrstva. Tvrdšia vrchná poťahová vrstva (Vickersova tvrdosť vyššia ako 8) môže byť aplikovaná na povrch na flexibilnú a mäkšiu (Vickersova tvrdosť menšia ako 8) enterickú potahovú vrstvu so zachovaním odolnosti voči kyseline v priebehu zhutňovania.

Prípravok podľa vynálezu tak obsahuje jadrový materiál, obsahujúci účinnú zložku, prípadne zmiešanú s alkalickou zlúčeninou(ami) a prísadami. Prídavok alkalického materiálu nie je nevyhnutný, ale taká substancia môže ďalej zvyšovať stabilitu účinnej zložky. Materiál jadra je prípadne potiahnutý jednou alebo viacerými deliacimi vrstvami, obsahujúcimi prípadne alkalickú substanciu(ie). Pelety prípadne potiahnuté deliacou vrstvou(ami), sú potom potiahnuté jednou alebo viacerými potahovými vrstvami, ktoré robia pelety nerozpustnými v kyslom prostredí, ale dezintegrujúcimi/rozpúšťajúcimi sa v takmer neutrálnom alebo alkalickom prostredí ako sú napríklad kvapaliny prítomné v proximálnej časti tenkého čreva, miesta, kde je očakávaná disolúcia. Enterickým poťahom povrstvené pelety môžu byt ďalej potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou pred tým, ako sú formulované do multi jednotkové j tabletovanej dávkovej formy.

Spôsob

Spôsob výroby dávkovej formy predstavuje ďalší aspekt vynálezu. Farmaceutický postup môže byt výhodne plne na báze vody a v pripojených príkladoch sú uvedené jeho rôzne popisy.

Použitie prípravku

Prípravok podľa vynálezu je tiež zvlášť výhodný pri znížení sekrécie žalúdočnej kyseliny. Podáva sa raz, až niekoľkokrát denne. Typická denná dávka aktívnej substancie sa mení a bude závisieť na rôznych faktoroch ako sú individuálne požiadavky pacienta, spôsob podania a ochorenie. Všeobecne bude denná dávka v rozsahu 1 až 1000 mg účinnej zložky.

Prípravok podľa vynálezu je tiež vhodný na dispergáciu vo vodnej kvapaline s neutrálnou alebo slabo kyslou pH-hodnotou pred orálnym podaním alebo podaním cez naso-gastrickú trubicu.

Vynález je ďalej podrobne ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Materiál jadra lansoprazol 400 g cukrové guličky ako očká 400 g hydroxypropylmetylcelulóza 82 g laurylsulfát sodný 3 g čistená voda 1600 g

Deliaca vrstva materiál jadra 400 g hydroxypropylcelulóza 40 g mastenec 67 g stearát horečnatý 6 g čistená voda 800 g

Enterická potahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 400 g kopolymér kyseliny metakrylovej 200 g trietylcitrát 60 g mono- a diglyceridy 10 g

Polysorbate 80 1 g čistená voda 420 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 82 g mikrokryštalická celulóza 191 g

Povrstvovanie zo suspenzie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom za použitia techniky postrekovania dna. Lansoprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodného roztoku, obsahujúceho rozpustené spojivo. Veľkosť cukrových guľovitých očiek je v rozsahu 0,25 až 0,35 mm.

Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom roztokom hydroxypropylcelulózy, obsahujúcim mastenec a stearát horečnatý. Enterická poťahová vrstva sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Stanovená Vickersova tvrdosť enterickým poťahom povrstvených peliet má hodnotu 2.

Enterickým poťahom povrstvené pelety a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zlisujú do tabliet za použitia jednoraznicového tabletovacieho zariadenia za použitia 10 mm guľatej raznice. Horná sila razníka je 5 kN. Tvrdosť tabliet meraná na Schleunigerovom zariadení na meranie tvrdosti predstavuje 168 až 185 N.

Príklad 2

Materiál jadra pantoprazol 600 g manitol 1000 g mikrokryštalická celulóza 300 g hydroxypropylcelulóza 100 g laurylsulfát sodný 6 g čistená voda 802 g

Deliaca vrstva materiál jadra 400 g hydroxypropylmetylcelulóza 48 g čistená voda 960 g

Enterická potahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g kopolymér kyseliny metakrylovej 100 g trietylcitrát 30 g mono- a diglyceridy 5 g

Polysorbate 80 0,5 g čistená voda 309 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 200 g mikrokryštalická celulóza 299 g stearylfumarát sodný 1,2 g

Laurylsulfát sodný sa rozpustí v čistenej vode za vzniku granulačnej kvapaliny. Za sucha sa zmieša pantoprazol, manitol, mikrokryštalická celulóza a hydroxypropylcelulóza. K práškovej zmesi sa pridá granulačná kvapalina a hmota sa zmieša za mokra.

Vlhká hmota sa pretlačí extrudérom vybaveným sitami s velkostou očiek 0,5 mm. Extrudát sa sféronizuje na frikčnej platni vo sféronizačnom zariadení. Materiál jadra sa suší v sušiarni s fluidným lôžkom a triedi sa. Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom roztokom hydroxypropylmetylcelulózy vo vode.

Enterická potahová vrstva sa aplikuje na pelety potiahnuté deliacou vrstvou z vodnej disperzie kopolyméru metakrylovej kyseliny plastifikovanej trietylcitrátom, ku ktorej bola pridaná disperzia mono- a diglyceridy/polysorbát. Pelety sa sušia v zariadení s fluidným lôžkom.

Enterickým poťahom povrstvené pelety, mikrokryštalická celulóza a stearylfumarát sodný sa zmiešajú a zlisujú do tabliet na tablety s hmotnosťou, zodpovedajúcou 20 mg účinnej zložky za použitia jednoraznicového tabletovacieho zariadenia vybaveného 10 mm guľatou raznicou.

Príklad 3

Materiál jadra pantoprazol 500 g cukrové guľovité očká 500 g hydroxypropylmetylcelulóza 150 g koloidný oxid kremičitý 3 g čistená voda 1400 g

Deliaca vrstva 500 g hydroxypropylcelulóza 40 g mastenec 67 g stearát horečnatý 6 g čistená voda 800 g

Enterická potahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 500 g kopolymér kyseliny metakrylovej 200 g trietylcitrát 60 g čistená voda 392 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety mikrokryštalická celulóza stearylfumarát sodný

430 g 871 g

Pantoprazol, časť hydroxypropylmetylcelulózy a koloidný oxid kremičitý sa za sucha zmieša za vzniku práškovitej zmesi. Cukrové guľovité očká (0,25 až 0,35) sa povrstvia práškom v odstredivo fluidizovanom poťahovacom granulátore za postrekovania roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (6 % hmotn./hmotn.).

Pripravený materiál jadra sa suší a potiahne deliacou vrstvou v odstredivo fluidizovanom poťahovacom granulátore. Zariadenie s fluidným lôžkom sa použije na enterické poťahové povrstvenie.

Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletové prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet za použitia rotačného tabletovacieho zariadenia vybaveného 6 pármi 10 mm guľatých razníc. Množstvo účinnej zložky na tabletu je približne 20 mg.

Príklad 4

Materiál jadra lemiprazol 200 g očká oxidu kremičitého 200 g hydroxypropylmetylcelulóza 35 g laurylsulfát sodný 2 g čistená voda 700 g

Deliaca vrstva materiál jadra 400 g hydroxypropylmetylcelulóza 32 g čistená voda 700 g

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 400 g kopolymér kyseliny metakrylovej 250 g polyetylénglykol 400 50 g mono- a diglyceridy 10 g

Polysorbate 80 1 g čistená voda 650 g

500 g 1496 g 2 g

Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Lemiprazol sa nastrieka na očká oxidu kremičitého (veľkosť v rozsahu 0,15 až 0,3 mm) z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo a povrchovo aktívnu zložku.

Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom za použitia roztoku hydroxypropylmetylcelulózy. Materiál enterickej potahovej vrstvy sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety v zariadení s fluidným lôžkom. Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 2.

Príklad 5

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade 1) 500 g kopolymér kyseliny metakrylovej 250 g polyetylénglykol 6000 75 g mono- a diglyceridy 12,5 g

Polysorbate 80 1/2 g čistená voda 490 g

600 g

1395 g 5 g

Entericky potiahnuté pelety, mikrokryštalická celulóza a stearylfumarát sodný sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 3.

Príklad 6

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou (výroby a zloženie ako v príklade 1) 400 g ftalát hydroxypropylmetylcelulózy dietylftalát etanol acetón

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety mikrokryštalická celulóza stearát horečnatý

400 g 80 g

1600 g 4000 g

500 g 1500 g 5 g

Povrstvenie enterickým poťahom sa uskutoční postrekom roztokom vo fluidnom lôžku. Entericky potiahnuté pelety, mikrokryštalická celulóza a stearát horečnatý sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 3.

Príklad 7

Materiál jadra lansoprazol 400 g cukrové gulovité očká 400 g hydroxypropylmetylcelulóza 80 g čistená voda 1600 g

Deliaca vrstva materiál jadra 800 g hydroxypropylcelulóza 40 g mastenec 137 g stearát horečnatý 11 g čistená voda 1600 g

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 800 g kopolymér kyseliny metakrylovej 400 g trietylcitrát 120 g mono- a diglyceridy 8 g

Polysorbate 80 1 g čistená voda 800 g

Tablety
enterickým poťahom povrstvené	pelety	1000
bezvodý dibázický fosforečnan	vápenatý	1760
mikrokryštalická celulóza		440
stearát horečnatý		16

Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Lansoprazol sa nastrieka na cukrové gulovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo.

Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom za použitia roztoku hydroxypropylcelulózy, obsahujúceho mastenec a stearát horečnatý. Materiál enterickej potahovej vrstvy sa nastrieka ako disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou vo fluidnom lôžku.

Enterickým poťahom povrstvené pelety, bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý v granulovanej forme, mikrokryštalická celulóza a stearát horečnatý sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 3. Horná vyrážacia sila je približne 30 kN.

Príklad 8

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety (výroba

a zloženie ako v príklade 1)	1,00 kg
mikrokryštalická celulóza	1,45 kg
bezvodá laktóza	0,14 kg
škrob	0,23 kg
Povidone	0,18 kg
čistená voda	0,836 kg

Povidone sa rozpustí vo vode. Za sucha sa zmieša mikrokryštalická celulóza, bezvodá laktóza a škrob. Za miešania za mokra sa pridá roztok povidonu. Vlhká hmota sa suší v sušiarni. Granulovaná hmota sa melie za použitia oscilačného granulátora.

Enterickým poťahom povrstvené pelety a pripravené granule sa zmiešajú a zlisujú do ryhovaných a delených tabliet za použitia rotačného tabletovacieho zariadenia vybaveného 16 pármi oválnych, 8,5 x 17 mm tabletových razníc.

Príklad 9

Vrchná poťahová vrstva enterickým poťahom povrstvené pelety (výroba s zloženie ako v príklade 7) 400 g hydroxypropylmetylcelulóza 120 g čistená voda 2280 g

Tablety vrchným poťahom potiahnuté pelety mikrokryštalická celulóza

100 g 233 g

V zariadení s fluidným lôžkom sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy na enterickým poťahom povrstvené pelety. Vickersova tvrdosť enterickým poťahom povrstvených peliet pred aplikáciou vrchnej potahovej vrstvy je 2 a Vickersova tvrdosť meraná na vrchným poťahom potvrstvených peletách je 11. Pelety potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 2.

Príklad 10

Materiál jadra pantoprazol 100 g cukrové guľovité očká 200 g hydroxypropylmetylcelulóza 25 g čistená voda 607 g

- 27 Deliaca vrstva materiál jadra 200 g hydroxypropylcelulóza 20 g mastenec 34 g stearát horečnatý 3 g čistená voda 400 g

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g kopolymér kyseliny metakrylovej 100 g trietylcitrát 30 g mono- a diglyceridy 5 g

Polysorbate 80 0,5 g čistená voda 282 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 100 g mikrokryštalická celulóza 232 g stearylfumarát sodný 1 g

Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Pantoprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo.

Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Enterická poťahová vrstva sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom.

Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet s hmotnosťou približne 600 mg za použitia jednoraznicového tabletovacieho zariadenia s guľatou raznicou s priemerom 12 mm. Tvrdosť tabliet meraná na skúšobnom zariadení na meranie tvrdosti Schleuniger predstavuje 200 až 220 N.

Príklad 11

Enterická poťahová vrstva materiál jadra (žiadna deliaca vrstva) kopolymér kyseliny metakrylovej trietylcitrát mono- a diglyceridy

Polysorbate 80 čistená voda

500 g 500 g 150 g g

2,5 g 978 g

800 g 1860 g 7 g

Materiál jadra sa vyrobí ako v príklade 1 a v príklade 10. Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sa zlisujú ako je opísané v príklade 3.

Príklad 12

Materiál jadra pariprazol 100 g cukrové guíovité očká 200 g

Povidone 25 g čistená voda 750 g

Deliaca vrstva materiál jadra 100 g

Povidone 5 g čistená voda 150 g

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 100 g kopolymér metakrylovej kyseliny 50 g trietylcitrát 15 g mastenec 15 g čistená voda 125 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety mikrokryštalická celulóza

125 g 300 g

Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Pariprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo. Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Enterická poťahová vrstva sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Enterickým poťahom povrstvené pelety a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 1.

Príklad 13

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy 100 g trietylcitrát 30 g čistená voda 309 g etanol 720 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety mikrokryštalická celulóza Crospovidone stearylfumarát sodný

100 g 227 g

Pelety potiahnuté deliacou vrstvou sa vyrobia ako v príklade 7. Enterická poťahová vrstva sa aplikuje vo fluidnom lôžku z roztoku voda/etanol. Vickersova tvrdosť enterickým poťahom povrstvených peliet predstavuje 5. Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletové prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 2.

Príklad 14

Enterická potahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g kopolymér kyseliny metakrylovej 200 g trietylcitrát 60 g mono- a diglyceridy 10 g

Polysorbate 80 1 g čistená voda 391 g

Vrchná potahová vrstva enterickým poťahom povrstvené pelety 471 g hydroxypropylmetylcelulóza 6 g stearát horečnatý 0,2 g čistená voda 120 g

Tablety vrchným poťahom povrstvené pelety 140 g mikrokryštalická celulóza 114 g stearylfumarát sodný 0,4 g

Pelety potiahnuté deliacou vrstvou sa vyrobia podľa príkladu 7. Enterická potahová vrstva a vrchná potahová vrstva sa nastriekajú na pelety v zariadení s fluidným lôžkom. Množstvo enterického potahového vrstvového materiálu použitého v tomto príklade zodpovedá hrúbke enterickej potahovej vrstvy približne 20 μιη. Pelety povrstvené vrchným poťahom a tabletové prísady sa zlisujú za použitia jednoraznicového (guľaté, 10 mm) tabletovacieho zariadenia. Hmotnosť tabliet je približne 330 mg.

Príklad 16

Enterická potahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 500 g acetát ftalát celulózy 375 g dietylftalát 150 g acetón 2000 g etanol

2000 g

Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 140 g mikrokryštalická celulóza 300 g Crospovidone 8 g stearylfumarát sodný 1 g

Pelety potiahnuté deliacou vrstvou sa vyrobia podľa príkladu 7. Enterická potahová vrstva a vrchná potahová vrstva sa aplikujú vo fluidnom lôžku z roztoku acetón/etanol. Enterickou vrstvou potiahnuté pelety a tabletovacie prísady sa zlisujú do tabliet ako v príklade 2.

Výsledky testov na odolnosť voči kyslému prostrediu u enterickým poťahom povrstvených peliet a zlisovaných tabliet sú opísané ďalej v tabuľke 1.

Tabuľka l

Príklad č.

odolnosť voči kys.prostrediu pelety (%) odolnosť voči kys.prostrediu tablety (%)

100 93

99 93

Poznámky:

Prekvapujúco tablety ukazujú v odolnosti voči kyslému prostrediu, že enterická potahová vrstva podľa predloženého vynálezu dostatočne odoláva lisovaniu.

Porovnávací príklad I

Tablety omeprazolové entericky potiahnuté pelety 180 g mikrokryštalická celulóza 219 g stearylfumarát sodný 1 g

Omeprazolové pelety z Losec 40 mg kapsulx sa zmiešajú s mikrokryštalickou celulózou a stearylfumarátom sodným a zlisujú sa do tabliet za použitia jednoraznicového tabletovacieho zariadenia. Vickersova tvrdosť u entericky potiahnutých povrstvených peletách bola nameraná ako 22. Tabletovací nástroj je guľatý s priemerom 10 mm. Raziaca sila je 3,7 kN.

Porovnávací príklad II lansoprazolové entericky potiahnuté pelety 276 g (obsah Lanzo^R 30 mg kapsule) mikrokryštalická celulóza 644 g

Lansoprazolové pelety sa zmiešajú s mikrokryštalickou celulózou a tabletujú sa za použitia jednoraznicového tabletovacieho zariadenia. Vickersova tvrdosť u entericky potiahnutých vrstvených peliet bola meraná ako 18. Tabletovací nástroj je guľatý s priemerom 12 mm. Raziaca sila je 3,6 kN.

Porovnávací príklad III

Materiál jadra magnézium omeprazol 15,0 kg cukrové guľovité očká 15,0 kg hydroxypropylmetylcelulóza 2,25 kg čistená voda 40 kg

Deliaca vrstva materiál jadra 15,0 kg hydroxypropylcelulóza 1,5 kg mastenec 2,57 kg stearát horečnatý 0,21 kg čistená voda 30 kg

Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g

Ako materiál enterickej potahovej vrstvy bol použitý materiál opísaný v Drugs Made In Germany 37, č. 2 (1994), str. 53, tabuľka 1. zloženie č. 9. Množstvo poťahového polyméru je vypočítané ako vo vyššie uvedenom odkaze a predstavuje 40 % (hmotn./hmotn.).

_s Vrchná poťahová vrstva enterickým poťahom povrstvené pelety 291 g • hydroxypropylmetylcelulóza 4 g stearát horečnatý 0,2 g čistená voda 80 g

Tablety vrchným poťahom povrstvené pelety 75 g mikrokryštalická celulóza 174 g stearylfumarát sodný 0,6 g

Suspenzné povrstvenie sa vykoná v zariadení s fluidným lôžkom. Omeprazol-magnézium sa nastrieka na cukrové gulovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo. Deliaca vrstva, enterická poťahová vrstva a vrchná potahová vrstva sa nastriekajú na pelety v zariadení s fluidným lôžkom. Vrchná potahová vrstva sa aplikuje na zabránenie zlepenia peliet pred tabletovaním. Vrchným poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sú tabletované ako v príklade 2. Horná sila raznika je 5 kN.

Výsledky z testov odolnosti voči kyslému prostrediu u enterickým poťahom povrstvených peliet a zlisovaných tabliet sú uvedené v tabuľke II ďalej.

odolnosť tabliet voči kyslému prostrediu, %

Tabuľka II

Porovnávací príklad odolnosť peliet voči kyslému prostrediu, %

I 97 6

II 98 25

III 98 82 r

i Poznámky

Ako je zrejmé z predložených údajov, entericky potiahnutá vrstva študovaných produktov, zahrňujúcich dva na trhu dostupné produkty (porovnávací príklad la II) nevykazuje mechanické vlastnosti potrebné na to, aby odolala zlisovaniu do tabliet.

Claims

1. Multijednotková tabletovaná dávková forma na orálne podanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tabletovacie prísady a individuálne enterickým poťahom potiahnuté jednotky materiálu jadra, obsahujúca účinnú zložku vo forme H⁺K⁺-ATPázového inhibítora alebo jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickej soli, prípadne zmiešanú s alkalickými zlúčeninami, potiahnuté aspoň jednou vrstvou, z ktorých aspoň jedna je enterická poťahová vrstva, pričom mechanické vlastnosti enterickej poťahovej vrstvy umožňujú zlisovanie individuálnych jednotiek, zmiešaných s tabletovými prísadami do multijednotkovéj tabletovanej dávkovacej formy bez významného ovplyvnenia odolnosti individuálnych enterickým poťahom potiahnutých jednotiek voči kyslému prostrediu.

2. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej alkalickú soľ alebo jeden z ich jednotlivých enantiomérov, alebo jeho alkalickú soľ

O

II

Het₁-X-S-Het₂ alebo kde

N v benzimidazolovej skupine znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaných R⁶ až R⁹ môže byť prípadne vymenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov,

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, alkyl, alkoxy, prípadne substituovaný fluórom, alkyltio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogén, fenyl a fenylalkoxy;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, alkyl a aralkyl;

R'⁶ je vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo susediaceskupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byt ďalej substituované;

R¹⁰ je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R³ a

R^1]-a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, halogén alebo alkyl, s výnimkou zlúčenín

5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulf inyl]-lH-benzimidazolu,

5-fluór-2-[[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu a t 5-karbometoxy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-l-benzimidazolu alebo ich jednotlivých enantioméi rov alebo ich alkalických solí.

3. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu zo súboru zahrňujúceho

I

Η alebo jej alkalickú soľ alebo jej jednotlivé enantioméry alebo ich alkalickú soľ.

4. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že odolnosť voči kyslému prostrediu individuálnych enterickým poťahom potiahnutých jednotiek je v súlade s požiadavkami na entericky potiahnuté výrobky definovanými v United States Pharmacopeia.

5. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že odolnosť voči kyslému prostrediu individuálnych enterickým poťahom potiahnutých jednotiek sa neznižuje o viac ako 10 % počas lisovania individuálnych jednotiek do multijednotkovéj dávkovej formy.

6. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že enterická poťahová vrstva pokrývajúca individuálne jednotky zahŕňa plastifikovaný enterický poťahový vrstvový materiál.

7. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hrúbka enterickej poťahovej vrstvy, pokrývajúcej individuálne jednotky je aspoň 10 gm.

8. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že individuálne, enterickým poťahom povrstvené jednotky sú ďalej potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou, obsahujúcou farmaceutický prijateľné prísady.

9. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávková forma je deliteľná.

10. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávková forma je dispergovateľná na suspenziu individuálne enterickým poťahom potiahnutých jednotiek vo vodnej kvapaline.

11. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prípadne aspoň jedna aplikovaná deliaca vrstva obsahuje farmaceutický prijatelné prísady, ktoré sú rozpustné alebo nerozpustné, ale dispergovatelné vo vode a prípadne alkalické zlúčeniny.

12. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že materiál jadra je očko povrstvené účinnou zložkou.

13. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 12, vyznačujúca sa tým, že očko má velkosť 0,1 až 2 mm.

14. Spôsob prípravy multijednotkovéj tabletovanej dávkovej formy obsahujúcej tabletové prísady a individuálne enterickým poťahom povrstvené jednotky materiálu jadra, obsahujúce účinnú zložku podlá nároku 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že individuálne enterickým poťahom povrstvené jednotky sa zmiešajú s tabletovými prísadami a zlisujú do tablety, pričom sa neovlyvní odolnosť individuálne enterickým poťahom povrstvených jednotiek voči kyseline.

15. Spôsob podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa individuálne enterickým poťahom povrstvené jednotky poťahujú vrchnou potahovou vrstvou pred zlisovaním individuálnych jednotiek do multijednotkovéj tabletovanej dávkovej formy.

16. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1 až 13 na použitie v terapii.

17. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1 až 13 na použitie pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a ludí.

18. Multijednotková tabletovaná dávková forma podlá nároku 1 až 13 na použitie pri liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb u cicavcov a ludí.