SK287283B6 - Spôsob prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridínu - Google Patents
Spôsob prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287283B6 SK287283B6 SK1064-2003A SK10642003A SK287283B6 SK 287283 B6 SK287283 B6 SK 287283B6 SK 10642003 A SK10642003 A SK 10642003A SK 287283 B6 SK287283 B6 SK 287283B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- carried out
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract description 11
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 abstract description 7
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 abstract description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)C=CC1=O RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYCJCOPYOPWTI-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-amino-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N QMYCJCOPYOPWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLWTRLYHAQCAM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyano-2-methylpropyl)diazenyl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)N=NC(C#N)C(C)C MTLWTRLYHAQCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)- 2`deoxyuridínu (Brivudín), v ktorom v kroku bromácie 5-etyl-2`-deoxyuridíndiacylátu sú použité bezhalogénové rozpúšťadlá vybrané z alkylesterov alebo cyklických éterov. Použitie uvedených rozpúšťadiel je výhodné, čo sa týka toxicity, prevádzkových nákladov a ochrany životného prostredia.
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridínu (Brivudín), v ktorom sú v celom spôsobe použité bezhalogénové rozpúšťadlá a najmä v prvom kroku bromácie 5-etyl-2'-deoxyuridindiacylátu.
Doterajší stav techniky (£)-5-(2-Brómvinyl)-2'-deoxyuridín (Brivudine) vzorca (I) je zlúčenina so silným protivírusovým účinkom, vhodná najmä na liečenie infekcií pásového oparu
Prvý spôsob syntézy je opísaný v DE 2 915 254 a zahrnuje alkyláciu (£)-5-(2-brómvinyl)uracilu s 1-chlór-2-deoxy-3,5-di-0-p-tolyl-a-D-eritro-pentafuranózou a následnú deacyláciou, čím sa získa zlúčenina vzorca (I).
Nevýhodou tohto spôsobu je, že syntéza (£)-5-(2-brómvinyl)uracilu je ťažká a poskytne slabé výťažky. Okrem toho takto získaná zlúčenina vzorca (I) nie je čistá, ale je zmesou alfa a beta izomérov. Len posledne uvedený má praktický význam a potrebuje byť izolovaný chromatografickou separáciou.
Alternatívny spôsob je opísaný v GB 2 125 399 (zodpovedajúci DE 33 28 238) a zahrnuje bromáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II)
(II) (III), kde R je alkanoylová C1-C8 skupina a benzoylová skupina alebo benzoylová skupina substituovaná v para polohe C1-C4 alkylovou skupinou alebo atómom halogénu, s brómom v halogenovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle (ako je napríklad 1,2-dichlóretán, metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý) za prítomnosti svetla, čím sa získa dibrómderivát všeobecného vzorca (III), (kde R je určené skôr). Uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa potom dehydrobrómuje v halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, v prítomnosti terciámej bázy, čím sa získa nukleozid všeobecného vzorca (IV) (kde R má rovnaké významy, ako je uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (II))
(IV) s výťažkom 62 až 69 %; po odstránení ochranných skupín, sa získa (£)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridm vzorca (I) s výťažkom okolo 93 %.
Počas posledných rokov sa stal brómchlórmetán v priemyselnej praxi preferovaným rozpúšťadlom v radikálových reakciách promótovaných tepelnými iniciátormi, vďaka jeho relatívne vysokej teplote varu (68 °C) a jeho nízkej toxicite v porovnaní s inými halogenovanými rozpúšťadlami, ako je napríklad chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlóretán. Napriek tomu, bolo nedávno použitie tohto rozpúšťadla zakázané kvôli rizikám spojeným so zmenšovaním ozónovej vrstvy (pozri CEE predpis N.2037/2000 Európskeho parlamentu).
Bolo zistené, že Brivudín môže byť výhodne získaný reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III), ako sú opísané skôr v rozpúšťadle vybranom z alkyl-esterov alebo cyklických éterov.
Použitie uvedených bezhalogénových rozpúšťadiel je výhodné v porovnaní s použitím halogenovaných rozpúšťadlami, pretože skôr uvedené rozpúšťadlá majú nižšiu toxicitu, vyhovujú Európskemu predpisu, ktorý sa týka ekologickej ochrany a dovoľujú zmenšiť o okolo 50 % priemyselné prevádzkové náklady.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda spôsob prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxy-uridínu, ktorý zahrnuje·.
a) radikálovú bromáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II), (kde R je určené skôr) pomocou bromačného činidla v bezhalogénovom rozpúšťadle vybranom z alkyl- esterov alebo cyklických éterov, v prítomnosti radikálového iniciátora, čim sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R má uvedený význam;
b) dehydrobromáciu v bezhalogénovom rozpúšťadle, s bázou alebo bez bázy, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R má uvedený význam;
c) odstránenie ochranných skupín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I).
Výhodnou R skupinou je para-chlórbenzoyl.
Bromačné činidlo, ktorým môže byť bróm alebo N-brómsukcínimid, jV-bróm-ftalimid, l,3-dibróm-5,5-dimetylidantoín, V-brómacetamid, N-brómmaleimid, A'-brómsulfónamid. je použité v molovom prebytku v rozsahu 2 až 3-krát v porovnaní so zlúčeninou všeobecného vzorca (II). Bróm a N-brómsukcínimid sú obzvlášť výhodné.
Príklady bezhalogénových rozpúšťadiel pre krok a) zahrnujú alkylacetáty, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, «-butyl, izobutylacetát alebo cyklický alifatický éter, ako je napríklad 1,4-dioxán, výhodne v pomere od 3 : 1 do 12 : 1 v porovnaní so zlúčeninou všeobecného vzorca (II). Etylacetát a 1,4-dioxán sú obzvlášť výhodné.
Rozpúšťadlo použité pre dehydrobromáciu (krok b) je dimetylformamid alebo dimetylacetamid alebo môže byť rovnaké ako to, ktoré je použité v bromačnom kroku. Etylacetát a A',/V-dirrietylľormamid sú obzvlášť výhodné.
2,2'-Azobisizobutyronitril (AIBN), 2,2’-azobis(2,4-dimetylvaleronitril), 2,2'-azo-bis(2-metylbutyromtriI), azobisizovaleronitril, l,ľ-azobis(cyklohexánkarbonitril), hydrochlorid 2,2'-azobis(2-amidinopropán)-u, dimetyl-2,2'-azobisizobutyrátu môžu byť použité ako radikálové iniciátory. Azobisizonitrily sú výhodné, najmä AIBN.
Uvedené zlúčeniny sú použité v molovom percentuálnom rozsahu od 1 do 6 % (3 a 6 % pre AIBN), v porovnaní so zlúčeninou všeobecného vzorca (II).
Reakčná teplota sa pohybuje v rozsahu od teploty miestnosti do teploty varu a reakčný čas sa pohybuje v rozsahu od 15 minút do 4 hodín. Výhodné podmienky zahrnujú reakciu s /V-brómsukcínimidom v prítomnosti 2,2'-azobisizobutyronitrilu (AIBN) v etylacetáte pri teplote varu rozpúšťadla alebo reakciu s /V-brómsukcínimidom v prítomnosti AIBN v 1,4-dioxáne pri teplote v rozmedzí od 70 do 90 °C.
Ďalej okrem ekonomických výhod odvodeným od nižších prevádzkových nákladov, nižšej toxicity a vyhoveniu predpisom, ktoré sa týkajú ochrany životného prostredia, ako je uvedené, spôsob podľa vynálezu je tiež charakterizovaný najmä vysokými výťažkami. Toto je obzvlášť prekvapivé, pretože je známe z chemickej literatúry, že väčšina radikálových bromačných reakcií sa obyčajne uskutočňuje v halogenovaných rozpúšťadlách: napríklad, už citovaný GB 2 125 399 opisuje len použitie chlórovaných rozpúšťadiel na syntézu Brivudínu, v súlade so všeobecnými znalosťami dostupnými v tejto oblasti techniky.
Okrem toho, nie všetky bezhalogénové rozpúšťadlá môžu byť výhodne použité v spôsobe syntézy a len niektoré z nich poskytujú uspokojivé výsledky.
Napríklad, v spôsobe prípravy Brivudínu opísanom v DE 2 915 254, bromácia (E)-5-vinyluracilu sa uskutočňuje v bezvodom dimetylformamide. Napriek tomu, ak je dimetylformamid použitý v tomto spôsobe v bromačnom kroku zlúčenín všeobecného vzorca (II), konverzné výťažky sú prekvapivo nízke a vytvorí sa množstvo nepresne identifikovaných vedľajších produktov. Ďalšie bezhalogénové rozpúšťadlo niekedy použité v radikálovej bromácii je acetonitril (J.A.C.S. 1969, 91, 7398-7400; J.A.C.S. 1971, 93, 5846-5850; J.A.C.S. 1974, 96, 5616-5617), ale taktiež toto rozpúšťadlo nedalo uspokojivé výsledky pri bromácii zlúčenín všeobecného vzorca (II). Rovnako neprijateľné výsledky sa získajú tiež s rozpúšťadlami podobnými éterom, ako je napríklad 1,2-dimetoxyetán alebo metyl-celosolv.
Spôsob podľa vynálezu je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Východiskové medziprodukty všeobecného vzorca (II), (kde R je opísané skôr) sa pripravili známym spôsobom, ako je uvedené v GB 2 125 399.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
10,0 mg (18,7 mmol) 3',5'-di-O-jP-chlórbenzoyl-5-etyl-2'-/3-deoxyuridínu vzorca (II), v ktorom R = 4-C1C6H4CO a 175 mg (1,1 mmol) a,ď-azoizobutyronitrilu (AIBN) sa pridá k 60 ml etylacetátu a zmes sa refluxuje.
2,05 ml (6,33 g; 39,6 mmol) brómu v 8 ml etylacetátu sa po kvapkách pridá do zmesi závislej od spotreby halogenačného činidla (môže sa spozorovať odfarbenie zmesi). Roztok získaný na konci pridávania sa zahreje ďalších 15 minút až do refluxu, až sa stane bezfarebný. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Zvyšok pozostávajúci z dibrómderivátu vzorca (III), v ktorom R = 4-ClC6H4CO sa dehydrobromuje podobne, ako je opísané v GB 2125399 použitím DNMF ako rozpúšťadla.
Získalo sa 8,0 g 3',5'-di-0-p-chlórbenzoyl-(£)-5-(2-brómvinyl)-2'-/3-deoxy-uridínu vzorca (IV), v ktorom R = 4-ClC6H4CO (výťažok: 70 %), ktorý sa potom deacyluje známymi spôsobmi, napríklad ako je uvedené v GB 2 125 399. Získa sa 4,1 g (£)-5-(2-brómvinyl)-2'-/3-deoxyuridínu vzorca (I) (výťažok: 94 %).
Príklad 2
10,0 g (18,7 mmol) 3',5'-di-O-/7-chlórbenzoyl-5-etyl-2'-/3-deoxyuridínu vzorca (II), v ktorom R = 4-C1C6H4CO a 175 mg (1,1 mmol) a,ft'-azoizobutvronitrilu (AIBN) sa pridá k 60 ml etylacetátu a zmes sa refluxuje.
7,85 (44,1 mmol) ľV-brómsukcínimid sa pridá k zmesi podľa reakčnej rýchlosti (okolo 25 minút). Na koniec pridávania sa zmes sa zahrieva ďalších 15 minút, až kým sa nestane čírou. Zvyšok pozostávajúci z dibrómderivátu vzorca (III), v ktorom R = 4-ClC6H4CO, sa rozpusti v 60 ml horúceho AcOEt a 3,3 ml (23,6 mmol) trietyl-amínu sa po kvapkách pridá do roztoku. Precipitát sa filtruje a spracuje s 80 %-ným EtOH. Nerozpustený materiál, pozostávajúci zo zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R = 4-ClC6H4CO, sa filtruje, premyje s EtOH a suší za zníženého tlaku. Získa sa 9,4 g zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R = 4-ClC6H4CO (výťažok: 82 %) a potom sa deacyluje známymi spôsobmi, napríklad ako je uvedené v GB 2 125 399. Získa sa 4,8 g zlúčeniny vzorca (I) (výťažok: 94 %).
Príklad 3
Bromácia sa uskutoční podľa príkladu 1 pri teplote 80 °C použitím izobutyl-acetátu ako rozpúšťadla. Pridanie roztoku brómu v izobutylacetáte sa uskutočni počas 20 minút. Na konci pridávania sa roztok zahrieva ďalších 15 minút, až kým sa nestane bezfarebným, potom sa uskutoční reakcia, ako je opísaná v príklade
2. Získa sa 8,6 g zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R = 4-ClC6H4CO (výťažok: 75 %) a potom sa deacyluje známymi spôsobmi, napríklad ako je uvedené v GB 2 125 399. Získa sa 4,4 g (výťažok: 94 %) zlúčeniny vzorca (I) (výťažok: 94 %).
Príklad 4
Bromácia sa uskutočnila podľa príkladu 2 pri teplote 80 °C použitím izobutyl-acetátu ako rozpúšťadla. Pokračovaním postupu uvedenom v príklade 2, sa získa 9,0 g zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R = 4-C1C6H4CO, (výťažok: 79 %) a potom sa deacyluje známymi spôsobmi, napríklad ako je uvedené v GB 2 125 399. Získa sa 4,6 g zlúčeniny vzorca (I) (výťažok: 94 %).
Príklad 5
10,0 g (18,7 mmol) 3',5'-di-O-/?-chlórbenzoyl-5-etyl-2'-deoxyuridinu vzorca (II), v ktorom R = 4-C1C6H4CO a 175 mg (1,1 mmol) a,ď-azoizobutyromtrilu (AIBN) sa pridá k 25 ml 1,4-dioxánu. Zmes sa zahreje na 80 “C a potom sa roztok 8,5 g (47,7 mmol) V-brómsukcimmidu v 35 ml 1,4-dioxánu po kvapkách pridá podľa reakčnej rýchlosti (okolo 30 minút). Po dokončení pridávania sa roztok zahrieva ďalších 15 minút, až kým sa nestane bezfarebným. Reakcia pokračuje, ako je opísané v príklade 1; získa sa 8,8 g zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R = 4-ClC6H4CO (výťažok: 77 %) a potom sa deacyluje známymi spôsobmi, napríklad ako je uvedené v GB 2 125 399. Získa sa 4,5 g zlúčeniny vzorca (I) (výťažok: 94 %).
Príklad 6
Podľa postupu opísanom v príklade 2 a použitím etylacetátu ako rozpúšťadla a 1, ľ-bis(cyklohexánkarbonitrilu) (270 mg, 1,1 mmol) ako radikálového iniciátora, sa získa 8,1 g (71 %) zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R = 4-ClC6H4CO a potom sa deacyluje známym spôsobom, napríklad ako je uvedené v GB 2 125 399. Získa sa 4,2 g zlúčeniny vzorca (I) (výťažok: 95 %).
Claims (8)
1. Spôsob prípravy (£)-5-(2-brómvmyl-2'-b-deoxyuridínu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (Π), kde R je alkanoylová C1-C8 skupina, benzoylová skupina alebo benzoylová skupina substituovaná v para polohe C1-C4 alkylovou skupinou alebo atómom halogénu, s bromačným činidlom v prítomnosti radikálového iniciátora, v bezhalogénovom rozpúšťadle vybranom z alkylesteru alebo cyklického éteru;
b) dehydrobromáciu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III), kde R má určený význam, s bázou alebo bez bázy, v bezhalogénovom rozpúšťadle, čím sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R má opísaný význam;
c) odstránenie ochranných skupín z medziproduktu vzorca (IV).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bromačná reakcia v kroku a) sa uskutoční v bezhalogénovom rozpúšťadle vybranom zo skupiny pozostávajúcej z metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl-acetátu a 1,4-dioxánu.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R je skupina 4-ClC6H4CO.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia sa uskutoční s molekulovým brómom v prítomnosti radikálového iniciátora.
5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia sa uskutoční s A'-brómsukcíminidom v prítomnosti radikálového iniciátora.
6. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia sa uskutoční s A'-brómsukcínimidom v prítomnosti 2,2'-azabis-izobutyronitrilu (AIBN) v etylacetáte pri teplote varu rozpúšťadla.
7. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční s N-brómsukcínimidom v prítomnosti AIBN v 1,4-dioxáne pri teplote v rozsahu od 70 do 90 °C.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, žedehydrobromácia v kroku b) sa uskutoční v etylacetáte alebo Λ'Λ'-dimetylformaniide alebo A/A'-dimetylacetamide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10109657A DE10109657A1 (de) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| PCT/EP2002/001833 WO2002068443A1 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10642003A3 SK10642003A3 (sk) | 2004-01-08 |
| SK287283B6 true SK287283B6 (sk) | 2010-05-07 |
Family
ID=7675814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1064-2003A SK287283B6 (sk) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Spôsob prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridínu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864366B2 (sk) |
| EP (1) | EP1363928B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004521132A (sk) |
| KR (1) | KR100853280B1 (sk) |
| CN (1) | CN1219789C (sk) |
| AR (1) | AR032908A1 (sk) |
| AT (1) | ATE294810T1 (sk) |
| BG (1) | BG66333B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0207566B8 (sk) |
| CA (1) | CA2439319C (sk) |
| CZ (1) | CZ299318B6 (sk) |
| DE (2) | DE10109657A1 (sk) |
| DK (1) | DK1363928T3 (sk) |
| EA (1) | EA006156B1 (sk) |
| EE (1) | EE05249B1 (sk) |
| ES (1) | ES2239713T3 (sk) |
| HK (1) | HK1060134A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030671B1 (sk) |
| HU (1) | HU229136B1 (sk) |
| IL (2) | IL157573A0 (sk) |
| MA (1) | MA26267A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03007624A (sk) |
| MY (1) | MY133371A (sk) |
| PE (1) | PE20020892A1 (sk) |
| PL (1) | PL210150B1 (sk) |
| PT (1) | PT1363928E (sk) |
| RS (1) | RS50761B (sk) |
| SK (1) | SK287283B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN03049A1 (sk) |
| UA (1) | UA75110C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002068443A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200306639B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066987B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-05-19 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
| PT3447061T (pt) | 2011-03-01 | 2021-12-23 | NuCana plc | Formulação farmacêutica que compreende um derivado de fosforamidato de 5-fluoro-2¿-desoxiuridina para utilização no tratamento de cancro |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
| KR20240086637A (ko) | 2022-12-10 | 2024-06-18 | (주)일승 | Ptc 히터 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB215399A (en) * | 1922-11-07 | 1924-05-07 | Frederic Valerius Hetzel | Improvements in sprocket-wheels |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| DE59202433D1 (de) * | 1991-05-06 | 1995-07-13 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamiden. |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109657A patent/DE10109657A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 KR KR1020037011176A patent/KR100853280B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 IL IL15757302A patent/IL157573A0/xx unknown
- 2002-02-21 EA EA200300761A patent/EA006156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 PL PL363611A patent/PL210150B1/pl unknown
- 2002-02-21 EE EEP200300402A patent/EE05249B1/xx unknown
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001833 patent/WO2002068443A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 EP EP02722111A patent/EP1363928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 US US10/468,901 patent/US6864366B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT02722111T patent/PT1363928E/pt unknown
- 2002-02-21 MX MXPA03007624A patent/MXPA03007624A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 DK DK02722111T patent/DK1363928T3/da active
- 2002-02-21 CN CNB028055764A patent/CN1219789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CZ CZ20032295A patent/CZ299318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 HU HU0303323A patent/HU229136B1/hu unknown
- 2002-02-21 AT AT02722111T patent/ATE294810T1/de active
- 2002-02-21 ES ES02722111T patent/ES2239713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439319A patent/CA2439319C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 JP JP2002567953A patent/JP2004521132A/ja active Pending
- 2002-02-21 UA UA2003076955A patent/UA75110C2/uk unknown
- 2002-02-21 RS YUP-671/03A patent/RS50761B/sr unknown
- 2002-02-21 DE DE60203998T patent/DE60203998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 SK SK1064-2003A patent/SK287283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BR0207566-0 patent/BRPI0207566B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 PE PE2002000166A patent/PE20020892A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 AR ARP020100708A patent/AR032908A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020674A patent/MY133371A/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/001833A patent/TNSN03049A1/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27247A patent/MA26267A1/fr unknown
- 2003-08-25 HR HR20030671A patent/HRP20030671B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-25 BG BG108129A patent/BG66333B1/bg unknown
- 2003-08-26 ZA ZA200306639A patent/ZA200306639B/en unknown
- 2003-08-26 IL IL157573A patent/IL157573A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-05-05 HK HK04103150A patent/HK1060134A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK277919B6 (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them | |
| SK287283B6 (sk) | Spôsob prípravy (E)-5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridínu | |
| AU2002253046B2 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| AU672533B2 (en) | Process for preparing AZT and derivatives thereof | |
| EP0635517B1 (en) | Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives | |
| Pomeisl et al. | Simple Transformation of Thymine 1-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy) propyl] Derivatives to Their 1-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy) propyl] Counterparts | |
| ITMI951715A1 (it) | Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina | |
| AU2002253046A1 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| Whale et al. | The synthesis of some 5-vinyluracil-nucleoside analogues | |
| Kumar et al. | E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity | |
| GB1572077A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CN116284183B (zh) | 一种抗病毒化合物及其制备方法和用途 | |
| GB2106516A (en) | Anthranilic acid esters | |
| Basnak et al. | The Synthesis of Some 5-Substituted-6-aza-2′-deoxyuridines | |
| TWI304406B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| Whale et al. | The synthesis of 5-substituted-2, 4-dimethoxypyrimidines and some related nucleoside analogues | |
| CN115894588A (zh) | 一种L-2’-脱氧-2’-β-氟代胸苷前药衍生物及其用途 | |
| JP2006022009A (ja) | ３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| CN107778254A (zh) | 抗病毒药物中间体氧代二嘧啶衍生物的合成方法 | |
| JPS6223757B2 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20220221 |