SK287996B6

SK287996B6 - Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound

Info

Publication number: SK287996B6
Application number: SK1406-2000A
Authority: SK
Inventors: Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries; Corte Bart De; Jonge Marc Rene De; Jan Heeres; Chih Yung Ho; Marcel August Constant Janssen; Paul Adriaan Jan Janssen; Lucien Maria Henricus Koymans; Michael Joseph Kukla; Donald William Ludovici; Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2012-09-03
Also published as: NO20004810D0; TR200002760T2; NO20004810L; DE69905306D1; JP3507917B2; WO1999050250A1; PT945443E; EP1245567A1; IL138669A0; DK0945443T3; EE04850B1; CN1295564A; HUP0101204A2; CA2324919C; NO317424B1; CA2324919A1; PL202675B1; KR100699514B1; DE69905306T2; AP2000001912A0

Abstract

It is described use of the pyrimidine compounds for preparation the medicament intended for the treatment of HIV and pyrimidine compound of the general formula (I), which having HIV replication inhibiting properties, the process for preparing said compound and said pharmaceutical composition as well as a combination and product containing.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka pyrimidínových derivátov, ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa tiež týka použitia uvedených zlúčenín pri príprave liečiva užitočného na liečbu subjektov, ktorí trpia infekciou HIV (Human Immunodeficiency Vírus). .

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny štrukturálne blízke zlúčeninám podľa vynálezu sú opísané v stave techniky.

JP-2 052 360, JP-2 308 248, JP-9 080 676 a JP-9 068 784 opisujú celý rad trisubstituovaných pyrimidínov, ktoré sú užitočné vo fotografickom materiáli. JP-8 199 163 opisuje trisubstituované pyrimidíny užitočné v organickom elektroluminescentnom zariadení. JP-2 300 264 a GB-1 477 349 opisujú pyrimidíntriamíny a ich použitie vo farbiarskom priemysle.

J. Indián Chem. Soc. (1975), 52(8), 774 - 775 opisuje prípravu niektorých bis(arylamino)pyrimidínov. J. Heterocycl. Chem. (1973), 10 (2), 167 - 171 opisuje kondenzáciu rôznych aminopyridínov s pikrylhalogenidmi. J. Org. Chem. (1961), 26, 4443 - 4470 opisuje niektoré triaminopyrimídiny ako medziprodukty v syntéze triazolo[4,5-d]pyrimidínov.

WO 91/18887 opisuje diaminopyrimidíny ako inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny.

Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne inhibujú replikáciu HIV a následne môžu byť užitočné pri liečbe jednotlivcov infikovaných HIV.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom

A znamená CH, CR⁴ alebo N;

n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Q znamená atóm vodíka alebo -NR¹ R²;

R¹ a R² každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci.i2-alkylovú skupinu, Ci_i₂-alkyloxyskupinu, Ci.i₂-alkylkarbonylovú skupinu, C|.i₂-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci.i₂-alkyl)aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_i₂-alkyl)amínokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C[.₁₂-alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci.₆-alkyoxyskupinu, hydroxy-C).₆-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, C[.₆-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.₆-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo

R¹ a R² môžu dohromady tvoriť pyrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(Ci.₁₂-alkyl)amino-Ci.₄-alkylidénovú skupinu;

R³ znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, Ci.₆-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.₆-alkylovú skupinu, C^e-alkyloxykarbonylovú skupinu, C|.₆-alkylovú skupinu substituovanú alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R⁴ nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, C^-alkylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Ci.₆-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;

R⁵ znamená atóm vodíka alebo Ci.₄-alkylovú skupinu;

L znamená Ci.₁₀-alkylovú skupinu, C₃.i₀-alkenylovú skupinu, C₃.i₀-älkynylovú skupinu, C₃.₇-cykloalkylovú skupinu alebo C^o-alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₃.7-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajú2 ceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci_₆-alkylovú skupinu, C).₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, Ci_₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a C ^-alkylkarbonylovú skupinu; alebo L znamená -X^l-R⁶ alebo -X²-Alk-R⁷, kde

R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^-alkylovú skupinu, Ci_₆-alkyloxyskupinu, C^-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a

X¹ a X² každý nezávisle znamená -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)₂-;

Alk znamená C_M-alkándiyl;

arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, Cj_₆-alkylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu;

Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolylovú skupinu, íúranylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou;

jej N-oxidu, jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej sterochemicky izomérnej formy, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.

Výhodne sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom n sa aspoň rovná 1 a aspoň jeden R⁴ znamená kyanoskupinu.

Výhodne sa použije zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec

v ktorom A, L, Q, R³, R⁴, R⁵ á n majú uvedené významy. Výhodne sa použije zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec xVeC v ktorom A, L, Q, R³, R⁴, R⁵ majú uvedené významy, R⁴ znamená atóm halogénu, Ci.₆-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo C,.6-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou a n znamená 0, 1, 2 alebo 3.

Výhodne sa zlúčenina použije na výrobu liečiva na liečenie multirezistentnej infekcie HIV.

Výhodne sa zlúčenina použije na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.

Výhodne sa zlúčenina použije na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV 1 rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.

Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecného vzorca (I)

v ktorom

A CH, CR⁴ alebo N;

n' O, 1, 2 alebo 3;

Q znamená atóm vodíka alebo-N R¹ R²;

R¹ a R² každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, (J.^-alkylovú skupinu, C₁._l2-alkyloxyskupinu, Ci_|₂-alkylkarbonylovú skupinu, Ci_i₂-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_₁₂-alkyl)aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_i₂-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C₁._l2-alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci.₆-alkyoxyskupinu, hydroxy-Ci.₆-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, C|.₆-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.₆-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo

R¹ a R² môžu dohromady tvoriť pyrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(Ci.i₂-alkyl)amino-Ci.₄-alkylidénovú skupinu;

R³ znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, C,.₆-alkylkarbonylovú skupinu, Ci_₆-alkylovú skupinu, C).₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, Ci.₆-alkylovú skupinu substituovanú Ci_₆-alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R⁴ nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, C,.₆-alkylovú skupinu, alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo C^-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C[.₄-alkylovú skupinu;

L znamená C₃.i₀-alkenylovú skupinu, C₃.,o-alkynylovú skupinu, C₃._i0-cykloalkylovú skupinu alebo Ci_i₀-alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₃.₇-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^-alkylovú skupinu, C^ô-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, C^-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a C ^-alkylkarbonylovú skupinu; alebo

L znamená -X‘-R⁶ alebo -X²-Alk-R⁷, kde

R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.6-alkylovú skupinu, C₁.₆-alkyloxyskupinu, Ci.₆-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a

X¹ a X² každý nezávisle znamená -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O) alebo -S(=O)₂-;

Alk znamená C[_₄-alkándiyl;

arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, C^-alkylovú skupinu, C|.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormetylovú skupinu;

Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skypinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou; a

R⁴ znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo C[.₆-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou, s výhradou, že Q a L neznamenajú anilonoskupinu, 2,4,6-trinitroanilinoskupinu, 3-metoxyanilinoskupinu, 450 -metoxyanilinoskupinu, 3,4-dimetoxyanilinoskupinu, 3-chlór-4-fluóranilinoskupinu, 4-kyanoanilinoskupinu, 2-(C₁_₆-alkyl)anilinoskupinu, 4-(C₁.₆-alkyl)-anilinoskupinu, 3-chlóranilinoskupinu, 4-brómanilinoskupinu, 4-nitroanilinoskupinu a 4-chíóranilinoskupinu, jej N-oxid, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej stereochemicky izomérna forma.

Výhodne má zlúčenina všeobecný vzorec (ľ-1)

v ktorom A, L, Q, R³, R⁴', R⁴ R⁵ a n majú predchádzajúco uvedené významy.

Výhodná je zlúčenina, v ktorej L znamená 2,6-dichlórbenzylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X¹-R⁶, v ktorej X¹ znamená -NR³-, -S- alebo -O- a R⁶ znamená 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyIovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimety 1-4-(l,l-dimetyletyl)fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X²-Alk-R⁷, v ktorom -X²-Alk- znamená -NH-CH2- a R⁷ znamená fenylovú skupinu.

Výhodná je zlúčenina, v ktorej Q znamená atóm vodíka, L znamená -X‘-R⁶, kde X¹ znamená -NH- a R⁶znamená 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu a zvyšok NR³, ktorý je prípadne substituovaný fenylovou alebo pyridylovou skupinou, znamená p-kyanoanilínový zvyšok, ktorý je v polohe 2-pyrimidínového kruhu.

Výhodná je zlúčenina, v ktorej R⁴ znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo kyano-C,.₆-alkylovú skupinu, n' znamená nulu, A znamená CH, R³ znamená atóm vodíka, R⁵ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Q znamená atóm vodíka alebo NHR¹ a L znamená fenylovú skupinu, 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenyiovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)-fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluór-6-metyIfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenylovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu.

Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;

N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-díchlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidmdiamín;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;

4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-(2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

3,5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyI]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;

4-[[4-(4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[[4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl] amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril;

4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-metyI-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propytfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;

N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrirnidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

jej N-oxid, jej farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo jej stereochemicky izomérna forma.

Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril, jeho N-oxid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ.

Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trifluórmetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, jeho N-oxid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ.

Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril.

Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-amino]-3,5-dimetylbenzonitril.

Predmetom vynálezu je rovnako farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny.

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej kompozície, ktorého podstata spočíva v tom, že sa terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny homogénne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny, ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-A) s aminoderivátom vzorca (III), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny

kde Q, R³, R⁴, R⁴', R³, A, L a n majú uvedené významy a W¹ znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;

b) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-B) s aminoderivátom vzorca (VI), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny

kde Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁴', R⁵, A, L a n' majú uvedené významy a W¹ znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;

c) uvedie do reakcie medziprodukt H-X‘-R⁶ s medziproduktom vzorca (II-C) vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti vhodnej kyseliny alebo bázy; čím sa získajú zlúčeniny vzorca (ľ), v ktorom L znamená -X‘-R⁶, pričom uvedené zlúčeniny majú vzorec (ľ-c).

kde Q, R³, R⁴, R⁴', R⁵, A, n', X¹ a R⁶ majú uvedené významy a W¹ znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu, alebo sa prípadne zlúčeniny vzorca (ľ) premenia známymi transformáciami na ľubovoľnú inú zlúčeninu vzorca (ľ), a ďalej sa prípadne zlúčenina vzorca (ľ) premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou pôsobením bázy, alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou premení na voľnú bázu pôsobením alkálie alebo sa premení adičná soľ s bázou na voľnú kyselinu pôsobením kyseliny, a prípadne sa pripravia stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy uvedených zlúčenín.

Predmetom vynálezu je rovnako kombinácia zlúčeniny vzorca (I) alebo (ľ) a iné antiretrovirálne zlúčeniny.

Výhodne je táto kombinácia určená na použitie ako liečivo.

Predmetom vynálezu je rovnako produkt, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) uvedenú zlúčeninu vzorca (1) alebo (ľ) a (b) a inú antiretrovirálnu zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečení.

Predmetom vynálezu je rovnako farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu látku obsahuje (a) uvedenú zlúčeninu vzorca (I) alebo (ľ) a (b) inú antiretrovirálnu zlúčeninu.

Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina vzorca (Iľ-B)

v ktorom R³, R⁴, R⁴, R⁵, A, L a n majú uvedený význam a W¹ znamená atóm halogénu. Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina vzorca (II-c)

v ktorom R³, R⁴, R⁴, R⁵, Q, A a n' majú uvedené významy a W¹ znamená atóm halogénu. Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina, ktorou je zlúčenina

Cl

Uvedené a nasledujúce výrazy majú tento význam: Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód; Ci.₄alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a podobne; Ci.₆alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre C^^lkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyi alebo hexyl; Ci.₁₀alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre C|.₆alkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, oktyl, nonyl alebo decyl;

C|.|₂alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre Ci_i_Oalkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 11 alebo 12 atómov uhlíka, ako je napríklad undecyl, dodecyl a podobne; C,.₄alkylidén ako skupina alebo časť skupiny znamená dvojmocné uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, etylidén, propylidén, butylidén a podobne; C!.₄alkándiyl ako skupina alebo časť skupiny znamená skupiny uvedené vyššie pre Ci.₄alkylidén a rovnako ďalšie dvojmocné uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobne; C₃.₇cykloalkyl ako skupina alebo časť skupiny je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C₃_i_Oalkenyl ako skupina alebo časť skupiny predstavuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové skupiny obsahujúce jednu dvojnú väzbu a majúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k pyrimidínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka; C₃.₁₀alkinyl ako skupina alebo časť skupiny predstavuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové skupiny obsahujúce jednu trojnú väzbu a majúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 3-metyl-2-butinyl, 3-hexinyl, 3-heptinyl, 2-oktinyl, 2-noninyl, 2-decinyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k pyrimidínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka.

Je nutné vziať do úvahy, že tri substituenty [L, Q a NR³ (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl)] na pyrimidínovom kruhu môžu byť v ktorejkoľvek polohe pyrimidínového kruhu. Pre pyrimidinový kruh platí nasledujúce číslovanie

R^s pričom tri substituenty môžu byť viazané ku kruhu tromi rôznymi spôsobmi:

2-L, 4-Q, 6-NR³ (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl) alebo

4-Ľ, 2-Q, 6-NR³ (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl); alebo

6-L, 4-Q, 2-NR³ (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl).

Polohy 4 a 6 sú navzájom ekvivalentné. Napríklad substitučný model 6-L, 4-Q, 2-NR³ (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl), čo je výhodný substitučný model, je ekvivalentný substitučnému modelu 4-L, 6-Q, 2-NR³ (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl). Uvedená podskupina zlúčenín je predstavovaná vzorcom

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca

(ľ-1).

Zvlášť zaujímavé sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-1), kde L a Q sú iné ako anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 4-(C[.₆alkyl)anilino, 4-brómanilino, 4-nitroanilino a 4-chlóranilino; zaujímavejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-1), kde R⁴'je kyano, aminokarbonyl alebo C[_₆alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.

Výraz farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli, ako sa tu používa, zahŕňa terapeuticky účinné netoxické formy adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyseliny halogénovodíkové, napríklad kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxálová, kyselina malónová, kyselina jantárová (t. j. kyselina butándiová), kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sa uvádza, tiež zahŕňajú terapeuticky aktívnu netoxickú bázu, najmä adičné soli s kovom alebo amínom, ktoré sú schopné zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť. Uvedené soli sa výhodne získajú spracovaním zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich kyslý atóm vodíka s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou, ako sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad benzatienové, N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové, soli s aminokyselinami, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne.

Opačne, uvedené soľné formy sa môžu pripraviť spracovaním vhodnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.

Výraz adičné soli rovnako zahŕňa hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné tvoriť. Príkladom takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Výraz stereochemický izomérne formy zlúčenín podľa vynálezu, ako sa tu používa, definuje všetky možné zlúčeniny, tvorené rovnakými atómami naviazanými rovnakým sledom väzieb, ale majúce rozdielne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, a ktoré môžu zlúčeniny podľa vynálezu mať. Ak nie je uvedené inak, zahŕňa chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemický izomérnych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina mať. Táto zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekuly uvedenej štruktúry. Všetky stereochemický izomérne formy zlúčenín podľa vynálezu, tak vo svojej čistej forme, ako vo vzájomnej zmesi, patria do rozsahu vynálezu.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu rovnako existovať vo svojich tautomémych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne vyznačené v uvedenom všeobecnom vzorci, rovnako patria do rozsahu vynálezu.

Výraz „zlúčeniny podľa vynálezu“ zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), (1-1), (ľ), (ľ-1) alebo akúkoľvek ich podskupinu, rovnako zahŕňa ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli a všetky stereoizomérne formy.

Zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde Q je NR’R², každé R⁴ je nezávisle hydroxy, halo, Ci.6alkyl, Ci.6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; L je Ci.10alkyl, C3.iOalkenyl, C3.iOalkinyl, C3.7cykloalkyl alebo Ci_iOalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa C3.7cykloalkyl, indolyl alebo indolyl substituovaný jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, Ci.6alkyl, C|. 6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalometyl, trihalometyloxy a C ^alkylkarbonyl, fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými z halo, hydroxy, Ci.6alkyl, C[.6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a C[_6alkylkarbonyl; alebo L je -X¹ R⁶, kde R⁶ je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, C,.6alkyl, C_t.₆alkyloxy, C]. ₆alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl.

Rovnako zaujímavé sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde Q je NR¹ R²; každé R⁴ je nezávisle hydroxy, halo, Ci.6alkyl, C^alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; L je Ci.ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, hydroxy, C^alkyl, Ci.6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci_6alkylkarbonyl; alebo L je -X*-R⁶, kde R⁶ je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, Ci.6alkyl, C^alkyloxy, Ci.₆alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl s výnimkou, že nasledujúce zlúčeniny nie sú zahrnuté:

a) N2-hydroxy-N2-metyi-N4,N6-difenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;

b) N,N,N',N',N,N-hexakis(3-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

c) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;

d) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-6-(metylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

e) N4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

f) N,N',Ntris(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

g) N,N'-bis(4-hexylfenyl)-6-(4-metoxyfenoxy)-2,4-pyrimidíndiamín;

h) N2,N4-bis(4-hexylfenyl)-N6,N6-dimetyl-2,4,b-pyrímidíntriamín;

i) N,N',N-tris(4-hexylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(j) N2,N2-dimetyl-N4,N6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(k) N,N',N-tris(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(l) N,N',N-trifenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(m) N,N,N',N',N,N-hexakis(4-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(n) N4,N6-bis(2-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(o) N4,N6-bis(3-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(p) N4,N6-bis(2-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(q) N4,N6-bis(4-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(r) N4,N6-bis(2-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(s) N4,N6-bis(4-brómfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(t) N4,N6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(u) N2,N4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(v) N2,N4-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(w) N,N',N-tris(2,4,6-trinitrofenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(x) N4,N6-bis(4-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(y) N4,N6-bis(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(z) N2,N4,N6-trimetyl-N2,N4,N6-trifenylpyrimidin-2,4,6-triyltriamín;

(aa) N4,N4-dimetyl-N2,N6-di-p-tolylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín a (bb) N2,N4-difenylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín.

Výhodne, ak je to žiaduce, Q môže byť v uvedených skupinách vodík.

Zvláštna skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (ľ), kde n je aspoň 1 a aspoň jedno R⁴ je kyano; výhodne, n je 1 a R⁴ je kyanosubstituent v para polohe k časti NR³.

Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), ktoré sú iné ako (c) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;

(d) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

(e) N4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín; ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde NR³ (substituovaný fenyl alebo pyridyl) časť je v 4- alebo 6-polohe pyrimidínového kruhu.

Ďalšou zaujímavou skupinou sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde každé R⁴ je nezávisle hydroxy, halo, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometoxy; R⁶ je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, Ci_6alkyloxy, C[.₆alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci.₆alkyloxy, kyano, nitro a trifluórmetyl.

Výhodne Q je NR¹ R², kde R¹ je vodík, hydroxy, Ci.|2alkyl, Q.^alkyloxy, Q.^alkylkarbonyl, CM2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (C|.|2alkyl)amino, mono- alebo di (Ci_12alkyl) aminokarbonyl; a R'je hydroxy, Ci.)2alkyl, Ci.i2alkyloxy, Ci_i2alkylkarbonyl, C|.12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (Ci_j2alkyl) amino, mono- alebo di (Ci.12alkyl) aminokarbonyl; kde každá z uvedených Ci.12alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná s jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxy, C^alkyloxy, hydroxyCi_6alkyloxy, karboxyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- alebo di(Ci_6alkyl)amino, aryl a Het; alebo R¹ a R² spoločne môžu tvoriť pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono-, alebo di (Ci_i2alkyl) aminoCi.₄alkylidén.

Výhodne L je C^oalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa C₃.₇cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi, alebo kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, hydroxy, Ci.₆alkyl, Ci_₆alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci.₆alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a C^alkylkarbonyl; alebo L je -X*R⁶ alebo -X²-Alk-R⁷ a keď X¹ je NR³, potom R⁶ je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci.₆alkyloxykarbonyl, formyl, nitro a trihalometyloxy.

Výhodne R⁴ alebo R⁴'je nitro, trihalometyloxy alebo C^alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.

Výhodne R⁶ je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, C₍.₆alkyl, Ci_₆alkyloxy, C^alkylkarbonyl, formyl, kyano, aminokoarbonyl, nitro, amino, trihalometyloxy a trihalometyl.

Výhodne Q a R⁵ sú vodik.

Výhodne L je C^ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa C₃.₇cykloalkyl, indanyl alebo indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo, kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, hydroxy, Ci.₆alkyl, Ci_₆alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci.₆alkyloxykarbo10 nyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci.₆alkylkarbonyl; alebo L je -Xi-R⁶ alebo -X²-Alk-R⁷⁾; a R⁵ je vodík.

Zvláštne skupiny zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde je aspoň jedna z nasledujúcich podmienok splnená:

i) n je 0, 1, 2 alebo 3;

ii) Q je vodík;

iii) Q je NR’R², kde R¹ a R² sú vždy nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, hydroxy, Ci.^alkyl, Ci.i2alkyloxy, Ci.]2alkylkarbonyl, CJnalkyloxykarbonyl, kyano, kde každá z uvedených Ci.12alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná s jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxy, kyano, C[.6alkyloxy, hydroxyCi.6alkyloxy, aryl a Het; alebo R¹ a R² spoločne môžu tvoriť mono- alebo di (Ci.12alkyl) aminoCi.₄alkylidén;

iv) R³ je vodík alebo Ci.₆alkyl;

v) R⁴ je kyano, aminokarbonyl, amino, nitro, hydroxy, halo, C^alkyl alebo kyanoC|.₆alkyl;

vi) R⁴ je kyano, aminokarbonyl, halo, C,_₆alkyl alebo kyanoCi_₆alkyl;

vii) R⁵ je vodík alebo metyl;

viii) L je Ci.i_Oalkyl substituovaný fenylom substituovaným jedným alebo dvomi halogénmi; alebo L je -X¹-R⁶, kde R⁶ je fenyi substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj.ealkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyano a halogén a X¹ je -S-, -O- alebo -NR³-; alebo L je -X²-Alk-R⁷, kde R⁷ je fenyi substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci_₆alkyl, kyano a halogén a X je NH.

Ďalšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L obsahuje fenyi, 2,6-disubstituovaný fenyl, 2,4,6-trisubstituovaný fenyi alebo 2,3,4,5-tetrasubstituovaný fenyi;

najmä L obsahuje fenyi, 2,4,6-trihalofenyl, 2,4,6-triCi.₄alkylfenyl, 2,3,4,5-tetrahalofenyl, 2,4-dihalo-6-Ci_₄alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-Ci.₄alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-kyanofenyl, 2,6-dihalo-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dihalo-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-diCi_₄alkyl-4-halofenyl, 2,6-diC!.₄alkyl-4-kyanofenyl, 2,6-dihalofenyl alebo 2,6-diCi.₄alkylfenyl;

obzvlášť L obsahuje fenyi, 2,4,6-trichlórfenyl,

2.4.6- trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl, 2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,

2.6- dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-( 1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.

Ešte zaujímavejšie zlúčeniny sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je 2,6-dichlórbenzyl alebo L je -X'-R⁶, kde X¹ je -NR³-, -S- alebo -O- a R⁶ je 2,4,6-trichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl, 2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl,

2.6- dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl, 4-kyano-2,6-dimetylfenyl; alebo L je -X²-Alk-R⁷, kde -X²-Alk-je -NH-CH₂- a R⁷ je fenyi.

Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R³ je vodík, A je CH, n je 1 a R⁴je halo, metyl alebo kyano a je umiestnený v 4 polohe fenylového kruhu.

Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je 2,6-dichlórbenzyl a NR³ (prípadne substituovaný fenyi alebo pyridyl) časť predstavuje p-kyanoanilino a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.

Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde Q je vodík, L je -X*-R⁶, kde X¹ je -NH- a R⁶ je 2,4,6-trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl, časť NR³ (prípadne substituovaný fenyi alebo pyridyl) predstavuje p-kyanoanilino a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.

Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je -X²-Alk-R⁷, kde X² je -NH-, Alk je metylén a R⁷ je fenyi, 2,6-dichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyI.

Výhodnejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-1), kde R⁴'je halo, kyano, aminokarbonyl alebo kyanoCi_₆alkyl; nje nula, A je CH, R³ je vodík; R⁵ je vodík alebo metyl; Q je vodík alebo NHR¹; a L zahŕňa fenyl, 2,4,6-trichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl, 2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-prop-1 -ylfenyl,

2.6- dichlór-4-kyanofenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-( 1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.

Najvýhodnejšie zlúčeniny sú:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

N-[2-[(4-kyanofenyI)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;

N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-monohydrochlorid;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonÍtril;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-(2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

3,5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;

4-[[4-[(4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyí)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyľ|amino]benzamid, N3-oxid;

N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť podľa známych postupov.

Predovšetkým sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (1I-A), kde W¹ je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s amínovým derivátom všeobecného vzorca (III), prípadne v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, 2-propanol, dietyléter, l-metyl-2-pyrrolidinón a podobne, prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad 1 N kyselina chlorovodíková v dietyléteri. Môže byť výhodné uskutočniť reakciu v inertnej atmosfére pre reakciu, ako je napríklad argón alebo dusík bez kyslíka.

V tejto a v nasledujúcich prípravách môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, môžu byť čistené podľa metodológií všeobecne známych v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatografia.

Analogicky k opísanému reakčnému postupu, môže H-NR‘R² (VI) tiež reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (II-B).

Vhodné rozpúšťadlá pre uvedenú reakciu zahŕňajú napríklad 2-propanoI alebo 1,4-dioxán.

V prípade, že Q je NR’R² a R² obsahuje hydroxylovú časť, môže byť výhodné uskutočniť uvedenú reakciu s chránenou formou medziproduktu VI, keď hydroxylová časť nesie vhodnú chrániacu skupinu P, ktorá je napríklad benzylová skupina a nasleduje odstránenie chrániacej skupiny podľa metodológií známych v stave techniky, ako je napríklad reakcia s BBr₃ v dichlórmetáne pod atmosférou dusíka.

Je tiež možné nechať reagovať H-X*-R⁶ s medziproduktom všeobecného vzorca (1I-C) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, pri získaní zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), kde L je -X'R⁶, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (ľ-c).

V závislosti od povahy X¹ sa môže použiť na účely zvýšenia reakčnej rýchlosti vhodná kyselina alebo báza. Napríklad v prípade, že X¹ je -O-, môže sa použiť ako vhodná báza hydrid sodný; alebo v prípade, že X¹je NR³, môže sa použiť ako vhodná kyselina HCI.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) sa ďalej môžu pripraviť konverziou zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) na iné podľa transformačných reakcií márnych v stave techniky.

Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde Q je NR*R a R¹ a R“ spolu tvoria mono- alebo di(Ci.i2alkyl)amino-Ci_4alkylidén, kde uvedená zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom (ľ-a) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde R¹ a R² sú vodík s medziproduktom všeobecného vzorca (IV) alebo jeho funkčným derivátom.

4’

H

C_H2a)ky\ _zO-Cu«lkyl

N-r{Cj.3alkandiyl}-CH

Cj.^alkyl' O-C_MalkyI (W)

Ci-n^yQ V 'N-ÍCtoalkandiyl)—C—N

C,.₁₂alkyl ^1ľ oórf

R⁴

(ľ-a)

Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde Q je NR*R² a R¹ a R² sú vodík, môžu reagovať s acylhalogenidom alebo alkylchlórformiátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, ako je napríklad dichlórmetán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad pyridín, za vzniku zodpovedajúceho amidového respektíve karbamátového derivátu.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) a niektoré medziprodukty podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemicky izomérne formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov sa môžu získať s použitím postupov známych v stave techniky. Napríklad diastereoizoméry sa môžu oddeliť fyzikálnymi spôsobmi, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, napríklad protiprúdová separácia, kvapalinová chromatografia a podobne. Enantioméry sa môžu získať z racemických zmesí najprv prevedením uvedených racemických zmesí vhodným štiepiacim činidlom, napríklad chirálnymi kyselinami na zmesi diastereomérnych solí alebo zlúčenín; potom fyzikálnym oddelením uvedených zmesí diastereomérnych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými technikami, napríklad kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami; a konečne premenou oddelených diastereomérnych solí alebo zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry. Čisté stereochemicky izomérne formy sa môžu tiež získať z čistých stereochemicky izomérnych foriem výhodných medziproduktov a východiskových materiálov, s tým, že reakcie prebiehajú stereošpecificky.

Alternatívny spôsob oddeľovania enantiomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) a medziproduktov zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, najmä kvapalinovú chromatografiu s použitím chirálnej stacionárnej fázy.

Uvedené reakčné postupy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) alebo ich podskupín môžu tiež byť aplikované na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1).

Niektoré uvedené medziprodukty sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupov známych v stave techniky.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II-A), kde Q je NR*R², kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (II-A-1), sa môžu pripraviť reakciou pyrimidínového derivátu všeobecného vzorca (V), kde W² je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s HNR*R² (VI) v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, napríklad 1,4-dioxáne, 2-propanole alebo podobne. Môžu vzniknúť rôzne regiošpecifické izoméry, ktoré môžu byť navzájom oddelené pri použití rôznych separačných techník, ako je napríklad chromatografia.

Medziprodukty všeobecného vzorca (1I-B) sa môžu pripraviť analogickým spôsobom, ako je v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), vychádzajúc z medziproduktov II-A a III.

Zvláštna podskupina medziproduktov všeobecného vzorca (Il-B) je predstavovaná všeobecným vzorcom

Zvláštne medziprodukty všeobecného vzorca (Iľ-B) sú tie, kde W¹ je halogén, výhodnejšie atóm chlóru. Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR*R² a L je Ľ-CH₂ a je viazané v 2 polohe pyrimidínového kruhu a W² je chlór, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-a), sa môžu pripraviť reakciou imidamidu všeobecného vzorca (VII) s vhodným esterom propándiovej kyseliny všeobecného vzorca (VIII) v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, ako je napríklad etanol a v prítomnosti napríklad sodíka, a následne reakciou takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca (IX) s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid.

NH

Ľ-CH₂-c—NH, ♦ (VII) (Vili)

O O z- N II

C,.*»lkyl-O—C—CH-C—O—c,.₄ílkyl

Ŕ¹

Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR‘R² a L je Ľ-CH₂ a je viazané v 4 alebo 6 polohe pyrimidínového kruhu a W je chlór, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-b), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (X) s močovinou alebo jej funkčným derivátom v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a v prítomnosti napríklad sodíka, a následne reakciou takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca (XI) s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid.

O

H

-c-C»

O

II c—o—

C_Malkyl (X)

Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR’R² a L je Ľ-CH₂ a je viazané v ktorejkoľvek polohe pyrimidínového kruhu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-c), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XII-1) pre prípad, keď Q je NR’R² a všeobecného vzorca (XII-2) pre prípad, keď Q je vodík, kde W² je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s medziproduktom všeobecného vzorca (XIII), kde W³ je vhodná odštepujúca sa skupina, napríklad halogén, podľa postupu Grignardovej reakcie.

Mg + Ľ—CHj-W³ -► (XID) ľ-CH₂

N 2. I

-W

R⁵ (V-c)

Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR’R² a L je -O-R⁶ alebo -NH-R⁶ a je viazané v polohe 4 alebo 6 pyrimidínového kruhu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-d), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XIV) s medziproduktom všeobecného vzorca (XII), kde W² je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydroxid draselný alebo diizopropyletánamín alebo hydrid sodný.

N^N

R^s(XII) w¹ + R^s-OH (XIV)

Medziprodukty všeobecného vzorca (V-a) až (V-d) sa môžu pripraviť analogicky ako v prípade zlúčenín ľ, kde Q je vodík. K dosiahnutiu tohto účinkuje o jednu odchádzajúcu skupinu W² menej na pyrimidínovom kruhu príslušného východiskového materiálu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) a niektoré medziprodukty majú vo svojej štruktúre jeden alebo niekoľko stereogenických stredov, prítomných v R alebo S konfigurácii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), pripravené opísanými postupmi, možno syntetizovať ako zmes stereoizomérnych foriem, predovšetkým vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré od seba možno separovať ďalšími, v danom odbore známymi, rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na zodpovedajúce diastereomérické soľné formy. Uvedené diastereomérické soľné formy sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa následne uvoľnia pomocou zásady. Alternatívne spôsoby separácie enantiomerických foriem zlúčenín všeobecného vzorca (1) zahŕňajú kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté sterochemicky izomérne formy môžu byť rovnako odvodené zo zodpovedajúcich čistých sterochemických izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, že je žiadaný stereoizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a medziprodukty všeobecného vzorca (Iľ-B) majú antiretrovírusové vlastnosti, najmä proti vírusu HIV (Human Immunodeficiency Virus), ktorý je aetiologickým činidlom AIDS (Acquired Immune Deficiency Sindrome) u ľudí. HIV vírus prednostne infikuje ľudské T-4 bunky a ničí ich alebo mení ich normálnu funkciu, predovšetkým koordináciu imunitného systému. To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek u infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa navyše chovajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém nie je schopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, spravidla umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie príznaky súvisiace s HIV infekciou zahŕňajú trombocytopéniu, Kaposiho sarkóm a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charakteristická progresívnou demyelinizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxie a dezorientácie. HIV infekcia ďalej súvisí s periférnou neuropatiou, progresívnou celkovou lynfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným z AIDS (ARC).

Zlúčeniny podľa vynálezu rovnako vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú nekongenitálnu rezistenciu proti v danom odbore známym nenukleosidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Rovnako majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému α-l kyselinovému glykoproteínu.

Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, predovšetkým ich anti-HIV vlastnostiam, najmä vďaka ich anti-HIV-1 aktivite, sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri liečbe jedincov infikovaných HIV a rovnako môžu byť u týchto jedincov použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia je mediovaná, alebo závisí od enzýmovej reverznej transkriptázy. Stavy, ktorým možno predchádzať, alebo ktoré možno liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, najmä stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahŕňajú AIDS, komplex odvodený z AIDS (ARC), progresívnu celkovú lymfadenopatiu (PGL) a rovnako chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu, mediovanú HIV, a multiplexnú sklerózu.

Zlúčeniny podľa vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť teda použité ako liečivo proti zmieneným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahŕňa systematické podávanie zlúčeniny podľa vynálezu v množstve účinnom na boj so stavmi súvisiacimi s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, predovšetkým HIV-1, subjektom infikovaným HIV.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno na účely podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície možno citovať všetky kompozície, ktoré sa spravidla používajú na systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne v kyselinovej adičnej soľnej forme, predstavujúcej účinnú zložku, zmiesi v dokonale premiesené zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti od zamýšľanej formy prípravku. Tieto farmaceutické kompozície sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných predovšetkým na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme možno použiť akékoľvek obvykle používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov a roztokov, možno použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod.; alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet možno použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá. Vzhľadom na ich ľahké podanie predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy, pri ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča, a prípadne ďalšie zložky, napríklad prostriedky uľahčujúce rozpustnosť. Môžu byť napríklad pripravené injektovateľné formy, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes soľného roztoku a glukózového roztoku. Rovnako možno pripraviť injektovateľné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditív akejkoľvek povahy za predpokladu, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky.

Na uľahčenie podania a jednotnosť dávky je zvlášť výhodné formulovať opísané farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme. Výraz Jednotková dávková forma“, ako je tu použitý, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné ako unitárne dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítanej tak, aby v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom poskytlo požadovaný terapeutický účinok. Príkladom takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (včítane drážkami vybavených alebo potiahnutých tabliet), piluly, práškové balenia, vafle, injektovateľné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich segregované množiny.

Odborníci, zaoberajúci sa liečením infekcie HIV, sú na základe výsledkov testov, ktoré obsahuje táto prihláška vynálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viacero čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch v priebehu celého dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1 000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.

Konkrétna dávka a počet podaní závisí od voľby príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), konkrétneho ochorenia, ktoré má byť liečené, vážnosti ochorenia, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta a rovnako tak od ďalšej aplikovanej medikácie, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Navyše je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo možno zvýšiť alebo znížiť v závislosti od odozvy ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podľa vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje v zmienených rozmedziach, je teda len všeobecným návodom a nijako neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.

Ako liečivo možno rovnako použiť kombináciu antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny podľa vynálezu. Vynález sa teda rovnako týka produktu, obsahujúceho (a) zlúčeninu podľa vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorý predstavuje kombinovaný prípravok na súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení, smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byť zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byť známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudin (3'-azido-3'-deoxytimidín, AZT), didanosin (dideoxyinozín, ddl), zalcitabin (dideoxycitidín, ddC) alebo lami17 vudin (3'-tia-2'-3'-dideoxycitidín, 3TC) a podobne; inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramin, foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (1 l-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6//-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepín-6-ón, sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahydroaminoakridín) a podobne; zlúčeniny typu T1BO (tetrahydrimidazo[4,5,l-jk [l,4]benzodiazepín-2(lH)-ón a tión), napríklad (S)-8-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepín-2-(lH)-tión; zlúčeniny typu α-APA (a-anilinofenylacetamid), napríklad a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzacetamid a podobne; TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a podobne; proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir a podobne; NMDA receptorové inhibítory, napríklad pentamidin; inhibítor a-glykosidázy, napríklad castanospermin a podobne; inhibítory Rnázy H, napríklad dextrán (dextransulfát) a podobne; alebo imunomodulačné činidlá, napríklad levamisol, tymopentin a podobne.

Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu predkladaného vynálezu. Je treba upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al

a) Roztok 2,6-dichlórbenzoylchloridu (0,102 mol) v 1,1-dietyléteri (10 ml) sa pridá po kvapkách k horčíku (0,102 mol) v 1,1-dietyléteri (60 ml). Reakcia sa vyvolá pridaním 2 kvapiek 1,2-dibrómetánu. Len čo väčšina horčíka zmizne, pridá sa 2,4,6-trichlórpyrimidín (0,051 mol) v 1,1-dietyléteri (30 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂Cl₂/hexán 1/2). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,3 g (21 %) 2,4-dichlór-6- -[(2,6-dichlórfenyl)metyl]pyrimidínu (medziprodukt 1; teplota topenia 106 až 107 °C).

b) Medziprodukt 1 (0, 0081 mol) v 2-propanole (100 ml) sa zahrieva, dokiaľ sa úplne nerozpustí. Roztok sa potom prevedie do tlakovej skúmavky a plynným NH₃ sa prebubláva počas 20 minút. Zmes sa zahrieva na 80 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zvyšok dvoch zlúčenín: 2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyridínamínu (medziprodukt 2) a 4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidínamínu (medziprodukt 3).

Príklad A2

a) Močovina (0,03 mol) sa pridá k zmesi (+)-etyl 2,6-dichlórfenyl-a-metyl-P-oxobutanoátu (0,02 mol) v NaOC₂H₅ v etanole (IM; 0,040 mol; 40 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa voda a zmes sa neutralizuje 0,3 N HOAc. Zrazenina sa odfiltruje a ďalej sa trituruje s éterom a potom s H₂O, potom sa odfiltruje, suší a získa sa 2,2 g (39 %) 6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4(lH, 3H)-pyrimidíndiónu (medziprodukt 4).

b) Zmes medziproduktu 4 (0,0095 mol) vo fosforylchloride (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Potom sa odparí prebytok fosforylchloridu. K zvyšku sa pridá ľadová voda. Vytvorená biela zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,06 g (67 %) 2,4-dichlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metylpyrimidínu (medziprodukt 5).

c) 4-Chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidínamín (medziprodukt 6) a

2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-4-pyrimidínamín (medziprodukt 7) sa pripravia z medziproduktu 5 podľa postupu opísaného v príklade Al.b.

Príklad A3

a) K miešanému roztoku 2,6-dichlórbenzénetánimidamidu HCI (1 : 1), (0,0042 mol) v etanole (20 ml) sa pridá po kvapkách najprv roztok sodíka (0,013 mol) v etanole (10 ml) a potom sa pridá diétylester kyseliny propándiovej(0,0109 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva sa pri spätnom toku 4 hodiny, a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po pridaní ďalšieho ekvivalentu dietylesteru propándiovej kyseliny (miešanie a zahrievanie pri spätnom toku cez noc) sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa 1 N HCI. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, suší a získa sa 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4,6-pyrimidíndiolu (medziprodukt 8).

b) 6-Chlór-2-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidínamín (medziprodukt 9) sa pripraví vychádzajúc z medziproduktu 8 podľa postupu opísaného v príklade Al.b, A2.b a A2.c.

Príklad A4

4-Amino-1-butanol (1,57 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 1 (0,008 mol) v 1,4-dioxáne (20 ml) pod argónom. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH₂C1₂/CH₃OH od 100/0 do 98/2). Čisté frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,05 g zmesi 4-[[2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]amino]-l-butanolu (medziprodukt 10) a 4-[[4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]-l-butanolu (medziprodukt 11).

Príklad A5

Hydroxid draselný/etanol (10 %; 0,035 mol) sa pridá k roztoku 2,6-dichlórfenolu (0,035 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša a pridá sa 2,4,6-trichlórpyrimidín (0,044 mol). Zmes sa mieša cez noc pri 60 °C. Reakcia sa ochladí s 1 N roztokom NaOH. Vodné vrstvy sa extrahujú s EtOAc niekoľkokrát a potom sa organické vrstvy spoja a premyjú sa s 3 N NaOH a nasýteným NaCl a sušia sa a koncentrujú. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi CH₂Cl₂/hexán. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 5,98 g 2,4-dichlór-6-(2,6-dichlórfenoxypyrimidínu (55 %) (medziprodukt 12).

Reakcia pod atmosférou argónu. 2,4,6-trimetylanilín (0,0678 mol) sa pridá k 2,4-dichlórpyrimidínu (0,0664 mol) v 1,4-dioxáne (100 ml). Potom sa pridá N,N-di(l-metyletyl)etánamín (0,0830 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 4 dní a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO₃, potom sa suší (Na₂SO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 17,1 g pevného zvyšku. Tento pevný zvyšok sa rozpustí v zmesi CH₂C1₂: hexánu (1 : 1; 150 ml) a vzniknutý roztok sa koncentruje na 100 ml a potom sa filtruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na KP-Sil (eluent: CH₂C1₂). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Menej poláme frakcie sa miešajú v CH₂C1₂ počas 3 hodín a filtrujú sa a získa sa 0,44 g 4-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyrimidínamínu (medziprodukt 48). Druhá frakcia sa rekryštalizuje z acetonitrilu, filtruje sa, suší a získa sa 2-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-pyrimidínamín (medziprodukt 49).

Príklad A6

Pyridín (1 ml) sa pridá k zmesi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00135 mol) v CH₂C1₂ (19 ml). Potom sa pridá po kvapkách v ľadovom kúpeli roztok chlóretánoylchloridu (0,001375 mol) v CH₂C1₂ (0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa pridá ďalší chlóretánoylchlorid (0,00625 mol) v CH₂C1₂ (0,5 ml). Zmes sa nechá stáť v mrazničke cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje nasýteným roztokom Na₂CO₃ a zmes sa extrahuje s CH₂C1₂. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a koncentruje. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,22 g (36,5 %) 2-chlór-N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyI)amino]-4-pyrimidinyl]acetamidu (medziprodukt 13).

Príklad A7

Zmes 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,005 mol) a nitryl tetrafluórborátu (0,0025 mol) v acetonitrile (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Materiál sa ochladí nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) na drvenom ľade. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a žltá pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa adsorbuje na oxide kremičitom a čistí sa stĺpcovou chromatografiou (eluent: 30 %, 50 %, 60 %, 70 % CH₂C1₂ v hexánoch). Rozpúšťadlo žiadanej frakcie sa odparí a zvyšok sa suší a získa sa 0,89 g (64 %) 3-nitro-4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (medziprodukt 51).

Príklad A8

Zmes 2,6-dichlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-pyrimidínamínu (0,00376 mol) v 2,0 M roztoku NH₂ v 2-propanole (25 ml) a 0,5 M roztok NH₃ v dioxáne (25 ml) sa zahrieva pod tlakom pri 110 až 115 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na Biotagu (eluent: 1 : 1 CH2CI2: hexánu). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zmes 0,523 g 2-chlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamínu (medziprodukt 53) a 0,101 g 6-chlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamínu (medziprodukt 50).

Tabuľky 1 a 2 uvádzajú medziprodukty, ktoré sa pripravia analogicky podľa jedného z uvedených príkladov.

Tabuľka la

R

Mez. č.	Pr. č.	R^a	R^b	R^c	x	R⁵	R	fyzikálne údaje teplota topenia
6	A2c	Cl	H	Cl	ch₂	ch₃	-nh₂	-
15	Alb	Cl	H	Cl	CH,	H	-nh-ch₃	-
16	Alb	Cl	H	Cl	0	H	-nh-ch₃	152 - 155 °C
17	Alb	Cl	H	Cl	0	H	-NH,	-
19	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	-NH-(CH,)₃-OH	-
20	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	-NH-(CH,),-OH	111 - 113 °C
21	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-CH,-CH(OH)-C₆H₅	133 - 134 °C
22	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	0
23	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	-NH-(CH₂),-O-(CH₂),OH	99- 107 °C
24	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH₂),-(4-OCH₃-C₆H₄)	138 - 140 °C
25	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH₂),-(3-OCH₃-C₆H⁴)	132 - 135 °C
26	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-CH,-ČH(OH)-CH₂OH	116- 118°C
27	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-nh-ch,-c₆h₅	137- 139 °C
28	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	-NH-(CH,),-(2-tienyl)	113- 114 °C
29	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	-NH-(CH,),-(2-pyridyl)	113,5 - 114 °C
31	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH,),CN	151 - 153 °C
48	A5b	CH,	ch₃	ch₃	NH	H	-H	142 - 143 °C
50	A8	CHj	ch₃	ch₃	NH	H	-NH,

Tabuľka lb

R⁵

Mez. č.	Pr. č.	R^a	R^b	R^c	X	R⁵	R	fyzikálne údaje teplota topenia
14	A2b	H	CN	H	NH	H	H	211 -212 °C
18	A5b	ch₃	ch₃	ch₃	NH	ch₃	H
30	A2b	H	CN	H	NH	ch₃	H
51	A7	NO,	CN	H	NH	H	H	142 - 144 °C

Tabuľka 2

Cl

Mez. č.	Pr. č.	R^a	R^b	R^c	x	R⁵	R	fyzikálne údaje
7	A2c	Cl	H	Cl	ch₂	ch₃	-nh₂	-
32	Alb	Cl	H	Cl	ch₂	H	-nh-ch₃	-
33	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH?)₂-( 1 -pyrrolidinyl)	134 - 135 °C
34	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH?)?-(2-pyridyl)	130 - 133 °C
35	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH?)₂-(2-tienyl)	98 - 99 °C
36	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-N H-(CH?),-(3-OCH₃-C₆H₄)	104- 109 °C
37	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-N H-(CH,)?-(4-OCH₃-C₆H₄)	149- 150 °C
38	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH₂)₂CN	137 - 139 °C
39	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH,)₂-O-(CH,)₂OH	-
40	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH₂),OH	170- 173 °C
41	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH?)₃-O-CH(CH₃)₂	-
42	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-(CH?)₃-OH	-
43	A4	Cl	H	Cl	CH?	H	-nh-ch,-c₆h₅	171 - 172 °C
45	A4	Cl	H	Cl	ch₂	H	-NH-CH,-CH(OH)-CH₂OH	>60 °C
46	A4	Cl	H	Cl	CH?	H	-nh-o-ch₂-c₆h₅	137-141 °C
47	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	ľ 1 -NH-(CH?)₃—nJ O	55 - 60 °C
49	A5b	ch₃	ch₃	ch₃	NH	H	H	182 - 183 °C
52	A4	Cl	H	Cl	CH,	H	-NH-CH?-CH(OH)-C₆H₅	75 - 83 °C
53	Alb	ch₃	ch₃	ch₃	NH	H	-N H,
54	A5b	ch₃	ch₃	ch₃	NH	ch₃	H
55	A5a	Cl	Cl	Cl	-O-	H	H	159- 161 °C

B. Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)

Príklad B1

Zmes medziproduktu 42 a medziproduktu 19 (0,004 mol) a 4-aminobenzonitrilu (0,0084 mol) sa zmiesi v zatavenej skúmavke a zahrieva sa 16 hodín pod argónom na 160 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpustí sa v CH?C1₂/CH₃OH 90/10 (20 ml) a pridá sa 5 g silikagélu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH?C1?/CH₃OH od 100/0 do 97/3). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,31 g (18,1 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrilu (zlúčenina 3).

Príklad B2

Medziprodukty 47 a 22 (0,00399 mol) a 4-aminobenzonitril (0,0012 mol) v 1-metyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) sa miešajú pod argónom 16 hodín pri teplote 130 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a schladí sa vodou (200 ml). Vzniknutá zrazenina sa mieša 16 hodín a oddelí sa filtráciou cez celit. Zvyšok sa rozpustí v zmesi CH3OH/CH2CI2 (10 %, 200 ml), suší sa nad K?CO₃, filtruje sa a odparí. Vzniknutý materiál sa ďalej čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH₂C1₂/CH₃OH od 100/0 do 95/5). Žiadaná frakcia sa pozbiera, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,43 g (21,7 %) 4-[[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]-amino]-4-pyrimidinyl]amino]-benzonitrilu (zlúčenina 39; 104 až 114 °C).

Príklad B3

HCl/dietyléter (IN; 2,77 ml) sa vmieša pod atmosférou dusíka do roztoku medziproduktu 33 (0,00277 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (4 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 5 minút. Potom sa pridá 4-aminobenzonitril (0,0061 mol) a reakčná zmes sa zahrieva na 100 °C počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa premyje s NaOH (1 N; 2 x 100 ml), H₂O (2 x 100 ml), soľankou (50 ml), suší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Surový materiál sa čistí okamihovou chromatografiou (eluent: 2,5 až 7,5 % CH₃OH obsahujúci 10 % NH₄OH v CH₂C1₂). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší a získa sa 0,160 g (12,0 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 13; teplota topenia 80 až 85 °C).

Príklad B4

Kaša medziproduktu 14 (0, 005 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) sa rýchlo mieša a ochladí sa pod dusíkom na 0 °C. Injekčnou striekačkou sa pridá BBr₃ (0,015 mol). Reakčná zmes sa rýchlo mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa znova ochladí na 0 °C a schladí NaOH (vodný, 1 N, 25 ml). Dvojfázová, čiastočne ochladená zmes poskytuje zrazeninu, ktorá sa odfiltruje, suší a získa sa 2,5 g (91 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, dihydrobromidu.pentahydrátu (zlúčenina 15; teplota topenia 240 až 244 °C).

Príklad B5 l,l-Dimetoxy-N,N-dimetylmetánamín (0,152 mol) sa pridá k 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinylj-aminojbenzonitrilu (0,0008 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni a potom sa koncentruje. Surový produkt sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí. Vzniknutý zvyšok sa trituruje s hexánom a získa sa 0,15 g (42 %) N'-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]-N,N-dimetylmetánimidamidu (zlúčenina 26; teplota topenia 175 až 180 °C).

Príklad B6

Pyperidín (0,12 ml) sa pridá k zmesi medziproduktu 13 (0,00047 mol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Pridá sa ďalší piperidín (0,14 ml). Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,05 g (21,5 %) N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-l-piperidínacetamidu (zlúčenina 25; teplota topenia 175 až 180 °C).

Príklad B7

Pyridin (0,014 mol) sa pridá k zmesi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0013 mol) v CH₂C1₂. Potom sa pridá po kvapkách roztok oktánoylchloridu (1,5 ekv.) v CH₂C1₂(0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Po kvapkách sa pridá ďalší oktánoylchlorid (3,5 ekv.) v CH₂C1₂ a zmes sa mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a zmes sa extrahuje s CH₂C1₂. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa surový produkt. Zvyšok sa rekryštalizuje z CHC1₃ a získa sa 0,443 g (68,6 %) N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oktánamidu (zlúčenina 17; teplota topenia 135 až 137 °C).

Príklad B8

a) Zmes medziproduktu 49 (0, 082 mol) a 5,4 N HCI v 2-propanole (0,086 mol) vo vode (300 ml) sa mieša a zahrieva na 40 až 45 °C počas 30 minút. Pri teplote 40 až 45 °C sa pridá 4-aminobenzonitril (0,242 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 4,5-hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa alkalizuje pridávaním po častiach NaHCO₃. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa mieša v etanole p. a. (100 ml), filtruje sa, premyje sa etanolom (50 ml), suší sa a získa sa 23,1 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 52).

b) Zmes 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,021 mol) a HCI v 2-propanole (0, 0095 mol) vo vode (30 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote 45 °C. Pridá sa 4-amino-3,5-dimetylbenzonitril (0,025 mol) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku cez noc. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a neutralizuje sa s NaHCO₃. Táto zmes sa extrahuje s etylacetátom. Oddelená organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, filtruje sa a suší. Zvyšok sa mieša vo vriacom CH₂C1₂ (20 ml), potom sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa kryštalizuje z metylizobutylketónu, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,3 g 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitrilu (zlúčenina 69).

Príklad B9

a) 4-[(4-Chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,003 mol), 2,6-dibróm-4-metylbenzénamín (0,006 mol) a 1 M HCI v dietyléteri (4,5 ml) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa zmiesi v skúmavke a zahrievajú sa pod argónom, dokiaľ sa všetok dietyléter neodparí. Skúmavka sa utesní a zahrieva na 170 °C počas 2,5 dňa. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo a odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH₂C1₂: CH₃ÓH : NH4OH 100 : 0 : 0 až 99 : 0,9 : 0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu, odfiltruje sa, suší a získa sa 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibróm-4-metylfenyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 61).

b) 4-[[4-[(4-Chlór-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,01541 mol), 4-amino-3,5-dimetylbenzonitril (0,00219 mol), l-metyl-2-pyrrolidinon (4 ml), 1,4-dioxán (15 ml) a diizopropyletylamín (0,0154 mol) sa zmiesia v nádobe pod prúdom argónu a zahrievajú sa na 160 až 230 °C počas 16 hodín. Pridá sa CH₂C1₂ a IN NaOH a zmes sa mieša 1 hodinu a získa sa hnedá pevná látka (*). CH₂C1₂ filtrát sa oddelí a odparí a čistí sa okamihovou stĺpcovou chromatografiou (eluent: 2 % CH₃OH/CH₂C1₂). Žiadané frakcie sa spoja, odparia sa do sucha a zvyšok sa mieša v CH₂C1₂. Pevná zrazenina sa odfiltruje, spojí sa s hnedou pevnou látkou (*) a rekryštalizuje sa z CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitrilu (zlúčenina 89).

c) 2-[(4-Kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyltrifluórmetánsulfonát (0,0022 mol) a 2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl) benzénamín (0,0044 mol) sa zmiesi v 1,4-dioxáne (2,5 ml) a zahrieva sa v zatavenej skúmavke pod Ar na 170 °C počas 40 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient : CH₂C1₂ : : CH₃OH : NH₄OH 100 : 0 : 0 až 97 : 2,7 : 0,3). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH₃CN, odfiltruje sa, suší a získa sa 0,086 g (92 %) 4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 66).

Príklad B10

K suspenzii NaH (0,006 mol) v 1,4-dioxáne (30 ml) sa pridá trimetylfenol (0,006 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút a vytvorí sa číry roztok. Pridá sa 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku pod argónom počas 15 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, pridá sa 0,5 ml vody a potom 4 g silikagélu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH₂C1₂ :CH₃OH 100 : 0 až 97 : 3). Čisté frakcie sa pozbierajú, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,18 g (89,4 %) 4-[[-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 58).

Príklad B11

Zlúčenina 52 (0,0015 mol) sa mieša vo vriacom etanole (8 ml). Pridá sa 6 M HCI v 2-propanole (0,0015 mol) a soľ sa nechá kryštalizovať cez noc pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom, suší sa a získa sa 0,47 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyI)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilhydrochloridu (1 : 1) (zlúčenina 53).

Príklad B12

Zmes zlúčeniny 52 (0, 00303 mol) a NaBO₃.4H₂O (0, 00911 mol) v CH₃OH (30 ml) a H₂O (10 ml) sa mieša pri spätnom toku 4 dni. Reakčná zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a zrazenina (*) sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH gradient od 100/0 do 95/5). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,586 g (56 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyljaminojbenzamidu (zlúčenina 100). Filtrát (*) sa čistí HPLC s reverznou fázou (elučný gradient: ((0,5 % amóniumacetát v H₂O)/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN (0 minút) 75/25/0, (44 minút) 0/50/50, (57 minút) 0/0/100, (61,1 až 70 minút) 75/25/0). Tri požadované frakčné skupiny sa pozbierajú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,18 g 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxidu (zlúčenina 106) a 0,030 g 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N1-oxidu (zlúčenina 107).

Tabuľky 3, 4, 5 a 6 uvádzajú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa pripravia podľa jedného z uvedených príkladov.

Tabuľka 3

Stí. č.	Pr. č.	NR¹ R²	fyzikálne údaje (teplota topenia v °C)
1	B2	-NH-(CH,)₄-OH	161 - 163 °C
2	B2	-NH-(CH₂)₂-OH	207 -210 °C
3	B2	-NH-(CH,)₃-OH	152 - 154 °C
4	B2	-NH-CH,-CHOH-C₆H₅	158 - 165 °C
5	B2	1 1 -NH-(CH₂)j“N J 0	48 - 56 °C
6	B2	-NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH	162 - 175 °C;HC1(1 : 1)
7	B2	-NH-(CH,)₃-O-CH(ČH3)₂	181 - 182 °C;HC1(1 : 1)
8	B2	-NH-(CH,)₂(3-OCH₃-C₆H₄)	72 - 80 °C
9	B2	-nh-ch₂-choh-ch₂oh	189- 192°C
10	B2	-NH-(CH₂)₂-(4-OCH₃-C₆H₄)	72 - 80 °C
11	B2	-nh-o-ch₂-c₆h₅	-
12	B2	-nh-ch,-c₆h₅	-
13	B3	-NH-(CH₂)₂-( 1 -pyrrolidinyl)	80 - 85 °C
14	B2	-NH-(CH,),-(2-tienyl)	-
15	B4	-NH-OH	240 - 244 °C
16	B2	-NH-(CH₂),-(2-pyridyl)	75 - 80 °C
17	B7	-NH-CO-C₇H₁₅	135 - 137 °C
18	B7	-nh-co-c,,h₂₃	130-135 °C
19	B2	-NH-(CH,)₂-CŇ	255°C;HC1(1 : 1)
20	B7	-nh-co-o-c₂h₅	> 200 °C
21	B7	-NH-CO-CH,	128 - 130 °C
22	B7	-NH-CO-C₃H₇	> 200 °C
23	BI	-NH,	94 - 97 °C
24	BI	-NH-CH,	178 - 180 °C
25	B6	-NH-CO-CH₂-( 1 -piperidinyl)	175 - 180 °C
26	B5	-N=CH-N(CH₃),	175 - 180 °C

Tabuľka 4

Stí. č.	Pr. č.	R'	R	R⁵	fyzikálne údaje (tepl. topenia v °C)
27	BI	4-Br-C₆H₄	H	H	-
28	BI	H	4-Br-C₆H₄	H	-
29	BI	4-Cl-C₆H₄	H	H	-
30	BI	H	4-lI-C₆H₄	H	-

Stí. č.	Pr. č.	R'	R	R⁵	fyzikálne údaje (tepl. topenia v °C)
31	Bl	H	(3-Br-6-pyridyl)	H	-
32	Bl	(3-Br-6-pyridyI)	H	H	-
33	Bl	4-F-C₆H₄	H	H	77 - 80 °C
34	Bl	H	4-F-C₆H₄	H	> 200 °C
35	Bl	4-CH₃-C₆H₄	H	H	76 - 79 °C
36	Bl	H	4-CH₃-C₆H₄	H	183 - 186 °C
37	Bl	c₆h₅	H	H	85 - 90 °C
38	Bl	H	c₆h₅	H	182 - 187 °C
39	B2	O	4-CN-C₆H₄	H	104- 114 °C
40	B2	(CH₂)₂-OH	4-CN-C₆H₄	H	247-250 °C; HC1(1 : 1)
41	Bl	ch₃	4-CN-C₆H₄	H	> 200 °C
42	Bl	(CH,)₃-OH	4-CN-C₆H₄	H	91 - 105 °C
43	B2	(CH₂)₄-OH	4-CN-C₆H₄	H	161 - 163 °C
45	Bl	H	4-CN-C₆H₄	H	> 200 °C
46	Bl	H	4-CN-C₆H₄	ch₃	> 200 °C
47	Bl	4-CN-C₆H₄	H	ch₃	200 °C
48	Bl	H	4-Br-C₆H₄	ch₃	l> 200 °C
49	Bl	4-Br-C₆H₄	H	ch₃	168 - 170 °C

Tabuľka 5

Stí. č.	Pr. č.	R'	R	R'	R⁵	fyzikálne údaje
50	Bl	nh₂	4-CN-C₆H₄	O-(2,6-diCl-C₆H₃)	H	> 200 °C
51	Bl	CH₂-(2,6-diCl-C₆H₃)	H	-NH-(4-CN-C₆H₄)	H	>200
90	B9a	NH-(2-NO₂-4-CN-C₆H₃)	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H	165 - 168 °C
91		NH-(3-OH-4-CN-C₆H₃)	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H
92	B12	NH-(2,6-diCl-C₆H₃)	2,6-diCl-C₆H₃	H	H	164 - 166 °C
93	B9a	NH-(2,4,6-triCH₃-C₆H₂)	4-CN-C₆H₄	H	H	267 - 268 °C
94	Bl	NH-(4-CN-C₆H₄)	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	NH,	H	263 - 264 °C
95	Bl	nh₂	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	-NH-(4-CN-C₆H₄)	H	233 - 234 °C
96	B8a	NH-(4-Cl-C₆H₄)	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H
97	B8a	NH-(2,4-diF-C₆H₃)	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H
98	B8a	'‘XX.	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H
99	B9a	NH-(2,4,6-triCH₃-C₆H,)	4-CN-C₆H₄	H	ch₃	200 -201 °C
100	Bil	ϋ	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H
101	B8a	VY»,	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H

Stí. č.	Pr. č.	R'	R	R'	R⁵	fyzikálne údaje
102	B8a	Λχ	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H
103	BI	Ό	H	-CH₂-(2,6-diCl-C₆H₃)	ch₃	> 200 °C
104		NH-(4-CN-C₆H₄)	C₆H₅-CH₂-	H	H
105		NH-(2,4,6-triCH₃C₆H₂)	2,4,6-triCH₃-C₆H₂	H	H

Tabuľka 6

Stí. č.	Pr. č.	X	R⁵	R^6a	R^6b	R^6c	R^6d	fyzikálne údaje (forma soli; tepl. topenia v °C)
52	B8a	NH	H	ch₃	H	CH,	ch₃	217-218°C
53	Bil	NH	H	ch₃	H	ch₃	ch₃	HCI (1 : 1)
54	Bil	NH	H	ch₃	H	ch₃	ch₃	HBr(l : 1)
55	Bil	NH	H	ch₃	H	ch₃	ch₃	L-tartarát
56	B9a	NH	H	ch₃	H	Br	ch₃	HC1(1 : 1); 214 - 217 °C
57	B9a	NH	H	ch₃	H	H	ch₃	HC1(1 : 1);>27O°C
58	B10	O	H	ch₃	H	ch₃	ch₃	220 - 222 °C
59	B10	S	H	Cl	H	H	Cl	225 - 226 °C
60	B3	0	H	Cl	H	Cl	Cl	279 - 280 °C
61	B9a	NH	H	Br	H	ch₃	Br	230 - 233 °C
62	B9a	NH	H	Br	H	CH(CH₃)₂	Br	198 -200 °C
63	B3	NH	ch₃	ch₃	H	ch₃	ch₃	236 - 237 °C
64	B10	O	H	Cl	H	Cl	CH,	266 - 267 °C
65	B9a	NH	H	Cl	H	H	Cl	253 - 255 °C
66	B9c	NH	H	Cl	H	CF,	Cl	239 - 240 °C
67	B9c	NH	H	Br	H	F	Cl	244 - 245 °C
68	B9a	NH	H	Cl	H	Cl	ch₃	217 °C
69	B8b alebo B9a	NH	H	CH,	H	CN	ch₃	225 - 230 °C
70	B9c	NH	H	Br	H	Br	F	210-214 °C
71	B9c	N(CH₃)	H	ch₃	H	ch₃	ch₃	218-219°C
72	B9c	NH	H	Cl	H	Cl	Cl	trifluóracetát (1 : 1) 225 - 230 °C
73	B10	S	H	ch₃	H	ch₃	ch₃	204,5 - 208 °C
74	B10	O	H	Br	H	Cl	ch₃	246 - 249 °C
75	B9c	NH	H	ch₃	H	Cl	ch₃	206 - 207 °C
76	B9a	NH	H	Cl	H	CN	Cl	> 180 °C
77	B9c	NH	H	Cl	H	ocf₃	Cl	185 - 190 °C
78	B9c	NH	H	Br	Cl	Br	Cl	> 265 °C
79	B9c	NH	H	Br	H	C₃H₇	Br	215-218°C

80	B9a	NH	H	ch₃	H	C(CH₃)₃	CH₃	203 - 205 °C
81	B10	O	H	ch₃	H	CN	ch₃	279 - 280 °C
82	B9c	NH	ch₃	ch₃	H	Cl	ch₃	235 -237 °C
83	B9b	NH	ch₃	ch₃	H	CN	ch₃	H₂O (1:1) trifluóracetát (f: 1); 274 -275 °C
84	B9c	NH	ch₃	ch₃	H	C(CH₃)₃	CH,	231 -232 °C
85	B9c	NH	ch₃	ch₃	H	Br	ch₃	218-219°C
86	B9c	S	ch₃	ch₃	H	ch₃	ch₃	229 - 230 °C
87	B9a	NH	ch₃	Br	H	c₃h₇	Br	197- 198 °C
88	B9a	NH	ch₃	Br	H	CH(CH₃)₂	Br	157 - 158 °C
89	B9b	NH	ch₃	ch₃	H	CN	ch₃	> 300 °C

C. Farmakologický príklad

Príklad Cl

Pre in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-bunková línia, MT-4, pri ktorej sa už skôr zistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36, 445 až 451, 1985), že je vysoko citlivá a permisívna, pokiaľ ide o infekciu HIV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indikovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, tak HlV-infikovaných ako simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC₅₀ v μΜ) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbanciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentuálne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny pri bunkách, infikovaných HIV, sa vypočítala pomocou nasledujúceho vzorca:

(OP_T)_H1V (OD_c)_h1v(OD_c)mock ~(ODc)wv vyjadrené v % >

pričom (ODt)niv znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HlV-infi15 kovaných bunkách; (OD_c)m_V znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené HIV infikované bunky; (ODC_t)_Mock znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené simulovane infikované bunky; všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje päťdesiatpercentnú ochranu, pokiaľ sa podľa uvedeného vzorca vypočíta päťdesiatpercentná inhibičná koncentrácia (IC₅₀ v μΜ). Pomer

CC₅₀ až IC₅₀ sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne 20 inhibujú HIV-1. Príslušné IC₅₀, CC₅₀ a SI hodnoty sú zhrnuté v uvedenej tabuľke 7.

Tabuľka 7

Co. No.	ic₅₀ (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
1	0,027	49,7	1860
2	0,035	> 100	>2890
3	0,016	37,4	2558
4	0,315	> 100	>317
5	0,094	56,2	598
6	0,020	24,4	1192
7	0,975	> 100	> 102
8	8,147	> 100	> 12
9	0,037	58,6	1587
10	2,529	> 100	>39
12	1,683	55,1	32
13	0,005	7,8	1557
14	2,183	89,0	40
15	0,003	9,0	2857
16	0,389	41,2	105
17	0,167	9,1	54
18	2,1	59,9	29
19	0,006	53,6	8642
20	0,026	36,5	1413
21	0,017	50,6	2910
22	0,035	12,2	346
23	0,001	47,9	59935
24	0,020	54,0	2667

Co. No.	IC₅₀ (μΜ)	CC₅o (μΜ)	SI
25	0,079	> 100	> 1272
26	0,011	33,5	2990
27	0,017	>20	> 1169
28	0,079	>20	>253
29	0,015	>20	> 1324
30	0,088	>20	>228
31	0,024	86,8	3630
32	0,403	> 100	>248
33	0,042	43,4	1038
34	0,319	57,8	181
35	0,103	42,3	409
36	0,323	> 100	>309
37	0,443	33,4	75
38	2,449	32,4	13
39	1,531	> 100	>65
40	0,253	40,2	158
41	1,986	34,2	17
42	0,352	35,5	88
43	0,603	> 100	> 165
45	0,010	56,3	5688
46	45,2	> 100	>2
47	0,004	> 100	> 27027
48	44,2	> 100	> 1
49	0,058	45,2	786
50	0,518	52,0	100
51	0,452	> 100	>221
52	0,001	2,08	2314
53	0,0006	1,3	2111
56	0,0023	1,9	839
57	0,0007	0,8	1153
58	0,0029	> 100	> 34482
59	0,0012	> 100	> 83333
60	0,29	> 100	>350
61	0,0007	0,1	155
62	0,0032	8,7	2716
63	0,0017	0,3	198
64	0,12	> 100	>840
65	0,18	0,2	1
66	0,0055	19,9	2347
67	0,0024	0,4	152
68	0,001	1,4	1367
69	0,0004	4,7	11632
70	0,0006	5,8	9641
71	0,0063	45,8	7275
72	0,0007	0,5	705
73	0,0036	> 100	> 27777
74	0,010	> 100	> 9523
75	0,0021	1,9	911
76	0,0033	5,2	1580
77	0,0030	9,6	3188
78	0,0028	0,4	144
79	0,0031	4,8	1547
80	0,011	8,7	771
81	0,0011	> 100	> 90909
82	0,0026	0,4	151
83	0,0008	0,4	541
84	0,012	9,3	753
85	0,002	0,4	208
86	0,010	> 100	>9803
87	0,0031	2,2	711
88	0,0027	2,1	767

Co. No.	1C_5O (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
89	0,0007	0,4	619
90	3,4	30,8	9
91	0,0025	4,9	1976
92	45,0	>90,0	>2
93	0,0035	48,1	13743
94	0,0022	11,1	5064
95	0,0006	7,7	12783
96	0,0031	5,8	1885
97	0,032	13,2	415
98	2,0	13,8	7
99	0,16	59,7	367
100	0,075	0,8	10
101	0,053	29,5	558
102	0,0082	0,5	63
103	0,022	> 100	4555
104	0,0034	18,6	5476
105	52,1	<52,1	< 1

D. Príklady kompozícií

Nasledujúce formulácie majú ilustrovať typické farmaceutické kompozície podľa vynálezu, vhodné pre systematické alebo topické podanie zvieratám a ľudským subjektom.

Výraz „účinná zložka“ (A. 1. - active ingredient), ako je tu uvedený, označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ.

Príklad D. 1: tablety potiahnuté fóliou

Príprava jadra tablety

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiešala a potom humidifikovala roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 10 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiesilo a zlisovalo do tabliet. Týmto spôsobom sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.

Poťah

Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridalo 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetánu. Posledne menovaný roztok sa pridal do skôr menovaného roztoku, a potom sa pridalo 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou v poťahovacom zariadení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Použitie pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (D, v ktorom

A znamená CH, CR⁴ alebo N;

n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Q znamená atóm vodíka alebo -N R¹ R²;

R¹ a R² každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci.^-alkylovú skupinu, C_M2-alkyloxyskupinu, C_M2-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.₁₂-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di/CMj-alkyljaminoskupinu, mono- alebo di(Ci_₁₂-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C,.₁₂-alkylových skupín môže byť prípadne a každá inidividuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci_₆-alkyoxyskupinu, hydroxy-Ci_₆-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, Ci_₆-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.₆-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo

R¹ a R² môžu dohromady tvoriť pyrrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di/C^^-alkyljamino-Ci^-alkylidenovú skupinu;

R³ znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, Ci_6-alkylkarbonylovú skupinu, Ci_6-alkylovú skupinu, C[.6alkyloxykarbonylovú skupinu, C|_6-alkylovú skupinu substituovanú Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R⁴ nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, C|.6-alkylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Cj.é-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C|.₄-alkylovú skupinu;

L znamená C_uo-alkylovú skupinu, C₃.₁₀-alkenylovú skupinu, C₃.|₀-alkynylovú skupinu, C₃.₇-cykloalkylovú skupinu alebo Ci.i₀alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₃.₇-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.₆-alkylovú skupinu, C|.(,-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, Ci_₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a Ci_₆-alkylkarbonylovú skupinu; alebo L znamená -X‘-R⁶ alebo -X²-Alk-R⁷, kde

R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci_₆-alkylovú skupinu, C|.₆-alkyloxyskupinu, C_r6-alkylkarbonylovú skupinu, C,.₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a

X¹ a X² každý nezávisle znamená -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)₂-; Alk znamená Ci.₄-alkandiyl;

arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, Ci_₆-alkylovú skupinu, C₁.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu;

Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidínylovú skupinu, piperazínylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou;

jej N-oxidu, jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej stereochemicky izomérnej formy, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
2. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom n sa aspoň rovná 1 a aspoň jeden R⁴ znamená kyanoskupinu, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom A, L, Q, R³, R⁴, R⁵ a n majú významy uvedené v nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
4. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom A, L, Q, R³, R⁴, R⁵ majú významy uvedené v nároku 1, R⁴ znamená atóm halogénu, Ci.₆-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Ci.₆-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou a n' znamená 0, 1, 2 alebo 3, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
5. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie multirezistentnej infekcie HIV.
6. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.
7. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV 1 rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)

R¹ a R² každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci._l2-alkylovú skupinu, Ci.₁₂-alkyloxyskupinu, Ci.₁₂-alkylkarbonylovú skupinu, Cj.n-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo diíC^n-alkyljaminoskupinu, mono- alebo di(Ci.₁₂-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C^^-alkylových skupín môže byť prípadne a každá inidividuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, C[.₆-alkyoxyskupinu, hydroxy-Ci.₆-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, Ci.₆-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.₆-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo

R¹ a R² môžu dohromady tvoriť pyrrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(C₁.i₂-alkyl)amino-C₁.₄-alkylidenovú skupinu;

R³ znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, C|.6-alkylkarbonylovú skupinu, C^é-alkylovú skupinu, Ci.6alkyloxykarbonylovú skupinu, Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú C^e-alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R⁴ nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, Ci.6-alkylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Cj^-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C,.₄-alkylovú skupinu;

L znamená C₃.i₀-alkenylovú skupinu, C₃.i₀-alkynylovú skupinu, C₃.₇-cykloalkylovú skupinu alebo C_t.ioalkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₃.₇-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^-alkylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, Cfe-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a Ci.₆-alkylkarbonylovú skupinu; alebo

L znamená -X*-R⁶ alebo -X²-Alk-R⁷, kde

R⁶ a R⁷ každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.₆-alkylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxyskupinu, Ci.₆-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.₆-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a

X¹ a X² každý nezávisle znamená -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)₂-;

Alk znamená Ci.₄-alkandiyl;

arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, Ci.₆-alkylovú skupinu, C|.₆-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormetylovú skupinu;

Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou; a

R⁴' znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo C,.₆-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou, s výhradou, že Q a L neznamenajú anilinoskupinu, 2,4,6-trinitroanilinoskupinu, 3-metoxyanilinoskupinu, 4-metoxyanilinoskupinu, 3,4-dimetoxyanilinoskupinu, 3-chlór-4-fluóranilinoskupinu, 4-kyanoanilinoskupinu, 2-(C₁.₆-alkyl)anilinoskupinu, 4-(C,.₆- alkyljanilinoskupinu, 3-chlóranilinoskupinu, 4-brómanilinoskupinu, 4-nitroanilinoskupinu a 4-chlóranilinoskupinu, jej N-oxid, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej stereochemicky izomérna forma.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (ľ-1) v ktorom A, L, Q, R³, R⁴, R⁴, R⁵ a n' majú významy uvedené v nároku 8.
10. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 8 a 9, v ktorej L znamená 2,6-dichlórbenzylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X'-R⁶, v ktorej X¹ znamená -NR³-, -S- alebo -O- a R⁶ znamená 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluo-6-metylfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X²-Alk-R⁷, v ktorom -X²-Alk- znamená -NH-CH₂- a R⁷ znamená fenylovú skupinu.
11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 8 až 10, v ktorej Q znamená atóm vodíka, L znamená -X‘-R⁶, kde X¹ znamená -NH- a R⁶ znamená 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu a zvyšok NR³, ktorý je prípadne substituovaný fenylovou alebo pyridylovou skupinou, znamená p.kyanoanilínový zvyšok, ktorý je v polohe 2 pyrimidínového kruhu.
12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 8 až 11, v ktorej R⁴' znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo kyano-C_t.₆-alkylovú skupinu, n' znamená nulu, A znamená CH, R³ znamená atóm vodíka, R⁵ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Q znamená atóm vodíka alebo NHR¹ a L znamená fenylovú skupinu, 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenyIovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu.
13. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidmyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl) amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;

N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)-etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benžonitril;

[[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)-etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichIórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyI]amino]benzonitril;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitríl;

4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;

4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetyIfenyl)tio]-2-pyrimidíny l]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-(2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

3, 5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichIórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;

4-[[4-[(4-(l,l-dimetyletyI)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-t(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[[4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;

N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;

4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;

4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

ich N-oxidy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli alebo ich stereochemicky izomérne formy.
14. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyI]amino]-3,5-dimetylbenzonitril, jeho N-oxid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ.
15. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trifluórmetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitril, jeho N-oxid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ.
16. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.
17. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril.
18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 8 až 17.
19. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 8 až 17 sa homogénne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
20. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa

a) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-A) s aminoderivátom vzorca (III), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny kde Q, R³, R⁴, R⁴, R⁵, A, n', X¹ a R⁶ majú významy uvedené v nároku 8 a W¹ znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu,

b) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-B) s aminoderivátom vzorca (VI), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny kde Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁴, R⁵, A, L a n' majú významy uvedené v nároku 8 a W¹ znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;

d) uvedie do reakcie medziprodukt H-X‘-R⁶ s medziproduktom vzorca (1I-C) vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti vhodnej kyseliny alebo bázy; čím sa získajú zlúčeniny vzorca (ľ), v ktorom L znamená -X‘-R⁶, pričom uvedené zlúčeniny majú vzorec (ľ-c).

(II-A) (ľ) kde Q, R³, R⁴, R⁴, R⁵, A, L a n' majú významy uvedené v nároku 8 a W¹ znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;

alebo sa prípadne zlúčeniny vzorca (ľ) prevedú osebe známymi transformáciami na ľubovoľnú inú zlúčeninu vzorca (ľ), a ďalej sa prípadne zlúčenina vzorca (ľ) prevedie na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou pôsobením bázy, alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou premení na voľnú bázu pôsobením alkálie alebo sa premení adičná soľ s bázou na voľnú kyselinu pôsobením kyseliny, a prípadne sa pripravia stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy uvedených zlúčenín.
21. Kombinácie zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 1 a ďalšie antiretrovirálne zlúčeniny.
22. Kombinácie zlúčeniny vzorca (ľ) definované v nároku 8 a ďalšie antiretrovirálne zlúčeniny.
23. Kombinácie podľa nároku 21 alebo 22 na použitie ako liečivo.
24. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (I) definovanú v nároku 1 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečení.
25. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (ľ) podľa nároku 8 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečení.
26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu látku obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (1) definovanú v nároku 1 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu.
27. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu látku obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (ľ) podľa nároku 8 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu.
28. Zlúčenina vzorca (II'-B)

W¹

R*’

OT-B), v ktorom R³, R⁴, R⁴', R⁵, A, L a n' majú význam definovaný v nároku 8 a W¹ znamená atóm halogénu.
29. Zlúčenina podľa nároku 8 vzorca (II-c) (H-C), v ktorom R³, R⁴, R⁴', R⁵, Q, A a n' majú významy definované v nároku 8 a W¹ znamená atóm halogénu.
30. Zlúčenina podľa nároku 29, ktorou je zlúčenina vzorca