SK287831B6 - Method for preparation of amorphous form of atorvastatine hemicalcium salt and stabilization thereof - Google Patents
Method for preparation of amorphous form of atorvastatine hemicalcium salt and stabilization thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK287831B6 SK287831B6 SK5017-2005A SK50172005A SK287831B6 SK 287831 B6 SK287831 B6 SK 287831B6 SK 50172005 A SK50172005 A SK 50172005A SK 287831 B6 SK287831 B6 SK 287831B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amorphous form
- preparation
- stabilization
- crystalline
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
A process for preparing amorphous form of atorvastatin hemicalcium salt (I) from atorvastatin hemicalcium salt polymorphous modification by melting thereof at a temperature 438 K to 483 K, under an inert gas atmosphere, with subsequent cooling of the melt at a rate of 10 to 100 K/min. and stabilizing thereof by magnesium oxide.
Description
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jej stabilizácie. Stabilizáciu je možné použiť na prípravu substancie alebo v kvapalných a pevných liekových formách.
Doterajší stav techniky
Hemivápenatá soľ (3R.5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-izopropylpyrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptánovej kyseliny vzorca (I) je známa pod nechráneným názvom atorvastatín alebo hemivápenatá soľ atorvastatínu.
(XA)
Táto soľ je známym antihypercholesterolemikom, ktoré bolo opísané v patentoch US 4 681 893 a US 5 273 995.
Postup prípravy kryštalických foriem tejto zlúčeniny je zverejnený v rade patentov, napr. US 5 969 156, US 6 121 461. Kryštálové formy podľa uvedených patentov sú omnoho stabilnejšie než forma amorfná. Amorfná forma je však v niektorých prípadoch formou žiaducou. Bolo zistené, že kryštalické formy sú menej rozpustné než forma amorfná, čo spôsobuje rozdielne disolučné charakteristiky a problémy pri biologickej dostupnosti. (Konno T., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2003 - 2007).
Patentový spis WO 97/03960 uvádza spôsob prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jeho hydrátu rozpúšťaním kryštalickej formy I v nehydroxylovom rozpúšťadle a po jeho odstránení sa získa požadovaná amorfná forma. Preferované sú rozpúšťadlá ako tetrahydrofúrán a zmes tetrahydrofúrán a toluén.
Podobný proces je opísaný vo WO-A-OO/71116 a spočíva v rozpustení atorvastatínu vápenatej soli v nehydroxylovom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuránu a zmiešanie vzniknutého roztoku s nepolámym rozpúšťadlom. Amorfná forma sa odfiltruje.
WO 01/42209 opisuje prípravu amorfnej formy rozpustením kryštalickej formy I v metanole a vyzrážaním s éterom. V postupe podľa WO 03/099785 sa rozpustí kryštalický a/alebo amorfný atorvastatín v alifatickom ketóne s následným zahustením.
Nevýhodou uvedených procesov je používanie veľkých objemov neekologických rozpúšťadiel; bolo tiež zistené, že postup nie je konštantné reprodukovateľný.
Spis US 5 273 995 uvádza prípravu hemivápenatej soli atorvastatínu zrážaním zodpovedajúcej kyseliny alebo ich solí alkalických kovov s vodným roztokom chloridu vápenatého, nešpecifikuje však vzniknutú forPatentový spis WO 02/059087 uvádza spôsob prípravy nekryštalickej formy vápenatej soli atorvastatínu pomocou chemického intermediátu atorvastatínu. Postupy prípravy amorfnej formy podľa uvedených patentových spisov používajú veľké objemy rozpúšťadiel a vedú k atorvastatínu s vysokým obsahom zvyškových rozpúšťadiel.
V patente US 6 126 971 je deklarovaná malá stabilita substancie atorvastatínu, charakterizuje sa citlivosť na svetlo (UV), teplo, vlhkosť, nízke pH. Riešením podľa patentu sú mechanické zmesi s bázickými anorganickými látkami. Preferované sú hydroxidy, oxidy, uhličitany vápenaté, horečnaté a lítne. Preferovaný je uhličitan vápenatý, a všetky príklady uvádzajú atorvastatín vápenatý a uhličitan vápenatý. Pridávajú sa tiež antioxidanty (anizol, askorbát). V nárokoch však nie je uvedený oxid horečnatý a nie je uvedené, či atorvastatín je v amorfnej forme.
WO 03/097039 uvádza, že keď je atorvastatín v amorfnej forme, potom kompozície podľa US 6 126 971 obsahujúce uhličitan vápenatý nevykazujú dostatočnú stabilitu. Ako riešenie navrhuje kompozície s pH 11, obsahujúce hydroxidy, karbonáty alebo fosfáty alkalických kovov.
WO 02/072073 uvádza problémy neekvivalencie foriem a ďalej to, že lieková forma obsahujúca kryštalický a/alebo amorfný atorvastatín má obsahovať také látky, aby pH dosiahlo minimálne pKa +1.
WO 01/93859 uvádza ako zdroj nestability oxid uhličitý, vedúci ku zníženiu hodnoty pH a tvorbe laktónu atorvastatínu. Uvádza niektoré aplikačné problémy kompozícií s vysokým obsahom alkalických látok.
Patentová prihláška US 2002/0132359 nárokuje použitie absorbéra kyslíka pre látky zo skupiny statínov, atorvastatín však nie je uvedený.
Český úžitkový vzor č. 13674 sa zaoberá stabilizovaným balením atorvastatínu, ktoré môže obsahovať atorvastatín v prevažne amorfnej forme a oxid horečnatý v množstve 0,1 až 50 % hmotn.
Je zrejmé, že doterajšie riešenia problému stability atorvastatínu boli predovšetkým zamerané na zamedzenie zníženia pH a oxidačnú stabilitu. Nestabilita atorvastatínu je podľa uvedených patentov spôsobená zvýšenou citlivosťou proti acidite prostredia (tvorba laktónu), proti oxidácii vzdušným kyslíkom a transformácii amorfnej formy.
Zistilo sa, že riešenie problému kompozícií amorfnej vápenatej soli atorvastatínu s látkami zamedzujúcimi zníženie pH a/alebo kombinácie s ochranou proti vzdušnému kyslíku nie je dostatočné. Navyše sa ukázalo, že tieto riešenia nezaisťujú stabilitu liekovej formy prípravku s amorfnou formou účinnej látky. Získaná amorfná forma sa za podmienok dlhodobého skladovania môže transformovať na semikryštalickú až kryštalickú formu a je teda možné očakávať, že bude prinajmenšom touto fázou kontaminovaná. Podobne pri príprave liekovej formy „mokrou cestou“ a/alebo kompresii amorfnej formy môže dochádzať k transformácii tejto formy.
Spôsoby prípravy opísané v známom stave techniky umožňujú teda nešpecifickú prípravu amorfnej formy s vysokým obsahom zvyškových rozpúšťadiel a jej stabilizáciu.
Uvedené nedostatky rieši predkladaný vynález, poskytujúci postup prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jej stabilizáciu bez preukázateľných prímesí semikryštalických a/alebo kryštalických foriem. Zistilo sa, že keď sa atorvastatín pripraví postupom podľa vynálezu, je možné získať stabilizovanú amorfnú formu reprodukovateľné s vysokým a definovaným obsahom amorfnej fázy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy amorfnej formy atorvastatínu, spočívajúceho v tavení akejkoľvek polymorfhej formy atorvastatínu, a jej stabilizácie v prítomnosti oxidu horečnatého.
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jej stabilizácia, spočívajúci v tom, že sa ľubovoľná kryštalická modifikácia hemivápenatej soli atorvastatínu roztaví pri teplote 438 K až 483 K pod atmosférou inertného plynu a tavenina sa následne ochladí rýchlosťou 10 až 100 K/min. a atorvastatín vápenatý v amorfnej forme sa izoluje. K amorfnej forme sa na účely stabilizácie pridá 0,1 až 50 hmotnostných % oxidu horečnatého a zmes sa homogenizuje.
Podľa iného uskutočnenia je možné alternatívne vyrobiť amorfnú formu atorvastatínu a stabilizovať ju postupom, ktorý spočíva v tom, že sa ľubovoľná kryštalická modifikácia vápenatej soli atorvastatínu za prítomnosti 0,1 až 50 hmotnostných % oxidu horečnatého roztaví pri teplote 438 K až 483 K pod atmosférou inertného plynu a takto pripravená tavenina sa následne ochladí rýchlosťou 10 až 100 K/min., a potom sa zodpovedajúca homogénna tuhá zmes oxidu horečnatého a atorvastatínu vápenatého izoluje.
Amorfnú formu, získanú postupom podľa vynálezu, je možné použiť obvyklým spôsobom na prípravu liekových foriem vo forme tabliet alebo kapsúl s obsahom 1 až 60 hmotnostných % hemivápenatej soli atorvastatínu.
Na ďalšie zvýšenie stability môže lieková forma ďalej obsahovať absorbér kyslíka.
Kvalitu pripravenej amorfnej formy atorvastatínu bez preukázateľných prímesí semikryštalických a/alebo kryštalických foriem a jej stabilizáciu postupom podľa vynálezu dokumentujú nasledujúce merania obvyklými technikami.
Charakteristický práškový difraktogram takto získanej amorfnej formy je demonštrovaný na obrázku 1. Rôntgenový difrakčný profil prášku (XRPD) bol stanovený na prístroji PHILIPS PW1730/PW1050, s BraggBrentanovou geometriou žiarenia Cu (K a) Ni filter, s automatizovaným zberom údajov, pri napätí: 40 kV, prúd 35 mA, s rýchlosťou posunu goniometra 1/2° za minútu a časovou konštantou 1. Medza detekcie alternatívnej kryštalickej formy sa pohybuje pod 2 %. Metóda teda zaisťuje, že obsah amorfnej formy je minimálne 98 %.
Kvalita vyrobenej amorfnej formy atorvastatínu stabilizovanej s 5 % oxidu horečnatého je potvrdená infračervenou spektroskopiou s Fourierovou transformáciou (FTIR) na obr. 2. Spektrá boli snímané na spektrometre Nicolet USA, typ Impact 410. Podmienky merania: technika KBr tablety, 16 scanov, rozlíšenie 4/cm (recipročné cm), pozadie tableta KBr.
Priebeh DSC pri chladení je na obr. 3. Analýza diferenciálnej entalpie (DSC) bola uskutočnená na prístroji Perkin Elmer DSC 7, kalibrovaného k In a Sn. Na kalorimetrické meranie sa použilo 1,725 mg, vAltégliku, rozmedzie teplôt 40 až 200 °C, pri rýchlosti zahrievania 10 °C/min.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje rôntgenový práškový diagram amorfnej formy atorvastatínu, získanej postupom podľa príkladu 1.
Obr. 2 znázorňuje FTIR spektrum amorfnej formy atorvastatínu, získanej postupom podľa príkladu 2 stabilizovanej s 5 % oxidu horečnatého.
Obr. 3 znázorňuje DSC záznamy pre postup podľa príkladu 4.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vzorka 2,2 g hemivápenatej soli atorvastatínu formy I sa zahrieva pri teplote 453 K pod atmosférou argónu 0,3 hodiny. Tavenina sa ochladí s rýchlosťou chladenia 12 K/min. a vzniknutý tuhý roztok sa pomelie na veľkosť častíc <0,5 μπι pod atmosférou argónu. Produkt je charakterizovaný XRPD záznamom na obr. 1.
Príklad 2
Vzorka 1,8 g hemivápenatej soli atorvastatínu formy VIII a 0,36 g oxidu horečnatého (špecifický povrch BET < 25 mz/g) sa zahrieva pri teplote 467 K pod atmosférou dusíka 0,25 hodiny. Tavenina sa ochladí kvapalným dusíkom a vzniknutý tuhý roztok sa mikronizuje. Produkt je charakterizovaný na obsah kryštalického podielu metódou XRPD.
Príklad 3
Zo vzorky 1,1 g hemivápenatej soli atorvastatínu formy I sa postupom ako v príklade 1 pripraví amorfná forma. Pridá sa 0,5 g magnesii oxidum leve a zmes sa homogenizuje pod atmosférou argónu v homogenizátore. Produkt je charakterizovaný na obsah kryštalického podielu metódou XRPD.
Príklad 4
Vzorka formy I sa tavila pri teplote 453 K, s nasledujúcou rýchlosťou chladenia taveniny:
| Rýchlosť chladenia K/min. | dei,a H topenia | % amorfného podielu |
| (Originálna kryštalická forma I | 77,4 | 0) |
| 1 | 8,4 | 89,0 |
| 5 | 2,8 | 96,0 |
| 10 | 2,0 | 98,0 |
Získané produkty sú charakterizované na obsah kryštalického podielu metódou XRPD. Obr. 3 znázorňuje DSC záznamy pre rôznu rýchlosť ochladzovania taveniny.
Príklad 5
Postupom ako v príklade 1 sa pripraví 1,1 g hemivápenatej soli atorvastatínu, ktorá sa mikronizuje s oxidom horečnatým v hmotnostnom pomere uvedenom v tabuľke 1. Kontrolné DSC meranie takto stabilizovanej amorfnej formy a amorfnej formy v režime:
1. ohrev 50- 170 °C, 10 K/min. chladenie 170-50 °C, 10 K/min.
2. ohrev 50 - 170 °C, 10 K/min.
Stabilizáciu amorfnej formy prídavkom oxidu horečnatého dokumentuje tabuľka 1. Pri meraní zmesi bolo Acp prepočítané na jednotku hmotnosti.
Claims (3)
- 5 PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy amorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu vzorca (I)F vyznačujúci sa tým, že sa roztaví hemivápenatá soľ atorvastatínu pri teplote 438 K až 483 K 10 pod atmosférou inertného plynu a následne sa tavenina ochladí rýchlosťou 10 až 100 K/min.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa roztaví hemivápenatá soľ atorvastatínu s 0,1 až 50 hmotnostnými % oxidu horečnatého.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije 5 až 15 hmotnostných % oxidu horečnatého.3 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040350A CZ298382B6 (cs) | 2004-03-10 | 2004-03-10 | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50172005A3 SK50172005A3 (sk) | 2005-10-06 |
| SK287831B6 true SK287831B6 (sk) | 2011-11-04 |
Family
ID=35071041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5017-2005A SK287831B6 (sk) | 2004-03-10 | 2005-02-28 | Method for preparation of amorphous form of atorvastatine hemicalcium salt and stabilization thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298382B6 (sk) |
| SK (1) | SK287831B6 (sk) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| IN191236B (sk) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| IN190564B (sk) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd |
-
2004
- 2004-03-10 CZ CZ20040350A patent/CZ298382B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 SK SK5017-2005A patent/SK287831B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50172005A3 (sk) | 2005-10-06 |
| CZ298382B6 (cs) | 2007-09-12 |
| CZ2004350A3 (cs) | 2005-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2210022C (en) | Paroxetine hydrochloride solvates | |
| US9845303B2 (en) | Process for the preparation of dapagliflozin | |
| KR20100014854A (ko) | 페메트렉세드의 고체 형태 | |
| PL208226B1 (pl) | Sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej | |
| AU2011307608B8 (en) | Crystalline naloxol-PEG conjugate | |
| JP2007505090A (ja) | ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の結晶形 | |
| US7902198B2 (en) | Crystalline aripiprazole solvates | |
| FI76330C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt -monohydrat av (+)-katekin. | |
| CN114761381A (zh) | 7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式 | |
| EA024991B1 (ru) | Полиморфная форма питавастатина кальция | |
| US8063214B2 (en) | Polymorphic forms of tadalafil | |
| SK287831B6 (sk) | Method for preparation of amorphous form of atorvastatine hemicalcium salt and stabilization thereof | |
| US20070032665A1 (en) | Preparation of atorvastatin calcium form i | |
| RU2543721C2 (ru) | Цитратная соль 9е-15-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-7,12,25-триокса-19,21,24-триазатетрацикло[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]гексакоза-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-нонаена | |
| EP2524919A1 (en) | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids | |
| US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
| WO2016166170A1 (en) | Crystalline eliglustat hydrochloride | |
| GB2297550A (en) | Forms of paroxetine hydrochloride | |
| WO2022162107A1 (en) | Crystalline form of risdiplam | |
| WO2006085338A2 (en) | Novel polymorphic forms of fluvastatin sodium and process for preparing the same | |
| Ham et al. | A Novel Crystal Form of Cabergoline, Form L. | |
| EP3034496A1 (en) | Novel solvates of n-[2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1h-isoindol-4-yl]acetamide | |
| EP4463229A1 (en) | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide | |
| EP3293174A1 (en) | Crystalline salts of betrixaban |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ZENTIVA, K.S., PRAHA, DOLNI MECHOLUPY, CZ Effective date: 20120524 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110927 |